KR20010021663A - 나프티리딘 유도체 - Google Patents

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KR20010021663A
KR20010021663A KR1020007000221A KR20007000221A KR20010021663A KR 20010021663 A KR20010021663 A KR 20010021663A KR 1020007000221 A KR1020007000221 A KR 1020007000221A KR 20007000221 A KR20007000221 A KR 20007000221A KR 20010021663 A KR20010021663 A KR 20010021663A
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시부타니다다오
소지야스오
오카무라다카시
야스다쓰네오
이와모토다케시
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오츠까 요시미쯔
가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

본 발명은, 일반식 (1)
[식중, A는, 저급 알킬렌기를 나타내며, R1는 H 또는 전자쌍「-」을 나타내고, R2는 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 나타내며, R3은, R1이 전자쌍「-」인 경우는
(식중, R4및 R5는, 저급 알킬기 등을 나타낸다)를 나타내고, 또한 R3은, R1이 H의 경우는, 기-S-R6(R6는 저급 알킬기 등을 나타낸다)를 나타내고, R7는 H 또는 저급 알킬기를 나타낸다.]로 표시되는 나프티리딘 유도체, 및, 이 유도체를 유효성분으로서 함유하는 진통제제을 제공한다.

Description

나프티리딘 유도체{NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES}
이전부터, 본 발명자들인 연구진은, 나프티리딘(Naphthyridine) 골격을 가지는 화합물에 착안하여, 우수한 약효를 나타내는 화합물의 탐색연구를 진행해 왔다. 그 결과, 항염증 작용, 항알레르기 작용, 면역조절 작용, 진통작용 등을 가지는 새로운 화합물을 발견해 냈다(일본국 특허공개평7-304775호).
그러나, 상기의 화합물은, 항염증 작용 등에 대해서는 우수한 효력을 나타내지만, 진통작용에 대해서는, 어느 것도 효과를 보이기는 하지만, 더욱 개선의 여지가 있는 것이었다.
본 발명은, 진통작용에 우수한 새로운 나프티리딘 유도체를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 나프티리딘의 1위의 치환기를 다양하게 변환한 화합물을 합성하여, 약효 스크리닝을 행한 결과, 종래 화합물에는 없던 강한 진통작용을 나타내는 새로운 화합물군을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 새로운 나프티리딘(Naphthyridine) 유도체에 관한 것이다.
즉, 본 발명은, 일반식 (1)
[식중, A는, 저급 알킬렌기를 나타낸다.
R1은 수소원자 또는 전자쌍「-」을 나타낸다.
R2는 피리딜기, 나프틸기, 비페닐기 또는 치환기로서 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로겐 치환 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타낸다.
R3은, R1이 전자쌍 「-」 의 경우는, 기
(식 중, R4및 R5는, 동일 또는 다르고 저급 알킬기, 옥소알킬기, 페닐 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 디 저급 알킬 포스포노(phosphono) 저급 알킬기, N-저급 알킬 카르바모일(carbamoyl) 저급 알킬기, 저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알카노일옥시(alknoyloxy) 저급 알킬기, N-저급 알카노일아미노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 벤젠 고리가 저급 알콕시기 및 저급 알카노일옥시기로 이루진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개로 치환되는 일이 있는 벤조일옥시 저급 알킬기, N, N-디 저급 알킬 카르바모일옥시 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 벤질옥시 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 N-벤조일아미노 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 N-페닐 카르바모일 저급 알킬기, 디 페닐아세톡시 저급 알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 히드록실기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기의 l∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타내던지, 혹은, R4및 R5는, 서로 결합하여 그들이 결합하는 유황원자를 포함하는 복소 고리를 형성하고, 이 복소 고리는 2-푸로일기(furoyl), 트리 저급 알콕시 벤조일기 혹은 옥소기로 또는 페닐기 및 히드록시기로 치환되어 있어도 좋다.)를 나타낸다.
또한, R3은, R1이 수소원자의 경우는, 기-S-R6(식중, R6은, 저급 알킬기, 옥소 알킬기, 페닐 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 디 저급 알킬 포스포노 저급 알킬기, N-저급 알킬 카르바모일 저급 알킬기, 저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 저급 알카노일옥시 저급 알킬기, N-저급 알카노일아미노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 벤젠 고리가 저급 알콕시기 및 저급 알카노일옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개로 치환되는 일이 있는 벤조일옥시 저급 알킬기, N, N-디 저급 알킬 카르바모일옥시 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 벤질옥시 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 N-벤조일아미노 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 N-페닐 카르바모일 저급 알킬기, 디 페닐 아세톡시 저급 알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 히드록실기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타낸다.)를 나타내고, R7은, 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.]
로 나타내는 나프티리딘 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 이 나프티리딘 유도체 및 제제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, 환자의 고통을 완화하기 위한 상기 나프티리딘 유도체의 사용 또는 진통제제를 제조하기 위한 상기 나프티리딘 유도체의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 고통의 완화를 필요로 하는 환자에게, 청구항1의 나프티리딘 유도체의 유효량을 투여함으로써 이루어진 환자의 고통의 완화방법을 제공하는 것이기도 하다.
이하, 본 발명을 상술한다.
상기 일반식 (1)에 표시되는 각 기는, 보다 구체적으로는 각각 이하와 같다.
저급 알킬렌기로서는, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴(ethylidene), 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬렌기를 들 수 있다.
피리딜기에는, 2-피리딜기, 3-피리딜기 및 4-피리딜기가 포함된다.
나프틸기에는, 1-나프틸기 및 2-나프틸기가 포함된다.
비페닐기에는, 2-비페닐기, 3-비페닐기 및 4-비페닐기가 포함된다.
할로겐 원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 예시할 수 있다.
저급 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 들 수 있다.
저급 알콕시기로서는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기를 들 수 있다.
할로겐치환 저급 알콕시기로서는, 불소, 염소 브롬 및 요오드원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 원자를 치환기로서 가지는 퍼할로게노(perhalogenno)-(C1-6-알콕시)기, 특히, 퍼플루오로-(C1-6-알콕시)기를 들 수 있다. 구체적으로는, 트리플루오로 메톡시, 펜타플루오로 에톡시, 헵타플루오로 프로폭시, 노나플루오로부톡시(nonafluorobutoxy), 운데카플루오로펜틸옥시, 트리 데카플루오로헥실옥시기 등을 예시할 수 있다.
치환기로서 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로겐 치환 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기로서는, 페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,4-디브로모페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 3,5-디클로로-4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-n-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 4-n-펜틸페닐, 4-n-헥실페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,3,5-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-펜타플루오로에톡시페닐, 4-헵타플루오로프로폭시페닐, 4-노나플루오로부톡시페닐, 4-운데카플루오로 펜틸옥시페닐, 4-트리데카플루오로 헥실옥시페닐, 2,3-비스(트리플루오로 메톡시)페닐, 2,4-비스(트리플루오로 메톡시)페닐, 2,5-비스 (트리플루오로 메톡시)페닐, 2, 6-비스(트리플루오로 메톡시)페닐, 3,4-비스(트리플루오로 메톡시)페닐, 3, 5-비스(트리플루오로 메톡시)페닐, 2,3,4-트리스(트리플루오로 메톡시)페닐, 2,3,5-트리스(트리플루오로 메톡시)페닐, 2,4,5-트리스(트리플루오로 메톡시)페닐, 2,4,6-트리스(트리플루오로 메톡시)페닐, 3,4,5-트리스(트리플루오로 메톡시)페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시-3,5-디메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-트리플루오로 메톡시페닐, 3,5-디메톡시-4-트리플루오로 메톡시페닐기 등의 치환기로서 할로겐 원자, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 및 상기 퍼할로게노(C1-6알콕시) 기로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 예시할 수 있다.
옥소알킬기로서는, 예를 들면, 2-옥소프로필, 2-옥소부틸, 3-옥소부틸, 2-옥소펜틸, 3-옥소펜틸, 4-옥소펜틸, 5-옥소헥실, 6-옥소헵틸(oxopentyl), 7-옥소옥틸기 등의 탄소수 3∼8의 옥소알킬기를 들 수 있다.
페닐 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실기 등의 페닐-C1-6알킬기를 들 수 있다.
히드록시 저급 알킬기로서는, 히드록시 메틸, 1-히드록시 에틸, 2-히드록시 에틸, 3-히드록시 프로필, 4-히드록시 부틸, 5-히드록시 펜틸, 6-히드록시 헥실기 등의 히드록시-C1-6알킬기를 예시할 수 있다.
디 저급 알킬 포스포노 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 디메틸 포스포노 메틸, 디 에틸 포스포노메틸, 디 프로필 포스포노 메틸, 디 이소프로필 포스포노 메틸, 디 부틸 포스포노 메틸, 디 펜틸 포스포노 메틸, 디 헥실 포스포노 메틸, 2-(디 메틸 포스포노)에틸, 2-(디 에틸 포스포노)에틸, 3-(디 에틸 포스포노)프로필, 4-(디 에틸 포스포노)부틸, 5-(디 에틸 포스포노)펜틸, 6-(디에틸 포스포노)헥실기 등의 디(C1-6알킬)포스포노-C1-6알킬기를 들 수 있다.
N-저급 알킬 카르바모일 저급 알킬기로서는, N-메틸 카르바모일 메틸, N-에틸 카르바모일 메틸, N-프로필 카르바모일 메틸, N-부틸 카르바모일 메틸, N-펜틸 카르바모일 메틸, N-헥실 카르바모일 메틸, 2-(N-메틸 카르바모일)에틸, 3-(N-메틸 카르바모일)프로필, 4-(N-메틸 카르바모일)부틸, 5-(N-메틸 카르바모일)펜틸, 6-(N-메틸 카르바모일)헥실기 등의 N-C1-6알킬 카르바모일-C1-6알킬기를 예시할 수 있다.
저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 메톡시 카르보닐 메틸, 에톡시 카르보닐 메틸, 프로폭시 카르보닐 메틸, 부톡시 카르보닐 메틸, 펜틸 옥시카르보닐 메틸, 헥실옥시카르보닐 메틸, 2-(메톡시 카르보닐)에틸, 3-(메톡시 카르보닐)프로필, 4-(메톡시 카르보닐)부틸, 5-(메톡시 카르보닐)펜틸, 6-(메톡시 카르보닐) 헥실기 등의 C1-6알콕시 카르보닐-C1-6알킬기를 들 수 있다.
시클로 알킬기로서는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로옥틸기 등의 탄소수 3∼8의 시클로 알킬기를 들 수 있다.
저급 알카노일옥시 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 아세톡시 메틸, 2-아세톡시 에틸, 3-아세톡시 프로필, 4-아세톡시 부틸, 5-아세톡시 펜틸, 6-아세톡시 헥실, 프로피오닐옥시 메틸, 부티릴옥시 메틸(butyryloxymethyl), 발레릴옥시 메틸(valeryloxymethyl), 헥사노일옥시 메틸, 헵타노일옥시 메틸기 등을 들 수 있다.
N-저급 알카노일 아미노 저급 알킬기로서는, N-아세틸 아미노 메틸, N-프로피오닐 아미노 메틸, N-부티릴 아미노 메틸, N-발레릴 아미노 메틸, N-헥사노일 아미노 메틸, N-헵타노일 아미노 메틸, 2-(N-아세틸 아미노) 에틸, 3-(N-아세틸 아미노)프로필, 4-(N-아세틸 아미노)부틸, 5-(N-아세틸 아미노)펜틸, 6-(N-아세틸 아미노)헥실기 등을 예시할 수 있다.
저급 알콕시 저급 알킬기로서는, 메톡시 메틸, 에톡시 메틸, 프로폭시메틸, 부톡시 메틸, 펜틸옥시 메틸, 헥실옥시 메틸, 2-메톡시 에틸, 3-메톡시 프로필, 4-메톡시 부틸, 5-메톡시 펜틸, 6-메톡시 헥실기 등을 예시할 수 있다.
벤젠 고리가 저급 알콕시기 및 저급 알카노일옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 기의 1∼3개로 치환되는 일이 있는 벤조일옥시 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 벤조일옥시 메틸, 2-벤조일옥시 에틸, 3-벤조일옥시 프로필, 4-벤조일옥시 부틸, 5-벤조일옥시 펜틸, 6-벤조일옥시 헥실, 2-메톡시벤조일옥시 메틸, 2-에톡시벤조일옥시 메틸, 2-프로폭시 벤조일옥시 메틸, 2-부톡시 벤조일옥시 메틸, 2-펜틸옥시 벤조일옥시 메틸, 2-헥실옥시 벤조일옥시 메틸, 2-(2-메톡시 벤조일옥시)에틸, 3-(2-메톡시 벤조일옥시)프로필, 4-(2-메톡시 벤조일옥시)부틸, 5-(2-메톡시 벤조일옥시)펜틸, 6-(2-메톡시 벤조일옥시)헥실, 3,4-디메톡시 벤조일옥시 메틸, 2,4-디메톡시 벤조일옥시 메틸, 3,5-디메톡시 벤조일옥시 메틸, 2-(3,4-디메톡시 벤조일옥시)에틸, 3-(3,4-디메톡시 벤조일옥시)프로필, 4-(3,4-디메톡시 벤조일옥시)부틸, 5-(3,4-디메톡시 벤조일옥시)펜틸, 6-(3,4-디메톡시 벤조일옥시)헥실, 3,4,5-트리메톡시 벤조일옥시 메틸, 2,4,5-트리메톡시 벤조일옥시 메틸, 2,4,6-트리메톡시 벤조일옥시 메틸, 2-(3,4,5-트리메톡시 벤조일옥시)에틸, 3-(3,4,5-트리메톡시 벤조일옥시)프로필, 4-(3,4,5-트리메톡시 벤조일옥시)부틸, 5-(3,4,5-트리메톡시 벤조일옥시)펜틸, 6-(3,4,5-트리메톡시 벤조일옥시) 헥실, 2-(3,4,5-트리에톡시 벤조일옥시)에틸, 2-아세톡시 벤조일옥시 메틸, 2-프로피오닐옥시 벤조일옥시 메틸, 2-부티릴옥시 벤조일옥시 메틸, 2-발레릴옥시 벤조일옥시 메틸, 2-헥사노일옥시 벤질옥시 메틸, 2-헵타노일옥시 벤질옥시 메틸, 2-(2-아세톡시 벤조일옥시)에틸, 3-(2-아세톡시 벤조일옥시)프로필, 4-(2-아세톡시 벤조일옥시)부틸, 5-(2-아세톡시 벤조일옥시)펜틸, 6-(2-아세톡시 벤조일옥시)헥실, 2,4-디아세톡시 벤조일옥시 메틸, 3,5-디아세톡시 벤조일옥시 메틸, 3,4,5-트리아세톡시 벤조일옥시 메틸, 2,4,6-트리아세톡시 벤조일옥시 메틸기 등을 들 수 있다.
N,N-디 저급 알킬 카르바모일옥시 저급 알킬기로서는, N,N-디메틸 카르바모일옥시 메틸, N,N-디에틸 카르바모일옥시 메틸, N,N-디프로필 카르바모일옥시 메틸, N,N-디부틸 카르바모일옥시 메틸, N,N-디펜틸 카르바모일옥시 메틸, N,N-디헥실 카르바모일옥시 메틸, 2-(N,N-디메틸 카르바모일옥시)에틸, 3-(N,N-디메틸 카르바모일옥시)프로필, 4-(N,N-디메틸 카르바모일옥시)부틸, 5-(N,N-디메틸 카르바모일옥시)펜틸, 6-(N,N-디메틸 카르바모일옥시)헥실기 등을 예시할 수 있다.
벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 벤질옥시 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 2-메톡시 벤질옥시 메틸, 2-에톡시 벤질옥시 메틸, 2-프로폭시 벤질옥시 메틸, 2-부톡시 벤질옥시 메틸, 2-펜틸옥시 벤질옥시 메틸, 2-헥실옥시 벤질옥시 메틸, 2-(2-메톡시 벤질옥시)에틸, 3-(2-메톡시 벤질옥시)프로필, 4-(2-메톡시 벤질옥시)부틸, 5-(2-메톡시 벤질옥시)펜틸, 6-(2-메톡시 벤질옥시)헥실, 3,4-디메톡시 벤질옥시 메틸, 2,4-디메톡시 벤질옥시 메틸, 3,5-디메톡시 벤질옥시 메틸, 2-(3,4-디메톡시 벤질옥시)에틸, 3-(3,4-디메톡시 벤질옥시)프로필, 4-(3,4-디메톡시 벤질옥시)부틸, 5-(3,4-디메톡시 벤질옥시)펜틸, 6-(3,4-디메톡시 벤질옥시)헥실, 3,4,5-트리메톡시 벤질옥시 메틸, 2,4,5-트리메톡시 벤질옥시 메틸, 2,4,6-트리메톡시 벤질옥시 메틸, 2-(3,4,5-트리메톡시 벤질옥시)에틸, 3-(3,4,5-트리메톡시 벤질옥시)프로필, 4-(3,4,5-트리메톡시 벤질옥시)부틸, 5-(3,4,5-트리메톡시 벤질옥시)펜틸, 6-(3,4,5-트리메톡시 벤질옥시)헥실, 2-(3,4,5-트리에톡시 벤질옥시)에틸기 등을 들 수 있다.
벤젠 고리상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 N-벤조일 아미노 저급 알킬기로서는, 예를 들면 N-(2-메톡시벤조일)아미노 메틸, N-(2-에톡시벤조일)아미노 메틸, N-(2-프로폭시벤조일)아미노 메틸, N-(2-부톡시벤조일)아미노 메틸, N-(2-펜틸옥시벤조일)아미노 메틸, N-(2-헥실옥시벤조일)아미노 메틸, 2-[N-(2-메톡시벤조일)아미노]에틸, 3-[N-(2-메톡시벤조일)아미노]프로필, 4-[N-(2-메톡시벤조일)아미노]부틸, 5-[N-(2-메톡시벤조일)아미노]펜틸, 6-[N-(2-메톡시벤조일)아미노]헥실, N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노 메틸, N-(2, 4-디메톡시벤조일)아미노 메틸, N-(3,5-디메톡시벤조일)아미노 메틸, 2-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]에틸, 3-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]프로필, 4-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]부틸, 5-[N-(3, 4-디메톡시벤조일)아미노]펜틸, 6-[N-(3,4-디메톡시벤조일)아미노]헥실, N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노 메틸, N-(2,4,5-트리메톡시벤조일)아미노 메틸, N-(2,4,6-트리메톡시벤조일)아미노 메틸, 2-[N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]에틸, 3-[N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]프로필, 4-[N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]부틸, 5-[N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]펜틸, 6-[N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노]헥실, 2-[N-(3,4,5-트리에톡시벤조일)아미노]에틸기 등을 예시할 수 있다.
벤젠 고리상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 N-페닐카르바모일저급 알킬기로서는, 예를 들면, N-(2-메톡시페닐)카르바모일메틸, N-(2-에톡시페닐)카르바모일메틸, N-(2-프로폭시페닐)카르바모일메틸, N-(2-부톡시페닐)카르바모일메틸, N-(2-펜틸옥시페닐)카르바모일메틸, N-(2-헥실옥시페닐)카르바모일메틸, 2-[N-(2-메톡시페닐)카르바모일]에틸, 3-[N-(2-메톡시페닐)카르바모일]프로필, 4-[N-(2-메톡시페닐)카르바모일]부틸, 5-[N-(2-메톡시페닐)카르바모일]펜틸, 6-[N-(2-메톡시페닐)카르바모일]헥실, N-(3,4-디메톡시페닐)카르바모일메틸, N-(2,4-디메톡시페닐)카르바모일메틸, N-(3, 5-디메톡시페닐)카르바모일메틸, 2-[N-(3,4-디메톡시페닐)카르바모일]에틸, 3-[N-(3,4-디메톡시페닐)카르바모일]프로필, 4-[N-(3,4-디메톡시페닐)카르바모일]부틸, 5-[N-(3,4-디메톡시페닐)카르바모일]펜틸, 6-[N-(3,4-디메톡시페닐)카르바모일]헥실, N-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일메틸, N-(2,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일메틸, N-(2,4,6-트리메톡시페닐)카르바모일메틸, 2- [N-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일]에틸, 3-[N-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일]프로필, 4-[N-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일]부틸, 5-[N-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일]펜틸, 6-[N-(3,4,5-트리메톡시페닐)카르바모일]헥실, 2-[N-(3,4,5-트리에톡시페닐)카르바모일]에틸기 등을 예시할 수 있다.
디페닐아세톡시 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 디페닐아세톡시 메틸, 2-(디페닐아세톡시)에틸, 3-(디페닐아세톡시)프로필, 4-(디페닐아세톡시)부틸, 5-(디페닐아세톡시)펜틸, 6-(디페닐아세톡시)헥실기 등을 예시할 수 있다.
치환기로서 저급 알킬기, 히드록실기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가져도 좋은 페닐기로서는, 예를 들면, 페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-펜틸페닐, 4-헥실페닐, 2,4-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 2-히드록시페닐, 2,4-디히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,4,5-트리히드록시페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,4-디브로모페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3, 4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-히드록시-4-메틸페닐, 4-히드록시-2-메틸페닐, 4-히드록시-3-메틸페닐, 4-히드록시-3,5-디메틸페닐, 4-히드록시-3,5-디-tert-부틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-클로로-3,5-디메틸페닐, 3,5-디클로로-4-메틸페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 4-메톡시-2-메틸페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 4-메톡시-3,5-디메틸페닐, 4-메톡시-3,5-디-tert-부틸페닐, 4-클로로-2-히드록시페닐, 2-클로로-4-히드록시페닐, 3-클로로-4-히드록시페닐, 3,5-디클로로-4-히드록시페닐, 2-히드록시-4-메톡시페닐, 4-히드록시-2-메톡시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-히드록시-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디히드록시-4-메톡시페닐, 4-클로로-2-메톡시페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 3,5-디클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로-5-히드록시-4-메톡시페닐, 2-클로로-5-히드록시-4-메틸페닐, 2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐, 5-히드록시-4-메톡시-2-메틸페닐기 등의 치환기로서 탄소수 1∼6의 알킬기, 히드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1∼6의 알콕시기로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 들 수 있다.
2-푸로일기, 트리 저급 알콕시 벤조일기 혹은 옥소기로 또는 페닐기 및 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은, 유황원자를 포함하는 복소 고리로서는, 테트라히드로 티오펜(thiophene), 테트라히드로 티오피란(thioPyran), 1,4-옥사티안(oxathiane), 1,4-티아잔(thiazane), 3-옥소테트라히드로 티오펜, 3-옥소테트라히드로 티오피란, 4-옥소테트라히드로 티오피란, 4-히드록시-4-페닐테트라히드로 티오피란, 4-(2-푸로일)-1,4-티아잔, 4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1,4-티아잔, 4-(2,4,5-트리메톡시벤조일)-1,4-티아잔, 4-(3,4,5-트리에톡시벤조일)-1,4-티아잔 등의 2-푸로일기, 트리C1-2알콕시벤조일기 혹은 옥소기의 1개로 또는 페닐기의 1개 및 히드록실기의 1개로 치환되어 있어도 좋은 복소고리이며, 헤테로(hetero)원자로서, R4및 R5가 결합하는 유황원자에 더하여, 1∼2개(바람직하게는 l 개) 의 질소 원자 및/또는 1∼2개(바람직하게는 1개)의 산소원자를 포함하고 있어도 좋은 5∼6원 고리의 복소고리를 예시할 수 있다.
본 발명 나프티리딘 유도체중, 적합한 것을 이하에 나타낸다.
(1) 일반식 (1)에 있어서, R1이 전자쌍「-」이며, R4가, 저급 알킬기, 페닐기 혹은 히드록시 저급 알킬기이던지, 또는, R5와 결합하여 그것들이 결합하는 유황 원자와 함께, 2-푸로일기, 트리 저급 알콕시 벤조일기 또는 옥소기로 치환되는 일이 있는 복소 고리를 형성하는 나프티리딘 유도체.
(2) 일반식 (1)에 있어서, R1이 수소원자 이며, R6이 저급 알킬기 또는 페닐기인 나프티리딘 유도체.
(3) 일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기 이며, R1이 전자쌍「-」이고, R4가, 저급 알킬기, 페닐기 또는 히드록시 저급 알킬기이던지, 또는, R4가 R5와 결합하여 이들이 결합하는 유황 원자과 함께, 2-푸로일기, 트리 저급 알콕시 벤조일기 또는 옥소기로 치환되는 일이 있는 복소 고리를 형성하는 나프티리딘 유도체.
(4) 일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기 이며, R1이 전자쌍「-」이고, R4가 저급 알킬기이며, R5가 저급 알킬기, 옥소알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 1∼3개 가지는 페닐기이던지, 혹은 R4와 R5가 서로 결합하여 이들이 결합하는 유황 원자와 함께 1,4-옥사티안 고리를 형성하는 나프티리딘 유도체.
(5) 일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기 이며 R1이 전자쌍「-」 이고, R4및 R5가 각각 저급 알킬기인 나프티리딘 유도체.
(6) 1-벤질-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘(naphthyridin)-2(1H)-온-4-올레이트 또는 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3- (메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트.
(7) 일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기인 나프티리딘 유도체.
(8) 일반식 (1)에 있어서, A가, 메틸렌기 이며, R1이 전자쌍「-」인 나프티리딘 유도체.
(9) 일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기 이며, R1이 전자쌍「-] 이며, R2가 피리딜기 또는 치환기로서 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기인 나프티리딘 유도체.
(10) 일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기 이며, R1이 전자쌍「-] 이며, R2가 피리딜기 또는 치환기로서 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기 이며, R4가 저급 알킬기이며, R5가 저급 알킬기, 옥소알킬기, 저급 알카노일옥시 저급 알킬기, 벤젠 고리가 저급 알콕시기 3개로 치환되는 벤조일옥시 저급 알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 1개 가지는 페닐기이던지, 혹은 R4와 R5가 서로 결합하여 이들이 결합하는 유황 원자와 함께 1,4-옥사티안 고리를 형성하는 나프티리딘 유도체.
(11) 일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기 이며, R1이 전자쌍「-]이고, R2가 치환기로서 할로겐 원자 1개 또는 저급 알콕시기 1∼3개를 가지는 일이 있는 페닐기 이며, R4및 R5가 각각 저급 알킬기인 나프티리딘 유도체.
(12) 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트.
(13) 일반식 (1)에 있어서,
A가 저급 알킬렌기를 나타내고,
R1이 수소원자 또는 전자쌍「-」를 나타내며,
R2가 치환기로서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타내고,
R3이, R1이 전자쌍「-」인 경우는, 기
(식 중, R4및 R5는, 동일 또는 다르고 저급 알킬기, 옥소알킬기, 페닐 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 디 저급알킬 포스포노 저급 알킬기, N-저급 알킬카르바모일 저급 알킬기, 저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 히드록실기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타내던지, 혹은, R4및 R5는, 서로 결합하여 이들이 결합하는 유황 원자를 포함하는 복소 고리를 형성하고, 이 복소 고리는 2-푸로일기, 트리 저급 알콕시벤조일기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 좋다.)를 나타내며,
또한, R3이, R1이 수소원자인 경우는, 기-S-R6(식 중, R6은, 저급 알킬기, 옥소알킬기, 페닐 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 디 저급 알킬 포스포노 저급 알킬기, N-저급 알킬카르바모일 저급 알킬기, 저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 히드록실기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타낸다.)을 나타내고,
R7이 수소원자인 나프티리딘 유도체.
(14) 일반식 (1)에 있어서, R1이 전자쌍「-」이며, R2가 치환기로서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기 이며, R4가 저급 알킬기, 페닐기 또는 히드록시 저급 알킬기이던지, 또는, R4가 R5와 결합하여 이들이 결합하는 유황 원자과 함께, 2-푸로일기, 트리 저급 알콕시벤조일기 또는 옥소기로 치환되는 일이 있는 복소고리를 형성하고, R7이 수소원자인 나프티리딘 유도체.
(15) 일반식 (1)에 있어서, R1이 수소원자 이며, R2가 치환기로서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기 이며, R6이 저급 알킬기 또는 페닐기 이며, R7이 수소원자인 나프티리딘 유도체.
(16) 일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기 이며, R1이 전자쌍「-」이고, R2가 치환기로서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기 이며, R4가, 저급 알킬기, 페닐기 혹은 히드록시 저급 알킬기이던지, 또는, R4가 R5와 결합하여 이들이 결합하는 유황 원자와 함께, 2-푸로일기, 트리 저급 알콕시벤조일기 또는 옥소기로 치환되는 일이 있는 복소 고리를 형성하고, R7이 수소원자인 나프티리딘 유도체.
(17) 일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기 이며, R1이 전자쌍「-」이고, R2가 치환기로서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기 이며, R4가 저급 알킬기이고, R5가 저급 알킬기, 옥소알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 1∼3개 가지는 페닐기이던지, 혹은 R4와 R5가 서로 결합하여 이들이 결합하는 유황 원자와 함께 1,4-옥사티안 고리를 형성하고, R7이 수소원자인 나프티리딘 유도체.
(18) 일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기 이며, R1이 전자쌍「-」이고, R2가 치환기로서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기 이며, R4및 R5가 각각 저급 알킬기 이고, R7이 수소원자인 나프티리딘 유도체.
(20) 1-벤질-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트, 1-벤질-7-메틸-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트 또는 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)- 온-4-올레이트.
본 발명의 나프티리딘 유도체는, 각종의 방법에 의해 제조할 수 있다. 그 구체예를, 이하에 반응식을 예로 들어 상세하게 설명한다.
[반응식-1]
[식 중, R2, R4, R5, R7및 A는 상기와 같음．]
상기 반응식-1에 있어서, 먼저 화합물 (2)을, 알칼리의 존재 하에, 요오도벤젠 디아세테이트와 반응시킴으로써 화합물 (3)을 수득한다. 이 반응에 있어서는, 용매로서 물을 적절하게 사용할 수 있고, 알칼리로서는, 탄산 나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 사용할 수 있다. 상기 알칼리 및 요오도벤젠 디아세테이트의 사용량은, 각각 원료화합물 1몰에 대해 1몰∼조금 초과하는 양으로 하는 것이 바람직하다. 상기 반응은, 0℃∼실온부근의 온도에서 약 1∼10시간 동안 행해진다.
이어서, 수득한 화합물 (3)을, 티오에테르 유도체 (4)와 반응시킴으로써, 본 발명 화합물(1a)을 수득할 수 있다. 이 반응은, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로 에탄올 등의 저급 알코올을 용매로서 사용하여, p-톨루엔술폰산, 아세트산 등의 산촉매를 적량 첨가하여 행할 수 있다. 티오에테르 유도체 (4)의 사용량은, 화합물 (3) 1몰에 대해 1∼l0몰 정도로 하는 것이 좋다. 또한, 산촉매의 사용량은, 화합물 (3) 1몰에 대해, 0.005∼0.5몰로 하면 된다. 반응은, 실온으로부터 환류 온도에 서 10분∼24시간 정도로 완료한다.
[반응식-2]
[식중, R2, R4, R5, R7및 A는 상기에 같음． X는 할로겐 원자를 나타낸다.] 상기 반응식-2에 있어서, 화합물(5)로부터 화합물(7)로의 변환반응은, 상기 반응식-1의 화합물(2)로부터 화합물(3)으로의 반응과 같이 행한다. 이어서, 화합물(7)을, 화합물(7) 1몰에 대해 1몰∼조금 초과하는 양의 화합물(8)과 반응시킴으로써, 본 발명화합물(la)로 변환한다. 이 반응은, N,N-디메틸포름아미드(DMF) , N,N-디메틸아세토아미드(DMA) 등의 불활성 용매 중, 탈산제의 존재 하에 행해진다. 탈산제로서는, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 알칼리금속 수소화물이나, 나트륨 에톡시드를 적합하게 사용할 수 있고, 이들을, 화합물(7) 에 대해 1∼1.5당량 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은, 일반적으로, 0℃∼실온에서, 20분∼5시간으로 완료한다.
상기와 같은 방법으로 수득한 본 발명 화합물(1)은, 하기에 나타내는 공명구조를 취할 것으로 생각된다. 따라서, 하기의 어느 구조식으로도 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명 나프티리딘 유도체는, 하기의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[반응식-3]
[식 중, R2, R6, R7및 A는 상기에 같음．]
화합물(1b)은, R4=R6이며, R5가 벤질기인 상기 화합물 (1a)에 상당하고, 따라서, 상기 반응식-1 또는 반응식-2에 의해 수득할 수 있다.
상기 반응식-3에 도시한 바와 같이, 본 발명 화합물(1b)은, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 불활성 용매 중, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 등의 산촉매로 처리함으로써, 본 발명 화합물(1c)로 변환된다. 또한, 산촉매의 사용량은, 화합물(1b) 1몰에 대해, 0.005∼0.5몰로 하면 된다. 이 반응은, 일반적으로, 실온으로부터 환류 온도에서, 30분∼5시간으로 완료한다.
상기 각각의 공정에 의해 수득한 본 발명 화합물은, 통상의 분리, 정제수단에 의해 용이하게 단리(單離), 정제할 수 있다. 이 수단으로서는, 일반적으로 사용되는 각종의 수단, 예를 들면 흡착크로마토그래피, 예비 박층 크로마토그래피(preparative thin layer chromatography), 재결정, 용매추출 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물의 일부에는, 유황 원자 및/또는 탄소원자를 부제중심(asymmetric center)으로 하는 광학 이성체가 존재하는 것이며, 본 발명은, 당연히 라세미체(racemate), 광학 활성체의 양쪽을 포함하며, 상기 광학 이성체는, 관용의 분할법, 예를 들면 공지의 광학 분할제를 사용하는 방법 등으로 분리할 수 있다.
본 발명의 일반식(1)으로 나타내는 화합물은, 우수한 진통작용을 가지고 있으며, 의약, 특히 진통제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은, 의약 조성물, 특히 진통 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 의약 조성물은, 상기 일반식(1)으로 나타내는 화합물을 유효성분으로 하여, 이것을 적당한 무독성의 제제학적으로 허용되는 담체과 함께 사용하고, 일반적인 의약 제제의 형태로서 실용화된다.
본 발명의 의약 조성물에 이용되는 상기 제제학적으로 허용되는 담체로서는, 제제의 사용형태에 따라 통상 사용되는, 충전제, 증량제, 결합제, 부습제(付濕劑)(humectants), 붕괴제, 표면 활성제, 활택제 등의 희석제 또는 부형제를 예시할 수 있고, 이들은 수득한 제제의 투여단위 형태에 따라 적의 선택 사용된다.
상기 의약 제제의 투여단위 형태로서는, 각종의 형태가 치료 목적에 따라 선택할 수 있고, 그 대표적인 것으로서는 정제, 환제, 산제(散劑), 액제(液劑), 현탁제(懸濁劑)(suspensions), 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제(坐劑), 주사제(액제, 현탁제 등), 연고제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 성형할 시에는, 상기 제제학적으로 허용되는 담체로서, 예를 들면, 유당, 백당(白糖), 염화 나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린(kaolin), 결정 셀룰로오스(cellulose), 규산, 인산칼륨 등의 부형제(賦形劑); 물, 에탄올, 프로판올(Propanol), 단(單)시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴(gelatin)용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 필로리돈(pyrrolidone) 등의 결합제; 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 건조전분, 알긴산 나트륨, 한천(agar)분말, 나미나란(naminaran) 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘 등의 붕괴제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄(sorbitan) 지방산 에스테르류, 라우릴(lauryl)황산나트륨, 스테아린산 모노글리세리드(monoglyceride) 등의 계면활성제; 백당, 스테아린, 카카오(cacao) 버터, 수소첨가유 등의 붕괴억제제; 제4급 암모늄염기, 라우릴황산 나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트(bentonite), 콜로이드상 규산 등의 흡착제; 정제 탈크(Talc), 스테아린산염, 붕산분말, 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 정제는, 필요에 따라 통상적인 코팅을 한 정제, 예를 들면 당의정(糖衣錠), 젤라틴 피포정(被包錠), 장용피정(腸溶被錠), 필름코팅 정제, 또는 2중 정제, 다층 정제로 할 수 있다.
환제(丸劑)의 형태로 성형할 시에는, 제제학적으로 허용되는 담체로서, 예를 들면, 포도당, 유당, 전분, 카카오 기름, 경화 식물 기름, 카올린, 활석(talc) 등의 부형제(賦形劑); 아라비아 고무분말, 타르간트(targacantch) 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제(結合劑); 라미나란(laminaran), 한천(agar)등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
좌제(坐劑)의 형태로 형성할 시에는, 제제학적으로 허용되는 담체로서, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 기름, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드(glyceride) 등을 사용할 수 있다.
캡슐제는, 통상의 방법에 따라, 보통 본 발명의 화합물을 상기에서 예시한 각종의 제제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 등으로 충전하여 조제된다.
액제, 유제, 현탁제 등의 주사제로서 조제되는 경우, 이들은 살균되고 또한 혈액과 등장(等張)인 것이 바람직하고, 이들의 형태로 할 시에는, 희석제로서, 예를 들면 물, 에탄올, 매크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄(sorbitan) 지방산 에스테르 등을 사용할 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는 데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약 제제중에 함유시켜도 좋고, 또한 보통의 용해 보조제, 완충제, 무통(無痛)화제 등을 첨가해도 좋다.
연고, 크림, 겔 등의 연고제의 형태로 조제할 시에는, 희석제로서, 예를 들면, 백색 바셀린, 파라핀(paraffin), 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 조성물 중에는, 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시켜, 의약제제로서 조제할 수도 있다.
상기 의약 조성물 중에 함유되어야 할 본 발명 화합물(유효성분 화합물)의 양은, 특별히 한정되지 않고 넓은 범위에서 적절하게 선택되지만, 통상 의약 조성물 중에, 약0.5∼90중량%, 바람직하게는 약1∼85중량%정도 함유되는 것으로 하는 것이 좋다.
상기 의약 제제의 투여방법은 특별히 제한이 없고, 각종 제제형태, 환자의 연령, 성별, 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라서 결정된다. 예를 들면, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여되고, 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보조 액과 혼합하여 정맥내에, 혹은 근육내, 피내(皮內), 피하 또는 복강 내에 투여되고, 좌제는 직장내 투여된다. 상기 의약 제제의 투여량은, 그 용법, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 의해 적절하게 선택되지만 통상 유효성분인 본 발명 화합물의 양이 1일 성인 1인당 체중 1 kg당 약 0.5∼20mg 정도, 바람직하게는 1∼10mg 정도로 하는 것이 좋고, 이 제제는 하루에 한 번 또는 2∼4회로 나눠 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위해, 본 발명의 유도체의 제조예를 실시예로서 든다.
또한, 실시예 중에서, Me=메틸기, Et=에틸기, n-Pr=n-프로필기, n-Bu=n-부틸기, Ph=페닐기 및 Bn=벤질기로 한다.
실시예1
1-벤질-3-(n-부틸메틸술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트의 제조
(1) 3.1g의 탄산나트륨을 물 200ml에 용해하고, 이 수용액에 7.0g의 1-벤질-4-히드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 용해시키고, 또한 실온하, 요오도벤젠디아세테이트 9.0g를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반했다.
반응종료 후, 석출한 결정을 여과 취출하여, 물, 메탄올, 디에틸에테르로 순차적으로 세정한 후, 실온에서 20시간 감압 건조하여, 1-벤질-3-(페닐 요도늄(iodonium))-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트의 결정 10.1g을 수득했다.
융점: 147∼149℃(분해)
1H-NMR(δ: ppm) (DMSO-d6용매 중에서 측정)
5.56(2H, s), 7.11-7.26(6H, m), 7.33-7.54(3H, m), 7.84(2H, d, J=7.4), 8.32(1H, d, J=7.4), 8.50(1H, d, J=4.5).
(2) 트리플루오로에탄올 20 ml에, 상기에서 수득한 결정 2.2g, n-부틸메틸설파이드(sulfide) 0.55g 및 p-톨루엔술폰산 100mg을 용해시켜, 실온에서 30분 교반했다. 반응종료 후, 트리플루오로에탄올을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개(展開)용매…메탄올:클로로포름=1:20)로 정제하여, 수득한 결정을 더욱 디에틸에테르-n-헥산으로 세정하여, 목적한 화합물의 결정 1.53g을 수득했다.
수득한 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재한다. 또한,1H-NMR는, DMSO-d6용매중, 내부기준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 측정했다.
실시예 2∼29
실시예1과 같은 방법으로 하여, 표 1에 나타낸 각 화합물을 수득했다.
실시예30
1-(2-클로로벤질)-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트의 제조
먼저, 4-히드록시-1,8-나프티리딘2(1H)-온을 사용하여, 실시예 1과 같은 반응을 행함으로써, 3-(페닐요도늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트를 거쳐, 3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트를 제조했다.
즉,
(1) 3.5g의 탄산나트륨을 물 200ml에 용해하고, 이 수용액에 5.1g의 4-히드록시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 용해시키고, 더욱 실온하 요오도벤젠디아세테이트 10.1g을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반했다.
반응종료 후, 석출한 결정을 여과 추출하여, 물, 메탄올디에틸에테르로 순차 세정한 후, 실온에서 20시간 감압 건조하여, 3-(페닐 요도늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트의 결정 10.6g을 수득했다. 융점:268∼271℃(분해).
(2)트리플루오로에탄올 50ml에, 상기에서 수득한 결정 10.6g, 메틸-n-프로필설파이드 3.1g 및 p-톨루엔술폰산 200mg을 용해시켜, 50℃에서 30분 교반했다. 반응종료 후, 트리플루오로에탄올을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매…메탄올:클로로포름=1:10)로 정제하여, 수득한 결정을 더욱 디에틸에테르-n-헥산으로 세정하여, 3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트의 결정 6.9g을 수득했다.
융점: 172∼174℃
1H-NMR(δ:ppm)(DMSO-d6용매중에서 측정)
1.04(3H, t, J=7.4), 1.51-1.80(2H, m), 3.17(3H, s), 3.29-3.41(1H, m), 3.99-4.09(1H, m), 7.17(1H, dd, J= 4.9, 7.9), 8.24(1H, d, J=7.9), 8.51(1H, d, J=4.9), 10.97(1H, br s).
이어서, 60% 수소화나트륨 250mg을 DMF 20ml에 용해시키고, 0℃에서 이 용액에 상기에서 수득한 결정 1.3g을 첨가하고, 0℃에서 10분 교반했다. 더욱, 2-클로로벤질브로마이드 1.2g를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응종료 후, 반응액 중에 물을 첨가하여, 클로로포름 30 ml으로 3회 추출했다. 클로로포름층을 모아, 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축했다.
잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매…메탄올:클로로포름 =1:30)로 정제하고, 수득한 결정을 더욱 디에틸에테르-n-헥산으로 세정하여, 목적한 화합물의 결정 0.77g을 수득했다. 수득한 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재한다.
실시예 31∼35
실시예30과 같은 방법으로 하여, 표 1에 나타낸 각 화합물을 수득했다.
실시예 36
1-벤질-4-히드록시-3-페닐티오-1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 제조
실시예 29에서 수득한 화합물 2.5g, p-톨루엔술폰산 200mg을 50ml의 메탄올에 용해시켜 2시간 환류시켰다. 반응종료 후, 감압 농축하여, 수득한 조잡한 결정을 디에틸에테르로 세정하여, 목적한 화합물의 결정 1.43g을 수득했다. 수득한 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재한다.
실시예 37∼38
실시예36과 같은 방법으로 하여, 표 1에 나타낸 각 화합물을 수득했다.
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
표 1 (계속)
실시예 39∼l00
(1) 중간체의 제조
실시예 1의 공정(1)과 같은 방법으로 하여, 이하의 화합물을 합성했다.
(a) 1-벤질-7-메틸-3-(페닐요도늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트
융점 139∼l40℃
1H-NMR(δ: ppm)(DMSO-d6용매중에서 측정)
2.47(3H, s), 5.53(2H, s), 7.01(1H, d, J=7.9), 7.10-7.53(8H, m), 7.83(2H, d, J=8.4), 8.20(1H, d, J=7.9).
(b) 1-(1-페닐에틸)-3-(페닐요도늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트
융점: 83∼86℃
1H-NMR(δ: ppm) (DMSO-d6용매중에서 측정)
1.89(3H, d), 6.81-6.90(1H,m), 7.13-7.55(9H, m), 7.79(2H, d, J=7.6), 8.23(1H, d, J=7.6), 8.37-8.48(1H, m).
(c) 1-(4-메톡시벤질)-3-(페닐요도늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트
융점: 128∼130℃
1H-NMR(δ: ppm) (DMSO-d6용매중에서 측정)
3.68(3H, s), 5.48(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.9), 7.15(1H, dd, J=4.9, 7. 9), 7.22(1H, d, J=8.9), 7.36-7.55(3H, m), 7.84(1H, d, J=7.4), 8.31(1H, d, J=7.9), 8.51(1H, d, J=4.9).
(d) 1-(3,4-디메톡시벤질)-3-(페닐 요도늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트
융점: 167∼170℃
1H-NMR(δ: ppm) (DMSO-d6용매중에서 측정)
3.62(3H, s), 3.67(3H, s), 5.48(2H, s), 6.70-6.81(2H, m), 6.96(1H, s), 7.15(1H, dd, J=4.7, 7.7), 7.35-7.43(2H, m). 7.48-7.55(1H, m), 7.85(2H, d, J =7.4), 8.32(1H, d, J=4.7), 8.52(1H, d, J=4.7).
(e) 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3(페닐요도늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트
융점:132∼134℃
1H-NMR(δ: ppm) (DMSO-d6용매중에서 측정)
3.58(3H, s), 3.60(6H, s), 5.48(2H, s), 6.56(2H, s), 7.16(1H, dd, J= 4.7, 7.7), 7.35-7.55(3H, m), 7.86(2H, d, J=7.7), 8.33(1H, d, J=7,7), 8.52(1H, d, J= 4.7).
(f) 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-7-메틸-3-(페닐요도늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트
융점: 125∼127℃
1H-NMR(δ: ppm) (DMSO-d6용매중에서 측정)
2.53(3H, s), 3.58(3H, s), 3.63(6H, s), 5.44(2H, s), 6.71(2H, s), 7.02(1H, d, J=7.7), 7.33-7.41(2H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.85(2H, d. J=7. 2), 8.19(1H, d, J=7.7).
(g) 1-(2-페닐에틸)-3-(페닐요도늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트의 제조
융점: 139∼140℃
1H-NMR(δ: ppm) (DMSO-d6용매중에서 측정)
2.83-2.95(2H, m), 4.47-4.61(2H, m), 7.11-7.55(9H, m), 7.84(2H, d, J=7.4), 8.31(1H, d, J=7.9), 8,58(1H, d, J=4.9).
(2) 목적물의 제조
상기 (a)∼(f)의 화합물 및 실시예 1의 공정(1)에서 수득한 화합물로부터, 중간체로서 적당한 것을 선택하여 이용해서, 실시예 1의 공정(2)와 같은 방법으로 하여, 표 2에 나타낸 화합물을 수득했다.
실시예 101∼116
또한, 실시예30과 같은 방법으로 하여, 표 2에 나타낸 각 화합물을 수득했다.
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
표 2 (계속)
실시예117∼308
또한, 적당한 출발물질을 사용하여, 상기중 어느 하나의 실시예와 같은 방법으로 반응을 행함으로써, 표 3 에 나타낸 각 화합물이 합성된다.
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
표 3 (계속)
이하, 본 발명의 화합물에 관해 행해진 약리 시험예 및 본 발명의 화합물을 이용한 의약제제의 조제예를 든다.
약리 시험예1
6주 연령의 S.D.계 웅성(雄性) 쥐 1군 7마리를 사용하여, 먼저 각 쥐의 좌측 뒷 발바닥의 동통(疼痛) 역치(문턱값)를 압력자극진통효과 측정장치(유니콤사제)를 사용하여, 랜들 셀릿트법〔Randal1, L. O. and Sellitto, J.J., Arch.Int. Pharmacodyn., 111. 409 (l957)〕에 준하여 측정했다. 수득한 값을 '전 값'으로 한다.
상기 전 값의 측정 1시간 후에, 실험군에는, 본 발명의 유효성분 화합물의 5% 아라비아 고무현탁액을, 대조군에는 5% 아라비아 고무액(본 발명의 유효성분 화합물을 함유하지 않음)을, 각각 10ml/kg의 비율(유효성분 투여량 10mg/kg)이 되도록 경구(經口) 투여하고, 더욱 그 1시간 후에 기질 P(substance P)의 생리식염수용액 25ng/0.1ml을, 각 쥐의 좌측 뒷 발바닥 피하에 주사했다.
이어서, 기질 P 주사 후 소정 시간 후(소정 시간은 표 4에 기재) 에, 각 군의 쥐의 좌측 뒷 발바닥의 동통 역치(문턱값)를 상기와 같은 방법으로 측정하여, 이것을 '후 값'으로 했다.
각 군의 측정값(후 값과 전 값)으로부터, 동통 역치(문턱값) 회복율(%)을, 다음의 식에 따라 산출했다.
상기 식 중, Tb는 실험군 평균 후 값을 나타내고, Cb는 대조군 평균 후 값을 나타내며, Ca는 대조군 평균 전 값을 나타낸다.
수득한 결과(최대의 회복율)을, 하기 표 4에 나타낸다,
실시예No. 회복률(%) 측정시(분후)
1 58 60
6 45 30
7 37 60
13 48 30
14 41 60
15 36 60
22 44 60
30 49 60
33 23 30
34 20 60
47 95 60
49 77 30
64 66 60
73 55 60
89 71 60
101 75 60
l02 73 60
113 56 30
약리시험예2
6주 연령의 S. D.계 웅성 쥐 1군 7마리를 사용하여, 각 쥐에 대해 펜토바르비탈(pentobarbital) 마취하여, 털을 제거한 후, 좌측 후지(後肢) 요골을 따라 약 3cm 피부를 절개하여, 대퇴 이두근을 근막을 따라 박리하고, 좌골신경을 약 1.5 cm 노출시켰다. 이 좌골신경의 먼쪽 부위로부터 약 1mm 간격으로 4개소를, 봉합실로 느슨하게 묶은 후, 피부를 봉합했다.
이어서, 상기 수술 2주 후, 및 상기 손상된 발(肢) 및 정상적인 발(肢)의 동통 역치(문턱값)를 압력자극진통효과 측정장치(무로마치 기카이샤제)를 사용하여, 랜들 셀릿트법〔Randall, L. O. 및 Sellitto, J.J., Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)〕에 준하여 측정하여, 역치(문턱값)의 저하를 확인했다.
계속해서, 그 다음날부터 1일 1회 7일간, 실험군에는, 본 발명의 유효성분 화합물의 5% 아라비아 고무현탁액을, 대조군에는 5% 아라비아 고무액 (본 발명의 유효성분 화합물을 함유하지 않음)을, 각각 10ml/kg(유효성분 투여량은, 표 5에 기재)의 비율이 되도록 경구 투여했다.
7일간의 투여 3시간 후에, 손상 발(肢) 및 정상 발(肢)의 동통 역치(문턱값)를 상기와 같은 방법으로 측정했다.
각 군의 측정값에 따라, 동통 역치(문턱값) 회복율(%)을, 다음 식에 따라서 산출했다.
상기 식 중, Tb' 은 실험군 손상(損傷) 발(肢) 평균값을 나타내고,
Cb'는 대조군 손상 발(肢) 평균값을 나타내며, Ca'는 대조군 정상 발(肢) 평균값을 나타낸다.
수득한 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
실시예 No. 회복률(%) 투여량(mg/kg)
7 26 10
33 18 10
34 46 30
102 15 l0
제제예 1 정제(錠劑)의 조제
유효성분으로서 실시예34에서 수득한 본 발명의 화합물을 사용하여, 1정당 그 300mg를 함유하는 정제(2000정)를, 다음 처방에 따라 조제했다.
실시예34에서 수득한 본 발명의 화합물 600g
유당(일본 약전 품(品)) 67g
콘스타치(일본 약전 품) 33g
카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘(일본 약전 품) 25g
메틸 셀룰로오스(일본 약전 품) 12g
스테아린산 마그네슘(일본 약전 품) 3g
즉, 상기 처방에 따라, 실시예34에서 수득한 본 발명의 화합물, 유당, 콘스타치 및 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘을 충분히 혼합하여, 메틸 셀룰로오스 수용액을 사용하여 혼합물을 과립화하여, 24메시의 체를 통과시키고, 이를 스테아린산 마그네슘과 혼합하여, 정제에 프레스를 가하여, 원하는 정제를 수득했다.
제제예2 캡슐제의 조제
유효성분으로서 실시예7에서 수득한 본 발명 화합물을 사용하여, 1 캡슐당 그 200mg를 함유하는 경질 젤라틴 캡슐(2000 캡슐)을, 다음 처방에 의해 조제했다.
실시예7에서 수득한 본 발명의 화합물 400g
결정 셀룰로오스 (일본 약전 품) 60g
콘스타치(일본 약전 품) 34g
활석(Talc)(일본 약전 품) 4g
스테아린산 마그네슘(일본 약전 품) 2g
즉, 상기 처방에 따라, 각 성분을 잘게 분말로 만들어, 균일한 혼합물이 되도록 혼화(混和)한 후, 원하는 치수를 가지는 경구 투여용 젤라틴 캡슐에 충전하여, 원하는 캡슐제를 수득했다.

Claims (20)

  1. 일반식 (1)
    [식중, A는, 저급 알킬렌기를 나타낸다.
    R1은 수소원자 또는 전자쌍「-」을 나타낸다.
    R2는 피리딜기, 나프틸기, 비페닐기 또는 치환기로서 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로겐 치환 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타낸다.
    R3은, R1이 전자쌍 「-」인 경우는, 기
    (식 중, R4및 R5는, 동일 또는 다르고 저급 알킬기, 옥소알킬기, 페닐 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 디 저급 알킬 포스포노(phosphono) 저급 알킬기, N-저급 알킬 카르바모일(carbamoyl) 저급 알킬기, 저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 저급 알카노일옥시(alknoyloxy) 저급 알킬기, N-저급 알카노일아미노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 벤젠 고리가 저급 알콕시기 및 저급 알카노일 옥시기로 이루진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개로 치환되는 일이 있는 벤조일 옥시 저급 알킬기, N, N-디 저급 알킬 카르바모일 옥시 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 벤질 옥시 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 N-벤조일 아미노 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 N-페닐 카르바모일 저급 알킬기, 디 페닐아세톡시 저급 알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 히드록실기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 l∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타내던지, 혹은, R4및 R5는, 서로 결합하여 그들이 결합하는 유황원자를 포함하는 복소 고리을 형성하고, 이 복소 고리는 2-푸로일기(furoyl), 트리 저급 알콕시 벤조일기 혹은 옥소기로 또는 페닐기 및 히드록시기로 치환되어 있어도 좋다.)를 나타낸다.
    또한, R3은, R1이 수소원자인 경우는, 기-S-R6(식중, R6은, 저급 알킬기, 옥소 알킬기, 페닐 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 디 저급 알킬 포스포노 저급 알킬기, N-저급 알킬 카르바모일 저급 알킬기, 저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 저급 알카노일옥시 저급 알킬기, N-저급 알카노일아미노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 벤젠 고리가 저급 알콕시기 및 저급 알카노일옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개로 치환되는 일이 있는 벤조일옥시 저급 알킬기, N, N-디 저급 알킬 카르바모일 옥시 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 벤질옥시 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 N-벤조일아미노 저급 알킬기, 벤젠 고리 상에 저급 알콕시기의 1∼3개를 가지는 N-페닐 카르바모일 저급 알킬기, 디 페닐 아세톡시 저급 알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 히드록실기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타낸다.)을 나타내고, R7은, 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.]
    로 표시되는 나프티리딘 유도체.
  2. 제1항에 있어서,
    일반식 (1)에 있어서,
    R2가 치환기로서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기이며, R3이, R1이 전자쌍「-」인 경우는, 기
    (식 중, R4및 R5는, 동일 또는 다르고 저급 알킬기, 옥소알킬기, 페닐 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 디 저급알킬 포스포노 저급 알킬기, N-저급 알킬카르바모일 저급 알킬기, 저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 히드록실기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타내던지, 혹은, R4및 R5는, 서로 결합하여 이들이 결합하는 유황 원자를 포함하는 복소 고리를 형성하고, 이 복소 고리는 2-푸로일기, 트리 저급 알콕시벤조일기 또는 옥소기로 치환되어 있어도 좋다.)를 나타내며,
    또한, R3이, R1이 수소원자인 경우는, 기-S-R6(식 중, R6은, 저급 알킬기, 옥소알킬기, 페닐 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 디 저급 알킬 포스포노 저급 알킬기, N-저급 알킬카르바모일 저급 알킬기, 저급 알콕시 카르보닐 저급 알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 히드록실기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타낸다.)을 나타내고,
    R7이 수소원자를 나타내는 나프티리딘 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    일반식 (1)에 있어서, R1이 전자쌍「-」이며, R4가, 저급 알킬기, 페닐기 혹은 히드록시 저급 알킬기이던지, 또는, R4가 R5와 결합하여 그들이 결합하는 유황 원자와 함께, 2-푸로일기, 트리 저급 알콕시 벤조일기 또는 옥소기로 치환되는 일이 있는 복소 고리를 형성하는 나프티리딘 유도체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    일반식 (1)에 있어서, R1이 수소원자이며, R6이 저급 알킬기 또는 페닐기인 나프티리딘 유도체.
  5. 제3항에 있어서,
    일반식(1)에 있어서, A가 메틸렌기인 나프티리딘 유도체.
  6. 제5항에 있어서,
    일반식 (1)에 있어서, R4가 저급 알킬기이며, R5가 저급 알킬기, 옥소알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 1∼3개 가지는 페닐기이던지, 혹은 R4와 R5가 서로 결합하여 이들이 결합하는 유황 원자와 함께 1, 4-옥사티안 고리를 형성하는 나프티리딘 유도체.
  7. 제6항에 있어서,
    일반식 (1)에 있어서, R4및 R5가 각각 저급 알킬기인 나프티리딘 유도체.
  8. 제7항에 있어서,
    일반식(1)로 표시되는 화합물이, 1-벤질-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘(naphthyridin)-2(1H)-온-4-올레이트, 1-벤질-7-메틸-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트 또는 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트인 나프티리딘 유도체.
  9. 제7항에 있어서,
    일반식 (1)로 표시되는 화합물이, 1-벤질-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트 또는 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트인 나프티리딘 유도체.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    일반식 (1)에 있어서, A가 메틸렌기인 나프티리딘 유도체.
  11. 제10항에 있어서,
    일반식 (1)에 있어서, R1이 전자쌍「-」인 나프티리딘 유도체.
  12. 제11항에 있어서,
    일반식 (1)에 있어서, R2가 피리딜기 또는 치환기로서 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 1∼3개를 가지고 있어도 좋은 페닐기인 나프티리딘 유도체.
  13. 제12항에 있어서,
    일반식(1)에 있어서, R4가 저급 알킬기이며, R5가 저급 알킬기, 옥소알킬기, 저급 알카노일옥시 저급 알킬기, 벤젠 고리가 저급 알콕시기 3개로 치환되는 벤조일옥시 저급 알킬기 또는 치환기로서 저급 알킬기 혹은 할로겐 원자를 1개 가지는 페닐기이던지, 혹은 R4와 R5가 서로 결합하여 이들이 결합하는 유황 원자와 함께 1, 4-옥사티안 고리를 형성하는 나프티리딘 유도체.
  14. 제13항에 있어서,
    일반식 (1)에 있어서, R2가 치환기로서 할로겐 원자 1개 또는 저급 알콕시기 1∼3개를 가지는 일이 있는 페닐기이며, R4및 R5가 각각 저급 알킬기인 나프티리딘 유도체.
  15. 제14항에 있어서,
    일반식(1)로 표시되는 화합물이, 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(메틸-n-프로필술포늄)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온-4-올레이트인 나프티리딘 유도체.
  16. 제1항의 나프티리딘 유도체 및 제제학적으로 허용되는 담체를 유효성분으로서 함유하는 의약조성물.
  17. 제1항의 나프티리딘 유도체 및 제제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 진통제제.
  18. 환자에게 진통효과를 가져오기 위한 제1항의 나프티리딘 유도체의 사용.
  19. 진통제제의 제조를 위한 제1항의 나프티리딘 유도체의 사용.
  20. 통증의 완화를 필요로 하는 환자에게, 제1항의 나프티리딘 유도체의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진 환자의 통증 완화방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2008295452A (ja) * 2007-05-29 2008-12-11 Young-Sam Jang 自然健康茶及びその製造方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002138089A (ja) * 2000-08-23 2002-05-14 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ナフチリジン誘導体
KR100618006B1 (ko) * 2001-08-23 2006-08-31 오스카 파마슈티칼 팩토리 인코포레이티드 나프티리딘 유도체
JP4700965B2 (ja) 2002-11-06 2011-06-15 あすか製薬株式会社 ピラゾロナフチリジン誘導体
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US9907582B1 (en) 2011-04-25 2018-03-06 Nuvasive, Inc. Minimally invasive spinal fixation system and related methods

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4775686A (en) * 1986-10-15 1988-10-04 Schering Corporation Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions
JP3406689B2 (ja) * 1994-03-15 2003-05-12 株式会社大塚製薬工場 ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008295452A (ja) * 2007-05-29 2008-12-11 Young-Sam Jang 自然健康茶及びその製造方法

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