JPH04221382A - ヒドロキシメチル−インドリジジン類とキノリジジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒドロキシメチル−イ
ンドリジジン類及びキノリジジン類に関する。

【従来の技術】インドリジジン及びキノリジジンの幾つ
かのヒドロキシル化誘導体類が文献に報告されている。 ほとんどの場合これらの化合物類は天然給源から単離さ
れ、この型の最もよく知られた化合物はカスタノスペル
ミンであり、これは［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β
，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インド
リジンテトロールとも名付けることができる。炭素置換
基（すなわちヒドロキシメチル置換基）をもったピロリ
ジディン類は、すでに報告されている［ナッシュ（Ｎａ
ｓｈ）ら、Ｔｅｔ．　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２９巻（２０号
）２４８７頁（１９８８年）；ナッシュら、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　４４巻５９５９頁（１９８８年）を参照
］。

【発明が解決しようとする課題】しかし、同様に置換さ
れたインドリジジン及びキノリジジン類については、記
述があるとは考えられない。

【課題を解決する手段】本発明は、ヒドロキシメチル置
換基をもったヒドロキシル化インドリジジン類及びキノ
リジジン類、並びにこれら化合物類のエステル類に関す
る。更に詳しくは、本発明は次の一般式

【化１９】 ［式中ｎは１又は２であり、Ｒ１とＲ２は独立にＨ又は
ＯＡ４であり、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は各々
独立に水素、Ｃ１−１８アルカノイル、又は式

【化２０】 であって、ここでＹ、Ｙ’、Ｙ”は各々独立に水素、Ｃ
１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はハロゲン
である］の化合物又は上記化合物類の製薬上受入れられ
る塩類に関する。上の構造式で、波線は第二の環が、可
能な二つの異性体型のいずれかで示された６員環（ピペ
リジン）に縮合できることを示す。更に、Ｒ１及びＲ２
基がＯＡ４を表わす場合は、同じ環炭素に結合される第
二の原子があること、及び第二の原子が水素であること
を認識すべきである。しかも、Ｒ１及びＲ２基は環構造
に関して、二つの可能な形態のいずれかをもちうる。上
に言及されたＣ１−１８アルカノイル基は直鎖又は分枝
鎖であり、例としてホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、オクタノイ
ル、デカノイル、及びヘキサデカノイルでありうる。上
に言及されたハロゲン類は、例えばフッ素、塩素、臭素
、又はヨウ素でありうる。上に言及されたＣ１−Ｃ４ア
ルキル基は単独又はアルコキシ基の部分であっても、４
個までの炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基
でありうる。種々のこのような基の例はメチル、エチル
、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、又はブトキ
シである。　　上に言及された製薬上受入れられる酸類
との酸付加塩類は、本発明の目的にとって、アミン類と
同等である。このような塩類の例は、無機酸類、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等との塩類；有機酸類、
例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸
、フェニル酢酸、４−アミノ−安息香酸、４−ヒドロキ
シ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４
−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−ア
セトキシ安息香酸、マンデル酸等との塩類；及びメタン
スルホン酸とｐ−トルエンスルホン酸のような有機スル
ホン酸類との塩類である。このような塩類は、本発明の
アミンと適当な酸とから、標準的な手順によって得るこ
とができる。Ｒ１とＲ２基がいずれも水素又は−ＯＨで
ある場合の本発明のインドリジジン化合物類を調製する
には、塩基性出発化合物として２，６−ジデオキシ−２
，６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］イミノ］
−１，３，４，５−テトラキス−Ｏ−（フェニルメチル
）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトールが役立つ。 この化合物をヒドロキシル化インドリジジンへ転化する
のに使用される特定の反応系列を、下の反応経路Ａに示
す。構造式中で、Ｂｎはフェニルメチルであり、Ｚはベ
ンジロキシカルボニル又はｔ−ブチロキシカルボニルで
ある。 反応経路Ａ

【化２１】 このように出発化合物の遊離ヒドロキシメチル基は対応
するアルデヒド（ＩＩ）に酸化される。塩化メチレン中
の塩化オキサリルとジメチルスルホキシドをこの反応に
使用できる（スエルン酸化）。１，８−ジアザビシクロ
［５．４．Ｏ］ウンデク−７−エン又は１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタンでの塩基触媒されたエ
ピマー化は、Ｃ２でエピマー化されたアルデヒド混合物
を生じた。次に、ウィティヒ縮合でアルデヒドをメチル
（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテートと反応
させると、カルボキサルデヒド基が３炭素のアクリレー
トエステル側鎖に伸長し、化合物（ＩＩＩ）を生ずる。 水素及びラネーニッケルを使用するアクリレートの接触
還元は、対応するプロピオネートエステル（ＩＶ）を生
ずる。蟻酸を使用するエステルの加水分解は、対応する
カルボン酸を生じ、これが自然に環化して、対応するラ
クタム（Ｖ）を生ずる。次にラクタムは、テトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中で、水素化アルミニウムの
ような水素化物還元剤を使用して、対応する環式アミン
（ＶＩ）に還元される。次に、ベンジル保護基を標準的
な水素添加によってＶＩから除去すると、所望のポリオ
ール生成物（ＶＩＩ）を生ずる。対応するキノリジジン
を得るために同じ一般手順を使用できるが、但しウィテ
ィヒ縮合に適当な反応体を使用する。 すなわち、アルデヒドＩＩをメチル３−（トリフェニル
ホスホルアニリデン）プロピオネートと反応させると、
エステル側鎖が４個の炭素原子を含有し、アクリレート
よりも３−ブテノエートであること以外はＩＩＩに対応
する化合物を生ずる。次に、ブテノエートを上述の同じ
系列の反応にかけると、インドリジジンＶＩＩに対応す
るキノリジジンを生ずる。Ｒ１とＲ２がともに−ＯＨで
ある場合の化合物類を得るには、過マンガン酸カリウム
又は四酸化オスミウムを使用して、不飽和エステルＩＩ
Ｉ又は対応するブテノエートを二重結合の位置でシス−
ヒドロキシル化すると、Ｎ−フェニルメトキシカルボニ
ル基を除くための水素添加後、ＩＶに対応するα，β−
ジヒドロキシエステル（又は対応するβ，γ−ジヒドロ
キシブタノエート）を生ずる。次に、エステルを上記の
ように反応させると、ＶＩＩに対応するヘキサヒドロキ
シ化合物又は対応するキノリジジンを生ずる。Ｒ１がＨ
で、Ｒ２がＯＡ４である場合の本発明のキノリジジン類
は、下の経路Ｂに示す環式カルバメートＶＩＩＩから得
られる。この経路はＶＩＩＩからモノエステルＸＶＩＩ
への転化を特定的に示す。 反応経路Ｂ

【化２２】

【化２３】 特定的に、環式カルバメートＶＩＩＩを５０％水酸化ナ
トリウムのような水性塩基で処理すると、カルバメート
が開き、ヒドロキシメチル化合物ＩＸを生ずる。次に、
このアルコールを塩化ベンゾイルと反応させると、Ｎ−
ベンゾイルベンゾエートエステル（Ｘ）を生ずる。Ｎ−
ベンゾイル化合物を水素化アルミニウムのような水素化
物還元剤で還元すると、対応するＮ−ベンジル化合物を
生じ、これはアルカリ加水分解後、Ｎ−ベンジルヒドロ
キシメチル化合物（ＸＩ）を生ずる。このヒドロキシメ
チル化合物のスエルン酸化はカルボキサルデヒドＸＩＩ
を生ずる。カルボキサルデヒドＸＩＩは、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン又は１，
４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンのような立
体障害された塩基での処理によってもエピマー化できる
。塩化アリルマグネシウムにアルデヒドを反応させると
、カルビノールＸＩＩＩを生ずる。この反応は、エピマ
ーカルビノール混合物を生じ、これを指示された反応に
かけると、異性体を都合よく分離できる。次に、このカ
ルビノールを酸塩化物と反応させると、対応するエステ
ルを生ずる。特定的には、ベンゾエートは反応経路Ｂで
化合物ＸＩＶとして示されている。不飽和ベンゾエート
をボランで処理し、続いて過酸化水素処理すると、対応
する第一級アルコール（ＸＶ）を生ずる。この手順は、
１，４−ジオール（経路Ｃの化合物ＸＶＩＩＩ）の幾分
かをも与える。次に、ヒドロキシエステル（ＸＶ）をメ
タノール及びパールマン触媒中でシクロヘキセンと反応
させると、Ｎ−ベンジル基が除かれる。生ずる化合物を
塩化メタンスルホニルと反応させて、環化を行なわせる
と、キノリジジンエステルＸＶＩを生ずる。パラジウム
ブラックを使用する接触水素添加がベンジル保護基を除
くと、テトラヒドロキシエステルＸＶＩＩを生ずる。同
様なやり方で、代わりにカルボキサルデヒドＸＩＩを塩
化ビニルマグネシウムと反応させると、側鎖中にカルビ
ノールＸＩＩＩより炭素数が１個少ないアリルアルコー
ルを生ずる。次に、アリルアルコールを上記と同じ系列
の反応にかけると、キノリジジン化合物ＸＶＩＩ（上）
とＸＸＩ（下）に対応するインドリジジン化合物類が得
られる。ＸＶＩＩに対応するペンタヒドロキシ化合物の
調製を下の経路Ｃに示す。 反応経路Ｃ

【化２４】 特定的には、前に述べたとおりに得られる１，４−ジオ
ール（ＸＶＩＩＩ）をメタノール及びパールマン触媒中
でシクロヘキセンと反応させると、Ｎ−ベンジル保護基
が除かれて、ピペリジン（ＸＩＸ）を生ずる。ピペリジ
ンを塩化メタンスルホニルと反応させると環化が起こり
、キノリジディノール（ＸＸ）を生ずる。パラジウムブ
ラックを使用して、この化合物を接触水素添加にかける
と、ベンジル保護基が除かれて、所望のペンタヒドロキ
シ化合物（ＸＸＩ）を生ずる。製法について上に述べた
もの以外の本発明のエステル類を得るには、本発明のポ
リヒドロキシ化合物を適当な酸塩化物又は無水物と反応
させる。生ずるエステル混合物をクロマトグラフィで分
離すると、個々のモノエステル及びジエステルが得られ
る。その代わりに、本発明のポリヒドロキシ化合物を使
用し、ヒドロキシ基の二つをケタルとして保護し、かつ
生ずる保護化合物を適当な酸塩化物又は無水物と反応さ
せると、遊離ヒドロキシ基をエステル化できる。次に、
保護基を除去すると選択的にエステルを生ずる。特定的
には、５Ｒ−（５α，６β，７α，８β，８ａα）オク
タヒドロ−６，７，８−トリヒドロキシ−５−ヒドロキ
シ−メチルインドリジン又は６Ｒ−（６α，７β，８α
，９β，９ａα］ノナヒドロ−７，８，９−トリヒドロ
キシ−６−ヒドロキシメチルキノリジンを２−メトキシ
プロペン又は２，２−ジメトキシプロパンと反応させる
と、より反応的なヒドロキシメチル基のヒドロキシと隣
接環炭素原子上のヒドロキシとの間で環式ケタルを生ず
る。この環式ケタルを塩化ブチリルや塩化ベンゾイルの
ような酸塩化物と反応させると、８−エステル化インド
リジジン又は９−エステル化キノリジジンを優勢的に生
ずる。次にケタル保護基はエタノール中のＨＣｌ又は４
−トルエンスルホン酸のような酸での処理によって除く
と、所望のモノエステルを生ずる。　　その代わりに、
上で得られた初期環式ケタルを塩化カルボベンゾキシと
反応させると、上述のものと同じ（８−又は９）−ベン
ジロキシカーボネートモノエステル類が得られる。次に
、これらのエステルを更に塩化ブチリル又は塩化ベンゾ
イルのような酸塩化物と反応させると、７−エステル化
インドリジジン又は８−エステル化キノリジジンが得ら
れる。次に、ベンジロキシカーボネート保護基を除くた
めに生ずる生成物を接触水素添加にかけ、次いでケタル
保護基を４−トルエンスルホン酸のような酸での処理に
よって除去すると、モノエステル（すなわちインドリジ
ジン７−モノエステル又はキノリジジン８−モノエステ
ル）を生ずる。

【発明の効果】本発明は糖尿病の処置に有用である。更
に詳しくは、これらは、ブドウ糖前駆物質が摂取される
時に、ある糖尿病症状において観察される高血糖症の昂
進を予防するのに使用できる。このように、食物又は飲
料中のブドウ糖又は麦芽糖、庶糖又は澱粉のような形で
炭水化物が摂取される時に、血清ブトウ糖水準が高濃度
に上昇する。健康な患者においては、この高血糖状態は
急速に正常に戻り、血中ブドウ糖は急速に代謝され、器
官に貯蔵及び／又は利用される。しかし、真性糖尿病で
は、患者のブドウ糖許容度が低下し、生ずる異常に高い
血清ブトウ糖水準は、長時間高水準にとどまる。ヒトで
見られる同様な応答は、家畜、家禽、愛玩動物、及び実
験動物を含めたその他の動物にも観察される。このよう
な症状は食後高血糖症として記述することができる。こ
のような症状を処置する一つの方法は、複合糖類をブド
ウ糖に転化するのを予防し、それによって過剰なブドウ
糖水準の発現を予防するような何らかの薬剤を投与する
ものである。本発明では、高水準のブドウ糖が複合糖類
の加水分解の結果である場合に、本発明化合物類の投与
が血中でのブドウ糖の初期形成を阻止し、このため持続
的高水準の血清ブドウ糖と関連する問題を回避できるこ
とがわかった。この結果が達成される機構は次のとおり
であるが、上述の有用性はこの機構の詳細によって制限
されるべきではない。複合炭水化物の加水分解を触媒す
る酵素は、吸収不可能な炭水化物を吸収可能な糖類に転
化する。これらの酵素の急速な作用は、糖尿病患者にお
いて血中ブドウ糖の望ましくない急上昇をもたらす。本
発明化合物類はこれらの酵素の有効な抑制剤であり、炭
水化物の食事と一緒に投与されると、このタイプの有害
な高血糖症への逸脱を防ぐ。しかし、これらの加水分解
酵素の抑制が、腸内に存在するものに限定されるのが望
ましく、本化合物類にとっても、このことは当てはまる
。それ以外では、全身的グリコハイドロラーゼ又はブド
ウ糖移動を抑制すると、エネルギー源として細胞内炭水
化物の利用に困難が生じ、従って代謝問題が起こる。 次の試験手順は、本化合物類の活性を例証するのに使用
できる。生体外試験。腸内グルコハイドロラーゼをラッ
トの腸から単離した。１５０−２５０ｇの雄ラットを一
夜絶食させ、ＣＯ２麻酔によって屠殺した。小腸全部を
取り出し、冷たい食塩水５０−１００　ｍｌでフラッシ
ュし、氷冷ガラスプレート上に置いた。粘膜層を除き、
５倍量の０．５Ｍ　ＮａＣｌ、０．５Ｍ　ＫＣｌ、及び
５　ｍＭ　ＥＤＴＡ（ｐＨ　７．０）で均質化した。こ
のホモジネートを２０，０００　ｘｇで３０分の遠心分
離にかけ、ペレットを新しい塩溶液で３回の懸濁と再遠
心分離によって洗った。生ずるペレットを最後に５倍量
の０．９％ＮａＣｌ中で均質化し、２００　ｘｇで１０
分の遠心分離にかけた。培養混合物はこの酵素製剤１０
μｌのほか、０．１Ｍマレイン酸ナトリウム緩衝液（ｐ
Ｈ　５．９）１００μｌの最終容量中に３．３μモルの
庶糖と試験化合物を含有した。測定はすべて二重又は三
重試験で実施された。一組の測定物は、酵素添加直後に
９０℃で２分間加熱不活性化された。その他のものは水
浴中３７℃で３０分培養してから、加熱不活性化された
。ブドウ糖濃度は、ブドウ糖デヒドロゲナーゼ（セラジ
ェン・ダイアグノスチックス社、インディアナ州インデ
ィアナポリス）によって測定された。試験化合物の各濃
度でつくられるブドウ糖を、薬剤なしでつくられるもの
と比較した。［５Ｒ−（５α，６β，７α，８β，８ａ
α）］−オクタヒドロ−６，７，８−トリヒドロキシ−
５−ヒドロキシメチルインドリジンを本手順によって試
験すると、シュクラーゼに対して約２μＭのＩＣ５０を
示した。本発明方法を実施するには、食後高血糖症の抑
制に有効な量の化合物類の一つを適当な経路から必要な
哺乳類に投与する。本発明の目的には、経口投与が好ま
しい。化合物の有効量、すなわち食後高血糖症を抑制す
るのに十分な量は、試験される動物の体格、種類、及び
年齢、使用の特定化合物又は製薬上受入れられるその塩
、投与回数、症状の程度、及び投与時刻のような種々の
因子に左右される。一般的に言えば、化合物類は０．５
　ｍｐｋないし５０　ｍｐｋの投与量で経口投与され、
１．５ｍｐｋ〜１５　ｍｐｋの投与量が好ましい。より
特定的には、本化合物類は活性成分１００ｍｇないし１
　ｇを含有する１回量でヒトに投与され、材料は食事時
に１日３回投与される。本発明化合物類は抗ウイルス剤
としても有用であり、更に詳しくはこれらはＨＩＶのよ
うなレトロウイルスに対して有用である。この有用性は
、本化合物類がα−グルコシダーゼＩの抑制剤であって
、ウイルスエンベロープ糖蛋白の処理における第一反応
段階を遮断するという事実によって確定される。この第
一生合成段階なしに、ウイルスは適切な機能をもつこと
ができないで抑制される。こうして、α−グルコシダー
ゼＩの抑制剤が抗ウイルス剤として、また特にＨＩＶの
ようなレトロウイルスの抑制剤としても有用であること
が確定された。［スンカラ（Ｓｕｎｋａｒａ）ら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍ
ｕｎ．　１４８巻（１号）２０６−２１０頁（１９８７
年）；ティムス（Ｔｙｍｓ）ら、Ｌａｎｃｅｔ，　ｉｉ
，　１０２５−１０２６頁（１９８７年）］。α−グル
コシダーゼＩの抑制剤としての本化合物類の活性は、次
の試験手順によって立証できる。 ［３Ｈ］ブドウ糖標識つきの基質の調製グルコースＩ用
の［３Ｈ］ブドウ糖標識つき少糖類基質（Ｇ３Ｍ９Ｎ）
は、カスタノスペルミン２００μｇ／ｍｌの存在下、指
数関数的に増殖するＢＨＫ細胞を［３Ｈ］ガラクトース
で代謝的に標識づけることによって調製された。単一層
として生育したＢＨＫ細胞を、１０％加熱不活性化した
牛胎児血清、２ｍＭ　Ｌ−グルタミン、及びＰＳＮ抗生
物質混合物１Ｘを補充したＤＭＥＭ（＃４３０−１６０
０）中で、カスタノスペルミン２００μｇ／ｍｌによっ
て処理した。カスタノスペルミンと一緒に３時間培養後
、［１−３Ｈ］ガラクトース（培地ｍｌ当たり１０μｃ
ｉ）を添加して、糖蛋白に標識を付け、細胞を集団まで
更に４８時間生育させた。標識期間の終りに、細胞を冷
たいＰＢＳで洗い、ゴム製ポリスマンでかき寄せた。ト
ルエン雰囲気下に細胞ペレットを１００℃で１０分加熱
し、１０　ｍＭＣａＣｌ２と１％プロナーゼを含有する
５０　ｍＭトリス（ｐＨ　７．５）中のプロナーゼ（通
常７２時間）で完全に処理すると、糖ペプチド類が得ら
れる。糖ペプチドをバイオゲルＰ−４のカラム上で分離
した。カスタノスペルミン処理によってつくられる糖ペ
プチド類を蓄え、少糖類を放出させるためにエンド−Ｈ
で処理した。緩衝液Ａ［５００　ｍＭ　ＮａＣｌを含有
する５０　ｍＭトリス（ｐＨ　７．５）］で事前洗浄し
、緩衝液Ｂ［（ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、及びＭｎＣｌ
２各２　ｍｌを含有する５　ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ　５．５）］で平衡化されたＣｏｎＡカラムに、
エンド−Ｈ加水分解で得られた少糖類を加えた。次に少
糖類を、１００　ｍＭα−メチルマンノシドを含有する
緩衝液Ｂで溶離した。ＣｏｎＡカラムから溶離された少
糖類は、較正ずみバイオゲルＰ−４カラム（１．５　ｘ
　２００　ｃｍ，（−）４００メッシュ）上で更に精製
され特性化された。ＧＬｃ３Ｍａｎ９ＧｌｃＮＡｃの構
造をもった精製ずみ少糖類をこれらの研究で基質として
使用した。 試験化合物類の調製 化合物をＨ２Ｏ又はＤＭＳＯに適宜溶解し、通常０．０
２−１００μｇ／ｍｌ濃度の化合物を、放射性基質との
反応を開始する前に酵素に添加した。化合物を溶解する
のにＤＭＳＯを使用した場合は、各実験にＤＭＳＯの対
照を使用した。 α−グルコシダーゼＩ活性についての微量滴定プレート
検定 ＣｏｎＡ−セファロースを上記のように、初めに緩衝液
Ａで、次に緩衝液Ｂで洗い、使用前に緩衝液Ｂ（ゲル：
緩衝液　１：１）に再懸濁した。酵素検定は、５０００
　ＣＰＭの［３Ｈ］Ｇ３Ｍ９Ｎ基質、１００　ｍＭ燐酸
カリウム緩衝液（ｐＨ　６．８）、及び精製α−グルコ
シダーゼＩを含有する計１００μｌの量で、９６穴のマ
イクロプレート中で実施された。各実験とも反応混合物
を３７℃で１時間培養し、氷酢酸２５μｌを添加するこ
とによって反応を停止させた。緩衝液Ｂ中のコンカナバ
リンＡ−セファロース（１：１）１７５μｌを混合物に
加え、マイクロプレートを５００　ｘｇで５分回転させ
た。上澄み液のアリコート１５０μｌを除去し、カウン
トした。上の反応経路Ａの化合物ＶＩＩをこの手順で試
験したとき、化合物は０．３μＭのＩＣ５０を示した。 経路Ｂの化合物ＸＶＩＩをこの手順で試験すると、この
試験で０．１５μＭのＩＣ５０を与えた。 Ｆ−１０細胞におけるグルコシダーゼＩの抑制Ｆ−１０
細胞中に蓄積されたＧ３（Ｇ３Ｍ９Ｎ２−Ａｓｎ）をα
−グルコシダーゼＩ抑制の尺度として使用する。異なる
濃度の抑制剤（通常０．１〜３０μｇ／ｍｌ）の存在下
に放射性標識つきＦ−１０細胞のプロナーゼ消化によっ
て（上のＢＨＫ細胞と同様に）得られる糖ペプチドを、
バイオゲルＰＤ−６上のクロマトグラフィにかける。空
隙量（対照で放射能が溶離される場合）と比べたＧ３ピ
ークのカウントの相対的百分率を、特定化合物の抑制活
性の尺度として使用する。本発明化合物類を使用して、
ネズミ白血病ウイルス、ネコ白血病ウイルス、サイトメ
ガロウイルス（ＣＭＶ）、鳥肉腫ウイルス、ヒト免疫不
全症ウイルス（ＨＩＶ）、ＨＴＬＶ−Ｉ、及びＨＴＬＶ
−ＩＩを含めた病原ウイルスによって起こることが知ら
れた幾つかの病気及び症状の処置に使用できる。 この分野の経験者は、抗レトロウイルス療法を必要とす
る状況について容易に認識できよう。出願人らは、最重
要なものとして、ヒトのＨＩＶ感染の処置に本発明化合
物類を使用することを考慮している。本明細書で使用さ
れる用語の「患者」とは、ヒトのような霊長類、羊、馬
、牛、豚、犬、猫、ラット及びハツカネズミを含めた哺
乳類を意味するものとして扱っている。本発明化合物類
の投与量は、使用される特定の適量単位、処置期間、処
置される患者の年齢性別、処置疾患の性質と程度、及び
選ばれる特定の親化合物又はエステル誘導体に応じて広
範囲に及びうる。更に、誘導体はレトロウイルス病の処
置に有用であることが知られているその他の薬剤（例え
ばＡＺＴ）、及びレトロウイルスで起こる病状と関連す
る症状及び合併症の処置に有用であることが知られてい
る薬剤と組み合わせて使用できる。本発明化合物の抗レ
トロウイルス有効投与量は、一般に約１５　ｍｇ／ｋｇ
〜５００　ｍｇ／ｋｇの範囲にあろう。単位適量は本化
合物又はエステル誘導体２５−５００　ｍｇを含有し、
１日当たり１回以上摂取できる。使用化合物は、慣用の
適量単位形式を用いて、製薬担体と一緒に経口又は非経
口的に投与できる。本発明方法を実施するには、製薬担
体と、約５〜約９０重量％の本発明化合物又は製薬上受
入れられるその塩を含めてなる組成物中に、活性成分を
取り入れることが好ましい。用語「製薬担体」は、動物
体への投与用の製薬学的に活性な化合物類を処方するの
に有用で、使用条件下に実質的に無毒性で非感受性であ
るような既知の製薬付形剤のことである。組成物類は錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳濁液、
分散液、水和剤及び起泡性粉末の調製にとって知られた
手法によってつくられ、特定型の所望の組成物の調製に
有用であることが知られた適当な付形剤を含有できる。 適当な製薬担体及び処方技術は標準テキスト、例えば「
レミントン製薬科学」（マック出版社、ペンシルベニア
州イーストン）に見い出される。

【実施例】以下の実施例は本発明を例示するために提示
されている。しかし、これらは、いかなる形でも限定的
に考えられてはならない。 実施例１ −７８℃に冷却された塩化メチレン１６　ｍｌ中の塩化
オキサリル（２．０　ｍｌ，　２２ｍｍｏｌ）の溶液に
、塩化メチレン８　ｍｌ中のジメチルスルホキシド（３
．０　ｍｌ，　４０　ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、生ず
る混合物を１５分かきまぜた。塩化メチレン２０　ｍｌ
中に溶解された２，６−ジデオキシ−２，６−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］イミノ］−１，３，４，
５−テトラキス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセ
ロ−Ｌ−グロ−ヘプチトール（８．２　ｇ，　１１．９
４ｍｍｏｌ）を上の混合物に滴加し、更に１５分かきま
ぜた。次にトリエチルアミン８　ｍｌを加え、混合物を
０℃に暖めた。混合物を１Ｎ塩酸（５０　ｍｌ）、飽和
重炭酸ナトリウム（２　ｘ　５０　ｍｌ）、及び塩水（
５０　ｍｌ）で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、有
機相を真空中で蒸発させると、薄黄色の油（７．７　ｇ
，　９４％）としてアルデヒドを生じた。ＩＲ（混ぜ物
のないもの）１７００　ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）。１Ｈ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２−４．７（ｍ，１５Ｈ），
　５．００（ｓ，２，　ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），　７．２
（ｍ，　２５，　アリール），　９．６０（ｓ，　１，
　−ＣＨＯ）。得られた粗製アルデヒド（ＩＩ）をそれ
以上精製しないで、ウィティヒ縮合の次段階に使用した
。ジメトキシエタン３０　ｍｌ中の上のアルデヒド（Ｉ
Ｉ）（３．７　ｇ，　５．４　ｍｍｏｌ）の溶液に、メ
チル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（
２．７　ｇ，　８．１　ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒
素下に周囲温度で３日間かきまぜた。反応混合物を酢酸
エチル５０ｍｌで希釈し、濾過した。濾液を０．１Ｎ塩
酸溶液５０　ｍｌ、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２　ｘ
　５０　ｍｌ）及び塩水５０　ｍｌで洗った。 硫酸マグネシウムで乾燥後、有機相をシロップ状の残留
物まで蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（シリ
カゲル、１：３酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、
α，β−不飽和エステル（ＩＩＩ）を無色の油（３．５
１　ｇ，　８７％）として生じた。ＩＲ（混ぜ物のない
もの）１７１２　ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）．　１Ｈ　ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ３．３−４．９（ｍ，１８Ｈ），　５
．１（ｓ，２Ｈ，　−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ），　５．９０
（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ＝１６Ｈｚ，　＝ＣＨ−ＣＯ２ＣＨ
３），　７．００（ｄｄ，　１Ｈ，　−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｏ２ＣＨ３），　７．２（ｍ，　２５Ｈ，　アリール）
。ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ４）　７４２（ＭＨ＋）。　 実施例２ 塩化メチレン（３　ｍｌ）中の化合物（ＩＩＩ）（１．
８５　ｇ，　２．５　ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッ
ケル１　ｇを含有するエタノール３０　ｍｌを添加した
。混合物を水素１．７気圧の圧力で５時間、パー装置上
で水素添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し
、濾液を乾固まで蒸発させると残留物を生じ、これを酢
酸エチル（３０　ｍｌ）に再溶解し、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液（２　ｘ　４０　ｍｌ）と塩水（４０　ｍｌ
）で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させると油を生じ、これを９７％蟻酸１０滴を含有する
エタノール（２０　ｍｌ）に溶解した。アルコール溶液
を還流下に６時間加熱し、次にトルエン（４０　ｍｌ）
で希釈した。混合物を濃縮するとシロップ状の残留物を
生じた。残留物を酢酸エチル（４０　ｍｌ）に溶解し、
有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０　ｍｌ）
と塩水（５０　ｍｌ）で洗い、最後に硫酸マグネシウム
で乾燥した。有機相から溶媒を蒸発させると、ラクタム
（Ｖ）を油（１．４０　ｇ，　９７％）として生じた。 ＩＲ（混ぜ物のないもの）１６８６　ｃｍ−１（ＣＯ−
Ｎ＜）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９−２．６
（ｍ，４Ｈ），　３．４−４．０（ｍ，６Ｈ），　４．
３−４．７（ｍ，９Ｈ），　７．１−７．４（ｍ，２０
Ｈ，アリール）。ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ４）５７８（ＭＨ＋
），　４５６（ＭＨ＋−ＰｈＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）。 実施例３ テトラヒドロフラン（２０　ｍｌ）中の化合物（Ｖ）（
１．４　ｇ，　２．４　ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒ
ドロフラン（３０　ｍｌ）中の水素化アルミニウム（７
　ｍｍｏｌ）のかきまぜたスラリーに０℃で滴加した。 添加後、混合物を室温で１時間かきまぜた。蒸留水（５
　ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０　ｍｌ）を
反応混合物に次々に添加した。混合後、相を分離し、水
相を酢酸エチル（５０　ｍｌ）で２回抽出した。有機相
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００　ｍｌ）と塩水
（１００　ｍｌ）で洗い、最後に硫酸マグネシウムで乾
燥した。有機抽出液から溶媒を蒸発させると、化合物（
ＶＩ）を油状残留物（１．３０　ｇ，　９５％）として
生じた。ＩＲ（混ぜ物のないもの）１６５０−１７００
　ｃｍ−１で吸収なし。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
１．６−２．２（ｍ，　４Ｈ），　３．１−４．２（ｍ
，　９Ｈ），　４．４−４．８（ｍ，　８Ｈ），７．２
−７．４（ｍ，　２０Ｈ，　アリール）。ＭＳ（ＣＩ−
ＣＨ４）５６４（ＭＨ＋），　４５６（ＭＨ＋−ＰｈＣ
Ｈ２ＯＨ），４４２（ＭＨ＋−ＰｈＣＨ２ＯＣＨ３）．
実施例４　　［５Ｒ−（５α，６β，７α，８β，８ａ
α）］オクタヒドロ−６，７，８−トリヒドロキシ−５ −ヒドロキシメチルインドリジン氷酢酸（１０　ｍｌ）
中の化合物ＶＩ（１．３０　ｇ，　２．３　ｍｍｏｌ）
の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加え、混合
物をパー装置で、２．７気圧、５０℃で１８時間水素添
加した。混合物をセライトに通して濾過し、キシレン３
０　ｍｌで希釈した。濾液から溶媒を除去すると、ガラ
ス状残留物を生じ、これをメタノール（５　ｍｌ）に再
溶解し、溶液がやや混濁するまでエーテルを添加した。 ４℃で冷蔵後、５Ｒ−（５α，６β，７α，８β，８ａ
α）］オクタヒドロ−６，７，８−トリヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチルインドリジン（ＶＩＩ）が混合物か
ら白色固体として沈殿し、これを集めた（０．３５　ｇ
，　７５％）。融点２１８−２２２℃（分解）。ＩＲ　
３６００−３２００　ｃｍ−１（ＯＨ）。１Ｈ　ＮＭＲ
（Ｄ２Ｏ）δ１．６−２．０（ｍ，４Ｈ），２．３５−
２．８５（ｍ，　２Ｈ），　３．２−３．３５（ｍ，　
２Ｈ），　３．４０（ｔ，　１Ｈ），　３．６０（ｔ，
　１Ｈ），　３．８−３．９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ
−ＣＨ４）２０４（ＭＨ＋），１８６（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ
），　１７２（ＭＨ＋−ＣＨ３ＯＨ）。この化合物は次
の構造式をもっている。

【化２５】 実施例５ メチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート
の代わりにメチル３−（トリフェニルホスホルアニリデ
ン）プロピオネートを使用して、実施例１の第二節に述
べた手順をくり返すと、対応するβ，γ−ブテノエート
エステルが得られる。次に、実施例２、３及び４に述べ
た手順に従って、この生成物を更に反応させると、次の
式

【化２６】 をもった７，８，９−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシ
メチルキノリジジンを生ずる。 実施例６ エタノール（４０　ｍｌ）中の２，６−（カルボキシイ
ミノ）−２，６−ジデオキシ−３，４，５，７−テトラ
キス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−イ
ド−ヘプチトール，インストラモル２，１−エステル（
ＶＩＩＩ）（９．００　ｇ；　１５．５　ｍｍｏｌ）の
懸濁液に、５０％ＮａＯＨ（６．３　ｍｌ）と水（６　
ｍｌ）を添加した。次に懸濁液を還流下に１６時間加熱
した。室温に冷却後、溶媒を減圧下に除去した。水（１
０　ｍｌ）を残留物に加え、混合物をエーテル（２　ｘ
７０　ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。真空
下に保存すると、２，６−ジデオキシ−２，６−イミノ
−１，３，４，５−テトラキス−Ｏ−（フェニルメチル
）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトール（ＩＸ）（
８．２ｇ，９６．１％）が白色固体として結晶化した。 融点７６−７８℃；ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ４）５５４（ＭＨ
＋），　　４４６（ＭＨ＋−ＰｈＣＨ２ＯＨ）；　ＩＲ
（ＫＢｒ）　１７２０−１７７０　ｃｍ−１に吸収なし
；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８（ｄｔ，　１
Ｈ），　３．３−３．４（ｍ，　１Ｈ），　３．４−３
．６（ｍ，　２Ｈ），　３．６−３．８（ｍ，　４Ｈ）
，　３．８−３．９（ｄｄ，１Ｈ），４．４−４．５（
ｍ，　３Ｈ），　４．７（ｓ，　２Ｈ），　４．８−４
．９（ｍ，　３Ｈ），　７．２−７．４（ｍ，　２０Ｈ
）． 実施例７ 塩化メチレン（２５　ｍｌ）中のアルコール（ＩＸ）（
５．８０　ｇ，　１０．５　ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン（７．３　ｍｌ，　５２．４　ｍｍｏｌ）の溶液に
、０℃で塩化ベンゾイル（３．９　ｍｌ，　３３．５ｍ
ｍｏｌ）を乾燥窒素雰囲気下に滴加した。反応混合物を
室温に暖め、１６時間かきまぜた。蒸留水（５　ｍｌ）
と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０　ｍｌ）を加え、
完全に混合した。層を分離し、水相を塩化メチレン（５
０　ｍｌ）で抽出した。 一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させた。生ずる粗製残留物をフラッシュ・クロマト
グラフィ（シリカゲル；１：４酢酸エチル：ヘキサン）
によって精製すると、［２Ｒ−（２α，３α，４β，５
α，６β）］−１−ベンゾイル−３，４，５−トリス（
フェニルメトキシ）−６−［（フェニルメトキシ）メチ
ル］−２−ピペリジンメタノールベンゾエート（エステ
ル）（Ｘ）（７．５７　ｇ，　９４．８％）を薄黄色の
油として生じた。ＭＳ（ＭＮＢＡ中のＦＡＢ）７６２．
３（ＭＨ＋），　６５４．２（ＭＨ＋−ＰｈＣＨ２ＯＨ
）；　ＩＲ（混ぜ物のないもの）１７２０ｃｍ−１（Ｏ
＝Ｃ−Ｏ），　１６４７（Ｏ＝Ｃ−Ｏ）；　１Ｈ　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ３．７−４．９（ｍ，　１７Ｈ），
　７．１−７．４（ｍ，　２７Ｈ），７．５（ｔ，　１
Ｈ），　７．９５（ｄ，　２Ｈ）．実施例８ テトラヒドロフラン（１０　ｍｌ）中の化合物（Ｘ）（
７．５０ｇ，　９．８４　ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で
テトラヒドロフラン（５０　ｍｌ）中のＡｌＨ３（４１
．３　ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。反応を還流下に
１８時間加熱した。０℃に冷却後、水とテトラヒドロフ
ランの混合物（１０　ｍｌ；２：１）を加え、続いて５
０％ＮａＯＨ溶液（８０　ｍｌ）を加えた。生ずる混合
物をエーテル（３ｘ　５０　ｍｌ）で抽出し、一緒にし
た有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、油ま
で蒸発させた。油をフラッシュ・クロマトグラフィ（シ
リカゲル；１：４酢酸エチル：ヘキサン）によって精製
すると、［２Ｒ−（２α，３α，４β，５α，６β）］
−３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−６−［（
フェニルメトキシ）メチル］−１−（フェニルメチル）
−２−ピペリジンメタノール（ＸＩ）（５．９１　ｇ，
　９１．８％）を無色透明な油として生じた。ＩＲ（混
ぜ物のないもの）１６５０−１７２０　ｃｍ−１に吸収
なし；ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ４）６４４（ＭＨ＋），　５３
６（ＭＨ＋−ＰｈＣＨ２ＯＨ）；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ３．１（ｍ，　２Ｈ），　３．５−４．０（
ｍ，　７Ｈ），　４．２（ｄ，　１Ｈ），　４．４（ｄ
，　２Ｈ），　４．６（ｍ，　２Ｈ），　４．７（ｓ，
　２Ｈ），　４．９（ｍ，　３Ｈ），　７．１−７．５
（ｍ，　２５Ｈ）．実施例９ −７８℃に冷却された塩化メチレン３０　ｍｌ中の塩化
オキサリル（１．９　ｍｌ，　２１．４ｍｍｏｌ）の溶
液に、塩化メチレン６　ｍｌ中のジメチルスルホキシド
（３．１　ｍｌ，　４２．９　ｍｍｏｌ）の溶液を滴加
した。生ずる混合物を５分かきまぜてから、塩化メチレ
ン（１５　ｍｌ）中の化合物（ＸＩ）（４．６　ｇ，　
７．１４　ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間に添加した。更
に１０分かきまぜてから、塩化メチレン（５　ｍｌ）中
のトリエチルアミン（１０．９　ｍｌ，　７８．６　ｍ
ｍｏｌ）の溶液を加え、反応を室温に暖めた。 水（１５　ｍｌ）を加え、層を分離した。水溶液を塩化
メチレン（３０　ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた
。生ずる油をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲ
ル；１：４酢酸エチル：ヘキサン）によって精製すると
、　［２Ｓ−（２α，３α，４β，５α，６β）］−３
，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−６−［（フェ
ニルメトキシ）メチル］−１−（フェニルメチル）−２
−ピペリジンカルボキサルデヒド（ＸＩＩ）（４．４４
　ｇ，９６．９％）を薄黄色の油として生じた。ＩＲ（
混ぜ物のないもの）１７０２　ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）；Ｍ
Ｓ（ＣＩ−ＣＨ４）６４２（ＭＨ＋），　６１２（ＭＨ
＋−Ｈ２ＣＯ）；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．
２−４．２（ｍ，　７Ｈ），　４．４（ｓ，　２Ｈ），
　４．５−５．０（ｍ，　８Ｈ），　７．１−７．４（
ｍ，　２５Ｈ），　９．９（ｓ，　１Ｈ）．　実施例１
０ −７８℃に冷却されたジエチルエーテル（２５　ｍｌ）
中のアルデヒド（ＸＩＩ）（４．００　ｇ，６．２３　
ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アリルマグネシウム（７．８
　ｍｌ，　１５．６　ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を添加した
。反応を−１０℃に１６時間保持した。０℃に暖めてか
ら、水（２　ｍｌ）と３Ｎ塩酸溶液（３０　ｍｌ）を加
えた。相を分離後、水層を塩化メチレン（２　ｘ　３０
　ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。生ずる油
をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル；１：４
酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、３，４，５−ト
リス（フェニルメトキシ）−６−［（フェニルメトキシ
）メチル］−１−（フェニルメチル）−α−（２−プロ
ペニル）−２−ピペリジンメタノール（ＸＩＩＩ）（３
．０　ｇ，　７０．４％）を薄黄色の油として生じた。 この混合物で、ピペリジン環上の置換基の立体化学は、
出発材料中と同じである。ＩＲ（混ぜ物のないもの）１
６５０−１７１０　ｃｍ−１で吸収なし；ＭＳ（ＦＡＢ
−ＭＮＢＡ）６８４（ＭＨ＋），　６１２（ＭＨ＋−Ｃ
４Ｈ７ＯＨ）；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０
（ｍ，　１Ｈ），　２．６（ｍ，　１Ｈ），　２．８（
ｄｄ，　１Ｈ），　３．２（ｍ，　１Ｈ），　３．５−
４．０（ｍ，　６Ｈ），　４．３（ｄ，　１Ｈ），　４
．４（ｓ，　２Ｈ），　４．５−５．０（ｍ，　８Ｈ）
，　５．６−５．８（ｍ，　１Ｈ），　７．１−７．４
（ｍ，　２５Ｈ）． 実施例１１ ０℃に冷却された塩化メチレン２５　ｍｌ中の化合物（
ＸＩＩＩ）（３．００　ｇ，　４．４０　ｍｍｏｌ）と
トリエチルアミン（２．４　ｍｌ，　１７．６　ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（１．６　ｍｌ，１３．
２　ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温に１６時間保持
し、次いで水（５　ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶
液（４０　ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を塩化
メチレン（３０　ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た。粗製油をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲ
ル、１：４酢酸エチル：ヘキサン）によって精製すると
、３，４，５−トリス（フェニルメトキシ）−６−［（
フェニルメトキシ）メチル］−１−（フェニルメチル）
−α−（２−プロペニル）−２−ピペリジンメタノール
ベンゾエート（エステル）（ＸＩＶ）（１．９２　ｇ，
　５６％）を無色透明の油として生じ、化合物（ＸＩＩ
Ｉ）（０．６０　ｇ，　０．８８　ｍｍｏｌ）を回収し
た。ＩＲ（混ぜ物のないもの）１７１９　ｃｍ−１（Ｃ
＝Ｏ）；ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＮＢＡ）７８８（ＭＨ＋），
　６８０（ＭＨ＋−ＰｈＣＨ２ＯＨ）；　１Ｈ　ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ２．４（ｍ，　１Ｈ），　２．９（ｄ
ｔ，　１Ｈ），　３．５−４．０（ｍ，　８Ｈ），　４
．１（ｄ，１Ｈ），４．４（ｓ，　２Ｈ），　４．５−
４．９（ｍ，　９Ｈ），　５．４−５．６（ｍ，　１Ｈ
），　７．１−７．４（ｍ，　２７Ｈ），　７．５（ｍ
，　１Ｈ），８．１（ｍ，　２Ｈ）．実施例１２ ０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（２５　ｍｌ）中
の化合物（ＸＩＶ）（１．８０　ｇ，２．２９ｍｍｏｌ
）の溶液に、テトラヒドロフラン（１．５　ｍｌ）中の
ボラン−ジメチルスルファイド錯体の１．０Ｍ溶液を添
加した。反応を室温に暖め、２０時間保持した。０℃に
冷却後、３Ｎ　ＮａＯＨ溶液（１５　ｍｌ）と３０％過
酸化水素（０．５　ｍｌ）を添加し、懸濁液を還流下に
１時間加熱した。室温に冷却後、懸濁液を水（１０　ｍ
ｌ）と混合し、エーテル（２　ｘ　４０　ｍｌ）で抽出
した。一緒にした溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下
に蒸発させ、粗製残留油をフラッシュ・クロマトグラフ
ィ（シリカゲル；１：２酢酸エチル：ヘキサン）によっ
て精製すると、第一級アルコールの１−［３，４，５−
トリス（フェニルメトキシ）−６−［（フェニルメトキ
シ）メチル］−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジ
ニル］−１，４−ブタンジオール　１−ベンゾエート（
ＸＶ）を無色透明な油（１．０５　ｇ，　５６．９％）
として、また１，４−ジオールの１−［３，４，５−ト
リス（フェニルメトキシ）−６−［（フェニルメトキシ
）メチル］−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジニ
ル］−１，４−ブタンジオール（ＸＶＩＩＩ）を黄色の
油（０．４１　ｇ，　２４．９％）として生じた。化合
物（ＸＶ）：ＩＲ（混ぜ物のないもの）１７２０ｃｍ−
１（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＮＢＡ）８０６（ＭＨ
＋），　７８８（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）；　１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ１．５−１．９（ｍ，　２Ｈ），　２．
８（ｔ，　１Ｈ），　３．４（ｔ，２Ｈ），　３．５（
ｍ，　１Ｈ），　３．７−４．２（ｍ，　７Ｈ），　４
．３−４．４（ｍ，　１Ｈ），　４．４（ｓ，　２Ｈ）
，　４．５−４．９（ｍ，　７Ｈ），　５．４−５．５
（ｍ，　１Ｈ），　７．０−７．４（ｍ，　２７Ｈ），
　７．５（ｍ，　１Ｈ），　８．１（ｍ，　２Ｈ）．実
施例１３ メタノール（３０　ｍｌ）中の化合物（ＸＶ）（０．６
０　ｇ，　０．７４　ｍｍｏｌ）とシクロヘキセン（５
　ｍｌ）の溶液に、窒素雰囲気下にパールマン触媒（０
．２　ｇ）を添加した。懸濁液を室温で１８時間かきま
ぜ、次に触媒をセライトに通して濾過し、メタノール（
２０　ｍｌ）で洗った。一緒にした有機層を減圧下に蒸
発させると、粗製油を生じ、これをフラッシュ・クロマ
トグラフィ（シリカゲル；１：１酢酸エチル：ヘキサン
）によって精製すると、粗製Ｎ−脱ベンジル化アルコー
ルを無色透明な油（０．３４　ｇ）として生じ、化合物
（ＸＶ）（０．１０　ｇ，　回収率１６％）を回収した
。Ｎ−脱ベンジル化アルコール（０．３４　ｇ）をピリ
ジン（２０　ｍｌ）中に溶解し、−１０℃に冷却し、次
に塩化メタンスルホニル（０．０４　ｍｌ）を加え、反
応を９６時間続けた。溶媒を減圧下に蒸発させ、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液を残留物に添加した。エーテル（
２　ｘ　６０ｍｌ）で抽出後、一緒にした有機溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。 粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル
；１：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製すると、
オクタヒドロ−７，８，９−トリス（フェニルメトキシ
）−６−［（フェニルメトキシ）メチル］−２Ｈ−キノ
リジン−１−オール　ベンゾエート（エステル）（ＸＶ
Ｉ）（０．１６　ｇ，　５０％）を無色の油として生じ
た。ＩＲ（ＣＤＣｌ３からのフィルム）１７１８　ｃｍ
−１（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ４）６９８（ＭＨ＋
），　５７６（ＭＨ＋−ＰｈＣＯ２Ｈ）；　　１Ｈ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｍ，　１Ｈ），　１．６
−１．９（ｍ，　２Ｈ），　２．２（ｄ，　１Ｈ），　
２．８（ｔ，　１Ｈ），　３．３−３．４（ｍ，　２Ｈ
），　３．５−３．７（ｍ，　３Ｈ），　３．８（ｍ，
　１Ｈ），　４．１（ｔ，　１Ｈ），　４．３（ｄ，　
１Ｈ），　４．４−４．７（ｍ，　７Ｈ），　４．９（
ｄ，　１Ｈ），　５．５（ｓ，　１Ｈ），　７．０−７
．４（ｍ，　２２Ｈ），　７．５（ｍ，　１Ｈ），　８
．１（ｍ，　２Ｈ）．実施例１４ 氷酢酸（１５　ｍｌ）中の化合物（ＸＶＩ）（０．１６
　ｇ，　０．２４　ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウムブ
ラック（０．０２　ｇ）の存在下、３．７気圧で６８時
間水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し、セ
ライト詰め物を氷酢酸（１０　ｍｌ）で洗った。一緒に
した酸溶液を減圧下に蒸発させた。生ずる残留物をキシ
レン中に再溶解し、減圧下に蒸発させると、赤い残留物
を生じた。メタノールに再溶解し、ノリット（０．１０
　ｇ）で処理後、残留物は結晶化し、［１Ｓ−（１α，
２β，３α，４β，９α，９ａβ）］−オクタヒドロ−
４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−１，２
，３，９−テトロール　９−ベンゾエート（ＸＶＩＩ）
（０．０７　ｇ，　８６％）を白色吸湿性固体として生
じた。ＩＲ（フィルム）１７１４　　ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ
）；ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ４）３３８（ＭＨ＋），　２１６
（ＭＨ＋−ＰｈＣＯ２Ｈ）；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ１．３（ｍ，１Ｈ），　１．７−２．０（ｍ，　
２Ｈ），　２．２（ｄｔ，　１Ｈ），　２．８（ｍ，　
１Ｈ），　３．３−４．０（ｍ，　８Ｈ），　５．５（
ｍ，　１Ｈ），７．８（ｍ，　２Ｈ），　７．９（ｍ，
　１Ｈ），　８．２（ｍ，　２Ｈ）． 実施例１５ 化合物（ＸＶ）の合成中に上で得られた化合物（ＸＶＩ
ＩＩ）（０．４　ｇ，　０．５７　ｍｍｏｌ）とシクロ
ヘキセン（１０　ｍｌ）のメタノール（２０　ｍｌ）中
における溶液に、パールマン触媒（０．０５　ｇ）を添
加し、懸濁液を窒素下に２０時間かきまぜた。触媒をセ
ライトの助けによって濾過し、メタノール（５０　ｍｌ
）で洗った。メタノール溶液を減圧下に蒸発させ、生ず
る油をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル；１
：１酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、１−［３，
４，５−トリス（フェニルメトキシ）−６−［（フェニ
ルメトキシ）メチル］−２−ピペリジニル］−１，４−
ブタンジオール（ＸＩＸ）（０．２６　ｇ，７５％）を
薄黄色の油として生じた。ＩＲ（ＣＤＣｌ３からのフィ
ルム）３４１２　ｃｍ−１（−ＯＨ）；ＭＳ（ＣＩ−Ｃ
Ｈ４）６１２（ＭＨ＋），　５２２（ＭＨ＋−ＰｈＣＨ
２・＋　Ｈ・）；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．
１−１．５（ｍ，４Ｈ），２．８−３．１（ｍ，　２Ｈ
），　３．３−３．９（ｍ，　６Ｈ），　４．０−４．
３（ｍ，　２Ｈ），　４．３−４．９（ｍ，８Ｈ），　
７．１−７．４（ｍ，　２０Ｈ）．　実施例１６ −１０℃に冷却されたピリジン（１５　ｍｌ）中の化合
物（ＸＩＸ）（０．２２　ｇ，　０．３６　ｍｍｏｌ）
の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０３　ｍｌ，　
０．３９　ｍｍｏｌ）を添加した。６日後、混合物を減
圧下に蒸発させた。生ずる油を水（５　ｍｌ）と重炭酸
ナトリウム飽和水溶液（２０　ｍｌ）で処理し、次いで
エーテル（２　ｘ　３０　ｍｌ）で抽出した。一緒にし
た有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に蒸発させた。生ずる油をエーテルですり砕くと、［１
Ｓ−（１α，６β，７α，８β，９α，９ａβ）］−オ
クタヒドロ−７，８，９−トリス（フェニルメトキシ）
−６−［（フェニルメトキシ）メチル］−２Ｈ−キノリ
ジン−１−オール（ＸＸ）を白色結晶（０．１３　ｇ，
　６０．８％）として生じた。融点１０３−５℃；ＩＲ
（ＫＢｒ）１６５０−１７７０　ｃｍ−１に吸収なし；
ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ４）５９４（ＭＨ＋），　４８６（Ｍ
Ｈ＋−ＰｈＣＨ２ＯＨ），　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ１．２（ｍ，　１Ｈ），　１．４−１．６（ｍ，　
３Ｈ），　１．８−２．０（ｍ，　２Ｈ），　２．６−
２．８（ｔ，　１Ｈ），　３．０−３．１（ｄ，　１Ｈ
），　３．２−３．３（ｍ，　１Ｈ），　３．５−３．
９（ｍ，　４Ｈ），　４．２−５．０（ｍ，　９Ｈ），
　７．１−７．４（ｍ，２０Ｈ）． 実施例１７ 氷酢酸（１０　ｍｌ）中の化合物（ＸＸ）（０．１２　
ｇ，　０．２０　ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒としてパラ
ジウムブラック（０．０４　ｇ）とともに３．３気圧（
Ｈ２）で水素添加した。７２時間後、触媒をセライト詰
め物上に濾過し、氷酢酸（１０　ｍｌ）で洗った。一緒
にした酸溶液を減圧下に蒸発させると、赤い油を生じた
。油をキシレン（３０　ｍｌ）に溶解し、減圧下に再び
蒸発させた。生ずる残留物をメタノール（３０　ｍｌ）
に溶解し、活性炭（０．０８　ｇ）で１０分処理した。 混合物を濾過し、フィルター詰め物をメタノール（１５
　ｍｌ）で洗った。メタノール溶液を減圧下に濃縮し、
メタノール（２　ｍｌ）中の乾燥塩化水素溶液（２　ｍ
ｌ）を添加した。エーテル添加後、［１Ｓ−（１α，２
β，３α，４β，９α，９ａβ）］−オクタヒドロ−４
−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−１，２，
３，９−テトロール塩酸塩（ＸＸＩ）が白色固体（０．
００７　ｇ，　１４．９％）として結晶化した。融点１
５２−４℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３１００−３６０
０　ｃｍ−１（ｂｒ）；ＭＳ（ＣＩ−ＣＨ４）２３４（
ＭＨ＋），２１６（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ），　２０２（ＭＨ
＋−ＣＨ３ＯＨ）；　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１
．６−２．２（ｍ，　４Ｈ），　３．１（ｍ，　１Ｈ）
，３．４（ｄｄ，　１Ｈ），　３．５（ｄｄ，　１Ｈ）
，　３．７−３．８（ｍ，　２Ｈ），　３．９（ｍ，　
１Ｈ），　４．０−４．２（ｍ，　２Ｈ），４．２５（
ｔ，　１Ｈ），　４．５（ｍ，　１Ｈ）．

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中ｎは１又は２で、Ｒ１とＲ２は独立にＨ又はＯＡ
   ４であり；Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は各々独立
   に水素、Ｃ１−１８アルカノイル、又は 【化２】 であって、ここでＹ、Ｙ’、及びＹ”は各々独立に水素
   、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はハ
   ロゲンである］の化合物、又は上記化合物類の製薬上受
   入れられる塩類。
2. 【請求項２】　　式 【化３】 ［式中ｎは１又は２で、Ｒ１とＲ２は独立にＨ又はＯＡ
   ４であり；Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は各々独立
   に水素、Ｃ１−１８アルカノイル、又は 【化４】 であって、ここでＹ、Ｙ’、及びＹ”は各々独立に水素
   、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はハ
   ロゲンである］を有する請求項１に記載の化合物又は製
   薬上受入れられる塩類。
3. 【請求項３】　　式 【化５】 ［式中ｎは１又は２であり；Ｒ１とＲ２は独立にＨ又は
   ＯＨである］をもった、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　［５Ｒ−（５α，６β，７α，８β，
   ８ａα）］オクタヒドロ−６，７，８−トリヒドロキシ
   −５−ヒドロキシメチルインドリジンである、請求項１
   による化合物。
5. 【請求項５】　　式 【化６】 ［式中ｎは１又は２で、Ｒ１とＲ２は独立にＨ又はＯＡ
   ４であり；Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は各々独立
   に水素、Ｃ１−１８アルカノイル、又は 【化７】 であって、ここでＹ、Ｙ’、及びＹ”は各々独立に水素
   、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はハ
   ロゲンである］の化合物、又は上記化合物類の製薬上受
   入れられる塩類の有効量を含む、患者のレトロウイルス
   感染の処置剤。
6. 【請求項６】　　使用化合物が［５Ｒ−（５α，６β，
   ７α，８β，８ａα）］オクタヒドロ−６，７，８−ト
   リヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルインドリジンであ
   る、請求項５に記載の処置剤。
7. 【請求項７】　　使用化合物が［１Ｓ−（１α，２β，
   ３α，４β，９α，９ａβ］−オクタヒドロ−４−（ヒ
   ドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−１，２，３，９
   −テトロール　９−ベンゾエートである、請求項５に記
   載の処置剤。
8. 【請求項８】　　使用化合物が［１Ｓ−（１α，２β，
   ３α，４β，９α，９ａβ］−オクタヒドロ−４−（ヒ
   ドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−１，２，３，９
   −テトロール塩酸塩である、請求項５に記載の処置剤。
9. 【請求項９】　　式 【化８】 ［式中ｎは１又は２で、Ｒ１とＲ２は独立にＨ又はＯＡ
   ４であり；Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は各々独立
   に水素、Ｃ１−１８アルカノイル、又は 【化９】 であって、ここでＹ、Ｙ’、及びＹ”は各々独立に水素
   、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はハ
   ロゲンである］の化合物、又は上記化合物類の製薬上受
   入れられる塩類の有効量を含む、哺乳類の糖尿病及び高
   血糖症の処置剤。
10. 【請求項１０】　　化合物が［５Ｒ−（５α，６β，７
    α，８β，８ａα）］オクタヒドロ−６，７，８−トリ
    ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルインドリジン（ＶＩ
    Ｉ）である、請求項９に記載の処置剤。
11. 【請求項１１】　　式 【化１０】 ［式中ｎは１又は２であり、Ｒ１とＲ２は独立にＨ又は
    ＯＡ４であり、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は各々
    独立に水素、Ｃ１−１８アルカノイル、又は式 【化１１】 であって、ここでＹ、Ｙ’、Ｙ”は各々独立に水素、Ｃ
    １−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はハロゲン
    である］の化合物又は上記化合物類の製薬上受入れられ
    る塩類の製法であって、（ａ）　式 【化１２】 ［式中Ｂｎはフェニルメチルであり、Ｒ３はＨ又はＯＡ
    ４であり、ｍは１又は２である］のラクタムを水素化物
    還元剤で還元し、続いてフェニルメチル保護基を除くた
    めに水素添加して、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４が
    水素である場合の化合物類を得るが、更に任意付加的に
    適当な酸塩化物又は無水物での処理によって対応するエ
    ステルを生じる場合もあり；（ｂ）　式 【化１３】 ［式中Ｂｎはフェニルメチルであり、ｐは１又は２であ
    る］のアルコールを塩化メタンスルホニルと反応させて
    第二の環を形成させ、続いてフェニルメチル保護基を除
    くために水素添加して、Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ
    ４が水素である場合の化合物類を得るが、更に任意付加
    的に適当な酸塩化物又は無水物での処理によって対応す
    るエステルを生じる場合もある；以上から選択される方
    法。
12. 【請求項１２】　　式 【化１４】 ［式中ｎは１又は２であり、Ｒ１とＲ２は独立にＨ又は
    ＯＨである］をもった化合物の製法であって、式【化１
    ５】 ［式中Ｂｎはフェニルメチルであり、Ｒ３はＨ又はＯＡ
    ４であり、ｍは１又は２である］のラクタムを水素化物
    還元剤で還元し、続いてフェニルメチル保護基を除くた
    めに水素添加することからなる請求項１１に記載の製法
    。
13. 【請求項１３】　　式 【化１６】 ［式中ｎは１又は２である］をもった化合物の製法であ
    って式 【化１７】 ［式中Ｂｎはフェニルメチルであり、ｐは１又は２であ
    る］のアルコールを塩化メタンスルホニルと反応させて
    、第二の環を形成させ、続いてフェニルメチル保護基を
    除くために水素添加にかけることからなる、請求項１１
    に記載の製法。
14. 【請求項１４】　　式 【化１８】 ［式中Ｂｎはフェニルメチルである］のラクタムを水素
    化アルミニウムで還元し、続いてパラジウムブラック触
    媒上の水素添加にかけることを含めてなる、［５Ｒ−（
    ５α，６β，７α，８β，８ａβ）］オクタヒドロ−６
    ，７，８−トリヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルイン
    ドリジンの、請求項１１に記載の製法。
15. 【請求項１５】　　１−［３，４，５−トリス（フェニ
    ルメトキシ）−６−［（フェニルメトキシ）メチル］−
    ２−ピペリジニル］−１，４−ブタンジオールを塩化メ
    タンスルホニルと反応させ、続いてパラジウムブラック
    触媒上の水素添加にかけることを含めてなる、［１Ｓ−
    （１α，２β，３α，４β，９α，９ａβ］−オクタヒ
    ドロ−４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−キノリジン−
    １，２，３，９−テトロールの、請求項１１に記載の製
    法。