JP2002138089A

JP2002138089A - ナフチリジン誘導体

Info

Publication number: JP2002138089A
Application number: JP2001252565A
Authority: JP
Inventors: Naomasa Shibuya; 直応渋谷
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2002-05-14

Abstract

(57)【要約】【課題】鎮痛作用を有し、毒性が少なく、また糖尿病性
神経症の治療効果をも発揮し得る新規なナフチリジン誘
導体を提供する。【解決手段】一般式(1)：【化1】［式中のR¹、R²、R³およびR⁴は、明細書に記載した基を
示す。］で表されるナフチリジン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なナフチリジ
ン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者は、先に鎮痛作用を有する新規
なナフチリジン誘導体を見出し、この誘導体に係わる発
明を完成した［PCT/JP98/03045号(国際公開WO99/02527
号)］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
誘導体よりも優れた特性を有する新たなナフチリジン誘
導体を見出すことにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成するために更に鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
(1)で表される新規な誘導体が上記目的に合致すること
を見出し、ここに本発明を完成するに至った。

【０００５】本発明は、下記一般式(1)で表される新規
な誘導体を提供する。

【０００６】

【化2】

【０００７】［式中、R¹は水素原子または低級アルキル
基を示す；R²は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、フェニル基またはフェニル環上に低級アルコキ
シ基の1-3個を有することのあるフェニル低級アルキル
基を示す；R³およびR⁴は、それぞれ基-Y-O-Z-R⁵(式中、
Yは低級アルキレン基、Zは単結合または低級アルキレン
基、R⁵は置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、メ
チレンジオキシ基、ヒドロキシ基、2,2-ジ(低級アルコ
キシカルボニル)エチル基および2,2-ジ(低級アルコキシ
カルボニル)ビニル基からなる群から選ばれる基の1-3個
を有することのあるフェニル基を示す)であるか或いは
一方が基-Y-O-Z-R⁵(式中、Y、ZおよびR⁵は前記に同じ)
で他方が低級アルキル基、フェニル基またはフェニル低
級アルキル基を示す。但し、R²がフェニル環上に低級ア
ルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル低級ア
ルキル基であって且つR³およびR⁴の少なくとも一方が、
ベンゼン環が低級アルコキシ基の1-3個で置換されるこ
とのあるベンゾイルオキシ低級アルキル基およびベンゼ
ン環上に低級アルコキシ基の1-3個を有するベンジルオ
キシ低級アルキル基である場合を除く。］また本発明は、上記ナフチリジン誘導体および製剤学的
に許容される担体を含有する医薬組成物、特に鎮痛剤で
ある該医薬組成物、糖尿病性神経症治療剤である該医薬
組成物およびアデノシン増強剤である該医薬組成物を提
供する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明誘導体につき詳述すれば、
本発明誘導体は前記一般式(1)で表される。該一般式(1)
およびその他の本明細書における各基は、より具体的に
はそれぞれ以下の通りである。特に、本明細書において
炭素を含む各基につき用いられる「低級」なる語は、
「炭素数1-6の」なる意味で用いられるものとする。

【０００９】低級アルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル基などの炭素
数1-6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げること
ができる。

【００１０】シクロアルキル基としては、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基などの炭素
数3-8のシクロアルキル基が挙げられる。

【００１１】低級アルコキシ基としては、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などの炭素数1-
6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられ
る。

【００１２】低級アルキレン基としては、例えば、メチ
レン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基などの炭素
数1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を挙げる
ことができる。

【００１３】ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が例示できる。

【００１４】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子からなる群
から選ばれるハロゲン原子を置換基として有するパーハ
ロゲノ-(C_1-6-アルキル)基、特に、パーフルオロ-(C_1-6
-アルキル)基、具体的には、トリフルオロメチル、ペン
タフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフル
オロブチル、ウンデカフルオロペンチル、トリデカフル
オロヘキシル基などが挙げられる。

【００１５】2,2-ジ(低級アルコキシカルボニル)エチル
基としては、例えば、2,2-ジメトキシカルボニルエチ
ル、2,2-ジエトキシカルボニルエチル、2,2-ジプロポキ
シカルボニルエチル、2,2-ジブトキシカルボニルエチ
ル、2,2-ジペンチルオキシカルボニルエチル、2,2-ジヘ
キシルオキシカルボニルエチル基などの2,2-ジ(C_1-6-ア
ルコキシ-カルボニル)エチル基が挙げられる。

【００１６】2,2-ジ(低級アルコキシカルボニル)ビニル
基としては、例えば、2,2-ジメトキシカルボニルビニ
ル、2,2-ジエトキシカルボニルビニル、2,2-ジプロポキ
シカルボニルビニル、2,2-ジブトキシカルボニルビニ
ル、2,2-ジペンチルオキシカルボニルビニル、2,2-ジヘ
キシルオキシカルボニルビニル基などの2,2-ジ(C_1-6-ア
ルコキシ-カルボニル)ビニル基が挙げられる。

【００１７】フェニル低級アルキル基としては、例え
ば、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、
3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペ
ンチル、6-フェニルヘキシル基などのフェニル-C_1-6-ア
ルキル基が挙げられる。

【００１８】フェニル環上に低級アルコキシ基の1-3個
を有することのあるフェニル低級アルキル基としては、
上記例示のフェニル低級アルキル基に加えて、例えば、
2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシ
ベンジル、4-エトキシベンジル、4-プロポキシベンジ
ル、4-ブトキシベンジル、4-ペンチルオキシベンジル、
4-ヘキシルオキシベンジル、2,3-ジメトキシベンジル、
2,4-ジメトキシベンジル、2,5-ジメトキシベンジル、2,
6-ジメトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、3,5-
ジメトキシベンジル、2,3,4-トリメトキシベンジル、2,
3,5-トリメトキシベンジル、2,4,5-トリメトキシベンジ
ル、3,4,5-トリメトキシベンジル、3,4,5-トリエトキシ
ベンジル、1-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-メト
キシフェニル)エチル、3-(4-メトキシフェニル)プロピ
ル、4-(4-メトキシフェニル)ブチル、5-(4-メトキシフ
ェニル)ペンチル、6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル、1
-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エチル、2-(3,4,5-トリ
メトキシフェニル)エチル、3-(3,4,5-トリメトキシフェ
ニル)プロピル、4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ブチ
ル、5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンチル、6-(3,
4,5-トリメトキシフェニル)ヘキシル基などのフェニル
環上にC_1-6-アルコキシ基の1-3個を有することのあるフ
ェニル-C_1-6-アルキル基が挙げられる。

【００１９】置換基としてハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、
メチレンジオキシ基、ヒドロキシ基、2,2-ジ(低級アル
コキシカルボニル)エチル基および2,2-ジ(低級アルコキ
シカルボニル)ビニル基からなる群から選ばれる基の1-3
個を有することのあるフェニル基としては、無置換のフ
ェニル基に加えて、以下に例示する各基を挙げることが
できる。

【００２０】2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-
クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-ブロモフェニ
ル、4-ヨードフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキ
シフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニ
ル、4-プロポキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-ペ
ンチルオキシフェニル、4-ヘキシルオキシフェニル、2-
トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフ
ェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ペンタフル
オロエチルフェニル、4-ヘプタフルオロプロピルフェニ
ル、4-ノナフルオロブチルフェニル、4-ウンデカフルオ
ロペンチルフェニル、4-トリデカフルオロヘキシルフェ
ニル、2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジ
オキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ
フェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-(2,2-ジメトキシ
カルボニルエチル)フェニル、3-(2,2-ジメトキシカルボ
ニルエチル)フェニル、4-(2,2-ジメトキシカルボニルエ
チル)フェニル、4-(2,2-ジエトキシカルボニルエチル)
フェニル、4-(2,2-ジプロポキシカルボニルエチル)フェ
ニル、4-(2,2-ジブトキシカルボニルエチル)フェニル、
4-(2,2-ジペンチルオキシカルボニルエチル)フェニル、
4-(2,2-ジヘキシルオキシカルボニルエチル)フェニル、
2-(2,2-ジメトキシカルボニルビニル)フェニル、3-(2,2
-ジメトキシカルボニルビニル)フェニル、4-(2,2-ジメ
トキシカルボニルビニル)フェニル、4-(2,2-ジエトキシ
カルボニルビニル)フェニル、4-(2,2-ジプロポキシカル
ボニルビニル)フェニル、4-(2,2-ジブトキシカルボニル
ビニル)フェニル、4-(2,2-ジペンチルオキシカルボニル
ビニル)フェニル、4-(2,2-ジヘキシルオキシカルボニル
ビニル)フェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロ
ロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェ
ニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、
2,4,6-トリクロロフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、
2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,
6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-
ジメトキシフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2,
3,4-トリメトキシフェニル、2,3,5-トリメトキシフェニ
ル、2,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシ
フェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニ
ル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,
4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,4,6-ト
リメチルフェニル、2,3,4-トリメチルフェニル、2,3,5-
トリメチルフェニル、2,4,5-トリメチルフェニル、3,4,
5-トリメチルフェニル、2,3-ビス(トリフルオロメチル)
フェニル、2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、2,
5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル、2,6-ビス(トリ
フルオロメチル)フェニル、3,4-ビス(トリフルオロメチ
ル)フェニル、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニ
ル、2,4,6-トリス(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,
4-トリス(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,5-トリス
(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,5-トリス(トリフ
ルオロメチル)フェニル、3,4,5-トリス(トリフルオロメ
チル)フェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジヒ
ドロキシフェニル、2,5-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジ
ヒドロキシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、3,5-
ジヒドロキシフェニル、2,4,6-トリヒドロキシフェニ
ル、2,3,4-トリヒドロキシフェニル、2,3,5-トリヒドロ
キシフェニル、2,4,5-−トリヒドロキシフェニル、3,4,
5-トリヒドロキシフェニル、2,4-ビス(2,2-ジペンチル
オキシカルボニルエチル)フェニル、3,5-ビス(2,2-ジペ
ンチルオキシカルボニルエチル)フェニル、2,5-ビス(2,
2-ジペンチルオキシカルボニルエチル)フェニル、2,6-
ビス(2,2-ジペンチルオキシカルボニルエチル)フェニ
ル、2,4,6-トリス(2,2-ジペンチルオキシカルボニルエ
チル)フェニル、2,4-ビス(2,2-ジペンチルオキシカルボ
ニルビニル)フェニル、3,5-ビス(2,2-ジペンチルオキシ
カルボニルビニル)フェニル、2,5-ビス(2,2-ジペンチル
オキシカルボニルビニル)フェニル、2,6-ビス(2,2-ジペ
ンチルオキシカルボニルビニル)フェニル、2,4,6-トリ
ス(2,2-ジペンチルオキシカルボニルビニル)フェニル、
3,4-メチレンジオキシ-5-メトキシフェニル、2,3-メチ
レンジオキシ-4-メトキシフェニル、2,3-メチレンジオ
キシ-5-メトキシフェニル、5-ヒドロキシ-3,4-メチレン
ジオキシフェニル、5-ヒドロキシ-2,3-メチレンジオキ
シフェニル、4-ヒドロキシ-2,3-メチレンジオキシフェ
ニル、3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシフェニル、4-ヒド
ロキシ-3,5-ジメトキシフェニル、4-ヒドロキシ-2,6-ジ
メトキシフェニル、3,5-ジヒドロキシ-4-メトキシフェ
ニル、2,6-ジヒドロキシ-4-メトキシフェニル、4-ヒド
ロキシ-3,5-ジメチルフェニル、4-メトキシ-3,5-ジメチ
ルフェニル、4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル、
4-メトキシ-3,5-ジ-t-ブチルフェニル、2-クロロ-4-メ
トキシフェニル、4-クロロ-2-メトキシフェニル、2-ク
ロロ-4-メチルフェニル、4-クロロ-2-メチルフェニル、
2-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-クロロ-2-
トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-4,5-メチレン
ジオキシフェニル、5-クロロ-2,3-メチレンジオキシフ
ェニル、2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、4-クロロ-2-
ヒドロキシフェニル、2-クロロ-4-(2,2-ジメトキシカル
ボニルエチル)フェニル、4-クロロ-2-(2,2-ジメトキシ
カルボニルエチル)フェニル、2-クロロ-4-(2,2-ジメト
キシカルボニルビニル)フェニル、4-クロロ-2-(2,2-ジ
メトキシカルボニルビニル)フェニル、3-メトキシ-4-メ
チルフェニル、4-メトキシ-3-メチルフェニル、3-メト
キシ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-メトキシ-3-ト
リフルオロメチルフェニル、3-ヒドロキシ-4-メトキシ
フェニル、4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、4-(2,2-
ジメトキシカルボニルエチル)-2-メトキシフェニル、2-
(2,2-ジメトキシカルボニルエチル)-4-メトキシフェニ
ル、4-(2,2-ジメトキシカルボニルビニル)-2-メトキシ
フェニル、2-(2,2-ジメトキシカルボニルビニル)-4-メ
トキシフェニル、3-メチル-4-トリフルオロメチルフェ
ニル、4-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル、4-メ
チル-2,3-メチレンジオキシフェニル、2-メチル-3,4-メ
チレンジオキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-メチルフェ
ニル、4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル、4-(2,2-ジメト
キシカルボニルエチル)-2-メチルフェニル、2-(2,2-ジ
メトキシカルボニルエチル)-4-メチルフェニル、4-(2,2
-ジメトキシカルボニルビニル)-2-メチルフェニル、2-
(2,2-ジメトキシカルボニルビニル)-4-メチルフェニ
ル、2,3-メチレンジオキシ-4-トリフルオロメチルフェ
ニル、3,4-メチレンジオキシ-5-トリフルオロメチルフ
ェニル、3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルフェニ
ル、4-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-
(2,2-ジメトキシカルボニルエチル)-2-トリフルオロメ
チルフェニル、2-(2,2-ジメトキシカルボニルエチル)-4
-トリフルオロメチルフェニル、4-(2,2-ジメトキシカル
ボニルビニル)-2-トリフルオロメチルフェニル、2-(2,2
-ジメトキシカルボニルビニル)-4-トリフルオロメチル
フェニル、2,3-メチレンジオキシ-5-(2,2-ジメトキシカ
ルボニルエチル)フェニル、2,3-メチレンジオキシ-5-
(2,2-ジメトキシカルボニルビニル)フェニル、4-(2,2-
ジメトキシカルボニルエチル)-2-ヒドロキシフェニル、
2-(2,2-ジメトキシカルボニルエチル)-4-ヒドロキシフ
ェニル、4-(2,2-ジメトキシカルボニルビニル)-2-ヒド
ロキシフェニル、2-(2,2-ジメトキシカルボニルビニル)
-4-ヒドロキシフェニル、4-(2,2-ジメトキシカルボニル
エチル)-2-(2,2-ジメトキシカルボニルビニル)フェニ
ル、2-(2,2-ジメトキシカルボニルエチル)-4-(2,2-ジメ
トキシカルボニルビニル)フェニル基など。

【００２１】本発明ナフチリジン誘導体中、好適なもの
としては、以下のものを例示することができる。 (1) 前記一般式(1)中、R³およびR⁴の一方が低級アルキ
ル基であるナフチリジン誘導体。 (2) R¹が水素原子である上記(1)に記載のナフチリジン
誘導体。 (3) R²がフェニル環上に低級アルコキシ基の1-3個を有
することのあるフェニル低級アルキル基である上記(2)
に記載のナフチリジン誘導体。 (4) Zが単結合である上記(3)に記載のナフチリジン誘導
体。 (5) R⁵が置換基として低級アルコキシ基の1-3個を有す
るフェニル基である上記(4)に記載のナフチリジン誘導
体。 (6) R²がフェニル環上に低級アルコキシ基の1-3個を有
することのあるベンジル基である上記(5)に記載のナフ
チリジン誘導体。 (7) 1-ベンジル-3-［メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフ
ェノキシ)プロピルスルホニウム］-1,8-ナフチリジン-2
(1H)-オン-4-オラートまたは1-(4-メトキシベンジル)-3
-［メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピル
スルホニウム］-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラ
ートである上記(6)に記載のナフチリジン誘導体。

【００２２】本発明ナフチリジン誘導体は、各種の方法
により製造することができる。その例を反応工程式を挙
げて以下に説明する。

【００２３】

【化3】

【００２４】［式中、R¹、R²、R³およびR⁴は前記に同
じ。Phはフェニル基を意味する。］上記反応工程式-1においては、まず化合物(2)を、アル
カリの存在下に、ヨードベンゼンジアセテートと反応さ
せることにより、化合物(3)を得る。該反応において
は、溶媒として水を好適に使用でき、アルカリとして
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどを使用できる。上記アルカリ
およびヨードベンゼンジアセテートの使用量は、それぞ
れ原料化合物1モルに対して1モル-少過剰量とするのが
好ましい。反応は、0℃-室温付近の温度範囲内で約1-10
時間を要して行われる。

【００２５】次いで、得られた化合物(3)を、チオエー
テル誘導体(4)と反応させることにより、本発明化合物
(1)を得る。該反応は、メタノール、エタノール、トリ
フルオロエタノールなどの低級アルコールを溶媒として
用い、p-トルエンスルホン酸、酢酸などの酸触媒を適量
添加して行うことができる。チオエーテル誘導体(4)の
使用量は、化合物(3)1モルに対して1-10モル程度とする
のがよい。また、酸触媒の使用量は、化合物(3)1モルに
対して、0.005-0.5モルとすればよい。反応は、室温か
ら還流温度の範囲内で10分-24時間程度で完了する。

【００２６】上記において出発原料化合物とする化合物
(2)は、例えば以下の方法に従って製造することができ
る。

【００２７】

【化4】

【００２８】〔式中、R¹およびR²は前記と同じ。Rは低
級アルキル基を示す。〕上記反応工程式-2における化合物(5)のアセチル化反応
は、化合物(5)を過剰量の無水酢酸中、100℃-還流温度
にて10-100時間処理することにより行われる。次に、ア
セトアミド誘導体(6)の環化反応は、トルエン、キシレ
ン、メシチレン、クメン、シメンなどの芳香族炭化水素
系不活性溶媒中、カリウム-t-ブトキシド、ナトリウム
エトキシドなどの塩基の存在下に、アセトアミド誘導体
(6)を加熱することにより実施される。上記塩基の使用
量は、原料化合物に対して1-5倍モル量程度とするのが
よく、加熱条件としては、100℃-還流温度で0.5-5時間
程度の条件を採用し得る。

【００２９】上記の如くして得られる本発明化合物(1)
は、下記に示す共鳴構造をとると考えられる。従って、
本発明化合物は下記のいずれの構造式でも表し得る。

【００３０】

【化5】

【００３１】上記で得られる本発明化合物は、通常の分
離、精製手段により容易に単離、精製できる。該手段と
しては、一般に用いられる各種の手段、例えば、吸着ク
ロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィー、再結晶、溶媒抽出などが挙げられる。

【００３２】尚、本発明化合物の一部には、硫黄原子お
よび／または炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存
在するものであり、本発明は、当然ラセミ体、光学活性
体の両方を包含する。上記光学異性体は、慣用の分割
法、例えば公知の光学分割剤を使用する方法などで分離
することができる。

【００３３】一般式(Ｉ)で表される本発明化合物は、優
れた鎮痛作用を有しており、医薬、特に鎮痛剤、糖尿病
性神経症治療剤およびアデノシン増強剤として有用であ
る。

【００３４】本発明による医薬組成物は、上記一般式
(1)で表される化合物を有効成分として、これを適当な
無毒性の製剤学的に許容される担体と共に用いて、一般
的な医薬製剤の形態として実用される。

【００３５】本発明医薬組成物に利用される上記製剤学
的に許容される担体としては、製剤の使用形態に応じて
通常使用される希釈剤または賦形剤、例えば充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤な
どを例示できる。これらは得られる製剤の投与単位形態
に応じて適宜選択使用される。

【００３６】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択できる。その代表的な
ものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤
など)、軟膏剤などが挙げられる。

【００３７】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カ
リウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、
単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ナミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊
抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保
湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイ
ド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とす
ることができる。

【００３８】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤学
的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクな
どの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンな
どの崩壊剤などを使用できる。

【００３９】坐剤の形態に形成するに際しては、製剤学
的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを使用
できる。

【００４０】カプセル剤は、常法に従い、通常本発明化
合物を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体
と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプ
セルなどの充填して調製される。

【００４１】液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調
製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張である
のが好ましい。これらの形態にするに際しては、希釈剤
として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用でき
る。尚、この場合、等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含有
させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤などを添加してもよい。

【００４２】ペースト、クリーム、ゲルなどの軟膏剤の
形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白
色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベンナイト
などを使用できる。

【００４３】更に、本発明医薬組成物中には、必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を含有させることもできる。

【００４４】上記医薬組成物中に配合される本発明化合
物(有効成分化合物)の量は、特に限定されず広範囲より
適宜選択される。通常医薬組成物中に、約0.5-90重量
％、好ましくは約1-85重量％程度配合されるのがよい。

【００４５】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経
口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸
などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、
皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与
される。

【００４６】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜
選択される。通常有効成分である本発明化合物の量が1
日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5-20mg程度、好まし
くは1-10mg程度とするのがよい。該製剤は1日に1回また
は2-4回に分けて投与することができる。

【００４７】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例のための原料化合物の製造例を参考
例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例と
して挙げる。

【００４８】各例において、¹H-NMRは、特に明示しない
限りジメチルスルホキシド-D₆(DMSO-d₆)溶媒中、内部標
準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて測定した。

【００４９】

【参考例1】(1) 1-ベンジル-4-ヒドロキシ-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オンの製造 2-ベンジルアミノニコチン酸メチル36.7gを無水酢酸400
mlに溶解し、160℃で48時間攪拌した。反応終了後、無
水酢酸を減圧留去し、残渣をジエチルエーテル400mlに
溶解し、飽和重曹水で2回、次いで水で1回洗浄した。次
に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した油状
の2-(N-アセチル-N-ベンジル)アミノニコチン酸メチル3
9.0gを得た。

【００５０】次に、上記で得られた化合物22.5gをキシ
レン300mlに溶解し、カリウム-t-ブトキシド21.3gを室
温で加え、150℃で2時間攪拌した。放冷後、水250mlで
抽出し、水層にクエン酸水溶液を加えてpH3とした。析
出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄して1-ベンジル
-4-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの結晶20.
5gを得た。融点：250-253℃¹ H-NMR(δ：ppm): 5.55(2H, s), 5.97(1H, s), 7.15-7.
35 (6H, m) ，8.26(1H,d, J=7.7), 8.60(1H, d, J=4.
7), 11.79(1H, brs) (2)-(8) 下記各化合物の製造適当な出発原料を用いて、上記(1)と同様にして、下記
(2)-(8)の各化合物を合成した。

【００５１】(2) 4-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン-2(1
H)-オン融点：300℃以上¹ H-NMR(δ：ppm): 5.76(1H, s), 7.21(1H, dd, J=4.7,
7.7), 8.14(1H, d, J=7.7), 8.51(1H, d, J=4.7), 11.5
8(2H, brs) (3) 1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシ-1,8-ナフ
チリジン-2(1H)-オン融点：256-259℃¹ H-NMR(δ：ppm): 3.69(3H, s), 5.48(2H, s), 5.96 (1
H, s), 6.81(2H, d, J=8.7), 7.23(2H, d, J=8.7), 7.2
8(1H, dd, J=4.7, 7.7), 8.25(1H, d, J=7.7), 8.62(1
H, d, J=4.7), 11.76(1H, brs) (4) 1-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-4-ヒドロキシ-
1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン融点：254-257℃¹ H-NMR(δ：ppm): 3.60(3H, s), 3.67(6H, s), 5.47(2
H, s), 5.96(1H, s), 6.60(2H, s), 7.30(1H, dd, J=4.
7, 7.7), 8.26(1H, d, J=7.7), 8.64(1H, d, J=4.7), 1
1.80(1H, brs) (5) 1-ベンジル-4-ヒドロキシ-7-メチル-1,8-ナフチリ
ジン-2(1H)-オン融点：261-264℃¹ H-NMR(δ：ppm): 2.49(3H, s), 5.49(2H, s), 5.87(1
H, s), 7.10(1H, d, J=7.9), 7.12-7.29(5H, m), 8.09
(1H, d, J=7.9), 11.78(1H, brs) (6) 4-ヒドロキシ-1-n-プロピル-1,8-ナフチリジン-2
(1H)-オン融点：257-259℃¹ H-NMR(δ：ppm): 0.89(3H, t, J=7.4), 1.51-1.68(2H,
m), 4.26(2H, t, J=7.4), 5.89(1H, s), 7.28(1H, dd,
J=4.5, 7.6), 8.23(1H, d, J=7.6), 8.64(1H, d, J=4.
5), 11.70(1H, brs) (7) 1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジ
ン-2(1H)-オン融点：265-268℃¹ H-NMR(δ：ppm): 1.11-1.91(8H, m), 2.58-2.88(2H,
m), 5.30-5.67(1H, m), 5.85(1H, s), 7.26(1H, dd, J=
4.7, 7.7), 8.21(1H, d, J=7.7), 8.63(1H, d, J=4.7),
11.57(1H, brs) (8) 4-ヒドロキシ-1-フェニル-1,8-ナフチリジン-2(1
H)-オン融点：288-290℃¹ H-NMR(δ：ppm): 5.94(1H, s), 7.17-7.30(3H, m), 7.
35-7.52(3H, m), 8.26(1H, d, J=7.9), 8.39(1H, d, J=
4.7), 11.51(1H, brs) (9) 1-ベンジル-3-フェニルヨードニウム-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン-4-オラートの製造 3.1g(29mmol)の炭酸ナトリウムを水200mlに溶解し、こ
の水溶液に上記(1)の化合物7.0g(28mmol)を溶かし、さ
らに室温下、ヨードベンゼンジアセテート 9.0g(28mmo
l) を加え、5時間撹拌した。反応終了後、析出した結晶
を濾取し、水、メタノール、エーテルで順次洗浄し、室
温で20時間減圧乾燥して標記化合物10.1gを得た。融点：147-149℃(分解)¹ H-NMR(δ：ppm): 5.56(2H, s), 7.11-7.26(6H, m), 7.
33-7.54(3H, m), 7.84(2H,d, J=7.4), 8.32(1H, d, J=
7.4), 8.50(1H, d, J=4.5) (10)-(16) 下記各化合物の製造更に上記(9)と同様にして、下記(10)-(16)の各化合物を
合成した。

【００５２】(10) 3-フェニルヨードニウム-1,8-ナフ
チリジン-2(1H)-オン-4-オラート融点：300℃以上¹ H-NMR(δ：ppm): 7.10(1H, dd, J=4.7, 7,7), 7.35-7.
53(3H, m), 7.81(2H, d,J=7.4), 8.20(1H, d, J=7.7),
8.42(1H, d, J=4.7), 11.01(1H, s) (11) 1-(4-メトキシベンジル)-3-フェニルヨードニウ
ム-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート融点：128-130℃¹ H-NMR(δ：ppm): 3.68(3H, s), 5.48(2H, s), 6.80(2
H, d, J=8.9), 7.15(1H,dd, J=4.9, 7.9), 7.22(1H, d,
J=8.9), 7.36-7.55(3H, m), 7.84(1H, d, J=7.4), 8.3
1(1H, d, J=7.9), 8.51(1H, d, J=4.9) (12) 3-フェニルヨードニウム-1-(3,4,5-トリメトキシ
ベンジル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート融点：132-134℃¹ H-NMR(δ：ppm): 3.58(3H, s), 3.60(3H, s), 5.48(2
H, s), 6.56(2H, s), 7.16(1H, dd, J=4.7, 7.7), 7.35
-7.55(3H, m), 7.86(2H, d, J=7.7), 8.33(1H, d,J=7.
7), 8.52(1H, d, J=4.7) (13) 1-ベンジル-7-メチル-3-フェニルヨードニウム-
1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート融点：139-140℃¹ H-NMR(δ：ppm): 2.47(3H, s), 5.53(2H, s), 7.01(1
H, d, J=7.9), 7.10-7.53(8H, m), 7.83(2H, d, J=8.
4), 8.20(1H, d, J=7.9) (14) 3-フェニルヨードニウム-1-n-プロピル-1,8-ナフ
チリジン-2(1H)-オン-4-オラート融点：133-135℃¹ H-NMR(δ：ppm)［CDCl₃］: 0.91(3H, t, J=7.5), 1.45
-1.61(2H, m), 4.20(2H,t, J=7.6), 7.04(1H, dd, J=4.
6, 7.6), 7.32-7.50(3H, m), 7.94(2H, d, J=8.5), 8.3
8(1H, d, J=7.6), 8.47(1H, d, J=4.6) (15) 1-シクロヘキシル-3-フェニルヨードニウム-1,8-
ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート融点：136-138℃¹ H-NMR(δ：ppm): 1.13 -1.87(8H, m), 2.50-2.75(2H,
m), 5.30-5.50(1H, m),7.14(1H, dd, J=4.6, 7.7), 7.3
5-7.53(3H, m), 7.83(2H, d, J=8.2), 8.30(1H,d, J=7.
7), 8.53(1H, d, J=4.6) (16) 1-フェニル-3-フェニルヨードニウム-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン-4-オラート融点：141-143℃¹ H-NMR(δ：ppm)［CDCL₃］: 7.07(1H, dd, J=4.6, 7.
6), 7.22(1H, d, J=7.3),7.31-7.56(6H, m), 8.01(2H,
d, J=7.6), 8.39(1H, d, J=4.6), 8.49(1H, d, J=7.6)

【００５３】

【実施例1】1-ベンジル-3-［メチル-3-(3,4,5-トリメト
キシフェノキシ)プロピルスルホニウム］-1,8-ナフチリ
ジン-2(1H)-オン-4-オラートの製造トリフルオロエタノール20mlに、前記(9)の化合物2.3g
(5.1mmol)、メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ
プロピル)スルフィド1.7g(6.2mmol)およびp-トルエンス
ルホン酸30mgを溶かし、室温で30分攪拌した。反応終了
後、トリフルオロエタノールを留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ(展開溶媒：メタノール／クロロホ
ルム＝1/25)で精製し、得られた結晶をメタノールで洗
浄して、目的化合物2.4gを得た。

【００５４】

【実施例2-35】実施例1と同様にして、下記各表に示す
構造の本発明化合物を合成した。引き続く各表に得られ
た各化合物の融点および¹H-NMR分析結果を示す。

【００５５】

【表1】

【００５６】

【表2】

【００５７】

【表3】

【００５８】

【表4】

【００５９】

【表5】

【００６０】

【表6】

【００６１】

【表7】

【００６２】

【表8】

【００６３】

【表9】

【００６４】

【表10】

【００６５】

【表11】

【００６６】

【薬理試験1】糖尿病性神経症の治療効果 8週齢の雄性SDラットに、0.01Mクエン酸緩衝液に溶解し
たストレプトゾトシン(STZ)50mg/kgを静脈内投与するこ
とによりモデルを作製した。投与後、ラットを5匹ずつ
ケージにて飼育した。

【００６７】STZ投与3週間後、Randall-Selitto法［Ran
dall, L. O. and Selitto, J. J. Arch. Int. Pharmaco
dyn., 111, 409-419 (1957)］による圧刺激に対する左
足の疼痛閾値を測定して前値とした。該前値が30mmHg以
下となる動物を選択して群分けを行った(n=8-10)。

【００６８】上記群分けした一群(実験群)の被検動物
に、被験化合物を含む5%アラビアゴム溶液を検体とし
て、1回の投与化合物量が30mg/kg、投与液量が10ml/kg
となるように、1日1回、21日間連続経口投与した。尚、
他の一群を対照群とし、該対照群の被験動物には、5%ア
ラビアゴムのみを検体として1回の投与量10ml/kgを、同
様に1日1回、21日間連続経口投与した。また、何らの検
体をも投与しない群(無処置群)を設けた。

【００６９】投与14および21日目の投与3時間後に、各
被験動物の左足の疼痛閾値を測定し、下記式により回復
率を求めた。回復率(%)=(T-C)/(N-C)×100 (式中、Tは実験群平均値、Cは対照群平均値、Nは無処置
群平均値を表す) 得られた結果を下記表12に示す。

【００７０】

【表12】

【００７１】表12に示された結果より、本発明化合物
は、優れた糖尿病性神経症の治療効果を奏することが判
る。

【００７２】

【薬理試験2】アデノシン増強効果被験化合物として、実施例1および34で得た各化合物を
ジメチルスルホキシド溶液の形態で用いた。

【００７３】被験動物として、ハートレー(Hartley)系
雄性モルモット(日本チャールス・リバーより購入)を用
いた(入荷後6日以上経過し、一般状態の良好なものを使
用)。温度20-26℃(実測値:22.1-22.9℃)、湿度40-70%
(実測値:50.3-51.5%)、照明時間12時間/日(7:00-19:00)
に設定した飼育室で、動物を飼育した。飼料は固型飼料
(ラボG-スタンダード、日本農産工業)を自由に摂餌さ
せ、水は水道水を自由に摂取させて飼育した。

【００７４】被験動物(使用時体重:316-388g)の摘出回
腸(n=2)を用い、以下の実験を行った。即ち、供試動物
を脱血屠殺後、回腸を摘出し、95%酸素＋5%二酸化炭素
の混合ガスを通じた栄養液(Krebs-Henseleit 液；液量=
10mL、液温=32℃)を満たした浴(organ bath)中に、0.5g
の負荷で懸垂した。経壁電気刺激による収縮は、電気刺
激装置(日本光電工業、SEN-3301)および4チャンネルバ
スドライバーアンプ(日本光電工業、SEG-3104)を用い、
リング状の白金電極を介して矩形波電気刺激(frequenc
y:0.1Hz、duration:5msec、voltage:sub-maximum volta
ge(V))を与えることにより誘発した。標本の収縮反応
は、アイソトニックインデューサー(isotonic transduc
er, 日本光電工業、TD-112S)を介してインク書き記録計
(グラフテック、SR-6211、SR-6221)上に記録した。

【００７５】標本は、栄養液を約20分毎に交換し、30分
から60分間放置した後に電気刺激を与えた。収縮反応が
安定した後、アデノシン(和光純薬)10^-6Mから10^-5Mの添
加を行い、収縮抑制反応を調べた。栄養液を交換し、15
分後に電気刺激を与え収縮が安定したところでアデノシ
ンの10^-6Mから10^-5Mの累積添加を行い、アデノシンの用
量−反応曲線を求め、ED₅₀値を算出した。

【００７６】栄養液を交換し、15分後に再度電気刺激を
与え収縮が安定したところで被験化合物の終濃度10
^-7M、10^-6Mおよび10^-5Mを添加し、5 分間作用させた後
に、アデノシンの10^-6Mから10^-5Mの累積添加を行い、
アデノシンの用量−反応曲線を求め、被験化合物の存在
下におけるアデノシンのED₅₀値［ED₅₀(+)］を算出し
た。

【００７７】被験化合物の非存在下における ED₅₀値［E
D₅₀(-)］との比率(ED₅₀(-)／ED₅₀(+))より、アデノシン
増強効果を求めた。

【００７８】得られた結果を下記表13に示す。

【００７９】

【表13】

【００８０】表13に示す結果より、本発明化合物は強い
アデノシン増強効果を有することが判る。

【００８１】

【製剤例1】有効成分として、実施例1で得た本発明化合
物を用いて、1錠当りその300mgを含有する錠剤(2000錠)
を、次の処方により調製した。実施例1で得た本発明化合物 600g 乳糖(日本薬局方品) 67g コーンスターチ(日本薬局方品) 33g カルボキシメチルセルロースカルシウム(日本薬局方品) 25g メチルセルロース(日本薬局方品) 12g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 3g 即ち、上記処方に従い、実施例1で得た本発明化合物、
乳糖、コーンスターチおよびカルボキシメチルセルロー
スカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を
用いて混合物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これ
をステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレス
して、目的の錠剤を得た。

【００８２】

【製剤例2】有効成分として、実施例25で得た本発明化
合物を用いて、1カプセル当りその200mgを含有する硬質
ゼラチンカプセル剤(2000カプセル)を、次の処方により
調製した。実施例25で得た本発明化合物 400g 結晶セルロース(日本薬局方品) 60g コーンスターチ(日本薬局方品) 34g タルク(日本薬局方品) 4g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 2g 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセ
ル剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項1】一般式(1)：【化1】［式中、R¹は水素原子または低級アルキル基を示す；R²
は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェ
ニル基またはフェニル環上に低級アルコキシ基の1-3個
を有することのあるフェニル低級アルキル基を示す；R³
およびR⁴は、それぞれ基-Y-O-Z-R⁵(式中、Yは低級アル
キレン基、Zは単結合または低級アルキレン基、R⁵は置
換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アル
キル基、ハロゲン置換低級アルキル基、メチレンジオキ
シ基、ヒドロキシ基、2,2-ジ(低級アルコキシカルボニ
ル)エチル基および2,2-ジ(低級アルコキシカルボニル)
ビニル基からなる群から選ばれる基の1-3個を有するこ
とのあるフェニル基を示す)であるか或いは一方が基-Y-
O-Z-R⁵(式中、Y、ZおよびR⁵は前記に同じ)で他方が低級
アルキル基、フェニル基またはフェニル低級アルキル基
を示す。但し、R²がフェニル環上に低級アルコキシ基の
1-3個を有することのあるフェニル低級アルキル基であ
って且つR³およびR⁴の少なくとも一方が、ベンゼン環が
低級アルコキシ基の1-3個で置換されることのあるベン
ゾイルオキシ低級アルキル基およびベンゼン環上に低級
アルコキシ基の1-3個を有するベンジルオキシ低級アル
キル基である場合を除く。］で表されるナフチリジン誘
導体。
【請求項2】 R³およびR⁴の一方が低級アルキル基であ
る請求項1に記載のナフチリジン誘導体。
【請求項3】 R¹が水素原子である請求項2に記載のナフ
チリジン誘導体。
【請求項4】 R²がフェニル環上に低級アルコキシ基の1
-3個を有することのあるフェニル低級アルキル基である
請求項3に記載のナフチリジン誘導体。
【請求項5】 Zが単結合である請求項4に記載のナフチ
リジン誘導体。
【請求項6】 R⁵が置換基として低級アルコキシ基の1-3
個を有するフェニル基である請求項5に記載のナフチリ
ジン誘導体。
【請求項7】 R²がフェニル環上に低級アルコキシ基の1
-3個を有することのあるベンジル基である請求項6に記
載のナフチリジン誘導体。
【請求項8】 1-ベンジル-3-［メチル-3-(3,4,5-トリメ
トキシフェノキシ)プロピルスルホニウム］-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン-4-オラートまたは1-(4-メトキシベ
ンジル)-3-［メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキ
シ)プロピルスルホニウム］-1,8-ナフチリジン-2(1H)-
オン-4-オラートである請求項7に記載のナフチリジン誘
導体。
【請求項9】請求項1に記載のナフチリジン誘導体およ
び製剤学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項10】鎮痛剤である請求項9に記載の医薬組成
物。
【請求項11】糖尿病性神経症治療剤である請求項9に
記載の医薬組成物。
【請求項12】アデノシン増強剤である請求項9に記載
の医薬組成物。