CN1055362A

CN1055362A - 羟甲基—吲嗪啶和喹嗪啶

Info

Publication number: CN1055362A
Application number: CN91101950A
Authority: CN
Inventors: 保尔·S·刘; 莫恩迪尔·S·金; 罗兰德·S·罗吉斯; 巴里·L·恩尼哈特
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis UK Holdings Ltd; Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1991-03-29
Publication date: 1991-10-16
Also published as: HUT57209A; EP0449294B1; DE69120705D1; KR100195422B1; ATE140228T1; AU7381991A; IL97698A0; NZ237567A; DE69120705T2; JP3019270B2; EP0449294A1; IE911063A1; HU208974B; NO911237D0; KR910016750A; US5028614A; CA2038984A1; FI911510A; PT97201A; HU911039D0

Abstract

本发明描述了一组多元羟基化的吲嗪啶和喹嗪啶及它们的酯。这些化合物的制备是从2，6-二脱氧 -2，6-亚氨基-1，3，4，5-四个-O-(苯甲基)-D-甘油基-L-古罗糖-庚糖醇或相应的N-取代基的化合物出发的。这些化合物对治疗糖尿病是有效的且可作为α-葡萄糖苷酶I的抑制剂。

Description

大量的吲嗪啶和吡咯嗪啶的羟基化衍生物在文献中已作了报道。这些化合物多半是从天然源分离而得，这类化合物人们最熟悉的是Castanospermine。它也可被命名为〔1S-（1α，6β，7α，8β，8aβ）〕-八氢-1，6，7，8-吲嗪四醇。有一个碳原子取代基（即一个羟甲基取代基）的吡嗪啶已有报道（见Nash et al.，Tet.Letters，29（20），2487（1988）;Nash et al.，Tetrahedron，44，5959（1988）〕但类似取代基的吲嗪啶和喹嗪啶至今未见报道。

本发明是指带有羟甲基取代基的羟基化了的吲嗪啶和喹嗪啶和这些化合物的酯。具体地说，本发明是指具有如下通式的化合物，或其可用于药物的盐。

式中n为1-2;R¹和R²各自为H或OA⁴;A、A¹、A²、A³和A⁴各自为氢、C_1-18的烷酰基或

式中Y、Y′和Y″各自为氢、C_1-4的烷基、C_1-4的烷氧基或卤素原子。

在上面结构式中，波浪线表示第二个环可以结合到六元（哌啶）环上从而可能呈现两种异构体之一。另外，当基团R¹和R²代表OA⁴时，应该看出联结在同一环上的碳原子上有第二个原子而这第二个原子是氢。进一步讲，基团R¹和R²相对于环状结构而言可呈现二种可能的构型之一。

上面所述的C_1-18烷酰基可为直链或支链，具体的例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、十六酰基。上述的卤素原子的具体化为氟、氯、溴或碘。上述的C_1-4的烷基或烷氧基可以是含直到4个碳原子直链或支链的基团，具体例子有甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丁氧基。

上述的具有可用于药物的酸加成盐对于本发明的用途来说，等同于胺。作为说明，这些盐可以具有无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等;也可带有机羧酸如乙酸、丙酸、乙二醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基-苯甲酸、4-羟基苯甲酸、氨茴酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扁桃酸等;还可具有机磺酸如甲磺酸和对-甲苯磺酸。这些盐可以通过标准的方法由本发明的胺和适当的酸来制备。

在制备本发明的吲嗪啶化合物（其中R¹和R²都可为氢或-OH）时，2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四个-O-（苯甲基）-D-甘油基-2-古罗-庚糖醇作为基本原料。下面的示意图A表示用于转化这个化合物成为羟基化的吲嗪啶的特定的系列反应。在结构式中，Bn是苯甲基而Z是苄氧基羰基或丁氧基羰基。

这样，在原料化合物中的自由羟甲基被氧化成相应的醛（Ⅱ）。在二氯甲烷中的草酰氯和二甲亚砜（Swern氧化作用）可用于本反应。用1，8-二氮杂双环（5，4，0）-十一碳-7-烯或1，4-二氮杂双环（2，2，2）辛烷进行碱催化差向异构作用给出在C₂上的差向异构醛混合物。然后该醛同（三苯基正膦亚基）乙酸甲酯进行维悌希（Wittig）缩合反应将甲醛基延伸为有三个碳原子的丙烯酸的酯侧链，得到化合物（Ⅲ）。用氢和Raney镍催化还原丙烯酸酯得相应的丙酸酯（Ⅳ）。用甲酸水解该酯得相应的羧酸，该酸自动环化得相应的内酰胺（Ⅴ）。然后利用氢化物还原剂如氢化铝在惰性溶剂如四氢呋喃中还原内酰胺得相应的环胺（Ⅵ）。按标准的加氢方法从化合物Ⅵ中除去保护性苯甲基得所需的多元醇产品（Ⅶ）。

除了在维悌希（Wittig）缩合反应中使用的反应物不同之外，上述整个方法可用于获得相应的喹嗪啶。即醛（Ⅱ）同3-三苯基正膦亚基）丙酸甲酯反应得到与Ⅲ相应的化合物，不同之处在于酯侧链含有4个碳原子是3-丁烯酸酯而不是丙烯酸酯。然后该丁烯酸酯进行与上述同样的反应系列得与吲嗪啶Ⅶ相应的喹嗪啶。

为了得到使其中R¹和R²都是-OH的化合物，将不饱和酯Ⅲ或相应的丁烯酸酯利用高锰酸钾或四氧化锇在双键上顺式羟基化，经选择性加氢除去N-苯甲氧羰基后，得到相应Ⅳ的α，β-二羟基酯（或相应的β，γ-二羟基丁烯酸酯）。该酯然后按上面所述进行反应得相应Ⅶ或相应的喹嗪啶的六羟基化合物。

为了获得本发明的喹嗪啶（其中R¹是氢，R²是OA⁴）可从环状氨基甲酸酯Ⅷ出发，示出在下面示意图B。该图具体地表示出了Ⅷ到单酯ⅩⅦ的转变。

示意图B

续示意图B

具体地说，用碱水溶液如50%的氢氧化钠处理环状氨基甲酸酯Ⅷ，将其环打开得羟甲基化合物Ⅸ。然后将该醇与苯甲酰氯反应得N-苯甲酰基苯甲酰酯（Ⅹ）。用氢化物还原剂如氢化铝还原N-苯甲酰基化合物得相应的苄基化合物，该化合经碱解后得N-苄基羟甲基化合物（Ⅺ）。该羟甲基化合物进行Swern氧化得甲醛基化物Ⅶ。该甲醛基化物Ⅶ通过受阻碱如1，8-二氮杂双环（5，4，0）十一碳-7-烯或1，4-二氮杂双环（2，2，2）辛烷处理也可被差向异构化。该醛同烯丙基氯化镁反应得甲醇Ⅷ。这个反应得差向异构甲醇混合物，反应一直进行到异构体可按常规分离为止。然后该甲醇与酰氯反应得相应的酯，即如示意图B所示的化合物ⅩⅣ-苯甲酰酯。先用甲硼烷再用过氧化氢处理不饱和苯甲酰酯得相应的伯醇（ⅩⅤ）。这一步也可得一些1，4-二醇（在示意图C中的化合物ⅩⅧ）。然后这羟基醇和溶于甲醇中的环己烯在Pearlman催化剂作用下反应除去-苄基基团。将生成的化合物与甲磺酰氯反应以进行环化，得到喹嗪啶酯ⅩⅥ。利用钯黑催伦加氢除去苄基保护基得四羟基酯ⅩⅦ。

按类似的方法，将甲醛基化物改以乙烯基氯化镁与它反应得到侧链比甲醇ⅩⅢ少一个碳原子的烯丙醇。该烯丙醇进行一系列如上所述的反应得到与喹嗪啶化合物ⅩⅦ（上述的）和ⅩⅪ（下面将述的）相应的吲嗪啶化合物。制备与ⅩⅦ相应的五羟基化合物示意在下面示意图C中。

示意图C

具体地说，上述获得的1，4-二醇（ⅩⅧ），在和溶于甲醇中的环己烯在Pearlman催化剂作用下反应除去N-苄基保护基团得哌啶（ⅩⅨ）。派啶与甲磺酰氯的反应促进成环得吲嗪啶（ⅩⅩ）。利用铂黑对该化合物催化加氢除去苄基保护基团得到所要求的五羟基化合物（ⅩⅪ）。

为获得本发明的酯，除了上述的制备方法外，还可用本发明多羟基化合物同适当的酰氯或酸酐反应来制备。终成的酯混合物可用色谱法分离得单个的单酯和二酮。

另外，可以利用本发明多羟基化合物保护其中两个羟基作为醇缩酮并将形成的保护化合物与适当的酰氯或酸酐反应以酯化游离羟基。然后选择性地除去保护基得到酯。具体地说，[5R-（5α，6β，7α，8β，8aβ〕八氢-6，7，8-三羟基-5-羟甲基吲嗪或[6R-（6α，7β，8α，9β，9aα）]九氢-7，8，9-三羟基-6-羟甲基喹嗪与2-甲氧基丙烯或2，2-二甲氧基丙烷反应得一个在更易反应的羟甲基基团中的羟基和相邻环碳原子上的羟基之间缩合而成的环状醇缩醇酮。该环状醇缩酮与酰氯如丁酰氯或最好是苯甲酰氯反应得8-酯化吲嗪啶或9-酯化喹嗪啶。用酸如在乙醇中的Hcl或4-甲苯磺酸处理除去醇缩酮的保护基团得所要求的单酯。

另外，上面获得的初始环状醇缩酮与苄酯基氯反应同样可得如上所述的（8-或9-）-苄氧基碳酸单酯。这些酯可进一步与酰氯如丁酰氯或苯甲酰氯反应得7-酯化吲嗪啶或8-酯化喹嗪啶。然后将生成的产品催化加氢除去苄氧基碳酸酯保护基并通过酸如4-苯甲磺酸处理除去醇缩酮保护基得单酯（即吲嗪啶7-单酯或喹嗪啶8-单酯）。

本发明化合物对治疗糖尿病是有用的。更具体地说，当葡萄糖前体被摄入时，这些化合物可抑制在一些糖尿病中可观察到的高血糖的发展。这样，当糖类或者以葡萄糖被摄入或者在食物或饮料中以某一形式如麦芽糖、蔗糖或淀粉形式被摄入时，血清葡萄糖值升高到较高的浓度。对健康的受实验者，这种高血糖状态很快恢复到正常值，血液中的葡萄糖很快被机体代谢、储存和/或利用。然而，对糖尿病患者，由于患者葡萄糖耐量下降和血清葡萄糖值异常地高，因而该值在延长期仍呈上升趋势。在人体中可见的类似反应也可在其它动物如家畜、家禽、小动物和实验室动物中观察到。这类病也可称为食后高血糖。治疗这类病的一种方法是服用一些药剂，这些药剂可抑制复合糖转化为葡萄糖，这样就可防止过高的葡萄糖值的发展。在本发明中发现，高葡萄糖值是由于复合糖水解的结果，服用本发明化合物抑制了血液中初始葡萄糖的形成，因而有可能避免与血清葡萄糖值持续升高有关的问题。

上述的根据这个结果导出的机理虽然在下面仍然有效，但它不应当限制对这一机理准确详尽的描述。催化复合糖水解的酶可将不可吸收的糖转化为可吸收的糖。这类酶快速的作用，导致了糖尿病患者血液中葡萄糖急剧和不希望的升高。本发明的化合物是这些酶的有效的抑制剂，当与糖类食物一起服用时，它们可防止这类有害高血糖偏离正常值。然而人们希望这些水解酶的抑制作用应限于肠内存在的酶，这对于本发明化合物仍是合乎要求的。否则，对全身的葡萄糖水解酶或葡萄糖输送的抑制作用，导致了利用细胞内糖类作为能源和由此引起的代谢问题的困难。

下面的实验方法可以示明本发明化合物的活性。

体外研究：肠葡萄糖水解酶自大鼠的肠分离而得。雄性150g到250g的大鼠禁食过夜，CO₂麻醉处死。移出整段小肠，用50到100ml冷盐水冲洗，置于冰块冷却的玻皿中。取出粘膜层，以其5倍体积的0.5MNacl、0.5MKcl和5mMEDTA在PH7.0制成匀浆。此匀浆在20000个重力加速度下离心30分钟，颗粒用悬浮液洗涤，并在新鲜盐液中再离心3次。所得的颗粒最终以其5倍体积的0.9%Nacl匀浆，并在200个重力加速度下离心10分钟。孵育混合物含有10ul的此种酶制备品加上3.3umole的蔗糖及试样化合物，用0.1M顺丁烯二酸钠缓冲液配成100ul的终体积，PH5.9。所有测定均作二份或三份平行测定。其中一组测样在加入酶后立即在90℃加热2分钟灭活。其他各组在37℃水浴中孵育30分钟，然后加热灭活。葡萄糖浓度用葡萄糖脱氢酶（Seragen Diagnostics，Indianapolis，IN）测定。每一试样化合物浓度下所产生的葡萄糖与无药物存在时产生的葡萄糖相比较。

当〔5R-（5α，6β，7α，8β，8aα）〕-八氢-6，7，8-三羟基-5-羟甲基吲嗪按照此程序检验时，它对于蔗糖酶的IC₅₀约为2uM。

在实施本发明的方法时，将一份一种能够抑制食后高血糖症的此类化合物，视需要从适当的途径投放给哺乳动物。就本发明而言，经口服给药为较好。

这种化合物的有效量，也就是说，足以抑制食后高血糖症的量，依赖于各种因素诸如所处理的动物的大小、类型和年龄，所用的特定化合物或其药用盐，给药的频率，条件苛刻程度以及给药的时间等。一般来说，化合物口服的剂量可在0.5mpk到50mpk，以1.5mpk到15mpk为好。更确切地说，本类化合物在给人服用时每一单位剂量应含有100mg到1g的活性成分，药物在进餐时服用，每日三次。

本发明的化合物也可用作抗病毒因子，特别是可用于对抗逆转录病毒如HIV。这种用途是基于此一事实即本发明的化合物是α-葡萄糖苷酶Ⅰ的抑制剂，因此能阻断病毒套膜糖蛋白在糖蛋白过程中的第一步反应。没有这第一步的生物合成，病毒就不能完整地起作用，它也就被抑制了。所以，已经确认α-葡萄糖苷酶Ⅰ的抑制剂也可以作为抗病毒因子特别是作为反转病毒如HIV的抑制剂。〔Sunkara等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.148（1），206-210（1987）;Tyms等人Lancet，ii，1025-1026（1987）.〕本类化合物作为α-葡萄糖苷酶Ⅰ的抑制剂的活性可由下列试验方法得到说明。

[³H]葡萄糖标记底物的制备

[³H]葡萄糖标记的低聚糖（G₃M₉N），作为葡萄糖苷酶Ⅰ的底物，其制备是用[³H]半乳糖在200ug/ml的澳洲栗精胺（castanospermine）存在条件下代谢地标记指数生长的BHK细胞。单层生长的BHK细胞用DMEM（＃430-1600）中的200ug/ml的澳洲栗精胺处理，补以10%的加热天活的胎儿腓骨血清，2mM的L-谷氨酰胺和1X的PSN抗生素混合物。与澳洲栗精胺共同孵育3小时后加入〔1-³H〕半乳糖（10uci/毫升介质）标记糖蛋白，然后让细胞再生长48小时至融合。在标记期之末，细胞用冷的PBS洗涤，并用淀帚擦取。细胞颗粒在100℃加热10分钟，并用链霉蛋白酶在50mMris中的溶液-其中含10mM Cacl₂和1%链霉蛋白酶，PH7.5-在甲苯环境下彻底处理（通常72小时）以获得糖肽。糖肽在Bio-gel P₄柱上分离。由澳洲栗精胺产生的糖肽峰被收集，并用endo-H处理以释放低聚糖。通过endo-H水解获得的低聚糖被挂在预先用缓冲液A（50mMTris，PH7.5，含500mMNacl）洗过的ConA柱上，并用缓冲液B（5mM乙酸钠缓冲液，PH5.5，含Cacl₂、Mgcl₂、Mncl₂各2mM）进行平衡。然后用含100mM甲基甘露糖苷的缓冲液B洗脱。从ConA柱上洗脱的低聚糖进一步用校准过的BiogelP-4柱（1.5×200cm，（一）400目）纯化和鉴定。具有GLc₃Man₉GlcNAc结构的纯化低聚糖被用作此项研究的底物。

试验化合物的制备

化合物视情况溶解在水或DMSO中，在开始与放射活性的底物发生反应之前一般向酶中加入0.02到100ug/ml浓度的化合物。如果用DMSO来溶解化合物，那么在每一次实验中都要作DMSO的对照。

α-葡萄糖苷酶Ⅰ活性的微量测定板鉴定

ConA-琼脂糖首先用缓冲液A，然后用缓冲液B洗涤，如上所述，并于使用前重新悬浮于缓冲液B中（凝胶：缓冲液＜1：1）。酶的鉴定在一96个孔的微孔板上在100ul总体积中进行，该体积中含有5000CPM的[³H]G₃M₉N底物，100mM的磷酸钾缓冲液，PH6.8，并含纯化了的α-葡萄糖苷酶1。对于每次实验，反应混合物在37℃下温育一小时，加入25ul冰醋酸终止反应。向混合物加入缓冲液B中的刀豆球蛋白-琼脂糖（1∶1）175ul，将微孔板在500重力加速度下旋转5分钟。移去150ul分量的上层清液并计数之。当上文方案A中的化合物Ⅶ按照此步骤检验时，它呈现出0.3uM的IC₅₀。当上文方案B中的化合物ⅩⅦ按此步骤检验时，它呈现29uM的IC₅₀。上文方案C中的化合物ⅩⅩ在此检验中呈现0.15uM的IC₅₀。

F-10细胞中葡萄糖苷酶Ⅰ的抑制

将F-10细胞中G₃（G₃M₉N₂-Asn）的积聚作为α-葡萄糖聚酶Ⅰ抑制的量度。在各不同浓度的抑制剂存在下（通常0.1到30ug/ml）链霉蛋白酶消化产生的（如同在BHK细胞中一样）放射性标记的F-10细胞的糖肽在BiogelPD-6上作色谱。与空体积（其中对照组的放射活性已被洗脱）相比较的G₃峰相对百分计数被作为某一特定化合物抑制作用强度的量度。

本发明的各化合物可用于处理一系列已知是由致病病毒导致的疾病或状态，包括由于鼠白血病病毒、猫白血病病毒、巨细胞病毒（CMV）鸡肿瘤病毒、人免疫缺损病毒（HIV）、HTLV-1、和HTLV-II。在这个领域内经验丰富的人都十分了解需要抗逆转录病毒的治疗时的情形。申请者把本发明的化合物在人体上治疗HIV感染的这种用途看作是最重要的。此处所用的“患者”一词意味着哺乳动物，诸如灵长类，包括人、绵羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠。

本发明的化合物的服用量可以在很宽的范围内变化，依据的条件有所采用的特定剂量单位、疗程的长短、受疗患者的性别与年龄、待治的失调状态的性质与程度、所选用的特定母体化合物或其酯类衍生物等等。另外，该衍生物还可与已知可用于治疗逆转录病毒类疾病的其他因子（如AZT）和已知可用于治疗逆转录病毒引起的疾病和状况的并发症与症状的因子，合并使用。本发明中某一化合物的抗逆转录病毒的给药有效量一般在15mg/kg到500mg/kg的范围内。一个单位剂量可含25mg到500mg的母体化合物或其酯类衍生物，并可在每日内服用一次或多次。所用的化合物可以与一药物载体共同服用，使用适当的剂量单位形式，可以口服也可经肠胃外给药。

为实施本发明的方法，活性组分最好并入一份组合物中，它包括药物载体和从大约5到大约90百分重量的本发明的某一化合物或其制药上可接受的形式的盐。术语“药物载体”指的是已知的药物赋形剂，它用于将有药物活性的化合物调配成动物内服的形式，并且在用药的条件下是基本无毒和非敏化的。这种组合物可用已知的技术制成片剂、胶囊、酏剂、糖浆、乳剂、散剂、及可润湿并可起泡的粉末，并可在所需的特定形式的组合物的制备中含有已知可用的适当类型的赋形剂。适当的药物载体以及配制技术可在标准文间中找到，如Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。

下述实施例在此是说明本发明的。然而，不应把它们认作在任何方面对本发明有所限制。

实施例1

将在二氯甲烷（16ml）中的草酰氯（2.0ml，22mmol）溶液冷却至-78℃，向其中滴加由二甲亚砜（3.0ml，40mmol）和二氯甲烷（8ml）组成的溶液，将形成的混合物搅拌15分钟。将溶解在20ml二氯甲烷中的2，6-二脱氧-2，6-[[苯甲氧基）-羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四个-O-（苯甲基）-D-甘油基-L-古罗糖-庚糖醇（8.2g，11.94mmol）滴加到上述混合物中，再搅拌15分钟。然后加入三乙胺（8ml），混合物被温热至0℃。用1N盐酸（50ml）、饱和碳酸氢钠（2×20ml）和盐水（50ml）洗涤该混合物。经硫酸镁干燥后，有机相在真空下蒸发得浅黄色油状醛（7.7g，94%）;红外（净相）1700cm（c＝0）。

¹H NMR（CDCl₃）δ3.2-4.7（m，15H），5.00（s，2，COOCH₂Ph），7.2（m，25，aryl），9.60（s，l，-CHO）.

粗醛（Ⅱ）没有进一步纯化就用到下一步Wittig稳合反应中。

将（三苯基正膦基亚基）乙酸甲酯（2.7g，8.1mmol）加入到由上面的醛（Ⅱ）（3.7g，5.4mmol）和二甲氧基乙烷（30ml）组成的溶液中，在室温和氮气气氛下将混合物搅拌3天。用乙酸乙酯（50ml）稀释反应混合物并将其过滤。滤液用0.1N盐酸溶液（50ml）、饱和碳酸氢钠溶液（2×50ml）和盐水（50ml）洗涤。在用硫酸镁干燥后，蒸发有机相得糖桨状残余物并用闪式色谱法（硅胶，乙酸乙酯与己烷比为1∶3）纯化得无色油状α，β-不饱和酯（Ⅲ）。红外（净相）1712cm（C＝0），¹H核磁共振（CDcl₃）：

δ3.3-4.9（m，18H），5.1（s，2H，-COOCH₂Ph），5.90（d，1H，J＝16Hz，＝CH-CO₂CH₃），7.00（dd，1H，-CH＝CH-CO₂CH₃），7.2（m，25H，aryl）.MS（CI-CH₄）742（MH⁺）.

实施例2

将30ml含1g Raney镍的乙醇加入到在二氯甲烷（3ml）中的化合物（Ⅲ）（1.85g，2.5mmol）的溶液中。将上述混合物在氢气压力为1.7倍大气压下，在Parr加氢器中加氢5小时。反应混合物用硅藻土过滤，将滤液蒸发干燥得油状残余物，将残余物重新溶解在乙酸乙酯（30ml）中并用饱和碳酸氢钠水溶液（2×40ml）和盐水（40ml）洗涤。用硫酸镁干燥有机相并蒸发得到一种油状物，将其溶解到含10滴97%的甲酸的乙醇中。将醇溶液在回流下加热6小时，然后用甲苯（40ml）稀释，浓缩混合物得糖桨状残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯（40ml）用饱和碳酸氛钠水溶液（50ml）和盐水（50ml）洗涤有机溶液，最后用硫酸镁干燥。从有机相蒸发溶剂得油状内酰胺（1.40g，97%）。红外（净相）1686cm（CO-N＜）。

¹H核磁共振（CHcl₃）：δ

1.9-2.6（m，4H），3.4-4.0（m，6H），4.3-4.7（m，9H），7.1-7.4（m，20H，aryl）.MS（CI-CH₄）578（MH⁺），456（MH⁺-PhCH₂-O-CH₃）.

实施例3

在0℃下将由化合物（Ⅴ）（1.4g，2.4mmol）和四氢呋喃（20ml）组成的溶液滴加到由氢化铝（7mmol）和四氢呋喃（30ml）搅均的淤桨中。加毕后，将混合物在室温下搅拌1小时。将蒸馏水（5ml）和2N的氢氧化钠水溶液（20ml）依次加到反应混合物中。混匀后，发生相分离。水层用乙酸乙酯（50ml）萃取两次。有机相用饱和碳酸氢钠（100ml）和盐水（100ml）洗涤，最后用硫酸镁干燥。从有机萃取相蒸发溶剂得油状残余物化合物（Ⅵ）（1.30g，95%）。

红外（净相）在1650-1700cm不吸收。

¹H核磁共振（CDcl₃）δ1.6-2.2（m，4H），3.1-4.2（m，9H），4.4-4.8（m，8H），7.2-7.4（m，20H，aryl）.MS（CI-CH₄）564（MH⁺），456（MH⁺-PhCH₂OH），442（MH⁺-PhCH₂OCH₃）.

实施例4-〔5R-（5α，6β，7α，8β，8aβ）〕八氢-6，7，8-三羟基-5-羟甲基吲嗪

将10%Pt/C（250mg）加入到由化合物Ⅵ（1.30g，2.3mmol）和冰醋酸（10ml）组成的溶液中，在2.7个大气压和50℃下，在Parr设备中将混合物加氢18小时。用硅藻土过滤混合物并用30ml二甲苯稀释。从滤液中蒸出溶剂得玻璃状残余物，将其再溶解到甲醇（5ml）中，加入乙醚直到溶液略呈混浊。在4℃下进行冷却，〔5R-（5α，6β，7α，8β，8aβ）〕八氢-6，7，8-三羟基-5-羟甲基吲嗪（Ⅶ）以白色固体状从混合物中沉淀出来并收集之（0.35g，75%），用分解法测得熔点为218-222℃。

红外3600-3200cm（OH）。

H核磁共振（D₂O）：

δ1.6-2.0（m，4H），2.35-2.85（m，2H），3.2-3.35（m，2H），3.40（t，1H），3.60（t，1H），3.8-3.9（m，3H）.MS（CI-CH₄）204（MH⁺），186（MH⁺-H₂O），172（MH⁺-CH₃OH）.

该化合物结构式如下：

实施例5

如果重复实施例1中第二段所述的方法并用3-（三苯基正膦基亚基）丙酸甲酯代替（二苯基正膦基亚基）乙酸甲醌，可得相应的β，γ-丁烯酸酯。然后将该产物按照实施例2，3和4中所述的方法进一步反应，得7，8，9-三羟基-6-羟甲基喹嗪啶，其结构式如下：

实施例6

向在乙酸（40ml）中的2，6-（羰亚氨基）-2，6-二脱氧-3，4，5，7-四个-O-（苯甲基）-D-甘油基-D-艾杜（ido）-庚糖醇（分子内）2，1-酯（Ⅷ）（9.00g;15.5mmols）的悬浮液中加入50%的NOH（6.3ml）和水（6ml）。然后在回流下将悬浮液加热16小时。冷却到室温后，在减压下除去溶剂。加水（10ml）到残余物中并用乙醚（2×70ml）萃取混合物。合并后的有机溶液用硫酸镁干燥并在减压下蒸发溶剂。借助在真空下存放，2，6-二脱氧基-2，6-亚氨基-1，3，4，5-四个-O-（苯甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇（Ⅸ）（8.2g，96.1%）以白色固体结晶出来，其熔点为76-78℃;质谱（CI-CH₄）554（MH⁺），446（MH+-PhCH₂OH）;

红外（KBr）不吸收1720-1770cm;

¹H核磁共振（CDcl₃）δ2.8（dt，1H），3.3-3.4（m，1H），3.4-3.6（m，2H），3.6-3.8（m，4H），3.8-3.9（dd，1H），4.4-4.5（m，3H），4.7（s，2H），4.8-4.9（m，3H），7.2-7.4（m，20H）.

实施例7

在0℃和干燥氮气氛下，向由式Ⅸ醇（5.80g;10.5mmols）、三乙胺（7.3ml;52.4mmols）和二氯甲烷（25ml）组成的溶液中滴加苯甲酰氯（3.9ml;33.5mmols）。将反应混合物温热到室温并搅拌16小时。加入蒸馏水（5ml）和饱和的碳酸氢钠水溶液（50ml）并充分混合。然后分层，用二氯甲烷（50ml）萃取水相。合并后的有机溶液经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。得到的粗残余物经闪蒸色谱（硅胶;乙酸乙酯与己烷之比为1∶3）纯化得浅黄色油状〔2R-（2α，3α，4β，5α，6β）〕-1-苯甲酰基-3，4，5-三（苯甲氧基）-6-〔（苯甲氧）甲基〕-2-哌啶甲醇苯甲酸酯（Ⅹ）（7.57g;94.8%）。

质谱（FAB in MNBA），762.3（MH⁺），654.2（MH⁺-phCH₂OH）;

红外（净相）1720cm（O＝C-0），1647（O＝C-N）

¹H核磁共振（CDcl₃）：

δ3.7-4.9（m，17H），7.1-7.4（m，27H），7.5（t，1H），7.95（d，2H）.

实施例8

在0℃下，将由化合物（Ⅹ）（7.50g;9.48mmols）和四氢呋喃（10ml）组成的溶液滴加到由AlH（41.3mmols）和四氢呋喃（50ml）组成的悬浮液中。反应（混合物）在回流下加热18小时。冷却到0℃，加入水和四氢呋喃混合物（10ml;2∶1），再加入50%的NaOH溶液（80ml）。用乙醚（3×50ml）萃取终成的混合物，合并后的有机溶液用硫酸镁干燥、过滤、蒸发得一油状物。该油状物经闪蒸色谱（硅胶;乙酸乙酯与己烷之比为1∶4）纯化得清澄、无色油状〔2R-（2α，3α，4β，5α，6β）〕-3，4，5-三（苯甲氧基）-6-〔（苯甲氧基）甲基〕-1-（苯甲基）-2-哌啶甲醇（Ⅺ）（5.91g;91.8%）。

红外（净相）1650-1720cm不吸收;

质谱（CI-CH₄）644（MH），536（MH⁺-phCH₂OH）;

¹H核磁共振（CDcl₃）

δ3.1（m，2H），3.5-4.0（m，7H），4.2（d，1H），4.4（d，2H），4.6（m，2H），4.7（s，2H），4.9（m，3H），7.1-7.5（m，25H）.

实施例9

将由草酰氯（1.9ml;21.4mmols）和二氯甲烷（30ml）组成的溶液冷却至-78℃，向其中滴加由二甲亚砜（3.1ml;42.9mmols）和二氯甲烷（6ml）组成的溶液。将此混合物搅拌5分钟，然后用不少于15分钟的时间加入由化合物（Ⅺ）（4.6g;7.14mmols）和二氯甲烷（15ml）组成的溶液，再搅拌混合物10分钟，加入由三乙胺（10.9ml;78.6mmols）和二氯甲烷（5ml）组成的溶液，反应（混合物）被温热到室温。加入水（15ml）发生分层。用二氯甲烷（30ml）萃取水溶液，合并后的有机溶液用硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。终成的油状物经闪式色谱法（硅胶;乙酸乙酯与己烷之比为1∶4）纯化得浅黄色油状〔2R-（-2α，3α，4β，5α，6β）〕-3，4，5-三（苯甲氧基）-6-〔（苯甲氧基）甲基〕-1-（苯甲基）-2-哌啶甲醛（Ⅻ）（4.44g;96.9%）。

红外（净相）1702cm（C＝0）;

质谱（CI-CH₄）642（MH⁺），612（MH⁺-H₂CO）;

¹H nmr（CDCl₃）δ3.2-4.2（m，7H），4.4（s，2H），4.5-5.0（m，8H），7.1-7.4（m，25H），9.9（s，1H）.

实施例10

将由式Ⅻ的醛（4.00g;6.23mmols）和二乙醚（25ml）组成的溶液冷却至-78℃，向其中滴加2M的烯丙基氯化镁（7.8ml;15.6mmols）溶液。反应在-10℃维持16小时。温热到0℃后，加入水（2ml）和3N盐酸（30ml）。相分离后，水层用二氯甲烷（2×30ml）萃取。合并后的有机溶液用硫酸镁干燥，在减压下蒸发溶剂。形成的油状物经闪式色谱法（硅胶，乙酸乙酯与己烷之比为1∶4）纯化得浅黄色油状3，4，5-三（苯甲氧基）-6-（苯甲氧基）甲基）-1-（苯甲基）-α-（2-丙烯基）-2-哌啶甲醇（ⅩⅢ）（3.0g;70.4%）。在该化合物中，在哌啶环上取代的立体化学（结构）与原料中的相同。

红外（净相）在1650-1710cm不吸收;

MS（FAB-MNBA）684（NH⁺），612（MH⁺-C₄H₇OH）;

¹H核磁共振（CDcl₃）δ2.0（m，1H），2.6（m，1H），2.8（dd，1H），3.2（m，1H）3.5-4.0（m，6H），4.3（d，1H），4.4（s，2H），4.5-5.0（m，8H），5.6-5.8（m，1H），7.1-7.4（m，25H）.

实施例11

将由化合物（ⅩⅢ）（3.00g;4.40mmols）、三乙胺（2.4ml;17.6mmols）和二氯甲烷（1.6ml;13.2mmols）组成的溶液冷却至0℃，向其中加入苯甲酰氯（1.6ml;13.2mmols）。反应在室温下进行16小时，然后加入水（5ml）和饱和碳酸氢钠水溶液（40ml）。相分离发生后，用二氯甲烷（30ml）萃取水相。合并后的有机相经硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。粗油状物经闪式色谱法（硅胶;乙酸乙酯与己烷之比为1∶4）纯化后得清澄、无色油状3，4，5-三（苯甲氧基）-6-（（苯甲氧基）甲基）-1-（苯甲基）-α-（2-丙烯基）-2-哌啶甲醇苯甲酸酯（ⅩⅣ）（1.92g;56%）并回收化合物ⅩⅢ（0.60g;0.88mmols）。

红外（净相）1719cm（C＝0）;

质谱（FAB-MNBA）788（MH⁺）680（MH⁺-phCH₂OH）;

¹H核磁共振（CDcl₃）δ2.4（m，1H），2.9（dt，1H），3.5-4.0（m，8H），4.1（d，1H），4.4（s，2H），4.5-4.9（m，9H），5.4-5.6（m，1H），7.1-7.4（m，27H），7.5（m，1H），8.1（m，2H）.

实施例12

将由化合物ⅩⅣ）（1.80g;2.29mmols）和四氢呋喃（25ml）组成的溶液在0℃下冷却，向其中加入1.0M由甲硼烷-二甲硫配合物和四氢呋喃（1.5ml）组成的溶液。反应被温热到室温并进行20小时。冷却到0℃后，加入3NNaOH溶液（15ml）和30W%过氧化氢（0.5ml），悬浮液在回流下加热1小时。冷却到室温后，将悬浮液与水（10ml）混合并用乙醚（2×40ml）萃取。合并后的有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥并过滤。减压下蒸发溶剂，粗残余油状物经闪式色谱法（硅胶;乙酸乙酯与己烷之比为1∶2）纯化得清澄、无色油状伯醇、1-（3，4，5-三（苯甲氧基）-6-（（苯甲氧基）甲基）-1-（苯甲基）-2-哌啶）-1，4-丁烯二醇-1-苯甲酸酯（ⅩⅤ）（1.05g;56.9%）和黄色油状1，4-二醇、1-（3，4，5-三（苯甲氧基）-6-（（苯甲氧基）甲基）-1-（苯甲基）-2-哌啶基）-1，4-丁烯二醇（ⅩⅧ）（0.41g;24.9%）。化合物（ⅩⅤ）：

红外（净相）1720cm（C＝0）;

质谱（FAB-MNBA）806（MH⁺），788（MH⁺-H₂O）;

¹H核磁共振（CDcl₃）：

δ1.5-1.9（m，2H），2.8（t，1H），3.4（t，2H），3.5（m，1H），3.7-4.2（m，7H），4.3-4.4（m，1H），4.4（s，2H），4.5-4.9（m，7H），5.4-5.5（m，1H），7.0-7.4（m，27H），7.5（m，1H），8.1（m，2H）.

实施例13

向由化合物（ⅩⅤ）（0.60g;0.74mmols）、环己烯（5ml）和甲醇（30ml）组成的溶液中，在氮气保护下加入Pearlman催化剂（0.2g）。在室温下搅拌悬浮液18小时，然后用硅藻土过滤催化剂并用甲醇（20ml）洗涤。合并后的有机层在减压下蒸发得粗油状物，经闪式色谱（硅胶，乙酸乙酯与己烷之比为1∶1）纯化得清澄无色油状粗N-脱苄基醇（0.34g）并回收化合物（ⅩⅤ）（010g;16%的回收率）。N-脱苄基醇（0.34g）溶解在吡啶（20ml）中并冷却却到-10℃，然后加入甲基磺酰氯（0.04ml），连续反应96小时。在减压下蒸发溶剂并将饱和碳酸氢钠水溶液加到残余物中。用乙醚（2×60ml）萃取后，用硫酸镁干燥合并后的有机溶液，在减压下蒸发溶剂。粗产品经闪式色谱（硅胶;乙酸乙酯与己烷之比为1∶1）纯化得无色油状物八氢-7，8，9-三（苯甲氧基）-6-（（苯甲氧基）甲基）-2H-喹嗪-1-醇苯甲酸酯（0.16g;50%）

红外（来自CDcl₃的膜）1718cm（C＝0）

质谱（CI-CH₄）698（NH⁺）576（MH⁺-phCO₂H）;

¹H核磁共振（CDcl₃）δ1.2（m，1H），1.6-1.9（m，2H），2.2（d，1H），2.8（t，1H），3.3-3.4（m，2H），3.5-3.7（m，3H），3.8（m，1H），4.1（t，1H），4.3（d，1H），4.4-4.7（m，7H），4.9（d，1H），5.5（s，1H），7.0-7.4（m，22H），7.5（m，1H），8.1（m，2H）.

实施例14

在压力为3.7个大气压和铂黑存在下，将在冰醋酸（15ml）中的化合（ⅩⅥ）（0.16g;0.24mmols）溶液加氢68小时。混合物用硅藻土过滤并用冰醋酸（10ml）洗涤硅藻土滤饼。在减压下蒸发合并后的酸溶液。将残余物再溶解到二甲苯中并在减压下蒸发得带红色的残余物，将其溶解到甲醇中并用脱色用活性炭（Norit）（0.1g）处理，残余物结晶得白色存湿性固体〔/S-（1α，2β，3α，4β，9α，9aβ）〕-八氢-4-（羟甲基）-2H-喹嗪-1，2，3，9-四醇苯甲酸酯（ⅩⅦ）（0.07g;85%）。

红外（膜）1714cm（c＝0）

质谱（CI-CH₄）338（MH⁺），216（MH⁺-phCO₂H）;

¹H核磁共振（CD₃OD）δ1.3（m，1H），1.7-2.0（m，2H），2.2（dt，1H），2.8（m，1H），3.3-4.0（m，8H），5.5（m，1H），7.8（m，2H），7.9（m，1H），8.2（m，2H）.

实施例15

在上述合成化合物（ⅩⅤ）时，将得到的化合物（ⅩⅧ）（0.4g;0.57mmols）和环己烯及甲醇（20ml）形成溶液，向其中加入Pearlman催化剂（0.05g），此悬浮液在氮气氛下搅拌20小时。催化剂靠用硅藻土过滤并用甲醇（50ml）洗涤。在减压下蒸发甲醇溶液，终成的油状物经闪式色谱（硅胶;乙酸乙酯与己烷之比为1∶1）纯化得浅黄色的油1-（3，4，5-三（苯甲氧基）-6-（（苯甲氧基）甲基）-2-哌啶）-1，4-丁二醇（ⅩⅨ）（0.26g;75%）。

红外（CDcl₃形成的膜）3412cm（-OH）;

质谱（CI-CH₄）612（MH⁺），522（MH⁺-phCH₂.+H.）;

¹H核磁共振（CDcl₃）δ1.1-1.5（m，4H），2.8-3.1（m，2H），3.3-3.9（m，6H），4.0-4.3（m，2H），4.3-4.9（m，8H），7.1-7.4（m，20H）.

实施例16

将化合物（ⅩⅨ）（0.22g，0.36mmols）和吡啶（15ml）组成的溶液冷却至-10℃，向其中加入甲磺酰氯（0.03ml，0.39mmols）。过6天后，在减压下蒸发混合物。用水（5ml）和饱和碳酸氢钠溶液（20ml）处理终成的油，然后用乙醚（3×30ml）进行萃取。合并后的有机溶液用硫酸镁干燥并在减压下蒸发溶剂。用乙酸处理终成的油得白色晶体（1S-（1α，6β，7α，8β，9α，9aβ）〕-八氢-7，8，9-三（苯甲氧基）-6-（（苯甲氧基）甲基）-2H-喹嗪-1-醇（ⅩⅩ）（0.13g，60.8%）溶点103-105℃。

红外（KBr）不吸收1650-1770cm

质谱（CI-CH₄）594（MH⁺），486（MH⁺-phCH₂OH），

¹H核磁共振（CDcl₃）δ1.2（m，1H），1.4-1.6（m，3H），1.8-2.0（m，2H），2.6-2.8（t，1H），3.0-3.1（d，1H），3.2-3.3（m，1H），3.5-3.9（m，4H），4.2-5.0（m，9H），7.1-7.4（m，20H）.

实施例17

在3.3个大气压的氢气压力和铂黑催化剂下，将由化合物（ⅩⅩ）（0.12g，0.20mmols）和冰醋酸（10ml）组成的溶液进行加氢反应。72小时后，催化剂过滤于硅藻土垫层上并用冰醛酸（10ml）洗涤。减压下蒸发合并后的酸溶液得带红色油状物。将其溶解到二甲苯（30ml）并再一次在减压下蒸发。终成的残渣溶解在甲醇（30ml）中并用活性碳（0.08g）处理10分钟。过滤混合物，滤饼用甲醇（15ml）洗涤。在减压下浓缩甲醇溶液并加入由干燥氯化氢与甲醇（20ml）组成的溶液。借助加入乙醚结晶出白色固体的（1S-（1α，2β，3α，4β，9α，9aβ）〕-八氢-4-（羟甲基）-2H-喹嗪-1，2，3，9-四醇的氯化氢盐（ⅩⅪ）（0.007g，14.9%），熔点152-4℃（发生分解）。

红外（KBr）3100-3600cm（br）;

质谱（CI-CH₄）234（MH⁺），216（MH⁺-H₂O），202（MH⁺-CH₃OH）;

¹H核磁共振（CD₃OD）δ1.6-2.2（m，4H），3.1（m，1H），3.4（dd，1H），3.5（dd，1H），3.7-3.8（m，2H），3.9（m，1H），4.0-4.2（m，2H），4.25（t，1H），4.5（m，1H）.

Claims

1、一种制备下式化合物或其可用于药物盐的方法，

式中n是1或2；R¹和R²各自为氢或OA⁴；A、A¹、A²、A³和A⁴各自为氢、C_1～18烷酰基或

式中Y、Y′、Y″各自为氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素，该方法选自(a)或(b)；

(a)下式的丙酰胺与一种氢化物还原剂反应随后加氢反应除去苯甲基保护基团，得到该化合物，其中A、A¹、A²、A³和A⁴是氢，且视情进一步用适当的氯酸或酐处理得相应的酯。

式中Bn是苯甲基，R³是氢或OA⁴和m是1或2。

b)下式的醇与甲磺酰氯反应形成第二个环，随后加氢除去苯甲基保护基团得到该化合物，其中A、A¹、A²、A³和A⁴都为氢，且视情进一步用适当的氯酸或酐处理得相应的酯。

其中Bn是苯甲基及p为1或2。

2、按权利要求1所述的制备下式化合物的方法，

式中n是1或2;R¹和R²各自为H或OH;其特征在于下式的内酰胺与氢化物还原剂反应随后加氢除去苯甲基保护基团，

式中Bn是苯甲基;R³是H或OA⁴及m是1或2。

3、按权利要求1所述的制备下式化合物的方法，

式中n是1或2，

其特征在于下式的醇与甲磺酰氯反应形成第二个环，随后加氢除去苯甲基保护基团，

式中Bn是苯甲基，p是1或2。

4、按权利要求1所述的制备（5R-（5α，6β，7α，8β，8aα）〕八氢-6，7，8-三羟基-5-羟甲基吲嗪的方法，其特征在于下式的内酰胺同碱金属氢化物反应随后在铂黑催化剂上进行加氢作用。

5、按照权利要求1所述的制备（1S-（1α，2β，3α，4β，9α，9αβ）〕八氢-4-（羟基-甲基）-2H-喹嗪-1，2，3，9-四醇的方法，其特征在于用1-（3，4，5-三（苯甲氧基）-6-（（苯甲氧基）甲基）-2-哌啶基）-1，4-丁二醇与甲磺酰氯反应随后在铂黑催化剂上进行加氢反应。