HU208974B

HU208974B - Process for producing hydroxymethyl-indolizidine and kinolizidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU208974B
Application number: HU911039A
Authority: HU
Inventors: Paul Saiho Liu; Mohinder Singh Kang; Roland Stephen Rogers; Barry Lee Rhinehart
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1991-03-29
Publication date: 1994-02-28
Also published as: HUT57209A; EP0449294B1; DE69120705D1; KR100195422B1; ATE140228T1; AU7381991A; CN1055362A; IL97698A0; NZ237567A; DE69120705T2; JP3019270B2; EP0449294A1; IE911063A1; NO911237D0; KR910016750A; US5028614A; CA2038984A1; FI911510A; PT97201A; HU911039D0

Description

A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű vegyületek, ahol R₂ jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy benzoil-oxi-csoport, és n értéke 1 vagy 2, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik, és az (1) képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az irodalomban számtalan hidroxilezett indolizidin- és pirrolizidin-származék ismeretes. Ezeket a legnagyobb részt természetes anyagokból izolálják, a legismertebb vegyület ebből a típusból a castanospermin, az [lS-(lct,6p,7a,8p,8a3)]-oktahidro-l,6,7,8-mdolizintetrol. Széntartalmú csoporttal, például hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált pirrolizidin-származékok ismertek [Nash et al., Tetrahedron Letters, 29 (20), 2487 (1988); Nash et al., Tetrahedron 44, 5959 (1988)], de hasonlóan szubsztituált indolizidin- és kinolizidin-származékok nem ismertek.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű szerkezeti képletben a hullámos vonal azt jelzi, hogy a hattagú (piperidin) gyűrűhöz kapcsolódó második gyűrű két lehetséges izomer formában kapcsolódhat. Sőt, ahol az R² szubsztituens -OH vagy benzoil-oxi-csoportot jelent, ugyanahhoz a gyűrűs szénatomhoz egy második atom is kapcsolódik, és ez a második atom hidrogénatom. Az R² csoport is két lehetséges konfigurációban kapcsolódhat.

A gyógyászatilag alkalmazható sókkal képzett savaddíciós sók ekvivalensek a találmány szerinti aminokkal. Ilyen sók a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval és hasonló savakkal képzett sók; a szerves savakkal, így például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piruvinsavval, malonsavval, borkősavval, fumársavval, almasavval, borostyánkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, dihidroxi-maleinsavval, benzoesavval, fenil-ecetsavval, 4-amino-benzoesavval, 4-hidroxi-benzoesavval, antranilsavval, fahéjsavval, szalicilsavval, 4amino-szalicilsavval, 2-fenoxi-benzoesavval, 2-acetoxi-benzoesavval, mandulasavval és hasonló szulfonsavakkal, így metánszulfonsavval és p-toluol-szulfonsavval képzett sók. A savaddíciós sókat a találmány szerinti aminokból a megfelelő savval kezelve ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

A találmány szerinti, az R² helyén hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot tartalmazó indolizidin-vegyületek előállításában kiindulási vegyület a 2,6-didezoxi2,6-{[(fenil-metoxi)-karbonil]-imino )-1,3,4,5-tetraciszO-(fenil-metil)-D-glicero-L-gulo-heptitol. Ebből a vegyületből hidroxilezett indolizin előállítását mutatja be az A reakcióvázlat. A szerkezeti képletekben R hidrogénatomot vagy benzoil-csoportot, Bn fenil-metilcsoportot, Z pedig benzil-oxi-karbonil- vagy 1-butiloxikarbonil-csoportot jelent.

A reakcióban a kiindulási vegyület szabad hidroximetil-csoportját a megfelelő aldehiddé, [(II) vegyület] oxidáljuk. Ehhez a reakcióhoz oxalil-kloridot és dimetil-szulfoxidot használunk metilén-kloridban (Swern-oxidáció). Bázis katalizált epimerizáció következtében egy C₂ epimer aldehid keveréket kapunk. Az aldehidet ezután metil-trifenil-foszforanilidén-acetáttal reagáltatjuk Wittig-kondenzációs reakcióban, a karboxaldehid csoportot három szénatomos akrilátészter oldallánccá alakítva, a (III) általános képletű vegyület keletkezése közben. Az akrilát csoport katalitikus redukciójával (hidrogén-Raney-nikkel) megkapjuk a megfelelő (IV) általános képletű propionát észtert. Az észter hangyasavas hidrolízisével megkapjuk a megfelelő karbonsavat, amely spontán ciklizációval a megfelelő (V) lakiammá alakul. A laktámot ezután a megfelelő (VI) általános képletű ciklikus aminná redukáljuk, valamilyen hidrid redukálószerrel, így alumínium-hidriddel, inért oldószerben, így tetrahidrofuránban. Ezután a benzil védőcsoportot eltávolítjuk a (VI) általános képletű vegyületről standard hidrogénezéssel és megkapjuk a kívánt (VII) általános képletű poliol vegyületet.

Ugyanezt az általános módszert alkalmazhatjuk a megfelelő kinolizidin származékok előállításánál, azzal a kivétellel, hogy a megfelelő reagálószereket alkalmazzuk a Wittig kondenzációban. A (II) aldehidet metil-3-(trifenil-foszfinanilidén)-propionáttal reagáltatjuk a (III) vegyületnek megfelelő vegyület keletkezése közben. A különbség az, hogy az észter oldallánc négy szénatomot tartalmaz és akrilát észter helyett butenoát észter. A butenoátot ezután ugyanazokkal a reakciókkal alakítjuk a (VII) indolizidin vegyületnek megfelelő kinolizidin vegyületté.

Az olyan vegyületek előállítása céljából, amelyekben R² helyén hidroxil-csoport van, a (III) általános képletű telítetlen észtert vagy a megfelelő butenoátot cisz-hidroxilezzük a kettős kötésnél, kálium-permanganátot vagy ozmium-tetroxidot alkalmazva; ilyen módon az N-fenil-metoxi-karbonil-csoport eltávolítása céljából végzett szelektív hidrogénezés után megkapjuk a (IV) vegyületnek megfelelő α,β-dihidroxi-észtert (vagy a megfelelő β,γ-dihidroxi-butanoátot). Ezután az észtert a fent leírt módon reagáltatva megkapjuk a (VII) vegyületnek megfelelő vegyületet vagy a megfelelő kinol izidint.

Az R² helyén benziloxi- vagy hidroxil-csoportot viselő kinolizidineket a (VIII) általános képletű ciklikus karbamátból kaphatjuk meg a B reakcióvázlat szerint. Ez a reakcióvázlat a (VIII) vegyületnek a (XVII) képletű monoészterré való átalakítását mutatja be.

A reakcióvázlatban a (VIII) általános képletű ciklikus karbamátot vizes bázissal, így 50%-os nátriumhidroxiddal kezeljük, így a karbamát kinyílik és a (IX) általános képletű hidroximetil vegyület keletkezik. Ezt az alkoholt azután benzoil-kloriddal reagáltatjuk a (X) általános képletű benzoil-klorid keletkezése közben. Az N-benzoil-származék valamilyen hidrid típusú redukálószerrel, így alumínium-hidriddel való redukciójával megkapjuk a megfelelő N-benzil vegyületet, amelyből lúgos hidrolízis után a (XI) általános képletű N-benzil-hidroximetil vegyületet állítjuk elő. Ennek a hidroximetil vegyületnek a Swern-oxidációjával keletkezik a (XII) általános képletű karboxaldehid. A (XII) általános képletű karboxaldehidet epimerizálhatjuk is bázisokkal, mint amilyen az l,8-diazabiciklo[5.4.0]un2

HU 208 974 Β dek-7-én vagy l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, való kezeléssel. Az aldehid alkil-magnézium-kloriddal való reakciója adja a (XIII) általános képletű karbinolt. Ebben a reakcióban epimer karbinolok elegye jön létre, amelyből az izomereket ismert módon különíthetjük el. Ezt a karbinolt azután valamilyen savkloriddal reagáltatva, megkapjuk a megfelelő észtert. A benzoát a (XIV) általános képletű vegyület a B reakcióvázlatban. A telítetlen benzoát boránnal, majd hidrogén-peroxiddal való kezelésével kapjuk a megfelelő primer alkoholt. Ezzel az eljárással bizonyos 1,4-diolokat [(XVIII) vegyület a C reakcióvázlatban] is kaphatunk. A (XV) általános képletű hidroxi 1-észtert ezután metanolos ciklohexénnel kezeljük Pearlman-katalizátor jelenlétében, az N-benzil-csoport eltávolítása céljából. A kapott vegyületet ezt követően metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, ekkor ciklizáció közepette megkapjuk a (XVI) általános képletű kinolizidin észtert. Csontszenes palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk a benzil védőcsoportokat és megkapjuk a (XVII) általános képletű tetra-hidroxiésztert.

Hasonló módon eljárva, de a (XII) általános képletű vegyületet vinil-magnézium-kloriddal reagáltatva olyan allil-alkoholt kapunk, amely eggyel kevesebb szénatomot tartalmaz az oldalláncban mint a (XIII) karbinol.

Az allilalkoholt ezután a fenti reakciósorozatokkal a fenti (XVII) és a következő (XXI) kinolizidin vegyületeknek megfelelő indolizidin vegyületekké alakítjuk.

A (XVII) vegyületnek megfelelő pentahidroxi vegyület előállítását a C reakcióvázlat szemlélteti.

A korábban leírtak szerint előállított (XVIII) általános képletű 1,4-diolt ciklohexénnel reagáltatjuk metanolban, Pearlman-katalizátor jelenlétében, így megkapjuk a (XIX) általános képletű piperidint. A piperidin és metánszulfonil-klorid reakciója ciklizáción keresztül adja a (XX) általános képletű kinolizidinolt. Ennek a vegyületnek csontszenes palládium katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével eltávolítjuk a benzil védőcsoportokat és megkapjuk a kívánt (XXI) képletű pentahidroxi vegyületet.

A találmány szerinti észterek előállítását az előzőekben ismertetettek mellett még úgy is elvégezhetjük, hogy valamilyen találmány szerinti polihidroxi vegyületet egy megfelelő savkloriddal vagy anhidriddel reagáltatunk. A kapott észterkeveréket kromatográfiás úton választhatjuk szét monoészterekre és diészterekre.

Eljárhatunk úgy is, hogy valamilyen találmány szerinti polihidroxi vegyület két hidroxil-csoportját ketál formájában védjük és a kapott védett vegyületet reagáltatjuk egy megfelelő savkloriddal vagy anhidriddel, a szabad hidroxilcsoport észterezés céljából. A védőcsoportot ezután eltávolítjuk, szelektív észterképződés mellett. Pontosabban, az 5R-(5a,6p,7a,8p,8aa)/oktahidro6,7,8-trihidroxi-5-hidroxi-metil-indolizint vagy a 6R(6a,7p,8a,9p,9aa)/nonahidro-7,8,9-trihidroxi-6-hidroximetil-kinolizint 2-metoxi-propénnel vagy 2,2-dimetoxipropánnal reagáltatva egy ciklikus ketált kapunk a legreakcióképesebb hidroximetilcsoport és a szomszédos gyűrűs szénatomon lévő hidroxil-csoport között. Ezt a ciklikus ketált savkloriddal, így butiril-kloriddal vagy benzoil-kloriddal reagáltatva előnyösen megkapjuk a 8-észterezett indolizidin vagy 9-észterezett kinolizidin vegyületet. A ketál védőcsoportot ezután savas, így etanolos sósavas vagy 4-toluolszulfonsavas kezeléssel eltávolítjuk és megkapjuk a kívánt monoésztert.

A fentiek szerint előállított ciklikus ketált karbobenzoxi-kloriddal is reagáltathatjuk, így ugyancsak az előzőekben leírt (8- vagy 9)-benzil-oxikarbamát monoésztereket kapjuk meg. Ezeket az észtereket valamilyen savkloriddal, így butiril-kloriddal vagy benzoil-kloriddal tovább reagáltathatjuk, így megkapjuk a 7-észterezett indolizidin vagy 8-észterezett kinolizidin vegyületeket. A kapott terméket ezután katalitikusán hidrogénezzük a benziloxikarbamát védőcsoport eltávolítása céljából, majd a ketál védőcsoportot savas, így 4-toluolszulfonsavas kezeléssel eltávolítva megkapjuk a monoésztert (vagyis az indolizidin 7-monoésztert vagy kinolizidin 8-monoésztert).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a diabetes kezelésében alkalmazhatók. Közelebbről, ezek a vegyületek a bizonyos diabetikus körülmények között bekövetkező valamilyen glükóz prekurzor emésztésekor megfigyelt hiperglikémia megelőzésére alkalmasak. így, amikor szénhidrát emésztés történik akár glükóz, akár maltóz, szacharóz vagy keményítő formájában, evéskor vagy iváskor, a szérum glükóz szint magasabb koncentrációkra emelkedik. Egészséges egyéneknél ez a hiperglikémiás állapot gyorsan visszatér a normál helyzetbe, a vérben a glükóz gyorsan metabolizálódik és elraktározódik és/vagy a szervezet felhasználja azt. Diabetes esetén a beteg glükóz toleranciája lecsökken és a kifejlődött abnormálisán magas szérum glükóz szintek hosszú ideig magasan maradnak. Hasonló jelenség figyelhető meg szarvasmarhafélék, baromfi, háziállatok és laboratóriumi állatok esetében is. Ezt az állapotot étkezés utáni hiperglikémiaként jellemezhetjük. Egy módszer az ilyen állapot kezelésére olyan szerek beadása lenne, amelyek megelőznék a komplex cukroknak glükózzá való átalakulását és így megelőznék a magas glükóz szintek kifejlődését. A jelen találmányunk szerinti vegyületek esetében azt találtuk, hogyha a magas glükózszintek komplex cukrok hidrolízise következtében jönnek létre, a találmány szerinti vegyületek beadása gátolja a glükózképződést a vérben és így lehetővé válik a magas szérum glükóz szintekkel kapcsolatos problémák elkerülése.

Ez esetben a feltételezett mechanizmus a következő. A komplex szénhidrátok hidrolízisét katalizáló enzimek a nem abszorbeálódó szénhidrátokat abszorbeálódó cukrokká alakítják. Ezeknek az enzimeknek gyors hatása vezet az akut és nemkívánatos vér glükóz szint megemelkedéséhez diabetes esetében. A találmány szerinti vegyületek ezeknek az enzimeknek erőteljes inhibitorai és amikor szénhidrát élelemmel együtt beadjuk őket, erőteljesen megelőzik az ilyen típusú hiperglikémia kifejlődését.

HU 208 974 Β

Az azonban mindenképpen kívánatos, hogy a hidrolitikus enzimek inhibíciója a bélben lévő enzimekre korlátozódjék, s ez a találmány szerinti vegyületek esetében megvalósul. Más esetben a glükóz vagy a szisztemikus glükohidrolázok transzportjának inhibíciója nehézségeket okozhat a sejten belüli szénhidrátok mint energiaforrás felhasználásában, ez pedig anyagcsere problémákat okozhat.

A találmány szerinti vegyületek hatásának bizonyítását a következő vizsgálati módszerek alkalmazásával végeztük. In vitro vizsgálatok: Intestinalis glükohidrolázokat izoláltunk patkány bélből. 150-250 g-os hím patkányokat éheztettünk egy éjszakán át és széndioxidos anesztéziával leöltük őket. A teljes vékonybelet eltávolítottuk, 50-100 ml hideg sóoldatottal átmostuk és jéghideg üveglemezre helyeztük. Ezután eltávolítottuk a nyálkahártya réteget és ötszörös térfogatú 0,5 mólos nátrium-klorid, 0,5 mólos kálium-klorid és 5 ramólos EDTA oldatban homogenizáltuk pH = 7,0 értéken. Ezt a homogenizátumot 20 000 g-vel 30 percig centrifugáltuk és a pelletet háromszor mostuk és újra centrifugáltuk friss sóoldatban. A kapott pelletet ötszörös térfogatú 0,9%-os nátrium-klorid oldatban homogenizáltuk és 200 g-vel 10 percen át centrifugáltuk. Az inkubációs elegyek 10 μΐ enzimkészítményt, 3,3 μιηόΐ szacharózt és a vizsgálandó vegyületet tartalmazták 100 μΐ 0,1 mólos nátrium-maleát pufferes végtérfogatban. A pH-érték = 5,9. Minden meghatározást kétszer vagy háromszor végeztünk el. Egy meghatározás sorozatot 90 °C-on 2 percig hővel inaktiváltunk, közvetlenül az enzim hozzáadása után. A többieket 30 percig 37 °C-on vízfürdőn inkubáltuk, majd hővel inaktiváltuk. A glükóz koncentrációkat glükóz dehidrogenázzal (Seragen Diagnostics, Indianapolis, IN) határoztuk meg. A különféle vizsgálandó vegyület koncentrációknál termelődött glükózt összehasonlítottuk azzal a glükóz koncentrációval, ami vizsgálandó vegyület jelenléte nélkül keletkezett.

Ezzel a módszenei [5R-(5a,6p,7a,8p,8aa)]-oktahidro-6,7,8-trihidroxi-5-hidroximetil-indolizint vizsgálva az IC₅₀ érték körülbelül 2 μιηόΐ a szacharózhoz viszonyítva.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazásánál valamely vegyületet olyan mennyiségben adjuk be valamilyen emlősnek, amely mennyiség az étkezés utáni hiperglikémiát gátolja. Az orális beadás a legelőnyösebb.

A vegyületek esetében az étkezés utáni hiperglikémiát gátló mennyiség különböző faktoroktól, így a kezelendő állat méretétől, típusától és életkorától, az alkalmazott vegyület milyenségétől, a beadás gyakoriságától, az állapot komolyságától és a beadás idejétől stb. függ. Általában a vegyületeket orálisan, 0,5 mpk-50 mpk, előnyösen

1,5 mpk-15 mpk közötti dózisban adjuk be.

Közelebbről, a találmány szerinti vegyületeket embereknek 100 mg-1 g hatóanyagot tartalmazó egységdózisban adjuk be háromszor egy nap, étkezési időben.

A találmány szerinti vegyületek vírusellenes szerként, főként retrovírusok, így a HIV-vírus elleni szerként is alkalmazhatók. Az ilyen alkalmazásuk azon a tényen alapul, hogy a találmány szerinti vegyületek α-glükozidáz I inhibitorok és így blokkolják az első reakciólépést a vírust beburkoló glükoproteinek képződésében. Enélkül az első bioszintetikus lépés nélkül a vírus nem képes megfelelően funkcionálni és gátlódik. így, az α-glükozidáz I inhibitorok jól alkalmazhatók vírusellenes szerként, főként retrovírusok, így a HIVvírus inhibitoraiként. [Sunkara et al. Biochem. Biophys. Rés. Commun., 148 (1), 206-210 (1987); Tyms et al. Láncét, 11, 1025-1026 (1987)]. A találmány szerinti vegyületek α-glükozidáz I inhibitor hatását a következő vizsgálati módszenei bizonyítottuk.

(³H) Glükóz jelzett szubsztrát előállítása A glükozidáz I céljára készült (³H) glükóz jelzett oligoszaharid szubsztrátot (G₃MgN) metabolikusan jelzett, exponenciálisan szaporodó BHK sejtekből készítettük (³H) galaktózzal 200 μg/ml castanospermin jelenlétében. Az egyrétegként szaporodó BHK sejteket 200 pg/ml castanospermin DMEM-ben (#430-1600) készült oldatával kezeltük, amely 10%-os hőkezelt magzati borjúszérummal, 2 mmól L-glutaminnal és IX PSN antibiotikum keverékkel volt kiegészítve. Castanosperminnel való három órás inkubáció után a glikoproteinek jelölése céljából (1—³H) galaktózt (10 pci/ml közeg) adtunk hozzá és a sejteket egybefolyásig hagytuk szaporodni még 48 órán keresztül. A jelzési periódus végén a sejteket hideg PBS-sel mostuk és egy üvegbottal lekapartuk. A sejtpelletet 10 percen át 100 °C-on melegítettük és toluol atmoszférában pronázzal kezeltük (72 órán át) 50 mmól pH=7,5-os Trispufferben, amely 10 mól kalcium-kloridot és 1% pronázt tartalmazott. A kapott glikopeptideket Bio-gel P-4 oszlopon elkülönítettük. A castanospermin kezeléssel kapott glikopeptid frakciókat összegyűjtöttük és EndoH-val kezeltük az oligo-szacharidok felszabadítása céljából. Az endo-H hidrolízissel kapott oligoszacharidokat előzőleg A pufferrel (50 mmólos pH=7,5-os Tris puffer, amely 500 mmól nátrium-kloridot tartalmaz) mosott és B pufferrel (50 mmól pH=5,5-os nátriumacetát puffer, amely 2 mmól kalcium-kloridot, magnézium-kloridot és mangán-kloridot tartalmaz) egyensúlyba hozott ConA oszlopra kötöttük. Az oligoszacharidokat ezután 100 mmól α-metil-mannozidot tartalmazó B pufferrel eluáltuk. A ConA oszlopról eluált oligoszacharidokat egy kalibrált Biogel P-4 oszlopon [1,5x200 cm, (-) 400 mesh] tovább tisztítottuk és jellemeztük. A GLc₃Man_gGlcNAc szerkezetű tisztított oligoszacharidokat használtuk a vizsgálatokban szubsztrátként.

A vizsgálandó vegyületek előállítása A vegyületeket vízben vagy dimetil-szulfoxidban feloldottuk és általában 0,02-100 pg/ml koncentrációban adtuk az enzimhez a radioaktív szubsztráttal való reakció megindítása előtt. Ha dimetil-szulfoxidot használtunk oldószerként, akkor dimetil-szulfoxidos kontrollkísérletet is futtattunk minden esetben.

Mikrotiter lemez vizsgálat - glükozidáz aktivitás meghatározására

ConA-sepharózt először A pufferrel, majd B puffer4

HU 208 974 Β rel mostunk és felhasználás előtt B pufferben gél: puffer/1:1 újra szuszpendáltuk. Az enzimatikus vizsgálatokat 96 mérőhelyes mikrolemezen végeztünk, 100 μΐes teljes térfogatban, amely 5000 CPM (³H)G₃mgN szubsztrátot, 100 mmól kálium-foszfát puffért (pH=6,8) és tisztított α-glükozidáz I-et tartalmazott. A reakcióelegyet minden kísérletnél 37 °C-on inkubáltuk egy óra hosszat és a reakciót 25 μΐ jégecetes ecetsav hozzáadásával leállítottuk. Az elegyhez 17 μΐ concanavalin A-sepharózt adtunk B pufferben (1:1) és a mikrolemezt 500 g-vel forgattuk 5 percig. A felülúszó 150 μΐ-es alikvot mennyiségét kivettük és kiértékeltük. Amikor az A reakcióvázlat szerinti VII vegyületet vizsgáltuk, az 0,3 pmólos IC₅₀ értéket mutatott. A B reakcióvázlat szerinti (XVII) képletű vegyület IC₅₀ értéke =29 μηιόΐ. A C reakcióvázlat (XXI) képletű vegyületének IC₅₀ értéke=0,15 pmól.

Glükozidáz I inhibíció F-10 sejtekben

Az α-glükozidáz I inhibíciós hatás mértékéül mértük az F-10 sejtekben a G₃ (G₃MgN₂-Asn) felgyülemlését. Az izotóppal jelzett F-10 sejtek különböző inhibitor koncentrációk (általában 0,1-30 pg/ml) esetében történő pronázos emésztésével kapott glikopeptideket Bio-gel PD-6 oszlopon kromatografáltuk. A G₃ frakció értékeit az üres (kontroll) térfogat értékeivel összehasonlítva %-osan megkapjuk a szóban forgó vegyület gátló hatására vonatkozó értéket.

A találmány szerinti vegyületeket számtalan, patogén vírus okozta betegség kezelésére is használhatjuk. Ilyen betegségek a patkány leukémia vírus, macska leukémia vírus, cytomegalo-vírus, madár szarkóma vírus, emberi immunhiány-vírus (HÍV), HTLV-I és HTLV-II vírus okozta betegségek. Nagyon fontos a találmány szerinti vegyületeknek a HIV-fertőzések esetében való alkalmazhatósága. A leírásban a „beteg” kifejezés emlősöket, így főemlősöket, beleértve az embereket is, továbbá lovakat, juhokat, disznókat, kutyákat, macskákat, patkányokat, egereket jelent.

A találmány szerinti vegyületek beadott mennyisége széles határok között változik, az alkalmazott dózistól, a kezelés periódusától, a beteg nemétől és életkorától, a betegség előrehaladottsági fokától és természetétől és a konkrét beadott vegyülettől függően, A vegyületek más, a retrovírusok esetében alkalmazott ismert szerekkel (ilyen például az AZT) beadva is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek retrovírus ellen hatásos mennyisége általában a körülbelül 15 mg/kg-500 mg/kg tartományban van. Egy egységdózis 25-500 mg találmány szerinti vegyületet vagy észterét tartalmazhatja, ezt naponta egyszer vagy többször adhatjuk be. Általában orálisan vagy parenterálisan egyaránt beadhatók a vegyületek.

A találmány szerinti vegyületeket a gyógyszeriparban szokásos, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Ez esetben a készítmény a találmány szerinti vegyületet vagy sóját körülbelül 90 tömeg%-ban tartalmazhatja. A „gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag” kifejezés ismert gyógyászati adalékanyagokat jelent, amelyek nem toxikusak és nem érzékenyítők az adott felhasználáskor. A készítményeket tabletták, kapszulák, elixírek, szirupok, emulziók, diszperziók és nedvesedő, valamint széteső porok formájában készíthetjük el, amelyek ismert megfelelő adalékanyagokat tartalmazhatnak. Erre vonatkozó irodalom a következő: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

2,0 ml (22 mmól) oxalil-kloridot 16 ml metilénkloridban lehűtünk -78 °C-ra és cseppenként 3,0 ml (40 mmól) dimetil-szulfoxid 8 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 15 percig keverjük és cseppenként 20 ml metilén-kloridban oldott 8,2 g (11,94 mól) 2,6-didezoxi-2,6-//(fenil-metoxi)-karbonil/-imino/-1,3,4,5-tetrakisz-O-(fenil-metil)D-glicero-L-gulo-heptitolt adunk hozzá, majd még 15 percig keverjük. Ezután 8 ml trietil-amint adunk az elegyhez és hagyjuk felmelegedni 0 °C-ra. Az elegyet 50 ml 1 N sósavval, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás után a szerves fázist vákuumban bepároljuk, így világossárga olaj formában 7,7 g (94%) aldehidet kapunk. IR (tiszta) 1700 cm-* (C=O).

’H-NMR (CDC1₃) δ: 3,2-4,7 (m, 15H), 5,00 (s, z,

COOC/7₂PH), 7,2 (m, 25, aril), 9,60 (s, 1, -CHO).

A kapott (II) képletű nyers aldehidet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő Wittig kondenzációs lépésben.

Az előzőekben kapott (II) aldehidet (3,7 g,

5,4 mmól) 30 ml dimetoxi-etánban oldjuk és 2,7 g (8,1 mmól) metil/trifenil-foszforanilidén/acetátot adunk hozzá, majd az elegyet nitrogén atmoszférában, környezeti hőmérsékleten 3 napig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet 50 ml 0,1 N sósav oldattal, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás után a szerves fázist szirupos maradékig bepároljuk és gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk. (Szilikagél, 1:3 arányú etil-acetát: hexán elegy), ekkor színtelen olaj formájában megkapjuk a (III) képletű α,β-telítetlen észtert. Termelés: 3,51 g (87%).

IR (tiszta) 1712 citt¹ (C=O).

’H-NMR (CDC1₃) δ: 3,3-4,9 (m, 18H), 5,1 (s, 2H,

-COOC//₂Ph), 5,90 (d, IH, J=16 Hz, =CHCO₂CH₃), 7,00 (dd, IH, -CH=CH-CO₂CH₃), 7,2 (m, 25H, aril).

MS (C1-CH₄) 742 (MH⁺).

2. példa

1,85 g (2,5 mmól) (III) vegyület 3 ml metilén-kloridban készült oldatához 1 g Raney-nikkelt tartalmazó 30 ml etanolt adunk. Az elegyet Parr-berendezésben

HU 208 974 Β hidrogénezzük 5 órán át 173 kPa nyomáson hidrogéngázzal. A reakcióelegyet celiten átszűrjük és a szűrletet olajos maradékig bepároljuk. Az olajos maradékot 30 ml etil-acetátban újra feloldjuk és kétszer 40 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 40 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és olajig bepároljuk, amelyet 10 csepp 97%-os hangyasavat tartalmazó 20 ml etanolban feloldunk. Az alkoholos oldatot 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 40 ml toluollal hígítjuk. A maradékot 40 ml etil-acetátban oldjuk és a szerves oldatot 50 ml vizes telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után (V) képletű laktámot kapunk olaj formában.

Termelés: 1,40 g (97%).

IR (tiszta) 1686 crrr¹ (CO-N).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,9-2,6 (m, 4H), 3,4-4,0 (m,

6H), 4,3-4,7 (m, 9H), 7,1-7,4 (m, 20H, aril).

MS (CI-CH4) 578 (MH⁺), 456 (MH⁺-PhCH₂-O-CH₃).

3. példa

1,4 g (2,4 mmól) (V) vegyület 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként 7 mmól alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adjuk, 0 °C-on. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. 5 ml desztillált vizet és 20 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatot adunk az elegyhez. Keverés után a fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml vizes telített nátrium-hidrogénkarbonáttal, 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves extraktumokból az oldószerek bepárlása után (VI) vegyületet kapunk olajos maradék formájában.

Termelés: 1,30 g (95%).

IR (tiszta) nincs abszorbancia 1650-1700 cnr'-nél. 'H-NMR (CDC1₃) δ: 1,6-2,2 (m, 4H), 3,1-4,2 (m,

9H), 4,4-4,8 (m, 8H), 7,2-7,4 (m, 20H, aril).

MS (CI-CH4) 564 (MH⁺), 456 (MH⁺-PhCH₂OH), 442 (MH⁺-PhCH₂OCH₃).

4. példa [5R-(5a,6p,7a,83,8aa)]-oktahidro-6,7,8-trihidroxi-5-hidroximetil-indolizin

1,30 g (2,3 mmól) (VI) vegyület 10 ml jégecetes ecetsavban készült oldatához 250 mg 10%-os csontszenes palládiumot adunk és az elegyet Parr-berendezésben 275 kPa nyomáson 50 ’C-on 18 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet ezután celiten szűrjük, 30 ml xilollal hígítjuk. Az oldószerek elpárologtatása után üveges maradékot kapunk, amelyet 5 ml metanolban feloldunk és étert adunk hozzá, amíg az oldat enyhén meg nem zavarosodik. 4 ’C-on hűtve az elegyböl (VII) 5R-[(5a,6p,7a,8p,8aa)]-oktahidro-6,7,8-trihidroxi-5hidroximetil-indolizin fehér szilárd anyag formájában kiválik.

Termelés: 0,35 g (75%).

Olvadáspont: 218-222 ’C (bomlás).

IR 3600-3200 cm-' (OH).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,6-2,0 (m, 4H), 2,35-2,85 (m,

2H), 3,2-3,35 (m, 2H), 3,40 (t, IH), 3,60 (t, IH),

3,8-3,9 (m, 3H).

MS (C1-CH₄) 204 (MH⁺), 186 (MH⁺-H₂0), 172 (MH⁺-CH₃OH).

Ez a vegyület a (XXII) képlettel írható le.

5. példa

Az 1. példa 2. bekezdése szerinti eljárással, metil/trifenil-foszforanilidén/acetát helyett metil-3-/trifenil-foszforanil/propionátot alkalmazva, a megfelelő β,γ-butenoát észtert kapjuk. Ezt a terméket azután tovább reagáltatjuk a 2., 3. és 4. példákban leírtak szerint, s így megkapjuk a (XXIII) képletű 7,8,9-trihidroxi-6hidroximetil-kinolizidint.

6. példa

9,00 g (15,5 mmól) 2,6-(imino-karbonil-oxi)-2,6didezoxi-3,4,5,7-tetrakisz-O-(fenil-metil)-D-glicero-Dido-heptitol 2,1-észter [(VIII) vegyület] 40 ml etanolban készült szuszpenziójához 6,3 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldatot és 6 ml vizet adunk. A szuszpenziót ezután 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, 10 ml vizet adunk a maradékhoz és az elegyet kétszer 70 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. Vákuumban való állás után 8,2 g (96,1%) 2,6-didezoxi2,6-imino-l,3,4,6-tetrakisz-O-(fenil-metil)-D-glicero-Lgulo-heptitolt kapunk, fehér kristályos anyag formájában, ez a (IX) vegyület.

Olvadáspont: 76-78 ’C.

MS (C1-CH₄) 554 (MH⁺), 446 (MH⁺-PhCH₂OH);

IR (KBr) nincs abszorbancia 1720-1771 cnr'; 'H-NMR (CDC1) δ: 2,8 (dt, IH), 3,3-3,4 (m, IH),

3.4- 3,6 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,8-3,9 (dd, IH),

4.4- 4,5 (m, 3H), 4,7 (s, 2H), 4,8-4,9 (m, 3H),

7,2-7,4 (m, 20H).

7. példa

A (IX) képletű alkohol 5,80 g-ját (10,5 mmól) és

7,3 ml (52,4 mmól) trietil-amint 25 ml metilén-kloridban feloldunk és ehhez az oldathoz 0 ’C-on 3,9 ml (33,5 mmól) benzoil-kloridot adunk cseppenként, száraz nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és így 16 órán át keverjük. 5 ml desztillált vizet és 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk az elegyhez és erőteljesen összekeverjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A megmaradó nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél; eluens 1:4 etil-acetát/hexán). Ilyen módon

7,57 g (94,8%) (X) képletű [2Κ-(2α,3α,4β,5α,6β)]-[1benzoil-3,4,5-trisz(fenil-metoxi)-6-[(fenil-metoxi)-me til]-piperidin-2-il]-metanol-benzoátot (észter) kapunk világossárga olaj formában.

HU 208 974 Β

MS (FAB MNBA-ban), 762,3 (MH⁺), 654,2 (MH⁺PhCH₂OH);

IR (tiszta) 1720 cnr¹ (O=C-O), 1647 (O=C-N); ‘H-NMR (CDClj) δ: 3,7-4,9 (m, 17H), 7,1-7,4 (m,

27H), 7,5 (t, IH), 7,95 (d, 2H).

8. példa

7,50 g (9,84 mmól) (X) vegyület 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 41,3 mmól alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adjuk cseppenként, 0 °C-on. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat forraljuk. 0 °C-ra való hűtés után 10 ml 2:1 arányú víz/tetrahidrofurán elegyet, majd 80 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és a kapott elegyet éterrel extraháljuk (3x50 ml). Az egyesített szerves oldatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és olajig bepároljuk. Az olajat gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél; 1: 4 arányú etil-acetát/hexán elegy). Ilyen módon 5,91 g (91,8%) [2Κ-(2α,3α,4β,5α,6β)]-3,4,5trisz(fenil-metoxi)-6-[(fenil-metoxi)-metil]-l-(fenilmetil)-2-piperidin-metanolt [(XI) vegyület] kapunk színtelen olaj formájában.

IR (tiszta) nincs abszorbancia 1650-1720 cm'¹;

MS (C1-CH₄) 644 (MH⁺), 536 (MH⁺-PhCH₂OH); ‘H-NMR (CDClj) δ: 3,1 (m, 2H), 3,5-4,0 (m, 7H), 4,2 (d, IH), 4,4 (d, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,9 (m, 3H), 7,1-7,5 (η, 25H).

9. példa

1,9 ml (21,4 mmól) oxalil-klorid 30 ml metilénklorid oldatához -78 °C-on cseppenként 3,1 ml (42,9 mmól) dimetil-szulfoxid 6 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk. A kapott elegyet 5 percig keverjük, majd a (XI) vegyület 4,6 g-jának (7,14 mmól) 15 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk, 15 percen át. Az elegyet még 10 percig keverjük, majd

10,9 ml (78,6 mmól) trietil-amin 5 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezt követően 15 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és a fázisokat szeparáljuk. A vizes oldatot 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 1: 4 arányú etil-acetát: hexán elegy), ilyen módon 4,44 g (96,9%) [2S-(2a,3a,4p,5a,6P)]-3,4,5-trisz(fenil-metoxi)-6-[(fenilmetoxi)-metil]-l-(fenil-metil)-2-il-piperidint kapunk [(XII) vegyület], világossárga olaj formájában.

IR (tiszta) 1702 cm¹ (C=O);

MS (CI-CH4) 642 (MH⁺), 612 (MH⁺-H₂C0);

‘H-NMR (CDClj) δ: 3,2-4,2 (m, 7H), 4,4 (s, 2H),

4,5-5,0 (m, 8H), 7,1-7,4 (m, 25H), 9,9 (s, IH).

10. példa

A (XII) aldehid vegyület 4,00 g-ját (6,23 mmól) 25 ml dietil-éterben feloldjuk, -78 °C-ra lehűtjük és

7,8 ml (15,6 mmól) 2 mólos allil-magnézium-klorid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet -10 °C-on tartjuk órán át. 0 °C-ra való felmelegedés után 2 ml vizet és 30 ml 3 N sósav oldatot adunk hozzá. A fázisok elválasztása után a vizes fázist kétszer 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajat gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél; 1:4 arányú etil-acetát:hexán elegy), ilyen módon

3,1 g (70,4%) l-[3,4,5-trisz(fenil-metoxi)-6-[(fenilmetoxi)-metil]-l-(fenil-metil)-piperidin-2-il]-l-hidroxi3-butént kapunk [(XIII) vegyület], világossárga olaj képében. Ebben a vegyületben a piperidin gyűrű szubsztitúciójának sztereokémiája a kiindulási anyagéval azonos.

IR (tiszta) nincs abszorbancia 1650-1710 cm~‘-nél;

MS (FAB-MNBA) 684 (MH⁺), 612 (MH⁺-C₄H₇OH); ‘H-NMR (CDCI3) δ: 2,0 (m, IH), 2,6 (m, IH), 2,8 (dd,

IH), 3,2 (m, IH), 3,5-4,0 (m, 6H), 4,3 (d, IH), 4,4 (s, 2H), 4,5-5,0 (m, 8H), 5,6-5,2 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 25H).

11. példa

3,00 g (4,40 mmól) (XIII) vegyület és 2,4 ml (17,6 mmól) trietil-amin 25 ml metilén-kloridban készült oldatát 0 °C-ra lehűtjük és 1,6 ml (13,2 mmól) benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’Con tartjuk 16 órán át, majd 5 ml vizet és 40 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A nyers olajat gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél; 1:4 arányú etil-acetát: hexán elegy). Ilyen módon 1,92 g (56%) l-[3,4,5-trisz(fenil-metoxi)-6-[(fenilmetoxi)-metil]-l-(fenil-metil)-piperidin-2-il]-l-benzoil-oxi-3-butént kapunk színtelen olaj formájában, amely a (XIV) vegyület, valamint 0,60 g (0,88 mmól) (XIII) képletű visszanyert vegyületet.

IR (tiszta) 1719 cm^-1 (C=O);

MS (FAB-MNBA) 788 (MH⁺), 680 (MH⁺PhCH₂OH);

‘H-NMR (CDClj) δ: 2,4 (m, IH), 2,9 (dt, IH), 3,5-4,0 (m, 8H), 4,1 (d, IH), 4,4 (s, 2H), 4,5-4,9 (m, 9H),

5,4-5,6 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 27H), 7,5 (m, IH), 8,1 (m, 2H).

72. példa

1,80 g (2,29 mmól) (XIV) vegyület 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 1,5 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános borán-dimetil-szulfoxid komplex oldatot adunk.

A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és így tartjuk 20 óra hosszat. 0 ’C-ra való hűtés után 15 ml 3 N nátrium-hidroxid oldatot és 0,5 ml 30 súly%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá és a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után a szuszpenziót 10 ml vízzel keverjük össze és kétszer 40 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldato7

HU 208 974 Β kát telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószer csökkentett nyomáson bepároljuk, a nyers olajat gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 1:2 arányú etil-acetát: hexán elegy), ilyen módon megkapjuk a (XV) képletű 4-[3,4,5-trisz-(fenil-metoxi)-6-[(fenil-metoxi)-metil]-l-(fenil-metil)-2-piperidinil]-4-benzoil-oxi-6-butanol primer alkoholt színtelen, tiszta olaj formában. (Termelés: 1,05 g 56,9%), valamint a (XVIII) képletű l-[3,4,5-trisz(fenil-metil)-6-[(fenilmetoxi)-metil]-l-(fenil-metil)-2-piperidinil]-l,4-butándiolt (termelés: 0,41 g, 24,9%), sárga olaj formájában. (XV) vegyület:

IR (tiszta) 1720 cm-' (C=O);

MS (FAB-MNBA) 806 (MH⁺), 788 (MH⁺-H₂O); Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,5-1,9 (m, 2H), 2,8 (t, IH), 3,4 (t, 2H), 3,5 (m, IH), 3,7-4,2 (m, 7H), 4,3-4,4 (m,

IH), 4,4 (s, 4H), 4,5-4,9 (m, 7H), 5,4-5,5 (m, IH),

7,0-7,4 (m, 27H), 7,5 (m, IH), 8,1 (m, 2H).

13. példa

0,60 g (0,74 mmól) (XV) vegyület és 5 ml ciklohexén 30 ml metanolban készült oldatához 0,2 g Pearlman-katalizátort adunk nitrogén atmoszférában. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd a katalizátort celiten átszűrjük és 20 ml metanollal mossuk. Az egyesített szerves oldatokat csökkentett nyomáson bepároljuk, így egy nyers olajat kapunk, amit gyors folyadékkromatográfiával tisztítunk (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegy), így 0,34 g nyers N-debenzilezett alkoholt kapunk színtelen tiszta olaj képében, valamint 0,10 g (16%) (XV) vegyületet nyerünk vissza. Az N-debenzilezett alkohol 0,34 g-ját 20 ml piridinben feloldjuk, lehűtjük -10 ’Cra, majd 0,04 ml metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá és a reakciót még további 96 órán át hagyjuk folyni. Az oldószert elpárologtatjuk csökkentett nyomáson és a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. Kétszer 60 ml éterrel való extrahálás után az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegy). Ilyen módon 0,16 g (50%) oktahidro-7,8,9trisz-(fenil-metoxi)-6-[(fenil-metoxi)-metil]-l-benzoiloxi-2H-kinolizin [észter, (XVI) vegyület] kapunk színtelen olaj formájában.

IR (CDCI3 film) 1718 cm-' (C=O);

MS (CI-CH4) 698 (MH⁺), 576 (MH⁺-PhCO₂H); Ή-NMR (CDClj) δ: 1,2 (m, IH), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,2 (d, IH), 2,8 (t, IH), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,5-3,7 (m,

3H), 3,8 (m, IH), 4,1 (t, IH), 4,3 (d, IH), 4,4-4,7 (m, 7H), 4,9 (d, IH), 5,5 (s, IH), 7,0-7,8 (m, 22H),

7,5 (m, IH), 8,1 (m, 2H).

14. példa

0,16 g (0,24 mmól) (XVI) képletű vegyület 15 ml jégecetes ecetsavban készített oldatát 377 kPa nyomáson hidrogénezzük 0,02 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 68 órán át. A reakcióelegyet celiten átszűrjük és a celit szűrőt 10 ml jégecetes ecetsavval mossuk. Az egyesített savas oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot xilolban újra feloldjuk és csökkentett nyomáson bepárolva vöröses maradékot kapunk. Metanolban való újra feloldás és 0,10 g Norittal való kezelés után a maradékot átkristályosítva 0,07 g (85%) [18-(1α,2β,3α,4β,9α,93β)7,8,9-tri-hidroxi-6-hidroxi-metil-l-benzoil-oxi-2H-ki nolizint kapunk [(XVII) képletű vegyület] fehér higroszkópos szilárd anyag formájában.

IR (film) 1714 cm-¹ (C=O);

MS (CI-CH4) 338 (MH⁺), 216 (MH⁺-PhCO₂H); ’H-NMR (CD3OD): 1,3 (m, IH), 1,7-2,0 (m, 2H), 2,2 (dt, IH), 2,8 (m, IH), 3,3-4,0 (m, 8H), 5,5 (m, IH),

7,8 (m, 2H), 7,9 (m, IH), 8,2 (m, 2H).

15. példa

0,4 g (0,57 mmól) (XVIII) képletű vegyület, 10 ml ciklohexén és 20 ml metanol oldatához 0,05 g Pearlman-katalizátort adunk és a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 20 óra hosszat keverjük. A katalizátort kiszűrjük celiten, majd azt 50 ml metanollal mossuk. A metanolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott olajat gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegy). Ilyen módon l-[3,4,5-trisz(fenil-metoxi)-6-[(fenil-metoxi)-metil]-2-piperidinil]-l,4-butándiolt [(XIX) vegyület] kapunk, világossárga olaj formában.

Termelés: 0,26 g (75%)

IR (CDCI3 film) 3412 cm¹ (-OH);

MS (CI-CH4) 612 (MH⁺), 522 (MH⁺-PhCH₂+H°); Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,1-1,5 (m, IH), 2,8-3,1 (m,

2H), 3,3-3,9 (m, 6H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,3-4,9 (m,

8H), 7,1-7,4 (m, 20H).

16. példa

0,22 g (0,36 mmól) (XIX) képletű vegyület 15 ml piridinben készült és -10 ’C-ra lehűtött oldatához 0,03 ml (0,39 mmól) metánszulfonil-kloridot adunk. 6 nap múlva az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék olajat 5 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kezeljük, majd kétszer 30 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat éterrel triturálva [lS-(la,6P,7a,8(3,9a,9aP)]-oktahidro-7,8,9-trisz(fenil-metoxi)-6-[(fenil-metoxi)-metil]-lhidroxi-2H-kinolizint kapunk [(XX) képletű vegyület] fehér kristályos anyag képében.

Termelés: 0,13 g (60,8%)

Olvadáspont: 103-105 ’C.

IR (KBr) nincs abszorbancia 1650-1770 cm^-1.

MS (CI-CH4) 594 (MH⁺), 486 (NH⁺-PhCH₂OH); Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,2 (m, IH), 1,4-1,6 (m, 3H),

1,8-2,0 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, IH), 3,0-3,1 (d, IH),

3,2-3,3 (m, IH), 3,5-3,9 (m, 4H), 4,2-5,0 (m, 9H),

7,1-7,4 (m, 20H).

17. példa

0,12 g (0,20 mmól) (XX) képletű vegyület 10 ml

HU 208 974 Β jégecetes ecetsavban készült oldatát 336 kPa nyomáson hidrogénezzük 0,04 g csontszenes palládium katalizátorjelenlétében. 72 óra elteltével a katalizátort celiten kiszűrjük és 10 ml jégecetes ecetsavval mossuk. Az egyesített savas oldatot csökkentett nyomáson vöröses olajig koncentráljuk. Az olajat 30 ml xilolban feloldjuk és újra bepároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot 30 ml metanolban feloldjuk és 0,08 g aktív szénnel kezeljük 10 percen át. Az elegyet szűrjük és a szűrőpogácsát 15 ml metanollal mossuk. A metanolos oldatot csökkentett nyomáson kondenzáljuk és 2 ml metanolos száraz hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. Éter hozzáadásával [lS-(la,23,3a,4p,9a,9aP)-oktahidrol,7,8,9-tetrahidroxi-4-(hidroxi-metil)-2H-kinolizin-hidrokloridot [(XXI) képletű vegyület] kapunk, amely fehér szilárd anyag formájában kristályosodik.

Termelés: 0,007 g, 14,9%.

Olvadáspont: 152-154 °C (bomlás).

IR (KBr) 3100-3600 cm”¹ (br);

MS (C1-CH₄) 234 (MH⁺), 216 (MH⁺-H20), 202 (MH⁺-CH30H);

Ή-NMR (CD₃OD) δ: 1,6-2,2 (m, 4H), 3,1 (m, IH),

3,4 (dd, IH), 3,5 (dd, IH), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,9 (m, IH), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,25 (t, IH), 4,5 (m, IH).

Claims

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek, ahol

R² jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy benzoil-oxicsoport, n értéke 1 vagy 2, és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (2) általános képletű laktám vegyületet, ahol

Bn jelentése fenil-metil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy benzoil-oxicsoport, n értéke 1 vagy 2, hidrid típusú redukálószerrel redukálunk és a kapott vegyületet hidrogénezzük, vagy b) valamely (3) általános képletű alkoholt, ahol R jelentése hidrogénatom vagy benzoil-csoport,

Bn jelentése fenil-metil-csoport, és n értéke 1 vagy 2, metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott ciklizált vegyületet hidrogénezzük, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek, ahol R² jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű laktám vegyületet, ahol Bn, R³ és n jelentése az 1. igénypontban megadott, egy hidrid redukálószerrel redukálunk és a kapott vegyületet hidrogénezzük.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás [5R(5a,6p,7a,8P,8aa)]-oktahidro-6,7,8-trihidroxi-5-(hidroxi-metil)-indolizin előállítására, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű laktám vegyületet - ahol Bn jelentése fenil-metil-csoport - alumínium-hidriddel redukálunk, majd a kapott vegyületet csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás [1S(la,23,3a,4P,9a,9aP)]-oktahidro-4-(hidroxi-metil)-2Hkinolizin-I,2,3,9-tetrol előállítására, azzal jellemezve, hogy l-{3,4,5-trisz-[(fenil-metoxi)-metil]-2-piperidinil}-l,4-butándiolt metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük.

5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet - ahol R² és n jelentése az 1. igénypontban megadott vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.