FR2919286A1 - Derives de derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamides,leur preparation et leur application en therapeutique. - Google Patents

Derives de derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamides,leur preparation et leur application en therapeutique. Download PDF

Info

Publication number
FR2919286A1
FR2919286A1 FR0705500A FR0705500A FR2919286A1 FR 2919286 A1 FR2919286 A1 FR 2919286A1 FR 0705500 A FR0705500 A FR 0705500A FR 0705500 A FR0705500 A FR 0705500A FR 2919286 A1 FR2919286 A1 FR 2919286A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
alkyl
halo
cycloalkyl
group
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR0705500A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Evers
Borella Arielle Genevois
Andreas Karlsson
Jean Luc Malleron
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Priority to FR0705500A priority Critical patent/FR2919286A1/fr
Priority to PCT/FR2008/001109 priority patent/WO2009044018A2/fr
Priority to MX2010001081A priority patent/MX2010001081A/es
Priority to EP08835688A priority patent/EP2185523A2/fr
Priority to JP2010517452A priority patent/JP2010534640A/ja
Priority to BRPI0814177-0A2A priority patent/BRPI0814177A2/pt
Priority to AU2008306762A priority patent/AU2008306762A1/en
Priority to KR1020107004332A priority patent/KR20100047294A/ko
Priority to NZ582995A priority patent/NZ582995A/en
Priority to CN200880104537A priority patent/CN101790518A/zh
Priority to EA201070196A priority patent/EA201070196A1/ru
Priority to CA2694313A priority patent/CA2694313A1/fr
Publication of FR2919286A1 publication Critical patent/FR2919286A1/fr
Priority to US12/693,598 priority patent/US8030320B2/en
Priority to ZA2010/00583A priority patent/ZA201000583B/en
Priority to CO10007694A priority patent/CO6290668A2/es
Priority to MA32646A priority patent/MA31629B1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne les dérivés de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, de formule générale (I) dans laquelle :R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C1-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(O)mR, un aryle ou un aralkyle, les groupes (C1-C10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C1-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, aryle ou aralkyle; R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C1-C6)alcényle, (C1-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alcoxy, hydroxy, (C1-C6)alcoxy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C1-C6)alkyle, S(O)m-NR7R8, un groupe aryle; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de 0 à 1 hétéroatome choisis parmi O, N ou S ; R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle; X représente un atome de carbone ou un atome d'azote ; m représente un nombre entier compris entre 0 et 2 et n représente un nombre entier compris entre 1 et 6,Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE 1-OXO-1,2-DIHYDROISOQUINOLEINE-•5-CARBOXAMIDES ET DE
4-OXO-3,4-DIHYDROQUINAZOLINE-8-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamides et de 4-oxo-3.4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. La présence de multiples plaques séniles dans le tissu cérébral est l'une des principales altérations histo-pathologiques observées dans la maladie d'Alzheimer; ces plaques se forment par dépôt d'agrégats fibrillaires d'un peptide de 4 kDa (40-42 amino-acides), appelé peptide amyloïde [3 (AR). La production et l'accumulation progressive de ce peptide pourraient jouer un rôle crucial dans le déclenchement et la progression de la pathologie d'Alzheimer, selon l'hypothèse d'une cascade amyloïde (D. Seiko et al. Nature 399A (1999) 23 ; S. Roggo et al. Top. Med. Chem 2 (2002) 359 ; A. Ghosh et al. Curr. Med. Chem. 9 (2002) 1135).
Le peptide AR provient de la protéine APP (Amyloid Precursor Protein), qui peut être clivée par au moins trois activités protéolytiques différentes : 1) clivage dans la région A(3 par une activité a-secrétase (empêchant ainsi la formation de A(3) ; 2) clivage à l'extrémité N-terminale de A[3 par une activité (3-secrétase ; 3) clivage à l'extrémité C-terminale de A(3 par une activité y-secrétase. Le clivage consécutif de la protéine APP aux sites (3 et y conduit à la formation du peptide Aj3 (M. Citron Nat. Rev. Neurosci. 5 (2004) 677-685 ; D. Beher et al. Expert Opin. Invest. Drugs 14 (2005) 1385-1409). Il existe donc un réel intérêt à trouver des composés inhibiteurs de la production du peptide AFi (T. B. Durham et al. Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 9 (2006) 776-791). Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de 1-oxo-1,2-25 dihydroisoquinoléine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, possèdent une forte activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité (3-secrétase.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I) : R6 dans laquelle : 30 40 (I) R3 R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C,o)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C,-C6)alcényle, (CH2),-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(0)mR, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C,-C,o)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (CH2)n- (C,-C6)alcényle, (CH2),,-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, un groupe aryle, R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C,-C6)alcényle, (C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alcoxy, hydroxy, (C,-C6)alcoxy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C,-C6)alkyle, S(0)m-NR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)allcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, R3 représente un groupe trifluorométhyle, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome 20 de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de 0 à 1 hétéroatome choisis parmi O, N ou S, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, un groupe halo(C,-C6)alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, 25 CONR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy ou cyano, R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3- 30 C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, un groupe aryle, aryle(C,-C6)alkylène, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(0)m, X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, 35 m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et n représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les 10 sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. 15 Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct_CZ, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 10, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1.C3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; 20 - un atome d'halogène: un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe cycloalkyle: un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les 25 groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un groupe aikylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CI-I2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-) ; 30 - un groupe alcériyle: un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques; - un groupe alcynyle: un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations acétyléniques; - un groupe alcoxy: un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment 35 défini - un groupe halo(C1-C6)alkyle: un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3; - un groupe halo(C,-C6)alcoxy: un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini et qui est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes OCF3, OCHF2, OCC13. - les atomes de soufre et d'azote peuvent être présents à l'état oxydé (N-oxide, sulfoxide, sulfone...); - un groupe aryle: un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 14 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer phényle ou naphthyle.
Parmi les composés de forrnule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X représente un atome de carbone.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est 15 constitué par les composés pour lesquels X représente un atome d'azote.
Parmi les composés de forrnule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels 20 RI représente un groupe (C,-C,o)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-C6)alkyle, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène.
25 Les combinaisons des groupes un à trois tels que définis ci dessus font également partie de l'invention.
Parmi les composés de forrnule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : 30 • N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • N-[(l S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino} propyl]-6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3, 4-dihydroquinazoline-8-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) 35 • N-[(1 S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1).
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I). Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316. Dans les schémas qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de 2D l'Homme du métier.
Les abréviations et symboles utilisés pour la description des procédés de synthèse et pour la description des composés sont les suivants: BOC pour tert-butoxycarboxylate, DCC pour dicyclohexylcarbodiimide, - DMF pour diméthylformamide, - EDAC pour (1-ethyl-3,3-dimethylaminopropyl)carbodi-imide, NMP pour N-méthyl-2-pyrrolidone, - PyBOP pour hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium, - THF pour tétrahydrofurane.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. 25 30 35 R3 R3 (I) Schéma
Selon le schéma 1, le composé de formule générale (I) est préparé à partir d'un composé de formule générale (III), dans laquelle R1 et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I), sur lequel on condense la fonction amine du composé de forrnule générale (II), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction est opérée en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple) et en utilisant des agents classiques de couplage d'un acide avec une amine tels que la DCC, le PyBOP, l'EDAC, dans des solvants tels que le dichlorométhane, le THF, l'éther ou le chloroforme à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Le composé de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), peut être préparé à partir du composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), par déprotection de l'amine primaire par action d'un acide (acide chlorhydrique par exemple) en solution dans un solvant ou un mélange de solvant éthéré (diéthyléther par exemple) et/ou chloré (dichlorométhane par exemple), selon le procédé illustré par le schéma 2 qui suit. Le composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis 2.0 dans la formule générale (I), peut être préparé par mise en réaction d'un dérivé de benzylamine de formule générale (VI), pour laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I) avec un oxirane de formule générale (V), pour laquelle R2 est tel que défini dans la formule générale (I) en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple), dans un solvant chloré (dichlorométhane par exernple) et présence d'anion triflate 25 (triflate de scandium par exemple).
BOC.N H (V) R4 R5 R3 Schéma 2 Les composés de formule générale (Illa), dans laquelle X représente un atome de carbone, R1 est tel que précédemment décrit, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 3 ci-après. RI Hal/ Bu4NBr O ' KOH/ toluene (XXVI I) CO/ Pd(OAc)2/ PPh3 KOAc/ DMF (XXVI) RI (Illa) CO2H Schéma 3
Les composés de formule générale (Illa) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (XXVI), mis en réaction avec du monoxyde de carbone en présence d'ions acétate (de potassium ou de sodium), d'iodure alcalin (iodure de sodium ou de potassium par exemple) d'un catalyseur au palladium (acétate de palladium par exemple), d'une phosphine (triphénylphosphine par exemple) en solution dans un solvant organique (diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde par exemple) et en présence d'eau. La réaction a lieu sous une pression de pression de monoxyde de carbone de 1 à 100 atmosphères et à une température comprise entre 20 C et 120 C, par analogie avec les travaux de D. Milstein et al. J. Am. Chem. Soc. 2.0 (1989) 8742 et T.W. Ku et al. Tetrahedron Lett. (1997) 3131. Les composés de formule générale (XXVI) peuvent être préparés au départ de la 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one, décrite dans la littérature (M.D. Threeadgill et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (2002) 335), après alkylation par un agent d'alkylation de formule générale R1-Hal. La réaction a lieu en solution dans un solvant organique (toluène, dichlorométhane par 25 exemple) en présence d'une base (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium par exemple) et d'un halogénure de tétraalkyammoinum (bromure de tétrabutylammonium par exemple) et à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant. 5 Les composés de formule générale (Illb), pour lesquels X représente un atome d'azote, R6 représente un atome d'halogène, par exemple le chlore, et RI est tel que précédemment décrit, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 4 ci-après. (XXX) Schéma 4 (XXIX) HC(OEt)3/ EtONa (10 equi.)/ EtOH (XXVI I I ) CO(1 atm)/ KOAc Pd(OAc)2/ PPh3 DMF Cl o N CO2H (Illb) CI CI R1-NH2 AIMe3 toluene Les composés de formule générale (Illb) peuvent être obtenus à partir des composés de 10 formule générale (XXVIII), dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la préparation des composés de formule générale (Illa). Les composés de formule générale (XXVIII) peuvent être préparés par action d'un orthoformiate (orthoformiate de méthyle par exemple) en présence d'une base (méthanolate ou éthanolate de sodium par exemple) sur des composés de formule générale (XXIX) en solution 15 dans un solvant alcoolique (méthanol ou éthanol par exemple). La réaction se fait de préférence à une température comprise entre 0 C et la température du reflux du solvant. Les composés de formule générale (XXIX) peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale Rl-NH2 sur le 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoate de méthyle en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique (toluène par exemple) à une température 20 comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (Illa) et (Ilib) sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
25 Les produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I), à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, 30 c) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, d) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, cétone ou acide, e) une réaction de réduction de fonction acide, aldéhyde ou cétone en fonction alcool, f) une réaction d'aminatiori réductrice d'une fonction aldéhyde ou cétone, g) une réaction d'oxydation de groupe alcényle en fonction aldéhyde ou cétone, h) une réaction d'oxydation d'un thioéther en sulfone ou sulfoxyde, i) une réaction d'alkylation d'un sulfonamide, j) une réaction de déshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle, 5 k) une réaction de déshydrohalogénation d'un dérivé halogéné, I) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou alcynyle en groupe alcényle ou alkyle, m) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé halogéné et d'un dérivé organométallique tel que stannique ou boronique pour introduire un substituant alkyle, alcènyle, alcynyle ou 10 aryle, n) une réaction de protection des fonctions réactives, o) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, p) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour 15 obtenir le sel correspondant, q) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, r) une réaction de réduction de dérivés nitro en dérivés nitroso ou amino, 20 s) une réaction de mono- ou de di-alkylation d'une fonction amine, t) une réaction de sulfonylation d'une amine primaire ou secondaire, u) une réaction d'acylation d'une fonction amine.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues de l'homme du 25 métier, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Dans les schémas 1 à 4, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de 30 l'Homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les 35 structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. La nomenclature des composés ci-après exemplifiés a été établie à l'aide du logiciel ACDLabs version 10.0.
Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz ou 500 MHz sur des appareils Brüker (déplacements chimiques (8 en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxyde û d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K). Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.
Exemple 1: La préparation de la 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one est décrite dans la littérature ; Threadgill M. D. et colt, J.Chem.Soc., Perk:in Trans 1 2002, 335.
1.1 : Base N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide 1.1.1: 5-iodo-2-(1-propylbutyl)isoquinoléin-1(2H)-one 0,2 g de 5-iodo-2H-isoquinolin-1-one, 234 mg de 4-bromoheptane, 62 mg de potasse finement broyée, 79 mg de bromure de tétrabutylammonium puis 28 cm3 de toluène sont agités, sous atmosphère inerte, pendant 6 h au reflux du solvant. Le mélange réactionnel est filtré sur verre fritté. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 320 mg d'huile marron obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 35 g ; granulométrie : 20-40 pm sphérique ; éluant : héptane 80%- acétate d'éthyle 20%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 165 mg de 5-iodo-2-(1-propylbutyl)isoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'un solide jaune. •SM-El: 369( = M( 1.1.2: Acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 210 mg de 5-iodo-2-(1-propyl-butyl)- 2H-isoquinolin-1-one, 6 cm3 de diméthylformamide, 0,37 cm3 d'eau, 0,212 g d'acétate de potassium, 94 mg d'iodure de potassium, 25 mg d'acétate de palladium et 60 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 1 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 20 C et agité pendant 20 h. Le diméthylformamide est évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu obtenu est repris dans 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec 1 cm3 de soude 5 M. La phase aqueuse est lavée avec 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec 1 cm3 d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extraite par 10 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à 10 l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,149 g d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'un solide beige. •LC-MS-DAD-ELSD: 286Ç) _: (M-H)(") ; 288(+) = (M+H)(+) 1.1.3: N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide 77 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2-dihydroisoquinoléire-5-carboxylique sont dissous dans 4,5 cm3 de dichlorométhane sous atmosphère inerte à une température proche de 20 C. 110 mg de chlorhydrate (1:1) de (2R,3S)-3-amino-4-phényl-1-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] 1C) amino}butan-2-ol, 5 mg d'hydroxybenzotriazole, 61 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide sont ajoutés à la solution. 0,22 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine est coulé sur le milieu réactionnel. Celui-ci est maintenu sous agitation 20 h à température ambiante. 10 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 5 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée 15 sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; granulométrie : 20-40 pm sphérique; débit : 20 cm3/min ; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 84 mg de N-[(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2-dihydroisoquino 20 léine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc. •LC-MS-DAD-ELSD: 6060=(M-H)0; 608(+)=(M+H)(+)
1.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(l S,2R)-1-benzyl-.2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2-dihydroisoquin oléine-5-carboxamide 25 84 mg de N-[(l S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 4 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 20 C. 0, 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté sous agitation et sous argon. Le mélange réactionnel précipite. L'agitation est arrêtée. On ôte le surnageant et ajoute 5 cm3 d'éther éthylique. Cette opération est 30 effectuée 3 fois. La dernière suspension est concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 87 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1, 2-dihydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme de solide blanc. • RMN : 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,09 (m, 4H) ; 1,68 (m, 4H) ; 2,68 (dd, 35 J = 1 1 , 0 et 14,0 Hz, 1H) ; 2,96 (m, 1 H) ; 3,17 (m, 1H) ; 3,20 (cld, J = 3,0 et 14,0 Hz, 1H) ; 3,91 (m, 1H) ; 4,23 (m, 1H) ; 4,35 (m, 2H) ; 5,00 (m étalé, 1 H) ; 5,96 (d, J = 6,5 Hz, 1H) ; 6,24 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,20 à 7,31 (m, 5H) ; 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,41 (dd, J = 1 , 5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (t, J= 7,5 Hz, 1H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,01 (s, 1 H) ; 8,28 (dd, J = 1 , 5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,44 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 9,09 (m étalé, 1 H) ; 9,31 (m étalé, 1H). • LC-MS-DAD-ELSD: 606(-)==(M-H)(-); 608(+)=(M+H)(+) Exemple 2 : 2.1: Base N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 2.1.1: 2-amino-5-chloro-3-iodo-N-(1-propylbutyl)benzamide A une solution de 3 g de méthyl 2-amino-5-chloro-3-iodobenzoate dans 100 cm3 de toluène sous atmosphère inerte et à une température proche de 20 C, sont ajoutés successivement 2,2 g de d'amino-4-heptane puis 12 cm3 de solution 2 M dans le toluène de triméthylaluminium. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation pendant 16 h à 100 C puis il est refroidi à 20 C pour être ensuite versé sur un mélange de 250 g eau-glace et 150 1:5 cm3 d'acétate d'éthyle. La suspension obtenue est filtrée sur un culot de Célite 545. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 12 g de produit brut obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; 20 granulométrie : 15-40 pm ; éluant : dichlorométhane 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 3,21 g de 2-amino-5-chloro-3-iodo-N-(1-propylbutyl)benzamide. •LC-MS-DADELSD: 393e-e = (M-H)(-); 395( = (M+H)(
25 2.1.2: 6-chloro-8-iodo-3-(1-propylbutyl)quinazolin-4(3H)-one A une solution de 4,43 g d'éthylate de sodium dans 250 cm3 d'éthanol est coulée une solution de 3,21 g de2-amino-5-chloro-3-iodo-N-(1-propylbutyl)benzamide dans 120 cm3 d'éthanol puis 3,3 cm3 de formiate d'éthyle. Le mélange réactionnel est chauffé sous argon au reflux pendant 16 h. II est ensuite refroidi pour être évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 30 kPa). 200 cm3 de dichlorornéthane et 150 cm3 d'eau sont ajoutés sous agitation au résidu de concentration. La phase aqueuse est extraite par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit ocre obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice 35 (colonne : 200 g; granulométrie : 15-40 pm; éluant: dichlorométhane 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,09 g de 6-chloro-8-iodo-3-(1-propylbutyl)quinazolin-4(31-f)-one. •SM-El: 404(+)=M (+)
2.1.3: Acide 6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 2,05 g de 6-chloro-8-iodo-3-(1- propylbutyl)quinazolin-4(3H)-one, 60 cm3 de diméthylformamide, 3 cm3 d'eau, 1,89 g d'acétate de potassium, 168 mg d'iodure de potassium, 455 mg d'acétate de palladium et 1,063 g de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20 C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100 C pendant 6h30. Il est refroidi à une température proche de 20 C pour être filtré sur culot de Célite 545, rincé avec 20 cm3 de diméthylformamide et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). La solution orangée obtenue est reprise dans un mélange 100 g de glace-eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est amené à 10 avec de la soude 5 M. Après décantation, la phase aqueuse est lavée avec 2 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extrait par 3 fois 40 cm`" d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile jaune-verte obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 90 g ; granulométrie : 15-40pm ; éluant : gradient 100 % dichlorométhane à dichlorométhane 95%- méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,28 g d'acide 6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxylique. •LC-MS-DAD-ELSD: 321(- 35 CI) =(M-H)(-) ; 323(+>35Cl = (M+H)( 2.1.4: N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -6-chloro-4- oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide A une suspension de 270 mg d'acide 6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxylique, 344 mg de chlorhydrate (1 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-phényl-1-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}butan-2-ol, 17 mg d'hydroxybenzotriazole, 200 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 27 cm3 de dichlorométhane est coulé 0,573 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine à une température proche de 20 C. La solution est maintenue sous agitation 20 h à 20 C. 15 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite par 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 740 mg de produit obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 70 g ; granulométrie : 15-40 dam ; éluant : gradient 100 % dichlorométhane 13 100% à dichlorométhane 95%-méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 300 mg de N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino}propyl]-6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3, 4-dihydroquinazoline-8-carboxamide. •LC-MS-DAD-ELSD: 643(+)=(M+H)(+) 2.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino}propyl]-6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3, 4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 100 mg de N-[(1S,2R)-1-bennzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide sont dissous dans 1,2 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 20 C. 0,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté sous agitation et sous argon, à une température de 5 C. Le mélange réactionnel précipite puis le précipité se solubilise. 5 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. La solution est concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 95 mg de chlorhydrate (1 :1) de N-[(I S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino} propyl]-6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-• 8-carboxamide sous forme d'un amorphe beige. • RMN : 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1,12 à 1,25 (m, 4H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,89 (m, 2H) ; 2,80 (dd, J = 10,5 et 14,0 Hz, 1H) ; 2,97 (m, 1H) ; 3,17 (dd, J = 3,0 et 14,0 Hz, 1 H) ; 3,22 (m, 1 H) ; 3,96 (ni, 1 H) ; de 4,17 à 4,31 (m, 3H) ; 4,81 (m large, 1 H) ; 5,89 (m étalé, 1 H) ; 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,32 (cl, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ; 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,58 (s, 1H) ; 9,10 (m étalé, 2H) ; 10,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Exemple 3 : 3.1: Base N-[(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 195 mg de N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -6-chloro-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide, 5 cm3 de dioxanne, 30 mg de palladium sur charbon à 10% (mouillé à 50% dans l'eau) sont agités sous 10 bars d'hydrogène en autoclave. La réaction n'évoluant pas, 30 mg de palladium sur charbon à 10% sec sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité sous 15 bars d'hydrogène en autoclave. Le catalyseur est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite (5 kPa). On obtient 185 mg de N-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide. •LC-MS-DAD-ELSD: 653( = (M+acide formique-H)(+); 609+) = {M+H)(+) 3.2: Sel Chlorhydrate (1:1) de N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl) benzyl]amino} propyl]-4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide 180 mg de N-[(l S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide sont dissous dans 2,5 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 20 C. 0,53 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté sous agitation et sous argon, à une température de 5 C. Le mélange réactionnel précipiite. La suspension est agitée pendant 10 min puis on arrête l'agitation pour ôter le surnageant. 5 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés de nouveau. Cette opération est effectuée 3 fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 160 mg de chlorhydrate (1 :1) de N'-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl] -4-oxo-3-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamide sous forme de solide jaune pâle. • RMN : 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,19 (m, 4H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,91 (m, 2H) ; 2,81 (dd, J = 10,5 et 14,0 Hz, 1 H) ; 3,01 (m, 1 H) ; 3,19 (dd, J = 3,0 et 14,0 Hz, 1 H) ; 3,27 (m, 1 H) ; 3,99 (m partiellement masqué, 1H) ; 4,21 (m, 1 H) ; 4, 31 (m, 2H) ; 4,84 (m large, 1H) ; 5,96 (m très étalé, 1H) ; 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7, 84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,95 (s, 1 H) ; 8,24 (dd, J = 1 , 5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,30 (dd, J = 1 , 5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,58 (s, 1H) ; 9,04 (m étalé, 1 H) ; 9,22 (m étalé, 1 H) ; 10,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H). • LC-MS-DAD- ELSD: 653-e = (M+acide formique-H)(-); 609( _ (M+H)( • PF:. 152 C
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - PF ( C) représente le point de fusion du composé en degrés Celsius ; - dans la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide : base) ; - nd signifie non déterminé ; - R3 représente un groupe trifluorométhyle.
Les composés décrits dans ce tableau ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment.35 Tableau 1 1 5 R6 Composé RI X R2 R4,R5 R6 Sel PF ( C) 1 (n-C3H7)2CH- C H H-, H- H- HCI (1 :1) ne) 2 (n-C3H7)2CH- N H- H-, H- 6-CI- HCI (1 :1) ne) 3 (n-C3H7)2CH- N H- H-, H- H- HCI (1 :1) 152 (a) caractérisé par un spectre RMN-'H e par une chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse (b) caractérisé par un spectre RMN-'H Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur vis-à-vis de l'activité R-secrétase.
Des essais ont consisté à mesurer l'inhibition in vitro de l'activité 6-secrétase par les composés 25 de l'invention, par l'utilisation du test BACE-1 FRET Assay Kit, Red disponible chez PanVera- Invitrogen Inc.
L'activité (3 sécrétase mesurée correspond à celle d'une forme recombinante purifiée de l'aspartyl-protéase BACE1 humaine (cette dernière comportant un tag hexa-histidine en C- 30 terminal) produite par expression en cellules de Drosophile. L'enzyme purifiée est conditionnée dans du tampon TRIS (18 rnM) à pH 7,5 contenant NaCl (0,45 M), MnCl2 (0,9 mM), CaCl2 (0,9 mM), alpha D methylmannoside,10% glycerol, et conservée à -80 C jusqu'à utilisation. L'activité BACE1 est mesurée d'après le clivage d'un substrat peptidique fluorogénique commercialisé par la société INVITROGEN (PANVERA BACE1/6-secretase FRET assay kit, 35 Red ; référence P2985), basé sur le principe du transfert d'énergie de fluorescence par résonance (FRET) et correspondant à la séquence Rh-EVNLDAEFK-Quencher; le clivage du peptide est mesuré d'après l'augmentation du signal fluorescent émis par le dérivé rhodamine (Rh). 20 17 L'essai est pratiqué en microplaque noire 96 puits pour déterminer l'inhibition de l'activité enzymatique par les produits de l'invention. La solution commerciale de substrat peptidique (Panvera, référence P2986) est à une concentration de 75 pM dans du bicarbonate d'ammonium à 50 mM, et stockée à -20 C à l'abri de la lumière jusqu'à utilisation. Les dilutions des produits à tester sont préparées en DMSO à partir de solution stock à 10 mM. Les produits de l'invention, aux concentrations finales entre 0,003 et 100 pM, sont incubés à température ambiante avec le substrat peptidique (concentration finale de 0,25 pM) et l'enzyme purifiée (concentration finale de 10 nM), dans du tampon acétate de sodium (50 mM, pH 4,5) (tampon du kit commercial, référence P2988), généralement pendant 60 minutes, à l'abri de la lumière.
Le pourcentage final de DMSO n'excède pas 10%. Lorsque l'incubation est terminée, la fluorescence est mesurée dans un spectrofluorimètre, aux longueurs d'onde d'excitation autour de 543 nM et d'émission autour de 585 nM. Pour chaque concentration de produit testée, le signal fluorescent est comparé au signal maximal obtenu lorsque le substrat peptidique est uniquement incubé avec l'enzyme.
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est alors évaluée par la mesure de CI50 (concentration de produit donnant 50% d'inhibition de l'activité enzymatique) à l'aide d'une analyse par régression non-linéaire (applicatif informatique Xlfit, IDBSTM)
Les CI50 sont comprises entre 0,1 et 5 pM.
Par exemple, les composés n 1 et 3 ont montré une CI50 de respectivement 2,6 pM et 0,83 pM. II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité de la (i-secrétase.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, 25 en particulier de médicaments inhibiteurs de la production d'A(3. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). 30 Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies associées à la production de peptide A(3, parmi lesquelles on peut citer les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la 35 démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la 18 sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire.
Ces médicaments trouvent en particulier leur emploi dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence frontotemporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébrovasculaire.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. 20 Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en 25 mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou 30 suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. 35 A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de 10 traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.
15 20 25 30 35

Claims (9)

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) (I) R6 ICI dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C,o)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (CH2),-(C,-C6)alcényle, (CH:2)n-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R1 représente un groupe 15 COOR, S(0)mR, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C,-C,o)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (CH2)n-(CI-C6)alcényle, (CH2)n-(C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, un groupe aryle, 20 R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C,-C6)alcényle, (C,-C6)alcynyle, (C,-C6)alkyle-Z-(C,-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C,-C6)alkyle, halo(C,-C6)alcoxy, hydroxy, (C,-C6)alcoxy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C,-C6)alkyle, S(0)m-NR7R8, 25 un groupe aryle, ledit groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, halo(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo(C,-C6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR, CONR7R8, S(0)mNR7R8, R3 représente un groupe trifluorométhyle, 30 R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de 0 à 1 hétéroatome choisis parmi O, N ou S, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, un groupe 35 halo(C,-C6)alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxyou cyano, R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, (C3-C,)cycloalkyle, (C3-C,)cycloalkyle(C,-C6)alkyle, un groupe aryle, aryle(C,-C6)alkyléne, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(0)n,, X représente un atome de carbone ou un atome d'azote, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et n représente un 10 nombre entier pouvant prendre les valeurs 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 15
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome de carbone, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente 20 un atome d'azote, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 représente un groupe (C,-C,o)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 25 (C,-C6)alkyle, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. 30
5. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I). 35
6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipientpharmaceutiquement acceptable.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de toute 5 maladie dans laquelle l'activité beta-secretase est impliquée.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, 10 le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence frontotemporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres 15 vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie 20 d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébro-vasculaire. 22
FR0705500A 2007-07-27 2007-07-27 Derives de derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamides,leur preparation et leur application en therapeutique. Pending FR2919286A1 (fr)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0705500A FR2919286A1 (fr) 2007-07-27 2007-07-27 Derives de derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamides,leur preparation et leur application en therapeutique.
KR1020107004332A KR20100047294A (ko) 2007-07-27 2008-07-25 １-옥소-１,２-디히드로이소퀴놀린-５-카르복스아미드의 유도체 및 ４-옥소-３,４-디히드로퀴나졸린-８-카르복스아미드의 유도체, 그의 제조 및 치료에서의 그의 용도
EA201070196A EA201070196A1 (ru) 2007-07-27 2008-07-25 Производные 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-карбоксамидов и 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
EP08835688A EP2185523A2 (fr) 2007-07-27 2008-07-25 Dérivés de 1-0x0-1,2-dihydroisoquinoleine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2010517452A JP2010534640A (ja) 2007-07-27 2008-07-25 １−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−カルボキサミドおよび４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療における適用
BRPI0814177-0A2A BRPI0814177A2 (pt) 2007-07-27 2008-07-25 Derivados de 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinoleína-5-carboxamidas e de 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapêutica
AU2008306762A AU2008306762A1 (en) 2007-07-27 2008-07-25 Derivatives of 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamides and of 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, preparation thereof and application thereof in therapeutics
PCT/FR2008/001109 WO2009044018A2 (fr) 2007-07-27 2008-07-25 Dérivés de 1-0x0-1,2-dihydroisoquinoleine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
NZ582995A NZ582995A (en) 2007-07-27 2008-07-25 Derivatives of 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamides and of 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, preparation thereof and application thereof in therapeutics
CN200880104537A CN101790518A (zh) 2007-07-27 2008-07-25 1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺的衍生物,其制备和其治疗学应用
MX2010001081A MX2010001081A (es) 2007-07-27 2008-07-25 Derivados de 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolina-5-carboxamidas y de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxamidas, su preparacion y su uso terapeutico.
CA2694313A CA2694313A1 (fr) 2007-07-27 2008-07-25 Derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US12/693,598 US8030320B2 (en) 2007-07-27 2010-01-26 Derivatives of 1-OXO-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamides and of 4-OXO-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, preparation thereof and application thereof in therapeutics
ZA2010/00583A ZA201000583B (en) 2007-07-27 2010-01-26 Derivatives of 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline-5-carboxamides and of 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides,preparation thereof and application thereof in therapeutics
CO10007694A CO6290668A2 (es) 2007-07-27 2010-01-26 Derivados de 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolein-5-carboxamidas y de 4-oxo-3,4-dihifroquinazolina -8-carboxamidas su preparacion y su aplicacion en terapeutica
MA32646A MA31629B1 (fr) 2007-07-27 2010-02-24 Dérivés de 1-0x0-1,2-dihydroisoquinoleine-5-carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0705500A FR2919286A1 (fr) 2007-07-27 2007-07-27 Derives de derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamides,leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2919286A1 true FR2919286A1 (fr) 2009-01-30

Family

ID=39106736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0705500A Pending FR2919286A1 (fr) 2007-07-27 2007-07-27 Derives de derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamides,leur preparation et leur application en therapeutique.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8030320B2 (fr)
EP (1) EP2185523A2 (fr)
JP (1) JP2010534640A (fr)
KR (1) KR20100047294A (fr)
CN (1) CN101790518A (fr)
AU (1) AU2008306762A1 (fr)
BR (1) BRPI0814177A2 (fr)
CA (1) CA2694313A1 (fr)
CO (1) CO6290668A2 (fr)
EA (1) EA201070196A1 (fr)
FR (1) FR2919286A1 (fr)
MA (1) MA31629B1 (fr)
MX (1) MX2010001081A (fr)
NZ (1) NZ582995A (fr)
WO (1) WO2009044018A2 (fr)
ZA (1) ZA201000583B (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2164834A2 (fr) * 2007-07-06 2010-03-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Amino-quinazolinones dérivées, médicaments comprenant ledit composé, leur utilisation et leur procédé de fabrication
FR2919285B1 (fr) * 2007-07-27 2012-08-31 Sanofi Aventis Derives de 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides et de 1-oxo- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine-5-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
CN104302358B (zh) 2012-03-07 2017-12-05 癌症研究协会:皇家癌症医院 3‑芳基‑5‑取代的异喹啉‑1‑酮化合物和它们的治疗用途
CN103087047B (zh) * 2012-12-10 2016-12-21 南京农业大学 一种含二氢异喹啉基团的吡咯烷‑2,4‑二酮类化合物、制备方法及其应用
AU2014320149A1 (en) 2013-09-11 2016-04-07 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003040096A2 (fr) * 2001-11-08 2003-05-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derives 1,3-diamino-2-hydroxypropane n-n'-substitues

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050171094A1 (en) 2002-02-22 2005-08-04 Kenichiro Kataoka Pyrrolopyrimidine derivatives
GB0309221D0 (en) 2003-04-23 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0328900D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2006099352A1 (fr) 2005-03-10 2006-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Nouveaux isophtalates utilises comme inhibiteurs de la beta-secretase
GB0506562D0 (en) 2005-03-31 2005-05-04 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003040096A2 (fr) * 2001-11-08 2003-05-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derives 1,3-diamino-2-hydroxypropane n-n'-substitues

Also Published As

Publication number Publication date
CO6290668A2 (es) 2011-06-20
WO2009044018A3 (fr) 2009-06-18
MX2010001081A (es) 2010-03-24
EP2185523A2 (fr) 2010-05-19
WO2009044018A9 (fr) 2010-10-14
WO2009044018A2 (fr) 2009-04-09
BRPI0814177A2 (pt) 2015-01-20
ZA201000583B (en) 2011-04-28
JP2010534640A (ja) 2010-11-11
KR20100047294A (ko) 2010-05-07
MA31629B1 (fr) 2010-08-02
US20100197706A1 (en) 2010-08-05
NZ582995A (en) 2012-04-27
EA201070196A1 (ru) 2010-08-30
CN101790518A (zh) 2010-07-28
US8030320B2 (en) 2011-10-04
CA2694313A1 (fr) 2009-04-09
AU2008306762A1 (en) 2009-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2915198A1 (fr) Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyridine -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2882054A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2683929A1 (fr) Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2185561B1 (fr) Dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo(1,2-a)pyrazine-6-carboxamides et de 2,3,4,5-tétrahydropyrrolo(1,2-a)-diazépine-7-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2919286A1 (fr) Derives de derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamides,leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2724654A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide gallique, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2880023A1 (fr) Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
US5319096A (en) (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
EP2234966B1 (fr) Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2902791A1 (fr) Derives d'urees de tropane,leur preparation et leur application en therapeutique
WO2001044228A2 (fr) Derives de quinazolinedione et phtalimide, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
US20170174633A1 (en) Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
FR2919285A1 (fr) Derives de 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides et de 1-oxo- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine-5-carboxamides, leur preparation et leur application etn therapeutique.
FR2919288A1 (fr) Derives de 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2919289A1 (fr) Derives de 2,3,4,5-tetrahydropyrrolo[1,2-a][1,4]- diazepine-7-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2000063170A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiesterase 5
FR2902790A1 (fr) Derives d'urees de piperidine ou pyrrolidine,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2884824A1 (fr) Derives de 1h-pyrimido[4,5-b]indole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2816619A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000051973A1 (fr) Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009027601A2 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0281471A1 (fr) Nouveaux acétamides dérivés de la dihydro-2,3 phényl-3 benzofurannone-2, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2930941A1 (fr) Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2932480A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
FR2925051A1 (fr) Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique