KR20040086428A - 피롤로피리미딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

[일반식 Ⅰ]
본 발명은 일반식 Ⅰ에 의하여 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그 유도체의 염에 관한 것이다. 상기 유도체 또는 염은 GSK-3 저해제로서 유용하다.

Description

피롤로피리미딘 유도체{PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVE}
GSK-3는 세린/트레오닌 키나아제로서, 두 가지 형태의 이소 형태(별도의 유전자에 의하여 코딩되는 α 타입 및 β타입)이 밝혀져 있다 (비(非) 특허문헌 1을 참고). GSK-3 이소 형태들 중 하나는 단량체 구조로 추측되며, 휴지 세포에서 항상 활성화된다. 원래 GSK-3는 글리코겐 합성효소 키나아제를 직접 인산화시킴으로서 상기 효소를 저해하는 키나아제로 밝혀져 있다. 인슐린 자극 하에서, GSK-3는 글리코겐 합성효소 키나아제를 활성화시키고, 나아가 인슐린 효과, 예컨대 당의 수송을 유도한다고 믿어진다. GSK-3는 또한 수용체 티로신 키나아제로부터의 신호를 통하여 다른 성장 인자, 예컨대 IGF-1 및 FGF에 의하여 불활성화된다(비 특허문헌 3, 비 특허문헌 4, 및 비 특허문헌 5를 참고).
GSK-3 저해제는 GSK-3 활성화가 관여하는 각종 질병의 치료에 유용하다. 게다가 GSK-3의 저해가 성장 인자의 신호 전달 경로의 활성화를 자극하므로, 그것은 또한 그들의 신호전달 경로의 불활성화에 관여하는 질병들의 치료에도 유용하다. GSK-3 저해제가 유용하다고 생각되는 각종 질병이 하기에 예시된다.
타입 1 당뇨병은 췌장에서 인슐린 생산 세포인 β세포가 자가면역적으로 파괴됨으로서 인슐린 결핍을 유도함으로서 야기된다. 따라서, 타입 1 당뇨병의 환자의 수명을 유지하기 위해서는, 인슐린의 일상적인 투여가 필수적이다. 그러나, 최근의 인슐린 치료는 정상적인 β세포에 의하여 유지되는 혈당 수준의 엄격한 조절을 재생하지 못한다. 따라서, 타입 1 당뇨병은 망막병증, 신장병증, 신경 질환, 거대혈관병증 등을 수반한 당뇨병 합병증을 유도한다.
간, 골격근, 및 지방 조직에서의 인슐린 내성과 췌장으로부터의 인슐린 분비의 결핍이 결합한 다인성 질병인 타입 2 당뇨병은 고혈당을 유발한다. 그 결과로서, 망막병증, 신장병증, 신경 질환, 거대혈관병증 등을 수반한 당뇨병 합병증이 유발된다. 골격근은 인슐린 자극에 의한 글루코오스 결합에 있어서 중요한 조직이고, 결합된 글루코오스는 해당과정/TCA 회로 또는 글리코겐 축적 중 하나에 의하여 대사화된다. 골격근에서의 글리코겐 축적은 글루코오스 항상성에 매우 중요한 역할을 하며, 타입 2 당뇨병 환자에 있어서는 골격근에 축적된 글리코겐의 양이 감소한다. GSK-3는 글리코겐 합성효소 키나아제의 인산화와 그에 따른 말단 조직에의 글리코겐 축적의 저해, 및 인슐린 반응성의 저하에 의하여 혈중 글루코오스의 증가를 지시하는 역할을 한다.
최근에, 타입 2 당뇨병 환자의 골격근에서 GSK-3의 발현이 강화되고, 골격근의 GSK-3α 활성과 인슐린 효과와의 사이에 반비례 관계가 관찰된다는 것이 보고되었다(비특허문헌 6 참고). HEK-293 세포에서 GSK-3β의 과잉 발현과 활성화된 GSK-3β 돌연변이체(S9A, S9E)가 글리코겐 합성효소 키나아제 활성의 저해를 유발한다(비특허문헌 7 참고). 인슐린 수용체와 인슐린 수용체 기질 1(IRS-1)이 발현되는 CHO 세포에서 GSK-3β의 과잉 발현은 인슐린 효과의 감소를 유발한다(비특허문헌 8 참고). 최근에, 비만성 당뇨 경향을 보이는 C57BL/6J 마우스를 사용한 연구는, 강화된 GSK-3 활성과 인슐린 내성/타입 2 당뇨병의 진전과의 사이에 상호 관계가 있음을 밝혔다(비특허문헌 9 참고).
종래에, 리튬염은 GSK-3 활성을 저해하는 약제로서 사용되어 왔다(비특허문헌 10 참고). 리튬염으로의 치료는 혈당 수준을 감소시키며, 타입 1 당뇨병과 타입 2 당뇨병 환자에서 병리 증상을 개선하는 것으로 보고되어 왔다(비특허문헌 11 참고). 그러나, 리튬염은 GSK-3가 아닌 분자 표적에 대해서도 다양한 영향을 갖는다.
상기로부터, GSK-3 저해제는 글루코오스 내성의 손상, 타입 1 당뇨병, 타입2 당뇨병, 또는 그들의 합병증을 개선시키기 위한 효과적인 약제로서 작용할 수 있다고 생각된다.
GSK-3가 알츠하이머병의 병리 증상의 진전에도 관여한다고 또한 암시되어 왔다. 알츠하이머병은 뇌에서의 아밀로이드 β 펩티드(Aβ)의 침착 및 뒤이은 신경섬유의 변화 형성에 기인하여, 노인성 판이 형성되는 것을 특징으로 한다. 이들 변화는 신경세포의 대량 죽음을 유도하며, 이로 인해 치매 증상이 나타난다. 이 병리 증성의 진전에 있어서, GSK-3가 신경 섬유의 변화를 유도하는 타우(tau) 탄백질의 비정상적 인산화에 관여한다고 믿어진다(비특허문헌 12 참고). 또한 GSK-3 저해제가 신경 세포의 죽음을 방지할 수 있다는 보고도 있다(비특허문헌 13 참고). 상기 발견들이 기초하여, GSK-3 저해제를 알츠하이머 병에 응용하면 병리 증상의 진전을 지연시킬 수 있다고 믿어진다. 현재, 알츠하이머병의 치료제로서, 기대치료를 수행하는 제제들이 존재하기는 하나(비특허문헌 14 참고), 신경 세포의 죽음을 방지하고, 병리 증상의 진전을 지연시키는 어떠한 약제도 존재하지 않는다. 상기로부터, GSK-3 저해제는 알츠하이머병을 개선시키는데 효과적인 약제인 것으로 간주된다.
GSK-3 저해제가 신경 세포의 죽음, 특히 글루탐산에 의한 과다흥분에 기인한 신경세포의 죽음을 방지한다는 보고가 있다(비특허문헌 15 및 비특허문헌 16 참고). 이것은 GSK-3 저해제가 이극성 정동장애(조울 정신병), 간질 및 다수의 퇴행성 뇌질환 및 신경 질환의 치료에 효과적일 수 있다는 가능성을 암시한다. 상술한 알츠하이머병 외에, 신경퇴행성 질환은 AIDS 뇌병증, 헌팅톤병, 파킨슨병,근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 픽병, 진행성 핵상마비 등을 포함한다. 또한 글루탐산으로 인한 과다흥분은 발작(뇌경색, 뇌출혈, 거미막밑 출혈), 외상 뇌병증, 및 척수 손상, 박테리아 및 바이러스 감염 등의 뇌질환의 인자로 간주되며, GSK-3 저해제는 상기 질병들에 효과적인 것으로 기대된다. 그들 모두는 신경 세포의 죽음에 수반되는 질병이다. 현재, 신경 세포의 죽음을 효과적으로 방지하는 약제는 없다. 상기로부터, GSK-3 저해제가 신경퇴행성 질환, 이극성 정동장애(조울 정신병), 간질, 발작, 외상 뇌병증, 및 척수 손상 등의 개선에 효과적인 약제일 수 있다고 생각된다.
또한, 시험관 내 연구는 Wint10B가 전구-지방 세포로부터 성숙한 지방 세포로의 분화를 강하게 저해한다고 보고한다(비특허문헌 17 참고). GSK-3 특이적 저해제가 미성숙 지방 세포에서 Wint10B 신호를 자극하고, 즉 세포질에 존재하는 유리 αβ-카테닌을 안정화시켜서, c/EBPα및 PPARγ의 유도를 저해하고, 그럼으로써 지방 생성을 저해한다(비특허문헌 18 참고). 상기로부터, GSK-3 저해제가 비만 치료에 효과적인 약제인 것으로 기대된다.
또한, β-카테닌은 GSK-3에 대한 생물학적 기질로 공지되어 있다. β-카테닌은 GSK-3에 의하여 인산화되어서, 프로테오좀 의존성 분해를 수행한다(비특허문헌 19 참고). 한편, β-카테닌의 일시적 안정화가 모발 성장에 관여하는 것으로 생각된다(비특허문헌 20 참고). 상기로부터, GSK-3 저해제는 탈모증의 치료에 효과적인 약제로 생각된다.
나아가, GSK-3β낙아웃(knock out) 마우스 유래의 섬유모세포에 대한 연구는GSK-3β가 전사 인자 NFκB의 활성을 양성적으로 조절한다는 것을 암시한다(비특허문헌 21 참고). NFκB는 다양한 염증성 자극에 대한 세포 반응 특성에 관여한다. 상기로부터, GSK-3 저해제가 NFκB 활성을 음성적으로 조절함으로서, 염증성 질환, 예컨대 골관절염, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선, 궤양 결장염, 크론병, 패혈증, 전신성 염증 증후군의 치료에 효과적인 약제라고 기대된다.
전사 인자 NF-AT는 칼시네우린에 의하여 탈인산화되어, 면역 반응을 강화시킨다(비특허문헌 22 참고). 반대로, GSK-3는 NF-AT를 인산화시키고, 그것을 핵외로 전달함으로서, 초기 면역 반응 유전자의 발현 저해를 지시하는 역할을 한다. 상기로부터, GSK-3 저해제는 암 면역 치료 등을 위한 면역강화에 효과적인 약제라고 기대된다.
GSK-3 저해 활성을 갖는다고 종래에 공지된 기질은, 히메니알디신 유도체(비특허문헌 23 및 특허문헌 1 참고), 말레이미드 유도체(비특허문헌 24 참고), 파울론 유도체(비특허문헌 25 및 특허문헌 2 참고), 퓨린 유도체(특허문헌 3 참고), 피리미딘 및 피리딘 유도체(특허문헌 4 참고), 히드록시플라본 유도체(특허문헌 5 참고), 피리미돈 유도체(특허문헌 6, 특허문헌 7, 특허문헌 8, 특허문헌9, 특허문헌 19, 특허문헌 11, 특허문헌 12, 및 특허문헌 13 참고), 피롤-2,5-디온 유도체(특허문헌 14, 및 특허문헌 15 참고), 디아미노-1,2,4-트리아졸-카르복실산 유도체(특허문헌 16 참고), 피라진 유도체(특허문헌 17 참고), 2환식 저해제(특허문헌 18 참고), 인디루빈 유도체(특허문헌 19 참고), 카르복사미드 유도체(특허문헌 20 참고), 펩티드 저해제(특허문헌 21 참고), 2,4-디아미노티아졸 유도체(특허문헌 22 참고), 티아졸리딘 디온 유도체(특허문헌 23 참고), 방향족 아미드 유도체(특허문헌 24 참고) 등을 포함한다.
GSK-3에 대한 효과적이며 선택적인 저해활성을 갖는, 임상적으로 응용가능한 신규 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명은 글리코겐 합성효소 키나아제-3(GSK-3)의 저해 활성을 갖는 약제 용도의 신규한 피롤로피리미딘 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 GSK-3 활성이 원인제로서 영향을 미치는 질병, 특히 손상된 포도당내성(glucose tolerance), 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 당뇨 합병증들(망막병증, 신장병증, 신경질환, 거대혈관병증 등), 알츠하이머병, 신경퇴행성 질병(AIDS 뇌병증, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 다중 경화증 등), 이극성 정동장애(조울 정신병), 외상뇌병증, 및 척수 손상, 간질, 비만, 죽상경화증, 고혈압, 다낭 난소 증후군, X 증후군, 탈모증, 염증성 질병(골관절염, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선, 궤양 결장염, 크론병, 패혈증, 전신성 염증 증후군 등), 암, 면역 결핍증 등을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제 용도로서 유용한 신규한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체에 관한 것이다.
상기 목적을 위하여 폭넓고 강화된 연구를 한 후에, 본 발명자들은 하기의 일반식 Ⅰ으로 나타나는 신규한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그들의 염이 탁월한 GSK-3 저해 활성을 보인다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
따라서, 본 발명은 하기와 같다:
(1) 하기의 일반식 Ⅰ으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염:
[일반식Ⅰ]
(식 중, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며,
n은 0, 1, 또는 2를 나타내고,
A는 질소 원자 또는 CH를 나타내고,
G0는 치환 또는 비치환 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄 또는 시클로헥산의 2가의 기, 또는 -CR1R2-(R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기를 나타낸다), 또는 NR10R20(R10및 R20은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 비치환 지방족 탄화수소기를 나타낸다)로 표시되는 2가의 기, 또는 R1및 R2가 서로 결합하며 R1및 R2이 결합되는 탄소 원자(-CR1R2- 중 C)와 함께 3 내지 7 원 고리를 형성하는 임의의 치환기를 나타내고, 단 R1및 R2는 동시에 NR10R20이 아님).
상기 식 중에서, G1은 단일 결합 또는 G1이 결합한 A 및 A-C(=0)-0-R3, A-C(=0)-R3, A-C(=0)-NR30-R3, A-C(=0)-NR31-R3, A-C(=0)-NR32-S(=O)2-R3, 또는 A-S(=O)2-R3(R30내지 R32는 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기를 나타낸다)의 형태로 R3에 결합한 기를 나타낸다.
상기 식 중에서, R3는 하기의 1) 내지 5)로부터 선택되는 기를 의미한다;
1) 단일 결합,
2) 3 내지 8의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지환족 탄화수소(치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아크릴옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다),
3) 6 내지 14의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소(치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다),
4) 고리 상에서, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 복소환기(치환기는 불소 원자, 염소 원자,브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기이다),
5) 1 내지 10의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소(치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 7 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 페닐알콕시기, 임의 치환된 복소환기로 치환된 1 내지 4의 탄소수를 갖는 알콕시기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함), 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아릴옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아크릴아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소, 6 내지 14의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소, 및 임의 치환된 복소환기(고리 상에서, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함).
화학실 Ⅰ에서, R4는 하기의 1) 내지 4)로부터 선택되는 기를 의미한다:
1) 단일 결합,
2) 3 내지 8의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지환족 탄화수소기(치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기,2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다),
3) 6 내지 14의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소(치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다),
4) 고리 상에서, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 복소환기(치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기이다).
상기 식 중에서, G2는 수소 원자, -C(=O)-OH, -C(=O)-NH-OH, -S(=O)2-OH, 또는 5-테트라졸릴기를 나타낸다;
(2) (1)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 A는 질소 원자를 나타낸다;
(3) (2)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0는 -CR1R2-으로 나타나는 2가의 기이다(R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다);
(4) (2)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0는 -CR1R2-으로 나타나는 2가의 기이다 (R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소이거나, 또는 R1및 R2는 서로 결합하여, R1및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다);
(5) (2)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0는 -CR1R2-으로 나타나는 2가의 기이다 (R1및 R2는동일 또는 상이하며 수소 원자 또는 메틸기이거나, 또는 R1및 R2는 서로 결합하며, R1및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다);
(6) (2)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0는 -CR1R2-으로 나타나는 2가의 기이다 (R1은 1 내지 4의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소이고, R2는 수소 원자이다);
(7) (2)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0는 -CR1R2-으로 나타나는 2가의 기이다 (R1은 메틸기이며, R2는 수소 원자이다);
(8) (2)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0는 -CR1R2-으로 나타나는 2가의 기이다 (R1및 R2는 메틸기이거나, 또는 R1및 R2는 서로 결합하여, R1및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다);
(9) (2)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0는 임의 치환된 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄 또는 시클로헥산의 2가의 기이다(G0, -(CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 10 내지 12원의 복소환 구조를 형성한다);
(10) (2)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0는 임의 치환된 벤젠의 2가의 기이고, G0, -(CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 10 내지 12원의 복소환 구조를 형성한다;
(11) (2)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄 또는 시클로헥산의 2가의 기이고, G0, -(CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 10 내지 12원의 복소환 구조를 형성하고, 상기 복소환 구조가 3 내지 5의 치환기를 가진다;
(12) (2)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 임의 치환된 이속사졸의 2가의 기이고, G0, -(CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 10 내지 12원의 복소환 구조를 형성한다;
(13) (2) 내지 (12) 중 하나의 항에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 R3는 5 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환 및 포화된 지방족 탄화수소기, 5 내지 8의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 탄화수소 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환된 복소환기(산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)의 2가의 기이다;
(14) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 R3는 임의 치환된 복소환기(산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)이다;
(15) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 A-G1-R3는 A-C(=O)-NH-R3, A-C(=S)-NH-R3또는 A-C(=O)-NH-S(=O)2-R3의 형태로 결합하는 기를 나타낸다 (R3는 1 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 3 내지 8의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환된 복소환기(고리 상에서, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)의 2가의 기임);
(16) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 A-G1-R3는 A-C(=O)-NH-R3, 또는 A-C(=S)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타낸다 (R3는 1 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소, 3 내지 8의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환된 복소환기(고리 상에서, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)의 2가의 기임);
(17) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 A-G1-R3는 A-C(=O)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타낸다 (R3는 1 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 3 내지 8의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환된 복소환기(고리 상에서, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함 )의 2가의 기임);
(18) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 A-G1-R3는 A-C(=O)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타낸다 (R3는 5 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알칸, 5 내지 8의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)의 2가의 기임);
(19) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 A-G1-R3는 A-C(=O)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타낸다 (R3는 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)의 2가의 기임);
(20) (2) 내지 (19) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 A-G1-R3는 A-C(=O)-R3, A-C(=O)-NH-R3, 또는 A-C(=S)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타내고, G2는 -C(=O)-OH, -C(=O)-NH-OH, -S(=O)2-OH 및 5-테트라졸릴기 중 어느 하나를 나타낸다;
(21) (2) 내지 (19) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 A-G1-R3는 A-C(=O)-R3, A-C(=O)-NH-R3, 또는 A-C(=S)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타내고, G2는 -C(=O)-OH를 나타낸다;
(22) (2) 내지 (19) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 A-G1-R3는 A-C(=O)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타내고, G2는 -C(=O)-OH, -C(=O)-NH-OH, -S(=O)2-OH 및 5-테트라졸릴기 중 어느 하나를 나타낸다;
(23) (2) 내지 (19) 중 어느 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 A-G1-R3는 A-C(=O)-NH-R3의형태로 결합하는 기를 나타내고, G2는 -C(=O)-OH를 나타낸다;
(24) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 -G1-는 단일 결합을 나타내고, R3는 1 내지 4 개의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기로 치환된 2 내지 6의 탄소수를 갖는 알칸, 7 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 페닐알콕시기, 또는 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아릴옥시기의 2가의 기이다;
(25) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 -G1-는 단일 결합을 나타내고, R3는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기로 치환된 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸의 2가의 기이다;
(26) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 -G1-는 단일 결합을 나타내고, R3는 7 내지 10의 탄소수를 갖는 페닐알콕시기로 치환된 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸의 2가의 기이다;
(27) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 -G1-는 단일 결합을 나타내고, R3는 임의 치환된 복소환기(고리 상에 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)로 치환된 1 내지 4의 탄소수를 갖는 알콕시기로 임의 치환된 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸의 2가의 기이다;
(28) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, -G1-는 단일 결합을 나타내고, R3는 임의 치환된 페녹시기로 치환된 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸의 2가의 기이다;
(29) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, -G1-는 단일 결합을 나타내고, R3는 임의 치환된 벤질옥시기로 치환된 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸의 2가의 기이다;
(30) (2) 내지 (12) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, -G1-는 단일 결합을 나타내고, R3는 -CH2-를 나타내고, R4는 6 내지 10의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 2가의 기로서, 상기의 기는 수소 원자가 아닌 G2또는 -R3-가 결합하는 R4의 탄소 원자에 인접한 위치에서 R4의 탄소에 대한 치환기를 갖거나, 또는 복소환기(고리 상에서, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)가 수소 원자 또는 -R3-가 결합하는 R4의 탄소 원자에 인접한 위치에서 R4의 탄소에 대한 치환기를 가진다;
(31) (2) 내지 (30) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 X는 산소 원자이다;
(32) (2) 내지 (30) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 X는 황 원자이다;
(33) (2) 내지 (30) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0은 -CR1R2-이고, 상기에서 R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기이고, n이 1이며, X가 황 원자이다;
(34) (1)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, A는 CH를 나타낸다;
(35) (34)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이다 (R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소이거나, 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 R1및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성한다);
(36) (34)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이다 (R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 또는 메틸기이거나, 또는 R1및 R2는 서로 결합하여 R1및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성함);
(37) (34)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이다 (R1이 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소이고, R2가 수소원자임);
(38) (34)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이다 (R1이 메틸기이고, R2가 수소원자임);
(39) (34)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이다 (R1및 R2는 메틸기이거나 또는 R1및 R2는 서로 결합하여 R1및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성함);
(40) (34)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 임의 치환된 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄 또는 시클로헥산의 2가의 기이고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 함께 10 내지 12 원의 복소환 구조를 형성한다;
(41) (34)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 임의 치환된 벤젠의 2가의 기이고, G0, (CH2)n,A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 함께 10 내지 12 원의 2환 구조를 형성한다;
(42) (34)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 임의 치환된 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄 또는 시클로헥산의 2가의 기이고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 함께 10 내지 12 원의 2 환 구조를 형성하고, 상기 2 환 구조가 3 내지 5개의 치환기를 가진다;
(43) (34)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염으로, 여기에서 G0가 임의 치환된 이속사졸의 2가의 기를 나타내고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 함께 10 내지 12 원의 복소환 구조를 형성함;
(44) (1) 내지 (34) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염을 포함하는 GSK-3 저해제;
(45) (1) 내지 (34) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물;
(46) GSK-3가 관여하는 질병의 치료제 또는 예방제로서, (1) 내지 (43) 중 하나에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그들의 염을 활성 성분으로 포함한다;
(47) 제 46 항에 의한 치료제 또는 예방제로서, 여기에서 GSK-3가 관여하는 질병이 당뇨병, 당뇨 합병증, 알츠하이머병, 신경퇴행성 질병, 조울 정신병, 외상 뇌병증, 탈모증, 염증성 질병, 암, 및 면역 결핍증으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나임;
(48) 하기 일반식 Ⅱ로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체이다;
[일반식Ⅱ]
(식 중, n, A, R3, R4, G0, G1및 G2는 일반식 Ⅰ으로 정의한 바와 같다. X1은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 또는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자로 치환될 수 있는 1 내지 8의 탄소수를 갖는 알킬 또는 아릴술포닐 기를 나타낸다).
(49) (48)에 기재된 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로서, X1은 염소 원자, 트리플루오로메틸술포닐옥시기이다.
[발명을 수행하기 위한 최적의 양태]
상기 일반식 Ⅰ에서, G0는 치환 또는 비치환된 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산의 2가의 기, 또는 -CR1R2-(식 중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 지방족 탄화수소기, 또는 NR10R20(식 중, R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소원자, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 지방족 탄화수소기이다)이거나 또는 R1및 R2는 서로 결합하여 탄소 원자(-CR1R2-의 C)와 함께 3 내지 7원의 고리를 형성하는 임의 치환기일 수 있으나, 단 R1및 R2는 동시에 NR10R20이 아니다.
G0가 치환 또는 비치환 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄,또는 시클로헥산의 2가의 기일 때, 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산의 2가의 기의 예는, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 2,3-퓨란디닐, 3,4-퓨란디닐, 2,4-퓨란디닐, 2,5-퓨란디닐, 2,3-티오펜디일, 3,4-티오펜디일, 2,4-티오펜디일, 2,5-티오펜디일, 1,2-피롤디일, 1,3-피롤디일, 2,3-피롤디일, 3,4-피롤디일, 2,4-피롤디일, 2,5-피롤디일, 3,4-이속사졸디일, 3,5-이속사졸디일, 4,5-이속사졸디일, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,2-시클로헥실렌, 및 1,3-시클로헥실렌을 포함한다. G0는 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산의 2가의 기이고, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 옥소기, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 니트로기, 및 술포기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. G0는 치환 또는 비치환 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산의 2가의 기이고, 바람직하게는 1,2-페닐렌이다.
G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기(R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소이거나, 또는 NR10R20(R10및 R20동일 또는 상이하며, 수소 원자, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소이다), 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 R1및 R2가 결합된 탄소 원자(-CR1R2-의 C)와 함께 3원 또는 7원 고리를 형성하고, 단 R1및 R2는 동시에 NR10R20는 아니다)일 때, 하기 일반식 Ⅰ은 하기 일반식 Ⅰa로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체를 나타낸다:
[일반식Ⅰa]
(일반식 Ⅰa에서, A, R1, R2, R3, R4, G1, G2, 및 X는 일반식 Ⅰa에서와 같이 정의된다)
R1및 R2가 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기일 때, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 비닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 3-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐을 포함한다. 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 옥소기, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 니트로기, 술포기 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기를 포함하는 상기 R1및 R2의 바람직한 예로서는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
R1및 R2가 NR10R20(R10및 R20는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, R10및 R20의 결합에 의하여 형성되는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기, 2 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 알킬렌기를 나타낸다)을 나타낼 때, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 탄화수소기인 R10및 R20의 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 2-프로페닐, 2-부티닐, 3-부테닐, 2-프로피닐, 및 3-프로피닐을 포함한다.
R10및 R20의 결합에 의하여 형성되는 2 내지 5의 탄소수를 갖는 알킬렌기의 예로서는, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌을 포함한다. 1 내지 4의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기 및 R10및 R20의 결합에 의하여 형성되는 2 내지 5의 탄소수를 갖는 알킬렌기인 R10및 R20은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, t-부톡시기, 옥소기, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 술포기, 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 R1및 R2, NR10R20의 바람직한 예는 아미노 및 디메틸을 포함한다. 그러나 R1및 R2는 동시에 NR10R20가 아니다.
R1및 R2가 서로 결합하여 R1및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성할 때, 상기 3원 내지 7원 고리를 포함하는 기의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 테트라히드로퓨란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 및 피페리딘을 포함한다. 상기 3원 내지 7원 고리를 형성하는 기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 옥소기, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 술포기, 및 페닐기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 3원 내지 7원 고리를 형성하는 기의 바람직한 예로는 시클로프로판을 포함한다.
R1및 R2의 바람직한 예로서, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 및 R1및 R2가 서로 결합하여 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로판을 형성하는 것을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 메틸기를 갖는 것을 들 수 있다.
일반식 I에서 G0는 치환 또는 비치환 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산의 2가의 기를 나타낼 때, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 질소 원자 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 상의 탄소 원자 및 질소 원자는 10 원 내지 12 원 복소환 구조를 형성할 수 있다. 이 때, G0는 바람직하게는 치환 또는 비치환 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 또는 이속사졸이다.
상기 복소환 구조의 구체적 예로서는, 1H,2H,3H,4H,5H-벤조[f]1,4-디아자페르히드로에핀, 1H,2H,3H,4H,5H,6H, 벤조[f]1,4-디아자페르히드로오신, 1H,2H,3H,4H,5H-티오페노[2,3-f]1,4-디아제핀, 1H,2H,3H,4H,5H-퓨라노[2,3-f]1,4-디아제핀, 1H,2H,3H,4H,5H-피롤로[2,3-f]1,4-디아제핀, 4H,5H,6H,7H,8H-이속사졸로[5,4-f]1,4-디아제핀, 2,5-디아자비시클로[5,3,1]운데카-1(11),7,9-트리엔, 2,5-디아자-1O-티아비시클로[5,2,1]데카-1(9),7-디엔, 2,5-디아자-1O-옥사비시클로[5,2,1]데카-1(9),7-디엔, 2,5,10-티아자비시클로[5,2,1]데카-1(9),7-디엔, 2,5-디아자비시클로[5,4,0]운데칸, 2,5-디아자비시클로[5,3,0]데칸, 1H,2H,3H,4H,5H,6H-벤조[f]아자페르히드로오신, 1H,2H,3H,4H,5H-벤조[e]아자페르히드로오신, 4H,5H,6H,7H,8H-티오페노[3,2-e]아제핀, 4H,5H,6H,7H,8H-퓨라노[3,2-e]아제핀, 3-아자-1O-티아비시클로[5,2,1]데카-2(9),7-디엔, 3-아자-1O-옥사비시클로[5,2,1]데카-1(9),7-디엔, 3-아자비시클로[5,4,0]운데칸, 3-아자비시클로[5,3,0]데칸 등을 들 수 있다.
상기 일반식 Ⅰ에서, X는 황 원자 또는 산소 원자를 나타낸다. 따라서, 일반식 Ⅰ의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체는 하기의 일반식 Ⅰb로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체를 나타낸다:
[일반식 Ⅰb]
[일반식 Ⅰb에서, n, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2는 일반식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다].
그리고, 하기 일반식 Ⅰc:
[일반식 Ⅰc]
[일반식 Ⅰc에서, n, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2는 일반식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다]. 바람직한 X는 황 원자이다.
상기 일반식Ⅰ에서, n은 0, 1, 또는 2를 나타낸다. 따라서, n이 0일때, 상기 일반식 Ⅰ의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체는 하기의 일반식 Ⅰd로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체를 나타낸다:
[일반식 Ⅰd]
[일반식 Ⅰd에서, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2는 일반식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다], n이 1 일때, 상기 일반식 Ⅰ의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체는 하기 일반식 Ⅰe로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체를 나타낸다:
[일반식 Ⅰe]
[일반식 Ⅰe에서, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2는 일반식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다], n이 2 일때, 상기 일반식 Ⅰ의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체는 일반식 Ⅰf의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체를 나타낸다:
[일반식 Ⅰf]
[일반식 Ⅰf에서, A, R3, R4, G0, G1, G2및 X는 일반식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다]. 바람직하게는 n이 1이다.
상기 일반식Ⅰ에서, A는 질소 원자 또는 CH를 나타낸다. 따라서, A가 질소 원자를 나타낼 때, 그것은 일반식 Ⅰg의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체를 나타낸다:
[일반식 Ⅰg]
[일반식 Ⅰg에서, n, R3, R4, G0, G1, G2및 X는 일반식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다], A가 CH를 나타낼 때, 그것은 일반식 Ⅰh의 [3,2-d]피리미딘 유도체를 나타낸다.
[일반식 Ⅰh]
[일반식 Ⅰh에서, n, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2및 X는 일반식Ⅰ에서 정의한 바와 같다]. 바람직한 A는 질소 원자이다.
상기 일반식Ⅰ에서, G1은 단일 결합, 또는 A-C(=O)-O-R3, A-C(=O)-R3, A-C(=O)-NR30-R3, A-C(=S)-NR31-R3, A-C(=O)-NR32-S(=O)2-R3, 또는 A-S(=O)2-R3의 형태로 G1및 R3에 결합된 A에 결합하는 기(R30내지 R32는 서로 독립적이며, 수소 원자 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기를 나타낸다)를 나타낸다.
A, 및 G1이 결합하는 R3가 A-C(=O)-NR30-R3의 형태(R30이 수소 원자 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기를 나타냄)에 결합될 때, R30의 1 내지 4의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기의 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐기를 포함한다. R30의 1 내지 4의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 옥소기, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 술포기, 및 페닐기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 R30의 바람직한 예로서는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 및 프로필기를 들 수 있으며, 수소 원자가 가장 바람직하다.
A, 및 G1이 결합하는 R3가 A-C(=S)-NR31-R3의 형태(R31이 수소 원자 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기를 나타냄)에 결합될 때, R31의 1 내지 4의 탄소수를 갖는 탄화수소기의 예는, 상기 R30의 예에서 기재된 바와 같은 것을 포함한다. 상기 R31의 바람직한 예는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 및 프로필기를 들 수 있으며, 수소 원자가 가장 바람직하다.
A, 및 G1이 결합하는 R3가 A-C(=O)-NR32-S(=O)2-R3의 형태(R32이 수소 원자 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기를 나타냄)로 결합될 때, R32의 1 내지 4의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기의 예는, 상기 R30의 예에서 기재된 바와 같은 것을 포함한다. 상기 R32의 바람직한 예는, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 및 프로필기를 들 수 있으며, 수소 원자가 가장 바람직하다.
G1의 바람직한 예로서는, 단일 결합, 또는 A 및 A-C(=O)-R3, A-C(=O)-NH-R3, 또는 A-C(=S)-NH-R3의 형태로 결합하는 R3를 들 수 있다.
일반식 I에서, R3은 하기의 1) 내지 5)로부터 선택된 기를 나타낸다:
1) 단일 결합 ,
2) 3 내지 8의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 지환족 탄화수소기(치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기,1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨),
3) 6 내지 14의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기 (치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기임),
4) 고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 복소환기 (치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의치환된 지방족 탄화수소기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기임),
5) 1 내지 10의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기 (치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 7 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 페닐알콕시기, 임의 치환된 복소환기로 치환된 1 내지 4의 탄소수를 갖는 알콕시기 (고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함), 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아릴옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 6 내지 14의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 및 임의 치환된 복소환기 (고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기임).
상기 일반식Ⅰ에서, R3가 3 내지 8의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지환족 탄화수소기를 나타낼 때, 3 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기의 예로서는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로옥탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵텐, 비시클로[3.1.1]헵탄, 및 비시클로[2.2.2]옥탄을 포함한다. 상기 3 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기의 바람직한 예로서는, 5 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 예컨대 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헵탄, 시클로헵텐 및 시클로옥탄을 들 수 있으며, 시클로펜탄 및 시클로헥산이 가장 바람직하다.
R3의 치환을 위한 3 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기를 포함하는 치환기로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기를 포함하는 1 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시기, 및 옥시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-에틸부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로프로필메틸옥시, 시클로프로필에틸옥시, 시클로펜틸메틸옥시, 및 시클로헥실메틸옥시기; 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 예컨대 페녹시, 1-나프톡시, 및 2-나프톡시기; 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 예컨대 벤질옥시, α-펜에틸옥시, β-펜에틸옥시, 및 3-페닐프로필옥시기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 예컨대 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 및 헥사노일옥시기; 옥소기; 선형 또는 분지형 알킬기 및 술포닐옥시기를 포함하는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 예컨대 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 부틸술포닐옥시 및 t-부틸술포닐옥시기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레닐, 이소발레릴, 피발로일, 및 헥사노일기; 카르복실기; 선형 또는 분지형 알킬기 및 옥시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐기를 포함하는 알콕시카르보닐기; 카르바모일기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 카르바모일기를 포함하는 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알킬카르바모일기, 예컨대 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N-s-부틸카르바모일, N-t-부틸카르바모일, N-펜틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, N-시클로부틸카르바모일, N-시클로펜틸카르바모일, N-시클로헥실카르바모일, N-시클로헵틸카르바모일, N-시클로프로필메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 및 N,N-디프로필카르바모일기; 아미노기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 아미노기를 포함하는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로프로필메틸아미노, 디메틸아미노, N-에틸메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸프로필아미노, N-메틸이소프로필아미노, N-메틸부틸아미노, N-메틸-t-부틸아미노, N-에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 및 에틸부틸아미노기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 및 헥사노일아미노기; 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 예컨대 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 및 t-부톡시카르보닐아미노기; 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 예컨대 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 부틸술포닐아미노 및 t-부틸술포닐아미노기; 시아노기; 니트로기; 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 및 헥실티오기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 술피닐기를 포함하는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, s-부틸술피닐, t-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 및 시클로펜틸술피닐기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 술포닐기를 포함하는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s-부틸술포닐, t-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐, 시클로펜틸술포닐, 및 시클로헥실술포닐기; 술포기; 술파모일기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 아미노술포닐기를 포함하는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 아미노술포닐기, 예컨대 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 부틸아미노술포닐, 이소부틸아미노술포닐, s-부틸아미노술포닐, 펜틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, N-에틸-N-메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 디프로필아미노술포닐, 시클로프로필아미노술포닐, 시클로펜틸아미노술포닐, 시클로헥실아미노술포닐, 및 시클로프로필메틸아미노술포닐기; 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실기; 및 불포화 결합을 포함할 수 있는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 프로필, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로필, 이소프로페닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥실, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 및 1-에틸부틸기를 들 수 있다.
상기 R3의 치환을 위한 3 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기의 치환기의 의미를 포함하는 본 발명에 의한 알킬기는, 예로서, 선형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸,및 이소헥실기를 나타낸다. 상기 R3의 치환을 위한 3 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기의 치환기의 의미를 포함하는 본 발명에 의한 시클로알킬기는, 예로서, 포화 지환족 탄화수소기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로헥실을 나타낸다.
상기 R3의 치환을 위한 3 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기의 치환기로서는, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알킬카르바모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기가, 추가로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 및 시클로프로필옥시, 메톡시메틸옥시기, 2-메톡시에톡시기, 포르밀기, 트리플루오로아세틸기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 및 이소발레릴, 옥소기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 및 t-부톡시카르보닐, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알킬카르바모일기, 예컨대 N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 및 N-시클로프로필메틸카르바모일, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, N-에틸메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸프로필아미노, N-메틸이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 및 시클로프로필메틸아미노, 고리 상에 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 2 개의 원자를 포함하는 4 내지 6의 탄소수를 갖는 시클릭 아미노기, 예컨대 1-피롤리디닐, 피페라디닐, 4-메틸피페라디닐, 피페리디노, 및 모르폴리노, 트리플루오로아세틸아미노기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 예컨대 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 및 발레릴아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 예컨대 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 및 부티릴술포닐아미노기, 니트로기, 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다).
상기 일반식Ⅰ에서, R3가 6 내지 14의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기를 나타낼 때, 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 예는, 고리 상에 적어도 하나의 방향족 고리, 예컨대 벤젠, 인덴, 인단, 나프탈렌, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 아줄렌, 아세나프탈렌, 아세나프텐, 플루오렌, 페난트렌, 및 안트라센를 포함하는 2가의 기를 포함한다. R3의 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 바람직한 예는, 6 내지 10의탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기, 예컨대 벤젠, 인덴, 인단, 나프탈렌, 1,2-디히드로나프탈렌, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌를 포함하며, 추가의 바람직한 예는 벤젠의 2가의 기이며, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌이 가장 바람직하다.
R3의 치환을 위한 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 치환기로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥시기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기를 들 수 있다.
R3의 치환을 위한 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 치환기의 의미는, 상기 R3의 치환을 위한 3 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기의 치환기에서와 동일하다. 상기 R3의 치환을 위한 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 치환기의 구체적 예에는, 상기 R3의 치환을 위한 3 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기의 치환기의 구체예로서 기재한 것과 동일한 것을 포함한다.
R3의 치환을 위한 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 치환기의 바람직한 예로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자; 선형 또는 분지형 알킬기 및 옥시기를 포함하는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, t-펜틸옥시, 및 헥실옥시기; 시아노기; 니트로기; 카르복실기; 히드록시기; 아미노기; 선형 또는 분지형 알킬 및 아미노기를 포함하는 모노-또는 디-알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, N-에틸메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸프로필아미노, N-메틸이소프로필아미노, N-메틸부틸아미노, N-메틸-t-부틸아미노, N-에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 및 에틸부틸아미노기; 카르바모일기; 아미노술포닐기; 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 및 헥사노일기; 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 및 헥실티오기; 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s-부틸술포닐, t-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 및 헥실술포닐기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 예컨대 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 및 헥사노일옥시기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 및 헥사노일아미노기; 트리플루오로메틸기; 및 트리플루오로메톡시기; 및 불포화 결합을 포함할 수 있는, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 프로필, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로필, 이소프로페닐, 1-프로피오닐, 2-프로피오닐, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥실, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 및 1-에틸부틸기를 포함한다. 그 중에서, R3의 치환을 위한 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 치환기의 더욱 바람직한 예로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 히드록시기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 모노-또는 디-알킬아미노기, 카르바모일기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 포화 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 및 1-에틸부틸기를 포함한다.
1 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알킬카르바모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기는, 상기 R3의 치환을 위한 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 치환기로서, (불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 및 시클로프로필옥시, 메톡시메틸옥시기, 2-메톡시에톡시기, 포르밀기, 트리플루오로아세틸기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 및 이소발레릴기, 옥소기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 및 t-부톡시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알킬카르바모일기, 예컨대 N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 및 N-시클로프로필메틸카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, N-에틸메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸프로필아미노, N-메틸이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 및 시클로프로필메틸아미노기, 고리 상에 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 2 개의 원자를 포함하는, 4 내지 6의 탄소수를 갖는 시클릭 아미노기, 예컨대 1-피롤리디닐, 피페라디닐, 4-메틸피페라디닐, 피페라디노, 및 모르폴리노, 트리플루오로아세틸아미노기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 예컨대 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 및 발레릴아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 예컨대 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 및 부티릴술포닐아미노기, 니트로기, 및 시아노기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
상기 일반식Ⅰ에서, R3가 고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 복소환기를 나타낼 때, 고리 상에 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함하는 복소환기의 예로서는, 1환식, 2환식 또는3환식의 2가의 기, 예컨대 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 퓨라잔, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로퓨란, 1,3-디옥소란, 1,4-디옥산, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다딘, 벤조퓨란, 디벤조퓨란, 1,4-디옥사시클로헵탄, 벤조티오펜, 인돌, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 크로만, 이소크로만, 퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 신놀린, 1,8-나프틸리딘, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라딘, 호모피페라딘, 인돌린, 이소인돌린, 페녹사딘, 페나진, 페노티아진, 피롤로피리미딘, 피라졸피리미딘, 및 퀴누클리딘를 포함한다.
고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4 개의 원자를 포함하는 상기 R3의 복소환기의 예로서는, 고리 상에 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 포함하는 2 내지 9의 탄소수를 갖는 방향족 복소환의 1환식 또는 2환식, 예컨대 퓨란, 피롤, 티오펜, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라딘, 피리다딘, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 1,2-메틸렌디옥시벤젠, 벤즈이미다졸, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퓨린, 프탈라진,신놀린, 1,8-나프틸리딘, 및 프테리딘의 2가의 기를 들 수 있다.
고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함하는 R3의 복소환기의 치환기의 예로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기를 들 수 있다.
상기 R3의 치환을 위하여 고리 상에 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4 개의 원자를 포함하는 복소환기의 치환기의 의미는, 상기 R3의 치환을 위한 3 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기의 치환기에서와 동일하다. 상기 R3의 고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4 개의 원자를 포함하는 복소환기의 치환기의 구체적 예로서는, 상기 R3의 치환을 위하여 3 내지 8의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기의 치환기의 구체예에서 기재한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함하는 상기 R3의 복소환기의 치환기의 바람직한 예로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 및 옥시기를 포함하는 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, t-펜틸옥시, 및 헥실옥시기; 시아노기; 니트로기; 카르복실기; 히드록시기; 아미노기; 선형 또는 분지형 알킬 및 아미노기를 포함하는 모노-또는 디-알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, N-에틸메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸프로필아미노, N-메틸이소프로필아미노, N-메틸부틸아미노, N-메틸-t-부틸아미노, N-에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 및 에틸부틸아미노기; 카르바모일기; 아미노술포닐기; 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피바로일, 및 헥사노일기;1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 및 헥실티오기; 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s-부틸술포닐, t-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 및 헥실술포닐기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 예컨대 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 및 헥사노일옥시기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 및 헥사노일아미노기; 트리플루오로메틸기; 트리플루오로메톡시기; 및 불포화 결합을 포함할 수 있는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 프로필, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로필, 이소프로페닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 헥실, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 및 1-에틸부틸기를 들 수 있다. 그 중에서도, 치환 고리 상에 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함하는 복소환기의 치환기의 더욱 바람직한 예로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 히드록시기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 모노-또는 디-알킬아미노기, 카르바모일기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르복실기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 포화 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 및 1-에틸부틸기를 들 수 있다.
1 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알킬카르바모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 및 상기 R3의 치환 고리 상에 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함하는 지방족 탄화수소기가, 추가로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 및 시클로프로필옥시, 메톡시메틸옥시기, 2-메톡시에톡시기, 포르밀기, 트리플루오로아세틸기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 및 이소발레릴기, 옥소기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 예컨대 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 및 t-부톡시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알킬카르바모일기, 예컨대 N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 및 N-시클로프로필메틸카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, N-에틸메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸프로필아미노, N-메틸이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 및 시클로프로필메틸아미노기, 고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 원자를 포함하는, 4 내지 6의 탄소수를 갖는 시클릭 아미노기, 예컨대 1-피롤리디닐, 피페라디닐, 4-메틸피페라디닐, 피페라디노, 및 모르폴리노기, 트리플루오로아세틸아미노기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 예컨대 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 및 발레닐아미노, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 예컨대 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 및 부틸술포닐아미노기, 니트로기, 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음).
상기 일반식Ⅰ에서, R3가 1 내지 10의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 지방족 탄화수소기를 나타낼 때, R3의 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기의 예는, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸, 예컨대 메탄, 에탄, 프로판, 이소프로판, 부탄, 이소부탄, s-부탄, 및 t-부탄, 5 내지 10의 탄소수를 갖는 알칸, 예컨대펜탄, 이소펜탄, 네오펜탄, t-펜탄, 2-메틸펜탄, 4-메틸펜탄, 1-에틸부탄, 헥산, 헵탄, 2-메틸헥산, 5-메틸헥산, 1,1-디메틸펜탄, 6-메틸헵탄, 옥탄, 노난, 및 데칸; 알켄, 예컨대 에틸렌, 프로펜, 2-메틸프로펜, 1-부텐, 2-부텐, 2-메틸부텐, 1,3-부타디엔, 1-펜텐, 2-펜텐, 4-메틸-1-펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센, 1,5-헥사디엔, 2-헵텐, 2-옥텐, 2-노넨, 및 2-데켄; 알킨, 예컨대 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 3-메틸-1-부틴, 3,3-디메틸-1-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 3-펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신, 1-메틸-3-펜틴, 1-메틸-3-헥신, 2-헵틴, 2-옥틴, 2-노닌, 및 2-데신의 2 가의 기를 포함한다. 상기 R3의 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기의 바람직한 예로서는, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기, 예컨대 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 에틸렌, 프로펜, 1-부텐, 아세틸렌, 및 프로핀의 2가의 기를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 메틸렌, 1,2-에틸렌, 및 1,3-프로필렌이다.
R3의 치환을 위한 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기의 치환기로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 옥시기를 포함하는, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-에틸부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로프로필메틸옥시, 시클로프로필에틸옥시, 시클로펜틸메틸옥시, 및 시클로헥실메틸옥시기; 7 내지 10의 탄소수를 갖는 페닐알콕시기, 예컨대 벤질옥시, α-펜에틸옥시, β-펜에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 1-메틸-1-페닐에톡시, 1-메틸-2-페닐옥시, 2-메틸-2-페닐에톡시, 4-페닐부톡시, 1-메틸-1-페닐프로필옥시, 2-메틸-1-페닐프로필옥시, 1-메틸-2-페닐프로필옥시, 1-메틸-3-페닐프로필옥시, 및 2-메틸-3-페닐프로필옥시기; 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함)로 치환된, 1 내지 4개의 탄소수를 갖는 알콕시기, 예컨대 2-퓨릴메톡시, 2-(2-퓨릴)에톡시, 3-(2-퓨릴)프로폭시, 4-(2-퓨릴)부톡시, 3-퓨릴메톡시, 2-(3-퓨릴)에톡시, 3-(3-퓨릴)프로폭시, 4-(3-퓨릴)부톡시, 2-티에닐메톡시, 2-(2-티에닐)에톡시, 3-(2-티에닐)프로폭시, 4-(2-티에닐)부톡시, 3-티에닐메톡시, 2-(3-티에닐)에톡시, 3-(3-티에닐)프로폭시, 4-(3-티에닐)부톡시, 2-피리딜메톡시, 2-(2-피리딜)에톡시, 3-피리딜메톡시, 2-(3-피리딜)에톡시, 4-피리딜메톡시, 2-(4-피리딜)에톡시, 2-인돌릴메톡시, 3-인돌릴메톡시, 2-벤조퓨라닐메톡시, 3-벤조퓨라닐메톡시, 2-티아졸릴메톡시, 4-티아졸릴메톡시, 5-티아졸릴메톡시, 2-옥사졸릴메톡시, 4-옥사졸릴메톡시, 5-옥사졸릴메톡시, 3-이속사졸릴메톡시, 2-이미다졸릴메톡시, 4-이미다졸릴메톡시, 및 5-테트라졸릴메톡시기; 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시, 예컨대 페녹시, 1-나프톡시, 및 2-나프톡시기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 예컨대 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 및 헥사노일옥시기; 옥시기; 선형 또는 분지형 알킬기 및 술포닐옥시기를 포함하는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 예컨대 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 부틸술포닐옥시, 및 t-부틸술포닐옥시기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일릴, 및 헥사노일기; 카르복실기; 선형 또는 분지형 알킬기 및 옥시카르보닐기를 포함하는 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, 및 t-부톡시카르보닐기; 카르바모일기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 카르바모일기를 포함하는, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알킬카르바모일기, 예컨대 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N-s-부틸카르바모일, N-t-부틸카르바모일, N-펜틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, N-시클로부틸카르바모일, N-시클로펜틸카르바모일, N-시클로헥실카르바모일, N-시클로헵틸카르바모일, N-시클로프로필메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 및 N-디프로필카르바모일기; 아미노기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 아미노기를 포함하는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로프로필메틸아미노, 디메틸아미노, N-에틸메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸프로필아미노, N-메틸이소프로필아미노, N-메틸부틸아미노, N-메틸-t-부틸아미노, N-에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 및 에틸부틸아미노기; 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 및 헥사노일아미노기; 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 예컨대 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 및 t-부톡시카르보닐아미노기; 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 예컨대 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 부틸술포닐아미노 및 t-부틸술포닐아미노기; 시아노기; 니트로기; 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 및 헥실티오기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 술피닐기를 포함하는 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, s-부틸술피닐, t-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 및 시클로펜틸술피닐기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 술포닐기를 포함하는, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s-부틸술포닐, t-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐, 시클로펜틸술포닐, 및 시클로헥실술포닐기; 술포기; 술파모일기; 선형 또는 분지형 알킬기 또는 시클로알킬기 및 아미노술포닐기를 포함하는, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 아미노술포닐기, 예컨대 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐, 이소프로필아미노술포닐, 부틸아미노술포닐, 이소부틸아미노술포닐, s-부틸아미노술포닐, 펜틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, N-에틸-N-메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐, 디프로필아미노술포닐, 시클로프로필아미노술포닐, 시클로펜틸아미노술포닐, 시클로헥실아미노술포닐, 및 시클로프로필메틸아미노술포닐기; 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실기; 1환식, 2환식 또는 3환식 방향족 탄화수소기, 예컨대 벤젠, 나프탈렌, 인덴, 인단, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 및 플루오렌의 1가의 기인 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기; 1환식, 2환식 또는 3환식 (고리 상에서, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함) 복소환 1가의 기를 나타내는 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함), 예컨대 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다딘, 벤조퓨란, 디벤조퓨란, 벤조티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 크로만, 이소크로만, 퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 아제티딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라딘, 호모피페라딘, 인돌린, 이소인돌린, 페녹사딘, 페나진, 페노티아진, 및 퀴누클리딘을 들 수 있다.
상기 R3와 같은 치환을 위한 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기의 치환기의 바람직한 예로서는, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 7 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 페닐알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아릴옥시기, 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자,질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함)로 치환된 1 내지 4의 탄소수를 갖는 알콕시기, 옥소기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 6 내지 14의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 및 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)를 들 수 있다.
상기 R3와 같은 치환을 위한 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기의 치환기의 바람직한 예로서는, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 카르복실기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 시아노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 6 내지 14의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 및 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자,질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함)를 들 수 있다.
상기 R3와 같은 치환을 위한 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기의 치환기로서의 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4 개의 원자를 포함)는, 탄소 원자 또는 질소 원자 상에서의 R3와 같이 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기에 결합한다.
탄소 원자 상의 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기에 결합하는 R3의 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함)의 더욱 바람직한 예로서는, 고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2 개의 원자를 포함하는, 3 내지 9의 탄소수를 갖는 1환식 또는 2환식의 방향족 탄화수소기, 예컨대 퓨란, 피롤, 티오펜, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라딘, 피리다딘, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 1, 2-메틸렌디옥시벤젠, 벤즈이미다졸, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 퀴나졸린의 1가의 기를 들 수 있다.
질소 원자 상의 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기에 결합되는 복소환기(고리 상에, 산소 원자,질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)의 R3의 바람직한 예로서는, 고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 2의 원자를 포함하는, 2 내지 9의 탄소수를 갖는 1환식 복소환기, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘, 호모피페라딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 또는 피페라딘의 1가의 기를 들 수 있다.
1 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시, 7 내지 10의 탄소수를 갖는 페닐알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함)로 치환된 1 내지 4의 탄소수를 갖는 알콕시기, 2 내지 6의 탄소수를 갖는 아실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알킬카르바모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기 , 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기, 및 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4 개의 원자를 포함)는, 상기 R에서와 같이 치환을 위한 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기의 치환기로서, 추가로 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 및 시클로프로필옥시, 메톡시메틸옥시기, 2-메톡시에톡시기, 포르밀기, 트리플루오로아세틸기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 및 이소발레릴기, 옥소기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 및 t-부톡시카르보닐, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알킬카르바모일기,예컨대 N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-시클로프로필카르바모일, 및 N-시클로프로필메틸카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 포함하는 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, N-에틸메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸프로필아미노, N-메틸이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 및 시클로프로필메틸아미노기, 고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 2 개의 원자를 포함하는 4 내지 6의 탄소수를 갖는 시클릭 아미노기, 예컨대 1-피롤리디닐, 피페라디닐, 4-메틸피페라디닐, 피페라디노, 및 모르폴리노, 트리플루오로아세틸아미노기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 예컨대 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 및 발레릴아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 예컨대 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, 프로필술포닐아미노, 및 부티릴술포닐아미노기, 니트로기, 및 시아노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, 및 t-부틸, 트리플루오로메틸기, 및 트리플루오로메톡시기)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다).
R3와 같은 치환을 위하여 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기의 치환기가, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 7 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 페닐알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아릴옥시기, 및 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4 개의 원자를 포함)로 치환된 1 내지 4의 탄소수를 갖는 알콕시기일 때, R3의 바람직한 1 내지 10의 탄소수를 갖는 지방족 탄화수소기는, 2 내지 6의 탄소수를 갖는 알칸, 예컨대 에탄, 프로판, 이소프로판, 부탄, 이소부탄, s-부탄, t-부탄, 펜탄, 이소펜탄, 네오펜탄, t-펜탄, 2-메틸펜탄, 4-메틸펜탄, 1-에틸부탄, 및 헥산의 2가의 기이다. 나아가, 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸, 예컨대 에탄, 프로판, 이소프로판, 부탄, 이소부탄, s-부탄, 및 t-부탄의 2가의 기가 특히 바람직하다.
상기 일반식Ⅰ에서, R4는 하기의 1) 내지 4)로부터 선택된 기를 나타낸다.
1) 단일 결합,
2) 3 내지 8의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 지환족 탄화수소기(치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기임),
3) 6 내지 14의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기(치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기임),
4) 고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4 개의 원자를 포함하는, 치환 또는 비치환된 복소환기(치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록시기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기임).
상기 일반식Ⅰ에서, R4가 3 내지 8의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 지환족 탄화수소기를 나타낼 때, 상기 3 내지 8의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 지환족의 예로서는, 2) 상기 R3의 3 내지 8의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지환족 탄화수소기의 예에서 나타난 것과 동일한 것들을 포함할 수 있다.
상기 일반식Ⅰ에서, R4가 6 내지 14의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기를 나타낼 때, 상기 6 내지 14의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기의 예는, 3) 상기 R3에서의 6 내지 14의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소기의 예에서 나타난 것들과 동일한 것들을 포함한다. 상기의 6 내지 14의 탄소수를 갖는 비치환 방향족 탄화수소기의 예로서는, 벤젠의 2가의 기를 들 수 있고, 1,2-페닐렌이 가장 바람직하다. 치환을 위하여 6 내지 14의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 치환기로서는, 불소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 메틸렌디옥시기, 카르복실기, 시아노기, 및 니트로기가 특히 바람직하다.
상기 일반식Ⅰ에서, R4가 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함하는 복소환기를 나타낼 때, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함하는 상기 치환 또는 비치환된 복소환기의 예로서는, 4) 상기 R3의 고리 상에,산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4 개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 복소환기의 예에서 보여준 바와 동일한 것들을 포함한다.
상기 일반식Ⅰ에서, G2는 수소 원자, -C(=O)-OH, -C(=O)-NH-OH, -S(=O)2-OH, 및 5-테트라졸릴기 중 임의의 것을 나타낸다. 상기 G2의 바람직한 것으로는, 수소 원자, -C(=O)-OH 및 -C(=O)-NH-OH를 들 수 있고, -C(=O)-OH가 가장 바람직하다.
본 발명에 의한 일반식 I에서, G2-R4-R3-의 바람직한 조합은, 화학식 1 내지 화학식 11에서 나타난다. 화학식 1 내지 화학식 11의 구조에서, 기호"---"는 G2-R4-R3-및 G1의 결합 부위를 나타낸다.
본 발명에 의한 일반식 Ⅰ에서, G0의 바람직한 조합은 화학식 12에 있다. 화학식 12의 구조에서, 기호 "-----"은 G0의 결합 부위 및 G0가 결합하는 피롤 고리 탄소를 나타내며, 기호 "-"는 G0의 결합 부위 및 G0가 결합하는 (CH2)n의 탄소 원자를 나타낸다.
상기 일반식 Ⅰ에 의하여 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체에는, 하기의 일반식 Ⅲ에 의하여 나타나는 토토머가 있다:
[일반식 Ⅲ]
[식 중, n, A, R3, R4, G0, G1, G2, 및 X는, 상기 일반식Ⅰ에서 n, A, R3, R4, G0, G1, G2및 X에 대하여 정의된 바와 같다]. 그러나 이들 토토머 전부는 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주된다.
비대칭 구조가 상기 일반식 Ⅰ에 의해 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 분자를 구성하는 원자 상에 존재할 때, 그들의 임의의 활성 물질 및 그들을 포함하는 혼합물은 어떤 비율로도, 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주된다.
상기 일반식 Ⅰ에 의해 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체는 분자 내에 염기성 기를 가질 수 있고, 그런 경우라면, 원하는 의학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수도 있다. 예를 들어, 상기 산은 무기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 황산, 인산 및 탄산; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 시트르산, 말산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 및 메탄술폰산을 포함한다.
상기 일반식 Ⅰ에 의해 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 분자는 분자 내에서 산성 기를 가질 수 있고, 그런 경우라면, 원하는 의학적으로 허용되는 산부가염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 상기 염은 무독성 양이온염, 특히 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+, 및 K+, 알칼리 토금속 이온, 예컨대 Mg2+및 Ca2+, 금속 이온, 예컨대 Al3+및 Zn2+, 유기산염, 예컨대 암모니아, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라딘, 피리딘, 리신, 콜린, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-히드록시피페리딘, 글루코사민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 예로서는, 하기의 표 1 내지 59에 기재된 화합물을 들 수 있다. 하기의 표 1 내지 59에서, M1-M37 및 P1-P47의 각각은 상기의 화학식 1 내지 12에서 정의된 치환기를 각각 나타낸다.
상기 일반식 Ⅱ에서, n, A, R3, R4, G0, G1및 G2는,예컨대 일반식 Ⅰ에서 각각 n, A, R3, R4, G0, G1및 G2로 정의한 바와 같고, 그들 각각에서 예시한 바와 동일한 것으로 언급된다.
상기 일반식 Ⅱ에서, X1은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 또는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자로 임의 치환된 1 내지 8의 탄소수를 갖는 알킬 또는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다. X1이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 또는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자로 임의 치환된 1 내지 8의 탄소수를 갖는 알킬 또는 아릴술포닐옥시기를 나타낼 때, 상기의 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 또는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자로 임의 치환된 1 내지 8의 탄소수를 갖는 알킬 또는 아릴술포닐옥시기의 예는, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시, 부틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, t-부틸술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, p-브로모페닐술포닐옥시, p-톨루일술포닐옥시, 벤질술포닐옥시, α-펜에틸술포닐옥시, 및 β-펜에틸술포닐옥시를 포함한다. X1의 바람직한 예로서는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메틸술포닐옥시기를 포함하며, 염소 원자 및 트리플루오로메틸술포닐옥시기가 가장 바람직하다.
상기 일반식 Ⅰb로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체는, 하기의 합성법 A에 의한 일반식 Ⅱ로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로부터 합성할 수 있다.
[합성법 A]
[식 중, n, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2는, 각각 일반식 Ⅰ에서 각각 n, A, R3, R4, G0, G1및 G2로 정의한 바와 같고, X1은 일반식 Ⅱ에서 정의한 바와 같다].
따라서, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅱ-A를 티오우레아에 반응시킴으로서, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰb-A를 합성할 수 있다. 티오우레아와의 티옥소 반응에서, 반응은 0 내지 150 ℃의 반응 온도에서, 용매, 예컨대 디옥산, 에탄올 및 2-프로판을 사용함으로서 유효할 수 있다.
상기 일반식 Ⅱ로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체는, 하기의 합성법B에 의하여, 예컨대 일반식 Ⅰc로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로부터 합성할 수 있다.
[합성법 B]
[식 중, n, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2는, 각각 일반식 Ⅰ에서 각각 n, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2로 정의한 바와 같고, X1은 일반식 Ⅱ에서 정의한 바와 같다.]
따라서, 에컨대 X1이 염소 원자일 때, 본 발명에 의한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-B는 인산 옥시클로라이드와 반응함으로서, 본 발명에 의한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅱ-B를 합성할 수 있다. 인산 옥시클로라이드와의 염소화 반응에서, 염소화 반응의 표준 조건을 따르고, 예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디메틸아닐린의 존재 또는 부재 하에서, 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재 또는 부재 하에서, 0 내지 150 ℃의 반응 온도에서, 반응을 실시할 수 있다.
또한 예컨대, X1이 트리플루오로메틸술포닐옥시기일 때, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-B는 트리플루오로메탄 술폰산 무수화물과 반응하여, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅱ-B를 합성할 수 있다. 트리플루오로메탄 술폰산 무수화물과의 트리플루오로메틸 술포닐옥시 반응에서, 반응은 용매, 예컨대 디클로메탄의 존재 또는 부재 하에서, 0 내지 100 ℃의 반응 온도에서, 아민, 예컨대 피리딘 및 트리에틸아민과 함께 실시될 수 있다.
상기 일반식 Ⅰb로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체들 가운데에서, 일반식 Ⅰb-C로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체는, 하기의 합성법 C에 의하여, 예컨대 일반식 Ⅰc-C로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로부터 합성될 수 있다.
[합성법 C]
[식 중, n, A, R3, R4, G0, G1및 G2는 각각 일반식 Ⅰ에서의 n, A, R3, R4,G0, G1및 G2에서와 같이 정의된다.]
따라서, 본 발명에 의한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-C은 하기에 기재된 Lawesson reagent와 반응하여 본 발명에 의한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰb-C를 합성할 수 있다.
[Lawesson reagent]
Lawesson reagent 등과의 반응은, 10 내지 120 ℃의 반응 온도에서, 1 내지 24 시간 동안, 불활성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌 중에서 실시되어, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰb-C를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 본 반응은 60 내지 120 ℃의 반응 온도에서, 2 내지 12 시간 동안, 톨루엔 중에서 실시된다.
상기 일반식 Ⅰc로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체들 중에서, 일반식 Ⅰc-D2로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체가, 하기의 합성법 D에 의하여, 예컨대 일반식 Ⅰc-D1으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로부터 합성할 수 있다.
[합성법 D]
[식 중, n, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2는 각각 일반식 Ⅰ에서의 n, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2에서와 같이 각각 정의된다.]
따라서, 본 발명에 의한 일반식 Ⅰc-DⅠ으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체는 다양한 친전자성 시약과 반응하여, 본 발명에 의한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-DⅡ를 제조할 수 있다.
카르복실산 무수화물, 카르복실산 염화물, 술폰산 염화물, 이소시아네이트, 또는 이소티오시아네이트가 친전자성 시약으로 사용될 때, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-DⅠ가, 0 내지 60 ℃의 반응 온도에서, 1 내지 24 시간 동안, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸렌아민 등의 존재 하에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 및 디메틸포름아미드 등과 반응하여, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-DⅡ를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 용매로서의 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란 등을, 염기로서의 트리에틸렌아민을 사용하며, 20 내지 60 ℃의 반응 온도에서, 2 내지 12 시간 동안 반응시킨다.
또한 알데히드가 친전자성 시약으로 사용되고 환원 알킬화 반응이 실시되어, G2-R4-R3-G1-으로 나타나는 기를 도입할 때, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-DⅡ은 0 내지 60 ℃의 반응 온도에서, 1 내지 24 시간 동안, 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세트산, 메틸 오르토포르메이트, 디클로로메탄 및 클로로포름 중에서, 환원제로서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 테트라히드로보레이트를 사용하여 반응시켜서, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-DⅡ를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 메틸 오르토포르메이트, 아세트산, 디클로로메탄 또는 그들 용매의 혼합물이 사용되어, 20 내지 60 ℃의 반응 온도에서, 2 내지 12 시간 동안 반응된다.
또한 알킬할라이드가 친전자성 시약으로 사용될 때, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-DⅠ가, 유기 염기 또는 무기 염기의 존재 하에서, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 및 아세토니트릴 중에서, 0 내지 80 ℃의 반응 온도에서, 1 내지 24 시간 동안 각종 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 또는 알킬 요오다이드와 혼합되어, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-DⅡ를 제조할 수 있다. 바람직하게는 트리에틸아민 또는 포타슘 카르보네이트가 염기로서 사용되어, 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 아세톤 중에서, 40 내지 80 ℃의 반응 온도에서, 2 내지 12 시간 동안 반응된다.
본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-DⅠ 및 카르복실산이 반응하여아미드 화합물을 제조할 때, 당업자에게 공지된 축합제, 예컨대 디시클로헥실 카르보디이미드, 디이소프로필 카르보디이미드, 카르보닐 디이미다졸, 염산, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 등이 사용될 수 있고, 0 내지 60 ℃의 반응 온도에서 1 내지 24 시간 동안, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디옥산 및 디메틸포름아미드 중에서 반응시킴으로서, 본 발명에 의한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-DⅡ를 제조할 수 있다. 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드가 축합제로 사용되고, 20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 2 내지 12 시간 동안, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중에서 반응된다. 생성되는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ⅰc-DⅡ는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피, 재결정법 등에 의하여 정제된다.
상기의 일반식 Ib으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체들 중에서도, 상기의 일반식 Ib-EⅡ으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체를, 하기의 합성법 E에 의하여, 상기의 일반식 Ib-EI으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로부터 합성하였다.
[합성법 E]
[식 중, n, R3, R4, G0G1및 G2는 각각 일반식 I에서 n, R3, R4, G0, G1및 G2로 각각 정의한 바와 같다.]
따라서, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ia-EI는, 각종 친전자성 시약과 반응하여 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ib-EⅡ를 합성할 수 있다. 예컨대 합성법은 알킬할라이드를 사용하는 알킬화 반응이 생략된 것을 제외하고는 상기의 합성법 D에 기재된 것과 유사하다.
상기의 일반식 Ic로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체들 중에서, 상기의 일반식 Ic-F으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체를, 하기의 합성법 F에 의하여, 상기의 일반식 IV-F으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로부터 합성할 수 있다.
[합성법 F]
[식 중, n, A, R3, R4, G0, G1및 G2는, 예컨대 일반식 I에서 n, A, R3, R4, G0G1및 G2로 각각 정의한 바와 같다.]
따라서, (IV-F)로 나타나는 피롤 유도체를 포름아미딘 또는 포름아미드를 사용하여 고리화 반응시킴으로서, 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 Ic-F를합성할 수 있다.
포름아미딘을 사용하는 피롤 유도체 IV-F의 고리화 반응을 위하여, 예를 들어, 포름아미딘 아세테이트를 용매, 예컨대 2-프로판올 중에서, 0℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 반응시켰다. 포름아미드를 사용하는 고리화 반응에 있어서, 반응은 예를 들어, 알콕시드 염기, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 및 포타슘 t-부톡시드의 존재 하에서 포름아미드를 반응시킴으로서 유지된다. 반응에 사용되는 유기 용매로서는, 극성 용매, 예컨대 포름아미드, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 및 디메톡시에탄을 들 수 있다. 바람직하게는 포름아미드 및 메탄올이 사용된다. 이 반응은 20℃ 내지 100℃의 온도 범위 내에서 1-24 시간 동안 실시될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 50 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 1-12 시간 동안 실시된다.
상기 합성법들 A, B, C, D, E, 및 F에 의하여 합성된 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체가, 쉽게 변환가능한 치환기, 예컨대 알콕시카르보닐기, 아크릴옥시기, 및 방향족 니트로기를 가질 때, 그들은 당업자에게 공지된 반응을 수행함으로서, 카르복실기, 히드록실기, 또는 아미노기를 각각 갖는 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로 변환시킬 수 있다.
상기 합성법들 A, B, C, D, E, 및 F에 의하여 합성된 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체가 카르복실기를 가질 때, 그들은 당업자에게 공지된 축합 반응을 수행함으로서 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, N-알킬카르바모일기, 및 N-알콕시카르바모일기 등을 갖는 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로 변환될수 있다.
상기 합성법들 A, B, C, D, E, 및 F로 합성된 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체가 아미노기를 가질 때, 이들은 당업자에게 공지된 축합 반응에 적용함으로서, 아크릴아미노기, 알킬술포닐아미노기 등을 갖는 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로 변환될 수 있다.
그들이 아미노기를 가질 때, 당업자에게 공지된 환원 알킬화는 모노알킬아미노기 또는 디알킬아미노기를 갖는 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로 변환시키는데 유효할 수 있다.
상기 합성법들 A, B, C, D, E, 및 F에 의하여 합성된 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체가 히드록실기를 가질 때, 이들은 당업자에게 공지된 축합 반응에 적용함으로서, 아크릴옥시기를 갖는 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로 변환될 수 있다.
상기 합성법들 A, B, C, D, E, 및 F에 의하여 합성된 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체가 포르밀기를 가질 때, 이들은 당업자에게 공지된 환원 알킬화 반응을 실시함으로서, 알킬메틸기를 갖는 본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체로 변환될 수 있다.
상기의 일반식 I으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체의 합성법에서는, 합성법 G에 의하여, 상기의 일반식 IV-F로 나타나는 개시 물질로서 사용하기 위한 피롤 유도체를, 하기의 일반식 VII-G로 나타나는 락탐 유도체로부터 합성할 수 있다.
[합성법 G]
[식 중, n, A, 및 G0는 상기의 일반식 I에서 각각 n, A, 및 G0로 정의한 바와 같고, R은 G2-R4-R3-G1으로 변환가능한 기를 나타낸다.]
따라서, 락탐 유도체 VII-G를 메틸화시킴으로서, 말로노니트릴과 반응하여 말로노메틸 유도체 V-G를 얻는 중간체 VⅠ-G를 얻을 수 있다. 이것은 염기의 존재 하에서, 메틸 브로모아세테이트와의 반응 및 추가로 폐환되어 피롤 유도체 IV-G를 합성한다.
합성법 G에서의 락탐 유도체 VII-G의 메틸화 반응의 예로서는, 이에 제한되지는 않으나, 메틸화제, 예컨대 디메틸 설페이트 및 트리메틸 테트라플루오로보레이트 옥소늄이, 적당한 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중에 사용되어 카르보닐기의 산소 원자를 메틸화시키는 방법을 들 수 있다. 바람직하게는, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄 중에서 트리메틸 테트라플루오로보레이트 옥소늄을 사용하여, 반응은 -20℃ 내지 80℃의 반응 온도에서 1-24 시간 동안 교반시키고, 이어서 적당한 수성 염기를 처리함으로서 중간체 VI-G를 얻는다. 본 발명에서 사용되는 수성 염기는 소듐 카르보네이트의 수용액, 포스페이트 카르보네이트의 수용액, 소듐 비카르보네이트의 수용액, 포타슘 비카르보네이트의 수용액 등을 들 수 있다.
그 후, 말로노니트릴은 중간체 VI-G와 반응하여 말로노메틸렌 유도체 V-G를 얻는다. 반응은 중간체 VI-G 및 말로노니트릴을 적당한 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌 중에 용해시키고, 0℃ 내지 130℃의 온도 범위에서 1-24 시간 동안 교반함으로서 진행한다. 반응 조건의 바람직한 예로서는, 에탄올, 톨루엔 또는 그들의 혼합물이 사용되고 25℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 1-24 시간 동안 교반하는 시스템을 포함한다. 이 반응에서 형성되는 말로노메틸렌 유도체 V-G는, 바람직하게는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정법에 의하여 정제된다.
말로노메틸렌 유도체 V-G는 그 후 적당한 극성 유기 용매 중에서, 적당한 염기의 존재 하에서 메틸 브로모아세테이트와 반응하여, 그것을 피롤 유도체 IV-G로 변환시킨다. 적당한 유기 용매로서는, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 테트라히드로퓨란, 또는 디메틸포름아미드를 들 수 있고, 아세톤 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 염기로서는, 유기 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민, 및 무기 염기, 예컨대 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 포타슘 비카르보네이트 등을 들 수 있고, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트가 바람직하게는 사용된다. 반응은 20℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 1-24 시간 동안 진행된다. 바람직하게는, 반응은 50℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 3-12 시간 동안 실시된다.
이렇게 수득한 상기의 일반식 I으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체는, GSK-3 활성을 저해하는 효과를 가지며, 따라서 임상적으로 응용가능한 예방제 및/또는 치료제로서의 GSK-3 활성 저해제로서 사용될 수 있다. GSK-3 활성 저해제로 치료될 수 있는 질병으로서는, 당뇨병, 당뇨 합병증, 죽상경화증, 고혈압, 비만, X 증후군, 알츠하이머병, 신경퇴행성 질병(AIDS 뇌병증, 헌팅톤병, 파킨슨병, 뇌경색), 조울 정신병, 외상 뇌병증, 탈모증, 염증성 질병, 암, 및 면역 결핍증을 들 수 있다.
또한, 일반식 I으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그들의 염은, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또한 희석제와 함께 약제학적 조성물로 만들어질 수 있다. 약제학적 조성물은 각종 투여 형태로 제형화될 수 있고, 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여로서는, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 및 직장 투여를 들 수 있다.
경구 투여를 위한 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 알약, 과립, 분말, 액체, 현탁액, 시럽, 및 캡슐을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 정제로서는, 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 보조제, 결합제, 붕괴제 등을 사용하는 표준 방법에 의하여 형성될 수 있다. 알약, 과립, 및 분말은 또한 정제용의 보조제를 사용하는 표준 방법에 의하여 형성될 수 있다. 액체, 현탁액, 및 시럽을 형성하는 방법은, 글리세린 에스테르, 알콜, 물, 식물유 등을 사용하는 표준 방법이다 . 캡슐은 과립, 분말, 또는 액체로 젤라틴 등의 캡슐을 채우고 그것을 성형함으로서 형성될 수 있다.
정맥내, 피하, 및 근육내 투여의 경우, 비경구 투여용 제제는 주사로서 투여될 수 있다. 주사를 위하여, 그들이 수용성 액체, 예컨대 생리 식염수에 용해되는 경우, 또는 그들이 유기 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 식물유를 포함하는 비수성 액체에 용해되는 경우가 있다 .
경피 투여의 경우, 투여 형태로서는, 예컨대 연고 및 크림이 사용될 수 있다. 연고는 액체 또는 바셀린과 혼합될 수 있고, 크림은 유화제와 혼합된 후 형성될 수 있다.
이들 각종 약제학적 제제에, 원한다면 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 등장화제, 방부제, 소독제, 습윤제, 완충제, 유화제, 분산제, 및 안정화제를 첨가할 수 있다.
또한, 이들 약제학적 제형물은 원한다면 박테리아 보전 필터로 여과하고, 살균제를 혼합함으로서 멸균될 수 있다.
상기의 일반식 I으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그들의 염의 투여량은, 환자의 병형, 투여 경로, 조건, 연령, 성별, 체중 등에 따라서 달라지나, 통상적으로 경구투여를 위해서는 약 1-500 mg/일/사람이다. 비경구 투여, 예컨대 정맥내, 피하, 및 경피 투여에 대해서, 그것은 약 0.1-100mg/일/사람이다.
본 발명은 하기의 실시예를 참고하여 예시되겠지만, 본 발명은 어떤 식으로든 본 발명을 제한되지 않음을 주목해야 할 것이다. 하기의 실시예에서 합성된화합물의 데이타에 대하여, "HPLC 체류 시간"이라 함은 HPLC 분석의 하기의 분석 조건 하에서, 화합물의 체류 시간(단위: 분)을 가리킨다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 분석 조건:
시스템: Hewlett-Packard 1100 HPLC
칼럼: Cadenza CD-C18(imtakt 제) 100 x 4.6 mm
용매: A: H20/아세토니트릴 = 95/5 (0.05% 트리플루오로아세트산)
B: H20/아세토니트릴 = 5/95 (0.05% 트리플루오로아세트산)
유속: 1.0 ㎖/분
구배:
0-1 분 용매 B 10% 용매 A 90%
1-14 분 용매 B 10% → 100% 용매 A 90% → 0%
14-16 분 용매 B 100% 용매 A 0%
[참고예 1]
tert-부틸 4-(히드록시이미노)피페리딘 카르복실레이트의 합성
에탄올(400 ㎖) 중의 tert-부틸 4-피페리디논 카르복실레이트 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드(29.34 g) 및 소듐 아세테이트(34.64 g)를 첨가하고, 7 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 고체를 여과 제거하여 수득한 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 물을 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 소듐 비카르보네이트의 포화 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 그 후 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 진공 건조하여 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물(정량 수율)을 수득하였다.
[참고예 2]
tert-부틸 5-옥소-1,4-디아자퍼히드로에핀 카르복실레이트의 합성
아세토니트릴(250 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(히드록시이미노)피페리디논 카르복실레이트(32.70 g) 용액에, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(30.96 g)을 첨가하고, 거기에 트리에틸아민(51 ㎖)을 실온에서 20 분간 적가하였다. 적가 후에, 실온에서 30 분 동안 추가로 교반한 후, 물(50 ㎖)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 0.1 몰/ℓ의 염산, 소듐 비카르보네이트의 포화 수용액 및 포화 식염수 의 순서로 세정한 후, 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 진공 건조시켜서 갈색 반고체 화합물로서의 표제의 조화합물을 수득하였다. 산물을 추가적 정제 없이, 후속 반응에서 사용하였다.
[참고예 3]
tert-부틸 3-옥소피페라딘 카르복실레이트의 합성
디옥산(20 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중의 피페라딘-2-온 (2.01 g) 용액에, 2 개의 통상적 소듐 히드록시드(10 ㎖)의 수용액을 실온에서 첨가하여 교반하였다. 그 후, 디옥산(5 ㎖) 중의 tert-부틸 디카르보네이트(5.45 g) 용액을 서서히 적가하고, 실온에서 8 시간 동안 그대로 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정한 후, 그것을 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 진공 건조하여 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물(3.41 g, 수율 68%)을 수득하였다. 이렇게 수득한 산물은 추가의 정제 없이 계속 반응에 사용하였다.
[참고예 4]
1-벤질-2H,3H,4H-벤조[f]1,4-디아제핀-5-온의 합성
질소 대기 하에서, 톨루엔-테트라히드로퓨란(1:1, 10 ㎖)의 용매 혼합물 중의 메틸 2-[(2-아미노에틸)벤질아미노]벤조산 디히드로클로라이드(250 mg)에, 헥산(15%, 0.8 ㎖) 중의 트리메틸 알루미늄 용액을 0℃에서 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 20 ㎖의 물 및 20 ㎖의 에틸 아세테이트을 첨가한 후, 유기층을 분리시키고, 수성층을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기층을 합쳐서 건조시킨 후, 그것을 감압 하에서 농축하고, 이렇게 수득한 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1 → 1:1) 상에서 정제하여 표제 화합물(220 mg, 수율 100%)을 수득하였다.
[참고예 5]
tert-부틸 5-메톡시-2H,3H,6H,7H-1,4-디아제핀 카르복실레이트의 합성
디클로로메탄(400 ㎖) 중의 tert-부틸 5-옥소-1,4-디아자퍼히드로에핀 카르복실레이트 용액에, 트리메틸 테트라플루오로보레이트 옥소늄(33.86 g)을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 비카르보네이트의 수용액(200 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가한 후, 20 분 동안 교반한 후, 수층을 제거하고, 유기층을 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 진공 건조시켜서 오일성 화합물로서의 표제의 미정제 화합물을 얻었다. 이렇게 수득한 산물은 반응 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용되었다.
[참고예 6]
tert-부틸 5-(디시아노메틸렌-1,4-디아제핀 카르복실레이트의 합성
tert-부틸 5-메톡시-2H,3H,6H,7H-1,4-디아제핀 카르복실레이트의 미정제 화합물을 에탄올(200 ㎖) 및 톨루엔(100 ㎖) 중에 용해시키고, 거기에 말로노니트릴(30.25 g)을 첨가하고 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매 감압 하에서 증발시킨 후, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 5/2) 상에서 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체는 소량의 디에틸에테르로 세정되어, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물(7.32 g, 참고예 2로부터의 3 단계의 수율 19%)을 수득하였다.
[참고예 7]
tert-부틸 3-(디시아노메틸렌)-피페라딘 카르복실레이트의 합성
디클로로메탄(4 ㎖) 중의 미정제 tert-부틸 3-옥소페라딘 카르복실레이트(400 mg)의 용액에, 트리메틸 테트라플루오로보레이트 옥소늄(470 mg)을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 소듐 비카르보네이트의 수용액(5 ㎖) 및 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반한 후 수층을 제거하고, 유기층을 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 진공 건조하여 미정제 tert-부틸 3-메톡시-1,2,5,6-테트라히드로피라딘 카르복실레이트(230 mg)를 담황색 오일성 화합물로서 수득하였다. 말로노니트릴 (100 mg)을 에탄올(5 ㎖) 중의 이 미정제 산물의 용액에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수화 소듐설페이트 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜서, 갈색 고체로서의 표제 화합물(395 mg)을 수득하였다.
[참고예 8]
[1-벤질-2H,3H,4H-벤조[f]1,4-디아제핀-5-일리덴]메탄-1,1-디카르보니트릴의 합성
참고예 7에서와 같이, 1-벤질-2H,3H,4H-벤조[f]1,4-디아제핀-5-온(100 mg)을 사용하여 표제 화합물(74 mg, 수율 62%)을 합성하였다.
[참고예 9]
메틸 8-아미노 3-[(tert-부틸)옥소카르보닐]-9-시아노-1H,2H,4H,5H-피롤로[1,5-f]1,4-디아자퍼히드로에핀-7-카르복실레이트의 합성
아세토니트릴(120 ㎖) 중의 tert-부틸 5-(디시아노메틸렌)-1,4-디아자퍼히드로에핀 카르복실레이트(5.74 g) 용액에, 세슘 카르보네이트(14.25 g) 및 메틸 브로모아세테이트(6.69 g)를 실온에서 첨가한 후, 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨한 후, 고체 성분을 여과 제거하였다. 여과물의 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 희석을 위하여 물을 잔여물에 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 진공 건조시켰다. 생성되는 고체를 메탄올 중에서 세정하여, 담황색 고체 화합물로서의 표제 화합물(4.53 g, 수율 62%)을 얻었다.
[참고예 10]
메틸 7-아미노-2-[(tert-부틸)옥시카르보닐]-8-시아노피롤로[1,5-a]피페라딘-6-카르복실레이트의 합성
아세토니트릴(5 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(디시아노메틸렌)-피페라딘 카르복실레이트(395 mg)의 용액에, 포타슘 카르보네이트(350 mg) 및 메틸 브로모아세테이트(325 mg)를 실온에서 첨가한 후, 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 10 ㎖의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 진공 건조시켰다. 생성되는 고체를 메탄올 중에서 세정하여 담황색 고체 화합물로서의 미정제 표제 화합물(390 mg)을 수득하였다. 산물은 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
[참고예 11]
메틸 10-아미노-11-시아노-5-벤질-6H,7H-벤조[f]피롤로[1,5-d]1,4-디아제핀-9-카르복실레이트의 합성
참고예 10에서와 같이, [1-벤질-2H,3H,4H-벤조[f]1,4-디아제핀-5-일리덴]메탄-1,1-디카르보니트릴(60 mg)을 사용하여 미정제 표제 화합물(83 mg)을 합성하였다.
[작업예 1]
tert-부틸 11-시아노-4-옥소-3-히드로-6H,7H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[4',5'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-8-카르복실레이트(화합물의 번호 1)의 합성
메틸 8-아미노 3-[(tert-부틸)옥소카르보닐]-9-시아노-1H,2H,4H,5H-피롤로[1,5-f]1,4-디아자퍼히드로에핀-7-카르복실레이트(8.06 g)에, 포름아미드(70 ㎖) 및 메탄올(45 ㎖)중의 28% 소듐 메톡시드의 용액을 첨가하고, 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 중화를 위하여 아세트산을 서서히 적가하였다. 생성되는 고체를 여과하고, 이어서 물 및 메탄올 중에 세정하여, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물(5.80 g, 수율 73%)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 7.7 (분)
[작업예 2]
tert-부틸 10-시아노-4-옥소-3-히드로피리미디노[4',5'-4,5]피롤로[2,1-c]피페라딘-8-카르복실레이트(화합물의 번호 434)의 합성
미정제 메틸 7-아미노 2-[(tert-부틸)옥소카르보닐]-8-시아노피롤로[1,5-a]피페라딘실레이트(314 mg)에, 포름아미드(5 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖) 중의 28% 소듐 메톡시드의 용액을 첨가하고, 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 25 ㎖의 물을 첨가한 후, 그것을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 세정한 후, 그것을 무수화 소듐 설페이트 상에서 건조하여 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물(80.6 mg)을 수득하였다.
[작업예 3]
9-옥소-5-벤질-10-히드로-6H,7H-벤조[f]피리미디노[5',4'-2,3]피롤로[1,5-d]1,4-디아제핀-13-카르보니트릴(화합물의 번호 1798)의 합성
작업예 2에서와 같이, 메틸 10-아미노-11-시아노-5-벤질-6H,7H-벤조[f]피롤로[1,5-d]1,4-디아제핀-9-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 9.7 (분)
[작업예 4]
4-옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴 히드로클로라이드(화합물의 번호 249)의 합성
tert-부틸 11-시아노-4-옥소-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[4',5'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-8-카르복실레이트(5.80 g)를 1,4-디옥산(100 ㎖) 및 메탄올(40 ㎖) 중에 용해한 후, 거기에 4 mol/ℓ의 염산/1,4-디옥산 용액(20 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안, 그 후 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다.잔여물을 진공 건조하여 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물(정량 수율)을 수득하였다.
[작업예 5]
4-옥소-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호 12)의 합성
테트라히드로퓨란(40 ㎖) 중의 4-옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,10H-1,4 디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴 히드로클로라이드(2.05 g)의 용액에, 트리에틸아민(32 ㎖)을 첨가하고 교반하였다. 그 후, 트리플루오로아세트산 무수화물(16.2 g)을 서서히 적가한 후, 그것을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성되는 고체를 소량의 메탄올 및 디에틸에테르로 세정하고, 회수하였다. 여과물의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 이어서 생성되는 고체를 소량의 메탄올 및 디에틸에테르로 세정하고, 회수하였다. 여과물의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성되는 고체를 상기에서 기재된 바와 같이 세정하고, 미리 회수한 고체와 합하여, 흰색 고체로서 표제 화합물(1.75 g, 수율 70%)을 수득하였다.
[작업예 6]
8-[(4-메틸페닐)카르보닐]4-옥소-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-5,1]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호 50)의 합성
N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄/트리에틸아민 = 10/10/1(2 ㎖) 중의 4-옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴 히드로클로라이드(25 mg)의 용액에, 4-메틸벤조일 클로라이드(15 mg)를 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 7.0 (분)
[작업예 7]
(11-시아노-4-옥소(3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[4',5'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-8-일))-N-(4-메틸페닐)카르복사미드(화합물의 번호 161)의 합성
N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄/트리에틸아민 = 10/10/1(2 ㎖) 중의 4-옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴 히드로클로라이드(25 mg)의 용액에, 4-메틸페닐이소시아네이트(13 mg)를 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응혼합물에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 7.3 (분)
[작업예 8]
8-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-옥소-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호 236)의 합성
N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄/트리에틸아민 = 10/10/1(2 ㎖) 중의 4-옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴 히드로클로라이드(25 mg)의 용액에, 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(19 mg)를 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여, 흰색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 7.6 (분)
[작업예 9]
4-옥소-8-벤질-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호 251)의 합성
tert-부틸 11-시아노-4-옥소-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[4',5'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-8-카르복실레이트(355 mg)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖) 중에 용해시킨 후, 4 mol/ℓ의 염산/ 1,4-디옥산 용액(1 ㎖) 을 거기에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 4 mol/ℓ의 염산/ 1,4-디옥산 용액(0.5 ㎖)을 추가로 첨가하여 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 진공 건조시켰다. 메탄올 중의 흰색 고체 화합물의 수득된 용액에, Dowex(-OH 형태)를 액체가 중성이 될 때까지 첨가하고, 탈염을 위하여 교반하였다. 반응 혼합물로부터, 고체 성분을 여과 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 진공 건조하였다. 수득된 흰색 고체 화합물(309 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 및 테트라히드로퓨란(10 ㎖) 중에 용해시키고, 트리메틸 오르토포르메이트(1 ㎖) 및 벤질알데히드(286 mg)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 트리아세톡시 소듐 보로하이드라이드(2.29 g)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 나아가, 벤질알데히드(286 mg)를 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 포화 소듐 비카르보네이트로 희석하고, 유기층을 분리한 후 그것을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물(193 mg, 수율 45%)을 흰색 고체 화합물로서 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 4.0(분)
[작업예 10]
4-클로로-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴의 합성
아세토니트릴(50 ㎖) 중의 4-옥소-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(2.02 g) 용액에, N,N-디메틸아닐린(0.752 g) 및 인산 옥시클로라이드(19.03 g)를 첨가하고, 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 진공 건조하여 녹색 고체 화합물로서의 표제의 미정제 화합물을 수득하였다. 산물을 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
[작업예 11]
4-티옥소-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3-히드로-6H,7H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호280)의 합성
미정제 4-클로로-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴을 1,4-디옥산(40 ㎖) 및 이소프로판올(20 ㎖) 중에 용해시킨 후, 거기에 티오우레아(40 ㎖)를 첨가하고, 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 고체를 물, 및 추가로 에탄올 및 디에틸에테르로 세정하여, 고체를 회수하였다. 이들 여과물을 합하여, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜서, 생성되는 고체를 메탄올로 세정하여, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물(2.19 g, 정량 수율)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 8.0(분)
[작업예 12]
5-벤질-9-티옥소-10-히드로-6H,7H-벤조[f]피리미디노[5',4'-2,3]피롤로[1,5-d]1,4-디아제핀-13-카르보니트릴(화합물의 번호 1799)의 합성
작업예 11 및 작업예 12에서와 같이, 9-옥소-5-벤질-10-히드로-6H,7H-벤조[f]피리미디노[5',4'-2,3]피롤로[1,5-d]1,4-디아제핀-13-카르보니트릴을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 11.4 (분)
[작업예 13]
4-티옥소-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호 413)의 합성
메탄올 (50 ㎖) 중의 4-티옥소-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(2.26 g)에, 2 mol/ℓ 암모니아/메탄올 용액(30 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜다. 잔여물을 진공 건조하여, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물 (정량 수율)을 수득하였다 .
HPLC 체류 시간 = 1.502 (분)
[작업예 14]
8-(페닐카르보닐)-4-티옥소-3-히드로-6H,7H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-5,1]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호 297)의 합성
N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄/트리메틸아민 =10/10/1 중의 4-옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(25 mg)의 용액(2 ㎖)에, 벤조일 클로라이드(13 mg)를 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 7.4 (분)
[작업예 15]
8-(2-시아노아세틸)-4-티옥소-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호 676)의 합성
N,N-디메틸포름아미드/트리에틸아민 = 2/1 중의 4-티옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(30 ㎎)의 용액(1.5 ㎖)에 시아노 아세테이트(21 mg)를 첨가하고, 추가로 디클로로메탄(1 ㎖) 중의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드(70 mg) 및 N-히드록시벤조트리아졸(25 mg) 용액을 거기에 첨가하여, 밤새 실온에서 첨가하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 5.0 (분)
[작업예 16]
(11-시아노-4-티옥소(3-히드로-6H,7H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[4',5'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-8-일))-N-(4-메틸페닐)카르복사미드(화합물의 번호 356)의 합성
N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄/트리에틸아민 =10/10/1 중의 4-티옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(25㎎)의 용액(2 ㎖)에, 4-메틸페닐 이소시아네이트(13 ㎎)를 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 8.6 (분)
[작업예 17]
8-(페닐술포닐)-4-티옥소-3-히드로-6H,7H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-5,1]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호 410)의 합성
N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄/트리에틸아민 =10/10/1 중의 4-티옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2'-d]피리미딘-11-카르보니트릴(25 mg)의 용액(2 ㎖)에, 벤젠술포닐 클로라이드(16 mg) 를 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 8.7 (분)
[작업예 18]
3-[(11-시아노-4-티옥소-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[4',5'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-8-일)카르보닐아미노]벤조산(화합물의 번호 792)의 합성
에틸 3-이소시아네이트 벤조에이트(585 mg)에, N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄/트리에틸아민 = 10/10/1 중의 4-티옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(500 mg)의 용액(20 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올(5 ㎖)을 적가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 진공 건조시키고, 메탄올로 세정하여 미정제 반응 산물을 수득하였다. 이것을 1,4-디옥산 (15 ㎖)에 용해시키고, 소듐 히드록시드(10 ㎖)의 1 mol/ℓ수용액을 거기에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 아세트산을 첨가하여 반응을 종결시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔여물에 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수화 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜서, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물(633 mg, 수율 76%)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 6.7 (분)
[작업예 19]
N-(3-(N-히드록시카르바모일)페닐)(11-시아노-4-티옥소-(3-히드로-6H,7H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[4',5'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-8-일))카르복사미드 (화합물의 번호 847)의 합성
O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(86 mg), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (140 mg), N-히드록시벤조트리아졸 (50 mg), 및 3-[(11-시아노-4-티옥소-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[4',5'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-8-일)카르보닐아미노]벤조산(100 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.3 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 물 및 과잉의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리시키고, 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층으로부터, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여 미정제 반응 산물을 수득하였다. 1,4-디옥산(3 ㎖) 및 0.1 mol/ℓ 염산(0.6 ㎖)을 거기에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 중화시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여, 흰색 고체 화합물로서의 표제 화합물(23 mg, 수율 22%)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 5.2 (분)
[작업예 20]
8-벤질-4-티옥소-3-히드로-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호 414)의 합성
N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄/트리메틸 오르토포르메이트 = 10/5/2 중의 4-티옥소-3-히드로-6H,7H,8H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(1.00 g)의 용액(34 ㎖)에, 벤즈알데히드를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리아세톡시 소듐 보로하이드라이드(1.74 g)를 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종결시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 양이온 교환 칼럼 상에서 정제하여, 담황색 고체 화합물로서의 표제 화합물(1.27 g, 수율 92%)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 5.0 (분)
[작업예 21]
4-[(3,3-디메틸-3-실라부톡시)메틸티오]-8-벤질-6H,7H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴의 합성
N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로퓨란/트리에틸아민 = 3/20/3 중의 8-벤질-4-티옥소-3-히드로-6H,7H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(534 ㎎)의 용액(26 ㎖)을 질소 대기 중에서 0℃까지 냉각시키고, 2-(클로로메톡시)에틸트리메틸실란(423 ㎕)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 상에서 정제하여, 담황색 오일성 화합물로서의 표제 화합물(637 mg, 수율 86%)을 수득하였다.
[작업예 22]
10-메틸-8-벤질-4-티옥소-3-히드로-6H,7H,9H,1OH-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(화합물의 번호 1501)의 합성
테트라히드로퓨란 중의 4-[(3,3-디메틸-3-실라부톡시)메틸티오]-8-벤질-6H,7H,9H,10H-1,4-디아자퍼히드로에피노[1',7'-1,5]피롤로[3,2-d]피리미딘-11-카르보니트릴(85 mg)의 용액(2 ㎖)을 질소 대기하에서 -78℃까지 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(365 ㎕, 1.0 mol/ℓ 테트라히드로퓨란 용액)을 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸 요오드(23 ㎕)를 적가하고, 추가로 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 아세트산를 첨가하여 중화시키고, 실온으로 되돌린 후 희석을 위하여 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여, 유기층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층의 용매를 감압 하에서 증발시킨다. 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 = 1/10의 용액(3 ㎖)을 잔여물에 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서증발시키고, 잔여물을 분취용 HPLC 상에서 정제하여 담황색 오일성 화합물로서의 표제 화합물(30 mg, 수율 46%)을 수득하였다.
HPLC 체류 시간 = 5.6 (분)
[작업예 23-361]
본 발명의 하기의 화합물 각각은, 작업예 1-22에 기재된 방법 중 하나에 의한 각각의 개시 물질 및 반응물를 사용하여 합성되었다. HPLC/질량 분광광도계의 ESI/MS 데이타, 체류 시간 분석 조건 하에서의 HPLC 분석의 각 화합물의 순도, 및 합성법 및 상응하는 작업예를 표 60 내지 표 69에 요약하였다. 표에서, 화합물의 번호는 상기에 기재된 바람직한 실시예로서 나열된, 표 1 내지 표 5의 것을 나타낸다.
[작업예 362]
본 발명의 화합물의 H1-NMR(400 MHz, DMSO-d6)을 측정하였다. 하기의 표 70-71은 화학적 이동(δ: ppm) 및 커플링 상수(J: Hz)를 나타낸다. 표의 작업예는 상기 작업예에 기재된 것들을 가리키며, 표의 화합물 번호는 상기의 바람직한 실시예에서 나열한 표 1 - 59에 기재된 것들을 나타낸다.
[작업예 363]
GSK-3 효소 활성 저해의 측정
용매로서 5 % DMSO 중의 5 ㎕의 시험 화합물에, 25 ㎕의 포스포-글리코겐 합성효소 펩티드-2 기질 용액 [6 ㎛ 포스포-글리코겐 합성효소 펩티드-2, 20 ㎛ ATP, 16 mM MOPS 완충액, pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 20mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 ㎕ [γ-33P]ATP (특이 활성: 약 110 TBq/mmol)]을 첨가하고, 20 ㎕의 GSK-3β효소 용액[10 mU 재조합 인간 GSK-3β, 20 mM MOPS 완충액, pH 7.0, 1 mM EDTA, 0.1 % 폴리옥시에틸렌라우릴 에테르 (23 라우릴 에테르: Brij 35), 5 % 글리세롤, 0.1 % β-메르캅토에탄올]을 추가로 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 20분 동안 반응시킨 후, 동량의 200 mM 인산 용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 90 ㎕의 반응 산물을 MultiScreen pH 플레이트(Millipore)에 흡수되도록 하고, 100 mM의 인산 용액으로 세정하였다. 상기 플레이트를 건조시킨 후, 30 ㎕의 MicroScint-O(Packard Bioscience)를 첨가하여, cpm을 형광계수기로 측정하여 저해 활성을 조사하였다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, Phospho GS Peptide 2는 Tys-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Pro-Ser-Pro-Ser-Leu-Ser-Arg-His-Ser-Ser-Pro-His-Gln-Ser(P)-Glu-Asp-Glu-Glu-Glu (서열 번호 1)를 의미한다.
본 발명의 화합물의 GSK-3 효소-저해 활성(IC50값)을 측정한 후, 저해 활성의 IC50이 50 nM 미만인 경우는 화합물의 번호 692(R), 731, 732, 735, 736, 792, 796, 2164의 경우이다. 저해 활성의 IC50값이 50 nM 이상 100nM 미만인 경우는 화합물 번호 692(±), 696(R), 734, 836, 1088, 1090, 1179, 1203, 1290 및 1295의 경우이다. 또한 저해 활성의 IC50이 100nM 이상 1 미만인 경우는 하기의 화합물 번호의 경우이다
저해 활성의 IC50이 1 μM 이상 10 μM 미만인 경우는, 하기의 화합물 번호의 경우이다
표의 화합물 번호는 상기의 바람직한 실시예에 나열된 표 1 - 59에 기재된 것들을 나타낸다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 발명의 피롤로피리미딘 유도체는 유효한 GSK-3 저해 활성을 보인다. 따라서, 그들이 GSK-3이 관여하는 각종 질병의 예방 및/또는 치료 용도를 위하여 진단학적으로 응용가능하다는 것은 명백하다.
[작업예 364]
정제의 제조
정제는 하기의 조성을 갖는 하나의 정제로 제조된다:
화합물(작업예 1) 50 ㎎
락토오스 230 ㎎
감자 전분 80 ㎎
폴리비닐 피롤리딘 11 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
본 발명의 화합물(작업예 1의 화합물), 락토오스, 및 감자 전분을 혼합하여, 20 % 폴리비닐 피롤리돈을 에탄올 중에서 균일하게 팽창시켜서, 20 nm 매쉬를 통과시키고, 45 ℃에서 건조시키고, 다시 15 nm 매쉬를 통과시켰다. 이렇게 수득한과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 정제로 압축하였다.
본 발명의 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그들의 염은 탁월한 GSK-3 저해 활성을 보인다. 따라서, 그들이 GSK-3가 관여하는 각종 질병의 예방 및/또는 치료의 용도를 위한 GSK-3 저해 활성 기질로서, 임상적으로 완전히 응용가능하다는 것이 밝혀졌다.
<110> TEIJIN LIMITED KATAOKA Kenichiro KOSUGI Tomomi ISHII Toshihiro TAKEUCHI Takahiro TSUTSUMI Takaharu NAKANO Akira YAMAMOTO Yoji YOSHIOKA Noboru <120> Pyrrolopyrimidine derivatives <130> M 0302 <150> JP 2002-046129 <151> 2002-02-22 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> phospho-glycogen synthase peptide-2 <220> <221> MOD_RES <222> (21) <223> PHOSPHORYLATION, O-LINKED <400> 1 Tyr Arg Arg Ala Ala Val Pro Pro Ser Pro Ser Leu Ser Arg His Ser 1 5 10 15 Ser Pro His Gln Ser Glu Asp Glu Glu Glu 20 25

Claims (49)

  1. 하기의 일반식Ⅰ으로 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염:
    [식 중, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    n은 0, 1, 또는 2를 나타내고,
    A는 질소 원자 또는 CH를 나타내고,
    G0는 치환 또는 비치환 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄 또는 시클로헥산의 2가의 기, 또는 -CR1R2-(R1및 R2는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기, 또는 NR10R20(R10및 R20은 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기이다)이거나, 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 R1및 R2가 결합되는 탄소(-CR1R2- 에서의 C)와 함께 3 원 또는 7 원의 고리를형성하는 임의 치환된 기이다)의 2가의 기를 나타내고,
    상기 식 중, G1은 단일 결합인 결합선, 또는 G1이 결합하는 A에 결합하는 기 및 A-C(=O)-O-R3, A-C(=O)-R3, A-C(=O)-NR30-R3, A-C(=S)-NR31-R3, A-C(=O)-NR32-S(=O)2-R3, 또는 A-S(=O)2-R3의 형태(R30내지 R32는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기를 나타낸다)로 R3를 나타내며,
    일반식 Ⅰ에서, R3는 하기의 1) 내지 5)에서 선택되는 기를 나타내고:
    1) 단일 결합,
    2) 3 내지 8의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지환족 탄화수소기 (치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록실기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기임),
    3) 6 내지 14의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 (치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록실기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기임),
    4) 고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 복소환기 (치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록실기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기임),
    5) 1 내지 10의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환된 지방족 탄화수소기 (치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록실기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 7 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 페닐알콕시기, 임의 치환된 복소환기(고리 상에 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로이루어지는 군에서 선택된 1 내지 4 개의 원자를 포함)로 치환된 1 내지 4의 탄소수를 갖는 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 6 내지 14의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 임의 치환된 복소환기(고리 상에 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기임),
    상기 일반식 Ⅰ 중, R4는 하기의 1) 내지 4)로 나타나는 기에서 선택되고:
    1) 단일 결합,
    2) 3 내지 8의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지환족 탄화수소기 (치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록실기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기임),
    3) 6 내지 14의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소기 (치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록실기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기임),
    4) 고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 복소환기 (치환기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 히드록실기, 1 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 아릴옥시기, 7 내지 9의 탄소수를 갖는 아르알콕시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 아실옥시기, 옥소기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐옥시기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실기, 카르복실기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬카르바모일기, 아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알킬아미노기, 2 내지 7의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아실아미노기, 2 내지 8의 탄소수를 갖는 알콕시카르보닐아미노기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐아미노기, 시아노기, 니트로기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬티오기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술피닐기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬술포닐기, 술파모일기, 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬아미노술포닐기, 술포기, 3 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 및 1 내지 6의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기임),
    일반식 Ⅰ에서, G2는 수소 원자, -C(=O)-OH, -C(=O)-NH-OH, -S(=O)2-OH, 또는 5-테트라졸릴기를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, A가 질소 원자를 나타내는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  3. 제 2 항에 있어서, G0가 -CR1R2-(R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같음)로 나타나는 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  4. 제 2 항에 있어서, G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이고(R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R1및 R2는 서로 결합하여 R1및 R2가 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로허용되는 그들의 염.
  5. 제 2 항에 있어서, G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이고, 상기에서 R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기이거나, 또는 R1및 R2는 서로 결합하여 R1및 R2가 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  6. 제 2 항에 있어서, G0이 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이고, 상기에서 R1은 1 내지 4의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 지방족 탄화수소기이고, R2가 수소 원자인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  7. 제 2 항에 있어서, G0이 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이고, 상기에서 R1은 메틸기이고, R2가 수소 원자인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  8. 제 2 항에 있어서, G0이 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이고, 상기에서 R1및 R2가 메틸기이거나, 또는 R1및 R2가 서로 결합하여, R1및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  9. 제 2 항에 있어서, G0가 임의 치환된 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄 또는 시클로헥산의 2가의 기이고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 10 원 내지 12 원의 2환 구조를 형성하는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  10. 제 2 항에 있어서, G0가 임의 치환된 벤젠의 2가의 기이고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 10 원 내지 12 원의 2환 구조를 형성하는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  11. 제 2 항에 있어서, G0가 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄,또는 시클로헥산의 2가의 기이고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 10 원 내지 12 원의 2환 구조를 형성하고, 상기 2환 구조가 3 내지 5 개의 치환기를 가지는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  12. 제 2 항에 있어서, G0가 임의 치환된 이속사졸의 2가의 기이고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자 및 탄소 원자가 10 원 내지 12 원의 2환 구조를 형성하는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  13. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 임의 치환된, 5 내지 10의 탄소수를 갖는 포화 지방족 탄화수소기, 5 내지 8의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환된 복소환기(산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  14. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  15. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, A-G1-R3는 A-C(=O)-NH-R3, A-C(=S)-NH-R3, 또는 A-C(=O)-NH-S(=O)2-R3의 형태로 결합하는 기를 나타내고, 상기에서 R3는 1 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 3 내지 8의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  16. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, A-G1-R3가 A-C(=O)-NH-R3또는 A-C(=S)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타나고, R3가 1 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 3 내지 8의 탄소수를 갖는 임의 치환된지환족 탄화수소기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환된 복소환기 (고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함)의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  17. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, A-G1-R3가 A-C(=O)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타내고, 상기에서 R3가 1 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지방족 탄화수소기, 3 내지 8의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환된 복소환기 (고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함)의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  18. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, A-G1-R3가 A-C(=O)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타내고, 상기에서 R3가 5 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알칸, 5 내지 8의 탄소수를 갖는 임의 치환된 지환족 탄화수소기, 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 방향족 탄화수소기, 또는 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1내지 4개의 원자를 포함)의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  19. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, A-G1-R3가 A-C(=O)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타내고, 상기에서 R3가 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  20. 제 2 항 내지 제 19 항 중 어느 하나의 항에 있어서, A-G1-R3가 A-C(=O)-R3, A-C(=O)-NH-R3, 또는 A-C(=S)-NH-R3의 형태로 결합되는 기를 나타내고, G2가 -C(=O)-OH, -C(=O)-NH-OH, -S(=O)2-OH, 및 5-테트라졸릴기 중의 임의의 것을 나타내는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  21. 제 2 항 내지 제 19 항 중 어느 하나의 항에 있어서, A-G1-R3가 A-C(=O)-R3, A-C(=O)-NH-R3, 또는 A-C(=S)-NH-R3의 형태로 결합되는 기를 나타내고, G2가 -C(=O)-OH를 나타내는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는그들의 염.
  22. 제 2 항 내지 제 19 항 중 어느 하나의 항에 있어서, A-G1-R3가 A-C(=O)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타내고, G2가 -C(=O)-OH, -C(=O)-NH-OH, -S(=O)2-OH, 및 5-테트라졸릴기 중의 임의의 것을 나타내는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  23. 제 2 항 내지 제 19 항 중 어느 하나의 항에 있어서, A-G1-R3가 A-C(=O)-NH-R3의 형태로 결합하는 기를 나타내고, G2가 -C(=O)-OH를 나타내는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  24. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, -G1-이 단일 결합을 나타내고, R3가 1 내지 4의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기로 치환된, 2 내지 6의 탄소수를 갖는 알칸, 7 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 페닐알콕시기, 또는 6 내지 10의 탄소수를 갖는 임의 치환된 아릴옥시기의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  25. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, -G1-이 단일 결합을 나타내고, R3가 1 내지 4의 탄소수를 갖는 임의 치환된 알콕시기로 치환된, 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  26. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, -G1-이 단일 결합을 나타내고, R3가 7 내지 10의 탄소수를 갖는 페닐알콕시기로 치환된, 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  27. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, -G1-이 단일 결합을 나타내고, R3가 임의 치환된 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)로 치환된, 1 내지 4의 탄소수를 갖는 알콕시기로 치환된, 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  28. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, -G1-이 단일 결합을 나타내고, R3가 임의 치환된 페녹시기로 치환된 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  29. 제 2 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, -G1-이 단일 결합을 나타내고, R3가 임의 치환된 벤질옥시기로 치환된 2 내지 4의 탄소수를 갖는 알칸의 2가의 기인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  30. 제 2 항 내지 12 항 중 어느 하나의 항에 있어서, -G1-이 단일 결합을 나타내고, R3가 -CH2-를 나타내고, R4가 6 내지 10의 탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기의 2가의 기이고, 상기의 기는 수소 원자가 아닌 G2또는 -R3-가 결합하는 R4의 탄소 원자에 인접한 위치에서의 R4의 탄소에 대한 치환기, 또는 수소 원자가 아닌 G2또는 -R3-가 결합하는 R4의 탄소 원자에 인접한 위치에서의 원자에 대한 치환기를 갖는 복소환기(고리 상에, 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 포함)를 갖는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  31. 제 2 항 내지 30 항 중 어느 하나의 항에 있어서, X가 산소 원자인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  32. 제 2 항 내지 30 항 중 어느 하나의 항에 있어서, X가 황 원자인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  33. 제 2 항 내지 제 30 항 중 어느 하나의 항에 있어서, G0이 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이고, 상기에서 R1및 R2는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 메틸기이며, n이 1을 나타내고, X가 황 원자인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  34. 제 1 항에 있어서, A가 CH를 나타내는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  35. 제 34 항에 있어서, G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이며, 상기에서 R1및 R2는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R1및 R2는 서로 결합하여 R1및 R2이 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  36. 제 34 항에 있어서, G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이며, 상기에서 R1및 R2는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 메틸기이거나, 또는 R1및 R2는 서로 결합하여 R1및 R2이 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  37. 제 34 항에 있어서, G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이며, 상기에서 R1및 R2는 동일 또는 상이할 수 있고, R1이 1 내지 4의 탄소수를 갖는 치환 또는 비치환 지방족 탄화수소기이고, R2가 수소 원자인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  38. 제 34 항에 있어서, G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이며, 상기에서 R1이 메틸기이고, R2가 수소 원자인, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  39. 제 34 항에 있어서, G0가 -CR1R2-로 나타나는 2가의 기이며, 상기에서 R1및 R2모두가 메틸기이거나, 또는 R1및 R2가 서로 결합하여 R1및 R2가 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  40. 제 34 항에 있어서, G0가 임의 치환된 벤젠, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이속사졸, 시클로펜탄 또는 시클로헥산의 2가의 기를 나타내고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자와 탄소 원자가 10 원 또는 12 원의 2환 구조를 형성하는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  41. 제 34 항에 있어서, G0가 임의 치환된 벤젠의 2가의 기를 나타내고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자와 탄소 원자가 10 또는 12원의 2환 구조를 형성하는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  42. 제 34 항에 있어서, G0가 임의 치환된 벤젠, 푸란, 티오펜, 피롤, 이속사졸,시클로펜탄 또는 시클로헥산의 2가의 기를 나타내고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자와 탄소 원자가 10 또는 12원의 2환 구조를 형성하고, 상기 2환 구조는 3 내지 5 개의 치환기를 갖는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  43. 제 34 항에 있어서, G0가 임의 치환된 이속사졸의 2가의 기를 나타내고, G0, (CH2)n, A, -(CH2)2-, 및 피롤로피리미딘 고리의 피롤 고리 상의 질소 원자와 탄소 원자가 10 또는 12원의 2환 구조를 형성하고, 상기 2환 구조는 3 내지 5 개의 치환기를 갖는, 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염.
  44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 의한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염을 포함하는 GSK-3 저해제.
  45. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 의한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 의한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염을 활성성분으로서 포함하는, GSK-3가 관여하는 질병의 치료제 또는 예방제.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 GSK-3가 관여하는 질병이 당뇨병, 당뇨 합병증, 알츠하이머병, 신경퇴행성 질병, 조울 정신병, 외상 뇌병증, 탈모증, 염증성 질병, 암 및 면역 결핍증으로 이루어지는 군에서 선택되는 치료제 또는 예방제.
  48. 하기의 일반식 Ⅱ에 의하여 나타나는 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체:
    [일반식 Ⅱ]
    [식 중, n, A, R3, R4, G0, G1, 및 G2가 일반식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고, X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 또는 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자로 치환될 수 있는 1 내지 8의 탄소수를 갖는 알킬 또는 아릴술포닐기를 나타냄].
  49. 제 48 항에 있어서, X1이 염소 원자, 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시기인,피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체.
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