JPH04221382A - ヒドロキシメチル−インドリジジン類とキノリジジン類 - Google Patents
ヒドロキシメチル−インドリジジン類とキノリジジン類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【産業上の利用分野】本発明は、ヒドロキシメチル−イ
ンドリジジン類及びキノリジジン類に関する。
ンドリジジン類及びキノリジジン類に関する。
【従来の技術】インドリジジン及びキノリジジンの幾つ
かのヒドロキシル化誘導体類が文献に報告されている。 ほとんどの場合これらの化合物類は天然給源から単離さ
れ、この型の最もよく知られた化合物はカスタノスペル
ミンであり、これは[1S−(1α,6β,7α,8β
,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インド
リジンテトロールとも名付けることができる。炭素置換
基(すなわちヒドロキシメチル置換基)をもったピロリ
ジディン類は、すでに報告されている[ナッシュ(Na
sh)ら、Tet. Letters 29巻(20号
)2487頁(1988年);ナッシュら、Tetra
hedron 44巻5959頁(1988年)を参照
]。
かのヒドロキシル化誘導体類が文献に報告されている。 ほとんどの場合これらの化合物類は天然給源から単離さ
れ、この型の最もよく知られた化合物はカスタノスペル
ミンであり、これは[1S−(1α,6β,7α,8β
,8aβ)]−オクタヒドロ−1,6,7,8−インド
リジンテトロールとも名付けることができる。炭素置換
基(すなわちヒドロキシメチル置換基)をもったピロリ
ジディン類は、すでに報告されている[ナッシュ(Na
sh)ら、Tet. Letters 29巻(20号
)2487頁(1988年);ナッシュら、Tetra
hedron 44巻5959頁(1988年)を参照
]。
【発明が解決しようとする課題】しかし、同様に置換さ
れたインドリジジン及びキノリジジン類については、記
述があるとは考えられない。
れたインドリジジン及びキノリジジン類については、記
述があるとは考えられない。
【課題を解決する手段】本発明は、ヒドロキシメチル置
換基をもったヒドロキシル化インドリジジン類及びキノ
リジジン類、並びにこれら化合物類のエステル類に関す
る。更に詳しくは、本発明は次の一般式
換基をもったヒドロキシル化インドリジジン類及びキノ
リジジン類、並びにこれら化合物類のエステル類に関す
る。更に詳しくは、本発明は次の一般式
【化19】
[式中nは1又は2であり、R1とR2は独立にH又は
OA4であり、A、A1、A2、A3、及びA4は各々
独立に水素、C1−18アルカノイル、又は式
OA4であり、A、A1、A2、A3、及びA4は各々
独立に水素、C1−18アルカノイル、又は式
【化20】
であって、ここでY、Y’、Y”は各々独立に水素、C
1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ又はハロゲン
である]の化合物又は上記化合物類の製薬上受入れられ
る塩類に関する。上の構造式で、波線は第二の環が、可
能な二つの異性体型のいずれかで示された6員環(ピペ
リジン)に縮合できることを示す。更に、R1及びR2
基がOA4を表わす場合は、同じ環炭素に結合される第
二の原子があること、及び第二の原子が水素であること
を認識すべきである。しかも、R1及びR2基は環構造
に関して、二つの可能な形態のいずれかをもちうる。上
に言及されたC1−18アルカノイル基は直鎖又は分枝
鎖であり、例としてホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、オクタノイ
ル、デカノイル、及びヘキサデカノイルでありうる。上
に言及されたハロゲン類は、例えばフッ素、塩素、臭素
、又はヨウ素でありうる。上に言及されたC1−C4ア
ルキル基は単独又はアルコキシ基の部分であっても、4
個までの炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基
でありうる。種々のこのような基の例はメチル、エチル
、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、又はブトキ
シである。 上に言及された製薬上受入れられる酸類
との酸付加塩類は、本発明の目的にとって、アミン類と
同等である。このような塩類の例は、無機酸類、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等との塩類;有機酸類、
例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸
、フェニル酢酸、4−アミノ−安息香酸、4−ヒドロキ
シ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、4
−アミノサリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、2−ア
セトキシ安息香酸、マンデル酸等との塩類;及びメタン
スルホン酸とp−トルエンスルホン酸のような有機スル
ホン酸類との塩類である。このような塩類は、本発明の
アミンと適当な酸とから、標準的な手順によって得るこ
とができる。R1とR2基がいずれも水素又は−OHで
ある場合の本発明のインドリジジン化合物類を調製する
には、塩基性出発化合物として2,6−ジデオキシ−2
,6−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]イミノ]
−1,3,4,5−テトラキス−O−(フェニルメチル
)−D−グリセロ−L−グロ−ヘプチトールが役立つ。 この化合物をヒドロキシル化インドリジジンへ転化する
のに使用される特定の反応系列を、下の反応経路Aに示
す。構造式中で、Bnはフェニルメチルであり、Zはベ
ンジロキシカルボニル又はt−ブチロキシカルボニルで
ある。 反応経路A
1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ又はハロゲン
である]の化合物又は上記化合物類の製薬上受入れられ
る塩類に関する。上の構造式で、波線は第二の環が、可
能な二つの異性体型のいずれかで示された6員環(ピペ
リジン)に縮合できることを示す。更に、R1及びR2
基がOA4を表わす場合は、同じ環炭素に結合される第
二の原子があること、及び第二の原子が水素であること
を認識すべきである。しかも、R1及びR2基は環構造
に関して、二つの可能な形態のいずれかをもちうる。上
に言及されたC1−18アルカノイル基は直鎖又は分枝
鎖であり、例としてホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、オクタノイ
ル、デカノイル、及びヘキサデカノイルでありうる。上
に言及されたハロゲン類は、例えばフッ素、塩素、臭素
、又はヨウ素でありうる。上に言及されたC1−C4ア
ルキル基は単独又はアルコキシ基の部分であっても、4
個までの炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基
でありうる。種々のこのような基の例はメチル、エチル
、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、又はブトキ
シである。 上に言及された製薬上受入れられる酸類
との酸付加塩類は、本発明の目的にとって、アミン類と
同等である。このような塩類の例は、無機酸類、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等との塩類;有機酸類、
例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸
、フェニル酢酸、4−アミノ−安息香酸、4−ヒドロキ
シ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、4
−アミノサリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、2−ア
セトキシ安息香酸、マンデル酸等との塩類;及びメタン
スルホン酸とp−トルエンスルホン酸のような有機スル
ホン酸類との塩類である。このような塩類は、本発明の
アミンと適当な酸とから、標準的な手順によって得るこ
とができる。R1とR2基がいずれも水素又は−OHで
ある場合の本発明のインドリジジン化合物類を調製する
には、塩基性出発化合物として2,6−ジデオキシ−2
,6−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]イミノ]
−1,3,4,5−テトラキス−O−(フェニルメチル
)−D−グリセロ−L−グロ−ヘプチトールが役立つ。 この化合物をヒドロキシル化インドリジジンへ転化する
のに使用される特定の反応系列を、下の反応経路Aに示
す。構造式中で、Bnはフェニルメチルであり、Zはベ
ンジロキシカルボニル又はt−ブチロキシカルボニルで
ある。 反応経路A
【化21】
このように出発化合物の遊離ヒドロキシメチル基は対応
するアルデヒド(II)に酸化される。塩化メチレン中
の塩化オキサリルとジメチルスルホキシドをこの反応に
使用できる(スエルン酸化)。1,8−ジアザビシクロ
[5.4.O]ウンデク−7−エン又は1,4−ジアザ
ビシクロ[2.2.2]オクタンでの塩基触媒されたエ
ピマー化は、C2でエピマー化されたアルデヒド混合物
を生じた。次に、ウィティヒ縮合でアルデヒドをメチル
(トリフェニルホスホルアニリデン)アセテートと反応
させると、カルボキサルデヒド基が3炭素のアクリレー
トエステル側鎖に伸長し、化合物(III)を生ずる。 水素及びラネーニッケルを使用するアクリレートの接触
還元は、対応するプロピオネートエステル(IV)を生
ずる。蟻酸を使用するエステルの加水分解は、対応する
カルボン酸を生じ、これが自然に環化して、対応するラ
クタム(V)を生ずる。次にラクタムは、テトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中で、水素化アルミニウムの
ような水素化物還元剤を使用して、対応する環式アミン
(VI)に還元される。次に、ベンジル保護基を標準的
な水素添加によってVIから除去すると、所望のポリオ
ール生成物(VII)を生ずる。対応するキノリジジン
を得るために同じ一般手順を使用できるが、但しウィテ
ィヒ縮合に適当な反応体を使用する。 すなわち、アルデヒドIIをメチル3−(トリフェニル
ホスホルアニリデン)プロピオネートと反応させると、
エステル側鎖が4個の炭素原子を含有し、アクリレート
よりも3−ブテノエートであること以外はIIIに対応
する化合物を生ずる。次に、ブテノエートを上述の同じ
系列の反応にかけると、インドリジジンVIIに対応す
るキノリジジンを生ずる。R1とR2がともに−OHで
ある場合の化合物類を得るには、過マンガン酸カリウム
又は四酸化オスミウムを使用して、不飽和エステルII
I又は対応するブテノエートを二重結合の位置でシス−
ヒドロキシル化すると、N−フェニルメトキシカルボニ
ル基を除くための水素添加後、IVに対応するα,β−
ジヒドロキシエステル(又は対応するβ,γ−ジヒドロ
キシブタノエート)を生ずる。次に、エステルを上記の
ように反応させると、VIIに対応するヘキサヒドロキ
シ化合物又は対応するキノリジジンを生ずる。R1がH
で、R2がOA4である場合の本発明のキノリジジン類
は、下の経路Bに示す環式カルバメートVIIIから得
られる。この経路はVIIIからモノエステルXVII
への転化を特定的に示す。 反応経路B
するアルデヒド(II)に酸化される。塩化メチレン中
の塩化オキサリルとジメチルスルホキシドをこの反応に
使用できる(スエルン酸化)。1,8−ジアザビシクロ
[5.4.O]ウンデク−7−エン又は1,4−ジアザ
ビシクロ[2.2.2]オクタンでの塩基触媒されたエ
ピマー化は、C2でエピマー化されたアルデヒド混合物
を生じた。次に、ウィティヒ縮合でアルデヒドをメチル
(トリフェニルホスホルアニリデン)アセテートと反応
させると、カルボキサルデヒド基が3炭素のアクリレー
トエステル側鎖に伸長し、化合物(III)を生ずる。 水素及びラネーニッケルを使用するアクリレートの接触
還元は、対応するプロピオネートエステル(IV)を生
ずる。蟻酸を使用するエステルの加水分解は、対応する
カルボン酸を生じ、これが自然に環化して、対応するラ
クタム(V)を生ずる。次にラクタムは、テトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中で、水素化アルミニウムの
ような水素化物還元剤を使用して、対応する環式アミン
(VI)に還元される。次に、ベンジル保護基を標準的
な水素添加によってVIから除去すると、所望のポリオ
ール生成物(VII)を生ずる。対応するキノリジジン
を得るために同じ一般手順を使用できるが、但しウィテ
ィヒ縮合に適当な反応体を使用する。 すなわち、アルデヒドIIをメチル3−(トリフェニル
ホスホルアニリデン)プロピオネートと反応させると、
エステル側鎖が4個の炭素原子を含有し、アクリレート
よりも3−ブテノエートであること以外はIIIに対応
する化合物を生ずる。次に、ブテノエートを上述の同じ
系列の反応にかけると、インドリジジンVIIに対応す
るキノリジジンを生ずる。R1とR2がともに−OHで
ある場合の化合物類を得るには、過マンガン酸カリウム
又は四酸化オスミウムを使用して、不飽和エステルII
I又は対応するブテノエートを二重結合の位置でシス−
ヒドロキシル化すると、N−フェニルメトキシカルボニ
ル基を除くための水素添加後、IVに対応するα,β−
ジヒドロキシエステル(又は対応するβ,γ−ジヒドロ
キシブタノエート)を生ずる。次に、エステルを上記の
ように反応させると、VIIに対応するヘキサヒドロキ
シ化合物又は対応するキノリジジンを生ずる。R1がH
で、R2がOA4である場合の本発明のキノリジジン類
は、下の経路Bに示す環式カルバメートVIIIから得
られる。この経路はVIIIからモノエステルXVII
への転化を特定的に示す。 反応経路B
【化22】
【化23】
特定的に、環式カルバメートVIIIを50%水酸化ナ
トリウムのような水性塩基で処理すると、カルバメート
が開き、ヒドロキシメチル化合物IXを生ずる。次に、
このアルコールを塩化ベンゾイルと反応させると、N−
ベンゾイルベンゾエートエステル(X)を生ずる。N−
ベンゾイル化合物を水素化アルミニウムのような水素化
物還元剤で還元すると、対応するN−ベンジル化合物を
生じ、これはアルカリ加水分解後、N−ベンジルヒドロ
キシメチル化合物(XI)を生ずる。このヒドロキシメ
チル化合物のスエルン酸化はカルボキサルデヒドXII
を生ずる。カルボキサルデヒドXIIは、1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン又は1,
4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンのような立
体障害された塩基での処理によってもエピマー化できる
。塩化アリルマグネシウムにアルデヒドを反応させると
、カルビノールXIIIを生ずる。この反応は、エピマ
ーカルビノール混合物を生じ、これを指示された反応に
かけると、異性体を都合よく分離できる。次に、このカ
ルビノールを酸塩化物と反応させると、対応するエステ
ルを生ずる。特定的には、ベンゾエートは反応経路Bで
化合物XIVとして示されている。不飽和ベンゾエート
をボランで処理し、続いて過酸化水素処理すると、対応
する第一級アルコール(XV)を生ずる。この手順は、
1,4−ジオール(経路Cの化合物XVIII)の幾分
かをも与える。次に、ヒドロキシエステル(XV)をメ
タノール及びパールマン触媒中でシクロヘキセンと反応
させると、N−ベンジル基が除かれる。生ずる化合物を
塩化メタンスルホニルと反応させて、環化を行なわせる
と、キノリジジンエステルXVIを生ずる。パラジウム
ブラックを使用する接触水素添加がベンジル保護基を除
くと、テトラヒドロキシエステルXVIIを生ずる。同
様なやり方で、代わりにカルボキサルデヒドXIIを塩
化ビニルマグネシウムと反応させると、側鎖中にカルビ
ノールXIIIより炭素数が1個少ないアリルアルコー
ルを生ずる。次に、アリルアルコールを上記と同じ系列
の反応にかけると、キノリジジン化合物XVII(上)
とXXI(下)に対応するインドリジジン化合物類が得
られる。XVIIに対応するペンタヒドロキシ化合物の
調製を下の経路Cに示す。 反応経路C
トリウムのような水性塩基で処理すると、カルバメート
が開き、ヒドロキシメチル化合物IXを生ずる。次に、
このアルコールを塩化ベンゾイルと反応させると、N−
ベンゾイルベンゾエートエステル(X)を生ずる。N−
ベンゾイル化合物を水素化アルミニウムのような水素化
物還元剤で還元すると、対応するN−ベンジル化合物を
生じ、これはアルカリ加水分解後、N−ベンジルヒドロ
キシメチル化合物(XI)を生ずる。このヒドロキシメ
チル化合物のスエルン酸化はカルボキサルデヒドXII
を生ずる。カルボキサルデヒドXIIは、1,8−ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン又は1,
4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンのような立
体障害された塩基での処理によってもエピマー化できる
。塩化アリルマグネシウムにアルデヒドを反応させると
、カルビノールXIIIを生ずる。この反応は、エピマ
ーカルビノール混合物を生じ、これを指示された反応に
かけると、異性体を都合よく分離できる。次に、このカ
ルビノールを酸塩化物と反応させると、対応するエステ
ルを生ずる。特定的には、ベンゾエートは反応経路Bで
化合物XIVとして示されている。不飽和ベンゾエート
をボランで処理し、続いて過酸化水素処理すると、対応
する第一級アルコール(XV)を生ずる。この手順は、
1,4−ジオール(経路Cの化合物XVIII)の幾分
かをも与える。次に、ヒドロキシエステル(XV)をメ
タノール及びパールマン触媒中でシクロヘキセンと反応
させると、N−ベンジル基が除かれる。生ずる化合物を
塩化メタンスルホニルと反応させて、環化を行なわせる
と、キノリジジンエステルXVIを生ずる。パラジウム
ブラックを使用する接触水素添加がベンジル保護基を除
くと、テトラヒドロキシエステルXVIIを生ずる。同
様なやり方で、代わりにカルボキサルデヒドXIIを塩
化ビニルマグネシウムと反応させると、側鎖中にカルビ
ノールXIIIより炭素数が1個少ないアリルアルコー
ルを生ずる。次に、アリルアルコールを上記と同じ系列
の反応にかけると、キノリジジン化合物XVII(上)
とXXI(下)に対応するインドリジジン化合物類が得
られる。XVIIに対応するペンタヒドロキシ化合物の
調製を下の経路Cに示す。 反応経路C
【化24】
特定的には、前に述べたとおりに得られる1,4−ジオ
ール(XVIII)をメタノール及びパールマン触媒中
でシクロヘキセンと反応させると、N−ベンジル保護基
が除かれて、ピペリジン(XIX)を生ずる。ピペリジ
ンを塩化メタンスルホニルと反応させると環化が起こり
、キノリジディノール(XX)を生ずる。パラジウムブ
ラックを使用して、この化合物を接触水素添加にかける
と、ベンジル保護基が除かれて、所望のペンタヒドロキ
シ化合物(XXI)を生ずる。製法について上に述べた
もの以外の本発明のエステル類を得るには、本発明のポ
リヒドロキシ化合物を適当な酸塩化物又は無水物と反応
させる。生ずるエステル混合物をクロマトグラフィで分
離すると、個々のモノエステル及びジエステルが得られ
る。その代わりに、本発明のポリヒドロキシ化合物を使
用し、ヒドロキシ基の二つをケタルとして保護し、かつ
生ずる保護化合物を適当な酸塩化物又は無水物と反応さ
せると、遊離ヒドロキシ基をエステル化できる。次に、
保護基を除去すると選択的にエステルを生ずる。特定的
には、5R−(5α,6β,7α,8β,8aα)オク
タヒドロ−6,7,8−トリヒドロキシ−5−ヒドロキ
シ−メチルインドリジン又は6R−(6α,7β,8α
,9β,9aα]ノナヒドロ−7,8,9−トリヒドロ
キシ−6−ヒドロキシメチルキノリジンを2−メトキシ
プロペン又は2,2−ジメトキシプロパンと反応させる
と、より反応的なヒドロキシメチル基のヒドロキシと隣
接環炭素原子上のヒドロキシとの間で環式ケタルを生ず
る。この環式ケタルを塩化ブチリルや塩化ベンゾイルの
ような酸塩化物と反応させると、8−エステル化インド
リジジン又は9−エステル化キノリジジンを優勢的に生
ずる。次にケタル保護基はエタノール中のHCl又は4
−トルエンスルホン酸のような酸での処理によって除く
と、所望のモノエステルを生ずる。 その代わりに、
上で得られた初期環式ケタルを塩化カルボベンゾキシと
反応させると、上述のものと同じ(8−又は9)−ベン
ジロキシカーボネートモノエステル類が得られる。次に
、これらのエステルを更に塩化ブチリル又は塩化ベンゾ
イルのような酸塩化物と反応させると、7−エステル化
インドリジジン又は8−エステル化キノリジジンが得ら
れる。次に、ベンジロキシカーボネート保護基を除くた
めに生ずる生成物を接触水素添加にかけ、次いでケタル
保護基を4−トルエンスルホン酸のような酸での処理に
よって除去すると、モノエステル(すなわちインドリジ
ジン7−モノエステル又はキノリジジン8−モノエステ
ル)を生ずる。
ール(XVIII)をメタノール及びパールマン触媒中
でシクロヘキセンと反応させると、N−ベンジル保護基
が除かれて、ピペリジン(XIX)を生ずる。ピペリジ
ンを塩化メタンスルホニルと反応させると環化が起こり
、キノリジディノール(XX)を生ずる。パラジウムブ
ラックを使用して、この化合物を接触水素添加にかける
と、ベンジル保護基が除かれて、所望のペンタヒドロキ
シ化合物(XXI)を生ずる。製法について上に述べた
もの以外の本発明のエステル類を得るには、本発明のポ
リヒドロキシ化合物を適当な酸塩化物又は無水物と反応
させる。生ずるエステル混合物をクロマトグラフィで分
離すると、個々のモノエステル及びジエステルが得られ
る。その代わりに、本発明のポリヒドロキシ化合物を使
用し、ヒドロキシ基の二つをケタルとして保護し、かつ
生ずる保護化合物を適当な酸塩化物又は無水物と反応さ
せると、遊離ヒドロキシ基をエステル化できる。次に、
保護基を除去すると選択的にエステルを生ずる。特定的
には、5R−(5α,6β,7α,8β,8aα)オク
タヒドロ−6,7,8−トリヒドロキシ−5−ヒドロキ
シ−メチルインドリジン又は6R−(6α,7β,8α
,9β,9aα]ノナヒドロ−7,8,9−トリヒドロ
キシ−6−ヒドロキシメチルキノリジンを2−メトキシ
プロペン又は2,2−ジメトキシプロパンと反応させる
と、より反応的なヒドロキシメチル基のヒドロキシと隣
接環炭素原子上のヒドロキシとの間で環式ケタルを生ず
る。この環式ケタルを塩化ブチリルや塩化ベンゾイルの
ような酸塩化物と反応させると、8−エステル化インド
リジジン又は9−エステル化キノリジジンを優勢的に生
ずる。次にケタル保護基はエタノール中のHCl又は4
−トルエンスルホン酸のような酸での処理によって除く
と、所望のモノエステルを生ずる。 その代わりに、
上で得られた初期環式ケタルを塩化カルボベンゾキシと
反応させると、上述のものと同じ(8−又は9)−ベン
ジロキシカーボネートモノエステル類が得られる。次に
、これらのエステルを更に塩化ブチリル又は塩化ベンゾ
イルのような酸塩化物と反応させると、7−エステル化
インドリジジン又は8−エステル化キノリジジンが得ら
れる。次に、ベンジロキシカーボネート保護基を除くた
めに生ずる生成物を接触水素添加にかけ、次いでケタル
保護基を4−トルエンスルホン酸のような酸での処理に
よって除去すると、モノエステル(すなわちインドリジ
ジン7−モノエステル又はキノリジジン8−モノエステ
ル)を生ずる。
【発明の効果】本発明は糖尿病の処置に有用である。更
に詳しくは、これらは、ブドウ糖前駆物質が摂取される
時に、ある糖尿病症状において観察される高血糖症の昂
進を予防するのに使用できる。このように、食物又は飲
料中のブドウ糖又は麦芽糖、庶糖又は澱粉のような形で
炭水化物が摂取される時に、血清ブトウ糖水準が高濃度
に上昇する。健康な患者においては、この高血糖状態は
急速に正常に戻り、血中ブドウ糖は急速に代謝され、器
官に貯蔵及び/又は利用される。しかし、真性糖尿病で
は、患者のブドウ糖許容度が低下し、生ずる異常に高い
血清ブトウ糖水準は、長時間高水準にとどまる。ヒトで
見られる同様な応答は、家畜、家禽、愛玩動物、及び実
験動物を含めたその他の動物にも観察される。このよう
な症状は食後高血糖症として記述することができる。こ
のような症状を処置する一つの方法は、複合糖類をブド
ウ糖に転化するのを予防し、それによって過剰なブドウ
糖水準の発現を予防するような何らかの薬剤を投与する
ものである。本発明では、高水準のブドウ糖が複合糖類
の加水分解の結果である場合に、本発明化合物類の投与
が血中でのブドウ糖の初期形成を阻止し、このため持続
的高水準の血清ブドウ糖と関連する問題を回避できるこ
とがわかった。この結果が達成される機構は次のとおり
であるが、上述の有用性はこの機構の詳細によって制限
されるべきではない。複合炭水化物の加水分解を触媒す
る酵素は、吸収不可能な炭水化物を吸収可能な糖類に転
化する。これらの酵素の急速な作用は、糖尿病患者にお
いて血中ブドウ糖の望ましくない急上昇をもたらす。本
発明化合物類はこれらの酵素の有効な抑制剤であり、炭
水化物の食事と一緒に投与されると、このタイプの有害
な高血糖症への逸脱を防ぐ。しかし、これらの加水分解
酵素の抑制が、腸内に存在するものに限定されるのが望
ましく、本化合物類にとっても、このことは当てはまる
。それ以外では、全身的グリコハイドロラーゼ又はブド
ウ糖移動を抑制すると、エネルギー源として細胞内炭水
化物の利用に困難が生じ、従って代謝問題が起こる。 次の試験手順は、本化合物類の活性を例証するのに使用
できる。生体外試験。腸内グルコハイドロラーゼをラッ
トの腸から単離した。150−250gの雄ラットを一
夜絶食させ、CO2麻酔によって屠殺した。小腸全部を
取り出し、冷たい食塩水50−100 mlでフラッシ
ュし、氷冷ガラスプレート上に置いた。粘膜層を除き、
5倍量の0.5M NaCl、0.5M KCl、及び
5 mM EDTA(pH 7.0)で均質化した。こ
のホモジネートを20,000 xgで30分の遠心分
離にかけ、ペレットを新しい塩溶液で3回の懸濁と再遠
心分離によって洗った。生ずるペレットを最後に5倍量
の0.9%NaCl中で均質化し、200 xgで10
分の遠心分離にかけた。培養混合物はこの酵素製剤10
μlのほか、0.1Mマレイン酸ナトリウム緩衝液(p
H 5.9)100μlの最終容量中に3.3μモルの
庶糖と試験化合物を含有した。測定はすべて二重又は三
重試験で実施された。一組の測定物は、酵素添加直後に
90℃で2分間加熱不活性化された。その他のものは水
浴中37℃で30分培養してから、加熱不活性化された
。ブドウ糖濃度は、ブドウ糖デヒドロゲナーゼ(セラジ
ェン・ダイアグノスチックス社、インディアナ州インデ
ィアナポリス)によって測定された。試験化合物の各濃
度でつくられるブドウ糖を、薬剤なしでつくられるもの
と比較した。[5R−(5α,6β,7α,8β,8a
α)]−オクタヒドロ−6,7,8−トリヒドロキシ−
5−ヒドロキシメチルインドリジンを本手順によって試
験すると、シュクラーゼに対して約2μMのIC50を
示した。本発明方法を実施するには、食後高血糖症の抑
制に有効な量の化合物類の一つを適当な経路から必要な
哺乳類に投与する。本発明の目的には、経口投与が好ま
しい。化合物の有効量、すなわち食後高血糖症を抑制す
るのに十分な量は、試験される動物の体格、種類、及び
年齢、使用の特定化合物又は製薬上受入れられるその塩
、投与回数、症状の程度、及び投与時刻のような種々の
因子に左右される。一般的に言えば、化合物類は0.5
mpkないし50 mpkの投与量で経口投与され、
1.5mpk〜15 mpkの投与量が好ましい。より
特定的には、本化合物類は活性成分100mgないし1
gを含有する1回量でヒトに投与され、材料は食事時
に1日3回投与される。本発明化合物類は抗ウイルス剤
としても有用であり、更に詳しくはこれらはHIVのよ
うなレトロウイルスに対して有用である。この有用性は
、本化合物類がα−グルコシダーゼIの抑制剤であって
、ウイルスエンベロープ糖蛋白の処理における第一反応
段階を遮断するという事実によって確定される。この第
一生合成段階なしに、ウイルスは適切な機能をもつこと
ができないで抑制される。こうして、α−グルコシダー
ゼIの抑制剤が抗ウイルス剤として、また特にHIVの
ようなレトロウイルスの抑制剤としても有用であること
が確定された。[スンカラ(Sunkara)ら、Bi
ochem. Biophys. Res. Comm
un. 148巻(1号)206−210頁(1987
年);ティムス(Tyms)ら、Lancet, ii
, 1025−1026頁(1987年)]。α−グル
コシダーゼIの抑制剤としての本化合物類の活性は、次
の試験手順によって立証できる。 [3H]ブドウ糖標識つきの基質の調製グルコースI用
の[3H]ブドウ糖標識つき少糖類基質(G3M9N)
は、カスタノスペルミン200μg/mlの存在下、指
数関数的に増殖するBHK細胞を[3H]ガラクトース
で代謝的に標識づけることによって調製された。単一層
として生育したBHK細胞を、10%加熱不活性化した
牛胎児血清、2mM L−グルタミン、及びPSN抗生
物質混合物1Xを補充したDMEM(#430−160
0)中で、カスタノスペルミン200μg/mlによっ
て処理した。カスタノスペルミンと一緒に3時間培養後
、[1−3H]ガラクトース(培地ml当たり10μc
i)を添加して、糖蛋白に標識を付け、細胞を集団まで
更に48時間生育させた。標識期間の終りに、細胞を冷
たいPBSで洗い、ゴム製ポリスマンでかき寄せた。ト
ルエン雰囲気下に細胞ペレットを100℃で10分加熱
し、10 mMCaCl2と1%プロナーゼを含有する
50 mMトリス(pH 7.5)中のプロナーゼ(通
常72時間)で完全に処理すると、糖ペプチド類が得ら
れる。糖ペプチドをバイオゲルP−4のカラム上で分離
した。カスタノスペルミン処理によってつくられる糖ペ
プチド類を蓄え、少糖類を放出させるためにエンド−H
で処理した。緩衝液A[500 mM NaClを含有
する50 mMトリス(pH 7.5)]で事前洗浄し
、緩衝液B[(CaCl2、MgCl2、及びMnCl
2各2 mlを含有する5 mM酢酸ナトリウム緩衝液
(pH 5.5)]で平衡化されたConAカラムに、
エンド−H加水分解で得られた少糖類を加えた。次に少
糖類を、100 mMα−メチルマンノシドを含有する
緩衝液Bで溶離した。ConAカラムから溶離された少
糖類は、較正ずみバイオゲルP−4カラム(1.5 x
200 cm,(−)400メッシュ)上で更に精製
され特性化された。GLc3Man9GlcNAcの構
造をもった精製ずみ少糖類をこれらの研究で基質として
使用した。 試験化合物類の調製 化合物をH2O又はDMSOに適宜溶解し、通常0.0
2−100μg/ml濃度の化合物を、放射性基質との
反応を開始する前に酵素に添加した。化合物を溶解する
のにDMSOを使用した場合は、各実験にDMSOの対
照を使用した。 α−グルコシダーゼI活性についての微量滴定プレート
検定 ConA−セファロースを上記のように、初めに緩衝液
Aで、次に緩衝液Bで洗い、使用前に緩衝液B(ゲル:
緩衝液 1:1)に再懸濁した。酵素検定は、5000
CPMの[3H]G3M9N基質、100 mM燐酸
カリウム緩衝液(pH 6.8)、及び精製α−グルコ
シダーゼIを含有する計100μlの量で、96穴のマ
イクロプレート中で実施された。各実験とも反応混合物
を37℃で1時間培養し、氷酢酸25μlを添加するこ
とによって反応を停止させた。緩衝液B中のコンカナバ
リンA−セファロース(1:1)175μlを混合物に
加え、マイクロプレートを500 xgで5分回転させ
た。上澄み液のアリコート150μlを除去し、カウン
トした。上の反応経路Aの化合物VIIをこの手順で試
験したとき、化合物は0.3μMのIC50を示した。 経路Bの化合物XVIIをこの手順で試験すると、この
試験で0.15μMのIC50を与えた。 F−10細胞におけるグルコシダーゼIの抑制F−10
細胞中に蓄積されたG3(G3M9N2−Asn)をα
−グルコシダーゼI抑制の尺度として使用する。異なる
濃度の抑制剤(通常0.1〜30μg/ml)の存在下
に放射性標識つきF−10細胞のプロナーゼ消化によっ
て(上のBHK細胞と同様に)得られる糖ペプチドを、
バイオゲルPD−6上のクロマトグラフィにかける。空
隙量(対照で放射能が溶離される場合)と比べたG3ピ
ークのカウントの相対的百分率を、特定化合物の抑制活
性の尺度として使用する。本発明化合物類を使用して、
ネズミ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、サイトメ
ガロウイルス(CMV)、鳥肉腫ウイルス、ヒト免疫不
全症ウイルス(HIV)、HTLV−I、及びHTLV
−IIを含めた病原ウイルスによって起こることが知ら
れた幾つかの病気及び症状の処置に使用できる。 この分野の経験者は、抗レトロウイルス療法を必要とす
る状況について容易に認識できよう。出願人らは、最重
要なものとして、ヒトのHIV感染の処置に本発明化合
物類を使用することを考慮している。本明細書で使用さ
れる用語の「患者」とは、ヒトのような霊長類、羊、馬
、牛、豚、犬、猫、ラット及びハツカネズミを含めた哺
乳類を意味するものとして扱っている。本発明化合物類
の投与量は、使用される特定の適量単位、処置期間、処
置される患者の年齢性別、処置疾患の性質と程度、及び
選ばれる特定の親化合物又はエステル誘導体に応じて広
範囲に及びうる。更に、誘導体はレトロウイルス病の処
置に有用であることが知られているその他の薬剤(例え
ばAZT)、及びレトロウイルスで起こる病状と関連す
る症状及び合併症の処置に有用であることが知られてい
る薬剤と組み合わせて使用できる。本発明化合物の抗レ
トロウイルス有効投与量は、一般に約15 mg/kg
〜500 mg/kgの範囲にあろう。単位適量は本化
合物又はエステル誘導体25−500 mgを含有し、
1日当たり1回以上摂取できる。使用化合物は、慣用の
適量単位形式を用いて、製薬担体と一緒に経口又は非経
口的に投与できる。本発明方法を実施するには、製薬担
体と、約5〜約90重量%の本発明化合物又は製薬上受
入れられるその塩を含めてなる組成物中に、活性成分を
取り入れることが好ましい。用語「製薬担体」は、動物
体への投与用の製薬学的に活性な化合物類を処方するの
に有用で、使用条件下に実質的に無毒性で非感受性であ
るような既知の製薬付形剤のことである。組成物類は錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳濁液、
分散液、水和剤及び起泡性粉末の調製にとって知られた
手法によってつくられ、特定型の所望の組成物の調製に
有用であることが知られた適当な付形剤を含有できる。 適当な製薬担体及び処方技術は標準テキスト、例えば「
レミントン製薬科学」(マック出版社、ペンシルベニア
州イーストン)に見い出される。
に詳しくは、これらは、ブドウ糖前駆物質が摂取される
時に、ある糖尿病症状において観察される高血糖症の昂
進を予防するのに使用できる。このように、食物又は飲
料中のブドウ糖又は麦芽糖、庶糖又は澱粉のような形で
炭水化物が摂取される時に、血清ブトウ糖水準が高濃度
に上昇する。健康な患者においては、この高血糖状態は
急速に正常に戻り、血中ブドウ糖は急速に代謝され、器
官に貯蔵及び/又は利用される。しかし、真性糖尿病で
は、患者のブドウ糖許容度が低下し、生ずる異常に高い
血清ブトウ糖水準は、長時間高水準にとどまる。ヒトで
見られる同様な応答は、家畜、家禽、愛玩動物、及び実
験動物を含めたその他の動物にも観察される。このよう
な症状は食後高血糖症として記述することができる。こ
のような症状を処置する一つの方法は、複合糖類をブド
ウ糖に転化するのを予防し、それによって過剰なブドウ
糖水準の発現を予防するような何らかの薬剤を投与する
ものである。本発明では、高水準のブドウ糖が複合糖類
の加水分解の結果である場合に、本発明化合物類の投与
が血中でのブドウ糖の初期形成を阻止し、このため持続
的高水準の血清ブドウ糖と関連する問題を回避できるこ
とがわかった。この結果が達成される機構は次のとおり
であるが、上述の有用性はこの機構の詳細によって制限
されるべきではない。複合炭水化物の加水分解を触媒す
る酵素は、吸収不可能な炭水化物を吸収可能な糖類に転
化する。これらの酵素の急速な作用は、糖尿病患者にお
いて血中ブドウ糖の望ましくない急上昇をもたらす。本
発明化合物類はこれらの酵素の有効な抑制剤であり、炭
水化物の食事と一緒に投与されると、このタイプの有害
な高血糖症への逸脱を防ぐ。しかし、これらの加水分解
酵素の抑制が、腸内に存在するものに限定されるのが望
ましく、本化合物類にとっても、このことは当てはまる
。それ以外では、全身的グリコハイドロラーゼ又はブド
ウ糖移動を抑制すると、エネルギー源として細胞内炭水
化物の利用に困難が生じ、従って代謝問題が起こる。 次の試験手順は、本化合物類の活性を例証するのに使用
できる。生体外試験。腸内グルコハイドロラーゼをラッ
トの腸から単離した。150−250gの雄ラットを一
夜絶食させ、CO2麻酔によって屠殺した。小腸全部を
取り出し、冷たい食塩水50−100 mlでフラッシ
ュし、氷冷ガラスプレート上に置いた。粘膜層を除き、
5倍量の0.5M NaCl、0.5M KCl、及び
5 mM EDTA(pH 7.0)で均質化した。こ
のホモジネートを20,000 xgで30分の遠心分
離にかけ、ペレットを新しい塩溶液で3回の懸濁と再遠
心分離によって洗った。生ずるペレットを最後に5倍量
の0.9%NaCl中で均質化し、200 xgで10
分の遠心分離にかけた。培養混合物はこの酵素製剤10
μlのほか、0.1Mマレイン酸ナトリウム緩衝液(p
H 5.9)100μlの最終容量中に3.3μモルの
庶糖と試験化合物を含有した。測定はすべて二重又は三
重試験で実施された。一組の測定物は、酵素添加直後に
90℃で2分間加熱不活性化された。その他のものは水
浴中37℃で30分培養してから、加熱不活性化された
。ブドウ糖濃度は、ブドウ糖デヒドロゲナーゼ(セラジ
ェン・ダイアグノスチックス社、インディアナ州インデ
ィアナポリス)によって測定された。試験化合物の各濃
度でつくられるブドウ糖を、薬剤なしでつくられるもの
と比較した。[5R−(5α,6β,7α,8β,8a
α)]−オクタヒドロ−6,7,8−トリヒドロキシ−
5−ヒドロキシメチルインドリジンを本手順によって試
験すると、シュクラーゼに対して約2μMのIC50を
示した。本発明方法を実施するには、食後高血糖症の抑
制に有効な量の化合物類の一つを適当な経路から必要な
哺乳類に投与する。本発明の目的には、経口投与が好ま
しい。化合物の有効量、すなわち食後高血糖症を抑制す
るのに十分な量は、試験される動物の体格、種類、及び
年齢、使用の特定化合物又は製薬上受入れられるその塩
、投与回数、症状の程度、及び投与時刻のような種々の
因子に左右される。一般的に言えば、化合物類は0.5
mpkないし50 mpkの投与量で経口投与され、
1.5mpk〜15 mpkの投与量が好ましい。より
特定的には、本化合物類は活性成分100mgないし1
gを含有する1回量でヒトに投与され、材料は食事時
に1日3回投与される。本発明化合物類は抗ウイルス剤
としても有用であり、更に詳しくはこれらはHIVのよ
うなレトロウイルスに対して有用である。この有用性は
、本化合物類がα−グルコシダーゼIの抑制剤であって
、ウイルスエンベロープ糖蛋白の処理における第一反応
段階を遮断するという事実によって確定される。この第
一生合成段階なしに、ウイルスは適切な機能をもつこと
ができないで抑制される。こうして、α−グルコシダー
ゼIの抑制剤が抗ウイルス剤として、また特にHIVの
ようなレトロウイルスの抑制剤としても有用であること
が確定された。[スンカラ(Sunkara)ら、Bi
ochem. Biophys. Res. Comm
un. 148巻(1号)206−210頁(1987
年);ティムス(Tyms)ら、Lancet, ii
, 1025−1026頁(1987年)]。α−グル
コシダーゼIの抑制剤としての本化合物類の活性は、次
の試験手順によって立証できる。 [3H]ブドウ糖標識つきの基質の調製グルコースI用
の[3H]ブドウ糖標識つき少糖類基質(G3M9N)
は、カスタノスペルミン200μg/mlの存在下、指
数関数的に増殖するBHK細胞を[3H]ガラクトース
で代謝的に標識づけることによって調製された。単一層
として生育したBHK細胞を、10%加熱不活性化した
牛胎児血清、2mM L−グルタミン、及びPSN抗生
物質混合物1Xを補充したDMEM(#430−160
0)中で、カスタノスペルミン200μg/mlによっ
て処理した。カスタノスペルミンと一緒に3時間培養後
、[1−3H]ガラクトース(培地ml当たり10μc
i)を添加して、糖蛋白に標識を付け、細胞を集団まで
更に48時間生育させた。標識期間の終りに、細胞を冷
たいPBSで洗い、ゴム製ポリスマンでかき寄せた。ト
ルエン雰囲気下に細胞ペレットを100℃で10分加熱
し、10 mMCaCl2と1%プロナーゼを含有する
50 mMトリス(pH 7.5)中のプロナーゼ(通
常72時間)で完全に処理すると、糖ペプチド類が得ら
れる。糖ペプチドをバイオゲルP−4のカラム上で分離
した。カスタノスペルミン処理によってつくられる糖ペ
プチド類を蓄え、少糖類を放出させるためにエンド−H
で処理した。緩衝液A[500 mM NaClを含有
する50 mMトリス(pH 7.5)]で事前洗浄し
、緩衝液B[(CaCl2、MgCl2、及びMnCl
2各2 mlを含有する5 mM酢酸ナトリウム緩衝液
(pH 5.5)]で平衡化されたConAカラムに、
エンド−H加水分解で得られた少糖類を加えた。次に少
糖類を、100 mMα−メチルマンノシドを含有する
緩衝液Bで溶離した。ConAカラムから溶離された少
糖類は、較正ずみバイオゲルP−4カラム(1.5 x
200 cm,(−)400メッシュ)上で更に精製
され特性化された。GLc3Man9GlcNAcの構
造をもった精製ずみ少糖類をこれらの研究で基質として
使用した。 試験化合物類の調製 化合物をH2O又はDMSOに適宜溶解し、通常0.0
2−100μg/ml濃度の化合物を、放射性基質との
反応を開始する前に酵素に添加した。化合物を溶解する
のにDMSOを使用した場合は、各実験にDMSOの対
照を使用した。 α−グルコシダーゼI活性についての微量滴定プレート
検定 ConA−セファロースを上記のように、初めに緩衝液
Aで、次に緩衝液Bで洗い、使用前に緩衝液B(ゲル:
緩衝液 1:1)に再懸濁した。酵素検定は、5000
CPMの[3H]G3M9N基質、100 mM燐酸
カリウム緩衝液(pH 6.8)、及び精製α−グルコ
シダーゼIを含有する計100μlの量で、96穴のマ
イクロプレート中で実施された。各実験とも反応混合物
を37℃で1時間培養し、氷酢酸25μlを添加するこ
とによって反応を停止させた。緩衝液B中のコンカナバ
リンA−セファロース(1:1)175μlを混合物に
加え、マイクロプレートを500 xgで5分回転させ
た。上澄み液のアリコート150μlを除去し、カウン
トした。上の反応経路Aの化合物VIIをこの手順で試
験したとき、化合物は0.3μMのIC50を示した。 経路Bの化合物XVIIをこの手順で試験すると、この
試験で0.15μMのIC50を与えた。 F−10細胞におけるグルコシダーゼIの抑制F−10
細胞中に蓄積されたG3(G3M9N2−Asn)をα
−グルコシダーゼI抑制の尺度として使用する。異なる
濃度の抑制剤(通常0.1〜30μg/ml)の存在下
に放射性標識つきF−10細胞のプロナーゼ消化によっ
て(上のBHK細胞と同様に)得られる糖ペプチドを、
バイオゲルPD−6上のクロマトグラフィにかける。空
隙量(対照で放射能が溶離される場合)と比べたG3ピ
ークのカウントの相対的百分率を、特定化合物の抑制活
性の尺度として使用する。本発明化合物類を使用して、
ネズミ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、サイトメ
ガロウイルス(CMV)、鳥肉腫ウイルス、ヒト免疫不
全症ウイルス(HIV)、HTLV−I、及びHTLV
−IIを含めた病原ウイルスによって起こることが知ら
れた幾つかの病気及び症状の処置に使用できる。 この分野の経験者は、抗レトロウイルス療法を必要とす
る状況について容易に認識できよう。出願人らは、最重
要なものとして、ヒトのHIV感染の処置に本発明化合
物類を使用することを考慮している。本明細書で使用さ
れる用語の「患者」とは、ヒトのような霊長類、羊、馬
、牛、豚、犬、猫、ラット及びハツカネズミを含めた哺
乳類を意味するものとして扱っている。本発明化合物類
の投与量は、使用される特定の適量単位、処置期間、処
置される患者の年齢性別、処置疾患の性質と程度、及び
選ばれる特定の親化合物又はエステル誘導体に応じて広
範囲に及びうる。更に、誘導体はレトロウイルス病の処
置に有用であることが知られているその他の薬剤(例え
ばAZT)、及びレトロウイルスで起こる病状と関連す
る症状及び合併症の処置に有用であることが知られてい
る薬剤と組み合わせて使用できる。本発明化合物の抗レ
トロウイルス有効投与量は、一般に約15 mg/kg
〜500 mg/kgの範囲にあろう。単位適量は本化
合物又はエステル誘導体25−500 mgを含有し、
1日当たり1回以上摂取できる。使用化合物は、慣用の
適量単位形式を用いて、製薬担体と一緒に経口又は非経
口的に投与できる。本発明方法を実施するには、製薬担
体と、約5〜約90重量%の本発明化合物又は製薬上受
入れられるその塩を含めてなる組成物中に、活性成分を
取り入れることが好ましい。用語「製薬担体」は、動物
体への投与用の製薬学的に活性な化合物類を処方するの
に有用で、使用条件下に実質的に無毒性で非感受性であ
るような既知の製薬付形剤のことである。組成物類は錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳濁液、
分散液、水和剤及び起泡性粉末の調製にとって知られた
手法によってつくられ、特定型の所望の組成物の調製に
有用であることが知られた適当な付形剤を含有できる。 適当な製薬担体及び処方技術は標準テキスト、例えば「
レミントン製薬科学」(マック出版社、ペンシルベニア
州イーストン)に見い出される。
【実施例】以下の実施例は本発明を例示するために提示
されている。しかし、これらは、いかなる形でも限定的
に考えられてはならない。 実施例1 −78℃に冷却された塩化メチレン16 ml中の塩化
オキサリル(2.0 ml, 22mmol)の溶液に
、塩化メチレン8 ml中のジメチルスルホキシド(3
.0 ml, 40 mmol)の溶液を滴加し、生ず
る混合物を15分かきまぜた。塩化メチレン20 ml
中に溶解された2,6−ジデオキシ−2,6−[[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]イミノ]−1,3,4,
5−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−グリセ
ロ−L−グロ−ヘプチトール(8.2 g, 11.9
4mmol)を上の混合物に滴加し、更に15分かきま
ぜた。次にトリエチルアミン8 mlを加え、混合物を
0℃に暖めた。混合物を1N塩酸(50 ml)、飽和
重炭酸ナトリウム(2 x 50 ml)、及び塩水(
50 ml)で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、有
機相を真空中で蒸発させると、薄黄色の油(7.7 g
, 94%)としてアルデヒドを生じた。IR(混ぜ物
のないもの)1700 cm−1(C=O)。1H N
MR(CDCl3)δ3.2−4.7(m,15H),
5.00(s,2, COOCH2Ph), 7.2
(m, 25, アリール), 9.60(s, 1,
−CHO)。得られた粗製アルデヒド(II)をそれ
以上精製しないで、ウィティヒ縮合の次段階に使用した
。ジメトキシエタン30 ml中の上のアルデヒド(I
I)(3.7 g, 5.4 mmol)の溶液に、メ
チル(トリフェニルホスホルアニリデン)アセテート(
2.7 g, 8.1 mmol)を加え、混合物を窒
素下に周囲温度で3日間かきまぜた。反応混合物を酢酸
エチル50mlで希釈し、濾過した。濾液を0.1N塩
酸溶液50 ml、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2 x
50 ml)及び塩水50 mlで洗った。 硫酸マグネシウムで乾燥後、有機相をシロップ状の残留
物まで蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ(シリ
カゲル、1:3酢酸エチル:ヘキサン)で精製すると、
α,β−不飽和エステル(III)を無色の油(3.5
1 g, 87%)として生じた。IR(混ぜ物のない
もの)1712 cm−1(C=O). 1H NMR
(CDCl3)δ3.3−4.9(m,18H), 5
.1(s,2H, −COOCH2Ph), 5.90
(d, 1H, J=16Hz, =CH−CO2CH
3), 7.00(dd, 1H, −CH=CH−C
O2CH3), 7.2(m, 25H, アリール)
。MS(CI−CH4) 742(MH+)。 実施例2 塩化メチレン(3 ml)中の化合物(III)(1.
85 g, 2.5 mmol)の溶液に、ラネーニッ
ケル1 gを含有するエタノール30 mlを添加した
。混合物を水素1.7気圧の圧力で5時間、パー装置上
で水素添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し
、濾液を乾固まで蒸発させると残留物を生じ、これを酢
酸エチル(30 ml)に再溶解し、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液(2 x 40 ml)と塩水(40 ml
)で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させると油を生じ、これを97%蟻酸10滴を含有する
エタノール(20 ml)に溶解した。アルコール溶液
を還流下に6時間加熱し、次にトルエン(40 ml)
で希釈した。混合物を濃縮するとシロップ状の残留物を
生じた。残留物を酢酸エチル(40 ml)に溶解し、
有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50 ml)
と塩水(50 ml)で洗い、最後に硫酸マグネシウム
で乾燥した。有機相から溶媒を蒸発させると、ラクタム
(V)を油(1.40 g, 97%)として生じた。 IR(混ぜ物のないもの)1686 cm−1(CO−
N<)。1H NMR(CDCl3)δ1.9−2.6
(m,4H), 3.4−4.0(m,6H), 4.
3−4.7(m,9H), 7.1−7.4(m,20
H,アリール)。MS(CI−CH4)578(MH+
), 456(MH+−PhCH2−O−CH3)。 実施例3 テトラヒドロフラン(20 ml)中の化合物(V)(
1.4 g, 2.4 mmol)の溶液を、テトラヒ
ドロフラン(30 ml)中の水素化アルミニウム(7
mmol)のかきまぜたスラリーに0℃で滴加した。 添加後、混合物を室温で1時間かきまぜた。蒸留水(5
ml)と2N水酸化ナトリウム溶液(20 ml)を
反応混合物に次々に添加した。混合後、相を分離し、水
相を酢酸エチル(50 ml)で2回抽出した。有機相
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100 ml)と塩水
(100 ml)で洗い、最後に硫酸マグネシウムで乾
燥した。有機抽出液から溶媒を蒸発させると、化合物(
VI)を油状残留物(1.30 g, 95%)として
生じた。IR(混ぜ物のないもの)1650−1700
cm−1で吸収なし。1H NMR(CDCl3)δ
1.6−2.2(m, 4H), 3.1−4.2(m
, 9H), 4.4−4.8(m, 8H),7.2
−7.4(m, 20H, アリール)。MS(CI−
CH4)564(MH+), 456(MH+−PhC
H2OH),442(MH+−PhCH2OCH3).
実施例4 [5R−(5α,6β,7α,8β,8a
α)]オクタヒドロ−6,7,8−トリヒドロキシ−5 −ヒドロキシメチルインドリジン氷酢酸(10 ml)
中の化合物VI(1.30 g, 2.3 mmol)
の溶液に、10%Pd/C(250mg)を加え、混合
物をパー装置で、2.7気圧、50℃で18時間水素添
加した。混合物をセライトに通して濾過し、キシレン3
0 mlで希釈した。濾液から溶媒を除去すると、ガラ
ス状残留物を生じ、これをメタノール(5 ml)に再
溶解し、溶液がやや混濁するまでエーテルを添加した。 4℃で冷蔵後、5R−(5α,6β,7α,8β,8a
α)]オクタヒドロ−6,7,8−トリヒドロキシ−5
−ヒドロキシメチルインドリジン(VII)が混合物か
ら白色固体として沈殿し、これを集めた(0.35 g
, 75%)。融点218−222℃(分解)。IR
3600−3200 cm−1(OH)。1H NMR
(D2O)δ1.6−2.0(m,4H),2.35−
2.85(m, 2H), 3.2−3.35(m,
2H), 3.40(t, 1H), 3.60(t,
1H), 3.8−3.9(m,3H)。MS(CI
−CH4)204(MH+),186(MH+−H2O
), 172(MH+−CH3OH)。この化合物は次
の構造式をもっている。
されている。しかし、これらは、いかなる形でも限定的
に考えられてはならない。 実施例1 −78℃に冷却された塩化メチレン16 ml中の塩化
オキサリル(2.0 ml, 22mmol)の溶液に
、塩化メチレン8 ml中のジメチルスルホキシド(3
.0 ml, 40 mmol)の溶液を滴加し、生ず
る混合物を15分かきまぜた。塩化メチレン20 ml
中に溶解された2,6−ジデオキシ−2,6−[[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]イミノ]−1,3,4,
5−テトラキス−O−(フェニルメチル)−D−グリセ
ロ−L−グロ−ヘプチトール(8.2 g, 11.9
4mmol)を上の混合物に滴加し、更に15分かきま
ぜた。次にトリエチルアミン8 mlを加え、混合物を
0℃に暖めた。混合物を1N塩酸(50 ml)、飽和
重炭酸ナトリウム(2 x 50 ml)、及び塩水(
50 ml)で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、有
機相を真空中で蒸発させると、薄黄色の油(7.7 g
, 94%)としてアルデヒドを生じた。IR(混ぜ物
のないもの)1700 cm−1(C=O)。1H N
MR(CDCl3)δ3.2−4.7(m,15H),
5.00(s,2, COOCH2Ph), 7.2
(m, 25, アリール), 9.60(s, 1,
−CHO)。得られた粗製アルデヒド(II)をそれ
以上精製しないで、ウィティヒ縮合の次段階に使用した
。ジメトキシエタン30 ml中の上のアルデヒド(I
I)(3.7 g, 5.4 mmol)の溶液に、メ
チル(トリフェニルホスホルアニリデン)アセテート(
2.7 g, 8.1 mmol)を加え、混合物を窒
素下に周囲温度で3日間かきまぜた。反応混合物を酢酸
エチル50mlで希釈し、濾過した。濾液を0.1N塩
酸溶液50 ml、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2 x
50 ml)及び塩水50 mlで洗った。 硫酸マグネシウムで乾燥後、有機相をシロップ状の残留
物まで蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ(シリ
カゲル、1:3酢酸エチル:ヘキサン)で精製すると、
α,β−不飽和エステル(III)を無色の油(3.5
1 g, 87%)として生じた。IR(混ぜ物のない
もの)1712 cm−1(C=O). 1H NMR
(CDCl3)δ3.3−4.9(m,18H), 5
.1(s,2H, −COOCH2Ph), 5.90
(d, 1H, J=16Hz, =CH−CO2CH
3), 7.00(dd, 1H, −CH=CH−C
O2CH3), 7.2(m, 25H, アリール)
。MS(CI−CH4) 742(MH+)。 実施例2 塩化メチレン(3 ml)中の化合物(III)(1.
85 g, 2.5 mmol)の溶液に、ラネーニッ
ケル1 gを含有するエタノール30 mlを添加した
。混合物を水素1.7気圧の圧力で5時間、パー装置上
で水素添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し
、濾液を乾固まで蒸発させると残留物を生じ、これを酢
酸エチル(30 ml)に再溶解し、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液(2 x 40 ml)と塩水(40 ml
)で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させると油を生じ、これを97%蟻酸10滴を含有する
エタノール(20 ml)に溶解した。アルコール溶液
を還流下に6時間加熱し、次にトルエン(40 ml)
で希釈した。混合物を濃縮するとシロップ状の残留物を
生じた。残留物を酢酸エチル(40 ml)に溶解し、
有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50 ml)
と塩水(50 ml)で洗い、最後に硫酸マグネシウム
で乾燥した。有機相から溶媒を蒸発させると、ラクタム
(V)を油(1.40 g, 97%)として生じた。 IR(混ぜ物のないもの)1686 cm−1(CO−
N<)。1H NMR(CDCl3)δ1.9−2.6
(m,4H), 3.4−4.0(m,6H), 4.
3−4.7(m,9H), 7.1−7.4(m,20
H,アリール)。MS(CI−CH4)578(MH+
), 456(MH+−PhCH2−O−CH3)。 実施例3 テトラヒドロフラン(20 ml)中の化合物(V)(
1.4 g, 2.4 mmol)の溶液を、テトラヒ
ドロフラン(30 ml)中の水素化アルミニウム(7
mmol)のかきまぜたスラリーに0℃で滴加した。 添加後、混合物を室温で1時間かきまぜた。蒸留水(5
ml)と2N水酸化ナトリウム溶液(20 ml)を
反応混合物に次々に添加した。混合後、相を分離し、水
相を酢酸エチル(50 ml)で2回抽出した。有機相
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100 ml)と塩水
(100 ml)で洗い、最後に硫酸マグネシウムで乾
燥した。有機抽出液から溶媒を蒸発させると、化合物(
VI)を油状残留物(1.30 g, 95%)として
生じた。IR(混ぜ物のないもの)1650−1700
cm−1で吸収なし。1H NMR(CDCl3)δ
1.6−2.2(m, 4H), 3.1−4.2(m
, 9H), 4.4−4.8(m, 8H),7.2
−7.4(m, 20H, アリール)。MS(CI−
CH4)564(MH+), 456(MH+−PhC
H2OH),442(MH+−PhCH2OCH3).
実施例4 [5R−(5α,6β,7α,8β,8a
α)]オクタヒドロ−6,7,8−トリヒドロキシ−5 −ヒドロキシメチルインドリジン氷酢酸(10 ml)
中の化合物VI(1.30 g, 2.3 mmol)
の溶液に、10%Pd/C(250mg)を加え、混合
物をパー装置で、2.7気圧、50℃で18時間水素添
加した。混合物をセライトに通して濾過し、キシレン3
0 mlで希釈した。濾液から溶媒を除去すると、ガラ
ス状残留物を生じ、これをメタノール(5 ml)に再
溶解し、溶液がやや混濁するまでエーテルを添加した。 4℃で冷蔵後、5R−(5α,6β,7α,8β,8a
α)]オクタヒドロ−6,7,8−トリヒドロキシ−5
−ヒドロキシメチルインドリジン(VII)が混合物か
ら白色固体として沈殿し、これを集めた(0.35 g
, 75%)。融点218−222℃(分解)。IR
3600−3200 cm−1(OH)。1H NMR
(D2O)δ1.6−2.0(m,4H),2.35−
2.85(m, 2H), 3.2−3.35(m,
2H), 3.40(t, 1H), 3.60(t,
1H), 3.8−3.9(m,3H)。MS(CI
−CH4)204(MH+),186(MH+−H2O
), 172(MH+−CH3OH)。この化合物は次
の構造式をもっている。
【化25】
実施例5
メチル(トリフェニルホスホルアニリデン)アセテート
の代わりにメチル3−(トリフェニルホスホルアニリデ
ン)プロピオネートを使用して、実施例1の第二節に述
べた手順をくり返すと、対応するβ,γ−ブテノエート
エステルが得られる。次に、実施例2、3及び4に述べ
た手順に従って、この生成物を更に反応させると、次の
式
の代わりにメチル3−(トリフェニルホスホルアニリデ
ン)プロピオネートを使用して、実施例1の第二節に述
べた手順をくり返すと、対応するβ,γ−ブテノエート
エステルが得られる。次に、実施例2、3及び4に述べ
た手順に従って、この生成物を更に反応させると、次の
式
【化26】
をもった7,8,9−トリヒドロキシ−6−ヒドロキシ
メチルキノリジジンを生ずる。 実施例6 エタノール(40 ml)中の2,6−(カルボキシイ
ミノ)−2,6−ジデオキシ−3,4,5,7−テトラ
キス−O−(フェニルメチル)−D−グリセロ−D−イ
ド−ヘプチトール,インストラモル2,1−エステル(
VIII)(9.00 g; 15.5 mmol)の
懸濁液に、50%NaOH(6.3 ml)と水(6
ml)を添加した。次に懸濁液を還流下に16時間加熱
した。室温に冷却後、溶媒を減圧下に除去した。水(1
0 ml)を残留物に加え、混合物をエーテル(2 x
70 ml)で抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。真空
下に保存すると、2,6−ジデオキシ−2,6−イミノ
−1,3,4,5−テトラキス−O−(フェニルメチル
)−D−グリセロ−L−グロ−ヘプチトール(IX)(
8.2g,96.1%)が白色固体として結晶化した。 融点76−78℃;MS(CI−CH4)554(MH
+), 446(MH+−PhCH2OH); IR
(KBr) 1720−1770 cm−1に吸収なし
; 1H NMR(CDCl3)δ2.8(dt, 1
H), 3.3−3.4(m, 1H), 3.4−3
.6(m, 2H), 3.6−3.8(m, 4H)
, 3.8−3.9(dd,1H),4.4−4.5(
m, 3H), 4.7(s, 2H), 4.8−4
.9(m, 3H), 7.2−7.4(m, 20H
). 実施例7 塩化メチレン(25 ml)中のアルコール(IX)(
5.80 g, 10.5 mmol)とトリエチルア
ミン(7.3 ml, 52.4 mmol)の溶液に
、0℃で塩化ベンゾイル(3.9 ml, 33.5m
mol)を乾燥窒素雰囲気下に滴加した。反応混合物を
室温に暖め、16時間かきまぜた。蒸留水(5 ml)
と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50 ml)を加え、
完全に混合した。層を分離し、水相を塩化メチレン(5
0 ml)で抽出した。 一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させた。生ずる粗製残留物をフラッシュ・クロマト
グラフィ(シリカゲル;1:4酢酸エチル:ヘキサン)
によって精製すると、[2R−(2α,3α,4β,5
α,6β)]−1−ベンゾイル−3,4,5−トリス(
フェニルメトキシ)−6−[(フェニルメトキシ)メチ
ル]−2−ピペリジンメタノールベンゾエート(エステ
ル)(X)(7.57 g, 94.8%)を薄黄色の
油として生じた。MS(MNBA中のFAB)762.
3(MH+), 654.2(MH+−PhCH2OH
); IR(混ぜ物のないもの)1720cm−1(O
=C−O), 1647(O=C−O); 1H NM
R(CDCl3)δ3.7−4.9(m, 17H),
7.1−7.4(m, 27H),7.5(t, 1
H), 7.95(d, 2H).実施例8 テトラヒドロフラン(10 ml)中の化合物(X)(
7.50g, 9.84 mmol)の溶液を、0℃で
テトラヒドロフラン(50 ml)中のAlH3(41
.3 mmol)の懸濁液に滴加した。反応を還流下に
18時間加熱した。0℃に冷却後、水とテトラヒドロフ
ランの混合物(10 ml;2:1)を加え、続いて5
0%NaOH溶液(80 ml)を加えた。生ずる混合
物をエーテル(3x 50 ml)で抽出し、一緒にし
た有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、油ま
で蒸発させた。油をフラッシュ・クロマトグラフィ(シ
リカゲル;1:4酢酸エチル:ヘキサン)によって精製
すると、[2R−(2α,3α,4β,5α,6β)]
−3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)−6−[(
フェニルメトキシ)メチル]−1−(フェニルメチル)
−2−ピペリジンメタノール(XI)(5.91 g,
91.8%)を無色透明な油として生じた。IR(混
ぜ物のないもの)1650−1720 cm−1に吸収
なし;MS(CI−CH4)644(MH+), 53
6(MH+−PhCH2OH); 1H NMR(CD
Cl3)δ3.1(m, 2H), 3.5−4.0(
m, 7H), 4.2(d, 1H), 4.4(d
, 2H), 4.6(m, 2H), 4.7(s,
2H), 4.9(m, 3H), 7.1−7.5
(m, 25H).実施例9 −78℃に冷却された塩化メチレン30 ml中の塩化
オキサリル(1.9 ml, 21.4mmol)の溶
液に、塩化メチレン6 ml中のジメチルスルホキシド
(3.1 ml, 42.9 mmol)の溶液を滴加
した。生ずる混合物を5分かきまぜてから、塩化メチレ
ン(15 ml)中の化合物(XI)(4.6 g,
7.14 mmol)の溶液を15分間に添加した。更
に10分かきまぜてから、塩化メチレン(5 ml)中
のトリエチルアミン(10.9 ml, 78.6 m
mol)の溶液を加え、反応を室温に暖めた。 水(15 ml)を加え、層を分離した。水溶液を塩化
メチレン(30 ml)で抽出し、一緒にした有機溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた
。生ずる油をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲ
ル;1:4酢酸エチル:ヘキサン)によって精製すると
、 [2S−(2α,3α,4β,5α,6β)]−3
,4,5−トリス(フェニルメトキシ)−6−[(フェ
ニルメトキシ)メチル]−1−(フェニルメチル)−2
−ピペリジンカルボキサルデヒド(XII)(4.44
g,96.9%)を薄黄色の油として生じた。IR(
混ぜ物のないもの)1702 cm−1(C=O);M
S(CI−CH4)642(MH+), 612(MH
+−H2CO); 1H NMR(CDCl3)δ3.
2−4.2(m, 7H), 4.4(s, 2H),
4.5−5.0(m, 8H), 7.1−7.4(
m, 25H), 9.9(s, 1H). 実施例1
0 −78℃に冷却されたジエチルエーテル(25 ml)
中のアルデヒド(XII)(4.00 g,6.23
mmol)の溶液に、塩化アリルマグネシウム(7.8
ml, 15.6 mmol)の2M溶液を添加した
。反応を−10℃に16時間保持した。0℃に暖めてか
ら、水(2 ml)と3N塩酸溶液(30 ml)を加
えた。相を分離後、水層を塩化メチレン(2 x 30
ml)で抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。生ずる油
をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル;1:4
酢酸エチル:ヘキサン)で精製すると、3,4,5−ト
リス(フェニルメトキシ)−6−[(フェニルメトキシ
)メチル]−1−(フェニルメチル)−α−(2−プロ
ペニル)−2−ピペリジンメタノール(XIII)(3
.0 g, 70.4%)を薄黄色の油として生じた。 この混合物で、ピペリジン環上の置換基の立体化学は、
出発材料中と同じである。IR(混ぜ物のないもの)1
650−1710 cm−1で吸収なし;MS(FAB
−MNBA)684(MH+), 612(MH+−C
4H7OH); 1H NMR(CDCl3)δ2.0
(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.8(
dd, 1H), 3.2(m, 1H), 3.5−
4.0(m, 6H), 4.3(d, 1H), 4
.4(s, 2H), 4.5−5.0(m, 8H)
, 5.6−5.8(m, 1H), 7.1−7.4
(m, 25H). 実施例11 0℃に冷却された塩化メチレン25 ml中の化合物(
XIII)(3.00 g, 4.40 mmol)と
トリエチルアミン(2.4 ml, 17.6 mmo
l)の溶液に、塩化ベンゾイル(1.6 ml,13.
2 mmol)を添加した。反応を室温に16時間保持
し、次いで水(5 ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶
液(40 ml)を添加した。相を分離し、水相を塩化
メチレン(30 ml)で抽出した。一緒にした有機溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た。粗製油をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲ
ル、1:4酢酸エチル:ヘキサン)によって精製すると
、3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)−6−[(
フェニルメトキシ)メチル]−1−(フェニルメチル)
−α−(2−プロペニル)−2−ピペリジンメタノール
ベンゾエート(エステル)(XIV)(1.92 g,
56%)を無色透明の油として生じ、化合物(XII
I)(0.60 g, 0.88 mmol)を回収し
た。IR(混ぜ物のないもの)1719 cm−1(C
=O);MS(FAB−MNBA)788(MH+),
680(MH+−PhCH2OH); 1H NMR
(CDCl3)δ2.4(m, 1H), 2.9(d
t, 1H), 3.5−4.0(m, 8H), 4
.1(d,1H),4.4(s, 2H), 4.5−
4.9(m, 9H), 5.4−5.6(m, 1H
), 7.1−7.4(m, 27H), 7.5(m
, 1H),8.1(m, 2H).実施例12 0℃に冷却されたテトラヒドロフラン(25 ml)中
の化合物(XIV)(1.80 g,2.29mmol
)の溶液に、テトラヒドロフラン(1.5 ml)中の
ボラン−ジメチルスルファイド錯体の1.0M溶液を添
加した。反応を室温に暖め、20時間保持した。0℃に
冷却後、3N NaOH溶液(15 ml)と30%過
酸化水素(0.5 ml)を添加し、懸濁液を還流下に
1時間加熱した。室温に冷却後、懸濁液を水(10 m
l)と混合し、エーテル(2 x 40 ml)で抽出
した。一緒にした溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下
に蒸発させ、粗製残留油をフラッシュ・クロマトグラフ
ィ(シリカゲル;1:2酢酸エチル:ヘキサン)によっ
て精製すると、第一級アルコールの1−[3,4,5−
トリス(フェニルメトキシ)−6−[(フェニルメトキ
シ)メチル]−1−(フェニルメチル)−2−ピペリジ
ニル]−1,4−ブタンジオール 1−ベンゾエート(
XV)を無色透明な油(1.05 g, 56.9%)
として、また1,4−ジオールの1−[3,4,5−ト
リス(フェニルメトキシ)−6−[(フェニルメトキシ
)メチル]−1−(フェニルメチル)−2−ピペリジニ
ル]−1,4−ブタンジオール(XVIII)を黄色の
油(0.41 g, 24.9%)として生じた。化合
物(XV):IR(混ぜ物のないもの)1720cm−
1(C=O);MS(FAB−MNBA)806(MH
+), 788(MH+−H2O); 1H NMR(
CDCl3)δ1.5−1.9(m, 2H), 2.
8(t, 1H), 3.4(t,2H), 3.5(
m, 1H), 3.7−4.2(m, 7H), 4
.3−4.4(m, 1H), 4.4(s, 2H)
, 4.5−4.9(m, 7H), 5.4−5.5
(m, 1H), 7.0−7.4(m, 27H),
7.5(m, 1H), 8.1(m, 2H).実
施例13 メタノール(30 ml)中の化合物(XV)(0.6
0 g, 0.74 mmol)とシクロヘキセン(5
ml)の溶液に、窒素雰囲気下にパールマン触媒(0
.2 g)を添加した。懸濁液を室温で18時間かきま
ぜ、次に触媒をセライトに通して濾過し、メタノール(
20 ml)で洗った。一緒にした有機層を減圧下に蒸
発させると、粗製油を生じ、これをフラッシュ・クロマ
トグラフィ(シリカゲル;1:1酢酸エチル:ヘキサン
)によって精製すると、粗製N−脱ベンジル化アルコー
ルを無色透明な油(0.34 g)として生じ、化合物
(XV)(0.10 g, 回収率16%)を回収した
。N−脱ベンジル化アルコール(0.34 g)をピリ
ジン(20 ml)中に溶解し、−10℃に冷却し、次
に塩化メタンスルホニル(0.04 ml)を加え、反
応を96時間続けた。溶媒を減圧下に蒸発させ、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液を残留物に添加した。エーテル(
2 x 60ml)で抽出後、一緒にした有機溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。 粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル
;1:1酢酸エチル:ヘキサン)によって精製すると、
オクタヒドロ−7,8,9−トリス(フェニルメトキシ
)−6−[(フェニルメトキシ)メチル]−2H−キノ
リジン−1−オール ベンゾエート(エステル)(XV
I)(0.16 g, 50%)を無色の油として生じ
た。IR(CDCl3からのフィルム)1718 cm
−1(C=O);MS(CI−CH4)698(MH+
), 576(MH+−PhCO2H); 1H N
MR(CDCl3)δ1.2(m, 1H), 1.6
−1.9(m, 2H), 2.2(d, 1H),
2.8(t, 1H), 3.3−3.4(m, 2H
), 3.5−3.7(m, 3H), 3.8(m,
1H), 4.1(t, 1H), 4.3(d,
1H), 4.4−4.7(m, 7H), 4.9(
d, 1H), 5.5(s, 1H), 7.0−7
.4(m, 22H), 7.5(m, 1H), 8
.1(m, 2H).実施例14 氷酢酸(15 ml)中の化合物(XVI)(0.16
g, 0.24 mmol)の溶液を、パラジウムブ
ラック(0.02 g)の存在下、3.7気圧で68時
間水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し、セ
ライト詰め物を氷酢酸(10 ml)で洗った。一緒に
した酸溶液を減圧下に蒸発させた。生ずる残留物をキシ
レン中に再溶解し、減圧下に蒸発させると、赤い残留物
を生じた。メタノールに再溶解し、ノリット(0.10
g)で処理後、残留物は結晶化し、[1S−(1α,
2β,3α,4β,9α,9aβ)]−オクタヒドロ−
4−(ヒドロキシメチル)−2H−キノリジン−1,2
,3,9−テトロール 9−ベンゾエート(XVII)
(0.07 g, 86%)を白色吸湿性固体として生
じた。IR(フィルム)1714 cm−1(C=O
);MS(CI−CH4)338(MH+), 216
(MH+−PhCO2H); 1H NMR(CD3O
D)δ1.3(m,1H), 1.7−2.0(m,
2H), 2.2(dt, 1H), 2.8(m,
1H), 3.3−4.0(m, 8H), 5.5(
m, 1H),7.8(m, 2H), 7.9(m,
1H), 8.2(m, 2H). 実施例15 化合物(XV)の合成中に上で得られた化合物(XVI
II)(0.4 g, 0.57 mmol)とシクロ
ヘキセン(10 ml)のメタノール(20 ml)中
における溶液に、パールマン触媒(0.05 g)を添
加し、懸濁液を窒素下に20時間かきまぜた。触媒をセ
ライトの助けによって濾過し、メタノール(50 ml
)で洗った。メタノール溶液を減圧下に蒸発させ、生ず
る油をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル;1
:1酢酸エチル:ヘキサン)で精製すると、1−[3,
4,5−トリス(フェニルメトキシ)−6−[(フェニ
ルメトキシ)メチル]−2−ピペリジニル]−1,4−
ブタンジオール(XIX)(0.26 g,75%)を
薄黄色の油として生じた。IR(CDCl3からのフィ
ルム)3412 cm−1(−OH);MS(CI−C
H4)612(MH+), 522(MH+−PhCH
2・+ H・); 1H NMR(CDCl3)δ1.
1−1.5(m,4H),2.8−3.1(m, 2H
), 3.3−3.9(m, 6H), 4.0−4.
3(m, 2H), 4.3−4.9(m,8H),
7.1−7.4(m, 20H). 実施例16 −10℃に冷却されたピリジン(15 ml)中の化合
物(XIX)(0.22 g, 0.36 mmol)
の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.03 ml,
0.39 mmol)を添加した。6日後、混合物を減
圧下に蒸発させた。生ずる油を水(5 ml)と重炭酸
ナトリウム飽和水溶液(20 ml)で処理し、次いで
エーテル(2 x 30 ml)で抽出した。一緒にし
た有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に蒸発させた。生ずる油をエーテルですり砕くと、[1
S−(1α,6β,7α,8β,9α,9aβ)]−オ
クタヒドロ−7,8,9−トリス(フェニルメトキシ)
−6−[(フェニルメトキシ)メチル]−2H−キノリ
ジン−1−オール(XX)を白色結晶(0.13 g,
60.8%)として生じた。融点103−5℃;IR
(KBr)1650−1770 cm−1に吸収なし;
MS(CI−CH4)594(MH+), 486(M
H+−PhCH2OH), 1H NMR(CDCl3
)δ1.2(m, 1H), 1.4−1.6(m,
3H), 1.8−2.0(m, 2H), 2.6−
2.8(t, 1H), 3.0−3.1(d, 1H
), 3.2−3.3(m, 1H), 3.5−3.
9(m, 4H), 4.2−5.0(m, 9H),
7.1−7.4(m,20H). 実施例17 氷酢酸(10 ml)中の化合物(XX)(0.12
g, 0.20 mmol)の溶液を、触媒としてパラ
ジウムブラック(0.04 g)とともに3.3気圧(
H2)で水素添加した。72時間後、触媒をセライト詰
め物上に濾過し、氷酢酸(10 ml)で洗った。一緒
にした酸溶液を減圧下に蒸発させると、赤い油を生じた
。油をキシレン(30 ml)に溶解し、減圧下に再び
蒸発させた。生ずる残留物をメタノール(30 ml)
に溶解し、活性炭(0.08 g)で10分処理した。 混合物を濾過し、フィルター詰め物をメタノール(15
ml)で洗った。メタノール溶液を減圧下に濃縮し、
メタノール(2 ml)中の乾燥塩化水素溶液(2 m
l)を添加した。エーテル添加後、[1S−(1α,2
β,3α,4β,9α,9aβ)]−オクタヒドロ−4
−(ヒドロキシメチル)−2H−キノリジン−1,2,
3,9−テトロール塩酸塩(XXI)が白色固体(0.
007 g, 14.9%)として結晶化した。融点1
52−4℃(分解);IR(KBr)3100−360
0 cm−1(br);MS(CI−CH4)234(
MH+),216(MH+−H2O), 202(MH
+−CH3OH); 1H NMR(CD3OD)δ1
.6−2.2(m, 4H), 3.1(m, 1H)
,3.4(dd, 1H), 3.5(dd, 1H)
, 3.7−3.8(m, 2H), 3.9(m,
1H), 4.0−4.2(m, 2H),4.25(
t, 1H), 4.5(m, 1H).
メチルキノリジジンを生ずる。 実施例6 エタノール(40 ml)中の2,6−(カルボキシイ
ミノ)−2,6−ジデオキシ−3,4,5,7−テトラ
キス−O−(フェニルメチル)−D−グリセロ−D−イ
ド−ヘプチトール,インストラモル2,1−エステル(
VIII)(9.00 g; 15.5 mmol)の
懸濁液に、50%NaOH(6.3 ml)と水(6
ml)を添加した。次に懸濁液を還流下に16時間加熱
した。室温に冷却後、溶媒を減圧下に除去した。水(1
0 ml)を残留物に加え、混合物をエーテル(2 x
70 ml)で抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。真空
下に保存すると、2,6−ジデオキシ−2,6−イミノ
−1,3,4,5−テトラキス−O−(フェニルメチル
)−D−グリセロ−L−グロ−ヘプチトール(IX)(
8.2g,96.1%)が白色固体として結晶化した。 融点76−78℃;MS(CI−CH4)554(MH
+), 446(MH+−PhCH2OH); IR
(KBr) 1720−1770 cm−1に吸収なし
; 1H NMR(CDCl3)δ2.8(dt, 1
H), 3.3−3.4(m, 1H), 3.4−3
.6(m, 2H), 3.6−3.8(m, 4H)
, 3.8−3.9(dd,1H),4.4−4.5(
m, 3H), 4.7(s, 2H), 4.8−4
.9(m, 3H), 7.2−7.4(m, 20H
). 実施例7 塩化メチレン(25 ml)中のアルコール(IX)(
5.80 g, 10.5 mmol)とトリエチルア
ミン(7.3 ml, 52.4 mmol)の溶液に
、0℃で塩化ベンゾイル(3.9 ml, 33.5m
mol)を乾燥窒素雰囲気下に滴加した。反応混合物を
室温に暖め、16時間かきまぜた。蒸留水(5 ml)
と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50 ml)を加え、
完全に混合した。層を分離し、水相を塩化メチレン(5
0 ml)で抽出した。 一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させた。生ずる粗製残留物をフラッシュ・クロマト
グラフィ(シリカゲル;1:4酢酸エチル:ヘキサン)
によって精製すると、[2R−(2α,3α,4β,5
α,6β)]−1−ベンゾイル−3,4,5−トリス(
フェニルメトキシ)−6−[(フェニルメトキシ)メチ
ル]−2−ピペリジンメタノールベンゾエート(エステ
ル)(X)(7.57 g, 94.8%)を薄黄色の
油として生じた。MS(MNBA中のFAB)762.
3(MH+), 654.2(MH+−PhCH2OH
); IR(混ぜ物のないもの)1720cm−1(O
=C−O), 1647(O=C−O); 1H NM
R(CDCl3)δ3.7−4.9(m, 17H),
7.1−7.4(m, 27H),7.5(t, 1
H), 7.95(d, 2H).実施例8 テトラヒドロフラン(10 ml)中の化合物(X)(
7.50g, 9.84 mmol)の溶液を、0℃で
テトラヒドロフラン(50 ml)中のAlH3(41
.3 mmol)の懸濁液に滴加した。反応を還流下に
18時間加熱した。0℃に冷却後、水とテトラヒドロフ
ランの混合物(10 ml;2:1)を加え、続いて5
0%NaOH溶液(80 ml)を加えた。生ずる混合
物をエーテル(3x 50 ml)で抽出し、一緒にし
た有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、油ま
で蒸発させた。油をフラッシュ・クロマトグラフィ(シ
リカゲル;1:4酢酸エチル:ヘキサン)によって精製
すると、[2R−(2α,3α,4β,5α,6β)]
−3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)−6−[(
フェニルメトキシ)メチル]−1−(フェニルメチル)
−2−ピペリジンメタノール(XI)(5.91 g,
91.8%)を無色透明な油として生じた。IR(混
ぜ物のないもの)1650−1720 cm−1に吸収
なし;MS(CI−CH4)644(MH+), 53
6(MH+−PhCH2OH); 1H NMR(CD
Cl3)δ3.1(m, 2H), 3.5−4.0(
m, 7H), 4.2(d, 1H), 4.4(d
, 2H), 4.6(m, 2H), 4.7(s,
2H), 4.9(m, 3H), 7.1−7.5
(m, 25H).実施例9 −78℃に冷却された塩化メチレン30 ml中の塩化
オキサリル(1.9 ml, 21.4mmol)の溶
液に、塩化メチレン6 ml中のジメチルスルホキシド
(3.1 ml, 42.9 mmol)の溶液を滴加
した。生ずる混合物を5分かきまぜてから、塩化メチレ
ン(15 ml)中の化合物(XI)(4.6 g,
7.14 mmol)の溶液を15分間に添加した。更
に10分かきまぜてから、塩化メチレン(5 ml)中
のトリエチルアミン(10.9 ml, 78.6 m
mol)の溶液を加え、反応を室温に暖めた。 水(15 ml)を加え、層を分離した。水溶液を塩化
メチレン(30 ml)で抽出し、一緒にした有機溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた
。生ずる油をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲ
ル;1:4酢酸エチル:ヘキサン)によって精製すると
、 [2S−(2α,3α,4β,5α,6β)]−3
,4,5−トリス(フェニルメトキシ)−6−[(フェ
ニルメトキシ)メチル]−1−(フェニルメチル)−2
−ピペリジンカルボキサルデヒド(XII)(4.44
g,96.9%)を薄黄色の油として生じた。IR(
混ぜ物のないもの)1702 cm−1(C=O);M
S(CI−CH4)642(MH+), 612(MH
+−H2CO); 1H NMR(CDCl3)δ3.
2−4.2(m, 7H), 4.4(s, 2H),
4.5−5.0(m, 8H), 7.1−7.4(
m, 25H), 9.9(s, 1H). 実施例1
0 −78℃に冷却されたジエチルエーテル(25 ml)
中のアルデヒド(XII)(4.00 g,6.23
mmol)の溶液に、塩化アリルマグネシウム(7.8
ml, 15.6 mmol)の2M溶液を添加した
。反応を−10℃に16時間保持した。0℃に暖めてか
ら、水(2 ml)と3N塩酸溶液(30 ml)を加
えた。相を分離後、水層を塩化メチレン(2 x 30
ml)で抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。生ずる油
をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル;1:4
酢酸エチル:ヘキサン)で精製すると、3,4,5−ト
リス(フェニルメトキシ)−6−[(フェニルメトキシ
)メチル]−1−(フェニルメチル)−α−(2−プロ
ペニル)−2−ピペリジンメタノール(XIII)(3
.0 g, 70.4%)を薄黄色の油として生じた。 この混合物で、ピペリジン環上の置換基の立体化学は、
出発材料中と同じである。IR(混ぜ物のないもの)1
650−1710 cm−1で吸収なし;MS(FAB
−MNBA)684(MH+), 612(MH+−C
4H7OH); 1H NMR(CDCl3)δ2.0
(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.8(
dd, 1H), 3.2(m, 1H), 3.5−
4.0(m, 6H), 4.3(d, 1H), 4
.4(s, 2H), 4.5−5.0(m, 8H)
, 5.6−5.8(m, 1H), 7.1−7.4
(m, 25H). 実施例11 0℃に冷却された塩化メチレン25 ml中の化合物(
XIII)(3.00 g, 4.40 mmol)と
トリエチルアミン(2.4 ml, 17.6 mmo
l)の溶液に、塩化ベンゾイル(1.6 ml,13.
2 mmol)を添加した。反応を室温に16時間保持
し、次いで水(5 ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶
液(40 ml)を添加した。相を分離し、水相を塩化
メチレン(30 ml)で抽出した。一緒にした有機溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た。粗製油をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲ
ル、1:4酢酸エチル:ヘキサン)によって精製すると
、3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)−6−[(
フェニルメトキシ)メチル]−1−(フェニルメチル)
−α−(2−プロペニル)−2−ピペリジンメタノール
ベンゾエート(エステル)(XIV)(1.92 g,
56%)を無色透明の油として生じ、化合物(XII
I)(0.60 g, 0.88 mmol)を回収し
た。IR(混ぜ物のないもの)1719 cm−1(C
=O);MS(FAB−MNBA)788(MH+),
680(MH+−PhCH2OH); 1H NMR
(CDCl3)δ2.4(m, 1H), 2.9(d
t, 1H), 3.5−4.0(m, 8H), 4
.1(d,1H),4.4(s, 2H), 4.5−
4.9(m, 9H), 5.4−5.6(m, 1H
), 7.1−7.4(m, 27H), 7.5(m
, 1H),8.1(m, 2H).実施例12 0℃に冷却されたテトラヒドロフラン(25 ml)中
の化合物(XIV)(1.80 g,2.29mmol
)の溶液に、テトラヒドロフラン(1.5 ml)中の
ボラン−ジメチルスルファイド錯体の1.0M溶液を添
加した。反応を室温に暖め、20時間保持した。0℃に
冷却後、3N NaOH溶液(15 ml)と30%過
酸化水素(0.5 ml)を添加し、懸濁液を還流下に
1時間加熱した。室温に冷却後、懸濁液を水(10 m
l)と混合し、エーテル(2 x 40 ml)で抽出
した。一緒にした溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下
に蒸発させ、粗製残留油をフラッシュ・クロマトグラフ
ィ(シリカゲル;1:2酢酸エチル:ヘキサン)によっ
て精製すると、第一級アルコールの1−[3,4,5−
トリス(フェニルメトキシ)−6−[(フェニルメトキ
シ)メチル]−1−(フェニルメチル)−2−ピペリジ
ニル]−1,4−ブタンジオール 1−ベンゾエート(
XV)を無色透明な油(1.05 g, 56.9%)
として、また1,4−ジオールの1−[3,4,5−ト
リス(フェニルメトキシ)−6−[(フェニルメトキシ
)メチル]−1−(フェニルメチル)−2−ピペリジニ
ル]−1,4−ブタンジオール(XVIII)を黄色の
油(0.41 g, 24.9%)として生じた。化合
物(XV):IR(混ぜ物のないもの)1720cm−
1(C=O);MS(FAB−MNBA)806(MH
+), 788(MH+−H2O); 1H NMR(
CDCl3)δ1.5−1.9(m, 2H), 2.
8(t, 1H), 3.4(t,2H), 3.5(
m, 1H), 3.7−4.2(m, 7H), 4
.3−4.4(m, 1H), 4.4(s, 2H)
, 4.5−4.9(m, 7H), 5.4−5.5
(m, 1H), 7.0−7.4(m, 27H),
7.5(m, 1H), 8.1(m, 2H).実
施例13 メタノール(30 ml)中の化合物(XV)(0.6
0 g, 0.74 mmol)とシクロヘキセン(5
ml)の溶液に、窒素雰囲気下にパールマン触媒(0
.2 g)を添加した。懸濁液を室温で18時間かきま
ぜ、次に触媒をセライトに通して濾過し、メタノール(
20 ml)で洗った。一緒にした有機層を減圧下に蒸
発させると、粗製油を生じ、これをフラッシュ・クロマ
トグラフィ(シリカゲル;1:1酢酸エチル:ヘキサン
)によって精製すると、粗製N−脱ベンジル化アルコー
ルを無色透明な油(0.34 g)として生じ、化合物
(XV)(0.10 g, 回収率16%)を回収した
。N−脱ベンジル化アルコール(0.34 g)をピリ
ジン(20 ml)中に溶解し、−10℃に冷却し、次
に塩化メタンスルホニル(0.04 ml)を加え、反
応を96時間続けた。溶媒を減圧下に蒸発させ、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液を残留物に添加した。エーテル(
2 x 60ml)で抽出後、一緒にした有機溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。 粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル
;1:1酢酸エチル:ヘキサン)によって精製すると、
オクタヒドロ−7,8,9−トリス(フェニルメトキシ
)−6−[(フェニルメトキシ)メチル]−2H−キノ
リジン−1−オール ベンゾエート(エステル)(XV
I)(0.16 g, 50%)を無色の油として生じ
た。IR(CDCl3からのフィルム)1718 cm
−1(C=O);MS(CI−CH4)698(MH+
), 576(MH+−PhCO2H); 1H N
MR(CDCl3)δ1.2(m, 1H), 1.6
−1.9(m, 2H), 2.2(d, 1H),
2.8(t, 1H), 3.3−3.4(m, 2H
), 3.5−3.7(m, 3H), 3.8(m,
1H), 4.1(t, 1H), 4.3(d,
1H), 4.4−4.7(m, 7H), 4.9(
d, 1H), 5.5(s, 1H), 7.0−7
.4(m, 22H), 7.5(m, 1H), 8
.1(m, 2H).実施例14 氷酢酸(15 ml)中の化合物(XVI)(0.16
g, 0.24 mmol)の溶液を、パラジウムブ
ラック(0.02 g)の存在下、3.7気圧で68時
間水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し、セ
ライト詰め物を氷酢酸(10 ml)で洗った。一緒に
した酸溶液を減圧下に蒸発させた。生ずる残留物をキシ
レン中に再溶解し、減圧下に蒸発させると、赤い残留物
を生じた。メタノールに再溶解し、ノリット(0.10
g)で処理後、残留物は結晶化し、[1S−(1α,
2β,3α,4β,9α,9aβ)]−オクタヒドロ−
4−(ヒドロキシメチル)−2H−キノリジン−1,2
,3,9−テトロール 9−ベンゾエート(XVII)
(0.07 g, 86%)を白色吸湿性固体として生
じた。IR(フィルム)1714 cm−1(C=O
);MS(CI−CH4)338(MH+), 216
(MH+−PhCO2H); 1H NMR(CD3O
D)δ1.3(m,1H), 1.7−2.0(m,
2H), 2.2(dt, 1H), 2.8(m,
1H), 3.3−4.0(m, 8H), 5.5(
m, 1H),7.8(m, 2H), 7.9(m,
1H), 8.2(m, 2H). 実施例15 化合物(XV)の合成中に上で得られた化合物(XVI
II)(0.4 g, 0.57 mmol)とシクロ
ヘキセン(10 ml)のメタノール(20 ml)中
における溶液に、パールマン触媒(0.05 g)を添
加し、懸濁液を窒素下に20時間かきまぜた。触媒をセ
ライトの助けによって濾過し、メタノール(50 ml
)で洗った。メタノール溶液を減圧下に蒸発させ、生ず
る油をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカゲル;1
:1酢酸エチル:ヘキサン)で精製すると、1−[3,
4,5−トリス(フェニルメトキシ)−6−[(フェニ
ルメトキシ)メチル]−2−ピペリジニル]−1,4−
ブタンジオール(XIX)(0.26 g,75%)を
薄黄色の油として生じた。IR(CDCl3からのフィ
ルム)3412 cm−1(−OH);MS(CI−C
H4)612(MH+), 522(MH+−PhCH
2・+ H・); 1H NMR(CDCl3)δ1.
1−1.5(m,4H),2.8−3.1(m, 2H
), 3.3−3.9(m, 6H), 4.0−4.
3(m, 2H), 4.3−4.9(m,8H),
7.1−7.4(m, 20H). 実施例16 −10℃に冷却されたピリジン(15 ml)中の化合
物(XIX)(0.22 g, 0.36 mmol)
の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.03 ml,
0.39 mmol)を添加した。6日後、混合物を減
圧下に蒸発させた。生ずる油を水(5 ml)と重炭酸
ナトリウム飽和水溶液(20 ml)で処理し、次いで
エーテル(2 x 30 ml)で抽出した。一緒にし
た有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に蒸発させた。生ずる油をエーテルですり砕くと、[1
S−(1α,6β,7α,8β,9α,9aβ)]−オ
クタヒドロ−7,8,9−トリス(フェニルメトキシ)
−6−[(フェニルメトキシ)メチル]−2H−キノリ
ジン−1−オール(XX)を白色結晶(0.13 g,
60.8%)として生じた。融点103−5℃;IR
(KBr)1650−1770 cm−1に吸収なし;
MS(CI−CH4)594(MH+), 486(M
H+−PhCH2OH), 1H NMR(CDCl3
)δ1.2(m, 1H), 1.4−1.6(m,
3H), 1.8−2.0(m, 2H), 2.6−
2.8(t, 1H), 3.0−3.1(d, 1H
), 3.2−3.3(m, 1H), 3.5−3.
9(m, 4H), 4.2−5.0(m, 9H),
7.1−7.4(m,20H). 実施例17 氷酢酸(10 ml)中の化合物(XX)(0.12
g, 0.20 mmol)の溶液を、触媒としてパラ
ジウムブラック(0.04 g)とともに3.3気圧(
H2)で水素添加した。72時間後、触媒をセライト詰
め物上に濾過し、氷酢酸(10 ml)で洗った。一緒
にした酸溶液を減圧下に蒸発させると、赤い油を生じた
。油をキシレン(30 ml)に溶解し、減圧下に再び
蒸発させた。生ずる残留物をメタノール(30 ml)
に溶解し、活性炭(0.08 g)で10分処理した。 混合物を濾過し、フィルター詰め物をメタノール(15
ml)で洗った。メタノール溶液を減圧下に濃縮し、
メタノール(2 ml)中の乾燥塩化水素溶液(2 m
l)を添加した。エーテル添加後、[1S−(1α,2
β,3α,4β,9α,9aβ)]−オクタヒドロ−4
−(ヒドロキシメチル)−2H−キノリジン−1,2,
3,9−テトロール塩酸塩(XXI)が白色固体(0.
007 g, 14.9%)として結晶化した。融点1
52−4℃(分解);IR(KBr)3100−360
0 cm−1(br);MS(CI−CH4)234(
MH+),216(MH+−H2O), 202(MH
+−CH3OH); 1H NMR(CD3OD)δ1
.6−2.2(m, 4H), 3.1(m, 1H)
,3.4(dd, 1H), 3.5(dd, 1H)
, 3.7−3.8(m, 2H), 3.9(m,
1H), 4.0−4.2(m, 2H),4.25(
t, 1H), 4.5(m, 1H).
Claims (15)
- 【請求項1】 式 【化1】 [式中nは1又は2で、R1とR2は独立にH又はOA
4であり;A、A1、A2、A3、及びA4は各々独立
に水素、C1−18アルカノイル、又は 【化2】 であって、ここでY、Y’、及びY”は各々独立に水素
、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、又はハ
ロゲンである]の化合物、又は上記化合物類の製薬上受
入れられる塩類。 - 【請求項2】 式 【化3】 [式中nは1又は2で、R1とR2は独立にH又はOA
4であり;A、A1、A2、A3、及びA4は各々独立
に水素、C1−18アルカノイル、又は 【化4】 であって、ここでY、Y’、及びY”は各々独立に水素
、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、又はハ
ロゲンである]を有する請求項1に記載の化合物又は製
薬上受入れられる塩類。 - 【請求項3】 式 【化5】 [式中nは1又は2であり;R1とR2は独立にH又は
OHである]をもった、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 [5R−(5α,6β,7α,8β,
8aα)]オクタヒドロ−6,7,8−トリヒドロキシ
−5−ヒドロキシメチルインドリジンである、請求項1
による化合物。 - 【請求項5】 式 【化6】 [式中nは1又は2で、R1とR2は独立にH又はOA
4であり;A、A1、A2、A3、及びA4は各々独立
に水素、C1−18アルカノイル、又は 【化7】 であって、ここでY、Y’、及びY”は各々独立に水素
、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、又はハ
ロゲンである]の化合物、又は上記化合物類の製薬上受
入れられる塩類の有効量を含む、患者のレトロウイルス
感染の処置剤。 - 【請求項6】 使用化合物が[5R−(5α,6β,
7α,8β,8aα)]オクタヒドロ−6,7,8−ト
リヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルインドリジンであ
る、請求項5に記載の処置剤。 - 【請求項7】 使用化合物が[1S−(1α,2β,
3α,4β,9α,9aβ]−オクタヒドロ−4−(ヒ
ドロキシメチル)−2H−キノリジン−1,2,3,9
−テトロール 9−ベンゾエートである、請求項5に記
載の処置剤。 - 【請求項8】 使用化合物が[1S−(1α,2β,
3α,4β,9α,9aβ]−オクタヒドロ−4−(ヒ
ドロキシメチル)−2H−キノリジン−1,2,3,9
−テトロール塩酸塩である、請求項5に記載の処置剤。 - 【請求項9】 式 【化8】 [式中nは1又は2で、R1とR2は独立にH又はOA
4であり;A、A1、A2、A3、及びA4は各々独立
に水素、C1−18アルカノイル、又は 【化9】 であって、ここでY、Y’、及びY”は各々独立に水素
、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、又はハ
ロゲンである]の化合物、又は上記化合物類の製薬上受
入れられる塩類の有効量を含む、哺乳類の糖尿病及び高
血糖症の処置剤。 - 【請求項10】 化合物が[5R−(5α,6β,7
α,8β,8aα)]オクタヒドロ−6,7,8−トリ
ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルインドリジン(VI
I)である、請求項9に記載の処置剤。 - 【請求項11】 式 【化10】 [式中nは1又は2であり、R1とR2は独立にH又は
OA4であり、A、A1、A2、A3、及びA4は各々
独立に水素、C1−18アルカノイル、又は式 【化11】 であって、ここでY、Y’、Y”は各々独立に水素、C
1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ又はハロゲン
である]の化合物又は上記化合物類の製薬上受入れられ
る塩類の製法であって、(a) 式 【化12】 [式中Bnはフェニルメチルであり、R3はH又はOA
4であり、mは1又は2である]のラクタムを水素化物
還元剤で還元し、続いてフェニルメチル保護基を除くた
めに水素添加して、A、A1、A2、A3、及びA4が
水素である場合の化合物類を得るが、更に任意付加的に
適当な酸塩化物又は無水物での処理によって対応するエ
ステルを生じる場合もあり;(b) 式 【化13】 [式中Bnはフェニルメチルであり、pは1又は2であ
る]のアルコールを塩化メタンスルホニルと反応させて
第二の環を形成させ、続いてフェニルメチル保護基を除
くために水素添加して、A、A1、A2、A3、及びA
4が水素である場合の化合物類を得るが、更に任意付加
的に適当な酸塩化物又は無水物での処理によって対応す
るエステルを生じる場合もある;以上から選択される方
法。 - 【請求項12】 式 【化14】 [式中nは1又は2であり、R1とR2は独立にH又は
OHである]をもった化合物の製法であって、式【化1
5】 [式中Bnはフェニルメチルであり、R3はH又はOA
4であり、mは1又は2である]のラクタムを水素化物
還元剤で還元し、続いてフェニルメチル保護基を除くた
めに水素添加することからなる請求項11に記載の製法
。 - 【請求項13】 式 【化16】 [式中nは1又は2である]をもった化合物の製法であ
って式 【化17】 [式中Bnはフェニルメチルであり、pは1又は2であ
る]のアルコールを塩化メタンスルホニルと反応させて
、第二の環を形成させ、続いてフェニルメチル保護基を
除くために水素添加にかけることからなる、請求項11
に記載の製法。 - 【請求項14】 式 【化18】 [式中Bnはフェニルメチルである]のラクタムを水素
化アルミニウムで還元し、続いてパラジウムブラック触
媒上の水素添加にかけることを含めてなる、[5R−(
5α,6β,7α,8β,8aβ)]オクタヒドロ−6
,7,8−トリヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルイン
ドリジンの、請求項11に記載の製法。 - 【請求項15】 1−[3,4,5−トリス(フェニ
ルメトキシ)−6−[(フェニルメトキシ)メチル]−
2−ピペリジニル]−1,4−ブタンジオールを塩化メ
タンスルホニルと反応させ、続いてパラジウムブラック
触媒上の水素添加にかけることを含めてなる、[1S−
(1α,2β,3α,4β,9α,9aβ]−オクタヒ
ドロ−4−(ヒドロキシメチル)−2H−キノリジン−
1,2,3,9−テトロールの、請求項11に記載の製
法。
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