JP2003081946A - ナフチリジンおよびキノリン誘導体 - Google Patents
ナフチリジンおよびキノリン誘導体Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】医薬用途に利用できるナフチリジンおよびキノ
リン誘導体を提供する。 【解決手段】一般式(1)： 【化1】 [式中、OR1、R2、R3、R4、AおよびQは本文に記載した基
を示す。]で表されるナフチリジンおよびキノリン誘導
体、および該誘導体を含有する鎮痛剤、アルドース還元
酵素阻害剤、糖尿病合併症予防および治療剤などの医薬
組成物。
リン誘導体を提供する。 【解決手段】一般式(1)： 【化1】 [式中、OR1、R2、R3、R4、AおよびQは本文に記載した基
を示す。]で表されるナフチリジンおよびキノリン誘導
体、および該誘導体を含有する鎮痛剤、アルドース還元
酵素阻害剤、糖尿病合併症予防および治療剤などの医薬
組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はナフチリジンおよび
キノリン誘導体に関する。
キノリン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らの研究グループは、以前より
複素基骨格、特にナフチリジン骨格およびキノリン骨格
を有する化合物に着目し、優れた薬効を示す化合物の探
索研究を進めていた。その過程で、抗炎症作用、抗アレ
ルギー作用、免疫調節作用、鎮痛作用などを有する新規
化合物を見出し、特許出願した(特開平7-304775号)。
複素基骨格、特にナフチリジン骨格およびキノリン骨格
を有する化合物に着目し、優れた薬効を示す化合物の探
索研究を進めていた。その過程で、抗炎症作用、抗アレ
ルギー作用、免疫調節作用、鎮痛作用などを有する新規
化合物を見出し、特許出願した(特開平7-304775号)。
【０００３】上記化合物は、抗炎症作用については優れ
た効力を示すものの、鎮痛作用については、尚改善の余
地のあるものであった。
た効力を示すものの、鎮痛作用については、尚改善の余
地のあるものであった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、特に鎮痛作
用に優れた新規なナフチリジンおよびキノリン誘導体を
提供することを課題とする。
用に優れた新規なナフチリジンおよびキノリン誘導体を
提供することを課題とする。
【０００５】本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下
記一般式(1)で表される新規な化合物が、強い鎮痛作用
を示すことを見出した。また、該化合物がアルドース還
元酵素阻害作用を有することも見出した。本発明はこの
知見を基礎として完成されたものである。
記一般式(1)で表される新規な化合物が、強い鎮痛作用
を示すことを見出した。また、該化合物がアルドース還
元酵素阻害作用を有することも見出した。本発明はこの
知見を基礎として完成されたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
(1)で表される新規なナフチリジンおよびキノリン誘導
体を提供する。 一般式(1)：
(1)で表される新規なナフチリジンおよびキノリン誘導
体を提供する。 一般式(1)：
【０００７】
【化2】
【０００８】[式中、OR1は水酸基またはO-を示す。R2は
水素原子またはハロゲン原子を示す。R3はOR1が水酸基
の場合、基-SR5(R5は低級アルキル基、ハロゲン原子で
置換されることのあるフェニル基、フェニル基上に低級
アルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル低級
アルキル基または基-Z-O-R6(Zは低級アルキレン基およ
びR 6はフェニル基上に低級アルコキシ基の1-3個を有す
ることのあるフェニル基もしくはフェニル基上に低級ア
ルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル低級ア
ルキル)である)を示し、OR1がO-の場合、基-S+R5R7(R5
は前記に同じ。R7は低級アルキル基、フェニル基または
フェニル低級アルキル基である)を示す。R4は水素原子
または低級アルキル基を示す。AはCHまたは窒素原子を
示す。Qは低級アルキレン基を示す。] また本発明は、上記ナフチリジンおよびキノリン誘導体
の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含有する医
薬組成物、特に鎮痛剤である該医薬組成物；アルドース
還元酵素阻害剤である該医薬組成物および糖尿病合併症
の予防および治療剤である該医薬組成物を提供する。
水素原子またはハロゲン原子を示す。R3はOR1が水酸基
の場合、基-SR5(R5は低級アルキル基、ハロゲン原子で
置換されることのあるフェニル基、フェニル基上に低級
アルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル低級
アルキル基または基-Z-O-R6(Zは低級アルキレン基およ
びR 6はフェニル基上に低級アルコキシ基の1-3個を有す
ることのあるフェニル基もしくはフェニル基上に低級ア
ルコキシ基の1-3個を有することのあるフェニル低級ア
ルキル)である)を示し、OR1がO-の場合、基-S+R5R7(R5
は前記に同じ。R7は低級アルキル基、フェニル基または
フェニル低級アルキル基である)を示す。R4は水素原子
または低級アルキル基を示す。AはCHまたは窒素原子を
示す。Qは低級アルキレン基を示す。] また本発明は、上記ナフチリジンおよびキノリン誘導体
の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含有する医
薬組成物、特に鎮痛剤である該医薬組成物；アルドース
還元酵素阻害剤である該医薬組成物および糖尿病合併症
の予防および治療剤である該医薬組成物を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明誘導体を表す一般式(1)お
よびその他の本明細書中に用いられている各基は、それ
らが各式に示される基として用いられる場合および該基
の置換基として用いられる場合のいずれの場合も、具体
的にはそれぞれ次の通りである。本明細書において炭素
を含む各基につき用いられる「低級」なる語は、「炭素
数1-6の」なる意味で用いられるものとする。
よびその他の本明細書中に用いられている各基は、それ
らが各式に示される基として用いられる場合および該基
の置換基として用いられる場合のいずれの場合も、具体
的にはそれぞれ次の通りである。本明細書において炭素
を含む各基につき用いられる「低級」なる語は、「炭素
数1-6の」なる意味で用いられるものとする。
【００１０】ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素原子を挙げることができる。
素またはヨウ素原子を挙げることができる。
【００１１】低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基などの炭素数が1-6の直鎖または分
枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基などの炭素数が1-6の直鎖または分
枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。
【００１２】ハロゲン原子で置換されることのあるフェ
ニル基としては、フェニル基に加え、例えば2-クロロフ
ェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロ
モフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-
ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニ
ル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フル
オロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,3-ジクロロフ
ェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニ
ル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,
4-ジフルオロフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,4-ジ
ヨードフェニル、3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-ト
リクロロフェニル基などの、ハロゲン原子の1-3個で置
換されたフェニル基を挙げることができる。
ニル基としては、フェニル基に加え、例えば2-クロロフ
ェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-ブロ
モフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-
ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-ヨードフェニ
ル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フル
オロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,3-ジクロロフ
ェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニ
ル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,
4-ジフルオロフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,4-ジ
ヨードフェニル、3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-ト
リクロロフェニル基などの、ハロゲン原子の1-3個で置
換されたフェニル基を挙げることができる。
【００１３】低級アルコシキ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基などの炭素数が1-6の直
鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を挙げることができ
る。
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基などの炭素数が1-6の直
鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を挙げることができ
る。
【００１４】フェニル低級アルキル基としては、ベンジ
ル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニル
プロピル、1-メチル-2-フェニルエチル、4-フェニルブ
チル、5-フェニルペンチル、6-フェニルヘキシル基など
の、フェニル基で置換された炭素数が1-6の直鎖または
分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。
ル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニル
プロピル、1-メチル-2-フェニルエチル、4-フェニルブ
チル、5-フェニルペンチル、6-フェニルヘキシル基など
の、フェニル基で置換された炭素数が1-6の直鎖または
分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。
【００１５】フェニル基上に低級アルコキシ基の1-3個
を有することのあるフェニル低級アルキル基としては、
無置換の上記フェニル低級アルキル基に加えて、下記に
例示の炭素数が1-6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ
基をフェニル基上に1-3個有するフェニルアルキル基を
挙げることができる。
を有することのあるフェニル低級アルキル基としては、
無置換の上記フェニル低級アルキル基に加えて、下記に
例示の炭素数が1-6の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ
基をフェニル基上に1-3個有するフェニルアルキル基を
挙げることができる。
【００１６】2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジ
ル、4-メトキシベンジル、4-エトキシベンジル、4-プロ
ポキシベンジル、4-ブトキシベンジル、4-ペンチルオキ
シベンジル、4-ヘキシルオキシベンジル、2,3-ジメトキ
シベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,5-ジメトキシ
ベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、3,4-ジメトキシベ
ンジル、3,5-ジメトキシベンジル、3,4-ジエトキシベン
ジル、3,4-ジプロポキシベンジル、3,4-ジブトキシベン
ジル、3,4-ジペンチルオキシベンジル、3,4-ジヘキシル
オキシベンジル、3,4,5-トリメトキシベンジル、2,3,4-
トリメトキシベンジル、2,3,5-トリメトキシベンジル、
2,3,6-トリメトキシベンジル、2,4,6-トリメトキシベン
ジル、2,4,5-トリメトキシベンジル、3,4,5-トリエトキ
シベンジル、3,4,5-トリプロポキシベンジル、3,4,5-ト
リブトキシベンジル、3,4,5-トリペンチルオキシベンジ
ル、3,4,5-トリヘキシルオキシベンジル、1-(3-メトキ
シフェニル)エチル、2-(3-メトキシフェニル)エチル、3
-(3-メトキシフェニル)プロピル、1-メチル-2-(3-メト
キシフェニル)エチル、4-(3-メトキシフェニル)ブチ
ル、5-(3-メトキシフェニル)ペンチル、6-(3-メトキシ
フェニル)ヘキシル、1-(4-メトキシフェニル)エチル、2
-(4-メトキシフェニル)エチル、3-(4-メトキシフェニ
ル)プロピル、1-メチル-2-(4-メトキシフェニル)エチ
ル、4-(4-メトキシフェニル)ブチル、5-(4-メトキシフ
ェニル)ペンチル、6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル、1
-(4-ヘキシルオキシフェニル)エチル、2-(4-ヘキシルオ
キシフェニル)エチル、3-(4-ヘキシルオキシフェニル)
プロピル、1-メチル-2-(4-ヘキシルオキシフェニル)ブ
チル、5-(4-ヘキシルオキシフェニル)ペンチル、6-(4-
ヘキシルオキシフェニル)ヘキシル、1-(3,4-ジメトキシ
フェニル)エチル、2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチ
ル、3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル、1-メチル-2
-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル、4-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ブチル、5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンチ
ル、6-(3,4-ジメトキシフェニル)ヘキシル、1-(3,5-ジ
ヘキシルオキシフェニル)エチル、2-(3,5-ジヘキシルオ
キシフェニル)エチル、3-(3,5-ジヘキシルオキシフェニ
ル)プロピル、1-メチル-2-(3,5-ジヘキシルオキシフェ
ニル)エチル、4-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)ブチ
ル、5-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)ペンチル、6-
(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)ヘキシル、1-(3,4,5-
トリメトシフェニル)エチル、2-(3,4,5-トリメトキシフ
ェニル)エチル、3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロ
ピル、1-メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エチ
ル、4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ブチル、5-(3,4,5
-トリメトキシフェニル)ペンチル、6-(3,4,5-トリメト
キシフェニル)ヘキシル、1-(2,4,6-トリヘキシルオキシ
フェニル)エチル、2-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニ
ル)プロピル、1-メチル-2-(2,4,6-トリヘキシルオキシ
フェニル)エチル、4-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニ
ル)ブチル、5-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニル)ペ
ンチル、6-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニル)ヘキシ
ル基など。
ル、4-メトキシベンジル、4-エトキシベンジル、4-プロ
ポキシベンジル、4-ブトキシベンジル、4-ペンチルオキ
シベンジル、4-ヘキシルオキシベンジル、2,3-ジメトキ
シベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,5-ジメトキシ
ベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、3,4-ジメトキシベ
ンジル、3,5-ジメトキシベンジル、3,4-ジエトキシベン
ジル、3,4-ジプロポキシベンジル、3,4-ジブトキシベン
ジル、3,4-ジペンチルオキシベンジル、3,4-ジヘキシル
オキシベンジル、3,4,5-トリメトキシベンジル、2,3,4-
トリメトキシベンジル、2,3,5-トリメトキシベンジル、
2,3,6-トリメトキシベンジル、2,4,6-トリメトキシベン
ジル、2,4,5-トリメトキシベンジル、3,4,5-トリエトキ
シベンジル、3,4,5-トリプロポキシベンジル、3,4,5-ト
リブトキシベンジル、3,4,5-トリペンチルオキシベンジ
ル、3,4,5-トリヘキシルオキシベンジル、1-(3-メトキ
シフェニル)エチル、2-(3-メトキシフェニル)エチル、3
-(3-メトキシフェニル)プロピル、1-メチル-2-(3-メト
キシフェニル)エチル、4-(3-メトキシフェニル)ブチ
ル、5-(3-メトキシフェニル)ペンチル、6-(3-メトキシ
フェニル)ヘキシル、1-(4-メトキシフェニル)エチル、2
-(4-メトキシフェニル)エチル、3-(4-メトキシフェニ
ル)プロピル、1-メチル-2-(4-メトキシフェニル)エチ
ル、4-(4-メトキシフェニル)ブチル、5-(4-メトキシフ
ェニル)ペンチル、6-(4-メトキシフェニル)ヘキシル、1
-(4-ヘキシルオキシフェニル)エチル、2-(4-ヘキシルオ
キシフェニル)エチル、3-(4-ヘキシルオキシフェニル)
プロピル、1-メチル-2-(4-ヘキシルオキシフェニル)ブ
チル、5-(4-ヘキシルオキシフェニル)ペンチル、6-(4-
ヘキシルオキシフェニル)ヘキシル、1-(3,4-ジメトキシ
フェニル)エチル、2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチ
ル、3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル、1-メチル-2
-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル、4-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ブチル、5-(3,4-ジメトキシフェニル)ペンチ
ル、6-(3,4-ジメトキシフェニル)ヘキシル、1-(3,5-ジ
ヘキシルオキシフェニル)エチル、2-(3,5-ジヘキシルオ
キシフェニル)エチル、3-(3,5-ジヘキシルオキシフェニ
ル)プロピル、1-メチル-2-(3,5-ジヘキシルオキシフェ
ニル)エチル、4-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)ブチ
ル、5-(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)ペンチル、6-
(3,5-ジヘキシルオキシフェニル)ヘキシル、1-(3,4,5-
トリメトシフェニル)エチル、2-(3,4,5-トリメトキシフ
ェニル)エチル、3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロ
ピル、1-メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エチ
ル、4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ブチル、5-(3,4,5
-トリメトキシフェニル)ペンチル、6-(3,4,5-トリメト
キシフェニル)ヘキシル、1-(2,4,6-トリヘキシルオキシ
フェニル)エチル、2-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニ
ル)プロピル、1-メチル-2-(2,4,6-トリヘキシルオキシ
フェニル)エチル、4-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニ
ル)ブチル、5-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニル)ペ
ンチル、6-(2,4,6-トリヘキシルオキシフェニル)ヘキシ
ル基など。
【００１７】低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、エチリデン、トリメチレン、テロラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン基などの炭素数が1-6
の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることがで
きる。
チレン、エチリデン、トリメチレン、テロラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン基などの炭素数が1-6
の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることがで
きる。
【００１８】フェニル基上に低級アルコキシ基の1-3個
を有することのあるフェニル基としては、フェニル基に
加え、例えば2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニ
ル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-プロ
ポキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-ペンチルオキ
シフェニル、4-ヘキシルオキシフェニル、2,3-ジメトキ
シフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシ
フェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフ
ェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジエトキシフェ
ニル、3,4-ジプロポキシフェニル、3,4-ジブトキシフェ
ニル、3,4-ジペンチルオキシフェニル、3,4-ジヘキシル
オキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、2,3,4-
トリメトキシフェニル、2,3,5-トリメトキシフェニル、
2,3,6-トリメトキシフェニル、2,4,6-トリメトキシフェ
ニル、2,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリエトキ
シフェニル、3,4,5-トリプロポキシフェニル、3,4,5-ト
リブトキシフェニル、3,4,5-トリペンチルオキシフェニ
ル、3,4,5-トリヘキシルオキシフェニル基などの、炭素
数が1-6の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を1-3個有す
るフェニル基を挙げることができる。
を有することのあるフェニル基としては、フェニル基に
加え、例えば2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニ
ル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-プロ
ポキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-ペンチルオキ
シフェニル、4-ヘキシルオキシフェニル、2,3-ジメトキ
シフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシ
フェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフ
ェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジエトキシフェ
ニル、3,4-ジプロポキシフェニル、3,4-ジブトキシフェ
ニル、3,4-ジペンチルオキシフェニル、3,4-ジヘキシル
オキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、2,3,4-
トリメトキシフェニル、2,3,5-トリメトキシフェニル、
2,3,6-トリメトキシフェニル、2,4,6-トリメトキシフェ
ニル、2,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリエトキ
シフェニル、3,4,5-トリプロポキシフェニル、3,4,5-ト
リブトキシフェニル、3,4,5-トリペンチルオキシフェニ
ル、3,4,5-トリヘキシルオキシフェニル基などの、炭素
数が1-6の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を1-3個有す
るフェニル基を挙げることができる。
【００１９】本発明化合物は、その有するA基に応じ
て、ナフチリジン誘導体(A=CH)とキノリン誘導体(A=N)
に分類される。
て、ナフチリジン誘導体(A=CH)とキノリン誘導体(A=N)
に分類される。
【００２０】上記ナフチリジン誘導体およびキノリン誘
導体のいずれの場合も、Qがメチレン基である一般式(1)
で表される化合物が好ましい。
導体のいずれの場合も、Qがメチレン基である一般式(1)
で表される化合物が好ましい。
【００２１】この好ましい化合物の内では、下記(1)-
(4)群に属する化合物が更に好ましい。 (1)群： Qがメチレン基、Aが窒素原子およびR2が水素
原子である一般式(1)で表される化合物。 (2)群： Qがメチレン基、AがCHおよびOR1がO-である一
般式(1)の化合物。 (3)群： Qがメチレン基、OR1がO-およびR3で示される
基-S+R5R7中のR5がフェニル基上に低級アルコキシ基の1
-3個を有することのあるフェニル低級アルキル基または
基-Z-O-R6(ZおよびR6は前記に同じ)であり且つR7が低級
アルキル基である一般式(1)の化合物。 (4)群： Qがメチレン基、OR1が水酸基およびR3で示さ
れる基-SR5中のR5が基-Z-O-R6'(Zは前記に同じ。R6'は
フェニル基上に低級アルコキシ基の3個を有するフェニ
ル基)である一般式(1)の化合物。
(4)群に属する化合物が更に好ましい。 (1)群： Qがメチレン基、Aが窒素原子およびR2が水素
原子である一般式(1)で表される化合物。 (2)群： Qがメチレン基、AがCHおよびOR1がO-である一
般式(1)の化合物。 (3)群： Qがメチレン基、OR1がO-およびR3で示される
基-S+R5R7中のR5がフェニル基上に低級アルコキシ基の1
-3個を有することのあるフェニル低級アルキル基または
基-Z-O-R6(ZおよびR6は前記に同じ)であり且つR7が低級
アルキル基である一般式(1)の化合物。 (4)群： Qがメチレン基、OR1が水酸基およびR3で示さ
れる基-SR5中のR5が基-Z-O-R6'(Zは前記に同じ。R6'は
フェニル基上に低級アルコキシ基の3個を有するフェニ
ル基)である一般式(1)の化合物。
【００２２】これら各群に属する好適な化合物の具体例
としては、下記各化合物を挙げることができる。1-カル
ボキシメチル-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジ
ルオキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1
H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-3-[メチル-3
-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウ
ム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-エト
キシカルボニルメチル-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキ
シフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-
2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-3-[メチ
ル-4-フェニルブチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-
2(1H)-オン-4-オラート、1-エトキシカルボニルメチル-
4-ヒドロキシ-3-[2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エ
チルチオ]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン、1-カルボキ
シメチル-4-ヒドロキシ-3-[3-(3,4,5-トリメトキシフェ
ノキシ)プロピルチオ]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン、
1-メトキシカルボニルメチル-3-[メチル-2-(3,4,5-トリ
メトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-7
-クロロ-3-(メチルプロピルスルホニウム)キノリン-2(1
H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-7-クロロ-3-
[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチル
スルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラートおよび1
-エトキシカルボニルメチル-7-クロロ-3-[メチル-2-(3,
4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]キノ
リン-2(1H)-オン-4-オラート。
としては、下記各化合物を挙げることができる。1-カル
ボキシメチル-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジ
ルオキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1
H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-3-[メチル-3
-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウ
ム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-エト
キシカルボニルメチル-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキ
シフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-
2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-3-[メチ
ル-4-フェニルブチルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-
2(1H)-オン-4-オラート、1-エトキシカルボニルメチル-
4-ヒドロキシ-3-[2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エ
チルチオ]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン、1-カルボキ
シメチル-4-ヒドロキシ-3-[3-(3,4,5-トリメトキシフェ
ノキシ)プロピルチオ]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン、
1-メトキシカルボニルメチル-3-[メチル-2-(3,4,5-トリ
メトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-7
-クロロ-3-(メチルプロピルスルホニウム)キノリン-2(1
H)-オン-4-オラート、1-カルボキシメチル-7-クロロ-3-
[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチル
スルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラートおよび1
-エトキシカルボニルメチル-7-クロロ-3-[メチル-2-(3,
4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]キノ
リン-2(1H)-オン-4-オラート。
【００２３】その他の好ましい本発明化合物としては、
下記(5)群および(6)群に属する化合物を挙げることがで
きる。 (5)群： Qがメチレン基、OR1がO-、R3で示される基-S+
R5R7中のR5が基-Z-O-R6'(ZおよびR6'は前記に同じ)であ
り且つR7が低級アルキル基およびR4が低級アルキル基で
ある一般式(1)で表される化合物。 (6)群： Qがメチレン基、OR1がO-、AがCHおよびR3で示
される基-S+R5R7中のR5がハロゲン原子で置換されるこ
とのあるフェニル基であり且つR7が低級アルキル基であ
る一般式(1)で表される化合物。
下記(5)群および(6)群に属する化合物を挙げることがで
きる。 (5)群： Qがメチレン基、OR1がO-、R3で示される基-S+
R5R7中のR5が基-Z-O-R6'(ZおよびR6'は前記に同じ)であ
り且つR7が低級アルキル基およびR4が低級アルキル基で
ある一般式(1)で表される化合物。 (6)群： Qがメチレン基、OR1がO-、AがCHおよびR3で示
される基-S+R5R7中のR5がハロゲン原子で置換されるこ
とのあるフェニル基であり且つR7が低級アルキル基であ
る一般式(1)で表される化合物。
【００２４】上記(5)群に含まれる化合物の具体例とし
ては、1-エトキシカルボニルメチル-3-[メチル-2-(3,4,
5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-
ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートおよび1-エトキシ
カルボニルメチル-7-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリ
メトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1
H)-オン-4-オラートを挙げることができる。
ては、1-エトキシカルボニルメチル-3-[メチル-2-(3,4,
5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]-1,8-
ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートおよび1-エトキシ
カルボニルメチル-7-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリ
メトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1
H)-オン-4-オラートを挙げることができる。
【００２５】また、上記(6)群に含まれる化合物の具体
例としては、1-カルボキシメチル-7-クロロ-3-[メチル
(4-ブロモフェニル)スルホニウム]-キノリン-2(1H)-オ
ン-4-オラートを挙げることができる。
例としては、1-カルボキシメチル-7-クロロ-3-[メチル
(4-ブロモフェニル)スルホニウム]-キノリン-2(1H)-オ
ン-4-オラートを挙げることができる。
【００２６】本発明誘導体は、各種の方法により製造す
ることができる。その例について反応工程式を挙げて以
下に説明する。
ることができる。その例について反応工程式を挙げて以
下に説明する。
【００２７】
【化3】
【００２８】[式中、R2、R5、R7、AおよびQは前記に同
じ。R4aは低級アルキル基を示し、Xはハロゲン原子を示
す。] 反応工程式-1に示す化合物(2)とチオエーテル誘導体(3)
との反応は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、トリフルオロエタノールなどの低級アルコール溶媒
中で、p-トルエンスルホン酸、酢酸などの酸触媒を利用
して行うことができる。チオエーテル誘導体(3)の使用
量は、化合物(2)の1モルに対して1-10モル程度とするの
がよい。酸触媒の使用量は、化合物(2)の1モルに対して
0.005-0.5モル程度とすればよい。反応は、室温から還
流温度において、10分-24時間程度で完了する。
じ。R4aは低級アルキル基を示し、Xはハロゲン原子を示
す。] 反応工程式-1に示す化合物(2)とチオエーテル誘導体(3)
との反応は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、トリフルオロエタノールなどの低級アルコール溶媒
中で、p-トルエンスルホン酸、酢酸などの酸触媒を利用
して行うことができる。チオエーテル誘導体(3)の使用
量は、化合物(2)の1モルに対して1-10モル程度とするの
がよい。酸触媒の使用量は、化合物(2)の1モルに対して
0.005-0.5モル程度とすればよい。反応は、室温から還
流温度において、10分-24時間程度で完了する。
【００２９】上記において出発原料として利用する化合
物(2)は公知化合物であり、例えば特開平7-304775号公
報、特開平9-255658号公報などに記載の方法により製造
することができる。
物(2)は公知化合物であり、例えば特開平7-304775号公
報、特開平9-255658号公報などに記載の方法により製造
することができる。
【００３０】次に、上記で得られる化合物(4)を、等モ
ル量-少過剰モル量のカルボン酸エステル(5)と反応させ
る。該反応は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-
ジメチルアセトアミド(DMA)などの不活性溶媒中、脱酸
剤の存在下に行われる。脱酸剤としては、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナ
トリウムエトキシドなどを用いることができる。これら
は、化合物(4)に対して通常1-1.5当量の範囲で用いられ
る。反応は、一般に0℃-室温において、10分-5時間程度
で完了する。上記反応により、本発明化合物(1a)を得る
ことができる。
ル量-少過剰モル量のカルボン酸エステル(5)と反応させ
る。該反応は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-
ジメチルアセトアミド(DMA)などの不活性溶媒中、脱酸
剤の存在下に行われる。脱酸剤としては、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナ
トリウムエトキシドなどを用いることができる。これら
は、化合物(4)に対して通常1-1.5当量の範囲で用いられ
る。反応は、一般に0℃-室温において、10分-5時間程度
で完了する。上記反応により、本発明化合物(1a)を得る
ことができる。
【００３１】
【化4】
【００３２】[式中、R2、R5、R4a、AおよびQは前記に同
じ。R7aはベンジル基を示す。] 本発明化合物(1)中、OR1が水酸基である化合物は、例え
ば前記反応工程式-1に示す反応に従い得られる化合物(1
a)中、R7がベンジル基である化合物（化合物(1b)）を反
応工程式-2に示す反応に従わせることによって製造する
ことができる。
じ。R7aはベンジル基を示す。] 本発明化合物(1)中、OR1が水酸基である化合物は、例え
ば前記反応工程式-1に示す反応に従い得られる化合物(1
a)中、R7がベンジル基である化合物（化合物(1b)）を反
応工程式-2に示す反応に従わせることによって製造する
ことができる。
【００３３】化合物(1b)を化合物(1c)に変換する反応
は、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコー
ルなどのアルコール系溶媒中、p-トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸などの酸触媒を用いて実施すること
ができる。酸触媒の使用量は、化合物(1b)の1モルに対
して0.005-0.5モルとすればよく、反応は、一般に、室
温から還流温度において、30分-24時間程度で完了す
る。
は、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコー
ルなどのアルコール系溶媒中、p-トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸などの酸触媒を用いて実施すること
ができる。酸触媒の使用量は、化合物(1b)の1モルに対
して0.005-0.5モルとすればよく、反応は、一般に、室
温から還流温度において、30分-24時間程度で完了す
る。
【００３４】
【化5】
【００３５】[式中、OR1、R2、R3、R4a、AおよびQは前
記に同じ。] 反応工程式-1-および2に示す反応に従って得られる本発
明化合物（化合物(1a)および(1c))は、これらを反応工
程式-3に示す加水分解反応に供することにって、R4aが
水素原子である対応する本発明化合物(1e)に変換するこ
とができる。
記に同じ。] 反応工程式-1-および2に示す反応に従って得られる本発
明化合物（化合物(1a)および(1c))は、これらを反応工
程式-3に示す加水分解反応に供することにって、R4aが
水素原子である対応する本発明化合物(1e)に変換するこ
とができる。
【００３６】この加水分解反応は、メタノール、エタノ
ール、ジオキサン、エチレングリコールなどの不活性溶
媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶
液などのアルカリを用いて実施することができる。アル
カリの使用量は、通常原料化合物(1d)に対し過剰量とす
ればよい。加水分解反応は、一般に、室温から還流温度
において、10分-10時間程度で完了する。
ール、ジオキサン、エチレングリコールなどの不活性溶
媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶
液などのアルカリを用いて実施することができる。アル
カリの使用量は、通常原料化合物(1d)に対し過剰量とす
ればよい。加水分解反応は、一般に、室温から還流温度
において、10分-10時間程度で完了する。
【００３７】以上のように、OR1がO-である本発明化合
物は、反応工程式-1に示す反応およびこれに続いて反応
工程式-3に示す反応を行うことによって収得することが
できる。また、OR1がOHである本発明化合物は、反応工
程式-2に示す反応およびこれに続いて反応工程式-3に示
す反応を行うことによって収得することができる。
物は、反応工程式-1に示す反応およびこれに続いて反応
工程式-3に示す反応を行うことによって収得することが
できる。また、OR1がOHである本発明化合物は、反応工
程式-2に示す反応およびこれに続いて反応工程式-3に示
す反応を行うことによって収得することができる。
【００３８】尚、本発明化合物(1)中、OR1がO-である化
合物(1f)は、下記に示すように互変異性の形態をとるこ
とができ、これらいずれの形態でも表すことができる。
合物(1f)は、下記に示すように互変異性の形態をとるこ
とができ、これらいずれの形態でも表すことができる。
【００３９】
【化6】
【００４０】また、本発明化合物(1f)は、R3としてS+R5
R7基を有することから、この硫黄原子を不斉中心とする
光学活性体を含んでいる。この光学活性体は、慣用の分
割法、例えば公知の光学分割剤を使用する方法などによ
り分離することができる。
R7基を有することから、この硫黄原子を不斉中心とする
光学活性体を含んでいる。この光学活性体は、慣用の分
割法、例えば公知の光学分割剤を使用する方法などによ
り分離することができる。
【００４１】本発明化合物(1)中、R4が水素原子である
化合物(1e)は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
などのアルカリ土類金属塩、その他銅塩などとすること
ができる。これらの塩の製造は常法に従うことができ
る。得られる塩も本発明に包含される。
化合物(1e)は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
などのアルカリ土類金属塩、その他銅塩などとすること
ができる。これらの塩の製造は常法に従うことができ
る。得られる塩も本発明に包含される。
【００４２】前記各反応工程式に示す各工程における目
的化合物および本発明化合物は、通常の分離手段により
容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着ク
ロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィー、再結晶、溶媒抽出などを例示することができる。
的化合物および本発明化合物は、通常の分離手段により
容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着ク
ロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィー、再結晶、溶媒抽出などを例示することができる。
【００４３】本発明化合物（その塩を含む、以下同じ）
は、優れた鎮痛作用を有しており、鎮痛剤として、特に
神経因性疼痛の緩和のための鎮痛剤として有用である。
しかも、本発明化合物は、従来の鎮痛剤にみられる依存
性、習慣性、幻覚などの副作用を示さない特徴を有して
いる。
は、優れた鎮痛作用を有しており、鎮痛剤として、特に
神経因性疼痛の緩和のための鎮痛剤として有用である。
しかも、本発明化合物は、従来の鎮痛剤にみられる依存
性、習慣性、幻覚などの副作用を示さない特徴を有して
いる。
【００４４】また、本発明化合物は、アルドース還元酵
素阻害活性を有しており、アルドース還元酵素阻害薬と
して、例えば糖尿病合併症の改善(予防乃至治療)に有用
である。この糖尿病合併症には、糖尿病性神経障害、糖
尿病性網膜症、糖尿病性腎症、足の病変(大血管障害、
感染、壊疽、壊死など）、脳梗塞、狭心症・心筋梗塞、
急性合併症(糖尿病性昏睡)などが含まれる。
素阻害活性を有しており、アルドース還元酵素阻害薬と
して、例えば糖尿病合併症の改善(予防乃至治療)に有用
である。この糖尿病合併症には、糖尿病性神経障害、糖
尿病性網膜症、糖尿病性腎症、足の病変(大血管障害、
感染、壊疽、壊死など）、脳梗塞、狭心症・心筋梗塞、
急性合併症(糖尿病性昏睡)などが含まれる。
【００４５】本発明は、本発明化合物の有効量を製剤学
的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供す
る。
的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供す
る。
【００４６】本発明医薬組成物は、一般的な医薬製剤の
形態として実用される。本発明医薬組成物に利用される
上記製剤学的に許容される担体としては、例えば、充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤などの製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈
剤乃至賦形剤を例示できる。これらは得られる製剤の投
与単位形態に応じて適宜選択使用される。
形態として実用される。本発明医薬組成物に利用される
上記製剤学的に許容される担体としては、例えば、充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤などの製剤の使用形態に応じて通常使用される希釈
剤乃至賦形剤を例示できる。これらは得られる製剤の投
与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００４７】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤な
ど）、軟膏剤などが挙げられる。
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤な
ど）、軟膏剤などが挙げられる。
【００４８】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カ
リウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、
単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ナミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊
抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保
湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイ
ド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とす
ることができる。
剤学的に許容される担体として、例えば、乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カ
リウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、
単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ナミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊
抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保
湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベンナイト、コロイ
ド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どを使用できる。更に、錠剤は、必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠または二重錠、多層錠とす
ることができる。
【００４９】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤学
的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクな
どの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンな
どの崩壊剤などを使用できる。
的に許容される担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクな
どの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンな
どの崩壊剤などを使用できる。
【００５０】坐剤の形態に形成するに際しては、製剤学
的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを使用
できる。
的に許容される担体として、例えば、ポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールの
エステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを使用
できる。
【００５１】カプセル剤は、常法に従い、通常本発明化
合物を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体
と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプ
セルなどの充填して調製される。
合物を上記で例示した各種の製剤学的に許容される担体
と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプ
セルなどの充填して調製される。
【００５２】液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調
製される場合、これらは殺菌され且つ血液となど張であ
るのが好ましく、これらの形態にするに際しては、希釈
剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用でき
る。尚、この場合、など張性の溶液を調製するに充分な
量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含
有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤などを添加してもよい。
製される場合、これらは殺菌され且つ血液となど張であ
るのが好ましく、これらの形態にするに際しては、希釈
剤として、例えば、水、エタノール、マクロゴール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用でき
る。尚、この場合、など張性の溶液を調製するに充分な
量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医薬製剤中に含
有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤などを添加してもよい。
【００５３】ペースト、クリーム、ゲルなどの軟膏剤の
形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白
色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベンナイト
などを使用できる。
形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白
色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベンナイト
などを使用できる。
【００５４】更に、本発明医薬組成物中には、必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を含有させ、医薬製剤として調製することもでき
る。
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の
医薬品を含有させ、医薬製剤として調製することもでき
る。
【００５５】本発明医薬組成物中に含有されるべき本発
明化合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広
範囲より適宜選択されるが、通常医薬組成物中に、約0.
5-90重量％、好ましくは約1-85重量％程度含有されるも
のとするのがよい。
明化合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広
範囲より適宜選択されるが、通常医薬組成物中に、約0.
5-90重量％、好ましくは約1-85重量％程度含有されるも
のとするのがよい。
【００５６】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経
口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸
などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、
皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与
される。
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度などに応じて決定される。例えば、錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経
口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖、アミノ酸
などの通常の補液と混合して静脈内に、或いは筋肉内、
皮内、皮下または腹腔内に投与され、坐剤は直腸内投与
される。
【００５７】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜
選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が
1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5-20mg程度、好ま
しくは1-10mg程度とするのがよく、該製剤は1日に1回ま
たは2-4回に分けて投与することができる。
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜
選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が
1日成人1人当たり体重1kg当たり約0.5-20mg程度、好ま
しくは1-10mg程度とするのがよく、該製剤は1日に1回ま
たは2-4回に分けて投与することができる。
【００５８】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例
として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例とし
て挙げる。
発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例
として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例とし
て挙げる。
【００５９】各例において、1H-NMRは、特に明示しない
限りジメチルスルホキシド（DMSO-d 6）溶媒中、内部標
準としてテトラメチルシラン（TMS）を用いて測定した
ものである。
限りジメチルスルホキシド（DMSO-d 6）溶媒中、内部標
準としてテトラメチルシラン（TMS）を用いて測定した
ものである。
【００６０】
【参考例1】3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキ
シ)プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オ
ン-4-オラートの製造 トリフルオロエタノール20mlに3-フェニルヨードニウム
-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート3.0g、メチ
ル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルフ
ィド2.7gおよびp-トルエンスルホン酸50mgを溶かし、50
℃で30分攪拌した。反応終了後、トリフルオロエタノー
ルを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(展開
溶媒；メタノール/酢酸エチル=1/10)で分離、精製し、
得られた結晶はジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物
2.99g(収率84%)を得た。
シ)プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オ
ン-4-オラートの製造 トリフルオロエタノール20mlに3-フェニルヨードニウム
-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート3.0g、メチ
ル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルフ
ィド2.7gおよびp-トルエンスルホン酸50mgを溶かし、50
℃で30分攪拌した。反応終了後、トリフルオロエタノー
ルを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(展開
溶媒；メタノール/酢酸エチル=1/10)で分離、精製し、
得られた結晶はジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物
2.99g(収率84%)を得た。
【００６１】融点；126-128℃1
H-NMR(d, ppm); 1.90-2.08(2H, m), 3.14(3H, s), 3.4
3-3.55(1H, m), 3.56(3H, s), 3.73(6H, s), 4.02(2H,
s, J=6.4), 4.03-4.14(1H, m), 6.21(2H, s), 7.09(1H,
dd, J=4.8, 7.6), 8.15(1H, d, J=7.6), 8.41(1H, d,
J=4.8), 10.84(1H, brs)
3-3.55(1H, m), 3.56(3H, s), 3.73(6H, s), 4.02(2H,
s, J=6.4), 4.03-4.14(1H, m), 6.21(2H, s), 7.09(1H,
dd, J=4.8, 7.6), 8.15(1H, d, J=7.6), 8.41(1H, d,
J=4.8), 10.84(1H, brs)
【００６２】
【参考例2-31】出発原料として3-フェニルヨードニウム
-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、3-フェニ
ルヨードニウムキノリン-2(1H)-オン-4-オラート、6-ク
ロロ-3-フェニルヨードニウムキノリン-2(1H)-オン-4-
オラートおよび7-クロロ-3-フェニルヨードニウムキノ
リン-2(1H)-オン-4-オラートのいずれかを用いて、参考
例1と同様にして、以下の各化合物を製造した。
-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、3-フェニ
ルヨードニウムキノリン-2(1H)-オン-4-オラート、6-ク
ロロ-3-フェニルヨードニウムキノリン-2(1H)-オン-4-
オラートおよび7-クロロ-3-フェニルヨードニウムキノ
リン-2(1H)-オン-4-オラートのいずれかを用いて、参考
例1と同様にして、以下の各化合物を製造した。
【００６３】参考例2の化合物
3-(メチルプロピルスルホニウム)-1,8-ナフチリジン-2
(1H)-オン-4-オラート 融点：172-174℃1 H-NMR(d, ppm); 1.04(3H, t, J=7.4), 1.51-1.80(2H,
m), 3.17(3H, s), 3.29-3.41(1H, m), 3.99-4.09(1H,
m), 7.17(1H, dd, J=4.9, 7.9), 8.24(1H, d, J=7.9),
8.51(1H, d, J=4.9), 10.97(1H, brs)。
(1H)-オン-4-オラート 融点：172-174℃1 H-NMR(d, ppm); 1.04(3H, t, J=7.4), 1.51-1.80(2H,
m), 3.17(3H, s), 3.29-3.41(1H, m), 3.99-4.09(1H,
m), 7.17(1H, dd, J=4.9, 7.9), 8.24(1H, d, J=7.9),
8.51(1H, d, J=4.9), 10.97(1H, brs)。
【００６４】参考例3の化合物
3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチ
ルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラ
ート 融点：186-188℃1 H-NMR(d, ppm); 3.10(3H, s), 3.51-3.61(1H, m), 3.6
2(3H, s), 3.67-3.80(8H, m), 4.12-4.19(1H, m), 4.37
(2H, s), 6.65(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.8, 7.6), 8.
15(1H, d, J= 7.6), 8.41(1H, d, J=4.8), 10.84(1H, b
rs)。
ルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラ
ート 融点：186-188℃1 H-NMR(d, ppm); 3.10(3H, s), 3.51-3.61(1H, m), 3.6
2(3H, s), 3.67-3.80(8H, m), 4.12-4.19(1H, m), 4.37
(2H, s), 6.65(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.8, 7.6), 8.
15(1H, d, J= 7.6), 8.41(1H, d, J=4.8), 10.84(1H, b
rs)。
【００６５】参考例4の化合物
3-(メチル-4-ブロモフェニルスルホニウム)-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン-4-オラート 融点；200-202℃1 H-NMR(d, ppm); 3.60(3H, s), 7.11(1H, dd, J=4.7,
7.7), 7.74(2H, d, J=8.7), 7.80(2H, d, J=8.7), 8.15
(1H, d, J=7.7), 8.44(1H, d, J=4.7), 10.98(1H, br
s)。
リジン-2(1H)-オン-4-オラート 融点；200-202℃1 H-NMR(d, ppm); 3.60(3H, s), 7.11(1H, dd, J=4.7,
7.7), 7.74(2H, d, J=8.7), 7.80(2H, d, J=8.7), 8.15
(1H, d, J=7.7), 8.44(1H, d, J=4.7), 10.98(1H, br
s)。
【００６６】参考例5の化合物
3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルス
ルホニウム]-1,8-ナフチ リジン-2(1H)-オン-4-オラー
ト 融点；220-222℃1 H-NMR(d, ppm); 3.16(3H, s), 3.55(3H, s), 3.70(6H,
s), 3.71-3.88(1H, m), 4.06-4.18(1H, m), 4.28-4.45
(2H, m), 6.22(2H, s), 7.10(1H, dd, J=4.7, 7.7), 8.
14(1H, d, J=7.7), 8.40(1H, d, J=4.7), 10.85(1H, br
s)。
ルホニウム]-1,8-ナフチ リジン-2(1H)-オン-4-オラー
ト 融点；220-222℃1 H-NMR(d, ppm); 3.16(3H, s), 3.55(3H, s), 3.70(6H,
s), 3.71-3.88(1H, m), 4.06-4.18(1H, m), 4.28-4.45
(2H, m), 6.22(2H, s), 7.10(1H, dd, J=4.7, 7.7), 8.
14(1H, d, J=7.7), 8.40(1H, d, J=4.7), 10.85(1H, br
s)。
【００６７】参考例6の化合物
3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)プロ
ピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オ
ラート 融点；161-163℃1 H-NMR(d, ppm); 1.75-1.93(2H, m), 3.12(3H, s), 3.4
0-3.55(3H, m), 3.63(3H, s), 3.76(6H, s), 3.90-4.05
(1H, m), 4.36(2H, s), 6.61(2H, s), 7.09(1H,dd, J=
4.9, 7.9), 8.13(1H, d, J=7.9), 8.41(1H, d, J=4.9),
10.84(1H, brs)。
ピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オ
ラート 融点；161-163℃1 H-NMR(d, ppm); 1.75-1.93(2H, m), 3.12(3H, s), 3.4
0-3.55(3H, m), 3.63(3H, s), 3.76(6H, s), 3.90-4.05
(1H, m), 4.36(2H, s), 6.61(2H, s), 7.09(1H,dd, J=
4.9, 7.9), 8.13(1H, d, J=7.9), 8.41(1H, d, J=4.9),
10.84(1H, brs)。
【００６８】参考例7の化合物
3-[エチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチ
ルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラ
ート 融点；151-153℃1 H-NMR(d, ppm); 1.18(3H, t, J=7.4), 3.50-3.70(5H,
m), 3.71-3.83(8H, m), 3.85-3.96(1H, m), 4.10-4.22
(1H, m), 4.38(2H, s), 6.64(2H, s), 7.10(1H,dd, J=
4.9, 7.9), 8.14(1H, d, J=7.9), 8.42(1H, d, J=4.
9)。
ルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラ
ート 融点；151-153℃1 H-NMR(d, ppm); 1.18(3H, t, J=7.4), 3.50-3.70(5H,
m), 3.71-3.83(8H, m), 3.85-3.96(1H, m), 4.10-4.22
(1H, m), 4.38(2H, s), 6.64(2H, s), 7.10(1H,dd, J=
4.9, 7.9), 8.14(1H, d, J=7.9), 8.42(1H, d, J=4.
9)。
【００６９】参考例8の化合物
3-[フェニル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エ
チルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オ
ラート 融点；203-205℃1 H-NMR(d, ppm); 3.61(3H, s), 3.65-3.90(8H, m), 4.2
5-4.35(1H, m), 4.41(2H, s), 4.65-4.75(1H, m), 6.63
(2H, s), 7.12(1H, dd, J=4.7, 7.7), 7.51-7.61(3H,
m), 7.81-7.90(2H, m), 8.17(1H, d, J=7.7), 8.45(1H,
d, J=4.7), 11.00(1H, brs)。
チルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オ
ラート 融点；203-205℃1 H-NMR(d, ppm); 3.61(3H, s), 3.65-3.90(8H, m), 4.2
5-4.35(1H, m), 4.41(2H, s), 4.65-4.75(1H, m), 6.63
(2H, s), 7.12(1H, dd, J=4.7, 7.7), 7.51-7.61(3H,
m), 7.81-7.90(2H, m), 8.17(1H, d, J=7.7), 8.45(1H,
d, J=4.7), 11.00(1H, brs)。
【００７０】参考例9の化合物
3-[エチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピル
スルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラー
ト 融点；120-122℃1 H-NMR(d, ppm); 1.18(3H, t, J=7.4), 1.91-2.08(2H,
m), 3.30-3.50(2H, m),3.56(3H, s), 3.72(6H, s), 3.9
5-4.15(4H, m), 6.20(2H, s), 7.09(1H, dd,J=4.9, 7.
9), 8.13(1H, d, J=7.9), 8.41(1H, d, J=4.9), 10.85
(1H, brs)。
スルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラー
ト 融点；120-122℃1 H-NMR(d, ppm); 1.18(3H, t, J=7.4), 1.91-2.08(2H,
m), 3.30-3.50(2H, m),3.56(3H, s), 3.72(6H, s), 3.9
5-4.15(4H, m), 6.20(2H, s), 7.09(1H, dd,J=4.9, 7.
9), 8.13(1H, d, J=7.9), 8.41(1H, d, J=4.9), 10.85
(1H, brs)。
【００７１】参考例10の化合物
3-[ベンジル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピ
ルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラ
ート 融点；164-166℃1 H-NMR(d, ppm); 1.91-2.13(2H, m), 3.47-3.50(1H,
m), 3.54(3H, s), 3.72(6H, s), 4.02(2H, t, J=5.6),
4.74(1H, d, J=11.6), 5.39(1H, d, J=11.6), 6.19(2
H, s), 7.07(1H, dd, J=4.4, 7.6), 7.31(5H, s), 8.11
(1H, d, J=7.6), 8.39(1H, d, J=4.4), 10.80(1H, br
s)。
ルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラ
ート 融点；164-166℃1 H-NMR(d, ppm); 1.91-2.13(2H, m), 3.47-3.50(1H,
m), 3.54(3H, s), 3.72(6H, s), 4.02(2H, t, J=5.6),
4.74(1H, d, J=11.6), 5.39(1H, d, J=11.6), 6.19(2
H, s), 7.07(1H, dd, J=4.4, 7.6), 7.31(5H, s), 8.11
(1H, d, J=7.6), 8.39(1H, d, J=4.4), 10.80(1H, br
s)。
【００７２】参考例11の化合物
3-(メチル-4-フェニルブチルスルホニウム)-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン-4-オラート 融点；144-146℃1 H-NMR(d, ppm); 1.43-1.75(4H, m), 2.55-2.64(2H,
m), 3.09(3H, s), 3.23-3.30(1H, m), 3.97-4.09(1H,
m), 7.01-7.21(6H, m), 8.14(1H, d, J=7.6), 8.42(1H,
d, J=4.8), 10.83(1H, brs)。
リジン-2(1H)-オン-4-オラート 融点；144-146℃1 H-NMR(d, ppm); 1.43-1.75(4H, m), 2.55-2.64(2H,
m), 3.09(3H, s), 3.23-3.30(1H, m), 3.97-4.09(1H,
m), 7.01-7.21(6H, m), 8.14(1H, d, J=7.6), 8.42(1H,
d, J=4.8), 10.83(1H, brs)。
【００７３】参考例12の化合物
3-(メチル-2-フェニルエチルスルホニウム)-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン-4-オラート 融点；188-192℃1 H-NMR(d, ppm); 2.78-2.95(2H, m), 3.09(3H, s), 3.
52-3.65(1H, m), 4.22-4.33(1H, m), 7.10(1H, dd, J=
4.8, 7.6), 7.19-7.34(5H, m), 8.17(1H, d, J=7.6),
8.42(1H, d, J=4.8), 10.86(1H, brs)。
リジン-2(1H)-オン-4-オラート 融点；188-192℃1 H-NMR(d, ppm); 2.78-2.95(2H, m), 3.09(3H, s), 3.
52-3.65(1H, m), 4.22-4.33(1H, m), 7.10(1H, dd, J=
4.8, 7.6), 7.19-7.34(5H, m), 8.17(1H, d, J=7.6),
8.42(1H, d, J=4.8), 10.86(1H, brs)。
【００７４】参考例13の化合物
3-[メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ブチルスル
ホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート 融点；119-121℃1 H-NMR(d, ppm); 1.49-1.77(4H, m), 2.41-2.53(2H,
m), 3.10(3H, s), 3.17-3.27(1H, m), 3.58(3H, s),
3.71(6H, s), 3.95-4.05(1H, m), 6.44(2H, s), 7.09(1
H, dd, J=4.8, 7.6), 8.15(1H, d, J=7.6), 8.41(1H,
d, J=4.8), 10.82(1H, brs)。
ホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート 融点；119-121℃1 H-NMR(d, ppm); 1.49-1.77(4H, m), 2.41-2.53(2H,
m), 3.10(3H, s), 3.17-3.27(1H, m), 3.58(3H, s),
3.71(6H, s), 3.95-4.05(1H, m), 6.44(2H, s), 7.09(1
H, dd, J=4.8, 7.6), 8.15(1H, d, J=7.6), 8.41(1H,
d, J=4.8), 10.82(1H, brs)。
【００７５】参考例14の化合物
3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロピルス
ルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート 融点；154-156℃1 H-NMR(d, ppm); 1.70-1.83(1H, m), 1.85-1.95(1H,
m), 2.57-2.69(2H, m),3.12(3H, s), 3.15-3.25(1H,
m), 3.59(3H, s), 3.69(6H, s), 3.83-3.92(1H, m), 6.
45(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.8, 7.6), 8.14(1H, d, J
=7.6), 8.42(1H, d, J=4.8), 10.85(1H, brs)。
ルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート 融点；154-156℃1 H-NMR(d, ppm); 1.70-1.83(1H, m), 1.85-1.95(1H,
m), 2.57-2.69(2H, m),3.12(3H, s), 3.15-3.25(1H,
m), 3.59(3H, s), 3.69(6H, s), 3.83-3.92(1H, m), 6.
45(2H, s), 7.09(1H, dd, J=4.8, 7.6), 8.14(1H, d, J
=7.6), 8.42(1H, d, J=4.8), 10.85(1H, brs)。
【００７６】参考例15の化合物
3-[ベンジル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチル
スルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラー
ト 融点；182-184℃1 H-NMR(d, ppm);3.54(3H, s), 3.68(3H, s), 3.77-3.86
(1H, m), 4.05-4.17(1H, m), 4.33-4.40(1H, m), 4.48-
4.57(1H, m), 4.76(1H, d, J=12.0), 5.39(1H,d, J=12.
0), 6.20(2H, s), 7.08(1H, dd, J=4.4, 7.2), 8.11(1
H, d, J=7.2), 8.40(1H, d, J=4.4)。
スルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラー
ト 融点；182-184℃1 H-NMR(d, ppm);3.54(3H, s), 3.68(3H, s), 3.77-3.86
(1H, m), 4.05-4.17(1H, m), 4.33-4.40(1H, m), 4.48-
4.57(1H, m), 4.76(1H, d, J=12.0), 5.39(1H,d, J=12.
0), 6.20(2H, s), 7.08(1H, dd, J=4.4, 7.2), 8.11(1
H, d, J=7.2), 8.40(1H, d, J=4.4)。
【００７７】参考例16の化合物
7-クロロ-3-(メチルプロピルスルホニウム)キノリン-2
(1H)-オン-4-オラート 融点：219-221℃1 H-NMR(d, ppm);0.97(3H, t, J=7.4), 1.43-1.70(2H,
m), 3.09(3H, s), 3.20-3.33(1H, m), 3.89-4.01(1H,
m), 7.04(1H, d, J=8.4), 7.16(1H, s), 7.82(1H,d, J=
8.4), 10.56(1H, brs)。
(1H)-オン-4-オラート 融点：219-221℃1 H-NMR(d, ppm);0.97(3H, t, J=7.4), 1.43-1.70(2H,
m), 3.09(3H, s), 3.20-3.33(1H, m), 3.89-4.01(1H,
m), 7.04(1H, d, J=8.4), 7.16(1H, s), 7.82(1H,d, J=
8.4), 10.56(1H, brs)。
【００７８】参考例17の化合物
6-クロロ-3-(メチルプロピルスルホニウム)キノリン-2
(1H)-オン-4-オラート 融点：210-212℃1 H-NMR(d, ppm);0.97(3H, t, J=7.4), 1.41-1.70(2H,
m), 3.09(3H, s), 3.22-3.37(1H, m), 3.90-4.01(1H,
m), 7.14(1H, d, J=8.9), 7.45(1H, d, J=8.9), 7.75(1
H, s), 10.59(1H, brs)。
(1H)-オン-4-オラート 融点：210-212℃1 H-NMR(d, ppm);0.97(3H, t, J=7.4), 1.41-1.70(2H,
m), 3.09(3H, s), 3.22-3.37(1H, m), 3.90-4.01(1H,
m), 7.14(1H, d, J=8.9), 7.45(1H, d, J=8.9), 7.75(1
H, s), 10.59(1H, brs)。
【００７９】参考例18の化合物
7-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオ
キシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラ
ート 融点：153-155℃1 H-NMR(d, ppm); 3.10(3H, s), 3.50-3.61(1H, m), 3.6
2(3H, s), 3.63-3.76(2H, m), 3.77(6H, s), 4.10-4.20
(1H, m), 4.37(2H, s), 6.65(2H, s), 7.13(1H,d, J=8.
9), 7.45(1H, d, J=8.9), 7.75(1H, s), 10.60(1H, br
s)。
キシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラ
ート 融点：153-155℃1 H-NMR(d, ppm); 3.10(3H, s), 3.50-3.61(1H, m), 3.6
2(3H, s), 3.63-3.76(2H, m), 3.77(6H, s), 4.10-4.20
(1H, m), 4.37(2H, s), 6.65(2H, s), 7.13(1H,d, J=8.
9), 7.45(1H, d, J=8.9), 7.75(1H, s), 10.60(1H, br
s)。
【００８０】参考例19の化合物
7-クロロ-3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキ
シ)プロピルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラ
ート 融点；195-197℃1 H-NMR(d, ppm); 1.92-2.05(2H, m), 3.13(3H, s), 3.4
0-3.50(1H, m), 3.56(3H, s), 3.72(6H, s), 3.95-4.13
(3H, m), 6.21(2H, s), 7.03(1H, d, J=8.4), 7.13(1H,
s), 7.80(1H, d, J=8.4), 10.55(1H, brs)。
シ)プロピルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラ
ート 融点；195-197℃1 H-NMR(d, ppm); 1.92-2.05(2H, m), 3.13(3H, s), 3.4
0-3.50(1H, m), 3.56(3H, s), 3.72(6H, s), 3.95-4.13
(3H, m), 6.21(2H, s), 7.03(1H, d, J=8.4), 7.13(1H,
s), 7.80(1H, d, J=8.4), 10.55(1H, brs)。
【００８１】参考例20の化合物
6-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオ
キシ)エチルスルホニウ ム]キノリン-2(1H)-オン-4-オ
ラート 融点；180-182℃1 H-NMR(d, ppm); 3.09(3H, s), 3.50-3.60(1H, m), 3.
61(3H, s), 3.62-3.83(8H, m), 4.10-4.20(1H, m), 4.3
7(2H, s), 6.65(2H, s), 7.13(1H, d, J=8.9),7.43(1H,
d, J=8.9), 7.74(1H, s), 10.59(1H, brs)。
キシ)エチルスルホニウ ム]キノリン-2(1H)-オン-4-オ
ラート 融点；180-182℃1 H-NMR(d, ppm); 3.09(3H, s), 3.50-3.60(1H, m), 3.
61(3H, s), 3.62-3.83(8H, m), 4.10-4.20(1H, m), 4.3
7(2H, s), 6.65(2H, s), 7.13(1H, d, J=8.9),7.43(1H,
d, J=8.9), 7.74(1H, s), 10.59(1H, brs)。
【００８２】参考例21の化合物
3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルオキシ)エチ
ルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：119-120℃1 H-NMR(d, ppm); 3.09(3H, s), 3.49-3.60(1H, m), 3.
62(3H, s), 3.63-3.76(2H, m), 3.77(6H, s), 4.11-4.2
0(1H, m), 4.38(2H, s), 6.66(2H, s), 7.02(1H, dd, J
=6.4, 7.9), 7.11(1H, d, J=7.9), 7.38(1H, dd, J=6.
4, 7.9), 7.82(1H, d, J=6.4), 10.43(1H, brs)。
ルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：119-120℃1 H-NMR(d, ppm); 3.09(3H, s), 3.49-3.60(1H, m), 3.
62(3H, s), 3.63-3.76(2H, m), 3.77(6H, s), 4.11-4.2
0(1H, m), 4.38(2H, s), 6.66(2H, s), 7.02(1H, dd, J
=6.4, 7.9), 7.11(1H, d, J=7.9), 7.38(1H, dd, J=6.
4, 7.9), 7.82(1H, d, J=6.4), 10.43(1H, brs)。
【００８３】参考例22の化合物
6-クロロ-3-(ブチルメチルスルホニウム)キノリン-2(1
H)-オン-4-オラート 融点：198-199℃1 H-NMR(d, ppm); 0.85(3H, t, J=7.4), 1.27-1.58(4H,
m), 3.09(3H, s), 3.25-3.33(1H, m), 3.89-4.02(1H,
m), 7.13(1H, d, J=8.4), 7.45(1H, d, J=8.4), 7.74(1
H, s), 10.58(1H, brs)。
H)-オン-4-オラート 融点：198-199℃1 H-NMR(d, ppm); 0.85(3H, t, J=7.4), 1.27-1.58(4H,
m), 3.09(3H, s), 3.25-3.33(1H, m), 3.89-4.02(1H,
m), 7.13(1H, d, J=8.4), 7.45(1H, d, J=8.4), 7.74(1
H, s), 10.58(1H, brs)。
【００８４】参考例23の化合物
6-クロロ-3-(エチルメチルスルホニウム)キノリン-2(1
H)-オン-4-オラート 融点：221-223℃1 H-NMR(d, ppm); 1.16(3H, t, J=7.6), 3.08(3H, s),
3.35-3.42(1H, m), 3.82-3.93(1H, m), 7.13(1H, d, J=
8.4), 7.45(1H, d, J=8.4), 7.74(1H, s), 10.59(1H, b
rs)。
H)-オン-4-オラート 融点：221-223℃1 H-NMR(d, ppm); 1.16(3H, t, J=7.6), 3.08(3H, s),
3.35-3.42(1H, m), 3.82-3.93(1H, m), 7.13(1H, d, J=
8.4), 7.45(1H, d, J=8.4), 7.74(1H, s), 10.59(1H, b
rs)。
【００８５】参考例24の化合物
3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルス
ルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：220-222℃1 H-NMR(d, ppm); 3.15(3H, s), 3.55(3H, s), 3.70(6
H, s), 3.71-3.90(1H, m), 4.05-4.17(1H, m), 4.27-4.
45(1H, m), 6.23(2H, s), 7.03(1H, dd, J=6.9,7.9),
7.10(1H, d, J=7.9), 7.40(1H, dd, J=6.9, 7.9), 7.82
(1H, d, J=7.9),10.45(1H, brs)。
ルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：220-222℃1 H-NMR(d, ppm); 3.15(3H, s), 3.55(3H, s), 3.70(6
H, s), 3.71-3.90(1H, m), 4.05-4.17(1H, m), 4.27-4.
45(1H, m), 6.23(2H, s), 7.03(1H, dd, J=6.9,7.9),
7.10(1H, d, J=7.9), 7.40(1H, dd, J=6.9, 7.9), 7.82
(1H, d, J=7.9),10.45(1H, brs)。
【００８６】参考例25の化合物
7-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキ
シ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラー
ト 融点：241-243℃1 H-NMR(d, ppm); 3.15(3H, s), 3.55(3H, s), 3.70(6
H, s), 3.75-3.90(1H, m), 4.06-4.17(1H, m), 4.30-4.
44(1H, m), 6.22(2H, s), 7.04(1H, dd, J=8.4),7.14(1
H, s), 7.81(1H, d, J=8.4), 10.57(1H, brs)。
シ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラー
ト 融点：241-243℃1 H-NMR(d, ppm); 3.15(3H, s), 3.55(3H, s), 3.70(6
H, s), 3.75-3.90(1H, m), 4.06-4.17(1H, m), 4.30-4.
44(1H, m), 6.22(2H, s), 7.04(1H, dd, J=8.4),7.14(1
H, s), 7.81(1H, d, J=8.4), 10.57(1H, brs)。
【００８７】参考例26の化合物
7-クロロ-3-[メチル(4-ブロモフェニル)スルホニウム]
キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：236-238℃1 H-NMR(d, ppm); 3.59(3H, s), 7.04(2H, d, J=8.9),
7.18(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.9), 7.80(2H, d, J=8.
9), 7.81(1H, d, J=8.9), 10.67(1H, brs)。
キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：236-238℃1 H-NMR(d, ppm); 3.59(3H, s), 7.04(2H, d, J=8.9),
7.18(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.9), 7.80(2H, d, J=8.
9), 7.81(1H, d, J=8.9), 10.67(1H, brs)。
【００８８】参考例27の化合物
6-クロロ-3-[メチル(4-ブロモフェニル)スルホニウム]
キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：227-229℃1 H-NMR(d,ppm); 3.59(3H, s), 7.16(2H, d, J=8.8),
7.48(2H, d, J=8.8), 7.72(2H, d, J=8.8), 7.73(1H,
s), 7.79(2H, d, J=8.8), 10.70(1H, brs)。
キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：227-229℃1 H-NMR(d,ppm); 3.59(3H, s), 7.16(2H, d, J=8.8),
7.48(2H, d, J=8.8), 7.72(2H, d, J=8.8), 7.73(1H,
s), 7.79(2H, d, J=8.8), 10.70(1H, brs)。
【００８９】参考例28の化合物
3-[メチル(4-ブロモフェニル)スルホニウム]キノリン-2
(1H)-オン-4-オラート 融点：206-208℃1 H-NMR(d,ppm); 3.59(3H, s), 7.02(1H, dd, J=8.0,
8.4), 7.13(1H, d, J=8.4), 7.43(1H, dd, J=8.0, 8.
4), 7.73(2H, d, J=8.8), 7.83-7.85(3H, m), 10.52(1
H, brs)。
(1H)-オン-4-オラート 融点：206-208℃1 H-NMR(d,ppm); 3.59(3H, s), 7.02(1H, dd, J=8.0,
8.4), 7.13(1H, d, J=8.4), 7.43(1H, dd, J=8.0, 8.
4), 7.73(2H, d, J=8.8), 7.83-7.85(3H, m), 10.52(1
H, brs)。
【００９０】参考例29の化合物
7-クロロ-3-[メチル(4-クロロフェニル)スルホニウム]
キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：250℃以上1 H-NMR(d,ppm); 3.60(3H, s), 7.06(2H, d, J=8.0),
7.18(1H, s), 7.67(2H,d, J=8.8), 7.79(2H, d, J=8.
8), 7.80(1H, d, J=8.0), 10.66(1H, brs)。
キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：250℃以上1 H-NMR(d,ppm); 3.60(3H, s), 7.06(2H, d, J=8.0),
7.18(1H, s), 7.67(2H,d, J=8.8), 7.79(2H, d, J=8.
8), 7.80(1H, d, J=8.0), 10.66(1H, brs)。
【００９１】参考例30の化合物
7-クロロ-3-[エチル(4-ブロモフェニル)スルホニウム]
キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：197-199℃1 H-NMR(d,ppm); 1.24(3H, t, J=7.2), 3.94-3.98(1H,
m), 4.44-4.49(1H, m), 7.06(1H, d, J=8.8), 7.19(1H,
s), 7.77-7.78(5H, m), 10.67(1H, brs)。
キノリン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：197-199℃1 H-NMR(d,ppm); 1.24(3H, t, J=7.2), 3.94-3.98(1H,
m), 4.44-4.49(1H, m), 7.06(1H, d, J=8.8), 7.19(1H,
s), 7.77-7.78(5H, m), 10.67(1H, brs)。
【００９２】参考例31の化合物
3-[メチル(3,4-ジクロロフェニル)スルホニウム]キノリ
ン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：197-199℃1 H-NMR(d,ppm); 3.63(3H, s), 7.03(1H, dd, J=7.2,
7.6), 7.14(1H, d, J=8.0), 7.44(1H, dd, J=8.4, 8.
8), 7.71(1H, d, J=8.8), 7.81(1H, d, J=8.4), 7.84(1
H, d, J=8.8), 8.11(1H,s), 10.55(1H, brs)。
ン-2(1H)-オン-4-オラート 融点：197-199℃1 H-NMR(d,ppm); 3.63(3H, s), 7.03(1H, dd, J=7.2,
7.6), 7.14(1H, d, J=8.0), 7.44(1H, dd, J=8.4, 8.
8), 7.71(1H, d, J=8.8), 7.81(1H, d, J=8.4), 7.84(1
H, d, J=8.8), 8.11(1H,s), 10.55(1H, brs)。
【００９３】
【実施例1】1-エトキシカルボニルメチル-3-[メチル-3-
(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウ
ム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートの製造 60％水素化ナトリウム280mgをDMF15mlに溶かし、0℃で
この溶液に参考例1で得られた化合物2.5gを加え、0℃で
10分間撹拌した。さらに、ヨード酢酸エチル1.5gを加
え、0℃で30分間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢
酸エチル30mlで3回抽出した。抽出層を集めて水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ(展開溶媒；メタノール/クロロホルム
=1/20)で分離、精製し、目的化合物2.7g(収率90％)を得
た。
(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウ
ム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートの製造 60％水素化ナトリウム280mgをDMF15mlに溶かし、0℃で
この溶液に参考例1で得られた化合物2.5gを加え、0℃で
10分間撹拌した。さらに、ヨード酢酸エチル1.5gを加
え、0℃で30分間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢
酸エチル30mlで3回抽出した。抽出層を集めて水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ(展開溶媒；メタノール/クロロホルム
=1/20)で分離、精製し、目的化合物2.7g(収率90％)を得
た。
【００９４】得られた化合物の構造、融点および1H-NMR
分析結果を第1表に示す。
分析結果を第1表に示す。
【００９５】
【実施例2-27】実施例1と同様にして、表1に示す実施例
2-27の各化合物を合成した。
2-27の各化合物を合成した。
【００９６】得られた各化合物の構造、融点および1H-N
MR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかっ
たものは「油状物」と表記する。
MR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかっ
たものは「油状物」と表記する。
【００９７】
【実施例28】1-エトキシカルボニルメチル-4-ヒドロキ
シ-3-[3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルチ
オ]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの製造 150mlエタノールに、実施例10の化合物2.9gとp-トルエ
ンスルホン酸200mgを加え、80℃で8時間撹拌した。エタ
ノールを減圧留去した後、得られた生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ(展開溶媒；メタノール/酢酸エ
チル=1/50)で分離、精製し、目的化合物2.2g(収率89%)
を得た。
シ-3-[3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルチ
オ]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの製造 150mlエタノールに、実施例10の化合物2.9gとp-トルエ
ンスルホン酸200mgを加え、80℃で8時間撹拌した。エタ
ノールを減圧留去した後、得られた生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ(展開溶媒；メタノール/酢酸エ
チル=1/50)で分離、精製し、目的化合物2.2g(収率89%)
を得た。
【００９８】得られた化合物の構造、融点および1H-NMR
分析結果を第1表に示す。
分析結果を第1表に示す。
【００９９】
【実施例29】1-エトキシカルボニルメチル-4-ヒドロキ
シ-3-[2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルチオ]-
1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの製造 実施例15の化合物を用いて実施例28と同様にして合成し
た。
シ-3-[2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルチオ]-
1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの製造 実施例15の化合物を用いて実施例28と同様にして合成し
た。
【０１００】得られた化合物の構造、融点および1H-NMR
分析結果を第1表に示す。
分析結果を第1表に示す。
【０１０１】
【実施例30】1-カルボキシメチル-3-[メチル-3-(3,4,5-
トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウム]-1,8-
ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートの製造 水酸化ナトリウム700mgを溶かした40％エタノール水溶
液に、実施例1で得られた化合物3.1gを加え、室温で30
分間撹拌した。反応液をクエン酸水溶液で中和した後、
クロロホルム30mlで3回抽出した。クロロホルム層を集
め、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をメタノー
ルで洗浄して、目的化合物2.1g(収率73％)を得た。
トリメトキシフェノキシ)プロピルスルホニウム]-1,8-
ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートの製造 水酸化ナトリウム700mgを溶かした40％エタノール水溶
液に、実施例1で得られた化合物3.1gを加え、室温で30
分間撹拌した。反応液をクエン酸水溶液で中和した後、
クロロホルム30mlで3回抽出した。クロロホルム層を集
め、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をメタノー
ルで洗浄して、目的化合物2.1g(収率73％)を得た。
【０１０２】得られた化合物の構造、融点および1H-NMR
分析結果を第1表に示す。
分析結果を第1表に示す。
【０１０３】
【実施例31-50】実施例30と同様にして、第1表に示す各
化合物を合成した。
化合物を合成した。
【０１０４】得られた各化合物の構造、融点および1H-N
MR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかっ
たものは「油状物」と表記する。
MR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかっ
たものは「油状物」と表記する。
【０１０５】
【実施例51-56】実施例1と同様にして、第1表に示す各
化合物を合成した。
化合物を合成した。
【０１０６】得られた各化合物の構造、融点および1H-N
MR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかっ
たものは「油状物」と表記する。
MR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかっ
たものは「油状物」と表記する。
【０１０７】
【実施例57-62】実施例30と同様にして、第1表に示す各
化合物を合成した。
化合物を合成した。
【０１０８】得られた各化合物の構造、融点および1H-N
MR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかっ
たものは「油状物」と表記する。
MR分析結果を第1表に示す。尚、融点が測定できなかっ
たものは「油状物」と表記する。
【０１０９】
【表1】
【０１１０】
【表2】
【０１１１】
【表3】
【０１１２】
【表4】
【０１１３】
【表5】
【０１１４】
【表6】
【０１１５】
【表7】
【０１１６】
【表8】
【０１１７】
【表9】
【０１１８】
【表10】
【０１１９】
【表11】
【０１２０】
【表12】
【０１２１】以下、本発明化合物を利用した製剤例を挙
げ、次いで薬理試験例を挙げる。
げ、次いで薬理試験例を挙げる。
【０１２２】
【製剤例1】錠剤の調製
有効成分として実施例5で得た化合物を1錠当たり300mg
含有する錠剤(2000錠)を、次の処方により調製した。 実施例5で得た化合物 600g 乳糖(日本薬局方品) 67g コーンスターチ(日本薬局方品) 33g カルボキシメチルセルロースカルシウム 25g (日本薬局方品) メチルセルロース(日本薬局方品) 12g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 3g 上記処方に従い、実施例5で得た化合物、乳糖、コーン
スターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム
を充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合
物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリ
ン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして目的の
錠剤を得た。
含有する錠剤(2000錠)を、次の処方により調製した。 実施例5で得た化合物 600g 乳糖(日本薬局方品) 67g コーンスターチ(日本薬局方品) 33g カルボキシメチルセルロースカルシウム 25g (日本薬局方品) メチルセルロース(日本薬局方品) 12g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 3g 上記処方に従い、実施例5で得た化合物、乳糖、コーン
スターチおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム
を充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合
物を顆粒化し、24メッシュの篩を通し、これをステアリ
ン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして目的の
錠剤を得た。
【０１２３】
【製剤例2】カプセル剤の調製
有効成分として実施例27で得た化合物を1カプセル当た
り200mg含有する硬質ゼラチンカプセル(2000カプセル)
を、次の処方により調製した。 実施例27で得た化合物 400g 結晶セルロース(日本薬局方品) 60g コーンスターチ(日本薬局方品) 34g タルク(日本薬局方品) 4g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 2g 上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合
物となるように混合した後、所望の寸法を有する経口投
与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を
得た。
り200mg含有する硬質ゼラチンカプセル(2000カプセル)
を、次の処方により調製した。 実施例27で得た化合物 400g 結晶セルロース(日本薬局方品) 60g コーンスターチ(日本薬局方品) 34g タルク(日本薬局方品) 4g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) 2g 上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合
物となるように混合した後、所望の寸法を有する経口投
与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を
得た。
【０１２４】
【薬理試験例1】鎮痛作用試験
6週齢S.D.系雄性ラット1群7匹を用い、まず各ラットの
左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置(ユニ
コム社製)を用いて、ランダール・セリット法〔Randal
l,L.O. and Sellitto,J.J., Arch.Int.Pharmacodyn., 1
11, 409 (1957)〕に準じて測定した。得られた値を「前
値」とする。
左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置(ユニ
コム社製)を用いて、ランダール・セリット法〔Randal
l,L.O. and Sellitto,J.J., Arch.Int.Pharmacodyn., 1
11, 409 (1957)〕に準じて測定した。得られた値を「前
値」とする。
【０１２５】上記前値の測定1時間後に、実験群には、
本発明化合物の5％アラビアゴム懸濁液を、対照群には5
％アラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、
それぞれ10ml/kgの割合で経口投与した。
本発明化合物の5％アラビアゴム懸濁液を、対照群には5
％アラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、
それぞれ10ml/kgの割合で経口投与した。
【０１２６】上記経口投与の1時間後に、サブスタンスP
の生理食塩水溶液25ng/0.1mlを、ラットの左後肢足蹠皮
下に注射した。次に、サブスタンスP注射の所定時間経
過後に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同
様にして測定して、これを「後値」とした。
の生理食塩水溶液25ng/0.1mlを、ラットの左後肢足蹠皮
下に注射した。次に、サブスタンスP注射の所定時間経
過後に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同
様にして測定して、これを「後値」とした。
【０１２７】各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾
値回復率（％）を、次式に従って算出した。 回復率（％）＝[(実験群平均後値)-(対照群平均後値)]/
[(対照群平均前値)-(対照群平均後値)]×100 得られた結果（最大の回復率）を表13に示す。
値回復率（％）を、次式に従って算出した。 回復率（％）＝[(実験群平均後値)-(対照群平均後値)]/
[(対照群平均前値)-(対照群平均後値)]×100 得られた結果（最大の回復率）を表13に示す。
【０１２８】
【表13】
【０１２９】表13に示す結果より、本発明化合物は、優
れた鎮痛作用を奏することが明らかである。
れた鎮痛作用を奏することが明らかである。
【０１３０】
【薬理試験例2】アルドース還元酵素阻害効果評価試験
この試験は、Kuboらの方法[Biol. Pharm. Bull. 17(3),
458-459(1994)]を一部改変して以下の実験法により行
った。
458-459(1994)]を一部改変して以下の実験法により行
った。
【０１３１】酵素液としては、ウィスター系雄性ラット
の20匹分の水晶体を10mMのリン酸緩衝液(100mM, pH6.2)
中でホモジネートした後、15000×gで20分間遠心分離し
た上清液を用いた。この酵素液は、-80℃で凍結保存
し、用時解凍し、リン酸緩衝液にて希釈して用いた。
の20匹分の水晶体を10mMのリン酸緩衝液(100mM, pH6.2)
中でホモジネートした後、15000×gで20分間遠心分離し
た上清液を用いた。この酵素液は、-80℃で凍結保存
し、用時解凍し、リン酸緩衝液にて希釈して用いた。
【０１３２】0.8mLの反応液は、リン酸緩衝液(100mM, p
H6.2)に、先に調製した酵素液0.2mLと、硫酸リチウム(10
0mM)および還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ドリン酸(NADPH)(0.025mM)とを加えて調製した。上記反
応液を25℃で3分間プレインキュベーションした後、被
験物質溶液0.1mL(0.1-100μM)の範囲の所定濃度となる
量の被験物質を5%濃度のジメチルスルホキシド(DMSO)と
リン酸緩衝液(100mM、pH6.2)との混液に溶解して調製し
た)を加えて、20分間インキュベーションした。
H6.2)に、先に調製した酵素液0.2mLと、硫酸リチウム(10
0mM)および還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ドリン酸(NADPH)(0.025mM)とを加えて調製した。上記反
応液を25℃で3分間プレインキュベーションした後、被
験物質溶液0.1mL(0.1-100μM)の範囲の所定濃度となる
量の被験物質を5%濃度のジメチルスルホキシド(DMSO)と
リン酸緩衝液(100mM、pH6.2)との混液に溶解して調製し
た)を加えて、20分間インキュベーションした。
【０１３３】この溶液を25℃に保った状態で、該溶液に
基質である0.1mLのDL-グリセルアルデヒド(0.05M)を加
えて反応を開始した。NADPHの酸化速度は、340nmの蛍光
強度の減少を5分間追跡して求めた。
基質である0.1mLのDL-グリセルアルデヒド(0.05M)を加
えて反応を開始した。NADPHの酸化速度は、340nmの蛍光
強度の減少を5分間追跡して求めた。
【０１３４】上記試験に従って、濃度-阻害曲線を作成
し、該曲線から、被検物質のアルドース還元酵素活性を
50%阻害する濃度(IC50値)を算出した。
し、該曲線から、被検物質のアルドース還元酵素活性を
50%阻害する濃度(IC50値)を算出した。
【０１３５】その結果、実施例57の化合物のIC50値は、
0.22μMであった。
0.22μMであった。
【０１３６】各実施例で得られた各化合物も、上記とほ
ぼ同様のIC50値を有することが確認される。
ぼ同様のIC50値を有することが確認される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00
25/04 25/04
27/06 27/06
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ａ
Ｆターム(参考） 4C031 HA01
4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02
HH09 JJ04 JJ09 KK01 LL01
PP01 PP03
4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 CB09
MA01 NA14 ZA01 ZA08 ZA33
ZA36 ZA40 ZA81 ZC20 ZC35
Claims (15)
- 【請求項1】 一般式(1)： 【化1】 [式中、OR1は水酸基またはO-を示す。R2は水素原子また
はハロゲン原子を示す。R3はOR1が水酸基の場合、基-SR
5(R5は低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されること
のあるフェニル基、フェニル基上に低級アルコキシ基の
1-3個を有することのあるフェニル低級アルキル基また
は基-Z-O-R6(Zは低級アルキレン基およびR 6はフェニル
基上に低級アルコキシ基の1-3個を有することのあるフ
ェニル基もしくはフェニル基上に低級アルコキシ基の1-
3個を有することのあるフェニル低級アルキル)である)
を示し、OR1がO-の場合、基-S+R5R7(R5は前記に同じ。R
7は低級アルキル基、フェニル基またはフェニル低級ア
ルキル基である)を示す。R4は水素原子または低級アル
キル基を示す。AはCHまたは窒素原子を示す。Qは低級ア
ルキレン基を示す。]で表されるナフチリジンおよびキ
ノリン誘導体。 - 【請求項2】 AがCHである請求項1に記載の誘導体。
- 【請求項3】 Aが窒素原子である請求項1に記載の誘導
体。 - 【請求項4】 Qがメチレン基である請求項1に記載の誘
導体。 - 【請求項5】 Qがメチレン基、Aが窒素原子およびR2が
水素原子である一般式(1)化合物、およびQがメチレン
基、AがCHおよびOR1がO-である一般式(1)化合物から選
ばれる請求項1に記載の誘導体。 - 【請求項6】 Qがメチレン基、OR1がO-およびR3で示さ
れる基-S+R5R7中のR5がフェニル基上に低級アルコキシ
基の1-3個を有することのあるフェニル低級アルキル基
または基-Z-O-R6(ZおよびR6は前記に同じ)であり且つR7
が低級アルキル基である一般式(1)の化合物、およびQが
メチレン基、OR1が水酸基およびR3で示される基-SR5中
のR5が基-Z-O-R6'(Zは前記に同じ。R6'はフェニル基上
に低級アルコキシ基の3個を有するフェニル基)である一
般式(1)の化合物から選ばれる請求項1に記載の誘導体。 - 【請求項7】 1-カルボキシメチル-3-[メチル-2-(3,4,5
-トリメトキシベンジルオキシ)エチルスルホニウム]-1,
8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボキシ
メチル-3-[メチル-3-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)
プロピルスルホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-
4-オラート、1-エトキシカルボニルメチル-3-[メチル-2
-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]
-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボ
キシメチル-3-[メチル-4-フェニルブチルスルホニウム]
-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、1-エトキ
シカルボニルメチル-4-ヒドロキシ-3-[2-(3,4,5-トリメ
トキシフェノキシ)エチルチオ]-1,8-ナフチリジン-2(1
H)-オン、1-カルボキシメチル-4-ヒドロキシ-3-[3-(3,
4,5-トリメトキシフェノキシ)プロピルチオ]-1,8-ナフ
チリジン-2(1H)-オン、1-メトキシカルボニルメチル-3-
[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスル
ホニウム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラート、
1-カルボキシメチル-7-クロロ-3-(メチルプロピルスル
ホニウム)キノリン-2(1H)-オン-4-オラート、1-カルボ
キシメチル-7-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキ
シベンジルオキシ)エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)
-オン-4-オラートおよび1-エトキシカルボニルメチル-7
-クロロ-3-[メチル-2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)
エチルスルホニウム]キノリン-2(1H)-オン-4-オラート
から選ばれる請求項6に記載の誘導体。 - 【請求項8】 Qがメチレン基、OR1がO-、R3で示される
基-S+R5R7中のR5が基-Z-O-R6'(ZおよびR6'は前記に同
じ)であり且つR7が低級アルキル基およびR4が低級アル
キル基である請求項1に記載の誘導体。 - 【請求項9】 1-エトキシカルボニルメチル-3-[メチル-
2-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウ
ム]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン-4-オラートおよび1-
エトキシカルボニルメチル-7-クロロ-3-[メチル-2-(3,
4,5-トリメトキシフェノキシ)エチルスルホニウム]キノ
リン-2(1H)-オン-4-オラートから選ばれる請求項8に記
載の誘導体。 - 【請求項10】 Qがメチレン基、OR1がO-、AがCHおよびR
3で示される基-S+R5R7中のR5がハロゲン原子で置換され
ることのあるフェニル基であり且つR7が低級アルキル基
である請求項1に記載の誘導体。 - 【請求項11】 1-カルボキシメチル-7-クロロ-3-[メチ
ル (4-ブロモフェニル)スルホニウム]-キノリン-2(1H)-
オン-4-オラートである請求項10に記載の誘導体。 - 【請求項12】 請求項1に記載の誘導体の有効量を製剤
学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物。 - 【請求項13】 鎮痛剤である請求項12に記載の医薬組成
物。 - 【請求項14】 アルドース還元酵素阻害剤である請求項
12に記載の医薬組成物。 - 【請求項15】 糖尿病合併症の予防および治療剤である
請求項12に記載の医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| JP2001202066 | 2001-07-03 | ||
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|---|---|
| JP2003081946A true JP2003081946A (ja) | 2003-03-19 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7071187B2 (en) * | 2001-08-23 | 2006-07-04 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Naphthyridine derivatives |
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-
2002
- 2002-07-02 JP JP2002192988A patent/JP4117462B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7071187B2 (en) * | 2001-08-23 | 2006-07-04 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Naphthyridine derivatives |
| JP2007503388A (ja) * | 2003-08-22 | 2007-02-22 | アバニール・ファーマシューティカルズ | マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての置換ナフチリジン誘導体、およびヒト疾患の治療におけるそれらの使用 |
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