WO2003070730A1 - Derive pyrrolopyrimidine - Google Patents

Derive pyrrolopyrimidine Download PDF

Info

Publication number
WO2003070730A1
WO2003070730A1 PCT/JP2003/001978 JP0301978W WO03070730A1 WO 2003070730 A1 WO2003070730 A1 WO 2003070730A1 JP 0301978 W JP0301978 W JP 0301978W WO 03070730 A1 WO03070730 A1 WO 03070730A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
atom
substituted
optionally substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/001978
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kenichiro Kataoka
Tomomi Kosugi
Toshihiro Ishii
Takahiro Takeuchi
Takaharu Tsutsumi
Akira Nakano
Yoji Yamamoto
Noboru Yoshioka
Original Assignee
Teijin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Limited filed Critical Teijin Limited
Priority to EP03707009A priority Critical patent/EP1477490A4/en
Priority to JP2003569637A priority patent/JPWO2003070730A1/ja
Priority to US10/505,228 priority patent/US20050171094A1/en
Priority to CA002477117A priority patent/CA2477117A1/en
Priority to BR0307588-5A priority patent/BR0307588A/pt
Priority to AU2003211428A priority patent/AU2003211428A1/en
Priority to KR10-2004-7013095A priority patent/KR20040086428A/ko
Priority to MXPA04007961A priority patent/MXPA04007961A/es
Publication of WO2003070730A1 publication Critical patent/WO2003070730A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrrole pyrimidine derivative for pharmaceutical use having an inhibitory effect on glycogen synthase kinase_3 (GSK-3). More specifically, diseases associated with GSK-3 activity, especially glucose intolerance, type 1 diabetes, type 2 diabetes, diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorders, etc.) , Alzheimer's disease, neurodegenerative diseases (such as AIDS encephalopathy, Huntington's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, etc.), bipolar affective disorder (manic depression), traumatic brain and spinal cord injury, Epilepsy, hypertrophy, atherosclerosis, hypertension, polycystic ovary syndrome, syndrome X, alopecia, inflammatory diseases (osteoarthritis, rheumatism, atopic dermatitis, psoriasis, ulcers [3,2-d] pyrimidine derivative useful as a therapeutic
  • GSK_3 is a serine deonine kinase, and two isoforms, ⁇ -type and 3-type, encoded by different genes have been identified (see Non-Patent Document 1). Both GSK-3 isoforms have a monomeric structure and are constitutively activated in quiescent cells. Initially, GSIII-3 was identified as a kinase that directly phosphorylates glycogen synthase to inhibit its activity (see Non-Patent Document 2). Under insulin stimulation, it is thought that the inactivation of GS III-3 activates glycogen synthase and also induces insulin actions such as sugar transport. GSK-3 is similar to IGF-1 or FGF. Such growth factors are also known to be inactivated via signals from receptor tyrosine kinases (see Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4, and Non-Patent Document 5).
  • GSK-3 inhibitors are useful in the treatment of various diseases caused by activation of GSK-3. Furthermore, GSK-3 inhibition mimics the activation of growth factor signaling pathways and is therefore useful in the treatment of diseases caused by inactivation of these signaling pathways ⁇ GSK-3 inhibitors Examples of various diseases for which is considered to be effective are shown below.
  • Type 1 diabetes is caused by the autoimmune destruction of jS cells, the insulin-producing cells of the kidney, resulting in '' insulin deficiency. For this reason, type 1 diabetics require daily administration of insulin to sustain their lives. However, current insulin treatments cannot reproduce strict blood glucose controls like the normal (3-cell) capacity. Therefore, type 1 diabetes is likely to induce diabetic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, or large vascular disorders. .
  • Type 2 diabetes is a multifactorial disease in which hyperglycemia occurs due to insulin resistance in the liver, skeletal muscle, and adipose tissue, and insufficient insulin secretion from the brain. As a result, it induces diabetic complications such as retinopathy, nephropathy, neuropathy, or macrovascular disease.
  • Skeletal muscle is the major tissue in insulin-stimulated darcose uptake, and the uptake of glucose is metabolized via either the glycolysis / TCA cycle or glycogen accumulation.
  • Daricogen accumulation in skeletal muscle plays a very important role in glucose homeostasis, and dysgenogen accumulation in skeletal muscle is reduced in patients with type 2 diabetes.
  • GSK-3 works by phosphorylating glycogen synthase to inhibit daricogen accumulation in peripheral tissues, decrease insulin responsiveness, and increase blood glucose. Recently, GSK-3 has been upregulated in skeletal muscle of type 2 diabetic patients, and there is an inverse correlation between skeletal muscle GSK-3 activity and insulin action. (See Non-Patent Document 6). Overexpression of GSK-13jS and active GSK-3jS mutants (S9A, S9E) in HEK-293 cells results in suppression of glycogen synthase activity (see Non-Patent Document 7) . Overexpression of GSK-3 ⁇ in CHO cells expressing the insulin receptor and insulin receptor substrate 1 (IRS-1) causes a decrease in insulin action (see Non-Patent Document 8). Recently, studies using obese diabetic C57BL / 6J mice have revealed a link between increased GSK-3 activity and the development of insulin-resistant Z type 2 diabetes (non- See Patent Document 9).
  • lithium salts have been known as drugs that inhibit GSK-3 activity (see Non-Patent Document 10). It has been reported that treatment with a lithium salt reduces blood glucose levels and improves the condition of both type 1 and type 2 diabetes patients (see Non-Patent Document 11). However, it has been reported that lithium salts have various effects on molecular targets other than GSK-3.
  • a GS K-3 inhibitor is an effective drug for improving impaired glucose tolerance, type 1 diabetes, type 2 diabetes or its complications.
  • GSK-3 is involved in the progression of Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease is characterized by the formation of senile plaques due to the deposition of amyloid / 3 peptide ( ⁇ ) in the brain, followed by the formation of neurofibrillary tangles. These changes lead to massive neuronal death, leading to dementia symptoms.
  • GSK-3 is thought to be involved in abnormal phosphorylation of tau protein, which leads to neurofibrillary tangles, in the progression of this disease state (see Non-Patent Document 12).
  • an inhibitor of GSK-3 prevents nerve cell death (see Non-Patent Document 13).
  • GS III-3 inhibitors can slow the progression of the disease.
  • drugs for treating Alzheimer's disease that provide symptomatic treatment (see Non-Patent Document 14).
  • GS K-3 inhibitors are considered to be effective drugs for improving Alzheimer's dementia.
  • Non-Patent Document 15 It has been reported that a GSK-3 inhibitor suppresses nerve cell death, in particular, nerve cell death due to hyperexcitation mediated by glutamate (see Non-Patent Document 15 and Non-Patent Document 16).
  • GS K-3 inhibitors may be useful in treating bipolar affective disorder (manic depression), epilepsy, and many degenerative brain and neurological disorders.
  • Examples of the neurodegenerative disease include AIDS encephalopathy, Huntington's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Pick's disease, and progressive supranuclear palsy, in addition to Alzheimer's disease described above.
  • Glutamate-mediated hyperexcitability is thought to be a cause of brain disorders in stroke (cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage), traumatic brain / spinal cord injury, bacterial / viral infections, etc.
  • Inhibitors are also expected to be useful for these diseases. These are all diseases that involve the death of nerve cells. At present, there is no drug that effectively suppresses this nerve cell death.
  • GS K-3 inhibitors are considered to be effective drugs for improving various neurodegenerative diseases, bipolar affective disorder (manic depression), epilepsy, stroke, and traumatic brain and spinal cord injury .
  • j3 catenin is known to be an in vivo substrate of GS III-3.
  • 6-catenin is phosphorylated by GSK-3 and undergoes proteosome-dependent degradation (see Non-Patent Document 19).
  • transient ⁇ -catenin stabilization is thought to play a role in hair growth (see Non-Patent Document 20).
  • GSK-3 inhibitors are effective in treating alopecia It is thought to be a drug.
  • Non-patent Document 2 Studies on fibroblasts derived from GS K-3 i3 knockout mice suggest that GS K-3 / 3 positively regulates the activity of the transcription factor NF ⁇ B (Non-patent Document 2). 1). NFKB is responsible for cellular responsiveness to numerous inflammatory stimuli. Based on the above, the GSK-3 inhibitor negatively regulates NF ⁇ B activity to regulate the activity of osteoarthritis, rheumatism, atopic dermatitis, psoriasis, ulcerative colitis, Crohn's disease, sepsis, It is considered to be an effective drug for treating inflammatory diseases such as systemic inflammatory response syndrome.
  • inflammatory diseases such as systemic inflammatory response syndrome.
  • NF-AT a transcription factor
  • GSK-3 by contrast, phosphorylates NF-AT and exports it out of the nucleus, thereby acting to suppress the expression of early immune response genes.
  • GS K-3 inhibitors are considered to be effective drugs for immunostimulation for cancer immunotherapy and the like.
  • Non-Patent Document 1 Trens' In Biochemical Science (TrendsBiochem.Sci.), 1991, Vol. 16, p.
  • Non-Patent Document 2 Pichi Yoichi's Journal of Biochemistry (Eur. J. Biochem.), 1990, Volume 107, p. 519
  • Non-Patent Document 3 Biochemical Journal (Biochem. J.)
  • Non-Patent Document 4 Biochemical Journal (Biochem. J.)
  • Non-Patent Document 5 Biochemical Journal (Biochem. J.)
  • Non-Patent Document 6 Diabetes (United States of America), 2000, 49, p.
  • Non-Patent Literature 7 Proceding of National Academy of Sciences of Obediated States 'Ob' America (Proc. Natl. Acad. Sci.) (United States of America), 1996, 93, p.
  • Non-Patent Document 8 Proceeding of National Academy of Sciences of the United States of America, USA (Proc. Natl. Acad. Sci.) United States), 1997, Volume 94, p. 9660
  • Non-Patent Document 9 Diabetes (United States of America), 1999, 48, p. 1662
  • Non-Patent Document 10 Proceedings ⁇ National ⁇ Academy ⁇ Jobs ⁇ Science ⁇ Objects ⁇ United ⁇ States ⁇ Objects' Amelie Sci. (Proc. Natl. Acad. Sci.), United States, 1996, 93, p. 8455
  • Non-Patent Document 11 Biological Trace 'Element' Research (Bio 1.Trace Elemen t s Res.), 1997, Vol. 60, p. 131
  • Non-Patent Document 12 Acta's Neuropathologia (ActaNeuropapato1), 2002, Volume 103, p. 91
  • Non-Patent Document 13 Journal of Nub Neurochemistry (J. Neurochem.), 2001, Volume 77, p. 94
  • Non-Patent Document 14 Expert 'Opinion' On 'Pharmacotherapy (Expert Opin. Pharomacotera.), 19
  • Non-Patent Document 15 Proceedings of National Academy of Sciences of Ob-Junited States of Ob-Ameli (Proc. Natl. Acad. Sci.) (United States of America), 1998, 95, p. 2 642
  • Non-Patent Document 16 Journal of Nuclear Chemistry (J. Neurochem.), 2001, Vol. 77, p. 94
  • Non-Patent Document 17 Science (Science), 2000, Volume 289, P ⁇ 950
  • Non-Patent Document 18 Journal 'Ob' Biological 'Chemistry (J. Biol. Chem), 2002, 277, p. 3 0 9 9 8
  • Non-Patent Document 19 Empo' Journal (EMB OJ.), 1989, Volume 17, p. 1371
  • Non-Patent Document 20 Cell, 1995, Volume 95, p. 605
  • Non-Patent Document 21 Nature, 2000, Volume 406, p. 86
  • Non-Patent Document 22 Science, 1997, Vol. 275, P. 193
  • Non-Patent Document 23 Chemistry & Biology 1 (2000), vol. 7, p. 51
  • Non-Patent Document 24 Chemistry & Bio 1 ogy, 2000, Volume 7, p. 793
  • Non-patent Document 25 Pio Journal O B. Biochemistry-(Eur. J. Biochem.), 2000, 267, p.
  • Patent Document 1 International Publication No. 0 1/4 1 7 6 8 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 0 1 Z6 0 3 74 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 98/166 5 28 Breadlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 9/69 5 8 9 7
  • Patent Document 5 International Publication No. 0, 17 1 84 Pan fret
  • Patent Document 6 International Publication No. 0/1 8 7 5 8 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 0 1/7 0 6 8 3 Pan fret
  • Patent Document 8 International Publication No. 0 1 Z 7 0 7 2 9 Pan fret
  • Patent Document 9 International Publication No. 0 1/7 0 7 2 8 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 0 1/7 0 7 2 7 Pamphlet
  • Patent Literature 1 International Publication No. 0 1/7 0 7 27 Pamphlet
  • Patent Document 1 International Publication No. 0 1/7 0 7 2 6 Pamphlet
  • Patent Document 13 International Publication No. 0 1/7 0 7 2 5 Pamphlet
  • Patent Document 14 International Publication No. 0/2 19 2 7 Pamphlet
  • Patent Document 1 International Publication No. 0 1/74 7 7 1 Pamphlet
  • Patent Document 16 International Publication No. 0 1/0 9 1 0 6 Pamphlet
  • Patent Document 1 International Publication No. 0 1/442 06 Pamphlet
  • Patent Document 18 International Publication No. 0 1/44 246 Pamphlet
  • Patent Document 1 International Publication No. 0 1/3 7 8 1 9 Pamphlet
  • Patent Document 20 International Publication No. 0 1/4 2 24 No.
  • Patent Document 2 1 International Publication No. 0 1/4 9 7 0 9 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 0 1/5 6 5 6 7 Pamphlet
  • Patent Document 23 International Publication No. 01 No 8 85 6 '85 Pamphlet
  • Patent Document 24 International Publication No. 0 1/8 1345 pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a novel clinically applicable compound having a selective and potent inhibitory effect on GSK-3. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found that a novel pyrrole [3,2-d] pyrimidine derivative represented by the following formula (I) or a medically acceptable derivative thereof The present inventors have found that such salts exhibit excellent GSK-3 inhibitory activity and completed the present invention.
  • n 0, 1, or 2.
  • A represents a nitrogen atom or CH.
  • G ° represents a divalent group of substituted or unsubstituted benzene, furan, thiophene, pyrrol, isoxazole, cyclopentane, or cyclohexane, or one CRiR 2 —
  • R 1 And R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, or NR ⁇ R
  • R 1 Q and R 2 Q are the same or different and a hydrogen atom Or a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are bonded together to form a 3- to 7-membered ring together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded (C of one CR 1 ! ⁇ 2 —).
  • R 1 and R 2 are not NR 1 Q R 2 ⁇ at the same time.
  • R 3 represents one group selected from the following 1) to 5).
  • substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms (substituents include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted carbon atom 1 To 7 alkoxy groups, 6 to 10 carbon atoms aryloxy group, 7 to 9 carbon atoms aralkoxy group, 2 to 7 carbon atoms acyloxy group, oxo group, 1 to 6 carbon alkylsulfonyloxy group , An optionally substituted alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carbamoyl group, an optionally substituted alkyl group having 2 to 7 carbon atoms Group, amino group, optionally substituted alkylamin
  • a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted carbon atom 1 Alkoxy group having 7 to 7 carbon atoms, aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, aralkoxy group having 7 to 9 carbon atoms, acyloxy group having 2 to 7 carbon atoms, oxo group, alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms , An optionally substituted alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carbamoyl group, an optionally substituted alkyl group having 2 to 7 carbon atoms Group, amino group, alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted, acyla
  • a heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in a substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms (substituents include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted carbon atom 1
  • substituents include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted carbon atom
  • To 7 alkoxy groups, optionally substituted phenylalkoxy groups having 7 to 10 carbon atoms, optionally substituted complex ring groups (oxygen, nitrogen, and sulfur atoms in the ring) Contains 1 to 4 atoms selected from the group consisting of:) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms which
  • Substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms
  • substituted carbon atom 1 C7 to C7 alkoxy, C6 to C10 aryloxy, C7 to C9 aralkoxy, C2 to C7 alkoxy, oxo, C1 to C6 alkylsulfonyloxy Si optionally substituted alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms, carboxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, carbamoyl group, alkyl group having 2 to 7 carbon atoms which may be substituted Rubamoyl group, amino group, optionally substituted alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms, al
  • a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (substituents are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted carbon atom 1 To 7 alkoxy, 6 to 10 carbon aryloxy, 7 to 9 carbon aralkoxy, 2 to 7 carbon acyloxy, oxo, 1 to 6 carbon alkylsulfonyloxy, substituted An optionally substituted acyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carbamoyl group, an optionally substituted alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, An amino group, an optionally substituted alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted acyla
  • a heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in a substituted or non-ft-substituted ring substituted or non-ft-substituted ring
  • substituted or non-ft-substituted ring substituted or non-ft-substituted ring
  • substituted or non-ft-substituted ring substituted or non-ft-substituted ring
  • substituted or non-ft-substituted ring substituted or non-ft-substituted ring
  • G Q is CRiR 2 — (R 1 and R 2 are the same as defined above.)
  • G Q Gar CR 1 ⁇ 2 -! A divalent group represented by, 1 ⁇ and 1 2 are the same or different, a hydrogen atom or an optionally substituted from Good 1 to 4 carbon atoms An aliphatic hydrocarbon group, or R 1 and R 2 are bonded to each other to form a cyclopropane ring with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded,
  • GG is a divalent group represented by —C RiR 2 —, and R 1 and R 2 are the same or different, a hydrogen atom or a methyl group, or R 1 and R 2 are bonded to each other Forming a cyclopropane ring with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded, the [3,2-d] pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (2),
  • G Is a divalent group represented by —C RiR 2 —, wherein R 1 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 is a hydrogen atom, Pyro mouth [3,2-d] pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 2),
  • G. Is a divalent group represented by —CR 1 ! ⁇ 2 —, R 1 is a methyl group, and R 2 is a hydrogen atom.
  • G Q is a divalent group represented by —CR 1 ! ⁇ 2 —, and R 1 and R 2 are both methyl groups, or R 1 and R 2 are The pyro-mouth [3,2-d] pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (2), which forms a cyclopropane ring together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded.
  • G represents a divalent group of optionally substituted benzene, furan, thiophene, pyrrole, isooxazole, cyclopentane, or cyclohexane; , (CH 2 ) n , A, one (CH 2) 2 —, and a nitrogen atom and a carbon atom in the pyrrole ring of the pyrrole pyrimidine ring to form a bicyclic structure consisting of 10 to 12 atoms, Pyro mouth described in (2) [3, 2-d] pyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • G ° represents a divalent group which is benzene which may be substituted, and represents G 0 , (CH 2 ) n , A,-(CH 2 ) 2 — and pyrrole of a pyrimidine ring
  • R 3 is an optionally substituted saturated aliphatic hydrocarbon group having 5 to 10 carbon atoms, an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group having 5 to 8 carbon atoms, Aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms or heterocyclic group which may be substituted (containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms)
  • R 3 is a divalent group of an optionally substituted heterocyclic group (containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the ring).
  • R 3 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, an optionally substituted carbon number 6
  • aromatic hydrocarbon groups or an optionally substituted heterocyclic group (containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms in the ring)
  • a pyrrole [3,2-d] pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (12), which is a divalent group of
  • the pyro-mouth [3,2-d] pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of
  • G 1 — represents a single bond
  • R 3 is an optionally substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted phenylalkoxy group having 7 to 10 carbon atoms.
  • G 1 — represents a single bond
  • R 3 is a divalent group of an alkane having 2 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted.
  • G 1 — represents a single bond
  • R 3 is a divalent group of C 2 to C 4 alkenes substituted with a C 7 to C 10 phenylalkoxy group.
  • G 1 — represents a single bond
  • R 3 represents an optionally substituted complex ring group (an atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the ring) Is a divalent group of alkanes having 2 to 4 carbon atoms and substituted by an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, which is substituted by
  • R 3 is a divalent group of an alkane having 2 to 4 carbon atoms substituted with an optionally substituted phenoxy group
  • G 1 — represents a single bond
  • R 3 is a divalent group of an alkin group having 2 to 4 carbon atoms, which is substituted with an optionally substituted benzyloxy group.
  • R 3 - is one CH 2 - represents
  • R 4 is one R 3 - position adjacent to the carbon atom of R 4 which bind to R 4 Is a hydrogen atom, G 2 or a substituted or substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, or a position adjacent to the carbon atom of R 4 bonded to one R 3 —
  • a divalent group represented, - (3 3) G D Gar CR 1 ⁇ 2!! ⁇ And! ⁇ is a hydrogen atom or a methyl group, n represents 1, X is a sulfur atom, (2) the pyroport according to any one of (30) -d] a pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • G ° is a divalent group represented by —CR 1 R 2 —, and R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, or R 1 and R Shikuropu together with the carbon atom to which 2 are bonded to the R 1 and R 2 are bonded to each other
  • G Q is a divalent group represented by —CR 1 ! ⁇ 2 —, R 1 is a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, And a pyrolipid [3,2-d] pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (34), wherein R 2 is a hydrogen atom.
  • G ° is a divalent group represented by -CRiR 2 —, R 1 is a methyl group, and R 2 is a hydrogen atom. 2—d] pyrimidine derivatives or their pharmaceutically acceptable salts,
  • (40) G Represents a divalent group of optionally substituted benzene, furan, thiophene, pyrrole, isoxazole, cyclopentane, or cyclohexane; , (CH 2 ) n , A, one (CH 2 ) 2 —, and the nitrogen and carbon atoms in the pyrroyl ring of the pyrimidine pyrimidine ring form a 101- to 2-membered bicyclic structure , (34)
  • G Represents a divalent group which is benzene which may be substituted, and G 0 ,
  • G Q represents a divalent group of substituted benzene, furan, thiophene, pyrrol, isoxazole, cyclopentane, or cyclohexane, and G 0 , (CH 2 ) n , A, 1 (CH 2 ) 2— , and a 10 to 12 membered ring depending on the nitrogen and carbon atoms in the Form a cyclic structure, and said bicyclic structure has 3 to 5 substituents;
  • G Q represents a divalent group which is a good Isookisazoru be substituted, G. , (CH 2 ) n , A, one (CH 2 ) 2 —, and a nitrogen atom and a carbon atom in the pyrrole ring of the pyrromidine pyrimidine ring to form a 10- to 12-membered bicyclic structure, (34)
  • a GS K-3 inhibitor comprising a pyro-mouth [3,2-d] pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt according to any one of (1) to (43),
  • a pharmaceutical composition comprising the [3,2-d] pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any one of (1) to (43), and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a therapeutic agent for a disease associated with GSK-3 comprising, as an active ingredient, a pyro-mouth [3,2-d] pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt according to any one of (1) to (43). Or prophylactic,
  • the disease involving GSK-3 is diabetes, diabetic complications, Alzheimer's disease, neurodegenerative disease, manic depression, traumatic brain injury, alopecia, inflammatory disease, cancer, and immunodeficiency.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to claim 46 which is a disease selected from the group,
  • n, A, R 3 , R 4 , G. , G 1 , and G 2 are defined above It is the same as the definition of the formula (I).
  • X 1 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or an alkyl or arylsulfonyloxy group having 1 to 8 carbon atoms which may be substituted by a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • G Q represents a divalent group of substituted or unsubstituted benzene, furan, thiophene, pyrrole, isoxazole, cyclopentane, or cyclohexane, or —CRiR 2 — 1 and 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, or NR 1 Q R 2 (R 1 Q and R 2 are the same or different Represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.) Or R 1 and R 2 are bonded to each other, and R 1 and R 2 are bonded to each other.
  • G 0 represents a substituted or unsubstituted divalent group of benzene, furan, thiophene, pyrrole, isoxazole, cyclopentane, or cyclohexane
  • divalent radicals of, cyclopentane or cyclohexane include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 2,3-furandyl, 3,4-furandyl, 2,4 1-Franzyl, 2,5--Franzyl, 2,3-Tofenzyl, 3,4-Tofenzyl, 2,4-Tofenzyl, 2,5-Tofenzyl, 1,2-Pilotyryl, 1 , 3-Pyrrolzyl, 2,3-Pyrrolzyl, 3,4-Pyrrolzyl, 2,4-Pyrrolzyl, 2,5-Pyrrolzyl, 3,4-Iso
  • the divalent groups of benzene, furan, thiophene, pyrrole, isoxazole, cyclopentane, and cyclohexane are fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, and oxo. It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group, a nitrile group, a carboxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a nitro group, and a sulfo group.
  • Preferred examples of the divalent group of benzene, furan, thiophene, pyrrol, isoxazole, cyclopentane, or cyclohexane include 1,2-phenylene.
  • G 0 is -! CR 1 ⁇ 2 - ( 1 ⁇ and 1 2 are the same or different, a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, or NR 10 R 20 (R 1 G and R 2 Q are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.) Or R 1 and R 2 are bonded to each other , Represents a group that forms a 3 to 7-membered ring together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded (C of one CR i R 2 —), provided that R 1 and R 2 are simultaneously NR is not. ),
  • the above formula (I) is represented by the following formula (la),
  • R 1 and R 2 represent a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms
  • examples of such an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1 Butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.
  • Aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 4 carbon atoms include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an oxo group, a nitrile group, a propyloxyl group, a sorbamoyl group, and an amino group. It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group, a sulfo group, and a phenyl group.
  • Preferred examples of the substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms for R 1 and R 2 include methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  • R 1 and R 2 are NR 1 QR 2 Q
  • R 1 Q and R 20 are the same or different and are each a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted And a substituted R 1 Q and R 2 represent an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms formed by bonding with each other.
  • aromatic hydrocarbon groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-propynyl, 2-butynyl And 3-butynyl group.
  • Examples of the alkylene group having 2 to 5 carbon atoms formed by combining R 1 Q and R 2 G include 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene Groups.
  • R 1 Q and R 20 are an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms and R 10 and R 2 .
  • Such R 1 and R 2 NR 1 QR 2 Preferred examples include amino and dimethylamino.
  • R 1 and R 2 are not simultaneously NR 1 () R 2 () .
  • R 1 and R 2 are bonded to each other to represent a group forming a 3- to 7-membered ring together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded, such a 3- to 7-membered ring is formed
  • groups include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptanetetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, and piperidine.
  • Such a group forming a 3- to 7-membered ring includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an oxo group, a nitrile group, a propyloxyl group, a dolvamoyl group, and an amino group. It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a group, a sulfo group, and a phenyl group. Preferred examples of such a group forming a 3- to 7-membered ring include cyclopropane.
  • R 1 and R 2 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, and those in which R 1 and R 2 are bonded to each other to form cyclopropane with the carbon atom to which they are bonded. And a methyl group is particularly preferred. G in equation (I).
  • a 2- to 10-membered bicyclic structure may be formed by 2- and-and a nitrogen atom and a carbon atom in the pyrrole ring of the pyrromopyrimidine ring.
  • G. Is preferably a substituted or unsubstituted benzene, furan, thiophene, pyrrole, or isooxazole.
  • bicyclic structure examples include 1 H, 2 H, 3 H, 4 H, 5 H, benzo [f] 1, 4-diazaperhydroepin, 1 H, 2 H, 3 H, 4H, 5H, 6H, benzo [f] 1, 4-diazaperhydroosin, 1
  • X represents a sulfur atom or an oxygen atom. That is, the pyrrole [3,2-d] pyrimidine derivative of the above formula (I) is represented by the following formula (Ib)
  • Represents a pyro [3,2-d] pyrimidine derivative represented by Preferred X is a sulfur atom.
  • n 0, 1 or 2. That is, when n represents 0, the pyrrole [3,2-d] pyrimidine derivative of the above formula (I) has the following formula (Id)
  • A represents a nitrogen atom or CH. That is, when A represents a nitrogen atom, the following formula (I g) G ⁇ — R 4 — R ⁇
  • Preferred A is a nitrogen atom.
  • R 3 Q to R 32 are each independently a hydrogen atom or Represents a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms. )
  • R 3 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms.
  • examples of the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms of R 3 Q include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t —Butyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-propynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.
  • the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms further includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an oxo group, a nitrile group, a carboxyl group, a carbamoyl group, It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an amino group, a sulfo group, and a phenyl group.
  • R 3 ° include a hydrogen atom, methyl, ethyl, and propyl group, and a hydrogen atom is particularly preferred.
  • R 31 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms for R 31 include the same as those described above as examples for R 3 °.
  • Preferred examples of such R 31 include a hydrogen atom, methyl, ethyl, and propyl group, and a hydrogen atom is particularly preferred.
  • bond represents a single bond
  • A- C ( ⁇ ) one NH_R 3, or
  • R 3 represents one group selected from the following 1) to 5).
  • Substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms (substituents are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted carbon atom 1 To 7 alkoxy groups, 6 to 10 carbon atoms aryloxy group, 7 to 9 carbon atoms aralkoxy group, 2 to 7 carbon atoms alkoxy group, oxo group, 1 to 6 carbon alkylsulfonyloxy group An optionally substituted alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group having 2 to 7 carbon atoms which may be substituted, An amino group, an
  • a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted carbon atom 1 To 7 alkoxy groups, 6 to 10 carbon atoms aryloxy group, 7 to 9 carbon atoms aralkoxy group, 2 to 7 carbon atoms acyloxy group, oxo group, 1 to 6 carbon atoms alkylsulfonyloxy group, substitution 2-7 carbon atoms, carboxyl group, 2-7 carbon atoms, alkoxycarbyl group, carbamoyl group, optionally substituted 2-7 carbon atoms, rubamoyl group Group, amino group, alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted, substitution C2 to C7 alkoxyamino group, C2 to C8 alkoxyl amino group, C1 to C6
  • a heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in a substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms (substituents include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted carbon atom 1 From 7 to 7 alkoxy groups, which may be substituted A phenylalkoxy group having 7 to 10 carbon atoms, an optionally substituted complex ring group (the ring contains 1 to 4 atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms) )
  • Substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms optionally substituted aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, acyloxy group having 2 to 7 carbon atoms, .oxo group, 1 to 6 carbon atoms Alkylsulfonyloxy group, optionally substitute
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms
  • examples of the alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms include: , Cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cycloheptane, cycloheptene, cyclooctane, bicyclo [2.2.1] heptamine, bicyclo [2.2.1] ] Heptene, bicyclo [3.1.1] heptane, and bivalent groups such as bicyclo [2.2.2] octane.
  • Preferred examples of the alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms for R 3 include cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohepten, cyclohepten, Alicyclic carbonization with 5 to 8 carbon atoms, such as and cyclooctane groups A hydrogen group is mentioned, and cyclopentane and cyclohexane are particularly preferred.
  • Examples of the substituent of the substituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms for R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, and butyric.
  • N-cycloheptylcarbamoyl N-cyclopropylmethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, and N, N-dipropyl carbamoyl
  • a carbon number 2 such as an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms consisting of a chain or branched alkyl group or a cycloalkyl group and an amino group, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isoptyryl
  • the alkyl group in the present invention including the definition of the substituent of the alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms for the substitution of R 3 is, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl And linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups such as, heptyl, octyl, isopropyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, and isohexyl.
  • a cycloalkyl group is, for example, a saturated group such as cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclohexyl. Represents an alicyclic hydrocarbon group.
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms
  • aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms include benzene and Indole, indane, naphthylene, 1,2-dihydronaphthylene, 1,2,3,4-tetrahydronaphthylene, azulene, asenaphthylene, asenaphthene, fluorene, phenanthrene, and anthracene
  • Examples include a divalent group having at least one aromatic ring.
  • Preferred examples of the aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms for R 3 include benzene, indene, indane, naphthalene, 1,2— Examples thereof include aromatic hydrocarbon groups having 6 to 10 carbon atoms such as dihydronaphthalene and 1,2,3,4-tetrahydronaphthylene, and more preferred are divalent groups of benzene. In particular, 1,3-phenylene and 1,4-phenylene are preferred.
  • Examples of the substituent of the substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms for R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, and an optionally substituted carbon atom having 1 to 7 carbon atoms.
  • Preferred examples of the substituent of the aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms for the substitution of R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methoxy and ethoxy.
  • Linear or branched alkyl groups and oxy such as cis, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, t-pentyloxy, and hexyloxy
  • Alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms such as acyl group, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio, and hexylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and propylsulfonyl C1-C6 alkylsulfonyl groups such as isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, and hexylsulfonyl, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, Alkoxycarponyl groups having 2
  • substituents of the aromatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms 6 of substitution of the R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, Bromine atom, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, nitrile group, nitro group, carbonyl group, hydroxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, carbamoyl group, having 3 to 6 carbon atoms Alicyclic hydrocarbon group, C2 to C7 acyl group, C1 to C6 alkylsulfonyl group, C2 to C7 alkoxycarboxyl group, C2 to C7 acylamino group, trifluoromethyl group, Trifluoromethoxy group, and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pen
  • R 3 is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, an acyl group having 2 to 7 carbon atoms, Alkyl rubamoyl groups, C1 to C6 alkylamino groups, C2 to C7 acylamino groups, C3 to C6 alicyclic hydrocarbon groups, C1 to C6 aliphatic hydrocarbon groups (Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, hydroxyl group, methoxy, ethoxy, C1-C6 alkoxy, methoxymethyloxy, 2-methoxyethoxy, such as propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, and cyclopropyloxy; Formyl group, trifluoroacetyl group, acetyl, propionyl, butyryl, isopt
  • a group consisting of an alkylsulfonylamino group having 1 to 6 carbon atoms such as a 1 to 7 acylylamino group, methylsulfonylamino, methylsulfonylamino, propylsulfonylamino, and butylsulfonylamino, a nitro group, and a nitrile group; May be substituted with one or more substituents selected from In the formula (I), when R 3 represents a heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in a substituted or unsubstituted ring, Examples of a heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in a ring include furan, thiophene, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, oxazole
  • Preferred examples of the heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the ring of R 3 include furan, pyrrole, thiophene, pyrazole, oxazole, Thiazole, isooxazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, benzothiophene, benzofuran, 1,2-methylenedioxybenzene, benzimidazole, 1 to 3 atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms in the base ring, such as indole, quinoline, isoquinoline, quinazoline, purine, phthalazine, sinoline, 1,8-naphthyridine and pteridine And a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic divalent group having 2 to 9 carbon
  • Examples of the substituent of the heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the ring of R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Atom hydroxyl group, optionally substituted alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, aralkoxy group having 7 to 9 carbon atoms, acyloxy group having 2 to 7 carbon atoms, oxo group, Alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted acyl group having 2 to 7 carbon atoms, alkoxyl group, alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, alkamoyl group, optionally substituted Good alkyl alkyl group having 2 to 7 carbon atoms Lumamoyl group, amino group, optionally substituted alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, acylamine having 2 to 7 carbon atoms which may be substituted Group, C2 to C8 alkoxycarbonylamino group, C1 to C6 alkylsulfonylamino group, nitrile group, nitro group, C1 to C
  • Preferred examples of the substituent of the heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the substituted ring of R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, Bromine atom, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, t-pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • Methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio C1-C6 alkylthio groups such as butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio, and hexylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, C1-C6 alkylsulfonyl groups such as isobutylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, and hexylsulfonyl, acetoxy, propionyloxy, 'butyryloxy, isobutyryloxy, valeroxy, C2-C
  • substituent of the heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the substituted ring include: Fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, nitryl group, nitro group, propyloxyl group, hydroxyl group, amino group, mono- or dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, sorbamoyl Group, alicyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, acyl group having 2 to 7 carbon atoms, alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxyloxyl group having 2 to 7 carbon atoms, trifluoromethyl group , Trifluoromethoxy group, and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t
  • 1 to 6 carbon atoms such as alkoxy, methoxymethyloxy, 2-methoxyethoxy, formyl, trifluoroacetyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, and isovaleryl.
  • a rubamoyl group an amino group, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, N-ethylmethylamino, getylamino, N-methylpropyl Alkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, such as phenylamino, N-methylisopropylpyruamino, cyclopropylamino, and cyclopropylmethylamino, 1-pyrrolidinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, piperidino, and A cyclic amino group having 4 to 6 carbon atoms containing 1 or 2 atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms in the ring of morpholino, etc., trifluoroacetylamino group, formylamino, acetylamino, propionylamino Acetylamino group having 1 to 7 carbon atoms, such
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms
  • the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms of R 3 are methane, ethane, propane, isopropane, butane, isobutane, s-butane, and alkanes having 1 to 4 carbon atoms in t-butane, and pentane, isopentane, neopentane, t-pentane, 2-methylpentane, and 4-methyl Pentane, 1-ethylbutane, hexane, heptane, 2-methylhexane, 5-methylhexane, 1,1-dimethylpentane, 6-methylheptane, octane, nonane, and decane Alkanes: ethylene, propene, 2-methylpropene, 1-butene, 2-butene
  • Preferred examples of the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms for R 3 include methane, ethane, propane, butane, pentane, hexane, ethylene, propene, 1-butene, acetylene, and propyne. And a divalent group of an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Even more preferred are methylene, 1,2-ethylene, and 1,3-propylene.
  • R 3 Represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, t-pentyloxy, Hexyloxy, isohexyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-ethylbutoxy, cyclopropyl, pyroxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopropylmethyloxy, cyclopropylethyloxy, cyclopentyl A linear or branched alkyl group such as methyloxy and cyclohexylmethyloxy, or an
  • C2 to C8 alkoxyl propylonyl groups such as methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyl, and t-butoxycarbonylamino, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, butylsulfonylamino, and t-butyl.
  • C1-C6 alkylsulfonylamino groups such as sulfonylamino, nitrile, nitro, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, Alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio and hexylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, t-butylsulfinyl, pentylsulfinyl, and A linear or branched alkyl group such as cyclopentylsulfinyl or an
  • a linear or branched alkyl group such as cyclohexylaminosulfonyl, and cyclopropylmethylaminosulfonyl, or an aminosulfonyl
  • a heterocyclic group that is a monovalent heterocyclic group an atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the ring
  • R 3 Preferred examples of the substituent of the substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms as R 3 include a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, and a substituted or unsubstituted alkoxy group.
  • substituent of the substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms as R 3 include a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms which may be substituted, a sulfoxyl group, An amino group, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted, a nitrile group, an alkoxyl group having 2 to 8 carbon atoms, an acylamino group having 2 to 7 carbon atoms, An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms which may be substituted, and a heterocyclic group which may be substituted (oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur Containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of atoms.
  • a heterocyclic group as a substituent of an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms as a substituent of R 3 (an atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the ring is 1 to 10) four contained.) is 0 1 to 1 carbon atoms as R 3 in binding an aliphatic hydrocarbon group having a carbon number of 1 to 1 0 as R 3 on a carbon atom or on a nitrogen atom (the carbon atom More preferred examples of the heterocyclic group (containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the ring) bonded to an aliphatic hydrocarbon group of , Pyrrole, thiophene, pyrazole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine
  • a heterocyclic group bonded to an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms as R 3 on a nitrogen atom an atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the ring
  • a nitrogen atom an atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the ring
  • Preferable examples of) include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine, homopiperazine, 1,2,3,6-tetrahydropyridine, Or a monovalent monovalent heterocyclic monocyclic having 2 to 9 carbon atoms having 1 to 2 atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms, such as piperazine. Groups.
  • C1-C4 alkoxy group C2-C7 acyl group, C2-C7 alkyl rubamoyl group, C1-C6 alkylamino group, C2-C7 acylamino group, Carbon Alicyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and heterocyclic group (oxygen atom, nitrogen atom in the ring And contains 1 to 4 atoms selected from the group consisting of, and a sulfur atom.) Further includes (fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy) , Iso C1-C6 alkoxy, methoxymethyloxy, 2-methoxyethoxy, formyl, trifluoroacetyl, acetyl, etc.
  • having 1 to 6 carbon atoms such as toxic, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, and cyclopropyloxy , Propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, and isovaleryl, etc., having 2 to 7 carbon atoms, such as an acyl group, an oxo group, a carbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxy group, a butoxycarbonyl group, and an isobutoxycarbonyl group.
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as butoxycarbonyl, alkamoyl group, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-ethylethylN-methylcarbamoyl, N , C2-C7 alkyl rubamoyl such as N-getyl carbamoyl, N-propyl carbamoyl, N-isopropyl carbamoyl, N-butyl carbamoyl, N-cyclopropyl carbamoyl, and N-cyclopropylmethyl carbamoyl Group, amino group, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, N-ethylmethylamino, getylamino, N-methylpropylamino, N-methylisopropyl, N-methyl
  • the substituent of the substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms as R 3 is an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms which may be substituted, or a 7 to 1 carbon atom which may be substituted.
  • R 1 is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms of R 3 is ethane or propane.
  • Al powers These divalent groups are mentioned as preferred. More particularly, divalent groups of alkanes having 2 to 4 carbon atoms of ethane, propane, isopropane, butane, isobutane, s-butane, and t-butane are preferred.
  • R 4 represents one group selected from the following 1) to 4).
  • a bond representing a single bond 2) Substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms (substituents are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted carbon atom 1 To 7 alkoxy groups, 6 to 10 carbon atoms aryloxy group, 7 to 9 carbon atoms aralkoxy group, 2 to 7 carbon atoms acyloxy group, oxo group, 1 to 6 carbon alkylsulfonyloxy group , An optionally substituted alkamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, an alkamoyl group, an optionally substituted alkyl group having 2 to 7 carbon atoms An amino group, an optionally substituted alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms,
  • a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (substituents are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, an optionally substituted carbon atom 1 To 7 alkoxy, 6 to 10 carbon aryloxy, 7 to 9 carbon aralkoxy, 2 to 7 carbon acyloxy, oxo, 1 to 6 carbon alkylsulfonyloxy, substituted An optionally substituted acyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, a carbamoyl group, an optionally substituted alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, An amino group, an optionally substituted alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted acyla
  • a heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in a substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • substituted or unsubstituted ring substituted or unsubstituted ring
  • R 4 represents a substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms
  • the substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms examples thereof are the same as those described above as examples of the 2) substituted or unsubstituted alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms in R 3 .
  • R 4 is a substituted or unsubstituted C 6 to C 14
  • examples of such a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms include the above-mentioned 3) substituted or unsubstituted 6 to 14 carbon atoms in R 3 .
  • examples thereof include the same as those described as examples of the aromatic hydrocarbon group.
  • Preferred examples of the unsubstituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms include a divalent group of benzene, and 1,2-phenylene is particularly preferred.
  • a fluorine atom As the substituent of the substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, a fluorine atom, a hydroxyl group, a methoxy group, a methylenedioxy group, a carbonyl group, a nitrile group, and a nitro group are particularly preferable.
  • R 4 represents a heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in a substituted or unsubstituted ring, such substituted or unsubstituted endocyclic oxygen atom, a nitrogen atom, and examples of the heterocyclic group containing four atoms from 1 selected from the group consisting of sulfur atom, 4 in the above R 3) substituted or unsubstituted
  • the same heterocyclic groups as those described above as examples of the heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom in the substituted ring can be mentioned.
  • the pyrrole [3,2-d] pyrimidine derivative represented by the above formula (I) may have a basic group in the molecule.
  • a medically acceptable acid addition Can be converted to salt.
  • acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and carbonic acid; or acetic acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, tartaric acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, and methanesulfonic acid. And the like.
  • the pyro-mouth [3,2-d] pyrimidine derivative represented by the above formula (I) may have an acidic group in the molecule, and in such a case, may be converted to a medically acceptable salt if necessary. can do.
  • Such salts include non-toxic force thione salts and the like, specifically, N a +, an alkali metal I O emissions, such as K +, Mg 2 +, C a 2 + alkaline earth metal ions such as, a l 3 +, Z n 2 + , such as metal ions, or ammonia, Toryechiruamin, ethylene di Amin, Puropanjiamin, pyrrolidine, piperidine, piperidines Rajin, pin lysine, lysine (L ysine), choline, ethanolamine ⁇ Min, n , N-dimethylethanolamine, 4-hydroxypiperidine, Darcosami And salts with organic bases such as N-methyldalcamine.
  • Preferred specific examples of the present invention include the compounds described in Tables 1 to 59 below.
  • M 1 -M 3 73 and P 1 -P 47 represent the substituents defined by the above-mentioned chemical formulas 1 to 12, respectively.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Description

明細書 ピロ口ピリミジン誘導体 技術分野
本発明は、 グリコーゲン合成酵素キナーゼ _ 3 (GSK— 3) の阻害 作用を有する医薬用の新規なピロ口ピリミジン誘導体に関する。 更に詳 しくは、 GSK— 3活性が原因として関与している疾患、 特に耐糖能異 常、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 糖尿病合併症 （網膜症、 腎症、 神経障害、 大血管障害など） 、 アルツハイマー病、 神経変性疾患 （エイズ脳症、 ハ ンチントン病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 多発性硬化症な ど） 、 双極性感情障害 （躁鬱病） 、 外傷性脳 ·脊髄損傷、 てんかん、 肥 満、 ァテロ一ム性動脈 ¾化症、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 シンドロ ーム X、 脱毛症、 炎症性疾患 （変形性関節症、 リウマチ、 アトピー性皮 膚炎、 乾癬、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 敗血症、 全身性炎症反応症候 群など） 、 癌、 及び免疫不全などに対する治療及び Ζ又は予防用の薬剤 として有用な、 新規なピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体に関する ものである。 背景技術
G S K_ 3はセリンノトレオニンキナーゼであり、 別々の遺伝子によ つてコードされる α型と 3型の 2種類のァイソフォームが同定されてい る （非特許文献 1参照） 。 どちらの GSK— 3ァイソフォームも単量体 構造をとつており、 休止細胞では恒常的に活性化されている。 当初、 G S Κ— 3はグリコーゲン合成酵素を直接リン酸化することによりその活 性を阻害するキナーゼとして同定された （非特許文献 2参照） 。 インス リン刺激下では、 GS Κ— 3が不活化されることによってグリコーゲン 合成酵素の活性化、 さらには糖輸送のようなィンスリン作用が引き起こ されると考えられている。 また、 GSK— 3は I GF— 1や F GFのよ うな他の成長因子によっても、 受容体チロシンキナーゼからのシグナル を介して不活化されることが知られている （非特許文献 3、 非特許文献 4、 及び非特許文献 5参照） 。
G S K - 3阻害剤は、 G S K— 3の活性化が原因となっている種々の 疾患に対する治療において有用である。 さらに、 G S K— 3の阻害は成 長因子シグナル伝達経路の活性化を模倣することから、 これらシグナル 伝達経路の不活化が原因となっている疾患の治療においても有用である < G S K - 3阻害剤が有効であると考えられる種々の疾患について以下に 例を示す。
1型糖尿病は、 滕臓のィンスリン産生細胞である jS細胞が自己免疫的 に破壊されることによって引き起こされ、 ''ィンスリンの欠乏をきたす。 このことから、 1型糖尿病患者は生命を維持するためにィンスリンの日 常的な投与が必要である。 しかし、 現在のインスリン治療では、 正常な )3細胞の能力のように厳密な血糖値コントロールを再現することはでき ない。 したがって、 1型糖尿病は、 網膜症、 腎症、 神経障害、 又は大血 管障害などとの糖尿病合併症を誘発しやすい。 .
2型糖尿病は多因子性疾患であり、 肝臓、 骨格筋及び脂肪組織などで のィンスリン抵抗性と滕臓からのィンスリン分泌不足によって高血糖が 生じる。 その結果として、 網膜症、 腎症、 神経障害.、 又は大血管障害な どとの糖尿病合併症を誘発する。 骨格筋はィンスリン刺激によるダルコ ース取込みにおいて主要な組織であり、 取り込まれたグルコースは解糖 系/ T C A回路あるいはグリコーゲン蓄積のいずれかを介して代謝され る。 骨格筋でのダリコ一ゲン蓄積はグルコース恒常性においてたいへん 重要な役割を果たしており、 2型糖尿病患者においては骨格筋でのダリ コーゲン蓄積量が低下している。 G S K— 3は、 グリコーゲン合成酵素 をリン酸化することで末梢組織へのダリコーゲン蓄積を阻害し、 ィンス リン反応性を低下させ、血中グルコースを増加させる方向に働いている。 最近、 G S K— 3は 2型糖尿病患者の骨格筋で発現亢進しており、 骨 格筋 G S K— 3 ひ活性とインスリン作用との間に逆相関が認められるこ とが報告された （非特許文献 6参照） 。 HEK— 2 9 3細胞での G S K 一 3 jS及び活性型 GSK— 3 jS変異体（S 9 A、 S 9 E)の過剰発現は、 グリコーゲン合成酵素活性の抑制をもたらす （非特許文献 7参照） 。 ィ ンスリン受容体とインスリン受容体基質 1 ( I R S— 1 ) を発現させた CHO細胞において G S K— 3 βを過剰発現させると、 インスリン作用 の低下が起こる （非特許文献 8参照） 。 最近、 肥満性糖尿病傾向を示す C 5 7 B L/6 Jマウスを用いた研究から、 G S K— 3活性亢進とィン スリン抵抗性 Z 2型糖尿病の進展との関連性が明らかとなった （非特許 文献 9参照） 。
従来、 G S K— 3活性を阻害する薬剤としてリチウム塩が知られてい る （非特許文献 1 0参照） 。 リチウム塩を用いた治療は、 1型及び 2型 糖尿病患者のどちらに対しても血糖値を低下させ、 病態を改善すること が報告されている （非特許文献 1 1参照） 。 ただし、 リチウム塩は GS K- 3以外の分子ターゲットにも様々な影響を及ぼすことが報告されて いる。
以上のことから、 GS K— 3阻害剤は、 耐糖能異常、 1型糖尿病、 2 型糖尿病又はその合併症の改善に有効な薬剤になると考えられる。
また、 G S K— 3はアルツハイマー病の病態の進行に関与することが 示唆されている。 アルツハイマー病は、 脳内でのアミロイ ド /3ペプチド (Α β ) の沈着による老人斑の形成と、 それに続く神経原線維変化の形 成を特徴とする。 これらの変化が神経細胞の大量の死につながり、 痴呆 症状を呈するにいたる。 G S K— 3は、 この病態の進行の中で、 神経原 線維変化につながるタウ蛋白の異常リン酸化に関与すると考えられてい る （非特許文献 1 2参照） 。 また、 GS K— 3の阻害剤が、 神経細胞死 を防ぐという報告もある （非特許文献 1 3参照） 。 これらのことから、 G S Κ- 3阻害剤のアルツハイマー病への適応によって、 その病態の進 行を遅らせることができると考えられる。 現在のところ、 アルッハイマ 一病の治療薬としては対症療法を行なうものが存在するが （非特許文献 1 4参照） 、 神経細胞死を防ぎ、 病態の進行を遅らせるような薬剤はな い。 以上のことから、 GS K— 3阻害剤は、 アルツハイマー型痴呆症の 改善に有効な薬剤になると考えられる。
G SK— 3阻害剤は、 神経細胞死、 特にグルタミン酸を介した過興奮 による神経細胞死を抑制するとの報告がある （非特許文献 1 5及び非特 許文献 1 6参照） 。 このことは、 GS K— 3阻害剤が、 双極性感情障害 (躁鬱病） 、 てんかんや多くの変性性脳疾患 ·神経疾患の治療に有用で ある可能性を示唆する。 神経変性疾患としては、 前述のアルツハイマー 病の他、 エイズ脳症、 ハンチントン病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索 硬化症、多発性硬化症、 ピック病、進行性核上性麻痺などが挙げられる。 また、 グルタミン酸を介した過興奮は、 脳卒中 （脳梗塞、 脳出血、 クモ 膜下出血） 、 外傷性脳 ·脊髄損傷、 細菌 · ウィルス感染症などにおける 脳の障害の要因と考えられ、 GS K— 3阻害剤はこれらの疾患にも有用 であると期待される。これらはすべて、神経細胞の死を伴う疾崽である。 現在、 この神経細胞死を有効に抑制する薬剤はない。 以上のことから、 GS K- 3阻害剤は、種々の神経変性疾患、双極性感情障害（躁鬱病）、 てんかん、 脳卒中、 及び外傷性脳 ·脊髄損傷などの改善に有効な薬剤に なると考えられる。
また、 i n V i t r o研究より、 W i n t 1 0 Bは前脂肪細胞から 成熟脂肪細胞への分化を強力に抑制することが報告されている （非特許 文献 1 7参照） 。 GSK - 3特異的阻害剤は、 前脂肪細胞において W i n t 1 0 Bシグナルを摸倣、 即ち細胞質内に存在する遊離 /3カテニンを 安定化して、 c ZE B P α及び P P ARァ誘導を抑制することで、 脂肪 生成を抑制する （非特許文献 1 8参照） 。 以上より、 GS K— 3阻害剤 は肥満治療に有効な薬剤として期待される。
また、 j3カテニンは G S Κ— 3の生体内基質であることが知られてい る。 ；6カテニンは G S K— 3によってリン酸化され、 プロテオソ一ム依 存性分解を受ける （非特許文献 1 9参照） 。 一方、 一過性の βカテニン 安定化は毛髪の発育に役割を担っていると考えられる （非特許文献 2 0 参照） 。 以上のことから、 GSK— 3阻害剤は、 脱毛症の治療に有効な 薬剤になると考えられる。
また、 GS K— 3 i3ノックァゥトマウス由来の繊維芽細胞に関する研 究から、 GS K— 3 /3が転写因子 NF κ Bの活性を正に調節することが 示唆されている （非特許文献 2 1参照） 。 N F K Bは、 数多くの炎症刺 激に対する細胞応答性を担っている。 以上のことから、 G S K— 3阻害 剤は NF κ B活性を負に調節することを介して、 変形性関節症、 リウマ チ、 アトピー性皮膚炎、 乾癬、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 敗血症、 全 身性炎症反応症候群などの炎症性疾患の治療に有効な薬剤になると考え られる。
また、 転写因子である NF— ATはカルシ二ュ一リンによって脱リン 酸化され、 免疫反応を増強する （非特許文献 ·2 2参照）。 G S K— 3は、 逆に NF— ATをリン酸化し核外へ輸送することで、 初期免疫応答遺伝 子の発現を抑制する方向に働いている。 以上のことから、 GS K— 3阻 害剤は、 癌免疫療法などのための免疫賦活に有効な薬剤になると考えら れる。
従来、 G S K— 3阻害活性を有することを知られている物質としては、 ハイメ二アルディシン （h yme n i a 1 d i s i n e) 誘導体 （非特 許文献 2 3及び特許文献 1参照） 、 マレインイミド誘導体 （非特許文献
24参照） 、 パゥロン （P a u l l o n e) 誘導体 （非特許文献 2 5及 び特許文献 2参照） 、 プリン誘導体 （特許文献 3参照） 、 ピリミジン及 びピリジン誘導体 （特許文献 4参照） 、 ヒドロキシフラボン誘導体 （特 許文献 5参照） 、 ピリミ ドン誘導体 （特許文献 6、 特許文献 7、 特許文 献 8、 特許文献 9、 特許文献 1 0、 特許文献 1 1、 特許文献 1 2、 及び 特許文献 1 3参照） 、 ピロ一ルー 2， 5—ジオン誘導体 （特許文献 1 4 及び、 特許文献 1 5参照） 、 ジァミノ— 1 , 2 , 4 _トリァゾールー力 ルボン酸誘導体 （特許文献 1 6参照） 、 ピラジン誘導体 （特許文献 1 7 参照） 、 二環性阻害剤 （特許文献 1 8参照） 、 インディルビン ( i n d i r u b i n e) 誘導体 （特許文献 1 9参照） 、 力ルポキサミド誘導体 (特許文献 2 0参照） 、 ペプチド阻害剤 （特許文献 2 1参照） 、 2， 4 ージァミノチアゾール誘導体 （特許文献 2 2参照） 、 チアジアゾリジン ジオン誘導体 （特許文献 2 3参照） 、 芳香族アミ ド誘導体 （特許文献 2 4参照） などが報告されている。
非特許文献 1 ： トレンズ 'イン ·バイオケミカル ·サイエンス (T r e n d s B i o c h em. S c i . ) , 1 9 9 1年， 1 6巻， p. 1 7 7
非特許文献 2 ： ョ一口ピアン ' ジャーナル · ォブ ·バイオケミストリー (E u r . J . B i o c h em. ),， 1 9 8 0年， 1 0 7巻， p. 5 1 9
非特許文献 3 ：バイオケミカル ·ジャーナル （B i o c h em. J . )
(イギリス） ， 1 9 9 3年， 2 94巻， ： . 62 5
非特許文献 4 ：バイォケミカル ·ジャーナル (B i o c h em. J . )
(イギリス） ， 1 9 94年， 3 0 3巻， p. 2 1
非特許文献 5 ：バイオケミカル ·ジャーナル (B i o c h em. J . )
(イギリス） ， 1 9 94年， 3 0 3巻， p. 27
非特許文献 6 ： ダイアビ一テイーズ （D i a b e t e s ) (アメリカ合 衆国） ， 20 00年， 49巻， p. 2 6 3
非特許文献 7 ： プロシ一ディング ·ォブ ·ナショナル · アカデミー ·ォ ブ ·サイエンス ·ォブ · ジ ·ュナイテツド · ステイツ 'ォブ 'アメリカ (P r o c . N a t l . A c a d. S c i . ) (アメリカ合衆国）， 1 9 9 6年， 93巻， p. 1 0 2 28
非特許文献 8 ： プロシ一ディング ·ォブ ·ナショナル · アカデミー ·ォ ブ ·サイエンス ·ォブ · ジ ·ュナイテツド ·ステイツ · ォブ 'アメリカ (P r o c . N a t l . A c a d. S c i . ) (アメリカ合衆国）， 1 9 9 7年， 94巻， p. 9 6 6 0
非特許文献 9 ： ダイアビーティ一ズ （D i a b e t e s ) (ァメリカ合 衆国） ， 1 9 99年， 48巻， p. 1 6 6 2
非特許文献 1 0 ： プロシーディング ·ォブ ·ナショナル · アカデミー · ォブ ·サイエンス ·ォブ · ジ ·ュナイテツド ·ステイツ ·ォブ ' ァメリ 力 （P r o c . N a t l . A c a d. S c i . ) (ァメリカ合衆 国） ， 1 9 96年， 9 3巻， p. 845 5
非特許文献 1 1 ：バイオロジカル · トレース 'エレメント ' リサーチ （B i o 1. T r a c e E l eme n t s R e s . ) , 1 9 9 7年， 6 0巻， p . 1 3 1
非特許文献 1 2 ： ァクタ 'ニューロパソロジカ （Ac t a N e u r o p a t h o 1. ) , 2 002年， 1 0 3巻， p. 9 1
非特許文献 1 3 ： ジャーナル 'ォブ ·ニューロケミストリー （ J . N e u r o c h em. ) , 20 0 1年， 7 7巻， p. 94
非特許文献 14 ：ェクスパート 'オピニオン 'オン ' ファーマコセラピ 一 (E x p e r t Op i n. P h a rma c o t h e r . ) , 1 9
9 9年， 1巻， p. 1 2 1
非特許文献 1 5 ： プロシーディング ·ォブ ·ナショナル · アカデミー · ォブ ·サイエンス ·ォブ · ジ ·ュナイテツド ·ステイツ ·ォブ · ァメリ 力 （P r o c . N a t l . Ac a d. S c i . ) (アメリカ合衆 国） ， 1 9 98年， 9 5巻， p. 2 642
非特許文献 1 6 ： ジャーナル ·ォブ ·ニュ一ロケミストリ一 （ J . N e u r o c h em. ) , 2 0 0 1年， 7 7巻， p. 94
非特許文献 1 7 :サイエンス （S c i e n c e) , 2 0 0 0年， 2 8 9 巻， P · 9 5 0
非特許文献 1 8：ジャーナル'ォブ'バイオロジカル'ケミストリー（ J . B i o l . C h e m) , 2 00 2年， 27 7卷， p. 3 0 9 9 8 非特許文献 1 9 ：ェンポ 'ジャーナル （EMB O J . ) ， 1 9 9 8年， 1 7巻， p. 1 3 7 1
非特許文献 20 ：セル （C e l l ) , 1 9 9 8年， 9 5巻， p. 6 0 5 非特許文献 2 1 ：ネイチヤー （N a t u r e ) , 2 0 00年， 40 6巻， p . 86
非特許文献 22 :サイエンス （S c i e n c e) , 1 9 9 7年， 2 7 5 巻， P . 1 9 3 0 非特許文献 2 3 ： ケミストリー ' アンド 'バイオロジ一 （ C h m i s t r y & B i o 1 o g y) , 2 0 0 0年， 7卷， p. 5 1
非特許文献 2 4 ： ケミストリー · アンド ·バイオ口ジー （ C h m i s t r y & B i o 1 o g y) , 2 0 0 0年， 7巻， p. 7 9 3 非特許文献 2 5 ： ョ一口ピアン · ジャーナル · ォブ ·パイオケミストリ ― (E u r . J . B i o c h em. ) , 2 0 0 0年， 2 67巻， p . 5 9 8 3
特許文献 1 国際公開第 0 1 /4 1 7 6 8号パンフレツ ト
特許文献 2 国際公開第 0 1 Z6 0 3 74号パンフレツ ト
特許文献 3 国際公開第 9 8 / 1 6 5 2 8号パンフレツト
特許文献 4 国際公開第 9 9 / 6 5 8 9 7号パンフレツト
特許文献 5 国際公開第 0 0 , 1 7 1 84号パンフレツ ト
特許文献 6 国際公開第 0 0 / 1 8 7 5 8号パンフレツ ト
特許文献 7 国際公開第 0 1 / 7 0 6 8 3号パンフレツ ト
特許文献 8 国際公開第 0 1 Z 7 0 7 2 9号パンフレツ ト
特許文献 9 国際公開第 0 1 / 7 0 7 2 8号パンフレツ ト
特許文献 1 0 国際公開第 0 1 / 7 0 7 2 7号パンフレツ 卜
特許文献 1 1 国際公開第 0 1 / 7 0 7 2 7号パンフレツ ト
特許文献 1 2 国際公開第 0 1 / 7 0 7 2 6号パンフレツ ト
特許文献 1 3 国際公開第 0 1 / 7 0 7 2 5号パンフレツ ト
特許文献 1 4 国際公開第 0 0 / 2 1 9 2 7号パンフレツ ト
特許文献 1 5 国際公開第 0 1 / 74 7 7 1号パンフレツ 卜
特許文献 1 6 国際公開第 0 1 / 0 9 1 0 6号パンフレツト
特許文献 1 Ί 国際公開第 0 1 /442 0 6号パンフレツ 卜
特許文献 1 8 国際公開第 0 1 /44 24 6号パンフレツ ト
特許文献 1 9 国際公開第 0 1 / 3 7 8 1 9号パンフレツ 卜
特許文献 2 0 国際公開第 0 1 /4 2 2 24号パンフレツ ト
特許文献 2 1 国際公開第 0 1 /4 9 7 0 9号パンフレツ ト
特許文献 2 2 国際公開第 0 1 / 5 6 5 6 7号パンフレツ ト 特許文献 2 3 ： 国際公開第 0 1ノ 8 5 6' 8 5号パンフレット
特許文献 24 ： 国際公開第 0 1/8 1 345号パンフレット
本発明の目的は、 G S K— 3に対して選択的でかつ強力な阻害作用を 有する、 臨床応用可能な新規化合物を提供することである。 発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を達成するため鋭意検討を重ねた結果、 下 記式 （ I ) で表される新規なピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体、 又はその医学上許容される塩が、 優れた GS K— 3阻害活性を示すこと を見いだし、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式 （ I ) で表されるピロ口 [3, 2— d] ピリミジン誘導体又は その医学上許容される塩、
Figure imgf000011_0001
G2— R4— R。一 G1
[式 （ I ) 中 は、 酸素原子又は硫黄原子を表す。
式 （ I ) 中 nは、 0、 1、 又は 2を表す。
式 （ I ) 中 Aは、 窒素原子又は CHを表す。 ·
式 （ I ) 中 G°は、 置換又は非置換のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イソォキサゾール、 シクロペンタン、 又はシクロへキサンの 2価の基を表すか、 或いは一 CRiR2— （R1及び R2は、 同一若しくは 異なり、 水素原子、 置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化 水素基、 又は NR^ R (R1 Q及び R2 Qは、 同一若しくは異なり、 水 素原子又は置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基を 表す。 ） 、 或いは R1と R2とが互いに結合して、 R1と R2が結合してい る炭素原子 （一 CR1!^2—の C) と共に 3から 7員環を形成する、 置換 されてもよい基を表す。 ただし、 R1及び R2は同時に NR1 QR2 <}では ない。 ） で表される 2価の基を表す。
式 （ I ) 中 G1は、 単結合を表す結合手又は G1が結合する Aと R3と を A—C (=〇） 一 O— R3、 A- C (=0) 一 R3、 A- C (=0) - NR3 D— R3、 A- C (=S) 一 NR31 - R3、 A—C (=〇） — NR3 2- S (=〇） 2— R3、 若しくは A— S (=0) 2— R3の形式で結合す る基を表す。 （R3 Q〜R32は、 それぞれ独立に、 水素原子又は置換若し くは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基を表す。 ）
式 （ I ) 中 R3は、 下記 1) 〜 5) から選ばれる 1つの基を表す。
1) 単結合を表す結合手
2) 置換又は非置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基 （置換基とし ては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換さ れていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァ リールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7の ァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホ二ルォキ シ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルボキシル 基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、アミノ基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換され ていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアル コキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルアミ ノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素 数 1から 6のアルキルスルフィエル基、 炭素数 1から 6のアルキルスル ホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホ ニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化 水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基 からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ） 3 ) 置換又は非置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基 （置換基と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換 されていても良い炭素数 1力、ら 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0の ァリールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7 のァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォ キシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルポキシ ル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置 換されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 ァミノ 基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8の アルコキシカルポニルアミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル アミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノス ルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式 炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水 素基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
4 ) 置換又は非置換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基（置換基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換されてい ても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァリール ォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシル ォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォキシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルボキシル基、 炭 素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置換されて いても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 置換 されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換されてい ても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアルコキ シカルポニルァミノ基、炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1か ら 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル 基、スルファモイル基、炭素数 1カゝら 6のアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基からなる 群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
5 ) 置換又は非置換の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基 （置換基と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換 されていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 置換されていても良 い炭素数 7カゝら 1 0のフエニルアルコキシ基、 置換されていても良い複 素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ば れる原子を 1から 4個含有する。 ） で置換された炭素数 1から 4のアル コキシ基、置換されていても良い炭素数 6から 1 0のァリールォキシ基、 炭素数 2から 7のァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキ ルスルホニルォキシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル 基、 カルボキシル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 カル バモイル基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のアルキルカルバモ ィル基、 アミノ基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキル アミノ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭 素数 2から 8のアルコキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアル キルスルホニルァミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のァ ルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1か ら 6のアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のァ ルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3 から 6の脂環式炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 4の 芳香族炭化水素基、 及び置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原 子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個 含有する。 ） からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ） 式 （ I ) 中 R 4は、 下記 1 ) 〜4 ) から選ばれる 1つの基を表す。 1 ) 単結合を表す結合手
2 ) 置換又は非置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基 （置換基とし ては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換さ れていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァ リールォキシ基、 炭素数 7か.ら 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7の ァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホ二ルォキ シ棊、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルボキシル 基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置換 'されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、アミノ基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換され ていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアル コキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルアミ ノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素 数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスル ホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホ ニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化 水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基 からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
3 ) 置換又は非置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基 （置換基と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換 されていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0の ァリールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7 のァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォ キシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルポキシ ル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置 換されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 ァミノ 基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8の アルコキシカルボニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル アミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノス ルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式 炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水 素基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
4) 置換又は非 ft換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基（置換基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換されてい ても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァリール ォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシル ォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォキシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 力ルポキシル基、 炭 素数 2から 7のアルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 置換されて いても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 置換 されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換されてい ても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアルコキ シカルポニルァミノ基、炭素数 1カゝら 6のアルキルスルホニルァミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1か ら 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル 基、スルファモイル基、炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基からなる 群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
式 （ I ) 中 G2は、 水素原子、 — C ( = 0) 一 OH、 一 C (=0) - NH— OH、 - S ( = 0) 2— OH、 又は 5—テトラゾリル基を表す。 ]
(2) Aが窒素原子を表す、 （ 1) に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリ ミジン誘導体又はそ'の医学上許容される塩、
(3) GQがー CRiR2— (R1及び R2は上記定義と同じである。 ） で 表される 2価の基である、 （2) に記載のピロ口 [3 , 2 - d] ピリミ ジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(4) GQがー C R1!^2—で表される 2価の基であり、 1^及び1 2が、 同一若しくは異なり、 水素原子又は置換されていても良い炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基であるか、或いは R 1と R 2とが互いに結合して R 1と R2が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、
(2) に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上 許容される塩、
( 5 ) G Gがー C RiR2—で表される 2価の基であり、 R1及び R2力 同一若しくは異なり、 水素原子又はメチル基であるか、 或いは R1と R2 とが互いに結合して R 1と R 2が結合している炭素原子と共にシクロプ 口パン環を形成する、 （2) に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン 誘導体又はその医学上許容される塩、
(6) G。がー C RiR2—で表される 2価の基であり、 R1が置換されて いても良い炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基であり且つ R 2が水素原 子である、 （2) に記載のピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体又は その医学上許容される塩、
(7) G。がー C R1!^2—で表される 2価の基であり、 R1がメチル基で あり且つ R 2が水素原子である、 （2) に記載のピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、 '
(8) GQが— CR1!^2—で表される 2価の基であり、 R1及び R2が共 にメチル基であるか、又は R 1と R 2とが互いに結合して R1と R 2が結合 している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、 （2) に記載の ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(9) G°が置換されていても良いベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピ ロール、 イソォキサゾール、 シクロペンタン、 又はシクロへキサンの 2 価の基を表し、 G。、 (CH2) n、 A、 一 ( C H 2 ) 2—、 並びにピロ口 ピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0か ら 1 2原子からなる二環式構造を形成する、 （2) に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(1 0) G°が置換されていても良いベンゼンである 2価基を表し、 G0、 (CH2) n、 A、 ― (CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミジン環のピロ一 ル環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環の二環式構 造を形成する、 （2) に記載のピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体 又はその医学上許容される塩、
( 1 1 ) G。が置換のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イソ ォキサゾール、シクロペンタン、又はシクロへキサンの 2価の基を表し、 G0、 (CH2) n、 A、 - (CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミジン環の ピロール環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環の二 環式構造を形成し、 且つ該ニ環式構造が 3から 5個の置換基を有する、
(2) に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上 許容される塩、
( 1 2) G。が置換されていても良いイソォキサゾールの 2価の基を表 し、 G0、 (CH2) n、 A、 一 (CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミジン 環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環 の二環式構造を形成する、 （2) に記載のピロ口 [3， 2— d] ピリミ ジン誘導体又はその医学上許容される塩、
( 1 3) R3が、 置換されていても良い炭素数 5から 1 0の飽和脂肪族 炭化水素基、置換されていても良い炭素数 5から 8の脂環式炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 0の芳香族炭化水素基、 又は置換 されていても良い複素環基 （酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。）の 2価の基である、 （2) から （ 1 2) のいずれかに記載のピロ口 [3, 2— d] ピリミジン誘導 体又はその医学上許容される塩、
( 14) R3が、 置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原子、 窒 素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有す る。 ） の 2価の基である、 （2) から （ 1 2) のいずれかに記載のピロ 口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、 ( 1 5) A - G1 - R3が、 A - C (=0) — NH - R3、 A - C (= S) — NH— R3、 又は A— C (=0) -NH- S (=〇） 2— R3の形式で 結合する基を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 3から 8の脂環式 炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 6から 1,0の芳香族炭化水素 基、 又は置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及ぴ硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） の 2価の基である、 （2) から （ 1 2) のいずれかに記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
( 1 6 ) A— G1— R3が、 A— C (二 O) — NH— R3、 又は A— C (= S) 一 NH— R3の形式で結合する基を表し、 且つ R3が、 置換されてい ても良い炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基、 置換されていても良い 炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 6か ら 1 0の芳香族炭化水素基、 又は置換されていても良い複素環基 （環内 に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1 から 4個含有する。 ） の 2価の基である、 （2) から （1 2) のいずれ かに記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容 される塩、
( 1 7) A— G1— R3が、 A— C (=0) 一 NH— R 3の形式で結合す る基を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い炭素数 1から 1 0の脂 肪族炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 3から 8の脂環式炭化水 素基、又は置換されていても良い炭素数 6から 1 0の芳香族炭化水素基、 置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄 原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） の 2価の基 である、 （2) から （ 1 2) のいずれかに記載のピロ口 [3， 2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(1 8) A— G1— R3が、 A— C (=0) —NH— R 3の形式で結合す る基を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い炭素数 5から 1 0のァ ルカン類、 置換されていても良い炭素数 5から 8の脂環式炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 0の芳香族炭化水素基、 置換され ていても良い複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子から なる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） の 2価の基である、 (2) から （ 1 2) のいずれかに記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジ ン誘導体又はその医学上許容される塩、 '
( 1 9) A— G1— !^3が、 A— C (=0) — NH— R3の形式で結合す る基を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い複素環基 （環内に酸素 原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4 個含有する。 ） の 2価の基である、 （2) から （ 1 2) のいずれかに記 載のピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される 塩、
(2 0) A— G1— R3が、 A— C (=〇） 一 R3、 A— C (=〇） 一 N H_R3、 又は A_ C (=S) —NH—R3の形式で結合する基を表し、 且つ G2がー C (=0) -OH, — C ( =〇） -NH- OH. - S (= 〇） 2_OH、 及び 5—テトラゾリル基のいずれかを表す、 （2) から
( 1 9) のいずれかに記載のピロ口 [ 3, 2— d] ピリミジン誘導体又 はその医学上許容される塩、
(2 1) A— G1— R3が、 A— C (=0) — R3、 A— C (=0) — N H_R3、 又は A— C (= S) 一 NH— R3の形式で結合する基を表し、 且つ G2が— C (=0) —OHを表す、 （2) から （ 1 9) のいずれか に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容さ れる塩、
(2 2) A— G1— R3が、 A— C (=0) 一 N H— R 3の形式で結合す る基を表し、 且つ且つ G2が— C (=0) —〇H、 - C (=0) 一 NH 一 OH、 — S (=0) 2— OH、 及び 5—テトラゾリル基のいずれかを 表す （2) から （ 1 9) のいずれかに記載のピロ口 [3 , 2 - d] ピリ ミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(2 3) A— G1— R3が、 A— C (=〇） — NH— R3の形式で結合す る基を表し、 且つ G2が _C (=0) —OHを表す、 （2) から （ 1 9) のいずれかに記載のピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医 学上許容される塩、
(24) 一 G1—が単結合を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い炭 素数 1から 4のアルコキシ基、 置換されていても良い炭素数 7から 1 0 のフエニルアルコキシ基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 0のァ リールォキシ基で置換された炭素数 2から 6のアル力ン類の 2価の基で ある、 （2) から ( 1 2) のいずれかに記載のピロ口 [ 3， 2— d] ピ リミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(2 5) 一 G1—が単結合を表し、 且つ R3が置換されていても良い炭素 数 1から 4のアルコキシ基で置換された炭素数 2から 4のアルカン類の 2価の基である、 （2) から （ 1 2) のいずれかに記載のピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(2 6) — G1—が単結合を表し、 且つ R3が、 炭素数 7から 1 0のフエ ニルアルコキシ基で置換された炭素数 2から 4のアル力ン類の 2価の基 である、 （2) から （ 1 2) のいずれかに記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(2 7) 一 G1—が単結合を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い複 素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ば れる原子を 1から 4個含有する。 ） で置換された炭素数 1から 4のアル コキシ基で置換された炭素数 2から 4のアルカン類の 2価の基である、
(2) から （ 1 2) のいずれかに記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジ ン誘導体又はその医学上許容される塩、
(2 8) —G1—が単結合を表し、 且つ R3が、 置換されていても良いフ エノキシ基で置換された炭素数 2から 4のアルカン類の 2価の基である、
(2) から （ 1 2 ) 'のいずれかに記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジ ン誘導体又はその医学上許容される塩、
(2 9) 一 G1—が単結合を表し、 且つ R3が、 置換されていても良いベ ンジルォキシ基で置換された炭素数 2から 4のアル力ン類の 2価の基で ある、 （2) から （ 1 2) のいずれかに記載のピロ口 L3, 2 - d] ピ リミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(3 0) —G1—が単結合を表し、 一 R3—が一 CH2—を表し、 且つ R4 が、 一 R3—に結合する R 4の炭素原子に隣接する位置の R4の炭素原子 に、 水素原子以外の G2若しくは置換基を有する炭素数 6から 1 0の芳 香族炭化水素基であるか、又は一 R3—に結合する R 4の炭素原子に隣接 する位置の原子に水素原子以外の G 2若しくは置換基を有する複素環基
(環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原 子を 1から 4個含有する。 ） の 2価の基である、 （2) から （ 1 2) の いずれかに記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学 上許容される塩、
(3 1) Xが酸素原子である、 （2) から （ 3 0) のいずれかに記載の ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(3 2) Xが硫黄原子である、 （2) から （3 0) のいずれかに記載の ピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(3 3) GDがー CR1!^2—で表される 2価の基であり、 ！^及び！^が、 同一若しくは異なり、 水素原子又はメチル基であり、 nが 1を表し、 X が硫黄原子である、 （2) カゝら （3 0) のいずれかに記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(34) Aが CHを表す、 （ 1 ) に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミ ジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(3 5) G。が— C R 1 R 2—で表される 2価の基であり、 1及び1^2が、 同一若しくは異なり、 水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基であるか、或いは R 1と R 2とが互いに結合して R 1と R 2が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、
(34) に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学 上許容される塩、
( 3 6 ) G°が— C R 1 R 2—で表される 2価の基であり、： R 1及び R 2が、 同一若しくは異なり、 水素原子又はメチル基であるか、 或いは R1と R2 とが互いに結合して R1と R 2が結合している炭素原子と共にシクロプ 口パン環を形成する、 （34) に記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジ ン誘導体又はその医学上許容される塩、
(3 7) GQがー CR1 !^2—で表される 2価の基であり、 R1が置換若し くは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基であり、 且つ R 2が水 素原子である、 （34) に記載のピロ口 [3, 2 -d] ピリミジン誘導 体又はその医学上許容される塩、
(3 8) G°がー CRiR2—で表される 2価の基であり、 R1がメチル基 であり且つ R2が水素原子である、 （ 3 4) に記載のピロ口 [3 , 2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(3 9) G。がー CR1!^2—で表される 2価の基であり、 R1及び R2が 共にメチル基であるか、 或いは R1と R 2とが互いに結合して R1と R 2 が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、 （34) に記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容さ れる塩、
(4 0) G。が置換されていても良いベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イソォキサゾ一ル、 シクロペンタン、 又はシク口へキサンの 2価の基を表し、 G。、 (CH2) n、 A、 一 (CH2) 2—、 並びにピロ 口ピリミジン環のピロ一ル環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0 一 1 2員環の二環式構造を形成する、 （34) に記載のピロ口 [ 3， 2 一 d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(4 1) G。が置換されていても良いベンゼンである 2価基を表し、 G0、
(CH2) n、 A、 一 (CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミジン環のピロ一 ル環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環の二環式構 造を形成する、 （34) に記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導 体又はその医学上許容される塩、
(42) GQが置換のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イソ ォキサゾール、シクロペンタン、又はシクロへキサンの 2価の基を表し、 G0、 （CH2) n、 A、 一 （CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミジン環の ピロ一ル環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環の二 環式構造を形成し、 且つ該ニ環式構造が 3から 5個の置換基を有する、
(34) に記載のピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学 上許容される塩、
(43) GQが置換されていても良いィソォキサゾールである 2価の基 を表し、 G。、 (CH2) n、 A、 一 (CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミ ジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2 員環の二環式構造を形成する、 （34) に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
(44) (1 ) から （43) のいずれかに記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又は医学上許容される塩を含む GS K— 3阻害剤、
(45) ( 1 ) から （43) のいずれかに記載のピロ口 [ 3, 2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩と、 製薬学的に許容され る担体とからなる医薬組成物、 '
(46) ( 1 ) から （43) のいずれかに記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又は医学上許容される塩を有効成分とする、 GSK— 3が関与する疾患の治療薬又は予防薬、
(47) 前記 GSK— 3が関与する疾患が、 糖尿病、 糖尿病合併症、 ァ ルツハイマ一病、 神経変性疾患、 躁鬱病、 外傷性脳損傷、 脱毛症、 炎症 性疾患、 癌、 および免疫不全からなる群から選ばれた疾患である請求の 範囲 （46) に記載の治療薬又は予防薬、
(48) 式 （Π) で表されるピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体、
Figure imgf000024_0001
■R4— R3-G1
[式 （Π) 中、 n、 A、 R3、 R4、 G。、 G1, 及び G2の定義は、 上記 式 （ I ) の定義と同じである。 X1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 又はフッ素原子、 塩素原子、 若しくは臭素原子で置換されていても良い 炭素数 1から 8のアルキル又はァリ一ルスルホニルォキシ基を表す。 ]
(49) X1が塩素原子又はトリフルォロメチルスルホニルォキシ基で ある、 （48) に記載のピロ口 [3, 2— d] ピリミジン誘導体である。 発明を実施するための最良の形態
上記式 （ I ) において GQは、 置換又は非置換のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イソォキサゾ一ル、 シクロペンタン、 若しくは シクロへキサンの 2価の基を表すか、或いは— CRiR2— （尺1及び 2 は、 同一若しくは異なり、 水素原子、 置換若しくは非置換の炭素数 1か ら 4の脂肪族炭化水素基、 又は NR1 QR2。 （R1 Q及び R2。は、 同一若 しくは異なり、 水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂 肪族炭化水素基を表す。 ） 、 或いは R1と R2とが互いに結合して、 R1 と R2が結合している炭素原子 （― CR iR2—の C) と共に 3から 7員 環を形成する、 置換されてもよい基を表す。 ただし、 R1及び R2は同時 に NR1 QR2 Qではない。 ） で表される 2価の基を表す。
G0が置換又は非置換のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イソォキサゾ一ル、 シクロペンタン、 若しくはシクロへキサンの 2価の 基を表すとき、 ベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イソォキサ ゾ一ル、 シクロペンタン、 若しくはシクロへキサンの 2価の基の例とし ては、 1 , 2—フエ二レン、 1， 3 -フエ二レン、 2， 3—フランジィ ル、 3， 4ーフランジィル、 2， 4一フランジィル、 2， 5—フランジ ィル、 2 , 3—チォフェンジィル、 3 , 4—チォフェンジィル、 2, 4 ーチォフェンジィル、 2 , 5ーチォフェンジィル、 1 , 2一ピロ一ルジ ィル、 1 , 3—ピロールジィル、 2 , 3一ピロールジィル、 3， 4—ピ ロールジィル、 2， 4ーピロールジィル、 2， 5—ピロ一ルジィル、 3, 4一イソォキサゾ一ルジィル、 3， 5—イソォキサゾールジィル、 4 , 5—イソォキサゾールジィル、 1， 2—シクロペンチレン、 1， 3—シ クロペンチレン、 1 , 2—シクロへキシレン、 1， 3—シクロへキシレ ンが挙げられる。 G。のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ィ ソォキサゾール、 シクロペンタン、 若しぐはシクロへキサンの 2価の基 は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 メトキシ 基、 エトキシ基、 ォキソ基、 二トリル基、 力ルポキシル基、 力ルバモイ ル基、 アミノ基、 ニトロ基、 及びスルホ基からなる群から選ばれる 1つ 以上の置換基で置換されていても良い。 G。のベンゼン、 フラン、 チォ フェン、 ピロ一ル、 イソォキサゾール、 シク口ペンタン、 若しくはシク 口へキサンの 2価の基の好ましいものとしては、 1 , 2—フエ二レンが 挙げられる。
G0が— C R1 !^2—（1^及び1 2は、同一若しくは異なり、水素原子、 置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基、 又は N R 10 R 20 (R 1 G及び R2 Qは、 同一若しくは異なり、 水素原子又は置換若し くは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基を表す。 ） 、 或いは R 1と R2とが互いに結合して、 R1と R2が結合している炭素原子（一 C R i R2—の C) と共に 3から 7員環を形成する基を表す。 ただし、 R 1及 び R2は、 同時に NR
Figure imgf000026_0001
ではない。 ） で表される 2価の基を表すと きは、 上記式 （ I ) は下記式 （ l a) ,
Figure imgf000026_0002
G2— R4— R3-G1
[式 （ I a) 中、 A、 R R2、 R3、 R4、 G1, G2及び Xの定義は、 上記式 （ I ) の定義と同じである。 ]
で表されるピロ口 [ 3 , 2— d] ピリミジン誘導体を表す。 R 1及び R 2が置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水 素基を表すとき、 かかる炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基の例として は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s—ブチル、 tーブチル、 ビニル、 1 _プロぺニル、 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 ェチニル、 1 一プロピニ ル、 2 _プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 及び 3—ブチニル 基が挙げられる。 炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ォキソ基、 二トリル基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 スルホ基、 及びフエニル基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基で 置換されていても良い。かかる R 1及び R 2の置換若しくは非置換の炭素 数 1から 4の脂肪族炭化水素基の好ましい例としては、 メチル、 トリフ ルォロメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルが挙げられる。
R 1及び R 2が、 N R 1 Q R 2 Q ( R 1 Q及び R 2 0は、同一若しくは異なり、 水素原子、 置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基、 又は置換若しくは非置換の R 1 Qと R 2。とが結合して形成される炭素数 2から 5のアルキレン基を表す。 ） を表すとき、 1 1 <5及び1 2 ()の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基の例としては、メチル、ェチル、プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tーブチル、 2—プ ロぺニル、 2—ブテニル、 3 一ブテニル、 2 一プロピニル、 2—ブチニ ル、及び 3—プチニル基が挙げられる。 R 1 Qと R 2 Gとが結合して形成さ れる炭素数 2から 5のアルキレン基の例としては、 1， 2 —エチレン、 1， 3 —プロピレン、 1 , 4ーブチレン、 1， 5 —ペンチレン基が挙げ られる。 R 1 Q及び R 2 0の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基及び R 1 0 と R 2。とが結合して形成される炭素数 2から 5のアルキレン基は、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 メトキシ基、 エト キシ基、 t—ブトキシ基、 ォキソ基、 二トリル基、 力ルポキシル基、 力 ルバモイル基、 アミノ基、 スルホ基、 及びフエニル基からなる群から選 ばれる 1つ以上の置換基で置換されていても良い。 かかる R 1及び R 2の NR 1 QR2。の好ましい例としては、ァミノ及びジメチルァミノが挙げら れる。 ただし、 R1及び R2は同時に NR1 ()R2 ()ではない。
R1と R 2とが互いに結合して、 R1と R2が結合している炭素原子と共 に 3から 7員環を形成する基を表すとき、 かかる 3から 7員環を形成す る基の例としては、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプ夕ンテトラヒドロフラン、 テトラヒドロピ ラン、 ピロリジン、 及びピぺリジンが挙げられる。 かかる 3から 7員環 を形成する基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸 基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ォキソ基、 二トリル基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 スルホ基、 及びフエニル基からなる群から 選ばれる 1つ以上の置換基で置換されていても良い。 かかる 3から 7員 環を形成する基の好ましい例としては、 シクロプロパンが挙げられる。
R1及び R2の好ましい例としては、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 及び R 1と R 2とが互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共 にシクロプロパンを形成したものが挙げられ、特にメチル基が好ましい。 式 （ I ) 中 G。が、 置換又は非置換のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イソォキサゾール、 シクロペンタン、 又はシク口へキサンの 2価の基を表すとき、 G°、 (CH2) n、 A、 ― (CH2) 2―、 並びに ピロ口ピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環の二環式構造を形成してもよい。 このとき、 G。は、 置換又は非置換のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 又はイソ ォキサゾールが好ましい。
該ニ環式構造の好適な具体例としては、 1 H， 2 H， 3 H， 4H, 5 H， ベンゾ [ f ] 1， 4—ジァザペルヒドロェピン、 1 H, 2 H, 3 H, 4 H, 5 H, 6 H, ベンゾ [ f ] 1， 4一ジァザペルヒドロォシン、 1
H, 2 H, 3 H, 4 H, 5 H—チオフエノ [2, 3 - f ] 1， 4一ジァ ゼピン、 1 H, 2 H, 3 H, 4 H, 5 H—フラノ [2， 3 - f ] 1 , 4 一ジァゼピン、 1 H, 2 H, 3 H, 4 H, 5 H—ピロ口 [2, 3 - f ]
I , 4—ジァゼピン、 4H, 5 H, 6 H, 7 H, 8 H—イソォキサゾロ [ 5 , 4 - f ] 1 , 4一ジァゼピン、 2 , 5一ジァザビシク口 [ 5， 3 , 1 ] ゥンデカー 1 ( 1 1) , 7 , 9—トリエン、 2 , 5—ジァザ一 1 0 ーチアビシク口 [ 5 , 2 , 1 ] デカ一 1 (9) , 7—ジェン、 2, 5— ジァザ _ 1 0—ォキサビシクロ [ 5 , 2， 1] デカー 1 (9) ， 7—ジ ェン、 2 , 5 , 1 0—トリァザビシク口 [ 5， 2 , 1 ] デカー 1 (9) ， 7ージェン、 2 , 5一ジァザビシク口 [ 5， 4 , 0 ] ゥンデカン、 2, 5—ジァザビシクロ [ 5， 3， 0] デカン、 1 Η， 2 Η, 3 Η, 4Η, 5 Η, 6 Η—べンゾ [ f ] ァザペルヒドロオシン、 1 H, 2 H, 3 H, 4 H, 5 H—ベンゾ [ e ] ァザペルヒドロェピン、 4H, 5 H, 6 H, 7 H, 8 H, チオフエノ [ 3， 2 - e ] ァゼピン、 4H, 5 H, 6 H, 7 H, 8 H, フラノ [3, 2 - e ] ァゼピン、 3—ァザ 1 0—チアビ シクロ [ 5 , 2 , 1 ] デカー 1 ( 9 ) ， 7ージェン、 3—ァザ— 1 0 - ォキサビシクロ [ 5， 2 , 1 ] デカ _ 1 (9) ， 7—ジェン、 3—ァザ ビシクロ [5 , 4, 0 ] ゥンデカン、 3—ァザビシクロ [5， 3 , 0 ] デカン等が挙げられる。
上記式 （ I ) において、 Xは硫黄原子又は酸素原子を表す。 すなわち 上記式 （ I ) のピロ口 [3 , 2— d] ピリミジン誘導体は、 下記式 （ I b)
Figure imgf000029_0001
[式 （ l b) 中、 n、 A、 R3、 R4、 G。、 G1, 及び G2の定義は、 上 記式 （ I ) の定義と同じである。 ]
及び下記式 （ I c ) — R4— R
Figure imgf000030_0001
[式 （ I c ) 中、 n、 A、 R3、 R4、 G°、 G 及び G2の定義は、 上 記式 （ I ) の定義と同じである。 ]
で表されるピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体を表す。 好ましい X は硫黄原子である。
上記式 （ I ) において、 nは 0、 1又は 2を表す。 すなわち nが 0を 表すとき、 上記式 （ I ) のピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体は、 下記式 （ I d)
G 一 R4—Rd - G1
Figure imgf000030_0002
[式 （ I d) 中、 A、 R3、 R4、 G。、 G1, G2及び Xの定義は、 上記 式 （ I ) の定義と同じである。 ]
で表されるピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体を表し、 nが 1を表 すとき、 下記式 （ I e) G2— R4—
Figure imgf000031_0001
[式 （ I e) 中、 A、 R3、 R4、 GQ、 G G2及び Xの定義は、 上記 式 （ I ) の定義と同じである。 ]
で表されるピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体を表し、 nが 2を表 すとき、 下記式 （ I ί )
Figure imgf000031_0002
[式 （ I f ) 中、 A、 R3、 R4、 GQ、 G G2及び Xの定義は、 上記 式 （ I ) の定義と同じである。 ]
で表されるピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体を表す。 好ましい n は 1である。
上記式 （ I ) において、 Aは窒素原子又は CHを表す。 すなわち Aが 窒素原子を表すとき、 下記式 （ I g) G^— R4— R^
Figure imgf000032_0001
[式 （ I g) 中、 n、 R3、 R4、 G。、 G1, G2及び Xの定義は、 上記 式 （ I ) の定義と同じである。 ]
で表されるピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体を表し、 Aが CHを 表すとき、 下記式 （ I h)
Figure imgf000032_0002
G2— R4— R3-G1
[式 （ I h) 中、 n、 R3、 R4、 G°、 G G2及び Xの定義は、 上記 式 （ I ) の定義と同じである。 ]
で表されるピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体を表す。 好ましい A は窒素原子である。
上記式 （ I ) において G1は、 単結合を表す結合手又は G1が結合する Aと R3とを A— C (=0) — 0— R3、 A— C (=0) 一 R3、 A— C (=〇） 一 NR3。一 R3、 A— C (= S) — NR3 1— R3、 A— C (= O) -NR32- S (=0) 2— R3、 若しくは A— S (=0) 2_R3の 形式で結合する基を表す。 （R3 Q〜R32はそれぞれ独立に、水素原子又 は置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基を表す。 ）
G1が結合する A.と R3とが A— C ( = 0) — NR3°— R3 (R3。は、 水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基 を表す。 ） の形式で結合するとき、 R3 Qの炭素数 1から 4の脂肪族炭化 水素基の例としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチ ル、 イソブチル、 s —ブチル、 t—ブチル、 2—プロぺニル、 2—ブテ ニル、 3—ブテニル、 2—プロピニル、 2—ブチニル、 及び 3—ブチニ ル基が挙げられる。 R3。の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基は、 さら にフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 メトキシ基、 エトキシ基、 ォキソ基、 二トリル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 スルホ基、 及びフエニル基からなる群から選ばれる 1つ以上 の置換基で置換されていても良い。かかる R 3 °の好ましい例としては水 素原子、 メチル、 ェチル、 及びプロピル基が挙 られ、 .特に水素原子が 好ましい。
G1が結合する Aと R 3とが A— C (= S) —NR31— R3 (R31は、 水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基 を表す。 ） の形式で結合するとき、 R31の炭素数 1から 4の脂肪族炭化 水素基の例としては、上記の R 3 °の例として示したものと同じものが挙 げられる。 かかる R31の好ましい例としては、 水素原子、 メチル、 ェチ ル、 及びプロピル基が挙げられ、 特に水素原子が好ましい。
G1が結合する Aと R3とが A— C (=0) -NR32- S (=0) 2— R3 (R32は、 水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂 肪族炭化水素基を表す。 ） の形式で結合するとき、 R32の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基の例としては、 上記の R 3°の例として示したもの と同じものが挙げられる。かかる R 32の好ましい例としては、水素原子、 メチル、ェチル、及びプロピル基が挙げられ、特に水素原子が好ましい。 ' かかる G1の好ましいものとしては、 単結合を表す結合手、 G1が結合 する Aと R3とを A— C (=0) 一 R3、 A— C (=〇） 一 NH_R3、 若しくは A— C ( = S)—NH— R 3の形式で結合する基が举げられる。 上記式 （ I ) において R 3は、 下記 1 ) 〜 5 ) から選ばれる 1つの基 を表す。
1 ) 単結合を表す結合手
2 ) 置換又は非置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基 （置換基とし ては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換さ れていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァ リールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7の ァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホ二ルォキ シ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルボキシル 基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のアルキルカルパモイル基、アミノ基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換され ていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアル コキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルアミ ノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素 数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスル ホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホ ニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化 水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基 からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
3 ) 置換又は非置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基 （置換基と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換 されていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0の ァリールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7 のァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォ キシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルポキシ ル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 置 換されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 ァミノ 基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8の アルコキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル アミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノス ルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式 炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水 素基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
4 ) 置換又は非置換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基（置換基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換されてい ても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァリール ォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシル ォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォキシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 力ルポキシル基、 炭 素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置換されて いても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 置換 されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換されてい ても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアルコキ シカルポニルァミノ基、炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1か ら 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル 基、スルファモイル基、炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基からなる 群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
5 ) 置換又は非置換の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基 （置換基と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換 されていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 置換されていても良 い炭素数 7から 1 0のフエニルアルコキシ基、 置換されていても良い複 素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ば れる原子を 1から 4個含有する。 ） で置換された炭素数 1から 4のアル コキシ基、置換されていても良い炭素数 6から 1 0のァリールォキシ基、 炭素数 2から 7のァシルォキシ基、.ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキ ルスルホニルォキシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル 基、 カルボキシル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 カル バモイル基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のアルキルカルバモ ィル基、 アミノ基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキル アミノ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭 素数 2から 8のアルコキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアル キルスルホニルァミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のァ ルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1か ら 6のアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のァ ルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3 から 6の脂環式炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 4の 芳香族炭化水素基、 及び置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原 子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個 含有する。 ） からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ） 上記式 （ I ) において R 3が、 置換又は非置換の炭素数 3から 8の脂 環式炭化水素基を表すとき、 炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基の例と しては、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロペン テン、 シクロへキサン、 シク口へキセン、 シクロヘプタン、 シクロヘプ テン、 シクロォクタン、 ビシク口 [ 2 . 2 . 1 ]ヘプ夕ン、 ビシク口 [ 2 . 2 . 1 ]へプテン、 ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプタン、 及びビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン等の 2価の基が挙げられる。 かかる R 3の炭素数 3か ら 8の脂環式炭化水素基の好ましいものとしては、 シクロペンタン、 シ ク口ペンテン、 シク口へキサン、 シク口へキセン、 シク口ヘプ夕ン、 シ クロヘプテン、 及びシクロオクタン基等の炭素数 5から 8の脂環式炭化 水素基が挙げられ、特にシクロペンタン及びシクロへキサンが好ましい。 R 3の、 置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基の置換基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 メトキシ、 ェ 卜キシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ卜キシ、 イソブ卜キシ、 s— ブトキシ、 t 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 ィソペンチルォキシ、 ネオ ペンチルォキシ、 t 一ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシル 才キシ、 2ーメチルペンチルォキシ、 1 一ェチルブトキシ、 シクロプロ ピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキ シルォキシ、 シクロプロピルメチルォキシ、 シクロプロピルェチルォキ シ、 シクロペンチルメチルォキシ、 及びシクロへキシルメチルォキシ等 の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とォキシ基とか らなる炭素数 1から 7のアルコキシ基、 フエノキシ、 1 一ナフトキシ、 及び 2 _ナフトキシ基等の炭素数 6から 1 0のァリールォキシ基、 ベン ジルォキシ、 α—フエネチルォキシ、 j3—フエネチルォキシ、 及び 3— フエニルプロピルォキシ等の炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 ァセト キシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソブチリルォキシ、 バ レリルォキシ、 イソバレリルォキシ、 ピバロィルォキシ、 及びへキサノ ィルォキシ等の炭素数 2から 7のァシルォキシ基、 ォキソ基、 メチルス ルホニルォキシ、ェチルスルホニルォキシ、プロピルスルホニルォキシ、 プチルスルホニルォキシ、 及び t 一プチルスルホニルォキシ等の直鎖又 は分岐状のアルキル基とスルホニルォキシ基とからなる炭素数 1から 6 のアルキルスルホニルォキシ基、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 及びへキサノィ ル等の炭素数 2から 7のァシル基、 力ルポキシル基、 メトキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシカル ポニル、 ブトキシカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 s —ブトキシ 力ルポニル、 及び t 一ブトキシカルポニル等の直鎖又は分岐状のアルキ ル基とォキシカルポニル基とからなる炭素数 2から 7のアルコキシカル ポニル基、 力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカル バモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—プチルカルバモイル、 N—イソブチルカルバモイル、 N— s —ブチ ルカルバモイル、 N _ t —プチルカルバモイル、 N—ペンチルカルバモ ィル、 N—シクロプロピル力ルバモイル、 N - ル、 N—シク口ペンチルカルバモイル、 N—シ
Figure imgf000038_0001
ル、 N—シクロへプチルカルバモイル、 N—シクロプロピルメチルカル バモイル、 N , N—ジメチルカルバモイル、 N—ェチルー N—メチルカ ルバモイル、 N , N—ジェチルカルバモイル、 及び N , N—ジプロピル 力ルバモイル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基 と力ルバモイル基とからなる炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基， アミノ基、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 イソプロピ ルァミノ、 プチルァミノ、 イソプチルァミノ、 s —プチルァミノ、 t— ブチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 シクロプロピルアミ ノ、 シクロブチルアミノ、 シクロペンチルァミノ、 シクロへキシルアミ ノ、 シクロプロピルメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 N—ェチルメチル ァミノ、 ジェチルァミノ、 N _メチルプロピルアミノ、 N _メチルイソ プロピルァミノ、 N—メチルプチルァミノ、 N—メチル— t 一プチルァ ミノ、 N—ェチルイソプロピルアミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロ ピルァミノ、 及びェチルプチルァミノ等の直鎖又は分岐状のアルキル基 或いはシクロアルキル基とアミノ基とからなる炭素数 1から 6のアルキ ルァミノ基、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 イソプチリルアミノ、 バレリルァミノ、 及びへキサノィルァミノ等の炭 素数 2から 7のァシルァミノ基、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシ 力ルポニルァミノ、 及び t 一ブトキシカルポニルァミノ等の炭素数 2か ら 8のアルコキシカルポニルアミノ基、 メチルスルホニルァミノ、 ェチ ルスルホニルァミノ、 プチルスルホニルァミノ、 及び tーブチルスルホ ニルァミノ等の炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 二トリ ル基、 ニトロ基、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピ ルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 s —プチルチオ、 t 一プチルチ ォ、 ペンチルチオ、 及びへキシルチオ等の炭素数 1から 6のアルキルチ ォ基、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニ ル、 ィソプロピルスルフィニル、 ブチルスルフィニル、 ィソブチルスル フィニル、 s ーブチルスルフィニル、 t _ブチルスルフィニル、 ペンチ ルスルフィニル、 及びシク口ペンチルスルフィニル等の直鎖又は分岐状 のアルキル基或いはシクロアルキル基とスルフィニル基とからなる炭素 数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 メチルスルホニル、 ェチルスル ホニル、 プロピルスルホニル、 ィソプロピルスルホニル、 ブチルスルホ ニル、 イソブチルスルホニル、 s—ブチルスルホニル、 t —ブチルスル ホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニル、 シク口ペンチルス ルホニル、 及びシクロへキシルスルホニル等の直鎖又は分岐状のアルキ ル基或いはシクロアルキル基とスルホニル基とからなる炭素数 1から 6 のアルキルスルホニル基、 スルホ基、 スルファモイル基、 メチルァミノ スルホニル、 ェチルアミノスルホニル、 プロピルアミノスルホニル、 ィ ソプロピルアミノスルホニル、 ブチルアミノスルホニル、 イソプチルァ ミノスルホニル、 s —ブチルアミノスルホニル、 ペンチルアミノスルホ ニル、 ジメチルアミノスルホニル、 N—ェチルー N—メチルアミノスル ホニル、 ジェチルァミノスルホニル、 ジプロピルアミノスルホニル、 シ クロプロピルアミノスルホニル、 シクロペンチルアミノスルホニル、 シ クロへキシルアミノスルホニル、 及びシクロプロピルメチルアミノスル ホニル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とアミ ノスルホニル基とからなる炭素数 1から 6のアミノスルホニル基、 シク 口プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 及びシクロへキシル等の 炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 並びにメチル、 ェチル、 ビニル、 ェチニル、 プロピル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル、 イソプロピル、 イソプロぺニル、 1—プロピニル、 2—プロピニル、 ブチル、 イソブチ ル、 s _プチル、 t 一プチル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテ ニル、 1—メチルー 1—プロぺニル、 2—メチルー 1 一プロぺニル、 1 一メチル— 2 _プロぺニル、 2ーメチルー 2—プロぺニル、 1 一ブチニ ル、 2 一ブチニル、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 t —ペン チル、 1 一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4 _ペンテ ニル、 へキシル、 5—へキセニル、 4—メチルー 3—ペンテニル、 イソ へキシル、 2—メチルペンチル、 及び 1 一ェチルブチル等の直鎖又は分 岐状で不飽和結合を 1個含んでいても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化 水素基が挙げられる。
上記 R 3の置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基の置換基の定義 も含めて本発明におけるアルキル基とは、 例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソプロ ピル、 イソブチル、 s—ブチル、 t 一ブチル、 ィソペンチル、 ネオペン チル、 t 一ペンチル、 及びイソへキシル等の直鎖又は分岐状の飽和の脂 肪族炭化水素基をあらわす。 上記 R 3の置換の炭素数 3から 8の脂環式 炭化水素基の置換基の定義も含めて本発明では、シクロアルキル基とは、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 及びシクロへキシル等の飽和 の脂環式炭化水素基を表す。
該 R 3としての置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基の置換基と しての炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシル基、 炭 素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 炭素数 1からの 6のアルキル アミノ基、 炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 3から 6の脂環式 炭化水素基、炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基はさらに（フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロボキシ、 ブ卜キシ、 イソブトキシ、 s —ブトキシ、 t 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 及びシクロプロピルォキシ等の炭素数 1 から 6のアルコキシ基、 メトキシメチルォキシ基、 2—メトキシェトキ シ基、 ホルミル基、 トリフルォロアセチル基、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 及びイソバレリル等の炭素数 2か ら 7のァシル基、 ォキソ基、 力ルポキシル基、 メトキシカルポニル、 ェ トキシカルポニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 及び t 一ブトキシカル ポニル等の炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル、 N , N—ジメチルカルバモイル、 N—ェチル 力ルバモイル、 N—ェチル—N—メチルカルパモイル、 N， N—ジェチ ルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピル力ルバ モイル、 N—プチルカルバモイル、 N—シクロプロピル力ルバモイル、 及び N—シクロプロピルメチルカルバモイル等の炭素数 2から 7のアル キル力ルバモイル基、 アミノ基、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピ ルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 N—ェチルメチルァ ミノ、 ジェチルァミノ、 N—メチルプロピルアミノ、 N—メチルイソプ 口ピルァミノ、 シクロプロピルァミノ、 及びシクロプロピルメチルアミ ノ基等の炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、 1 一ピロリジニル、 ピぺ ラジニル、 4—メチルピペラジニル、 ピペリジノ、 及びモルホリノ等の 環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子 を 1から 2個含有する炭素数 4から 6の環状アミノ基、 トリフルォロア セチルァミノ基、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルアミ ノ、 プチリルァミノ、 イソプチリルァミノ、 及びバレリルアミノ等の炭 素数 1から 7のァシルアミノ基、 メチルスルホニルアミノ、 ェチルスル ホニルァミノ、 プロピルスルホニルァミノ、 及びプチルスルホニルアミ ノ等の炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 並び に二トリル基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基で） 置換されて いても良い。
上記式 （ I ) において R 3が、 置換又は非置換の炭素数 6から 1 4の 芳香族炭化水素基を表すとき、 炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基の 例としては、 ベンゼン、 インデン、 ィンダン、 ナフ夕レン、 1， 2—ジ ヒドロナフ夕レン、 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒドロナフ夕レン、 ァズレ ン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フルオレン、 フエナントレン、 及 びアントラセン等の、 分子内に少なくとも 1個の芳香環を有する 2価の 基が挙げられる。 R 3の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基の好まし い例としては、 ベンゼン、 インデン、 インダン、 ナフタレン、 1 , 2— ジヒドロナフタレン、 及び 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒドロナフ夕レン等 の炭素数 6から 1 0の芳香族炭化水素基が挙げられ、 さらに好ましいも のとしてはベンゼンの 2価の基が挙げられ、 特に 1， 3—フエ二レン及 び 1， 4一フエ二レンが好ましい。
R 3の、 置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基の置換基として は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換され ていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァリ —ルォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7のァ シルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォキシ 基、置換されていても良い炭素数 2から Ίのァシル基、力ルポキシル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置換きれ ていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 置 換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換されて いても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアルコ キシカルボニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ 基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホ ニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホニ ル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化水 素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基が 挙げられる。
該 R 3の置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基の置換基の定義 は、 上記の R 3の置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基の置換基の 定義と同様である。 該 R 3の置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素 基の置換基の具体例としては、 上記の R 3の置換の炭素数 3から 8の脂 環式炭化水素基の置換基の具体例として示したものと同じものが挙げら れる。
該 R 3の置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基の置換基の好ま しい例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s —ブト キシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペン チルォキシ、 t 一ペンチルォキシ、 及びへキシルォキシ等の直鎖又は分 岐状のアルキル基とォキシ基とからなる炭素数 1から 6のアルコキシ基， 二トリル基、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 メチルァ ミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルアミノ、 プチルァ ミノ、 イソブチルァミノ、 s —プチルァミノ、 t _プチルァミノ、 ペン チルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 N—ェチルメチルアミ ノ、 ジェチルァミノ、 N—メチルプロピルァミノ、 N—メチルイソプロ ピルァミノ、 N _メチルプチルァミノ、 N—メチルー t 一プチルァミノ、 N _ェチルイソプロピルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ジイソプロピルァ ミノ、 及びェチルプチルァミノ等の直鎖又は分岐状のアルキルとァミノ 基とからなる炭素数 1から 6のモノ又はジアルキルアミノ基、 カルバモ ィル基、 アミノスルホニル基、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、及びシクロへキシル等の炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ビバロイル、 及び へキサノィル等の炭素数 2から 7のァシル基、メチルチオ、ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 ィソブチルチオ、 s— プチルチオ、 t 一プチルチオ、 ペンチルチオ、 及びへキシルチオ等の炭 素数 1から 6のアルキルチオ基、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 ィ ソブチルスルホニル、 s—ブチルスルホニル、 tーブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 及びへキシルスルホニル等の炭素数 1から 6のァ ルキルスルホニル基、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキ シ、 イソプチリルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバレリルォキシ、 ピバ ロイルォキシ、 及びへキサノィルォキシ等の炭素数 2から 7のアルコキ シカルポニル基、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルアミ ノ、 イソプチリルァミノ、 パレリルァミノ、 及びへキサノィルァミノ等 の炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 トリフルォロメチル基、 トリフル ォロメトキシ基、 並びにメチル、 ェチル、 ビニル、 ェチェル、 プロピル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル、 イソプロピル、 イソプロぺニル、 1 一プロピニル、 2—プロピニル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 t ーブチル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1ーメチルー 1 一プロぺニル、 2—メチルー 1—プロぺニル、 1—メチルー 2—プロ ぺニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 1—ブチニル、 2—ブチニル、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 t—ペンチル、 1 一ペンテ二 ル、 2 —ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 へキシル、 5 —へキセニル、 4—メチルー 3—ペンテニル、 イソへキシル、 2—メチ ルペンチル、 及び 1 一ェチルブチル等の直鎖又は分岐状で不飽和結合を 1個含んでいても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基が挙げられる < これらの中でも、 該 R 3の置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基 の置換基のより好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 二トリル基、 ニトロ基、 力ルポキシル 基、水酸基、アミノ基、炭素数 1から 6のモノ又はジアルキルアミノ基、 力ルバモイル基、 炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 炭素数 2から' 7 のァシル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 2から 7 のアルコキシカルボキシル基、 炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 トリ フルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 並びにメチル、 ェチル、 プロピル、 ィソプロピル、 ブチル、 ィソブチル、 s —ブチル、 t 一ブチ ル、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 t 一ペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 2—メチルペンチル、 及び 1 一ェチルブチル等の飽和の 炭素数 1カゝら 6のアルキル基が挙げられる。
該 R 3としての置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基の置換基 としての炭素数 1カゝら 7のアルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシル基、 炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 炭素数 1からの 6のアルキ ルァミノ基、 炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 3から 6の脂環 式炭化水素基、 炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基はさらに （フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、ィソプロボキシ、 ブ卜キシ、ィソブトキシ、 sーブトキシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 及びシクロプロピルォキシ等の炭素数 1から 6のアルコキシ基、 メトキシメチルォキシ基、 2 —メ卜キシェ卜 キシ基、 ホルミル基、 トリフルォロアセチル基、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 及びィソバレリル等の炭素数 2から 7のァシル基、ォキソ基、力ルポキシル基、メトキシカルポニル、 Xトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ力ルポ二 ル、 ブトキシカルポニル、 イソブトキシカルポニル、 及び t 一ブトキシ カルポニル等の炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイ ル基、 N—メチルカルバモイル、 N , N—ジメチルカルバモイル、 N— ェチルカルバモイル、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル、 N , N— ジェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピル 力ルバモイル、 N—プチルカルバモイル、 N—シクロプロピルカルバモ ィル、 及び N—シクロプロピルメチルカルバモイル等の炭素数 2から 7 のアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ィソプロピルアミノ、 ジメチルァミノ、 N—ェチルメ チルァミノ、 ジェチルァミノ、 N—メチルプロピルアミノ、 N—メチル イソプロピルァミノ、 シクロプロピルアミノ、 及びシクロプロピルメチ ルアミノ基等の炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、 1 一ピロリジニル、 ピペラジニル、 4ーメチルピペラジニル、 ピペリジノ、 及びモルホリノ 等の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 原子を 1から 2個含有する炭素数 4から 6の環状アミノ基、 トリフルォ ロアセチルァミノ基、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニル ァミノ、 プチリルァミノ、 ィソブチリルァミノ、 及びバレリルアミノ等 の炭素数 1から 7のァシルァミノ基、 メチルスルホニルァミノ、 ェチル スルホニルァミノ、 プロピルスルホニルァミノ、 及びプチルスルホニル ァミノ等の炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 並びに二トリル基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基で） 置換さ れていても良い。 上記式 （ I ) において R 3が、 置換又は非置換の環内に酸素原子、 窒 素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有す る複素環基を表すとき、 環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子から なる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基の例としては、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ピロリン、 ピロリジン、 ォキサゾール、 ォキサゾリジン、ィソォキサゾール、ィソォキサゾリジン、チアゾール、 チアゾリジン、 ィソチアゾール、 ィソチアゾリジン、 フラザン、 イミダ ゾール、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾール、 ピラゾリン、 ピ ラゾリジン、 卜リアゾ一ル、 チアジアゾール、 ォキサジァゾール、 テト ラゾール、 ピラン、 テトラヒドロピラン、 チォピラン、 テトラヒドロチ ォピラン、 テトラヒドロフラン、 1， 3—ジォキソラン、 1， 4ージォ キサン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ベンゾフラン、 ジベンゾフラン、 1， 4—ジォキササイクロヘプタン、 ベンゾチォフエ ン、 インドール、 1 , 2—メチレンジォキシベンゼン、 ベンズイミダゾ ール、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンズォキサゾール、 クロマン、 イソクロマ ン、 キノリン、 デカヒドロキノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 シノ リン、 1， 8 —ナフチリジン、 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロイソキノ リン、 キナゾリン、 キノキサリン、 プリン、 プテリジン、 ァゼチジン、 モルホリシ、 チオモルホリン、 ピぺリジン、 ホモピぺリジン、 ピペラジ ン、 ホモピぺラジン、 インドリン、 イソインドリン、 フエノキサジン、 フエナジン、 フエノチアジン、 ピロ口ピリミジン、 ピラゾ口ピリミジン、 及びキヌクリジン等の単環状、 二環状、 又は三環状の基の 2価の基が挙 げられる。
該 R 3の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選 ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基の好ましい例としては、 フラ ン、 ピロール、 チォフェン、 ピラゾール、 ォキサゾール、 チアゾール、 イソォキサゾール、 イソチアゾール、 ピラゾール、 イミダゾール、 ピリ ジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾ フラン、 1 , 2—メチレンジォキシベンゼン、 ベンズィミダゾール、 ィ ンドール、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 プリン、 フタラジン、 シノリン、 1 , 8 —ナフチリジン、 及びプテリジン等の、 基環内に酸素 原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 3 個含有する、 単環状又は二環状の炭素数 2から 9の芳香族複素環の 2価 の基が挙げられる。
R 3の、 環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選 ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基の置換基としては、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換されていても良い 炭素数 1から 7のアルコキシ基、炭素数 6から 1 0のァリールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォキシ基、 置換されて いても良い炭素数 2から 7のァシル基、 力ルポキシル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置換されていても良い 炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 置換されていて も良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換されていても良い炭 素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアルコキシカルボ二 ルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 二トリル 基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6のァ ルキルスルフィエル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基、 スル ファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホニル基、 スルホ 基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 及び置 換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基が挙げられる。 該 R 3の置換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群 から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基の置換基の定義は、 上 記の R 3の置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基の置換基の定義と 同様である。 該 R 3の置換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子 からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基の置換基の 具体例としては、 上記の R 3の置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素 基の置換基の具体例として示したものと同じものが挙げられる。 該 R 3の置換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群 から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基の置換基の好ましい例 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メトキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロポキシ、 ブ卜キシ、 イソブ卜キシ、 s—ブ卜キシ、 t 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 ィソペンチルォキシ、 ネオペンチルォ キシ、 t 一ペンチルォキシ、 及びへキシルォキシ等の直鎖又は分岐状の アルキル基とォキシ基とからなる炭素数 1カゝら 6のアルコキシ基、 二ト リル基、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ィソブチルァミノ、 s—プチルァミノ、 t 一プチルァミノ、 ペンチルァ ミノ、 へキシルアミノ、 ジメチルァミノ、 N—ェチルメチルアミノ、 ジ ェチルァミノ、 N—メチルプロピルァミノ、 N—メチルイソプロピルァ ミノ、 N—メチルプチルァミノ、 N—メチルー t—プチルァミノ、 N— ェチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジィソプロピルァミノ、 及びェチルプチルァミノ等の直鎖又は分岐状のアルキルとアミノ基とか らなる炭素数 1から 6のモノ又はジアルキルアミノ基、力ルバモイル基、 アミノスルホニル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 及びシクロへキシル等の炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ィソブチリル、 ピバロィル、 及びへキサノィ ル等の炭素数 2から 7のァシル基、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピル チォ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 ィソブチルチオ、 s—ブチルチ ォ、 t—プチルチオ、 ペンチルチオ、 及びへキシルチオ等の炭素数 1か ら 6のアルキルチオ基、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピ ルスルホニル、 ィソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 イソブチ ルスルホニル、 s—ブチルスルホニル、 t 一プチルスルホニル、 ペンチ ルスルホニル、 及びへキシルスルホニル等の炭素数 1から 6のアルキル スルホニル基、 ァセトキシ、 プロピオ二ルォキシ、 'プチリルォキシ、 ィ ソブチリルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバレリルォキシ、 ビバロイル ォキシ、 及びへキサノィルォキシ等の炭素数 2から 7のアルコキシカル ポニル基、 ァセチルァミノ、 プロピオニルアミノ、 プチリルァミノ、 ィ ソブチリルァミノ、 バレリルァミノ、 及びへキサノィルァミノ等の炭素 数 2から 7のァシルァミノ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメ トキシ基、 並びにメチル、 ェチル、 ビニル、 ェチニル、 プロピル、 1 一 プロぺニル、 2—プロぺニル、 イソプロピル、 イソプロぺニル、 1—プ 口ピエル、 2 _プロピエル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tーブ チル、 1ーブテニル、 2ーブテニル、 3—ブテニル、 1—メチルー 1 一 プロぺニル、 2—メチルー 1 一プロぺニル、 1 一メチル— 2—プロぺニ ル、 2—メチルー 2 -プロぺニル、 1ーブチニル、 2 一ブチニル、 ペン チル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 t 一ペンチル、 1 一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 へキシル、 5—へ キセニル、 4—メチル _ 3 —ペンテニル、 イソへキシル、 2ーメチルぺ ンチル、 及び 1 一ェチルブチル等の直鎖又は分岐状で不飽和結合を 1個 含んでいても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基が挙げられる。 こ れらの中でも、 置換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基の置換基のより好 ましい例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 炭素数 1から 6 のアルコキシ基、 二卜リル基、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 水酸基、 ァ ミノ基、 炭素数 1から 6のモノ又はジアルキルアミノ基、 力ルバモイル 基、 炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 炭素数 2から 7のァシル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基、 炭素数 2から 7のアルコキシ 力ルポキシル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 並 びにメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 t 一ペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 2—メチルペンチル、 及び 1 一 ェチルブチル等の飽和の炭素数 1から 6のアルキル基が挙げられる。 該 R 3としての置換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子から なる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基の置換基として の炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシル基、 炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 炭素数 1からの 6のアルキルアミ ノ基、 炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 3から 6の脂環式炭化 水素基、 炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基はさらに （フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s —ブトキシ、 t 一 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 及びシクロプロピルォキシ等の炭素数 1か ら 6のアルコキシ基、 メトキシメチルォキシ基、 2—メトキシェトキシ 基、 ホルミル基、 トリフルォロアセチル基、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 及びイソバレリル等の炭素数 2か ら 7のァシル基、 ォキソ基、 カルボキシル基、 メトキシカルポニル、 ェ トキシカルポニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 ィソブトキシカルポニル、 及び t—ブトキシカル ポニル等の炭素数 2から 7のアルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル、 N , N -ジメチルカルバモイル、 N—ェチル 力ルバモイル、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル、 N , N—ジェチ ルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N _イソプロピル力ルバ モイル、 N—ブチルカルバモイル、 N—シクロプロピル力ルバモイル、 及び N—シクロプロピルメチルカルバモイル等の炭素数 2から 7のアル キル力ルバモイル基、 アミノ基、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピ ルァミノ、 ィソプロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 N—ェチルメチルァ ミノ、 ジェチルァミノ、 N—メチルプロピルアミノ、 N—メチルイソプ 口ピルアミノ、 シクロプロピルアミノ、 及びシク口プロピルメチルアミ ノ基等の炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、 1 一ピロリジニル、 ピぺ ラジニル、 4ーメチルピペラジニル、 ピペリジノ、 及びモルホリノ等の 環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子 を 1から 2個含有する炭素数 4から 6の環状アミノ基、 トリフルォロア セチルァミノ基、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルアミ ノ、 プチリルアミノ、 イソプチリルァミノ、 及びパレリルァミノ等の炭 素数 1から 7のァシルァミノ基、 メチルスルホニルアミノ、 ェチルスル ホニルァミノ、 プロピルスルホニルァミノ、 及びブチルスルホニルアミ ノ等の炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 並び に二トリル基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基で） 置換されて いても良い。
上記式 （ I ) において R 3が、 置換又は非置換の炭素数 1から 1 0の 脂肪族炭化水素基を表すとき、 R 3の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水 素基の例としては、 メタン、 ェタン、 プロパン、 イソプロパン、 ブタン、 イソブタン、 s —ブタン、 及び t 一ブタンの炭素数 1から 4のアルカン 類並びに、 ペンタン、 イソペンタン、 ネオペンタン、 t 一ペンタン、 2 ーメチルペンタン、 4—メチルペンタン、 1 —ェチルブタン、へキサン、 ヘプタン、 2—メチルへキサン、 5—メチルへキサン、 1， 1—ジメチ ルペンタン、 6—メチルヘプタン、 オクタン、 ノナン、 及びデカン等の 炭素数 5から 1 0のアルカン類； エチレン、 プロペン、 2—メチルプロ ペン、 1—ブテン、 2ーブテン、 2ーメチルブテン、 1 , 3—ブタジェ ン、 1 一ペンテン、 2一ペンテン、 4—メチル— 1 一ペンテン、 1—へ キセン、 2一へキセン、 3一へキセン、 1 , 5一へキサジェン、 2—へ プテン、 2—ォクテン、 2—ノネン、 及び 2—デセン基等のアルケン類； 並びにアセチレン、 プロピン、 1—ブチン、 3—メチル— 1—ブチン、 3 , 3ージメチル— 1—ブチン、 1 _ペンチン、 2—ペンチン、 3—ぺ ンチン、 1—へキシン、 2一へキシン、 3一へキシン、 1—メチルー 3 一ペンチン、 1—メチルー 3—へキシン、 2一ヘプチン、 2—ォクチン、 2—ノニン、 及び 2—デシン等のアルキン類の 2価の基が挙げられる。 かかる R 3の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基の好ましいものとし ては、 メタン、 ェタン、 プロパン、 ブタン、 ペンタン、 へキサン、 ェチ レン、 プロペン、 1ーブテン、 アセチレン、 及びプロピン等の炭素数 1 から 6の脂肪族炭化水素基の 2価の基が挙げられる。 さらに特に好まし いものとしては、 メチレン、 1， 2—エチレン、 及び 1 , 3 _プロピレ ンが挙げられる。
R 3の、 置換の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基の置換基として は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s 一ブトキシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネ ォペンチルォキシ、 t—ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシ ルォキシ、 2—メチルペンチルォキシ、 1 一ェチルブトキシ、 シクロプ 口ピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへ キシルォキシ、 シクロプロピルメチルォキシ、 シクロプロピルェチルォ キシ、 シクロペンチルメチルォキシ、 及びシクロへキシルメチルォキシ 等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とォキシ基と からなる炭素数 1から 7のアルコキシ基、 ベンジルォキシ、 ひーフエネ チルォキシ、 βーフエネチルォキシ、 3 一フエニルプロピルォキシ、 1 —メチルー 1—フエニルェトキシ、 1—メチルー 2—フエニルェトキシ、 2—メチルー 2 —フエニルエトキシ、 4—フエニルブトキシ、 1—メチ ルー 1 一フエニルプロピルォキシ、 2—メチルー 1 一フエニルプロピル 才キシ、 1—メチル— 2 —フエニルプロピルォキシ、 1—メチルー 3— フエニルプロピルォキシ、 及び 2—メチルー 3—フエニルプロピルォキ シ等の炭素数 7から 1 0のフエニルアルコキシ基、 2—フリルメトキシ、 2 - ( 2—フリル） エトキシ、 3— ( 2—フリル） プロボキシ、 4一 （2 —フリル） ブトキシ、 3—フリルメトキシ、 2 — ( 3—フリル） ェトキ シ、 3 — （ 3—フリル） プロボキシ、 4— ( 3—フリル） ブトキシ、 2 一チェニルメトキシ、 2 _ ( 2 —チェニル） エトキシ、 3— ( 2 —チェ ニル） プロポキシ、 4 - ( 2—チェニル) ブトキシ、 3—チェ二ルメト キシ、 2— （3 —チェニル） エトキシ、 3— （ 3 —チェニル） プロポキ シ、 4一 （3 —チェニル） ブトキシ、 2 —ピリジルメトキシ、 2— （'2 ―ピリジル） エトキシ、 3—ピリジルメトキシ、 2 - ( 3 -ピリジル） エトキシ、 4—'ピリジルメトキシ、 2— （4—ピリジル） エトキシ、 2 一インドリルメ，トキシ、 3—インドリルメトキシ、 2—べンゾフラニル メトキシ、 3 _ベンゾフラニルメトキシ、 2—チアゾリルメトキシ、 4 一チアゾリルメトキシ、 5—チアゾリルメトキシ、 2—才キサゾ トキシ、 4一 キサゾリルメトキシ、 5—ォキサゾリルメトキシ、 3— イソォキサゾリルメトキシ、 2 —イミダゾリルメトキシ、 4一イミダゾ リルメトキシ、 及び 5—テトラゾリルメトキシ等の複素環基 （環内に酸 素原子、 垒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） で置換された炭素数 1から 4のアルコキシ基、 フエノ キシ、 1 一ナフトキシ、 及び 2—ナフトキシ基等の炭素数 6から 1 0の ァリールォキシ基、ァセトキシ、プロピオニルォキシ、プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ、 バレリルォキシ、 イソバレリルォキシ、 ビバロイ ルォキシ、 及びへキサノィルォキシ等の炭素数 2から 7のァシルォキシ 基、 ォキソ基、 メチルスルホニルォキシ、 ェチルスルホニルォキシ、 プ 口ピルスルホニルォキシ、 プチルスルホニルォキシ、 及び t 一プチルス ルホニルォキシ等の直鎖又は分岐状のアルキル基とスルホニルォキシ基 とからなる炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォキシ基、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピ バロィル、 及びへキサノィル等の炭素数 2から 7のァシル基、 カルボキ シル基、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポ ニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 イソブトキシ 力ルポニル、 s—ブトキシカルポニル、 及び t 一ブトキシカルポニル等 の直鎖又は分岐状のアルキル基とォキシカルポニル基とからなる炭素数 2から 7のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 N—メチルカル バモィル、 N—ェチルカルバモイル、 N _プロピル力ルバモイル、 N— イソプロピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル、 N—イソプチル 力ルバモイル、 N - sーブチルカルバモイル、 N— tーブチルカルバモ ィル、 N—ペンチルカルバモイル、 N—シクロプロピル力ルバモイル、 N—シクロブチルカルバモイル、 N—シクロペンチルカルバモイル、 N ーシクロへキシルカルバモイル、 N—シクロへプチルカルバモイル、 N ——ンク口プロピルメチルカルバモイル、 N , N—ジメチルカルバモイル、 Nーェチルー N—メチルカルバモイル、 N， N―ジェチルカルバモイル、 及び N， N—ジプロピル力ルバモイル等の直鎖又は分岐状のアルキル基 或いはシクロアルキル基と力ルバモイル基とからなる炭素数 2から 7の アルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プ 口ピルアミノ、イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、イソプチルァミノ、 s—プチルァミノ、 t _プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルアミ ノ、 シクロプロピルアミノ、 シクロブチルアミノ、 シクロペンチルアミ ノ、 シクロへキシルァミノ、 シクロプロピルメチルァミノ、 ジメチルァ ミノ、 N—ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 N _メチルプロピル ァミノ、 N—メチルイソプロピルアミノ、 N—メチルブチルアミノ、 N ーメチルー t ーブチルァミノ、 N—ェチルイソプロピルアミノ、 ジプロ ピルアミノ、 ジイソプロピルァミノ、 及びェチルプチルァミノ等の直鎖 又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とアミノ基とからなる 炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァ ミノ、 プチリルァミノ、 ィソブチリルァミノ、 パレリルァミノ、 及びへ キサノィルァミノ等の炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 メ トキシカル ポニルァミノ、 エトキシカルポニルァミノ、 及び t—ブトキシカルポ二 ルァミノ等の炭素数 2から 8のアルコキシ力ルポニルァミノ基、 メチル スルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、プチルスルホニルァミノ、 及び t 一プチルスルホニルァミノ等の炭素数 1から 6のアルキルスルホ ニルァミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 s —プチ ルチオ、 t —プチルチオ、 ペンチルチオ、 及びへキシルチオ等の炭素数 1から 6のアルキルチオ基、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 イソプロピルスルフィニル、 ブチルスルフィ二 ル、 イソブチルスルフィニル、 s ーブチルスルフィニル、 t—プチルス ルフィニル、 ペンチルスルフィニル、 及びシクロペンチルスルフィニル 等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とスルフィニ ル基とからなる炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 メチルスル ホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホ ニル、 ブチルスルホニル、 ィソブチルスルホニル、 s—ブチルスルホニ ル、 tーブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、へキシルスルホニル、 シクロペンチルスルホニル、 及びシクロへキシルスルホニル等の直鎖又 は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とスルホニル基とからな る炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基、 スルホ基、 スルファモイル 基、 メチルアミノスルホニル、. 工チルアミノスルホニル、 プロピルアミ ノスルホニル、 イソプロピルアミノスルホニル、 ブチルアミノスルホニ ル、 イソブチルアミノスルホニル、 s _ブチルアミノスルホニル、 ペン チルアミノスルホニル、 ジメチルアミノスルホニル、 N—ェチルー N— メチルアミノスルホニル、 ジェチルアミノスルホニル、 ジプロピルアミ ノスルホニル、 シクロプロピルアミノスルホニル、 シクロペンチルアミ ノスルホニル、 シクロへキシルァミノスルホニル、 及びシクロプロピル メチルアミノスルホニル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロ アルキル基とアミノスルホニル基とからなる炭素数 1から 6のアミノス ルホニル基、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 及びシ クロへキシル等の炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 ベンゼン、 ナフ タレン、 ィンデン、 ィンダン、 1， 2 , 3 , 4ーテトラヒドロナフタレ ン、 及びフルオレン等の単環状、 二環状又は三環状の芳香族炭化水素の 1価の基である炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基、 並びにフラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ピロリン、 ピロリジン、 ォキサゾール、 ォキサ ゾリジン、 イソォキサゾール、 ィソォキサゾリジン、 チアゾ一ル、 チア ゾリジン、 イソチアゾ一ル、 ィソチアゾリジン、 イミダゾール、 イミダ ゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾール、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ト リアゾール、 チアジアゾール、 ォキサジァゾール、 テトラゾール、 ピラ ン、 テトラヒドロピラン、 チォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ピリ ジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ベンゾフラン、 ジベンゾフ ラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 ベンズイミダゾール、 ベンゾチ ァゾ一ル、 ベンズォキサゾール、 クロマン、 イソクロマン、 キノリン、 デカヒドロキノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 プリ ン、 プテリジン、 ァゼチジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピベリジ ン、 ホモピペリジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 インドリン、 イソ インドリン、 フエノキサジン、 フエナジン、 フエノチアジン、 及びキヌ クリジン等の単環状、二環状又は三環状の（環内に酸素原子、窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） 複 素環の 1価のである複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原 子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。）が挙げられる。 該 R 3としての置換の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基の置換基 の好ましい例としては、 水酸基、 置換されていても良い炭素数 1から 7 のアルコキシ基、 置換されていても良い炭素数 7から 1 0のフエニルァ ルコキシ基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 0のァリールォキシ 基、 置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び 硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） で置換 された炭素数 1から 4のアルコキシ基、 ォキソ基、 置換されていても良 い炭素数 2から 7のァシル基、 力ルポキシル基、 炭素数 2から 7のアル コキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置換されていても良い炭素数 2 から 7のアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 置換されていても良い炭 素数 1からの 6のアルキルアミノ棊、 置換されていても良い炭素数 2か ら 7のァシルァミノ基、炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 二卜リル基、 炭素数 2から 8のアルコキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 4の芳香族炭 化水素基、 及び置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原子、 窒素 原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有す る。 ） が挙げられる。
該 R 3としての置換の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基の置換基 のさらに好ましい例としては、 水酸基、 置換されていても良い炭素数 1 から 7のアルコキシ基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 置換されていても 良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 二トリル基、 炭素数 2から 8のアルコキシ力ルポニルァミノ基、炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基、 及び置換されていても良い複素環基 （環内に 酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1か ら 4個含有する。 ） が挙げられる。
該 R 3としての置換の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基の置換基 としての複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる 群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） は、 炭素原子上又は窒素 原子上で R 3としての炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基と結合する ( 炭素原子上で R 3としての炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基と結 合する複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群 から選ばれる原子を 1から 4個含有する。）のより好ましい例としては、 フラン、 ピロール、 チォフェン、 ピラゾール、 ォキサゾ一ル、 チアゾー ル、 イソォキサゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ピラゾール、 イミダゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ベンゾチォフェン、 ベ ンゾフラン、 1 , 2—メチレンジォキシベンゼン、ベンズィミダゾ一ル、 インドール、 キノリン、 イソキノリン、 及びキナゾリン等の、 環内に酸 素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 2個含有する、 単環状又は二環状の炭素数 3から 9の芳香族複素環の 1 価の基が挙げられる。
また一方、 窒素原子上で R 3としての炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化 水素基と結合する複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子 からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） の好ましい例と しては、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ホモ ピぺリジン、 ホモピぺラジン、 1 , 2 , 3 , 6 —テ卜ラヒドロピリジン、 又はピぺラジン等の、 環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 2個含有する、 単環状の炭素数 2から 9 の複素環の 1価の基が挙げられる。
該 R 3としての置換の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基の置換基 としての、 炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 7から 1 0のフエ二 ルアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァリールォキシ基、 複素環基 （環 内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） で置換された炭素数 1から 4のアルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシル基、炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 炭素数 2から 7のァシルァミノ 基、 炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 炭素数 1から 6の脂肪族炭化 水素基、 炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基、 及び複素環基 （環内に 酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1か ら 4個含有する。 ） はさらに、 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子、 水酸基、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s—ブトキシ、 t 一ブトキシ、 ペンチルォキ シ、 及びシク口プロピルォキシ等の炭素数 1から 6のアルコキシ基、 メ トキシメチルォキシ基、 2—メトキシェトキシ基、 ホルミル基、 トリフ ルォロアセチル基、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィソブチリル、 バレリル、及びィソバレリル等の炭素数 2から 7のァシル基、ォキソ基、 力ルポキシル基、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキ シカルボニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルポニル、 イソ ブトキシカルボニル、 及び t 一ブトキシカルポニル等の炭素数 2から 7 のアルコキシカルポニル基、力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル、 N , N—ジメチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—ェチル —N—メチルカルバモイル、 N , N—ジェチルカルバモイル、 N—プロ ピル力ルバモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—プチルカルバ モイル、 N—シクロプロピル力ルバモイル、 及び N—シクロプロピルメ チルカルバモイル等の炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 アミ ノ基、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 ィソプロピルァ ミノ、 ジメチルァミノ、 N—ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 N 一メチルプロピルァミノ、 N—メチルイソプロピルアミノ、 シクロプロ ピルァミノ、 及びシクロプロピルメチルァミノ基等の炭素数 1から 6の アルキルアミノ基、 1 一ピロリジニル、 ピペラジニル、 4ーメチルピぺ ラジニル、 ピペリジノ、及びモルホリノ等の環内に酸素原子、窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 2個含有する炭素数 4から 6の環状アミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基、 ホルミルァ ミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 イソブ チリルァミノ、 及びバレリルアミノ等の炭素数 1から 7のァシルァミノ 基、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルアミノ、 プロピルスル ホニルァミノ、 及びプチルスルホニルァミノ等の炭素数 1から 6のアル キルスルホニルァミノ基、 ニトロ基、 二トリル基、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 及び tーブ チル等の炭素数 1から 6のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 並びに トリフルォロメトキシ基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基） で 置換されていても良い。
該 R 3としての置換の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基の置換基 が、 置換していても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 置換していて も良い炭素数 7から 1 0のフエニルアルコキシ基、 置換していても良い 炭素数 6から 1 0のァリールォキシ基、 及び置換していても良い複素環 基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 原子を 1から 4個含有する。 ） で置換された炭素数 1から 4のアルコキ シ基であるとき、 R 3の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基は、 エタ ン、 プロパン、 イソプロパン、 ブタン、 イソブタン、 s —ブタン、 t 一 ブタン、 ペンタン、 イソペンタン、 ネオペンタン、 t 一ペンタン、 2— メチルペンタン、 4—メチルペンタン、 1—ェチルブタン、 へキサン等 の炭素数 2から 6のアル力ン類の 2価の基を好ましいものとして挙げら れる。 さらに特にェタン、 プロパン、 イソプロパン、 ブタン、 イソブタ ン、 s—ブタン、 及び t 一ブタンの炭素数 2から 4のアルカン類の 2価 の基が好ましい。
上記式 （ I ) において R 4は、 下記 1 ) 〜4 ) から選ばれる 1つの基 を表す。
1 ) 単結合を表す結合手 2 ) 置換又は非置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基 （置換基とし ては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換さ れていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァ リールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7の ァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホ二ルォキ シ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 力ルポキシル 基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、アミノ基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換され て,いても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアル コキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルアミ ノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素 数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスル ホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホ ニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化 水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基 からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
3 ) 置換又は非置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基 （置換基と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換 されていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0の ァリールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7 のァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォ キシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルポキシ ル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置 換されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 ァミノ 基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8の アルコキシカルポニルアミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル アミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィエル基、 炭素数 1から 6のアルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノス ルホニル基、 スルホ基、 置換されていて'も良い炭素数 3から 6の脂環式 炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水 素基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
4 ) 置換又は非置換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基（置換基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換されてい ても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァリール ォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシル ォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォキシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 力ルポキシル基、 炭 素数 2から 7のアルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 置換されて いても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 置換 されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換されてい ても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアルコキ シカルボニルァミノ基、炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1か ら 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル 基、スルファモイル基、炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1カゝら 6の脂肪族炭化水素基からなる 群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
上記式 （ I ) において R 4が、 置換又は非置換の炭素数 3から 8の脂 環式炭化水素基を表すとき、 かかる置換又は非置換の炭素数 3から 8の 脂環式炭化水素基の例としては、 上記の R 3における 2 ) 置換又は非置 換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基の例として示したものと同じも のが挙げられる。
上記式 （ I ) において R 4が、 置換又は非置換の炭素数 6から 1 4の 芳香族炭化水素基を表すとき、 かかる置換又は非置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基の例としては、 上記の R 3における 3) 置換又は 非置換の炭素数 6から 14の芳香族炭化水素基の例として示したものと 同じものが挙げられる。 かかる非置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化 水素基の好ましい例としては例としては、 ベンゼンの 2価の基が上げら れ、 特に 1， 2—フエ二レンが好ましい。 置換の炭素数 6から 14の芳 香族炭化水素基の置換基としては、 特にフッ素原子、 水酸基、 メトキシ 基、 メチレンジォキシ基、 力ルポキシル基、 二トリル基、 及びニトロ基 が好ましい。
上記式 （ I ) において R4が、 置換又は非置換の環内に酸素原子、 窒 素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有す る複素環基を表すとき、 かかる置換又は非置換の環内に酸素原子、 窒素 原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する 複素環基の例としては、 上記の R3における 4) 置換又は非置換の環内 に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1 から 4個含有する複素環基の例として示したものと同じものが挙げられ る。
上記式 （ I ) において G2は、 水素原子、 一 C (=0) —〇H、 一 C (=〇） — NH—〇H、 — S (=0) 2— OH、 及び 5—テトラゾリル 基のいずれかを表す。 かかる G2の好ましいものとしては、 水素原子、 一 C (=0) —〇H、 及び一 C (=0) 一 NH— OHが挙げられ、 特に — C (=0) 一 OHが好ましい。
本発明における式 （ I ) において、 G2— R4_R3—の好ましい組み 合わせを化学式 1から化学式 1 1に示す。 化学式 1から化学式 1 1の構 造式中、 記号 「……」 は G2— R4— R3—と G1との結合部位を表す。 化学式 1
Figure imgf000063_0001
M1 2 M3 4 5 M6
Figure imgf000063_0002
M7 8 9 10 M11 M12
Figure imgf000063_0003
M13 M14 M15 16 M17
Figure imgf000063_0004
M18 M19 20 M21 22 23
-CH3
Figure imgf000063_0005
24 25 M26 M27 M28
Figure imgf000063_0006
M29 M30 M31 32 M33 M34
Figure imgf000063_0007
M35 36 M37 38 39 M40 //:/ O2Ι£pAV -一
Figure imgf000064_0001
2
Figure imgf000064_0002
化学式 3
Figure imgf000065_0001
73 M74 M75 76 77 M78
Figure imgf000065_0002
M79 80 81 82 83 84
Figure imgf000065_0003
3
M85 86 87 M88 M89 90
-COOCH3
Figure imgf000065_0004
M91 92 M93 94 95
Figure imgf000065_0005
96 M97 M98 99 100 M101
--
Figure imgf000065_0006
M102 103 M104 8εΐ·11 9ε tw
Figure imgf000066_0001
oem 8
.. ΕΗΟ
Figure imgf000066_0002
9 m 9 W
Figure imgf000066_0003
Figure imgf000066_0004
60 m lorn 9om
Figure imgf000066_0005
n
.6T0/C0df/X3d 0£L0L0/£0 OAV
Figure imgf000067_0001
29 m i-9m 09 m 69 m ism
Figure imgf000067_0002
9sm 9 m ism
Figure imgf000067_0003
8 W
Figure imgf000067_0004
39
.6T0/C0df/X3d οε.ο.ο/εο OAV O卜卜AVc -卜
Figure imgf000068_0001
纖/ O 8卜εζ-0卜 0AV -！
甚卜
Figure imgf000069_0001
ϋ/:/ O 8/-61£pAV -一
Figure imgf000070_0001
s 化学式 9
Figure imgf000071_0001
M276 M277 278 279 M280 281
Figure imgf000071_0002
M282 M283 M284 M285 M286 M287
Figure imgf000071_0003
288 M289 M290 M291 292
CH,
-Q O
Figure imgf000071_0004
M293 M294 295 M296 M297
Figure imgf000071_0005
298 299 300 M301 M302
Figure imgf000071_0006
M303 304 305 M306 307 M308 化学式 10
Figure imgf000072_0001
M309 M310 M311 M312 313 M314
Figure imgf000072_0002
M315 M316 317 M318 319
Figure imgf000072_0003
320 321 322 323 324
Figure imgf000072_0004
M325 M326 M327 M328 329
.N ' CH3
— /
o-
Figure imgf000072_0005
M330 331 332 M333 M334 M335
Figure imgf000072_0006
H3 H3
336 M337 M338 339 340 化学式 11
Figure imgf000073_0001
M353 M354 355 356 M357 M358
-
Figure imgf000073_0002
M359 M360 M361 M362 M363
Figure imgf000073_0003
M364 M365 M366 367 368 M369
Figure imgf000073_0004
M370、 371 M372 M373 本発明における式 （ I ) において、 GQの好ましい構造を化学式 1 2 に示す。 化学式 1 2の構造式中、 記号 「……」 は G°と GQが結合する ピロ一ル環炭素との結合部位を表し、 記号「一」は GQと GQが結合す る （CH2) nの炭素原子との結合部位を表す。
73
化学式 1 2
P3 P4 P6 P7
Figure imgf000075_0001
P8 P9 P10 P1 1 P12 P13
Figure imgf000075_0002
- -
P20 P21 P22 P23 P24 P25 P26
Figure imgf000075_0003
P27 P28 P29 P30 P31 P32 P33
Figure imgf000075_0004
P34 P35 P36 P37 P38 P39 P40
Figure imgf000075_0005
P41 P42 P43 P44 P45 P46 P47 上記式 （ I ) で表されるピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体は、 下記式 （ΠΙ)
G2-R -R
Figure imgf000076_0001
[式中、 n、 A、 R3、 R4、 G°、 G1, G2、 及び Xは、 それぞれ上記 式 （ I ) における n、 A、 R3、 R4、 G。、 G G2、 及び Xの定義と 同じである。 ]
で表される互変異性体が存在するが、 これらの互変異性体もすベて本発 明の範囲に含まれる。
上記式 （ I ) で表されるピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体の分 子を構成する原子上に不斉構造が存在する場合には、 その光学活性体及 びそれらの任意の割合の混合物が本発明の範囲に含まれる。
上記式 （ I ) で表されるピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体は、 その分子中に塩基性基が存在してもよく、 この場合は必要に応じて医学 上許容される酸付加塩に変換することができる。 かかる酸としては、 例 えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 炭酸等の無機酸；あるいは酢酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 シユウ酸、 酒石酸、 乳酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸等の有機酸などがあげられる。
上記式 （ I ) で表されるピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体は、 その分子中に酸性基が存在してもよく、 この場合は必要に応じて医学上 許容される塩に変換することができる。 かかる塩としては、 非毒性の力 チオン塩が挙げられ、 具体的には、 N a+、 K +などのアルカリ金属ィォ ン、 Mg 2 +、 C a 2 +などのアルカリ土類金属イオン、 A l 3 +、 Z n 2 + などの金属イオン、 或いはアンモニア、 トリェチルァミン、 エチレンジ ァミン、 プロパンジァミン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ピ リジン、 リシン （L y s i n e) 、 コリン、 エタノールァミン、 N, N ージメチルエタノールアミン、 4ーヒドロキシピペリジン、 ダルコサミ ン、 N—メチルダルカミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
本発明の好適な具体例としては、 下記の表 1—表 5 9に記載された化 合物を挙げることができる。 下記の表 1一表' 5 9の中で、 M 1—M3 7 3及び P 1— P 47は、 それぞれ上記の化学式 1から化学式 1 2で定義 された置換基を表す。
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
表 3
化合物番号 G° n A (A)-G'-(R3) -R3-R-Gz X
79 PI 1 N 一 C(=0)— M84 0
80 PI 1 N -C(=0)- M85 0
81 PI 1 N -CH)- M86 0
82 PI 1 N - CH) - M87 0
83 PI 1 N -C(=0)- M88 0
84 PI 1 N -C(=0)- M89 0
85 PI 1 N - CH)- M90 0
86 PI 1 N - C(=0) - M81 s
87 PI 1 N -CH)- M82 s
88 PI 1 N _C )- M83 s
89 PI 1 N -C(=0)- M84 s
90 PI 2 N -C(=0)- M85 s
91 PI 2 N - CH) - M86 s
92 PI 2 N -C(=0)- M87 s
93 PI 1 N -c(=o)- M88 s
94 PI 1 N - c(=o)_ M89 s
95 PI 1 N - c(=o)_ M90 s
96 PI 1 N -C )- M91 0
97 PI 1 N _c(=o) - M92 0
98 PI 1 N - c(=o)_ M93 0
99 PI 1 N - CH)- M94 0
100 PI 1 N _c(=o)- M95 0
101 PI 1 N - CH)- M96 0
102 PI 1 N - CH) - M97 0
103 PI 1 N _c(=o)_ M98 0
104 PI 1 N - CH)- M99 0
105 PI 1 N -CH)- M100 0
106 PI 1 N -CH)- M101 0
107 PI 1 N - CH) - M102 0
108 PI 1 N -C )- M103 0
109 PI 1 N — c(=o)- Ml 04 0
110 PI 1 N -C(=0)-NH- Ml 0
111 PI N -C(=0)-NH- M2 0
112 PI N ,-C(=0)-NH- M3 0
113 PI N -C(=0)-NH- M4 0
114 PI N -C(=0)- H- M5 0
115 PI N -CH)-NH- M6 0
116 PI N -CH)-NH- M7 0
117 PI N -C(=0)-NH- M9 0
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
表 6
化合物番号 G° n A (A)-G'-(R3) -R3-R -G2 X
196 PI 1 N -C(=0)-NH- 棚 0
197 PI 1 N -C(=0)-NH- M91 0
198 PI 1 N -C(=0)- H- M92 0
199 PI 1 N - C(=0) - H- M93 0
200 PI 1 N -C(=0)-NH- M94 0
201 PI 1 N -CH)-NH- M95 0
202 PI 1 N -C(=0)- H- M96 0
203 PI 1 N _C(=S) - NH - Ml 0
204 PI 1 N -C(=S)-NH- M2 0
205 PI 1 N -C(=S)-NH- M3 0
206 PI 1 N -C(=S)-NH- M4 0
207 PI 1 N - C(=S) - NH- M5 0
208 PI 1 N -C(=S)-NH- 6 0
209 PI 1 N - C(=S)- H- M7 0
210 PI 1 N , _C(=S)-NH- M9 0
211 PI 1 N - C(=S) - NH_ M10 0
212 PI 1 N - C(=S) - NH - Mil 0
213 PI 1 N -C(-S)-NH- Ml 2 0
214 PI 1 N -C(=S)-NH- M14 0
215 PI 1 N - C(=S)- H_ Ml 8 0
216 PI 1 N -C(=S)-NH- Ml 9 0
217 PI 1 N - C(=S) - H- M29 0
218 PI 1 N -C(=S)- H- M30 0
219 PI 1 N - C(=S) - NH - M31 0
220 PI 1 N -C(=S)-NH- M33 0
221 PI 1 N -C(=S)-NH- M34 0
222 PI 1 N -C(=S)-NH- M35 0
223 PI 1 N - C(=S)_ H - M41 0
224 PI 1 N - C(=S)- NH - M42 0
225 PI 1 N _C(=S)- H- M43 0
226 PI 1 N -C(=S)-NH- M44 0
227 PI N -C(=S)- H- M47 0
228 PI N -C(=S)-NH- M48 0
229 PI N -C(=S)-NH- M49 0
230 PI N -C(=S)-NH- M50 0
231 PI N -C(=S)-NH- M51 0
232 PI N C(=S)- H - M52 0
233 PI N -s(=o)2- M2 0 表 7
Figure imgf000084_0001
化合物番号 G° n A (A)- G1 - (R3) -R3-R-G2 X
271 PI 1 N 単結合 M44 0
272 PI 1 N 単結合 M45 0
273 PI 1 N 単結合 M46 0
274 PI 1 N 単結合 M47 0
275 PI 1 N 単結合 M48 0
276 PI 1 N _C(=0) - 0- Ml s
277 PI 1 N -C(=0)- M2 s
278 PI 1 N - C(=0)- M3 s
279 PI 1 N _C(=0)- M5 s
280 PI 1 N - C(=0) - M8 s
281 ' PI 1 N _C )_ M10 s
282 PI 1 N - C Mil s
283 PI 1 N -CH)- Ml 2 s
284 PI 1 N -C(=0)- M27 s
285 PI 1 N - c(=o) - M28 s
286 PI 1 N - C )_ M33 s
287 PI 1 N -C(=0)- M34 s
288 PI 1 N - c(=o) - M35 s
289 PI 1 N _c(=o) - M36 s
290 PI 1 N - c(=o) - M41 s
291 PI 1 N -CH)- M42 s
292 PI 1 N -CH)- M43 s
293 PI 1 N _c(=o)- M44 s
294 PI 1 N _c(=o)_ M45 s
295 PI 1 N _c(=o)- M47 s
296 PI 1 N _c(=o)- M48 s
297 PI 1 N _c(=o)- M49 s
298 PI 1 N -CH)- M51 s
299 PI 1 N - C ) - M52 s
300 PI 1 N -C(=0)- M53 s
301 PI 1 N _c(=o)_ M54 s
302 PI 1 N - c(=o) - M55 s
303 PI N - c(=o) - M57 s
304 PI N - C( )) - M58 s
305 PI N -C(=0)- M59 s
306 PI N - CH)- M61 s
307 PI N - c(=o) - M62 s
308 PI N - c(=o) - M63 s
309 PI N - c(=o) - M64 s 表 9
化合物番号 G° n A (A)- Gし (R3) -R3-R4-G2 X
310 PI 1 N -C(=0)- M69 S
311 PI 1 N -CH)- M72 S
312 PI 1 N -C(=0)- M76 S
313 PI 1 N -CH)- M77 S
314 PI 1 N - C(=0) - M80 S
315 PI 1 N -C(=0)- M85 S
316 PI 1 N -CH)- M86 S
317 PI 1 N - C(=0) - M87 S
318 PI 1 N - C(=0) - M91 S
319 PI 1 N -c(=o)- M95 S
320 PI 1 N -CH)- . M97 S
321 PI 1 N - C(=0) - M98 S
322 PI 1 N - C(=0)- M99 S
323 PI 1 N - C ) - M102 S
324 PI N -c(=o)- M103 S
325 PI 1 N -C(=0)-NH- M2 S
326 PI 1 N -C(-0)-NH- M3 S
327 PI 1 N -C(=0)-NH- M4 S
328 PI 1 N -C(=0)-NH- M5 S
329 PI 1 N -C(=0)- H- M10 S
330 PI 1 . N -C(=0)-NH- Mil S
331 PI 1 N -CH)-NH- M13 S
332 PI 1 N -C(=0)-NH- M14 S
333 PI 1 N -C(=0)-NH- M15 S
334 PI 1 N -C(=0)-NH- M16 S
335 PI 1 N - C(=0)- NH- M17 S
336 PI 1 N -C(=0)-NH- M18 s
337 PI 1 N -CH)-NH- 19 s
338 PI 1 N -CH)-NH- M33 s
339 PI 1 N -CH)-NH- M34 s
340 PI 1 N -C(=0)- H- M35 s
341 PI 1 N -CH)-NH- M37 s
342 PI N -C(=0)-NH- M38 s
343 PI N -C(=0)-NH- M39 s
344 PI N -CH)-NH- M41 s
345 PI N -C(=0)-NH- M42 s
346 PI N -C(=0)- H- M43 s
347 PI N -CH)-NH- M44 s
348 PI N -CH)-NH- M45 s 表 1 0
Figure imgf000087_0001
表 1 1
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
表 1 4
化合物番号 G° n A (A)- G1 - (R3) -R3-R -G2 X
504 PI 0 N - C(=S) - NH - M91 0
505 PI 0 N -S H) r M2 0
pi u IN Ml
DUD 、—りノ 2 1ΥΠ 1 i υ
507 PI 0 N - s (=o)2_ M41 0
508 PI 0 N 単結合 M2 0
509 PI 0 N 単結合 M3 0
510 PI 0 N 単結合 Mil 0
51、1 PI 0 N 単結合 M12 0
512 PI 0 N 単結合 M18 0
513 PI 0 N 灶 A
半 ίί®口 M25 0
514 PI 0 N 単結合 M35 0
515 PI 0 N 単結合 M43 0
516 PI 0 N - C(=0) - 0 - Ml s
517 PI 0 N -c(=o)- M2 s
518 PI 0 N -CH)- M3 s
519 PI 0 N -c(=o)- M4 s
520 PI 0 N -c(=o)- M5 s
521 PI 0 N - C )_ M8 s
522 PI 0 N -c(=o)- M10 s
523 PI 0 N -CH)- Mil s
524 PI 0 N - CH) - Ml s
525 PI 0 N _c(=o) - M14 s,
526 PI 0 N - CH) - M18 s
527 PI 0 N - c(=o)_ M21 s
528 PI 0 N -CH)- M25 s
529 PI 0 N -C )- M27 s
530 PI 0 N -C )- M28 s
531 PI 0 N -CH)- M49 s
532 PI 0 N - c(=o)- M51 ■ s '
533 PI 0 N - CH) - M52 s
534 PI 0 N _C ) - M59 s
535 PI 0 N -C(=0)- M85 s
536 PI 0 N -CH)- M86 s
537 PI 0 N -CH)- M87 s
538 PI 0 N -C(=0)-NH- M5 s
539 PI 0 N - C(=0)_ H - M10 s
540 PI 0 N -C(=0)-NH- Mil s
541 PI 0 N - CH) - NH- Ml 2 s 表 15
化合物番号 G° n A (A)-G'-(R3) -R3-R-G2 X
542 PI 0 N -CH)-NH- M18 S
543 PI 0 N -C(=0)-H- M25 S
544 PI 0 N - CH)署 M49 S
545 PI 0 N - C(=0)署 M51 S
546 PI 0 N -C(=0)-NH- M5 S
547 PI 0 N -CH)-NH- M60 S
548 PI 0 N -C(=0)-M-' M61 S
549 PI 0 N -C(=0)-NH- M85 S
550 PI 0 N - C(=0)- NH - M86 S
551 PI 0 N - C (=0)-NH- M87 S
c
Οθώ pi u w
Π し、一 ノ IViO
553 pi 0 N - C(=S) -H- Mil s
554 PI 0 N - C(=S) -H- M41 s
555 PI 0 N _C(=S)- NH - M59 s
556 PI 0 N -C(=S)-NH- M87 s οο ι I N M2 s
000 rl u JN -o (.-W 2- Mil
559 PI 0 N -S(=0) M41 s
560 PI 0 N 単結合 M2 s
561 PI 0 N 単結合 M3 s
562 PI 0 N 単結合 Mil s
563 PI 0 N 単結合 M12 s
564 PI 0 N 単結合 M18 s
565 PI 0 N 単結合 M25 s
566 PI 0 N 単結合 M35 s
567 PI 0 N 単結合 M43 s
568 PI 0 N -CH)- Ml 3 s
569 PI 0 N - C ) - M15 s
570 PI 0 N -c(=o)- M16 s
571 PI 0 N -C(=0)- Ml 7 s
572 PI 0 N _c(=o)- M19 s
573 PI 0 N -C(-O)- M20 s
574 PI 0 N -C )- M 2 s
575 PI 0 N -C(=0)- M23 s
576 PI 0 N - CH) - M24 s
577 PI 0 N - CH) - M33 s
578 PI 0 N -C(=0)- M34 s
579 PI 0 N -c(=o)- M35 s
Figure imgf000093_0001
表 1 7
化合物番号 G° n A (A)- G1- (R3) -R3 - R4-G2 X
619 PI 0 N - C (=S)- NH - M117 S
620 PI 0 N 単結合 Ml 9 S
621 PI 0 N 単結合 M33 0
622 PI 0 N 単結合 M33 s
623 PI 0 N ^
平 ロ口 M34 s
624 PI 0 N 単結合 M36 s
625 PI 0 N 単結合 M37 0
626 PI 0 N 単結合 M37 s
627 PI 0 N 単結合 M38 s
628 PI 0 N 単結合 M39 s
629 PI 0 N 単結合 M40 s
630 PI 0 N 単結合 M41 0
631 PI 0 N 単結合 M143 s
632 PI 0 N 単結合 Ml 74 0
633 PI 0 N 単結合 M175 s
634 PI 0 N 単結合 M190 s
635 PI 0 N 単結合 M200 s
636 PI 0 N 単結合 M201 s
637 PI 0 N 単結合 M206 s
638 PI 0 N 単結合 M207 s
639 PI 0 N 単結合 M208 s
640 PI 0 N 単齢 M209 s
641 PI 0 N 単結合 M234 s
642 PI 0 N 単結合 M239 0
643 PI 0 N 単結合 M239 s
644 PI 0 N 単結合 M275 s
645 PI 0 N 単結合 M297 s
646 PI . 0 N 単結合 M298 s
647 PI 0 N 単結合 M299 s
648 PI 0 N 単結合 M300 s
649 PI 0 N 単結合 M301 s
650 PI 0 N 単結合 M302 s
651 PI 0 N 単結合 M303 s
652 PI N -CH)- M32 s
653 PI N - c(=o) - M46 s
654 PI N -CH)- M50 s
655 PI N -C(=0)- M56 s
656 PI N -C (=0)- M60 s
657 PI N - c(=o) - M67 s 表 18
化合物番号 G° n A (A) - G1- (R3) -R3-R-G2 X
658 PI 1 N -C(=0)- M68 S
659 PI 1 N - C ) - M70 s
660 PI 1 N -C(=0)- M71 s
661 PI 1 N - C(=0) - M73 s
662 PI 1 N -c(=o)- M74 s
663 PI 1 N -C(=0)- M75 s
664 PI 1 N -CH)- M100 s
665 PI 1 N - C ) - M101 s
666 PI 1 N -c(=o)- . M128 s
667 PI 1 N -c(=o)- M129 0
668 PI 1 N - CH)- M129 s
669 PI 1 N - C(=0) - M130 s
. 670 PI 1 N - C(=0) - M132 s
671 PI 1 N - C(=0) - M133 0
672 PI 1 N -C(=0)- M133 s
673 PI 1 N -C(=0)- Ml 34 0
674 PI 1 N - CH) - Ml 34 s
675 PI 1 N -CH)- M135 0
676 PI 1 N -C(=0)- M135 s
677 PI 1 N -c(=o)- Ml 36 0
678 PI 1 N -c(=o)- Ml 36 s
679 PI 1 N -CH)- Ml 37 0
680 PI 1 N — c(=o) - Ml 37 s
681 PI 1 · N - CH) - Ml 38 0
682 PI 1 N - c(=o)_ M138 s
683 PI 1 N -C(=0)- Ml 39 0
684 PI 1 N -c(=o)- Ml 39 s
685 PI 1 N _c(=o)_ Ml 40 0
686 PI 1 N -c(=o)- Ml 40 s
687 PI 1 N _c(=o) - M141 0
688 PI 1 N - CH) - M141 s
689 PI 1 N - CH) - . M142 s
690 PI N -C(=0)- M160 s
691 PI N _C )_ M161 0
692 PI N _c(=o) - M161 s
693 PI N -C(=0)- M162 s
694 PI N -C(=0)- M168 s
695 PI N - CH)- Ml 69 0
696 PI N _c(=o) - M169 s 9
化合物番号 G° n A (A)-G1-(R3) -R3-R4-G2 X
697 PI 1 N -C )- M170 S
698 PI 1 N _C(=0) - Ml 94 S
699 PI 1 N -C(=0)- M206 S
700 PI 1 N -C ) - M270 S
701 PI 1 N -C )_ M275 S
702 PI 1 N -CH)- M276 0
703 PI 1 N -C(=0)- M276 s
704 PI 1 N _C(=0)_ M278 s
705 PI 1 N -CH)- M279 s
706 PI 1 N -CH)- M299 s
707 PI 1 N _C(=0)_ M306 s
708 PI 1 N -c(=o)- M308 s
709 PI 1 N _C(=0)_ M310 s
710 PI 1 N -CH)- M312 s
711 PI 1 N -c(=o)- M315 s
712 PI 1 N -CH)- M316 s
713 PI 1 N - C )_ M319 s
714 PI 1 N -CH)- M320 s
715 PI 1 N -c(=o)- M326 s
716 PI 1 N - C )_ M327 s
717 PI 1 N - CH)) - M330 s
718 PI 1 N _CH)) - M331 s
719 PI 1 N -c(=o)- M333 s
720 PI 1 N -CH)- M350 s
721 PI 1 N - CH) - M351 s
722 PI 1 N -C ) - M352 s
723 PI 1 N -C )- M354 s
724 PI 1 N -CH)-NH- Ml s
725 PI 1 N -C(=0)-NH- M6 s
726 PI 1 N -C(=0)-NH- M7 s
• 727 PI 1 N -C(=0)-NH- M8 s
728 PI 1 N - C(=0)_NH- M9 s
729 PI N - C(=0)_ H - Ml s
730 PI N - C(=0)_ H_ M20 s
731 PI N -C(=0)- H- . M21 s
732 PI N -CH)- H- M22 s
733 PI N -CH)-NH- M23 s
734 PI N -C(=0)- H- M24 s
735 PI N - C(=0)鲁 M25 s
Figure imgf000097_0001
化合物番号 G° n A (A) - G1- (R3) -R3-R-G2 X
775 PI 1 N -C(-0)-NH- M97 S
776 PI 1 N -C(=0)-NH- M98. S
777 PI 1 N -C(=0)-NH- M99 S
778 PI 1 N -C(=0)-NH- M100 S
779 PI 1 N -C(=0)-NH- M101 S
780 PI 1 N - C(=0)_NH - M102 S
781 PI 1 N -C(=0)-NH- M103 S
782 - PI 1 N -CH)-NH- M104 S
783 PI 1 N -C(=0)-NH- M105 S
784 PI 1 N -C(=0)-NH- M106 S
785 PI 1 N -C(=0)-NH- M107 S
786 PI 1 N -CH)-NH- M108 S
787 PI 1 N -C(=0)-H- M109 S
788 PI 1 N -C(=0)-NH- MHO S
789 PI 1 N -C(=0)-NH- Mill S
790 PI 1 N -C(=0)-NH- M112 S
791 PI 1 N -C(=0)-NH- M113 0
792 PI 1 N -C(=0)-NH- M113 s
793 PI 1 N -C(=0)-NH- M114 s
794 PI 1 N -C(=0)- H- 115 s
795 PI 1 N - C )-NH - M116 s
796 PI 1 N -C(=0)-NH- M117 s
797 PI 1 N -C(=0)-NH- M118 s
798 PI 1 N -C(=0)-NH- 119 s
799 PI 1 N -C(=0)-NH- Ml 20 s
800 PI 1 N -C(=0)-NH- M121 s
801 PI 1 N - C(=0) - NH - 122 s
802 PI 1 N -C(=0)-NH- M123 s
803 PI 1 N -C(=0)- H- Ml 24 s
804 PI 1 N -C(=0)-NH- M125 s
805 PI 1 N -CH)-NH- Ml 26 s
806 PI 1 N -C(=0)-NH- Ml 27 s
807 PI N -C(=0)- H- M128 s
808 PI N -C(=0)-NH- M129 s
809 PI N -C(=0)-NH- Ml 30 s
810 PI N -C(=0)-NH- M131 s
811 PI N -C(=0)- H- Ml 32 s
812 PI N -C(=0)-H- Ml 33 s
813 PI N -C(=0)- I- Ml 34 s 纖！ OAV
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
3 ϋ/:/ O 8/-61£pAV -一
Figure imgf000101_0001
/ Opo卜 0AV纖 -ー！
9
Figure imgf000102_0001
表 2 6
化合物番号 G° n A (A)- G - (R3) - R3 - R4- G2 X
970 PI 1 N _C(=0)- NH - M290 S
971 PI 1 N -C (=0)-NH- M291 S
972 PI 1 N -C(=0)- H- M292 S
973 PI 1 N -C(=0)-NH- M293 S
974 PI 1 N -C(=0)-NH- M294 S
975 PI 1 N - C(=0) - NH- ' M295 S
976 PI 1 N - C(=0) - NH- M296 S
977 PI 1 N -C (=0)-NH- M297 S
978 PI 1 N -CH)-NH- M298 S
979 PI 1 N -C(=0)-NH- M299 S
980 PI 1 N _C (=0) - NH- M300 S
981 PI 1 N - C ) - NH- M301 S
982 PI 1 N -CH)-NH- M302 S
983 PI 1 N - C (=0) - NH- M303 S
984 PI 1 N - CH)- NH- M304 S
985 PI 1 N -CH)-NH- M305 s
986 PI 1 N - C (=0) - NH_ M306 s
987 PI 1 N - C(=0)- NH - M307 s
988 PI 1 N -CH)-NH- M308 s
989 PI 1 N -C (=0)-NH- M309 s
990 PI 1 N -C(=0)-NH- M310 s
991 PI 1 N -CH)-NH- M311 s
992 PI 1 N -C(=0)-NH- M312 s
993 PI 1 N - CH)- NH- M313 s
994 PI 1 N -CH)-NH- 314 s
995 PI 1 N -C H)- H- M315 s
996 PI 1 N - CH) - H- M316 s
997 PI 1 N - CH)- NH- M317 s
998 PI 1 N -C(=0)- H- M318 s
999 PI 1 N -C(=0) -NH- M319 s
1000 PI 1 N -C(=0)-NH- M320 s
1001 PI 1 N -C(=0)-NH- M321 s
1002 PI N -C(=0)-NH- M322 s
1003 PI N - C H)- NH - M323 s
1004 PI N -CH) - NH- M324 s
1005 PI N - CH) - H_ M325 s
1006 PI N -C(=0)-NH- M326 s
1007 PI N -C (=0)-NH- M327 s
1008 PI N -C H)- H- M328 s
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
92 表 3 0
化合物番号 G° n A (A) -G'- (R3) -R3-R -Gz χ
1122 PI N -C(=S)-NH- M348 S
1123 PI 1 N -C(=S)-NH- M350 S
1124 PI N -C(=S)-NH- M352 S
1125 PI 1 N - C(=S)_NH- M353 S
1126 PI N 一 s (=o)2_ M5 S
1
1127 PI N - s (=o)2_ M47 S
1
1128 PI N _S )2 - M50 s
1
1129, PI N -S (=0)2- M53 s
1
1130 PI N _s (=o)2_ M55 s
1
1131 PI N -s (=o)2- M57 s
1
n /
1132 PI N - S (=0)2_ M59 s
1
1133 PI 1 N -s (=o)r M60 s
1134 PI 1 N - S (=0)2 - M72 s
1135 PI 1 N - S (=0)2 - M73 s
1136 PI γ N -S (=0) M96 s
1 1 ύ 1 ( p i M „ς (-0 ― Q
1 2 1VJ 30
f
1138 PI 1 N - s (=o)2- M220 s
1139 PI 1 N 単結合 M3 s
1140 PI 1 N 単結合 M4 s
1141 PI 1 N 単結合 M6 s
1142 PI 1 N 単結合 M7 s
1143 PI 1 N 単結合 M8 s
1144 PI 1 N ' 単結合 M10 s
1145 PI 1 N 単結合 Ml 3 s
1146 PI 1 N 単結合 Ml 4 s
1147 PI 1 N 単結合 Ml 5 0
1148 PI 1 N 単結合 M15 s
1149 PI 1 N 単結合 M16 s
1150 PI 1 N 単結合 ' M17 s
1151 ' PI N 単結合 Ml 9 s
1152 PI N 単結合 M20 s
1153 PI N 単糸給 M21 s
1154 PI N 単結合 M22 s
1155 PI N 単結合 M23 s
1156 PI N 単結合 M24 s
1157 PI N 単結合 M26 s 表 3 1
化合物番号. G。 n A (A)_Gし (R3) -R3-R4-G2 X
1158 PI 1 N 単結合 M27 S
1159 PI 1 N 単結合 M28 S
1160 PI 1 N 単結合 M32 S
1161 PI 1 N 単結合 M36 S
1162 PI 1 N 単結合 M45 S
1163 PI 1 N 単結合 M46 S
1164 PI 1 N 単結合 M82 S
1165 PI 1 N 単結合 Ml 04 S
1166 PI 1 N 単結合 M105 S
1167 PI 1 N 単結合 ' M107 S
1168 PI 1 N 単結合 M108 S
1169 PI 1 N 単結合 MHO S
1170 PI 1 N 単結合 ' Mill S
1171 PI 1 N 単結合 M114 S
1172 PI 1 N 単結合 M115 S
1173 PI 1 N 単結合 M116 S
1174 PI 1 N 単結合 M118 S
1175 PI 1 N 単結合 M119 0
1176 PI 1 N 単結合 M119 s
1177 PI 1 N 単結合 M120 s
1178 PI 1 N 単結合 M121 s
1179 PI 1 N 単結合 M122 s
1180 PI 1 N 単結合 M123 s
1181 PI 1 N 単結合 Ml 24 s
1182 PI 1 N 単結合 Ml 5 s
1183 PI 1 N 単結合 Ml 6 s
1184 PI 1 N 単結合 Ml 7 s
1185 PI 1 N 単結合 M128 s
1186 PI 1 N 単結合 M129 s
1187 PI 1 N 単結合 Ml 30 s
1188 PI 1 N 単結合 M133 s
1189 PI 1 N 単結合 Ml 34 s
1190 PI N 単結合 Ml 40 s
1191 PI N 単結合 M141 s
1192 PI N 単結合 M142 s
1193 PI N 単結合 M143 s
1194 PI - N 単結合 Ml 44 s
1195 PI N 単結合 M145 0
1196 PI N 単結合 Ml 5 s 表 3 2
化合物番号 G° n A (A)-G'-(R3) - R3-R4-G2 X
1197 PI 1 N 単結合 Ml 6 0
1198 PI 1 N 単結合 Ml 6 s
1199 PI 1 N 単結合 Ml 47 0
1200 PI 1 N 単結合 Ml 7 s .
1201 PI N 単結合 M148 s
1202 PI 1 N 単結合 M149 s
1203 PI 1 N 単結合 M150 s
1204 PI 1 N 単結合 M151 s
1205 PI 1 N 単結合 M152 s
1206 PI 1 N 単結合 M153 s
1207 PI 1 N 単結合 Ml 54 0
1208 PI 1 N 単結合 Ml 54 s
1209 PI 1 N 単結合 M155 s
1210 PI 1 N 早 口 M156 s
1211 PI 1 N 早 TPロロ M157 s
1212 PI 1 N 単結合 M158 s
1213 PI 1 N 単結合 M159 s
1214 PI 1 N 単結合 Ml 60 s
1215 PI 1 N 単結合 M161 0
1216 PI 1 N 単結合 M161 s
1217 PI 1 N 単結合 M162 s
1218 PI 1 N 単結合 M163 s
1219 PI 1 N 単結合 Ml 64 s
1220 PI 1 N 単結合 M165 s
1221 PI 1 N 単結合 M169 s
1222 PI 1 N 単結合 Ml 70 s
1223 PI 1 N 単結合 M171 s
1224 PI 1 N 単結合 M172 s
1225 PI 1 N 単結合 M173 s
1226 PI 1 N 単結合 Ml 74 s
1227 - PI 1 N 単結合 M175 s
1228 PI 1 N 単結合 M176 s
1229 PI N 単結合 M177 s
1230 PI N 単結合 M178 s
1231 PI N 単結合 M179 s
1232 PI N 単結合 Ml 80 s
1233 PI N 単結合 M181 0
1234 PI N 単結合 M181 s
1235 PI N 単結合 Ml 82 s 表 3 3
化合物番号 G° n A (A) - Gし (R3) - R3 - R4 - G2 X
1236 PI 1 N 単結合 M183 S
1237 PI 1 N 単結合 Ml 84 S
1238 PI 1 N 単結合 Ml 85 S
1239 PI 1 N 単結合 Ml 86 S
1240 PI 1 N 単結合 Ml 87 S
1241 PI 1 N 単結合 Ml 88 S
1242 PI 1 N 単結合 Ml 89 S
1243 PI 1 •N 単結合 Ml 90 S
1244 PI 1 N 単結合 M191 S
1245 PI 1 N 単結合 M192 S
1246 PI 1 N 単結合 M193 0
1247 PI A
1 N :^士
早 ロ口 M193 s
1248 PI 1 N 早 TPロロ Ml 94 0
1249 PI 1 N 単結合 Ml 94 s
1250 PI 1 N 単結合 M195 s
1251 PI 1 N 単結合 M196 s
1252 PI 1 N 単結合 Ml 97 s
1253 PI 1 N 単結合 M198 s
1254 PI 1 N 単結合 M199 0
1255 PI 1 N 単結合 M199 s
1256 PI N 単結合 M200 s
1257 PI 1 N 単結合 M201 s
1258 PI 1 N 単結合 M202 s
1259 PI N 単結合 M203 s
1260 PI 1 N 単結合 M204 s
1261 PI 1 N 単結合 M205 s
1262 PI 1 N 単結合 M206 s
1263 PI 1 N 単結合 M207 s
1264 PI 1 N 単結合 M208 s
1265 PI 1 N 単結合 M209 s
1266 PI 1 N 単結合 M210 s
1267 PI 1 N 単結合 M211 s
1268 PI N 単結合 M212 s
1269 PI N 単結合 M213 s
1270 PI N 単結合 M214 s
1271 PI N 単齢 M215 s
1272 PI N 単糸給 M216 s
1273 PI N 単結合 M217 s
1274 PI N 単結合 M218 s 表 3 4
化合物番号 G° n A (A) - G1- (R3) - R3 - R4 - G2 X
1275 PI 1 N 半? p口口 M219 S
1276 PI 1 N 単結合 M220 S
1277 PI 1 N 単結合 M221 S
1278 PI 1 N 単結合 M222 S
1279 PI 1 N 単結合 M223 S
1280 PI. 1 N 単結合 M224 S
1281 PI 1 N 単結合 M225 S
1282 PI 1 N 単結合 M226 S
1283 PI 1 N 単結合 M227 S
1284 PI 1 N 単結合 M228 S
1285 PI 1 N 単結合 M229 S
1286 PI 1 N 単結合 M230 S
1287 PI 1 N 単結合 M231 S
1288 PI 1 N 単結合 M232 S
1289 PI 1 N 単結合 M233 S
1290 PI 1 N 単結合 M234 S
1291 PI 1 N 単結合 M235 S
1292 PI 1 N 単結合 M236 S
1293 PI 1 N 単結合 M237 S
1294 PI 1 N 単結合 M238 S
1295 PI 1 N 単結合 M239 S
1296 PI 1 N 単結合 M240 S
1297 PI 1 N 単結合 . M241 S
1298 PI 1 N 単結合 M242 S
1299 PI 1 N 単結合 M243 S
1300 PI 1 N 単結合 M244 S
1301 PI 1 N 単結合 - M245 S
1302 PI 1 N 灶八
■ -i 口 M246 S
1303 PI 1 N 単結合 247 S
1304 PI 1 N 単結合 M248 S
1305 PI 1 N 単結合 M249 0
1306 PI 1 N 単結合 M249 S
1307 PI N 単結合 M250 0
1308 PI N 単結合 M250 S
1309 PI N 単結合 M251 S
1310 PI N 単結合 M252 S
1311 PI N 単糸給 M253 S
1312 PI N 単結合 M254 S
1313 PI N 単結合 M255 S 表 3 5
化合物番号 G° n A (A)-G'-(R3) -R3-R -G2 X
1314 PI 1 N 単結合 M256 0
1315 PI 1 N 半? F口口 M256 S
1316 PI 1 N 単結合 M257 S
1317 PI 1 N 単結合 M258 S
1318 PI 1 N 単結合 M259 S
1319 PI 1 N 単結合 M260 S
1320 ' PI 1 N 半 ロ口 M261 0
1321 PI 1 N 単結合 M261 S
1322 PI 1 N 単結合 M262 S
1323 ' PI 1 N 早 士口 A口 M274 S
1324 PI 1 N 単結合 M275 S
1325 PI 1 N 単結合 M276 S
1326 PI 1 N 単結合 M277 0
1327 PI 1 N 単結合 M277 S
1328 PI 1 N 単結合 M281 S
1329 PI 1 N 単結合 M282 S
1330 PI 1 N 単結合 M286 S
1331 PI 1 N 単結合 ' M287 . 0
1332 PI 1 N 単結合 M287 S
1333 PI 1 N 単結合 M288 S
1334 PI 1 N 単結合 M289 S
1335 PI 1 N 単結合 M290 S
1336 PI 1 N 単糸口口 M291 S
1337 PI 1 N 単結合 . M292 S
1338 PI 1 N , 単結合 M297 S
1339 PI 1 N 単結合 M298 S
1340 PI 1 N 単結合 M299 S
1341 PI 1 N 単結合 M300 S
1342 PI 1 N 単結合 M301 S
1343 PI 1 N 単結合 M302 S
1344 PI 1 N 単結合 M307 S
1345 PI 1 N 単結合 M308 S
1346 PI N 単結合 M315 S
1347 PI N 単結合 M316 S
1348 PI N 単結合 M318 S
1349 PI N 単結合 M319 S
1350 PI N 単結合 M320 S
1351 PI N 単糸口口 M321 S
1352 PI N 単結合 M322 S 表 3 6
化合物番号 G° n A (A G1- (R3) -R3-R-G2 X
1353 PI 1 N 単結合 M323 S
1354 PI 1 N 単結合 M324 S
1355 PI 1 N 単結合 M325 S
1356 PI 1 N 単結合 M326 ( S
1357 PI 1 N 単結合 M327 0
1358 PI 1 N 単結合 M327 s
1359 PI 1 N 半 TO口 M328 s
1360 PI 1 N 単結合 M329 s
1361 PI 1 N 単結合 M333 s
1362 PI 1 N 単結合 M334 s
1363 PI 1 N 単結合 M335 s
1364 PI 1 N 単結合 M342 s
1365 PI 1 N 単結合 M343 s
1366 PI 1 N 単結合 M344 s
1367 PI 1 N 単結合 ' M345 s
1368 PI 1 N '単結合 M347 s
1369 PI 1 N 単結合 M351 s
1370 PI 1 N 単結合 M354 s
1371 PI 1 N 単結合 M355 0
1372 PI 1 N 単結合 M355 s
1373 PI 1 N 単結合 M356 s
1374 PI 1 N 単!^ M358 0
1375 PI 1 N 単結合 M358 s
1376 PI 2 N -CH)- M2 0
1377 PI 2 N -C ) - M2 s
1378 PI 2 N -CH)- M5 s
1379 PI 2 N - C ) - M8 0
1380 PI 2 N - C )- M8 s
1381 PI 2 N - C )- M10 s
1382 PI 2 N -C(=0)- Mil 0
1383 PI 2 N -C ) - Mil s
1384 PI 2 N -CH)- Ml 2 s
1385 PI 2 N -CH)- M13 s
1386 PI 2 N - C )_ M14 s
1387 PI 2 N - CH)- M15 s
1388 PI 2 N . - C )_ Ml 6 s
1389 PI 2 N -C(=0)- Ml 7 s
1390 PI 2 N -C(=0)- Ml 8 s
1391 PI 2 N -C )_ M19 s
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
38 表 3 9
化合物番号 G° n A . (A)-G'-(R3) - R3 - R4 - G2 X
1470 PI 2 N 単結合 棚 S
1471 PI 2 N 早ホロ口 M41 0
1472 PI 2 N 単結合 M143 s
1473 PI 2 N 単結合 Ml 74 0
1474 PI 2 N 単結合 M175 s
1475 PI 2 N 単結合 M190 s
1476 PI 2 N 単結合 M200 s
1477 PI 2 N 単結合 M201 s
1478 PI 2 N 単結合 M206 s
1479 PI 2 N 単結合 M207 s
1480 PI 2 N 単結合 M208 s
1481 PI 2 N 単結合 M209 s
1482 PI 2 N 単結合 M234 s
1483 PI 2 N 単結合 . M239 0
1484 PI 2 N 単結合 M239 s
1485 PI 2 N 単結合 M275 s
1486 PI 2 N 単結合 M297 s
1487 PI 2 N 単結合 M298 s
1488 PI 2 N 単結合 M299 s
1489 PI 2 N 単結合 M300 s
1490 PI 2 N 単結合 M301 s
1491 PI 2 N 単結合 M302 s
1492 PI 2 N 早結合 M303 s
1493 P2 0 N -C(=0)- H-S(=0) M6 s
1494 P2 0 N -c(=o)-o- Ml s
1495 P2 0 N 単結合 M13 s
1496 P2 1 N -C(=0)- M2 s
1497 P2 1 N -CH)- M10 0
1498 P2 1 N - C ) - M14 s
1499 P2 1 N -C(=0)- H- M4 s
1500 P2 1 N -C(=0)-0- M8 s
1501 P2 N 単結合 Mil s
1502 P2 N 単結合 Ml 5 s
1503 P2 2 N -C(=0)- Ml 7 s
1504 P2 2 N- - C ) - H_ Ml 2 s
1505 P2 2 N - COS)- NH- M5 s
1506 P3 0 N -C(=S)-NH- M33 s
1507 P3 0 N 単結合 M18 s
Figure imgf000117_0001
表 41
Figure imgf000118_0001
表 4 2
Figure imgf000119_0001
纖 O卜卜AV！
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
ϋ/:/ O 8/-61£pAV -一
Figure imgf000124_0001
ϋ/:/ O 8/-61£pAV -一
Figure imgf000125_0001
ϋ/:/ O 8/-61£ε/-ο/-οεοAV _
Figure imgf000126_0001
表 5 0
3
化合物番 >3
η
1888
1889 1
1890 Ρ30 1 Ν - C(=0) M90 S
1891 Ρ30 1 Ν -C(=0)-NH- M75 s
1892 ' Ρ30 1 Ν - C(=0)- ΝΗ- S (=0)2 - M84 s
1893 Ρ30 1 Ν 単結合 M81 s
1894 Ρ30 1 Ν 単結合 M78 s
1895 Ρ30 2 Ν _(Χ=0) - M82 s
1896 Ρ30 2 Ν 単結合 M76 0
1897 Ρ30 2 Ν 単結合 M85 s
1898 P31 0 Ν -C(=0)- M106 0
1899 P31 0 Ν (=0 M95 s
1900 P31 0 Ν -C(=0)-NH- M101 s
1901 P31 0 Ν -CH)-NH-SH)r M97 s
1902 P31 0 Ν -c(=o)-o- M92 s
1903 P31 0 Ν 単結合 M104 s
1904 P31 1 Ν -c(=o)_ M93 s
1905 P31 1 Ν _C )- 0 - M99 s
1906 P31 1 Ν -C(=0)-0- M105 s
1907 P31 1 Ν -C(=S)-NH- M96 0
1908 P31 1 Ν 単結合 M102 s
1909 P31 2 Ν - c (=o) - M100 s
1910 P31 2 Ν - c (=o) - M103 s
1911 P31 2 Ν 単結合 M94 s
1912 P31 2 単結合 M91 s
1913 Ρ32 0 Ν _c(=o) - M116 0
1914 Ρ32 0 Ν - c(=o) - M119 s
1915 Ρ32 0 Ν -CH)-NH-S (=0)2- MHO s
1916 Ρ32 0 Ν - C(=S)_ H - Ml 22 s
1917 Ρ32 0 Ν 単結合 M107 s
1918 , Ρ32 0 Ν 単結合 M115 s
1919 Ρ32 Ν -C(=0)-NH- M108 s
1920 Ρ32 Ν - C(=0)_NH- Ml 14 s
1921 Ρ32 Ν 単結合 Mill s
1922 Ρ32 単結合 Ml 20 s
1923 Ρ32 Ν 単結合 M117 s
1924 Ρ32 2 Ν -CH)- H- M121 s
1925 Ρ32 2 Ν _C(=0) - 0- M112 s i£卜卜 -一
Figure imgf000128_0001
//卜2:Ι£p/ OAV -!
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
表 5 4
化合物番号 G° η A (A)-G'-(R3) -R3-R -Gz X
2040 P40 1 Ν - C(=0) - M246 0
2041 P40 1 Ν - c(=o) - M243 S
2042 P40 1 Ν -c(=o)- M249 s
2043 P40 1 Ν -CH)-NH-S (=0)r M240 s
2044 P40 1 Ν - C(=S) - H- •M252 s
2045 P40 1 Ν 単結合 M237 s
2046 P40 2 Ν -CH)- H- M238 s
2047 , Ρ40 2 Ν -C(=0)-NH- M244 s
2048 Ρ40 2 Ν 単結合 M247 s
2049 P41 0 Ν - c(=o)_ M259 s
2050 P41 0 Ν -C(=0)- M269 s
2051 P41 0 Ν -C(=0)-NH- M257 s
2052 P41 0 Ν -C(=0)-NH-S (=0) M266 , 0
2053 P41 0 Ν - C(=0) - 0 - M268 s
2054 P41 0 Ν 単結合 M254 s
2055 P41 0 Ν 単結合 M260 s
2056 P41 Ν - C(=0) - NH- M264 s
2057. P41 1 Ν - c(=o)-o- M255 s
2058 P41 1 Ν -C(=0)-0- M261 s
2059 P41 1 Ν 単結合 M258 s
2060 P41 1 Ν 単結合 M267 s
2061 P41 2 ■ Ν - C(=0) - M256 0
2062 P41 2 Ν - c(=o) - M262 s
2063 P41 2 Ν -CH)-NH-SH) M253 s
2064 P41 2 Ν - C(=S)- H_ M265 s
2065 Ρ42 0 ,Ν -C(=0)- M272 s
2066 Ρ42 0 Ν - C ) - M275 s
2067 Ρ42 0 Ν -C(=0)-NH- M277 s
2068 Ρ42 0 Ν -C(=0)-0- M281 s
2069 Ρ42 0 Ν 単結合 M284 s
2070 Ρ42 0 Ν 単結合 M286 0
2071 Ρ42 Ν - c(=o) - M282 s
2072 Ρ42 Ν - CH) - M285 s
2073 Ρ42 Ν -C(=0)-NH- M270 s
2074 Ρ42 Ν -C(=0)- H-S H) M279 s
2075 Ρ42 Ν . 単結合 M276 0
2076 Ρ42 Ν 単結合 M273- s
2077 Ρ42 2 Ν -C(=0) - H - M283 s
Figure imgf000132_0001
表 5 6
化合物番号 G° n A (A)- G1 -（Rつ -R -R- ηGϊ X
2116 P45 0 N -C(=0)-NH-SH) M331 S
2117 P45 0 N - CH)- 0- Μ326 0
2118 P45 0 N 早 ロ口 Μ332 s
2119 P45 1 N -C(=0)- M321 s
2120 P45 1 N - CH)- Μ324 s
2121 P45 1 N - CH)- Μ327 s
2122 P45 1 N - CH) - 0- Μ333 s
2123 P45 1 N - C(=S) - H - Μ330 s
2124 P45 1 N 単結合 Μ336 0
2125 P45 2 N - CH)- Μ334 s
2126 P45 2 N _C(=0) - Μ337 s
2127 P45 2 N 単結合 M328 s
2128 P45 2 N 単結合 M325 s
八
2129 P46 0 N - C(=0) - M340 s
2130 P46 0 N - C(=0)- M347 s
/ ハヽ
2131 P46 0 N - C(=0) - M350 s
2132 P46 0 N -C(=0)-NH-S(=0)2- M344 s
2133 P46 0 N - C(=S)- NH- M356 0
2134 P46 0 N 単結合 M341 s
2135 P46 0 N 単結合 M349 s
2136 P46 1 N -C(=0)- H- M342 s
2137 P46 1 N -CH)-NH- M348 s
2138 P46 1 N - C(=0) - 0 - M339 s
2139 P46 1 N 単結合 M345 s
2140 P46 . 1 N 単結合 M354 s
2141 P46 1 N 単結合 M351 s
2142 P46 2 N -C(=0)-NH- M355 s
2143 P46 2 N -C(=0)-0- M346 0
2144 P46 2 N - CH) - 0 - M352 s
2145 P46 2 N -C(=S)- H- M343 s
2146 P47 0 N - CH) - 0 - M359 s
2147 P47 0 N -c(=o)-o- M365 s
2148 P47 0 N 単結合 M358 . s
2149 P47 0 N 単結合 M362 s
2150 P47 0 N 単結合 M367 s
2151 P47 0 N 単結合 ' M371 s
2152 P47 1 N - C ) - M366 0
2153 P47 1 N -C(=0)- M360 s O/AV/:OLO/2Ι£ 8卜 6ϊο _
Figure imgf000134_0001
纖 O卜卜AV！
Figure imgf000135_0001
表 5 9
化合物番号 G° n A (A)-G'-(R3) -R3-R4-G2 X
2230 P39 0 CH -C(=0)- M233 S
2231 P40 0 CH -c(=o)-o- M248 S
2232 P41 0 CH 単結合 M263 S
2233 P42 0 CH -C(=S)-NH- M278 S
2234 P43 0 CH 単結合 M293 S
2235 P44 0 CH - C(=0)- M308 S
2236 P45 0 CH 単結-口' M323 S
2237 P46 0 CH -C(=0)- M353 S
2238 P46 0 CH 単結合 M338 S
2239 P47 0 CH -CH)-NH- M368 S
2240 PI 1 N -C(=S)-NH- MHO S
2241 PI 1 N -C(=S)-NH- M27 S
2242 PI 1 N 単結合 M72 S
2243 PI 0 N - CH) - M127 0
2244 PI 0 N -C(=0)- M128 0
上記式 （H) において、 n、 A、 R3、 R4、 G°、 G 及び G2の定 義は、 それぞれ式 （ I ) における n、 A、 R3、 R4、 G。、 G1, 及び G 2の定義と同じであり、 それぞれにおいて例示したものと同じものを例 として挙げられる。
上記式 （Π) において、 X1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 又 はフッ素原子、 塩素原子、 若しくは臭素原子で置換されていても良い炭 素数 1から 8のアルキル又はァリ一ルスルホニルォキシ基を表す。 X 1 が塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 又はフッ素原子、 塩素原子、 若し くは臭素原子で置換されていても良い炭素数 1から 8のアルキル又はァ リ一ルスルホニルォキシ基を表すとき、 該塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子、 又はフッ素原子、 塩素原子、 若しくは臭素原子で置換されていて も良い炭素数 1から 8のアルキル又はァリールスルホニルォキシ基の例 としては、 メチルスルホニルォキシ、 卜リフルォロメチルスルホニルォ キシ、 ェチルスルホニルォキシ、 プロピルスルホニルォキシ、 ブチルス ルホニルォキシ、 ノナフルォロブチルスルホニルォキシ、 t -プチルス ルホニルォキシ、 フエニルスルホニルォキシ、 p—ブロモフエニルスル ホニルォキシ、 p—トルイルスルホニルォキシ、 ベンジルスルホニルォ キシ、 -フエネチルスルホニルォキシ、 及び iS—フエネチルスルホニ ルォキシが挙げられる。 該 X1の好ましい例としては、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子、 及びトリフルォロメチルスルホニルォキシ基が挙げ られ、 特に塩素原子及びトリフルォロメチルスルホニルォキシ基が好ま しい。
上記式（ l b) で表されるピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体は、 上記式 （Π) で表されるピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体から、 下記の合成法 （A) に従って合成することができる。
[合成法 （A) ] G2_R4_R
Figure imgf000138_0001
(H - A) (l b A)
[式中、 n、 A、 R3、 R4、 G°, G1, 及び G2は、 上記式 （ I ) にお ける n、 A、 R3、 R4、 GQ、 G 、 及び G2の定義と同じである。 X1 は上記式 （Π) における定義と同じである。 ]
すなわち、 本発明のピロ口 [3， 2— d] ピリミジン誘導体 （H—A) をチォ尿素と反応させることにより、 本発明のピロ口 [3 , 2— d] ピ リミジン誘導体 （ I b _A) を合成することができる。 チォ尿素による チォキソ化反応では、 例えば、 ジォキサン、 エタノール、 2—プロパノ ールなどの溶媒を用いて、 0°Cから 1 5 0 °Cの温度範囲で反応を行うこ とができる。
上記式 （Π) で表されるピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体は、 上記式（ I c) で表されるピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体から、 下記の合成法 （B) に従って合成することができる。
[合成法 （B) ]
G2— R4— R
Figure imgf000138_0002
(I c-B) (Π-Β) [式中、 n、 A、 R3、 R4、 G0、 G1, 及び G2は、 上記式 （ I ) にお ける n、 A、 R3、 R4、 G0、 G 、 及び G2の定義と同じである。 X1 は上記式 （H) における定義ど同じである。 ]
すなわち、 例えば X1が塩素原子であるときは、 本発明のピロ口 [3， 2— d] ピリミジン誘導体 （ I c一 B) をォキシ塩化リンと反応させる ことにより、 本発明のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体 （H _B) を合成することができる。 ォキシ塩化リンによるクロ口化反応では、 通 常のクロ口化反応条件に従い、 例えば、 トリェチルァミン、 4一ジメチ ルァミノピリジン、 ジメチルァニリンの存在下又は非存在下に、 ァセト 二トリルなどの溶媒の存在下又は非存在下、 0°Cから 1 5 0°Cの温度範 囲で反応を行うことができる。
また、 例えば X1が 1、リフルォロメチルスルホニルォキシ基であると きは、 本発明のピロ口 [ 3 , 2— d ] ピリミジン誘導体 （ I c一 B ) を 卜リフルォロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、 本 明 のピロ口 [ 3 , 2— d] ピリミジン誘導体 （Π— B) を合成することが できる。 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物によるトリフルォロメチ ルスルホニルォキシ化反応では、 ピリジン、 トリェチルァミンなどのァ ミン類とともに、 例えばジクロロメタンなどの溶媒の存在下又は非存在 下で、 0でから 1 0 0°Cの温度範囲で反応を行うことができる。
上記式 （ I b) で表されるピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン誘導体の 内、 下記式 （ I b— C) で表されるピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘 導体は、 下記式 （ I c一 C) で表されるピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジ ン誘導体から、 下記の合成法 （C) に従って合成することができる。
[合成法 （C) ]
G2— R4— R3
Figure imgf000139_0001
(I c-C) (I b-C)
[式中、 n、 A、 R3、 R4、 GQ、 G1, 及び G2は、 上記式 （ I ) にお ける n、 A、 R3、 R4、 G0、 G1^ 及び G 2の定義と同じである。 ] すなわち、 本発明のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体 （ I c一 C) と下記に示す L awe s s o n試薬とを反応させて、 本発明のピロ 口 [ 3 , 2— d] ピリミジン誘導体 （ I b— C) を合成することができ る。
Lawesson試薬
Figure imgf000140_0001
L a w e s s o n試薬との反応はベンゼン、 トルエン、 又はキシレン などの反応に不活性な溶媒中、 1 0°Cから 1 2 0°Cの温度範囲で、 1か ら 24時間反応させることにより、 本発明のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリ ミジン誘導体 （ I b— C) を製造することができる。 好ましくはトルェ ン中、 6 0でから 1 2 0 °Cの温度範囲で 2から 1 2時間反応させる。 上記式 （ I c ) で表されるピロ口 [ 3 , 2— d] ピリミジン誘導体の 内、 下記式 （ I c— D 2) で表されるピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン 誘導体は、 下記式 （ I c— D 1 ) で表されるピロ口 [ 3 , 2— d] ピリ ミジン誘導体から、下記の合成法（D)に従って合成することができる。
[合成法 （D) ]
Figure imgf000140_0002
(I c -D I) (I c一 Dn)
[式中、 n、 R3、 R4、 G°, G 及び G2は、 上記式 （ I ) における n、 R3、 R4、 GQ、 G 、 及び G2の定義と同じである。 ]
すなわち、 本発明のピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体 （ I c一 D I ) に、 様々な求電子試薬を反応させることにより、 本発明のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体 （ I c— D II) を合成することができ る。
求電子試薬としてカルボン酸無水物、 カルボン酸クロリ ド、 スルホン 酸クロリ ド、 イソシアナ一卜、 イソチオシアナ一トを用いる場合には、 本発明のピロ口 [ 3 , 2— d] ピリミジン誘導体 （ I c— D I ) を、 例 えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホ ルムアミ ドなどの溶媒中、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミンなどの塩基存在下、 0°Cから 60°Cの温度範囲で、 1か ら 24時間反応させることにより、 本発明のピロ口 [3, 2— d] —ピリ ミジン誘導体 （I c— DII) を製造することができる。 好ましくは溶媒 としてジク,ロロメタン、 テトラヒドロフランなどを用い、 塩基としてト リェチルアミンを用い、 20でから 60 °Cの温度範囲で 2から 12時間 反応させる。
また、 求電子試薬としてアルデヒドを用い、 当業者に周知な還元的ァ ルキル化反応を行って G2— R4— R 3— G1—で示される基を導入する 場合は、 本発明のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体 （I c一 D Π) を、 水、 メタノール、' エタノール、 2—プロパノール、 酢酸、 オルトギ 酸メチル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの適当な溶媒又は混合溶 媒中、 還元剤としてナトリウムトリァセトキシポロヒドリ ド、 ナトリウ ムシァノポロヒドリ ド、 ナトリウムテ卜ラヒドロポレー卜を用い、 0°C から 60°Cの温度範囲で、 1から 24時間反応させることにより、 本発 明のピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体 （ I c— D Π) を製造する ことができる。 好ましくはメタノール、 オルトギ酸メチル、 酢酸、 ジク ロロメタン、 又はそれらの混合溶媒中で、 20 °Cから 60 °Cの温度範囲 で、 2から 1 2時間反応させる。
また、 求電子試薬としてアルキルハライドを用いる場合は、 本発明の ピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体 （ I c _D I ) と、 各種のアル キルク口リ ド、 アルキルプ口ミド、 アルキルョージドとを、 有機又は無 機塩基存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 アセトン、 又はァセト 二トリルなどの有機溶媒中で混合し、 0°Cから 80°Cの温度範囲で、 1 から 24時間反応させることにより、 本発明のピロ口 [3， 2— d] ピ リミジン誘導体 （ I c— DII) を製造することができる。 好ましくは、 塩基としてトリェチルァミン又は炭酸力リウムを用い、 ァセトニトリル 又はアセトン溶媒中で、 40 °Cから 80 °Cの温度範囲で、 2から 1 2時 間反応させる。
また、 本発明のピロ口 [ 3 , 2— d ] ピリミジン誘導体 （I c一 D I ) とカルボン酸とを反応させてアミド化合物を製造する場合は、 当業者に 周知の縮合剤、 すなわち、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 ジイソプ 口ピルカルポジイミ ド、 力ルポニルジイミダゾ一ル、 又は塩酸 1—ェ チル— 3— ( 3—ジメチルアミノプロピル) カルポジイミ ドなどを用い ることができ、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 又はジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中、 0°Cから 60°C の温度範囲で、 1カゝら 24時間反応させることにより本発明のピロ口 [ 3 , 2— d] ピリミジン誘導体 （I c— D Π) を製造することができる。 好 ましくは、 縮合剤として塩酸 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノ プロピル) カルポジイミドを用い、 ジクロロメタン又はジメチルホルム アミ ド中で、 20°Cから 40°Cの温度範囲で、 2から 12時間反応させ る。 生じた本発明のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体 （1 c一 D Π) は、 当業者が周知の方法、 すなわち、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィーゃ再結晶などの方法により精製する。
上記式 （l b) で表されるピロ口 [3， 2— d] ピリミジン誘導体の 内、 下記式 （ I b _ E Π) で表されるピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン 誘導体は、 下記式 （I b— E I) で表されるピロ口 [3, 2 - d] ピリ ミジン誘導体から、下記の合成法（E)に従って合成することができる。
[合成法 （E) ]
Figure imgf000142_0001
(l b - E I) (l b - EH)
[式中、 n、 R3、 .R4、 G。、 G1, 及び G2は、 上記式 （ I) における n、 R3、 R4、 G°, G1, 及び G2の定義と同じである。 ]
すなわち、 本発明のピロ口 [3, 2— d] ピリミジン誘導体 （ I a— E I ) に、 様々な求電子試薬を反応させることにより、 本発明のピロ口
[3, 2— d] ピリミジン誘導体 （I b— EH) を合成することができ る。 かかる合成法は、 上記の合成法 （D) に示した合成法の内、 アルキ ルハライ ドを用いるアルキル化反応を除いたものと同様の方法により合 成できる。
上記式 （I c) で表されるピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体の うち、 下記式 （ I c—F) で表されるピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン 誘導体は、 下記式 （IV— F) で表されるピロール誘導体から、 下記の合 成法 (F) に従って合成することができる。
[合成法 （F) ] '
Figure imgf000143_0001
(1V-F) (I c-F)
[式中、 n、 A、 RK R4、 G0、 G 及び G2は、 上記式 （ I ) にお ける n、 A、 R3、 R.4、 G° G 及び G2の定義と同じである。 ] すなわち、 式 （IV— F) で表されるピロール誘導体に、 ホルムアミジ ン又はホルムアミ ドを用いた環化反応を行うことにより、 本発明のピロ 口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体 （ I c一 F) を合成することができ る。
ピロ一ル誘導体 （IV— F) の環化反応は、 ホルムアミジンを用いた環 化反応では、 例えばホルムアミジン酢酸塩を、 2—プロパノールなどを 溶媒として用い、 0°Cから 1 50°Cの温度範囲で反応を行うことができ る。 またホルムアミ ドを用いた環化反応では、 例えば、 ナトリウム メ 卜キシド、 ナトリウム ェ卜キシド、 カリウム tーブ卜キシドなどの アルコキシド系の塩基の存在下で、 ホルムアミドを反応させる事により 達成される。反応に用いる有機溶媒としてはホルムアミド、メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド、 ジメトキシエタ ンといった極性溶媒が挙げられる。 好ましくは、 ホルムアミドゃメタノ ールが用いられる。 この反応は 2 0 °Cから 1 0 0 °Cの温度範囲で、 1か ら 24時間かけて行われる。好ましくは 5 0°Cから 8 0°Cの温度範囲で、 1から 1 2時間反応させる。
上記の合成法 （A) 、 (B) 、 (C) 、 (D) 、 (E) 、 及び （F) によって合成された本発明のピロ口 [ 3 , 2— d]ピリミジン誘導体が、 アルコキシカルポニル基、 ァシルォキシ基、 芳香族ニトロ基などの容易 に変換可能な置換基を有している場合は、 当業者に周知の反応を施すこ とによって、 それぞれ、 力ルポキシル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基など を持つ本発明のピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン誘導体に変換すること もできる。
上記の合成法 （A) 、 (B) 、 (C) 、 （D) 、 (E) 、 及び （F) によって合成された本発明のピロ口 [3 , 2 - d]ピリミジン誘導体が、 力ルポキシル基を有している場合は、 当業者に周知の縮合反応により、 アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル 基、 N—ヒドロキシカルバモイル基、 及び N—アルコキシカルパモイル 基等を持つ本発明のピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体に変換する こともできる。
上記の合成法 （A) 、 (B) 、 (C) 、 (D) 、 (E) 、 及び （F) によって合成された本発明のピロ口 [ 3， 2— d]ピリミジン誘導体が、 アミノ基を有している場合は、 当業者に周知の縮合反応により、 ァシル アミノ基、アルキルスルホニルァミノ基などを持つ本発明のピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体に変換することもできる。
またアミノ基を有している場合は、 当業者に周知の還元的アルキル化 反応により、 モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を持つ本発 明のピロ口 [3， 2— d] ピリミジン誘導体に変換することもできる。 上記の合成法 （A) 、 (B) 、 (C) 、 (D) 、 (E) 、 及び （F) によって合成された本発明のピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体が、 ヒドロキシ基を有している場合は、 当業者に周知の縮合反応により、 ァ シルォキシ基などを持つ本発明のピロ口 [3, 2— d] ピリミジン誘導 体に変換することもできる。
上記の合成法 （A) 、 (B) 、 (C) 、 (D) 、 (E) 、 及び （F) によって合成された本発明のピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体が、 ホルミル基を有している場合は、 当業者に周知の還元的アルキル化反応 により、 アルキルアミノメチル基などを持つ本発明のピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン誘導体に変換することもできる。
上記式 （ I ) で表されるピロ口 [3 , 2 - d] ピリミジン誘導体の合 成法において、 出発原料として用いる上記式 （IV— F) で表されるピロ ール誘導体は、例えば下記式 — G)で表されるラクタム誘導体より、 合成法 (G) に従って合成することができる。
[合成法 (G) ]
Figure imgf000145_0001
(Yff-G) (VI- G) (V-G) (IV- G)
[式中、 n、 A、 及び G°は、 上記式 （ I ) における n、 A、 及び G0の 定義と同じである。 Rは上記式 （ I ) における G2— R4— R3— G1に変 換し得る基を表す。 ]
すなわち、 ラクタム誘導体 （Vi— G) をメチル化することにより、 中 間体 （VI— G) を得、 続いてマロノ二トリルを反応させることにより、 マロノメチレン誘導体 （V— G) を得る。 これを塩基存在下、 ブロモ酢 酸メチルと反応させ、さらに環化させることにより、 ピロ一ル誘導体（IV 一 G) を合成することができる。
合成法 （G) のラクタム誘導体 （W— G) のメチル化反応の例として は、 たとえば、 適当な有機溶媒又は混合有機溶媒中、 ジメチル硫酸ゃテ トラフルォロホウ酸卜リメチルォキソニゥムなどのメチル化剤を用いて カルポニル基の避素原子をメチル化する方法などが挙げられるが、 それ らに限定されるものではない。 好ましくは、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 又はジクロロェタンなどの溶媒中、 テトラフルォロホウ酸トリメ チルォキソニゥムを用いて、 一 2 0 から 8 0 °Cの温度範囲で、 1から 2 4時間攪拌し、 適当な水性塩基によって処理するごとにより、 中間体
(VI - G ) を得ることができる。 ここで用いる水性塩基としては、 炭酸 ナトリウム水溶液、 炭酸カリウム水溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 '又は炭酸水素カリウム水溶液などである。
次に中間体 （VI— G) にマロノ二トリルを反応させて、 マロノメチレ ン誘導体 （V— G) を得る。 この反応はメタノール、 エタノール、 2— プロパノール、 ベンゼン、 トルエン、 又はキシレンなどの適当な有機溶 媒に、 中間体 （VI— G ) とマロノ二トリルとを溶解させ、 O t:から 1 3 0 °Cの温度範囲で、 1から 2 4時間にわたって攪拌することにより進行 する。 好ましい反応条件の例としては、 エタノール、 トルエン、 又はそ れらの混合溶媒を用い、 2 5 °Cから 8 0 °Cの温度範囲で、 1から 2 4時 間攪拌する系が挙げられる。 こ.の反応で生成するマロノメチレン誘導体
( V - G ) は当業者が周知の方法、 すなわち、 シリカゲルカラムクロマ 卜グラフィーゃ再結晶などの方法により精製することが好ましい。
次にマロノメチレン誘導体 （V— G ) を適当な極性有機溶媒中、 適当 な塩基存在下でブロモ酢酸メチルと反応させてピロ一ル誘導体 （IV— G) に変換する。 適当な極性有機溶媒としては、 アセトン、 ァセトニト リル、 メチルェチルケトン、 テトラヒドロフラン、 又はジメチルホルム アミ ドなどが挙げられ、 アセトン又はァセトニトリルが好ましい例とし て挙げられる。 塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 又はジィ ソプロピルェチルァミンなどの有機塩基や、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 又は炭酸水素カリウムなど の無機塩基が挙げられ、 好ましくは炭酸力リウム又は炭酸セシウムが用 いられる。 この反応は 2 0 °Cから 1 0 0 °Cの温度範囲で、 1から 2 4時 間させることに進行する。好ましくは、 5 0 °Cから 8 0 °Cの温度範囲で、 3から 1 2時間反応を行う。
かくして得られる上記式 （ I ) で表されるピロ口 [ 3 , 2 - d ] ピリ ミジン誘導体は、 G S K _ 3活性を阻害する効果があり、 G S K— 3活 性阻害剤として臨床応用可能な予防剤及び/又は治療剤として使用する ことが可能である。 G S K— 3活性阻害剤により治療可能な疾患として は、 糖尿病、 糖尿病合併症、 ァテローム性動脈硬化、 高血圧、 肥満、 シ ンドローム X、 アルツハイマー病、 神経変性疾患 （エイズ脳症、 ハンチ ントン病、 パーキンソン病、 脳虚血） 、 躁鬱病、 外傷性脳損傷、 脱毛症、 炎症性疾患、 癌及び免疫不全などが挙げられる。
また、 式 （ I ) で表されるピロ口 [ 3 , 2 - d ] ピリミジン誘導体及 び医学上許容される塩は、 製薬学的に許容される担体及び Z又は希釈剤 とともに、 医薬組成物とすることができる。 この医薬組成物は種々の剤 形に成形して、 経口あるいは非経口によって投与することができる。 非 経口投与としては、 例えば、 静脈、 皮下、 筋肉、 経皮、 直腸内への投与 が挙げられる。
経口投与の剤形としては、 例えば錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 カプセル剤などが挙げられる。
ここで、 錠剤の成形方法としては、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等の製薬 学的に許容される担体を用いて通常の方法により成形することができる 丸剤、 顆粒剤、 散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法 により成形することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の成形方法は、 グリセリンエステル類、 アルコール類、 水、 植物油等を用いて通常の方 法により成形することができる。 カプセル剤の成形方法は、 顆粒剤、 散 剤、 あるいは液剤等を、 ゼラチン等のカプセルに充填することによって 成形することができる。
非経口投与剤のうち、 静脈、 皮下、 筋肉内投与の場合には、 注射剤と して投与することができる。 注射剤としては、 例えば生理食塩水など水 溶性液剤に溶解する場合、 あるいは、 例えばプロピレングリコール、 ポ リエチレングリコール、 植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤 に溶解する場合等が挙げられる。
経皮投与の場合には、 例えば軟膏剤、 クリーム剤などの剤形として用 いることができる。 軟膏剤は、 油脂類、 ワセリン等と混合して用いて、 クリーム剤は乳化剤と混合して成形することができる。
これら種々の製剤には、 必要に応じて、 等張化剤、 保存剤、 防腐剤、 湿潤剤、 緩衝剤、 乳化剤、 分散剤、 安定剤等の製薬学的の許容される担 体を添加することができる。
また、 これら種々の製剤は、 必要に応じて、 バクテリア保留フィルタ 一を用いた濾過、 殺菌剤の配合の処置を適宜行うことによって無菌化す ることができる。
上記式 （ I ) で表されるピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン誘導体及び 医学上許容される塩の投与量は、 疾患の種類、 投与経路、 患者の症状、 年齢、 性別、 体重等により異なるが、 一般的に、 経口投与では 1から 5 0 OmgZ日 Z人程度である。 静脈、 皮下、 筋肉、 経皮などの非経口的 投与では、 0. 1から 1 0 OmgZ日 Z人程度である。 実施例
以下に実施例を示し本発明を説明するが、 本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。 なお、 以下の実施例で合成した化合物に関す るデータについて、 「HP L C保持時間」 とは、 下記分析条件での HP L C分析における化合物の保持時間 （単位：分） を示す。
H P L C (h i h p e r f o rma n c e 1 i q u i d c r oma t o g r a p h y) 分析条件
システム： H e w 1 e t— P a c k a r d 1 1 0 0 HP LC カラム ： C a d e n z a CD— C 1 8 ( i m t a k t社製） 1 0 O X 4. 6 mm
溶媒： A : H20ノアセトニトリル = 9 5/5 ( 0. 0 5 % t r i f l u o r o a c e t i c a c i ) B ： H2 OZァセトニトリル = 5 Z 9 5
( 0. 0 5 % t r i f l u o r o a c e t i c a c i d) 流速： 1. 0 m L /m i n
グラジェント ：
0 - 1 m i n 溶媒 B 1 0 溶媒 A 9 0
1 - 1 4m i n 溶媒 B 1 0 %→ 1 0 0 % 溶媒 A 9 0 %→ 0 % 1 4 - 1 6 m i n 溶媒 B 1 0 0 % 溶媒 A 0 %
[参考例 1 ]
t e r t—ブチル 4一 （ヒドロキシィミノ） ピぺリジンカルボキシ ラートの合成
Figure imgf000149_0001
t e r t -ブチル 4—ピベリジノンカルポキシラートのエタノール (4 0 0 mL) 溶液にヒドロキシルァミン塩酸塩 （ 2 9. 3 4 g) およ び酢酸ナトリウム （ 34. 6 4 g) を加えて、 1 0 0でで 7時間撹拌し た。 反応混合物を室温まで冷却し、 固体を濾別して得られた濾液を減圧 下濃縮した。 残渣に水を加えて酢酸ェチルで 2回抽出を行う。 合わせた 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 溶媒を減圧下留去して、 真空 下で乾燥を行い、 白色固体状化合物として標題化合物 （定量的収率） を 得た。
XH-NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6) δ ( p p m) ： 1. 4 6 ( s , 9 H) , 2. 2 7 (m, 2 H) , 2. 4 9 (m, 2 H) , 3. 3 6— 3. 5 2 (m， 4H) , 1 0. 5 0 ( s , 1 H) . [参考例 2]
t—ブチル 5—ォキソ— 1， 4—ジァザペルヒドロェピンカルポキ シラートの合成
Figure imgf000150_0001
t e r t—ブチル 4一 （ヒドロキシィミノ） ピぺリジンカルポキシ ラート （3 2. 7 0 g) のァセトニトリル （2 5 0mL) 溶液に 2—ク ロロ一 1 , 3—ジメチルイミダゾリニゥムク口リ ド ( 3 0. 96 g ) を 加えて、 トリェチルァミン （5 1mL) を室温で 2 0分間かけて滴下し た。 滴下後室温でさらに 3 0分間撹拌した後、 水 （5 0mL) を加えて 一晩撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加えて希釈した後、 有機層を 分離した。 この有機層を、 0. lmo 1 /L塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水の順にそれぞれで洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し濾過した。 溶媒を減圧下留去して、 残渣を真空下で乾燥 し、 茶色の半固体状化合物として標題化合物の粗体を得た。 生成物はさ らに精製せずに次の反応に使用した。
[参考例 3 ]
t e r t一ブチル 3—ォキソピぺラジンカルボキシラー卜の合成
Figure imgf000150_0002
ピぺラジン一 2—オン （2. 0 1 g) のジォキサン （ 2 0 mL) およ び水 （ 1 OmL) の溶液に 2規定の水酸化ナトリウム水溶液 （1 OmL) を加えて室温で撹拌した。 次いで二炭酸一 t e r t—ブチル （ 5. 45 g) のジォキサン ( 5mL) 溶液をゆっくり滴下して、 このまま室温で 8時間撹拌した。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチル 5 OmLで 2回抽 出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し濾過した。 溶媒を減圧下で留去して、 真空下で乾燥を行い、 白色固体状化合物として標題化合物（3. 4 1 g、収率 6 8 %) を得た。 こうして得られた生成物は精製せずに次の反応に使用した。
E S I /MS / e ： 20 1. 2 (M+ + H， C9H16N 203)
[参考例 4]
1—ベンジル—— 2 H， 3 H, — 4 H—べンゾ [ f ] j， 4一ジァゼピン
Figure imgf000151_0001
窒素雰囲気下、 メチル 2— [ (2 _アミノエチル) ベンジルァミノ] 安息香酸二塩酸塩 （2 5 0mg) をトルエンーテトラヒドロフランの混 合溶媒 （ 1 : 1、 1 OmL) に、 トリメチルアルミニウムのへキサン溶 液 （ 1 5 %、 0. 8 mL) を 0°Cにて滴下して 3 0分間攪拌した後、 反 応溶液を 6 0 に加熱して、 4時間攪拌した。 反応液に水 2 0mL、 酢 酸ェチル 2 0 mLを加えて有機層を分離し、 水層を酢酸ェチル 2 OmL で再抽出し、 有機層を合わせて乾燥した後、 減圧下濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶媒： へキサン/酢酸ェチ ル = 1 ： 1→ 1 ： 2) にて精製し、 標題化合物を得た （2 2 Omg、 収 率 1 0 0 %) を得た。
E S I /MS m/ e ： 2 5 3. 4 (M + + H， C 16H16N20) [参考例 5 ]
, t e r t—ブチル 5—メトキシー 2 H, 3 H, 6 H, 7 H- 1 , 4 一ジァゼピンカルポキシラートの合成 3
d
Figure imgf000152_0001
Η3。7<
H3C CH3
t e r t—ブチル 5—ォキソ一 1， 4一ジァザペルヒドロェピン力 ルポキシラートのジクロロメタン （40 0 mL) 溶液にテトラフルォロ ホウ酸トリメチルォキソニゥム （ 3 3. 8 6 g) を加えて、 室温でー晚 撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 2 0 0 mL) および水 （ l O OmL) を加えて 2 0分間撹拌した後、 水層を除去して 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 溶媒を減圧下留去し て、 残渣を真空下で乾燥し、 褐色油状化合物として標題化合物の粗体を 得た。 生成物はさらに精製せずに次の反応に使用した。
[参考例 6 ]
t e r t—ブチル 5— (ジシァノメチレン) 一 1 , 4—ジァザペル ヒドロェピンカルボキシラー卜の合成
Figure imgf000152_0002
t e r t—ブチル 5—メトキシ— 2H, 3 H, 6 H, 7 H- 1 , 4 ージァザゼピンカルポキシラートの粗体をエタノール （ 2 0 0mL) と トルエン （ 1 0 0 mL) に溶解させ、 マロノ二トリル （3 0. 2 5 g) を加えて 9 0°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 溶媒 を減圧下留去した後、残渣を酢酸ェチルと水で希釈し有機層を分離した。 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 溶媒を減圧下留去し て、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル = 5Z2) により精製し茶色の固体を得る。 この固体を少量のジェチ ルエーテルで洗浄して、 白色固体状化合物として標題化合物 （7. 3 2 g、 参考例 2からの 3工程収率 1 9 %) を得た。
XH-NMR (40 0MH z , DMS O - d 6) δ (p pm) : 1. 40 ( s， 9 H) , 2. 8 3 (b r, 2H) , 3. 43 - 3. 5 2 (m, 6 H) ， 9. 0 6 (b r , 1 H) .
13C - NMR (40 0MH z , DMS O— d 6) ; 6 2 7. 93， 3 2. 7 0 , 41. 84， 45. 3 7, 48. 3 8， 7 9. 49 , 1 1 5. 3 5， 1 1 6. 9 0 , 1 54. 0 0， 1 7 5. 1 0.
E S I /MS m/ e : 2 6 3. 4 (M+ + H, C13H18N4〇2) [参考例 7 ] ,
t e r t—ブチル 3— (ジシァノメチレン) 一ピぺラジンカルポキ シラートの合成
Figure imgf000153_0001
t e r t -ブチル 3—ォキソピぺラジンカルボキシラートの粗体 (40 Omg) のジクロロメタン （4mL) 溶液にテトラフルォロホウ 酸トリメチルォキソニゥム （47 Omg) を加えて、 室温でー晚撹拌し た。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL)および水（ 5 mL) を加えて 2間撹拌した後、 水層を除去して有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し濾過した。 溶媒を減圧下留去して、 残渣を真空下で乾 燥し、 淡黄色油状化合物として t e r t—プチル 3—メトキシー 1， 2 , 5， 6—テトラヒドロピラジンカルボキシラートの粗体 （ 2 3 0 m g) を得た。 この粗体のエタノール（5mL) 溶液にマロノ二トリル （ 1 0 Omg) を加えて室温で終夜撹拌した後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣 を酢酸ェチルと水で 2回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、無水硫酸ナ'トリゥムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、 茶褐色の固体として標題化合物の粗体 （ 3 9 5 mg) を得た。
E S I /M S m/ e ： 24 9. 2 (M+ + H， C 12H16N4〇 2)
[参考例 8]
[ 1—ベンジルー 2 H， 3 H, 4H—ベンゾ [ f ] 1， 4—ジァゼピ ンー 5—イリデン] _メタン— 1，—1ージカルボ二トリルの合成
Figure imgf000154_0001
参考例 7 と同様にして、 1—ベンジル— 2 H, 3 H, 4 H—べンゾ [ f ] 1， 4一ジァゼピン— 5—オン （ l O Omg) を用い、 標題化合 物 （7 4mg、 収率 6 2 %) を合成した。
E S I ZMS m/ e ： 3 0 1. 1 (M+ + H, C 19H16N4) ' [参考例 9 ]
メチル 8—ァミノ 3— _[ ( t e r t一プチル) ォキソ力ルポニル]
_ 9 _シァノ一 Ι Η, — 2 H, 4 H, — 5 H—ピロ口 [ 1 , — 5— f ]_ 4 ジァザペルヒドロェピン—一 7一力ルポキシラー卜の合成
Figure imgf000154_0002
t e r t —ブチル 5 - (ジシァノメチレン) 一 1 , 4一ジァザペル ヒドロェピンカルポキシラート ( 5. 7 4 g) のァセトニトリル （ 1 2 OmL) 溶液に炭酸セシウム （ 1 4. 2 5 g) およびプロモ酢酸メチル (6. 6 9 g) を室温で加えた後、 9 0°Cで 5時間撹拌した。 反応混合 物を室温まで冷却した後、 固体成分を濾別した。 濾液の溶媒を減圧下留 去して、 残渣に水を加えて希釈した後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 合 わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾 過した。 溶媒を減圧下留去して、 残渣を真空下で乾燥した後、 生じた固 体をメタノ一ルで洗浄して淡黄色固体状化合物として標題化合物 （ 4. 5 3 g、 収率 6 2 %) を得た。
XH-NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6) δ ( p p m) : 1. 3 9 ( s , 9 H) , 2. 9 0 (b r， 2 H) ， 3. 5 2 (m, 4 H) ， 3. 7 2 ( s , 3 H) ， 4. 5 5 (m， 2 H) , 5. 8 0 ( s , 1 H) . E S I /M S mZ e ： 3 3 5. 4 (M+ + H, C 1 6H22N4〇4)
[参考例 1 0 ]
メチル 7—アミノー 2— 〔 （： t e r t—プチル） ォキソ力ルポ二ル〕 一 8—シァノピロ口 [ 1 , 5— a] ピぺラジン一 6—カルポキシラー卜 の合成
Figure imgf000155_0001
t e r t -ブチル 3 - (ジシァノメチレン) -ピぺラジンカルポキ シラート （3 9 5mg) のァセトニトリル （5mL) 溶液に炭酸力リウ ム （3 5 Omg) およびブロモ酢酸メチル （3 2 5 m g ) を室温で加え た後、 9 0°Cで 5時間撹拌した。'反応混合物を室温まで冷却した後、 反 応液に水 1 O mLを加えて酢酸ェチル 2 OmLで 2回抽出した。 有機層 を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し た。 溶媒を減圧下留去して、 残渣を真空下で乾燥した後、 生じた固体を メタノールで洗浄して淡黄色固体状化合物として標題化合物の粗体 （ 3 9 Omg) を得た。 生成物は精製せず、 このまま次の反応に使用した。 E S I /MS m/ e ： 3 2 1. 0 (M + + H， C 1 5H2。N404)
[参考铜 1 1 ]
メチル 1 0—アミノー 1 1—シァノー 5—べンジルー 6 H， 7 H- ベンゾ [ f ] ピロ口 [ 1 , 5— d] 1， 4 _ジァゼピン一 9 _カルポキ シラートの合成
Figure imgf000156_0001
参考例 1 0と同様にして、 [ 1一ベンジル— 2 H， 3 H, 4H—ベン ゾ [ f ] 1 , 4 _ジァゼピン一 5—イリデン] メタン— 1， 1ージカル ポニトリル （6 Omg) を用い、 標題化合物の粗体（8 3mg) を得た。
E S I ZMS m/ e ： 3 7 3. 2 (M + + H ； C22H20N4O2) [実施例 1 ]
t e r t—ブチル 1 1—シァノ一 4—ォキソー 3—ヒドロ一 6 H, 7 H, 9H, 1 0 H- 1 , 4—ジァザペルヒドロェピノ [4， ， 5， 一 1 , 5] ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 8—力ルポキシラート （化 合物番号 1 ) の合成
Figure imgf000156_0002
メチル 8—ァミノ 3— [ ( t e r t プチル) ォキソ力ルポニル] _ 9ーシァノー 1 H， 2 H, 4 H, 5 H ピロ口 [ 1， 5— f ] 1， 4 —ジァザペルヒドロェピン— 7—力ルポキシラート （8. 0 6 g) にホ ルムアミド （7 0mL) およびナトリウムメトキシドの 2 8 %メタノー ル溶液 （4 5mL) を加えて、 9 0°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を 室温まで冷却した後、 酢酸をゆっくり滴下して中和した。 生じた固体を 濾取し、 水およびメタノールで順次洗浄して、 白色固体状化合物として 標題化合物 （5. 80 g、 収率 7 3 %) を得た。
HP L C保持時間 = 7. 7 (m i n)
— NMR (40 0MH z , DMS O - d 6) δ (p pm) : 1. 4 1 (m, 9 H) , 3. 1 2 (m， 2 H) , 3. 6 0 (m, 2 H) , 3. 6 5 (m， 2 H) , 4. 84 (m, 2 H) , 7. 9 6 ( s , l.H) ， 1 2. 41 (b r , 1 H) .
E S I /MS m/ e : 3 3 0. 2 (M + + H,. C16H19N 503)
[実施例 2 ]
t e r t -ブチル 1 0—シァノー 4—ォキソ一 3—ヒドロピリミジ ノ [4， ， 5， - 4, 5] ピロ口 [2, 1 - c ] ピぺラジン一 8—カル ポキシラート— (化合物番号 434)—の合成
Figure imgf000157_0001
メチル 7 _アミノー 2— (； ( t e r t—プチル） ォキソ力ルポニル〕 一 8—シァノピロ口 [ 1 , 5— a] ピぺラジン一 6—力ルポキシラー卜 の粗体 （3 14mg) にホルムアミド （ 5mL) および 2 8 %ナトリウ ムメトキシドのメタノール溶液 （ 5 mL) を加えて、 9 0°Cで 1 2時間 撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 水 2 5mLを加えた後、 酢酸 ェチル 20 mLで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。 溶媒を減圧下留去して、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 白色 固体状化合物として標題化合物 （8 0. 6mg) を得た。
^-NMR (40 0 MH z , DM S Ο - d 6 ) δ ( p p m) ： 1. 4 5 (m， 9 H) ， 3. 84 ( t , J = 5. 1、 2 H) , 4. 48 ( t , J = 5. 1、 2H) , 4. 8 3 (s、 2 H) , 7. 9 1 ( s , 1 H) ， 1 1. 8 (b r s， 1 H)
E S I /MS m/ e : 3 1 6. 1 (M+ + H, C 15H17N5〇3)
[実施例 3]
9一ォキソ一 5—ベンジルー 1 0—ヒドロー 6 H, 7H—ベンゾ [ f ] ピリミジノ—[ 5， ，— 4， 一 2， 3] ピロ口 5— d] 1 ,_4 _—ジァ ゼピン一一 1 3一 _カルボ二トリル _ (化合物番号 1 7 9 8 )_の合成
Figure imgf000158_0001
実施例 2と同様にして、 メチル 1 0—アミノー 1 1—シァノ一 5 _ ベンジルー 6 H, 7 H—べンゾ [ f ] ピロ口 [ 1 , 5 - d ] 1 , 4 -ジ ァゼピン— 9一力ルポキシラ一トを用い、 標題化合物を得た。
H P L C保持時間 = 9. 7 (m i n )
E S I /MS m/ e = 3 6 8. 2 (M + + H ： C22H17NsO)
[実施例 4]
4—ォキソ一 3—ヒドロ一 6 H, 7 H, 8 H, 9 H, l O H— l , 4 一ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， 一 1 , 5] ,ピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン一 1—1—カルボ二トリル （化合物番号 2 4 9 ) —·塩酸塩の合
Figure imgf000158_0002
t e r t一ブチル 1 1—シァノー 4—ォキソ一 3—ヒドロ _ 6 H，
7 H, 9 H, 1 0 H— 1 , 4一ジァザペルヒドロェピノ [4， ， 5 ' 一 1， 5 ] ピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン一 8—カルポキシラート （5.
8 0 g) を 1， 4—ジォキサン ( 1 0 0 mL) とメタノール (4 0 mL) に溶解させた後、 この溶液に 4mo 1 /L塩化水素 Z 1 , 4—ジォキサ ン溶液 （2 0 mL) を加えて室温で 2時間、 続いて 6 0°Cで 4時間撹拌 した。 反応混合物を室温まで冷却し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を真 空下で乾燥して、 白色固体状化合物として標題化合物 （定量的収率） を 得た。
— NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6) δ (p pm) : 3. 3 2 — 3. 5 5 (m, 6 H) , 5. 0 9 (b r， 2 H) , 7. 9 9 ( s , 1 H) ， 9. 9 2 (b r , 2 H) , 1 2. 5 5 (b r , 1 H) .
E S I /MS m/e : 2 3 0. 3 (M + + H, C , ,Η, ,Ν 50)
[実施例 5 ]
4—ォキソ— 8— (2， 2 , 2—トリフルォロアセチル） _ 3—ヒド 口一 6 Η， 7 Η, 9 Η, 1 O H— 1 , 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 1，，
7， 一 1 , 5 ] ピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン一 1 1—力ルポ二トリ ル （化合物番号 1 2) の合成
Figure imgf000159_0001
4一ォキソ一 3—ヒドロ一 6 H, 7 H, 8 H， 9H， l O H— l 4 一ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7 ' - 1 , 5 ] ピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン _ 1 1—カルボ二トリル塩酸塩 （2. 0 5 g) のテトラヒド 口フラン (4 0 mL) 溶液にトリェチルァミン ( 3 2mL) を加えて撹 拌した。 次に室温でトリフルォロ酢酸無水物 （ 1 6. 2 g) をゆつくり 滴下した後、 室温で 3時間撹拌した。 この反応混合物にメタノールを滴 下して反応を停止した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチルを 加えて有機層を分離した。 この有機層を水および飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 溶媒を減圧下留去して、 生じた固体を少量のメタノールとジェチルエーテルで順次洗浄し回収し た。 濾液の溶媒を再度減圧下留去し、 生じた固体を先ほどと同様に洗浄 し、先の回収固体と合わせて白色状固体として標題化合物（ 1. 7 5 g、 収率 7 0 %) を得た。
一 NMR (4 0 0 MH z , DMS O_ d 6) <5 (p pm) : 3. 2 4 - 3. 3 2 (m, 2 H) , 3. 8 4 (m, 2 Η) ， 3. 9 3 (m， 2 H) , 5. 0 0 (m, 2 H) , 7. 9 8 ( s , 1 H) , 1 2. 4 8 ( s , 1 H) . E S I /MS m/e : 3 2 6. 1 (M+ + H, C j 3 H x 0 F 3 N 5 O 2 ) [実施例 6 ] 8 - [ (4一メチルフエニル） 力ルポニル] 一 4一ォキソ一 3—ヒド 口一 6 H, 7 H, 9 H, 1 0 H— 1， 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 1 '， 7， - 5， 1 ] ピロ口 [3, — 2— d] ピリミジン一 1 1—力ルポ二トリ ル （化合物番号 5 0) の合成
Figure imgf000160_0001
4—ォキソ _ 3—ヒドロ一 6 H， 7 H, 8 H, 9 H, 1 0 H- 1 , 4 一ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， 一 1， 5] ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 1 1一力ルポ二トリル塩酸塩 （2 5mg) の N, N—ジメ チルホルムアミド Zジクロロメタン/トリェチルアミン= 1 0/ 1 0/ 1の溶液 ( 2 mL) に 4一メチルベンゾイルクロリ ド ( 1 5 mg) を加 えて室温で 5時間撹拌した。 反応混合物にメタノールを加えて反応を停 止し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を分取 HP L Cで精製し、 白色固体 状化合物として標題化合物を得た。
HP L C保持時間 = 7. 0 (m i n)
E S I ZMS m/ e ： 384. 1 (M+ + H， C 19H17N5〇2)
[実施例 7 ]
( 1 1—シァノ一 4一ォキソ （3—ヒドロ _ 6H, 7 H, 9 H, 1 0 H— 1 , 4—ジァザペルヒドロェピノ [4， ， 5， - 1 , 5 ] ピロ口 [ 3， 2 __d]—ピリミジン一 8—ィル) ) —— N— (4—メチルフエニル）—カル ポキサミド （化合物番号 1 6 1) の合成
Figure imgf000161_0001
4一ォキソ一 3—ヒドロー 6 H， 7 H, 8 H, 9 H, l O H— l , 4 ―ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， 一 1， 5] ピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン一 1 1—カルボ二トリル塩酸塩 （2 5mg) の N, N—ジメ チルホルムアミ ド Zジクロロメタン/トリエチルアミン= 1 0/ 1 0 / 1の溶液 ( 2 mL) に 4—メチルフエ二ルイソシァネート ( 1 3 mg) を加えて室温で 5時間撹拌した。 反応混合物にメタノールを加えて反応 を停止し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を分取 HP L Cで精製し、 白色 固体状化合物として標題化合物を得た。
HP L C保持時間 = 7. 3 (m i n)
^-NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6) δ ( p p m) : 2. 2 3 ( s , 3 H) , 3. 1 5 (m, 2 H) , 3. 7 4 (m, 2 H) , 3. 8 1 (m, 2 H) , 4. 9 1 (m, 2 H) ， 7. 0 5 (d, 8. 6 H z , 2 H) ， 7. 3 5 (d, 8. 5 H z , 2 H) , 7. 9 7 ( s , 1 H) , 8. 5 2 ( s , 1 H) , 1 2. 3 8 (b r , 1 H) .
E S I /MS m/ e : 3 6 3. 3 (M + + H, C 1 9H1 SN 602)
[実施例 8 ]
8 - [ (4—メトキシフエニル） スルホニル] 一 4一ォキソ一 3—ヒ ドロー 6 H， 7 H, 9 H， 1 0 H- 1 , 4—ジァザペルヒドロェピノ [ 1，， 7 '_- 1 , 5 ] ピロ口 [ 3， — 2— d] ピリミジン一 1—1一力ルポ二トリ ル （化合物番号 2 3 6 ) の合成
Figure imgf000162_0001
4 _ォキソ一 3—ヒドロー 6 H, 7 H, 8 H, 9 H， l O H— l , 4 —ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， 一 1 , 5 ] ピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン— 1 1一力ルポ二トリル塩酸塩 （2 5mg) の N， N—ジメ チルホルムアミ ド Zジクロロメタン Zトリェチルアミン= 1 0X 1 0/ 1の溶液 （2mL) に 4—メトキシベンゼンスルホニルクロライ ド （1 9mg) を加えて室温で 5時間撹拌した。 反応混合物にメタノールを加 えて反応を停止し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を分取 HP L Cで精製 し、 白色固体状化合物として標題化合物を得た。
HP L C保持時間 = 7. 6 (m i n)
一 NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6) δ (p pm) : 3. 2 0 (m, 2 H) , 3. 2 5 - 3. 4 3 (m， 4 H) , 3. 8 1 ( s , 3 H) ,
4. 9 0 (m， 2 H) ， 7. 1 0 (d , 9. 0 H z , 2 H) , 7. 7 0 (d, 9. 0 H z , 2 H) , 7. 9 3 (d, 3. 7 H z , 1 H) ， 1 2.
3 8 (b r , 1 H) .
E S I ZMS m/ e : 40 0. 2 (M+ + H, C 1 8H1 7N504 S) [実施例 9 ]
4—ォキソ一—8—ベンジルー 3—ヒドロー 6 H，— 7 H， 9 H， — 1 0 H
1 , _4 -ジァザペルヒドロェピノ 7， 一 5 ]—ピロ口—「 3
2— d] ピリミジン 力ルポ二トリル （化合物番号 2 5 1 )—の合
Figure imgf000162_0002
t e r t一ブチル 1 1ーシァノー 4一ォキソ一 3—ヒドロー 6 H， 7 H, 9 H， 1 0 H— 1， 4一ジァザペルヒドロェピノ [4， ， 5，. 一 1， 5 ] ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 8—力ルポキシラート ( 3 5 5mg) を 1， 4—ジォキサン （ 1 OmL) とメタノール （ 1 OmL) に溶解させ、 4mo 1 ZL塩化水素 / 1 , 4一ジォキサン溶液 （ 1 mL) を加えて室温で 3時間撹拌し、 さらに 4mo 1 ZL塩化水素/ 1， 4一 ジォキサン溶液 （0. 5mL) 加えて 5時間撹拌した。 反応混合物の溶 媒を減圧下留去して、 残渣を真空下で乾燥した。 得られた白色固体状化 合物のメタノール溶液に D o w e X (— OH f o rm) を液性が中性 になるまで加え、 室温で撹拌して脱塩処理を行った。 反応混合物から固 体成分を濾別し、 溶媒を減圧下留去した後、 残渣を真空下で乾燥した。 得られた白色固体状化合物 （ 30 9 mg) を N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （5mL) とテトラヒドロフラン （ 1 0mL) に溶解させ、 オルト ギ酸トリメチル （ 1 mL) とべンズアルデヒド （ 28 6mg) を加えて 室温で撹拌した。 この反応溶液にトリァセトキシポロハイ ドライ ドナト リウム （2. 2 9 g) を添加し、 室温で 2時間撹拌した。 さらにべンズ アルデヒド （ 2 8 6mg) を加えた後、 室温で一晩撹拌した。 この反応 溶液にメタノールを加えて反応を停止し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈し有機層を分離し た後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。 溶媒を減圧下留去して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル）で精製して、 白色固体状化合物として標題化合物（ 1 9 3mg、収率 45 %)を得た。 HP L C保持時間 =4. 0 (m i n)
E S I /MS m/e : 3 2 0. 2 (M + + H, C18H17N50)
[実施例 1 0]
4一クロロー 8— （2, 2, 2—トリフルォロアセチル） — 6 H, 7 H, 9 H, 1 0 H— 1 , 4—ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， - 1 , 51 ピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン一 1 1一力ルポ二トリルの合成
Figure imgf000164_0001
4—ォキソ一 8 - ( 2 , 2， 2—トリフルォロアセチル） — 3—ヒド 口一 6 H， 7 H, 9 H, 1 0 H— 1 , 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 1，， 7 ' — 1， 5] ピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン一 1 1—力ルポ二トリ ル （2. 0 2 g) のァセトニトリル （ 5 0mL) 溶液に N， N _ジメチ ルァニリン （ 0. 7 5 2 g) とォキシ塩化リン （ 1 9. 0 3 g) を加え て 1 0 0°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣を真空下で乾燥して、 緑色固体状化合物として標題 化合物の粗体を得た。 生成物はさらに精製せずに次の反応に使用した。 E S I ZMS m/ e ： 344. 1 (M+ + H， C 13H9C 1 F 3NsO) [実施例 1 1 ]
4ーチォキソ一 8 _ (2 , 2, 2—トリフルォロアセチル） 一 3—ヒ ドロ _— 6 H, 7 H, 9 H, 1 0 H—— 1， 4—ジァザペルヒドロェピノ「 1，，
7， 一 5 ]—ピロ口 [ 3，— 2— d ] —ピリミジン— 1 1—力ルポ二トリ ル （化合物番号 2 80 ) の合成
Figure imgf000164_0002
4一クロ口一 8— （2, 2， 2—トリフルォロアセチル） — 6H， 7
H, 9 H, 1 0 H— 1 , 4—ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， 一 1 ,
5 ] ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 1 1一力ルポ二トリルの粗体を
I , 4一ジォキサン (40 mL) とイソプロパノール ( 2 0 mL) に溶 解させ、 チォ尿素 （1. 42 g) を加えて 8 0°Cで 3時間撹拌した。 反 応混合物を室温まで冷却し、 溶媒を減圧下留去した。 生じた i体を水で 洗浄し、 さらにメタノールおよびジェチルェ一テルで洗浄して固体を回 収した。 これらの濾液を合わせた後、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 こ の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し た。 溶媒を減圧下留去して、 生じた固体をメタノールで洗浄して、 先の 回収固体と合わせて白色固体状化合物として標題化合物 (2. 1 9 g、 定量的収率） を得た。
HP L C保持時間 = 8. 0 (m i n)
^-NMR (40 0 MH z , DMS O - d 6) δ (p pm) : 3. 3 2 (m, 2 H) ， 3. 89 (m, 4 H) 5. 7 0 (m， 2 H) , 8. 1 7 ( s , 1 H) , 1 3. 78 (s， 1 H) .
E S I ZMS m/ e ： 342. 1 (M+ + H, C 3 H丄。 F 3 N 5 O S ) [実施例 1 2]
5—ベンジルー 9ーチォキソー 1 0—ヒドロー 6 H， 7 H—べンゾ [ f 3 ピリミジノ [ 5 ' ， 4， 一 2， 3] ピロ口 [ 1 , 5— d] 1 , 一ジァゼピン一 1 3—力ルポ二トリル （化合物番号 1 7 9 9 ) の合成
Figure imgf000165_0001
実施例 1 1および実施例 1 2と同様にして、 9一ォキソ一 5—べンジ ルー 1 0—ヒドロー 6 H， 7 H—べンゾ [ ί ] ピリミジノ [ 5， ， 4 ' 一 2， 3] ピロ口 [ 1， 5— d] 1 , 4—ジァゼピン— 1 3—力ルポ二 トリルを用い、 標題化合物を得た。
HP L C保持時間 = 1 1. (m i n)
E S I ZMS m/ e = 3 84. 2 (M+ + H ： C 22 H ! 7 N 5 S )
[実施例 1 3]
4—チォキソ一 3—ヒドロー 6 H， 7 H, 8 H, 9 H， 1 0H— 1 , 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， 一 1， 5] ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 1 1一力ルポ二トリル （化合物番号 41 3) の合成
Figure imgf000166_0001
4ーチォキソー 8— ( 2 , 2 , 2—トリフルォロアセチル） 一 3—ヒ ドロ一 6 H, 7 H, 9 H， 1 0 H- 1 , 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 1，， 7 ' 一 1 , 5 ] ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 1 1一力ルポ二トリ ル （2. 2 6 g) のメタノール (5 0 mL) 溶液に 2 mo 1 /Lアンモ ニァ /メタノール溶液 （3 0mL) を加えて室温で 4時間撹拌し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣を真空下で乾燥して、 白色固体状化合物として 標題化合物 （定量的収率） を得た。 .
?1 1^ (保持時間= 1. 5 02 (m i n)
^-NMR (40 0MH z， DMSO - d 6) δ (p pm) : 2. 9 1 (b r， 4H) ， 3. 1 4 (m, 2H) , 5. 48 (b r , 2H) ， 7. 04 (b r， 1 H) ， 8. 1 2 (s， 1 H) .
E S I /MS m/e : 246. 3 (M + + H, C χ x H ! : N 5 O S )
[実施例 1 4]
8— （フエ二ルカルポニル） 一 4—チォキソー 3—ヒドロー 6 H， 7 H. 9 H, 1 0 H— 1 ,— 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 1，_， 7，一一 5 ,—
1 ] ピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン一 1 力ルポ二トリル (化合物— 番号 29 7 ) の合成
Figure imgf000166_0002
4—チォキソ一 3—ヒドロー 6 H, 7 H, 8 H, 9 H, 1 0H— 1， 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， 一 1， 5] ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 1 1一力ルポ二卜リル （2 5mg) の N, N—ジメチ ルホルムアミド Zジクロロメタン/トリェチルアミン= 1 0/1 0 1 の溶液 （2mL) にべンゾイルクロリ ド （ 1 3mg) を加えて室温で 5 時間撹拌した。 反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣を分取 HP L Cで精製し、 白色固体状化合物とし て標題化合物を得た。
HP L C保持時間 = 7. 4 (m i n)
E S I /MS / e ： 3 5 0. 0 (M + + H, C18H15N5〇S) [実施例 1 5]
8— ( 2 -シァノアセチル) — 4ーチォキソ一 3—ヒドロ— 6 H， 7 H， 9 H, 1 0 H - 1 , 4—ジァザペルヒドロェピノ [1， ， 7， 一 1 , 5]ピロ口 [3 , 2 _ d]ピリミジン一 1 1一力ルポ二トリル（化合物番号 6 7 6) の合成
Figure imgf000167_0001
4ーチォキソ一 3—ヒドロ一 6H, 7 H, 8 H, 9 H, 1 0H— 1， 4—ジァザペルヒドロェピノ [1， ， 7， 一 1， 5]ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン _ 1 1—力ルポ二トリル （3 0mg) の N， N—ジメチルホ ルムアミド Zトリェチルァミン = 2 / 1の溶液 （ 1. 5 mL) にシァノ 酢酸 （2 1mg) を加えて、 さらに 1ーェチルー 3— ( 3 ' —ジメチル ァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （7 0 mg) と N—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール ( 2 5 mg) のジクロロメタン ( 1 m L ) 溶液を加 えて、 室温にて終夜撹拌した。 反応溶液にメタノール （ l mL) を加え て反応を停止し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を分取 HP L Cで精製す ることにより、 白色固体状化合物として標題化合物を得た。
HP L C保持時間 = 5. 0 (m i n)
E S I /MS m/ e ： 3 1 3. 1 (M+ + H, C14H12N6〇S) [実施例 1 6 ] ( 1 1 _シァノ一 4ーチォキソ （ 3—ヒドロー 6 H, 7 H, 9 H, 1 0 H- 1 , 4一ジァザペルヒドロェピノ [4， ， 5， 一 1 , 5] ピロ口 [ 3， 2 - d ] ピリミジン一 8—ィル） ） 一 N— (4—メチルフエニル） 力ルポキサミ ド （化合物番号 3 5 6 ) の合成
Figure imgf000168_0001
4ーチォキソー 3—ヒドロ— 6 H, 7 H; 8 H, 9 H, 1 0H— 1 4—ジァザペルヒドロェピノ [ 1 ' ， 7 ' 1， 5 ] ピロ口 [ 3， 2 d] ピリミジン一 1 1一力ルポ二トリル （2 5mg) の N， N—ジメチ ルホルムアミ ド /ジクロロメタン Zトリエチルァミン = 1 0/ 1 0/ 1 の溶液 （2mL) に 4—メチルフエ二ルイソシァネート ( 1 3 rag) を 加えて室温で 5時間撹拌した。 反応混合物にメタノールを加えて反応を 停止し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を分取 HP L Cで精製し、 白色固 体状化合物として標題化合物を得た。 ' HP L C保持時間 = 8. 6 (m i n)
^-NMR (40 0 MH z , DMS O - d 6) δ (p pm) ： 2. 2 2 ( s， 3 H) , 3. 2 3 (m, 2 H) ， 3. 7 9 (m， 4 H) , 5. 5 9 (m， 2 H) , 7. 0 5 (d, 8. 6H z , 2 H) , 7. 3 3 (d， 8. 6 H z， 2 H) , 8. 1 4 (d, 3. 6 H z , 1 H) , 8. 5 6 ( s , 1 H) , 1 3. 7 3 (b r, 1 H) .
E S I /MS m/ e : 3 7 9. 1 (M + + H, C19H18N6〇S) [実施例 1 7 ]
8 - (フエニルスルホニル） 一 4—チォキソー 3—ヒドロー 6H, 7
Η,— 9H， 1 0H— 1 , 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 7 ' - 5
1 ] ピロ口 [ 3 , _ 2— d ] —ピリミジン— _ 1 1一力ルポ二トリル （化合物 番号 4 1 0) の合成
Figure imgf000169_0001
4—チォキソ _ 3—ヒドロ— 6 H， 7 H, 8 H, 9 H, 1 0H— 1 , 4 -ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， 一 1 , 5] ピロ口 [3 , 2 - d ] ピリミジン一 1 1—力ルポ二トリル （2 5mg) の N， N _ジメチ ルホルムアミ ド Zジクロロメタン/トリェチルアミン= 1 0/ 1 0/ 1 の溶液 ( 2mL) にベンゼンスルホニルクロリ ド ( 1 6mg) を加えて 室温で 5時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を分取 H PL Cで精製し、 白色固体状化合 物として標題化合物を得た。
HPL C保持時間 = 8. 7 (m i n)
E S I ZMS / e ： 3 8 6. 1 (M+ + H, C 17H15N502 S 2) [実施例 1 8]
3—— [― ( 1 1—シァノー— 4一チォキソ一— 3—ヒドロ一—6 H, 7 H, —9
Η,. O H, - 1， _4 -ジァザペルヒドロェピノ [ 4，ー， 5 ' -. 5] ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン— 8—ィル） 力ルポニルァミノ] 安息 香酸 （化合物番号 7 9 2 ) の合成
Figure imgf000169_0002
ェチル 3ーィソシァネ一卜ベンゾェ一卜 (5 8 5 mg) に 4ーチォ キソー 3—ヒドロ— 6 H, 7 H, 8 H, 9 H, 1 0 H- 1 , 4一ジァザ ペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， 一 1， 5] ピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミ ジン— 1 1一力ルポ二トリル （5 0 Omg) の N, N—ジメチルホルム アミ ド /ジクロロメタン Zトリェチルアミン= 1 0 1 0 / 1の溶液
(2 OmL) を加えて、 室温で 5時間撹拌した。 メタノール （5mL) を滴下して反応を停止し、 溶媒を減圧下留去した。 真空下で反応混合物 を乾固し、 メタノールで洗浄して反応生成物の粗体を得た。 これを 1， 4—ジォキサン （ 1 5mL) に溶解させ、 1 mo 1 ZL水酸化ナトリウ ム水溶液 （ 1 OmL) を加えて、 室温で終夜撹拌した。 酢酸を加えて反 応溶液を中和し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルと水を加え て有機層を分離した。 さらに水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過した。 溶媒を減圧下留去して、 白色固体状化合物として標題化合物 （ 6 3 3 m g、 収率 7 6 %) を得た。
HP L C保持時間 = 6. 7 (m i n)
1H-NMR (4 0 0 MH z , DMS O— d 6) δ (p pm) : 3. 2 7 (m, 2 H) ， 3. 8 1 (b r， 4 H) ， 5. 6 2 (m， 2 H) ， 7. 3 6 ( t， 7. 8 H z , 1 H) , 7. 5 3 (m, 1 H) , 7. 7 8 (m， 1 H) ， 8. 0 9 ( s , 1 H) , 8. 1 5 ( s， 1 H) , 8. 8 7 ( s , , 1 H) ， 1 2. 8 9 (b r， 1 H) , 1 3. 7 4 (b r， 1 H) .
E S I /MS / e : 4 0 9. 2 (M+ + H, C19H16N6〇3 S) [実施例 1 9 ]
N— （3— (N—ヒドロキシカルバモイル) フエニル） （ 1 1ーシァ ノ一4—チォキソ （3—ヒドロ一 6 H, 7 H, 9 H, 1 0 H_ 1， 4 - ジァザペルヒドロェピノ [4， , 5， 一 1 , 5] ピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン一 8ニイル） ） カルポキサミド （化合物番号 8 4 7) の合成
Figure imgf000171_0001
O— （テトラヒドロー 2 H—ピラン一 2—ィル） ヒドロキシルァミン ( 8 6 mg) 、 1ーェチルー 3 - ( 3， ージメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミド塩酸塩 （140mg) 、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾー ル （ 50mg) および 3— [ ( 1 1一シァノ一 4—チォキソー 3—ヒド ロー 6H， 7 H, 9 H, 1 0H，一 1， —ジァザペルヒドロェピノ [ 4，， 5 ' — 1， 5 ] ピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン一 8—ィル） 力ルポ二 ルァミノ] 安息香酸（ 1 0 0 mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 2 mL) に溶解させ、 トリェチルァミン （0. 3mL) を加えて室温で 6 時間撹拌した。 反応溶液に水と過剰の酢酸ェチルを加えて有機層を分離 し、 さらに酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層から溶媒を減圧下留 去した。 残渣を分取 HP L Cで精製することにより反応生成物の粗体を 得た。 これに 1， 4一ジォキサン（3mL)と 0. l mo 1 ZL塩酸（ 0. 6mL) を加えて室温で終夜撹拌した。 反応溶液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中和し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を分取 HP L Cで精 製することにより、 白色固体状化合物として標題化合物 （2 3mg、 収 率 2 2 %) を得た。
HP L C保持時間 = 5. 2 (m i n)
^-NM (40 0MH z , DMS O - d 6) δ (p pm) : 3. 2 6 (b r , 2H) , 3. 8 1 (b r , 4H) , 5. 6 2 (b r， 2 H) , 7. 3 0 (m, 2 H) ， 7. 68 (m， 1 H) ， 7. 8 8 ( s , 1 H) , 8. 1 5 (m, 1 H) , 8. 8 5 ( s , 1 H) ， 1 1. 1 4 (s , 1 H) , 1 3. 76 ( s , 1 H) .
E S I /MS m/ e : 424. 3 (M + + H, C19H17N703 S) [実施例 2 0] 8—ベンジル— 4ーチォキソ一 3—ヒドロ _ 6 H, 7 H, 9 H, 1 0 H— 1， 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 1，， 7， ー 1 , 5] ピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン— 1 1一力ルポ二トリル （化合物番号 4 1 4) の合 应
Figure imgf000172_0001
4ーチォキソ _ 3—ヒドロ— 6 H， 7 H, 8 H, 9 H, 1 0 H— 1 , 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， - 1 , 5] ピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン一 1 1—カルボ二トリル （ 1. 0 0 g) の N, N—ジメ チルホルムアミ ド Zジクロロメタン/オルトギ酸トリメチル = 1 0/ 5 /2の溶液 （ 3 4mL) にべンズアルデヒドを加えて室温で 1時間撹拌 した。 そこにトリァセトキシポロハイ ドライドナトリウム （ 1. 7 4 g) を加えて室温でさらに 5時間撹拌した。 メタノールを加えて反応を停止 し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を陽イオン交換カラムで精製を行うこ とにより、 淡黄色固体状化合物として標題化合物 （ 1. 2 7 g、 収率 9 2 %) を得た。
HP L C保持時間 = 5. 0 (m i n)
E S I /MS / e : 3 3 6. 4 (M+ + H, C 18H1 7N5S)
[実施例 2 1 ]
4一 C (3， 3 _ジメチルー 3—シラブトキシ） メチルチオ] — 8— ベンジルー 6 H，— 7 H， 9 H, _1 O H, 一 1 ,—4一ジァザペルヒドロェ ピノ [ 7， 5 ] ピロ口 _[ 3 , _2— _d ] ピリミジン— 1 1 _ 力ルポ二トリルの合成
Figure imgf000172_0002
8—ベンジルー 4—チォキソー 3—ヒドロ一 6 H, 7 H, 9 H, 1 0 H— 1， 4一ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， 一 1 , 5] ピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン一 1 1—力ルポ二トリルの （5 34mg) の N， N ージメチルホルムアミ ド /テトラヒドロフラン Zトリェチルアミン二 3 /2 0/ 3の溶液（ 26mL) を窒素雰囲気下で 0 °Cに冷却し、 2— (ク 口ロメトキシ） ェチル卜リメチルシラン (42 3 L) を滴下した。 こ の反応溶液を室温に戻して 2時間撹拌し、 メタノールを加えて反応を停 止した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン//酢酸ェチル = 3Z1 ) で精製して淡黄色の油状化合物 として標題化合物 （6 3 7mg、 収率 8 6 %) を得た。
E S I ZMS / e ： 46 6. 3 (M+ + H， C24H3iN5O S S i ) [実施例 2 2 ]
1 0ーメチルー 8—べンジルー 4ーチォキソ— 3—ヒドロー 6 H, 7 H, 9 H, 1 0 H— 1 , 4—ジァザペルヒドロェピノ [ 1， ， 7， ー 1， 5] ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 1 1—カルボ二トリル （化合物 番号 1 5 0 1) の合成
Figure imgf000173_0001
4一 [ (3， 3—ジメチルー 3—シラブトキシ） メチルチオ] — 8— ベンジル一 6 H， 7 H, 9 H, 1 0 H, 一 1 , 4一ジァザペルヒドロェ ピノ [ 1， ， 7， 一 1， 5 ] ピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン一 1 1一 カルポニトリル （8 5mg) のテトラヒドロフラン （2mL) 溶液を窒 素雰囲気下で— 7 8°Cに冷却し、 リチウムビス (トリメチルシリル) ァ ミド （3 6 5 L、 1. Omo l /Lテトラヒドロフラン溶液） を滴下 した。 一 7 8 °Cで 3 0分間撹拌した後、 メチルョージド （2 3 x L) を 滴下し、 一 7 8°Cでさらに 2時間撹拌した。 この反応溶液に酢酸を加え て中和した後、 室温に戻してから酢酸ェチルと水を加えて希釈し、 有機 層を分離した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層の溶媒を減 圧下留去した。 残渣にトリフルォロ酢酸/ジクロロメタン = 1Z 1 0の 溶液 （3mL) を加えて 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を 分取 H P L Cで精製することにより淡黄色固体状化合物として標題化合 物 （3 0mg、 収率 46 %) を得た。
HP L C保持時間 = 5. 6 (m i n)
^-NMR (4 0 0MH z， DM S O - d 6) δ (p pm) : 1. 5 7 (b r , 3 H) ， 3. 0 7 - 4. 3 3 (m， 9 H) ， 7. 45 (m, 5 H) ， 8. 1 9 ( s , 1 H) , 1 3. 8 5 (b r， 1 H) .
E S I /MS m/ e : 3 5 0. 2 (M+ + H， C19H19N5S)
[実施例 2 3 - 3 6 1 ]
以下の本発明の化合物を、 それぞれ対応する出発原料および反応剤を 使用して、 実施例 1一 2 2いずれかの方法に準じて合成した。 各化合物 の、 HP L CZ質量スぺクトル分析における E S I /MSデ一夕、 下記 分析条件での HP L C分析における化合物の保持時間および純度、 実施 した合成法と対応する実施例番号を、 表 6 0—表 6 9にまとめた。 表中 の化合物番号は前述の好適な具体例として列挙されている、 表 1—表 5 9の化合物番号を表す。
表 6 0
実施例 化合物 ESI MS HPLC 純度
組成式
番号 番号 m/e (min) (%) 合成法
23 6 C13 H13 N5 02 272.1 2.8 99 実施例 6
24 14 C19 H17 N5 02 348.4 6.4 89 実施例 6
25 27 C21 H21 N5 02 7.9 100 実施例 6
26 29 C20 H19 N5 03 378.3 6.4 100 実施例 6
27 30 C20 H19 N5 03 378.5 6.3 100 実施例 6
28 31 C21 H21 N5 04 408.5 5.5 100 実施例 6
29 38 C19 H16 CI 5 02 382.4 7.4 100 実施例 6
30 41 C26 H23 N5 03 454.6 9.0 98 実施例 6
31 44 C18 H15 N5 02 334.3 6.1 99 実施例 6
32 46 C22 H17 N5 02 384.3 7.5 100 実施例 6
33 47 C22 H17 N5 02 384.4 7.9 100 実施例 6
34 48 C19 H17 N5 02 348.6 6.6 100 実施例 6
35 52 C19 H17 N5 03 6.2 95 実施例 6
36 53 C19 H17 N5 03 6.5 100 実施例 6
37 54 C19 H17 N5 03 364.3 6.4 95 実施例 6
38 63 C20 H20 N6 02- 377.3 4.5 80 実施例 6
39 65 C18 HH N6 04 379.4 6.1 100 実施例 6
40 66 C18 H14 N6 04 379.4 6.5 100 実施例 6
41 67 C18 HH N6 04 379.1 6.6 98 実施例 6
42 70 C19 H14 N6 02 359.4 5.9 100 実施例 6
43 71 C19 H14 N6 02 359.4 6.0 97 実施例 6
44 96 C20 H17 N5 04 392.4 6.5 97 実施例 6
45 102 C17 HH N6 02 335.4 4.5 100 実施例 6
46 103 C17 H14 N6 02 335.4 2.1 98 実施例 6
47 104 C17 H14 N6 02 335.4 1.8 98 実施例 6
48 105 C17 H13 CI N6 02 5.1 97 実施例 6
49 106 C17 H13 CI N6 02 369.4 5.8 100 実施例 6
50 114 C15 H18 N6 02 315.3 5.2 99 実施例 Ί
51 119 C19 H18 N6 02 363.5 6.5 100 実施例 Ί
52 135 C20 H20 N6 02 7.2 100 実施例 7
53 136 C20 H20 N6 02 377.5 7.3 100 実施例 7
54 137 C20 H20 N6 02 377.5 7.3 100 実施例 7
55 141 C20 H20 N6 03 393.5 6.5 100 実施例 7
56 143 C19 H17 F N6 02 6.7 100 実施例 7
- 57 144 C19 H17 F N6 02 6.8 100 実施例 7
58 145 C19 H17 F N6 02 6.8 100 実施例 7
59 147 C19 H17 CI N6 02 397.5 7.3 100 実施例 7 表 6 1
実施例 化合物 ESI MS HPLC 純度
組成式 合成法 番号 m/e (min) (%)
60 150 C19 H16 C12 N6 02 431.5 8.4 100 実施例 Ί
61 151 C19 H16 C12 N6 02 431.5 8.4 100 実施例 7
62 155 C18 H16 N6 02 349.2 6.5 93 実施例 7
63 156 C24 H20 N6 02 9.2 100 実施例 7
64 157 C22 HI 8' N6 02 7.4 94 実施例 7
65 158 C22 H18 N6 02 ¾QQ 5 8.3 90 実施例 7
66 159 C19 H18 N6 02 363.4 6.5 100 実施例 7
67 160 C19 H18 N6 02 363.5 7.3 100 実施例 7
68 163 C19 H18 N6 03 379.4 6.8 100 実施例 7
69 164 C19 H18 N6 03 379.5 6.8 100 実施例 7
70 165 C19 H18 N6 03 379.2 6.4 97 実施例 7
71 166 C20 H20 N6 04 409.5 7.0 100 実施例 7
72 167 C20 H20 N6 04 409.6 5.9 85 実施例 7
73 168 C19 H16 N6 04 393.6 6.3 96 実施例 7
74 169 C19 H15 F3 N6 03 433.5 8.8 100 実施例 7
75 170 C25 H22 N6 03 455.6 9.0 89 実施例 7
76 171 C24 H20 N6 03 441.6 8.5 100 実施例 7
77 172 C24 H20 N6 03 441.6 9.3 84 実施例 7
78 173 C24 H20 N6 03 441.6 9. l 78 実 例 7
79 175 C20 H21 N7 02 3.5 100 実 例 7
80 176 C18 HI 5 N7 04 394.5 7.3 100 実施例 7
81 177 C18 H15 N7 04 394.5 7.3 87 実施例 7
82 178 C18 H15 N7 04 394.1 7.3 93 実施例 7
83 179 C18 H14 CI N7 04 428.4 8.4 100 実施例 7
84 180 C18 H14 N8 06 439.5 8.3 97 実施例 7
85 181 C19 H15 N7 02 374.5 6.7 100 実施例 Ί
86 182 C19 H15 N7 02 374.5 6.6 100 実施例 7
87 183 C20 H18 N6 03 391.5 6.2 100 実施例 7
88 184 C19 H15 F3 N6 02 417.4 7.2 100 実施例 7
89 186 C19 H15 F3 N6 02 417.5 8.7 100 実施例 7
90 187 C18 H15 F N6 02 367.3 6.3 100 実施例 7
91 188 C18 H15 F N6 02 367.4 7.2 100 実施例 7
92 189 C18 H15 F N6 02 367.4 6.9 100 実施例 7
93 190 C18 H14 F2 N6 02 7.9 100 実施例 7
94 191 C18 H15 CI N6 02 383.4 6.9 100 実施例 7
95 192 C18 H15 CI N6 02 383.4 7.9 100 実施例 7
96 193 C18 HI 5 CI N6 02 383.4 7.9 100 実施例 7 表 6 2
実施例 化合物 ESI MS HPLC 純度
組成ェ 合成法 番号 畨 m/e (min) (%)
97 194 C18 H14 C12 N6 02 417.4 8.9 100 実施例 7
98 195 C20 H18 N6 04 407.5 8.2 100 実施例 7
99 196 C20 H18 N6 04 407.5 7.0 100 実施例 7
100 197 C20 H18 N6 04 407.6 6.9 100 実施例 Ί
101 198 C22 H20 N6 06 465.6 . 7.6 98 実施例 7
102 199 C18 H14 F2 N6 02 385.3 6.6 100 実施例 7
103 200 C18 HH F2 N6 02 385.4 7.5 100 実施例 7
104 201 C18 HH C12 N6 02 417.4 9.3 100 実施例 7
105 202 C21 H20 N6 04 421.6 9.1 100 実施例 7
106 235 C18 H17 N5 03 S 384.2 8.0 92 実施例 8
107 238 C17 H14 N6 05 S 415.2 7.9 96 実施例 8
108 239 C18 H16 N6 04 S 413.5 6.0 100 実施例 7
109 240 C19 H18 N6 04 S 427.5 6.8 89 実施例 7
110 242 C18 H15 CI N6 04 S 447.4 6.3 92 実施例 7
111 282 C19 H17 N5 0 S 364.3 7.5 97 実施例 1 4
112 283 C20 H19 N5 0 S 378.1 8.6 95 実施例 1 4
113 330 C19 H18 N6 0 S 379.1 7.7 94 実施例 1 6
114 331 C21 H26 N6 05 S 475.2 8.0 98 実施例 1 6
115 332 C17 謂 N6 03 S 389.2 6.4 97 実施例 1 6
116 333 C18 H22 N6 03 S2 435.2 7.3 98 実施例 1 6
117 334 C20 H26 N6 04 S ' 447.3 8.2 98 実施例 1 6
118 335 C20 H26 N6 03 S 431.1 8.0 97 実施例 1 6
119 336 C16 H18 N6 03 S 375.2 5.9 97 実施例 1 6
120 337 C18 H22 N6 03 S 403.2 6.8 98 実施例 1 6
121 340 C20 H20 N6 02 S 409.4 7.7 100 実施例 1 6
122 341 C19 H17 F N6 0 S 397.4 7.9 100 実施例 1 6
123 342 C19 H17 F N6 0 S 397.4 8.0 96 実施例 1 6
124 344 C19 H17 CI N6 0 S 413.4 8.5 100 実施例 1 6
125 347 C19 H16 C12 N6 0 S 447.3 97 実施例 1 6
126 351 C18 H16 N6 0 S 365.2 7.8 82 実施例 1 6
127 353 C22 H18 N6 0 S 415.4 9.5 100 実施例 1 6
128 354 C19 H18 N6 0 S 379.4 7.8 95 実施例 1 6
129 355 C19 H18 N6 0 S 379.0 8.6 92 実施例 1 6
130 359 C19 H18 N6 02 S 395.4 8.0 93 実施例 1 6
131 360 C19 H18 N6 02 S 395.2 7.6 87 実施例 1 6
132 361 C20 H20 N6 03 S 425.4 7.0 100 実施例 1 6
133 363 C19 H15 F3 N6 02 S 449.4 10.0 100 実施例 1 6 表 6 3
実施例 化合物
組欣ェ c ES I MS HPLC 純度
合成法 番号 m/e (mi n) (% )
134 365 C18 H15 N7 03 S 410. 3 8. 5 93 実施例 1 6
135 366 C18 H15 C I N6 0 S 399. 3 8. 3 100 実施例 1 6
136 368 C18 H15 C I N6 0 S 399. 3 9. 1 100 実施例 1 6
137 374 C19 H18 N6 S2 9. 2 98 実施例 1 6
138 375 C20 H20 N6 S2 409. 3 9. 9 98 実施例 1 6
139 391 C18 H16 N6 S2 381. 3 8. 5 97 実施例 1 6
140 405 C20 H18 N6 02 S2 8. 7 95 実施例 1 6
141 415 C19 H19 N5 S 350. 0 5. 9 97 実施例 2 0
142 420 C19 H19 N5 S 350. 1 5. 9 95 実施例 2 0
143 421 C19 H19 N5 0 S 366. 4 5. 6 97 実施例 2 0
14 422 C19 H19 N5 0 S 寸 366. 0 5. 5— 95 実施例 2 0
145 423 C19 H19 N5 0 S 366. 1 5. 4 89 実施例 2 0
146 424 C18 H16 F N5 S 354. 2 5. 1 100 実施例 2 0
147 425 C18 H16 F N5 S 354. 0 5. 5 100 実施例 2 0
148 426 C18 H16 F N5 S 354. 1 5. 4 94 実施例 2 0
149 427 C18 H17 N5 0 S 352. 3 3. 2 96 実施例 2 0
150 428 C18 H16 C I 5 S 370. 0 6. 0 100 実施例 2 0
151 432 C22 H19 N5 S 386. 2 6. 8 95 実施例 2 0
152 433 C22 H19 N5 S 386. 2 6. 8 95 実施例 2 0
153 435 C12 Hl l 5 02 258. 3 2. 2 98 実施例 6
154 439 C12 H8 F3 N5 02 312. 2 5. 9 100 実施例 5
155 449 C17 H13 N5 02 320. 1 5. 8 100 実施例 6
156 456 C14 H16 N6 02 301. 2 5. 1 91 実施例 7
157 .462 C17 H14 N6 02 6. 5 98 実施例 7
158 521 C12 H8 F3 N5 0 S 328. 1 7. 8 99 実施例 1 1
159 668 C14 H15 N5 02 S 318. 3 4. 9 98 実施例 1 4
160 672 C17 H15 N7 0 S 364. 0 3. 8 95 実施例 1 8
161 67 C17 H20 N6 02 S 371. 3 5. 1 95 実施例 1 8
162 678 C15 H16 N6 02 S 343. 4 3. 6 97 実施例 1 5
163 680 C14 H15 N7 02 S 344. 3 2. 6 95 実施例 1 5
164 682 CI 5 HI 6 N6 02 S 343. 3 4. 3 93 実施例 1 5
165 684 C15 H17 N7 02 S 358. 2 4. 0 89 実施例 1 5
166 686 C15 H16 N6 02 S 343. 2 3. 5 95 実施例 1 5
167 688 C15 H17 N7 02 S 358. 2 3. 4 96 実施例 1 5
168 692 (土） C21 H26 N6 05 S 475. 3 7. 1 99 実施例 1 5
169 692 (R) C21 H26 N6 05 S 475. 3 7. 1 95 実施例 1 5
170 696 (S) C20 H24 N6 05 S 461. 3 7. 0 92 実施例 1 5 表 6 4
実施例 化合物 ES I MS HPLC 純度
合成法 番号 番号 m/e (m i n) ( )
171 69600 C20 H24 N6 05 S 461. 4 7. 0 93 実施例 1 5
172 702 C21 H16 N6 03 401. 4 6. 7 100 実施例 6
173 731 C15 H16 N6 03 S 361. 3 4. 6 99 実施例 1 8
174 732 C17 H20 N6 03 S2 421. 5 6. 3 96 実施例 1 8
175 734 C18 H22 N6 03 S 403. 2 5. 8 99 実施例 1 8
176 735 C14 H14 N6 03 S 347. 2 4. 1 97 実施例 1 8
177 736 C16 H18 N6 03 S 375. 1 4. 9 96 実施例 1 8
178 739 C20 謂 6 0 S 393. 4 8. 3 100 実施例 1 6
179 740 C20 H20 N6 0 S 393. 4 8. 5 95 実施例 1 6
1-80 741 C20 H20 N6 0 S 393. 4 8. 5 72 実施例 1 6
181 747 C20 H20 N6 03 S 425. 4 8. 2 93 実施例 1 6
182 749 C24 H20 N6 02 S 457. 4 10. 5 100 実施例 1 6
183 750 C24 H20 N6 02 S 457. 4 10. 3 100 実施例 1 6
184 752 C20 H21 N7 0 S 408. 4 4. 7 100 実施例 1 6
185 753 C18 H15 N7 03 S 410. 4 8. 6 100 実施例 1 6
186 755 C18 H14 C I N7 03 S 444. 4 9. 5 93 実施例 1 6
187 756 C18 H14 N8 05 S 455. 4 9. 4 90 実施例 1 6
188 758 C19 H15 N7 0 S 390. 4 7. 8 99 実施例 1 6
189 759 C20 H18 N6 02 S 407. 4 7. 3 100 実施例 1 6
190 760 C19 H15 F3 N6 0 S 433. 4 8. 4 95 実施例 1 6
191 763 C18 H15 F N6 0 S 383. 3 7. 7 83 実施例 1 6
192 764 C18 H15 F N6 0 S 383. 3 8. 5 94 実施例 1 6
193 765 C18 HI 5 F N6 0 S 383. 3 8. 1 98 実施例 1 6
194 769 C20 H18 N6 03 S 423. 4 8. 2 100 実施例 1 6
195 770 C22 H20 N6 05 S 481. 4 8. 7 89 実施例 1 6
196 771 C18 H14 F2 N6 0 S 401. 3 7. 9 100 実施例 1 6
197 772 C18 H14 F2 N6 0 S 401. 3 8. 8 99 実施例 1 6
198 773 C18 H14 C 12 N6 0 S 433. 3 10. 7 100 実施例 1 6
199 791 C19 H16 N6 04 393. 5 5. 6 100 実施例 7
200 793 (S) C19 H24 N6 04 S 433. 5 7. 0 99 実施例 1 8
201 79300 C19 H24 N6 04 S 433. 4 7. 0 96 実施例 1 8
202 796 C19 H16 N6 03 S 409. 3 6. 4 99 実施例 1 8
203 81 1 C19 H16 N6 03 S 409. 3 8. 0 98 実施例 1 8
204 836 C15 HI 6 N6 03 S 361. 2 4. 9 93 実施例 1 8
205 837 C18 H22 N6 03 S 403. 4 7. 1 99 実施例 1 8
206 838 C21 H20 N6 03 S 437. 4 97 実施例 1 8
207 956 C19 H16 N6 03 377. 5 5. 7 100 実施例 7 表 6 5
実施例 化合物 ES I MS HPLC 純度
組成式 合成法 番号 番号 m/e (min) (% )
208 1067 C20 H18 N6 02 S2 439. 1 9. 7 91 実施例 1 6
209 1069 C20 H18 N6 02 S2 439. 3 8. 6 89 実施例 1 6
210 1072 C17 H15 N7 S2 382. 2 4. 8 99 実施例 1 6
21 1 1074 C18 H17 N7 S2 396. 2 4..9 96 実施例 1 6
212 1076 C18 H16 N6 03 S3 461. 1 4. 4 87 実施例 1 6
213 1078 C17 H20 N6 0 S2 389. 2 7. 6 97 実施例 1 6
214 1080 C17 H16 N6 0 S2 385. 0 8. 5 98 実施例 1 6
215 1082 C18 H17 N7 02 S3 460. 3 6. 6 81 実施例 1 6
216 1084 C21 H29 N7 02 S2 476. 4 9. 3 84 実施例 1 6
217 1087 C19 H16 N6 03 S 409. 4 6. 1 99 実施例 7
218 1088 C19 H16 N6 02 S2 425. 1 7. 1 91 実施例 1 8
219 1090 C19 H16 N6 02 S2 425. 1 7. 0 97 実施例 1 8
220 1092 C19 H25 N7 S2 416. 2 5. 5 86 実施例 1 6
221 1094 C24 H23 N7 S2 474. 2 6. 2 84 実施例 1 6
222 1096 C19 H16 N6 02 S2 425. 3 8. 5 91 実施例 1 8
223 1098 C15 H18 N6 0 S2 363. 3 6. 9 98 実施例 1 6
224 1100 C16 H20 N6 0 S2 377. 3 7. 3 98 実施例 1 6
225 1 102 C19 H25 N7 0 S2 432. 4 4. 8 98 実施例 1 6
226 1 104 C16 H18 N6 02 S2 391. 1 6. 4 98 実施例 1 8
227 1 106 C14 H17 N7 S2 348. 1 4. 2 99 実施例 1 6
228 1108 C15 H19 N7 S2 362. 1 4. 3 99 実施例 1 6
229 11 10 C16 H21 N7 S2 376. 4 4. 6 96 実施例 1 6
230 11 12 C17 H23 N7 S2 390. 3 5. 0 92 実施例 1 6
231 11 14 C18 H17 N7 S2 396. 5 4. 7 95 実施例 1 6
232 1 1 16 C19 H19 N7 S2 410. 4 4. 9 92 実施例 1 6
233 1 1 18 C19 H27 N7 S2 418. 3 5. 4 83 実施例 1 6
234 1 141 C15 H19 N5 S 302. 1 4. 1 69 実施例 2 0
235 1 161 C20 H21 N5 02 S 396. 0 5. 0 95 実施例 2 0
236 1 163 C25 H23 N5 0 S 442. 4 7. 9 100 実施例 2 0
237 1166 C17 H16 N6 S 337. 4 2. 3 99 実施例 2 0
238 1172 C20 H21 N5 S 364. 2 6..5 94 実施例 2 0
239 1174 C19 H17 N5 02 S 380. 3 3. 7 87 実施例 2 0
240 1176 C17 H16 N6 S 337. 1 3. 2 95 実施例 2 0
241 1177 C25 H23 N5 0 S 442. 5 7. 9 99 実施例 2 0
242 1178 C25 H23 N5 0 S 442. 5 7. 6 100 実施例 2 0
243 1179 C19 H16 N6 S 361. 2 6. 2 90 実施例 2 0
244 1180 C19 H16 N6 S 361. 3 5. 1 87 実施例 2 0 o z m r i6 9 ' ο 'i 9N 91H 913 m o z m 16 f ε S 0 9N 02H 0Z3 ZUl on o z m ^ 6 ΐ '9 0 'ΐ98 S- 9N 9IH 613 ιπι QLZ o z ^ 96 o'to S 9N 9IH 613 OUl ll o z m^ 9 '1 0.69S S Z0 SN AIH 813 QUI III o z mm^ 98 \ · o. S ZO SN 6IH 613 i m o z 001 6 'S 0-Z9S S 0 9N AIH 813 L2ZI o z 96 0·9 0.96S S ZO 9N 12H 0Z3 9ΠΙ Ml o z m^ 96 9 '9 o ' ι S 0 SN d 81H 613 SZ1 m o z m^ 86 ΐ ·8 0. S 9N Cd 91H 613 U\ III o z m^ S6 9 '1 6 98 S ZO 9N ilH 813 ZU\ Ml o z m 001 ο -S o ' S SN 61H 613 ui\ 0LZ o z m 00ΐ 9 '8 ΐ ·89ε S ZO SN AIH 810 08ΖΪ 69Z o z w 86 0 '9 ο ' S ZO SN 61H 613 QZZl 89Z o z m 8i L - ο 'ο ε S 0 SN d 9ΐΗ 813 UZl m o τ m^ 96 6 '3 0"96S S ZO SN H 023 \ 99Z o τ m^ S6 0'9 0'962 S ZO SN IZH 023
o τ rnrn . 96 f 9 6 -m S 9N d 13 S1H 813
o z 001 1 ' 0-9 8 S Z0 9N ΑΪΗ Lid un
o ^ 96 0'9 0'0 8 S 0 SN ΑΐΗ AID ZZI Z9Z o m^ 0·9 0- 8 S SO 9N ΪΗ 913 zu\ o z m^ 86 s - ΐ 8S S Z0 9N 6IH 613 in o o z m r i-6 8 ·8 S 9N i STH 613 son
o z mm^ 28 ΐ ·9 ' s S O 9N 9ΪΗ 613 ton
0 S (^ 牽 i8 0·3 ε -m S 80 9M 91H 813 son
o z m^ 6 8 · ε ' S Z0 SN 61H 613 Ζ0ΖΪ 9SZ o τ m Z6 6 -3 8 '982 S 0 SN ID 9tH 813 Ϊ0Π
o z 8Z 1 ·6 f 91 S Z0 9N ID 9tH 813 οοπ ^Z o τ ^ 66 S -f ΐ Ό82 S Z0 9N LIB. 613 86Π esc
0 S P4¾牽 86 8 '9 ο·ΐ8ε S 20 9N 9tH 813 96ΐΐ o z wi- 36 6 · S '968 S 20 SN 12H OZd 611 o 66 Ζ '9 S Z0 9N 9IH 813. 96Π osz o z m ^ 96 L ' S 0 SN AIH 813 26Π 6 Z o z 36 9 '8 ΐ 'Z0S S SN 6ΪΗ S13 sn
o z m^ 86 1 ·9 ΐ -082 S Z 9N LIB. 613 in o z m 86 3 ·9 i -m S SO 9N SZH Ud nu
o z 66 0 ·9 S 9N SZH 810
(%) (um) 9/m ^暴 ^暴
' ¾ ^导
環 sw isa
9 9拏
6ZI .6TO/COdf/X3d οε.ο.ο/εο OAV 表 6 7
実施例 化合物 ESI MS HPLC 純度
組成式 合成法 番号 番号 m/e (min) ( )
282 1244 C17 H17 N5 S2 356.1 5.4 97 実施例 2 0
283 1245 C16 H14 Br N5 S2 422.0 6.8 96 実施例 2 0
284 1247 C16 H14 N6 02 S2 387.0 7.8 93 実施例 2 0
285 1249 C17 H17 N5 S2 356.1 5.7 100 実施例 2 0
286 1250 C16 H15 N5 S2 342.0 4.6 96 実施例 2 0
287 1251 C19 H19 N5 02 S 382.1 3.9 95 実施例 2 0
288 1252 C19 H16 F3 N5 S 404.1 7.1 100 実施例 2 0
289 1253 C16 H21 N5 S 316.1 4.9 97 実施例 2 0
290 1255 C16 H21 N5 S 316.1 5.2 100 実施例 2 0
291 1256 C20 H20 N6 04 S 441.1 5.9 100 実施例 2 0
292 1257 C19 H18 N6 03 S 411.1 8.4 93 実施例 2 0
293 1258 C20 H18 N6 02 S 407.2 6.3 100 実施例 2 0
294 1259 C18 H15 CI N6 02 S 415.1 8.2 100 実施例 2 0
295 1260 C18 H16 N6 03 S 397.2 5.4 68 実施例 2 0
296 1261 C20 H18 N6 02 S 407.2 6.5 100 実施例 2 0
297 1262 C18 H15 F2 N5 S 372.2 5.9 100 実施例 2 0
298 1263 C18 H15 F2 N5 S 372.2 5.6 100 実施例 2 0
299 1264 C18 H15 F2 N5 S 372.2 5.8 100 実施例 2 0
300 1265 C18 H15 F2 N5 S 372.2 6.0 94 実施例 2 0
301 1266 C16 H15 N5 0 S 326.1 3.7 100 実施例 2 0
302 1267 C18 H17 N5 02 S 368.2 3.3 81 実施例 2 0
303 1268 C18 H15 CI F N5 S 388.1 6.5 100 実施例 2 0
304 1269 C19 H19 N5 0 S 366.2 4.7 96 実施例 2 0
305 1270 C21 H21 N5 0 S 392.2 6.6 100 実施例 2 0
306 1271 C20 H17 N5 0 S 376.2 6.5 100 実施例 2 0
307 1272 C21 H21 N5 0 S 392.3 6.5 94 実施例 2 0
308 1273 C19 H16 CI N5 02 S 414.4 6.2 95 実施例 2 0
309 1274 C19 H19 N5 0 S 366.2 5.7 100 実施例 2 0
310 1275 C18 H15 F N6 02 S 399.2 6.5 100 実施例 2 0
311 1276 C18 H15 CI F N5 S 388.1 6.6 94 実施例 2 0
312 1277 C22 H18 N6 03 S 447.2 7.2 91 実施例 2 0
313 1278 C18 H16 CI N5 0 S 386.1 5.0 96 実施例 2 0
314 1279 C19 H15 F4 N5 S 422.2 7.5 100 実施例 2 0
315 1280 C19 H15 F4 N5 S , 422.2 7.7 100 実施例 2 0
316 1281 C19 H15 F4 N5 S 422.2 7.5 100 実施例 2 0
317 1282 C19 H15 F4 N5 S 422.2 8.9 94 実施例 2 0
318 1283 C19 H15 F4 N5 S 422.2 7.4 94 実施例 2 0 表 6 8
実施例 化合物 ES I MS HPLC 純度
組成式 合成法 番号 番号 m/e (min) (% )
319 1284 C19 HI 9 N5 0 S 366. 2 6. 1 92 実施例 2 0
320 1285 C19 H18 F N5 0 S 384. 2 5. 1. 100 実施例 2 0
321 1286 C22 H20 C I N7 S 450. 4 6. 7 95 実施例 2 0
322 1287 C22 H18 N6 03 S 447. 2 7. 3 100 実施例 2 0
323 1288 C19 H15 C I F3 N5 S 438. 3 8. 9 100 実施例 2 0
324 1289 C15 H14 N6 S2 343. 2 4. 8 84 実施例 2 0
325 1290 C19 H18 F N5 0 S 384. 2 5. 8 94 実施例 2 0
326 1291 C25 H30 N6 02 S 479. 3 7. 9 86 実施例 2 0
327 1291 C25 H30 N6 02 S 479. 3 7. 9 87 実施例 2 0
328 1292 C19 H17 N5 0 S 364. 2 84 実施例 2 0
329 1293 C19 H19 N5 02 S 382. 2 5. 3 100 実施例 2 0
330 1294 C16 H14 Br N5 0 S 406. 1 5. 7 89 実施例 2 0
331 1295 C20 H21 N5 0 S 380. 2 6. 2 53 実施例 2 0
332 1296 C22 H30 N6 03 S 459. 3 7. 6 85 実施例 2 0
333 1297 C19 H17 N5 02 S 380. 2 64 実施例 2 0
334 1298 C22 H18 C I N5 0 S 436. 1 7. 8 100 実施例 2 0
335 1299 C22 H18 N6 03 S 447. 1 6. 8 100 実施例 2 0
336 1300 C19 H15 F4 N5 S 422. 2 7. 9 96 実施例 2 0
337 1301 C17 H21 N5 02 S 360. 2 4. 4 71 実施例 2 0
338 1302 C21 H28 N6 02 S 429. 3 7. 1 100 実施例 2 0
339 1303 C19 H19 N5 0 S 366. 2 5. 5 100 実施例 2 0
340 1304 C2 謂 N6 02 S2 465. 2 7. 2 92 実施例 2 0
341 1306 C19 H15 C I F3 N5 S 438. 1 8. 5 100 実施例.2 0
342 1308 C23 H21 N7 02 S 460. 2 7. 6 88 実施例 2 0
343 1309 C18 H16 F N5 0 S 370. 2 5. 1 68 実施例 2 0
344 1310 C20 H18 N6 S 375. 2 6. 2 95 実施例 2 0
345 1311 C16 H17 N7 S 340. 2 3. 9 100 実施例 2 0
346 1312 C18 H15 C I F N5 S 388. 1 6. 6 100 実施例 2 0
347 1313 C18 H15 F N6 02 S 399. 1 6. 2 79 実施例 2 0
348 1315 C23 H20 N6 S 413. 2 3. 8 64 実施例 2 0
349 ' 1316 C19 H15 F N6 S 379. 1 5. 8 100 実施例 2 0
350 1317 C21 H20 N6 S 389. 1 7. 0 100 実施例 2 0
351 1318 C19 H18 N6 03 S 41 1. 1 5. 7 100 実施例 2 0
352 1319 C20 H19 N5 0 S 378. 1 4. 9 98 実施例 2 0
353 1322 C18 H15 F2 N5 S 372. 2 5. 4 100 実施例 2 0
354 2164 C13 H14 N4 S 259. 4 9. 1 89 実施例 2 2
355 2190 C12 H13 N5 0 244. 1 1. 6 97 実施例 4 表 6 9
Figure imgf000184_0001
[実施例 3 6 2 ]
本発明の化合物の1 H— NMR (4 0 0 MH z , DMS O -'d 6 ) を 測定した。 下記の表 7 0 —表 7 1にケミカルシフト （<5 ： p pm) およ びカップリングコンスタント ( J ： H z ) のデ一夕を示す。 表中の実施 例番号は、 前述の実施例に記載されている実施例番号を表し、 表中の化 合物番号は前述の好適な具体例として列挙されている、 表 1 一表 5 9の 化合物番号を表す。
Figure imgf000185_0001
281
8.6TO/£Odf/X3d OC.0.0/£0 OAV
Figure imgf000186_0001
ηι
8.6TO/COdf/X3d οε.ο.ο/εο OAV [実施例 3 6 3]
GSK— 3の酵素活性阻害測定
5 % DM S 0を溶媒とした被験化合物 5 i Lに 2 5 2 Lの p h o s p h o— g l y c o g e n s y n t h a s e p e p t i d e— 2基 質溶液 [ 6 M p h o s p h'o— g l y c o g e n s y n t h a s e p e p t i d e— 2、 2 0 M ATP、 1 6mM MOP S緩衝 液 （pH 7. 0) 、 0. 2 mM EDTA、 2 0 mM 酢酸マグネシゥ ム、 0. l C i [ r - 33 P] ATP (比活性：約 1 1 0 T B q /m mo 1 ) ] を添加し、 さらに GSK— 3 酵素液 2 0 L [ 1 0 mU 組 換え型ヒト G S K— 3 3、 2 0 mM MOP S緩衝液 （pH 7. 0) 、 1 mM E D T A、 0. 1 % ポリォキシエチレンラウリルエーテル（2 3 L a u r y 1 E t h e r ； B r i j 3 5) 、 5 % グリセ口一 ル、 0. 1 % 3—メルカプトエタノール] を加えることにより、 反応 を開始させた。室温にて 2 0分間反応させた後、等容量の 2 0 OmM リ ン酸溶液を添加することにより反応を停止させ、 反応産物 9 0 Lを M u 1 t i S c r e e n P Hプレート （ミリポア社） に吸着させ、 1 0 0 mMリン酸溶液で洗浄した。 該プレートを乾燥させた後、 M i c r o S c i n t—〇 （パッカード バイオサイエンス社） を 3 0 L加え、 シ ンチレーションカウンタ一にて c pmを測定することにより阻害活性を 調べた。 なお、 P h o s p h o G S P e p t i d e 2は、 T y r - A r g - A r g - A l a - A l a— V a l—P r o— P r o— S e r— P r o— S e r— L e u— S e r— A r g— H i s— S e r - S e r― P r o - H i s - G i n— S e r (P) -G l u -A s -G l u -G 1 u - G 1 u (配列番号 1 ) である。
この方法で本発明の化合物の GS K— 3酵素阻害活性 （ I C5。値） を 測定した結果、 化合物番号 6 9 2 (R) 、 7 3 1、 73 2、 7 3 5、 7 3 6、 7 92、 7 9 6、 2 1 64 の化合物に I C 5。 < 50 n M の 阻害活性を認めた。 また、 化合物番号 6 9 2 (土） 、 6 9 6 (R) 、 7 34、 8 3 6、 1 0 8.8、 1 0 9 0、 1 1 7 9、 1 2 0 3、 1 2 9 0、 1 2 9 5 の化合物に 5 0 nM≤ I C 5。< 1 0 0 nMの阻害活性を認 めた。 また、 化合物番号 1 37、 2 8 0、 2 8 2、 2 8 3、 2 9 7 3 3 0、 3 3 1、 3 3 2. 3 3 3、 3 3 5、 3 3 6、 3 3 7、 340 34 1、 342、 344、 3 5 1、 3 5 3、 3 54、 3 5 5、 3 5 6 3 5 9、 3 6 0、 3 6 1、 3 6 5、 3 6 6、 3 6 8、 3 74、 3 7 5
3 9 1、 40 5、 4 1 3、 4 14、 4 1 5、 42 0、 42 1、 42 2
42 3、 424、 42 5、 426、 42 7、 42 8、 6 6 8、 6 7 2 6 7 6、 6 7 8、 6 8 0、 6 82、 6 8 6、 6 8 8 6 9 6 (S) 、 7 47、 7 5 2、 7 5 3、 7 5 5、 7 5 6、 7 5 8、 7 5 9、 7 6 0、 7 6 3、 7 64, 7 6 5、 7 6 9、 7 7 1、 7 7 2、 7 9 3 (S) 、 8 1 1、 8 3 7、 8 3 8、 847、 1 0 6 9、 1 0 7 2、 1 0 74、 1 0 7
6、 1 0 7 8、 1 0 8 0-、 1 08 2、 1 084、 1 0 9 6、 1 0 9 8、 1 1 0 0、 1 1 04、 1 1 1 4、 1 1 4 1、 1 1 6 1 、 1 1 6 6、 1 1
7 2、 1 1 74、 1 1 7 6、 1 1 8 0、 1 1 8 1、 1 1 8 3、 1 1 84、 1 1 9 2、 1 1 9 3、 1 1 94、 1 1 9 6、 1 1 9 8、 1 20 0、 1 2 0 1、 1 2 0 2、 1 2 04、 1 2 0 5、 1 2 1 4、 1 2 2 2、 1 2 2 3、 1 2 24、 1 2 2 5、 1 2 2 6、 1 2 2 7、 1 2 2 8 、 1 22 9、 1 2
3 0、 1 2 3 1、 1 2 3 2、 1 2 3 5、 1 2 3 6、 1 2 3 7、 1 2 3 8、 1 2 3 9、 1 24 1、 1 242、 1 243、 1 244 、 1 245、 1 2
47、 1 249、 1 2 5 0、 1 2 5 1、 1 2 5 3、 1 2 5 5、 1 2 5 6、 1 2 5 7、 1 2 5 8、 1 2 5 9、 1 2 6 0、 1 2 6 1 、 1 2 6 2、 1 2
6 3、 1 2 64、 1 2 6 5、 1 2 6 6、 1 2 6 7、 1 2 6 8、 1 2 6 9、 1 2 7 0、 1 2 7 1、 1 2 7 2、 1 2 7 3、 1 2 74 、 1 2 7 5、 1 2
7 7、 1 2 7 8、 1 2 84、 1 2 8 5、 1 2 8 6、 1 28 7、 1 2 8 9、 1 2 9 1、 1 2 9 1、 1 2 9 2、 1 2 9 3、 1 2 94、 1 2 9 6、 1 2 9 7、 1 2 9 9、 1 3 0 1、 1 3 0 2、 1 3 0 3、 1 30 8、 1 3 0 9、
1 3 0、 1 3 1 2、 1 3 1 3、 1 3 1 5、 1 3 1 6、 1 3 1 8、 1 3 1 9、 1 3 2 2、 2 240、 224 1、 2242、 1 5 0 1 の化合物 に 1 0 0 nM≤ I C5。< 1 Mの阻害活性を認めた。 また、 化合物番号 47、 5 0、 1 1 4 1 1 9 1 3 5 1 3 6、 1 4 1、 143、 1 4 4、 147、 1 5 0 1 5 5 1 5 8 1 6 0、 1 6 1、 1 64、 1 6
5 1 6 7、 1 7 2 1 7 3 1 7 6 1 7 7、 1 7 9、 1 8 0、 1 8 2 1 8 3、 1 8 8 1 8 9 1 9 1 1 9 3、 1 9 6、 1 9 8、 1 9 9 2 0 0、 3 34 347 3 6 3 4 1 0、 43 2、 43 3、 5 2 1、 6 74、 6 84 7 3 9 740 74 1、 749、 7 5 0、 7 7 0、 7 7 3、 7 9 1 1 0 6 7、 1 0 8 7、 1 0 9 2、 1 0 94、 1 1 0 2, 1 1 0 6 , 1 ： 0 8、 1 1 1 0、 1 1 1 2、 1 1 1 6、 1 1 1 8、
1 1 6 3、 1 1 7 7、 1 1 7 8、 1 1 8 2、 1 2 34、 1 240、 1 2 5 2、 1 2 7 6、 1 2 7 9、 1 2 80、 1 2 8 1、 1 2 8 2、 1 28 3、 1 2 8 8、 1 2 9 8、 1 3 0 0、 1 3 04、 1 3 0 6、 1 3 1 1、 1 3 1 7、 1 7 9 9 の化合物に 1 M≤ I C 5。< 1 0 Mの阻害活性を認 めた。 化合物番号は前述の好適な具体例として列挙されている、 表 1一 表 5 9の化合物番号を表す。
以上のように本発明のピロ口ピリミジン誘導体は強い G S Κ— 3阻害 活性を示す。。従って、 GSK— 3が関与する各種疾患の予防および Ζま たは治療に用いられる GSK— 3活性阻害物質として、 臨床応用するこ とが可能な化合物であることが明らかとなった。
[実施例 3 64]
錠剤の製造
1錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物 （実施例 1) 5 Omg
乳糖 2 3 0 m g
じやがいもデンプン 8 Omg
ポリビニルピロリ ドン 1 1 mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
本発明化合物 （実施例 1の化合物） 、 乳糖およびジャガイモデンプン を混合し、 これをポリビニルピロリ ドンの 2 0 %エタノール溶液で均等 に湿潤させ、 2 0 nmメッシュのふるいを通し、 45 で乾燥させ、 か つ再び 1 5 nmメッシュを通した。 こうして得られた顆粒をステアリン 酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。 産業上の利用可能性
本発明のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体およびその医学上許 容される塩は、 強い GSK— 3阻害活性を示す。 従って、 GSK— 3が 関与する各種疾患の予防および/または治療に用いられる G S K— 3活 性阻害剤として、 十分臨床応用することが可能な化合物であることが明 らかとなつた。

Claims

請求の範囲
1. 式 （ I ) で表されるピロ口 [ 3 2 - d] ピリミジン誘導体又はそ の医学上許容される塩。
Figure imgf000191_0001
G2— R4— RJ-G
[式 （ I ) 中 Xは、 酸素原子又は硫黄原子を表す。
式 （ I ) 中 nは、 0、 1、 又は 2を表す。
式 （ I ) 中 Aは、 窒素原子又は CHを表す。
式 （ I ) 中 G。は、 置換又は非置換のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イソォキサゾ一ル、 シクロペンタン、 又はシク口へキサンの 2価の基を表すか、 或いは—CRiR2— (R1及び R2は、 同一若しくは 異なり、 水素原子、 .置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化 水素基、 又は
Figure imgf000191_0002
(R1 Q及び R2 Qは、 同一若しくは異なり、 水 素原子又は置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基を 表す。 ） 、 或いは R1と R2とが互いに結合して、 R1と R2が結合してい る炭素原子 （一 CRiR2—の C) と共に 3から 7員環を形成する、 置換 されてもよい基を表す。 ただし、 R1及び R2は同時に NR1 QR2 Qでは ない。 ） で表される 2価の基を表す。
式 （ I ) 中 G1は、 単結合を表す結合手又は G1が結合する Aと R3と を A— C (=〇） 一 O— R3、 A— C (=0) 一 R3、 A— C (=0) 一 NR3。_R3、 A—C (= S) — NR31— R3、 A—C (=0) _NR3 2-S (=0) 2— R3、 若しくは A— S (=〇） 2_R3の形式で結合す る基を表す。 （R3 Q〜R32は、 それぞれ独立に、 水素原子又は置換若し くは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基を表す。 ） 式 （ I ) 中 R 3は、 下記 1 ) 〜 5 ) から選ばれる 1つの基を表す。
1 ) 単結合を表す結合手
2 ) 置換又は非置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基 （置換基とし ては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換さ れていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァ リールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7の ァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホ二ルォキ シ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 力ルポキシル 基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、アミノ基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換され ていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアル コキシカルボニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルアミ ノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素 数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスル ホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホ ニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化 水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基 からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
3 ) 置換又は非置換の炭素数 6から 1 4の芳香族炭化水素基 （置換基と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換 されていても良い炭素数 1カゝら 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0の ァリールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7 のァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォ キシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルポキシ ル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置 換されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 ァミノ 基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8の アルコキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル アミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノス ルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式 炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水 素基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
4 ) 置換又は非置換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基（置換基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換されてい ても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァリール ォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシル ォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォキシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 力ルポキシル基、 炭 素数 2から 7のアルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 置換されて いても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 置換 されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換されてい ても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアルコキ シカルポニルァミノ基、炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1か ら 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル 基、スルファモイル基、炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基からなる 群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
5 ) 置換又は非置換の炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基 （置換基と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換 されていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 置換されていても良 い炭素数 7から 1 0のフエニルアルコキシ基、 置換されていても良い複 素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ば れる原子を 1から 4個含有する。 ） で置換された炭素数 1から 4のアル コキシ基、置換されていても良い炭素数 6から 1 0のァリールォキシ基、 炭素数 2から 7のァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキ ルスルホニルォキシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル 基、 力ルポキシル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 カル バモイル基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のアルキルカルバモ ィル基、 アミノ基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキル アミノ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭 素数 2から 8のアルコキシカルボニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアル キルスルホニルァミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のァ ルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1か ら 6のアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のァ ルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 置換さ ていても良い炭素数 3 から 6の脂環式炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 4の 芳香族炭化水素基、 及び置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原 子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個 含有する。 ） からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ） 式 （ I ) 中 R 4は、 下記 1 ) 〜4 ) から選ばれる 1つの基を表す。
1 ) 単結合を表す結合手
2 ) 置換又は非置換の炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基 （置換基とし ては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換さ れていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0.のァ リールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7の ァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホ二ルォキ シ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 力ルポキシル 基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、アミノ基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換され ていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアル コキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルアミ ノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素 数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスル ホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホ ニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化 水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基 からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
3 ) 置換又は非置換の炭素数, 6から 1 4の芳香族炭化水素基 （置換基と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換 されていても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0の ァリールォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7 のァシルォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォ キシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルポキシ ル基、 炭素数 2から 7のアルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 置 換されていても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 ァミノ 基、 置換されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換 されていても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8の アルコキシ力ルポニルァミノ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル アミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキル スルホニル基、 スルファモイル基、 炭素数 1から 6のアルキルアミノス ルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式 炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水 素基からなる群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 ）
4 ) 置換又は非置換の環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 4個含有する複素環基（置換基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 置換されてい ても良い炭素数 1から 7のアルコキシ基、 炭素数 6から 1 0のァリール ォキシ基、 炭素数 7から 9のァラルコキシ基、 炭素数 2から 7のァシル ォキシ基、 ォキソ基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニルォキシ基、 置換されていても良い炭素数 2から 7のァシル基、 カルボキシル基、 炭 素数 2から 7のアルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 置換されて いても良い炭素数 2から 7のアルキル力ルバモイル基、 アミノ基、 置換 されていても良い炭素数 1からの 6のアルキルアミノ基、 置換されてい ても良い炭素数 2から 7のァシルァミノ基、 炭素数 2から 8のアルコキ シカルポニルァミノ基、炭素数 1から 6のアルキルスルホニルァミノ基、 二トリル基、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 炭素数 1か ら 6のアルキルスルフィニル基、 炭素数 1から 6のアルキルスルホニル 基、スルファモイル基、炭素数 1から 6のアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 置換されていても良い炭素数 3から 6の脂環式炭化水素基、 及び置換されていても良い炭素数 1から 6の脂肪族炭化水素基からなる 群から選ばれる 1つ以上の置換基である。 .） '
式 （ I ) 中 G2は、 水素原子、 — C (=0) 一 OH、 — C (=0) 一 NH— OH、 一 S ( = 0) 2—〇H、 又は 5—テトラゾリル基を表す。 ] 2. Aが窒素原子を表す、 請求の範囲第 1項に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
3. GQが— CRiR2— (R1及び R2は上記定義と同じである。 ） で表 される 2価の基である、 請求の範囲第 2項に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
4. G°が— CI^R2—で表される 2価の基であり、 ！^及び！^が、 同 一若しくは異なり、 水素原子又は置換されていても良い炭素数 1から 4 の脂肪族炭化水素基であるか、 或いは R 1と R2とが互いに結合して R1 と R 2が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、 請 求の範囲第 2項に記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はそ の医学上許容される塩。
5. G。がー C R 1 R2—で表される 2価の基であり、 ！^及び！^が、 同 一若しくは異なり、 水素原子又はメチル基であるか、 或いは R1と R2と が互いに結合して R 1と R 2が結合している炭素原子と共にシク口プロ パン環を形成する、 請求の範囲第 2項に記載のピロ口 [ 3， 2— d] ピ リミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
6. G。がー CR^R2—で表される 2価の基であり、 R1が置換されてい ても良い炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基であり且つ R 2が水素原子 である、 請求の範囲第 2項に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘 導体又はその医学上許容される塩。
7. GGが— CR1!^2—で表される 2価の基であり、 R1がメチル基であ り且つ R2が水素原子である、 請求の範囲第 2項に記載のピロ口 [ 3, 2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
8. G。が— CR1!^2—で表される 2価の基であり、 1 1及び 2が共に メチル基である力、、又は R 1と R 2とが互いに結合して R 1と R 2が結合し ている炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、 請求の範囲第 2項 に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容さ れる塩。
9. G°が置換されていても良いベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロ —ル、 イソォキサゾ一ル、 シクロペンタン、 又はシクロへキサンの 2価 の基を表し、 G0、 (CH2) n、 A、 一 (CH2) 2—、 並びにピロロピ リミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環の二環式構造を形成する、請求の範囲第 2項に記載のピロ口 [ 3 , 2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
1 0. G°が置換されていても良いベンゼンである 2価基を表し、 GQ、 (CH2) n、 A、 - (CH2).2—、 並びにピロ口ピリミジン環のピロ一 ル環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環の二環式構 造を形成する、 請求の範囲第 2項に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミ ジン誘導体又はその医学上許容される塩。
1 1. G。が置換のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イソォ キサゾ一ル、 シクロペンタン、 又はシクロへキサンの 2価の基を表し、 G0、 (CH2) n、 A、 ― (CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミジン環の ピロール環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環の二 環式構造を形成し、 且つ該ニ環式構造が 3から 5個の置換基を有する、 請求の範囲第 2項に記載のピロ口 [3， 2— d] ピリミジン誘導体又は その医学上許容される塩。
1 2. G。が置換されていても良いイソォキサゾールの 2価の基を表し、 G0、 (CH2) n、 A、 - (CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミジン環の ピロ一ル環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0'から 1 2員環の二 環式構造を形成する、 請求の範囲第 2項に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
1 3. R3が、 置換されていても良い炭素数 5から 1 0の飽和脂肪族炭 化水素基、 置換されていても良い炭素数 5から 8の脂環式炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 0の芳香族炭化水素基、 又は置換 されていても良い複素環基 （酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） の 2価の基である、 請 求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一項に記載のピロ口 [3, 2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
1 4. R3が、 置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原子、 窒素 原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有す る。 ） の 2価の基である、 請求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一 項に記載のピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容 される塩。
1 5. A— G1— R3が、 A— C (=0) — NH— R3、 A— C (= S) 一 NH— R3、 又は A— C (=0) -NH- S (=0) 2_R3の形式で 結合する基を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い炭素数 1から 1
0の脂肪族炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 3から 8の脂環式 炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 0の芳香族炭化水素 基、 又は置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） の 2価の基である、 請求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一項に記載 のピロ口 [ 3， 2 - d]ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
1 6. A— G1— R3が、 A— C (=0) — NH— R3、 又は A— C (= S) 一 NH—R3の形式で結合する基を表し、 且つ R3が、 置換されてい ても良い炭素数 1から 1 0の脂肪族炭化水素基、 置換されていても良い 炭素数 3から 8の脂環式炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 6か ら 1 0の芳香族炭化水素基、 又は置換されていても良い複素環基 （環内 に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1 から 4個含有する。 ） の 2価の基である、 請求の範囲第 2項から第 1 2 項のいずれか一項に記載のピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体又は その医学上許容される塩。
1 7. A— G1— R3が、 A— C (=0) —NH— R3の形式で結合する 基を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い炭素数 1から 1 0の脂肪 族炭化水素基、 置換されていても良い炭素数 3から 8の脂環式炭化水素 基、 又は置換されていても良い炭素数 6から 1 0の芳香族炭化水素基、 置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄 原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） の 2価の基 である、 請求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一項に記載のピロ口
[ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
1 8. A— G1— R3が、 A—C (=〇） — NH_ R 3の形式で結合する 基を表し、 且つ R3が、 置換されていても,良い炭素数 5から 1 0のアル カン類、 置換されていても良い炭素数 5から 8の脂環式炭化水素基、 置 換されていても良い炭素数 6から 1 0の芳香族炭化水素基、 置換されて いても良い複素環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からな る群から選ばれる原子を 1から 4個含有する。 ） の 2価の基である、 請 求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一項に記載のピロ口 [ 3 , 2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
1 9. A— G1— R3が、 A— C (=0) —NH— R3の形式で結合する 基を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い複素環基 （環内に酸素原 子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を 1から 4個 含有する。 ） の 2価の基である、 請求の範囲第 2項から第 1 2項のいず れか一項に記載のピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学 上許容される塩。
2 0. A—GiH A— C (=0) — R3、 A— C (=0) _NH — R3、 又は A— C (=S) —NH— R3の形式で結合する基を表し、 且 つ G2がー C (=0) —OH、 — C (=〇） —NH— OH、 — S ( = 0) 2— OH、 及び 5—テトラゾリル基のいずれかを表す、 請求の範囲第 2 項から第 1 9項のいずれか一項に記載のピロ口 [3, 2— d] ピリミジ ン誘導体又はその医学上許容される塩。
2 1. A— G1— R3が、 A_C (=0) — R3、 A_C (=0) -NH — R3、 又は A— C (=S) —NH— R3の形式で結合する基を表し、 且 つ G2が— C ( =〇） 一〇Hを表す、 請求の範囲第 2項から第 1 9項の いずれか一項に記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその 医学上許容される塩。
2 2. A—G1— R3が、 A— C (=0) — N H _ R 3の形式で結合する 基を表し、 且つ且つ G2が— C (=0) — OH、 - G (=0) - NH- 〇H、 — S (=0) 2— OH、 及び 5—テトラゾリル基のいずれかを表 す請求の範囲第 2項から第 1 9項のいずれか一項に記載のピロ口 [3，
2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
2 3. A—G1— R3が、 A— C (=〇） — NH_ R 3の形式で結合する 基を表し、 且つ G2がー C (=0) 一 OHを表す、 請求の範囲第 2項か ら第 1 9項のいずれか一項に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘 導体又はその医学上許容される塩。
24. —G1—が単結合を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い炭素 数 1から 4のアルコキシ基、 置換されていても良い炭素数 7から 1 0の フエニルアルコキシ基、 置換されていても良い炭素数 6から 1 0のァリ ールォキシ基で置換された炭素数 2から 6のアル力ン類の 2価の基であ る、請求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一項に記載のピロ口 [ 3 , 2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
2 5. 一 G1—が単結合を表し、 且つ R3が置換されていても良い炭素数 1から 4のアルコキシ基で置換された炭素数 2か,ら 4のアル力ン類の 2 価の基である、 請求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一項に記載の ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
2 6. 一 Gエーが単結合を表し、 且つ R3が、 炭素数 7から 1 0のフエ二 ルアルコキシ基で置換された炭素数 2から 4のアル力ン類の 2価の基で ある、請求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一項に記載のピロ口 [ 3 , 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
2 7. —G1—が単結合を表し、 且つ R3が、 置換されていても良い複素 環基 （環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれ る原子を 1から 4個含有する。 ） で置換された炭素数 1から 4のアルコ キシ基で置換された炭素数 2から 4のアルカン類の 2価の基である、 請 求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一項に記載のピロ口 [ 3， 2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
2 8. —G1—が単結合を表し、 且つ R3が、 置換されていても良いフエ ノキシ基で置換された炭素数 2から 4のアル力ン類の 2価の基である、 請求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一項に記載のピロ口 [3, 2 — d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
2 9. —G1—が単結合を表し、 且'つ R3が、 置換されていても良いベン ジルォキシ基で置換された炭素数 2から 4のアルカン類の 2価の基であ る、請求の範囲第 2項から第 1 2項のいずれか一項に記載のピロ口 [ 3 ,
2— d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
3 0. —G1—が単結合を表し、 一 R3—が一 CH2—を表し、 且つ R4 が、 一; R 3—に結合する R 4の炭素原子に隣接する位置の R 4の炭素原子 に、 水素原子以外の G 2若しくは置換基を有する炭素数 6から 1 0の芳 香族炭化水素基であるか、又は一 R 3—に結合する R 4の炭素原子に隣接 する位置の原子に水素原子以外の G 2若しくは置換基を有する複素環基
(環内に酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる原 子を 1から 4個含有する。 ） の 2価の基である、 請求の範囲第 2項から 第 1 2項のいずれか一項に記載のピロ口 [3， 2— d] ピリミジン誘導 体又はその医学上許容される塩。
3 1. Xが酸素原子である、 請求の範囲第 2項から第 3 0項のいずれか 一項に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許 容される塩。
3 2. Xが硫黄原子である、 請求の範囲第 2項から第 3 0項のいずれか 一項に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許 容される塩。
3 3. G。が— C R 1 R 2—で表される 2価の基であり、 R1及び R2が、 同一若しくは異なり、 水素原子又はメチル基であり、 nが 1を表し、 X が硫黄原子である、 請求の範囲第 2項から第 3 0項のいずれか一項に記 載のピロ口 [3， 2— d] ピリミジン誘導体又 その医学上許容される 塩。
34. Aが CHを表す、 請求の範囲第 1項に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
3 5. G。がー CR1!^2—で表される 2価の基であり、 R1及び R2が、 同一若しくは異なり、 水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基であるか、或いは R1と R 2とが互いに結合して R 1と R 2が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、請 求の範囲第 34項に記載のピロ口 [3， 2— d] ピリミジン誘導体又は その医学上許容される塩。
3 6. GQが— CRiR2—で表される 2価の基であり、 R1及び R2が、 同一若しくは異なり、 水素原子又はメチル基であるか、 或いは R1と R2 とが互いに結合して R 1と R 2が結合している炭素原子と共にシクロブ 口パン環を形成する、 請求の範囲第 34項に記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。 .
3 7. 0。がー〇1 11^2—で表される 2価の基であり、 R1が置換若しく は非置換の炭素数 1から 4の脂肪族炭化水素基であり、 且つ R 2が水素 原子である、 請求の範囲第 34項に記載のピロ口 [ 3, 2 - d] ピリミ ジン誘導体又はその医学上許容される塩。
3 8. G。がー C R 1 R 2—で表される 2価の基であり、 R 1がメチル基で あり且つ R 2が水素原子である、請求の範囲第 34項に記載のピロ口 [ 3,
2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
3 9. GQがー CI^R2—で表される 2価の基であり、 1及び1 2が共 にメチル基であるか、或いは R 1と R2とが互いに結合して R1と R2が結 合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、 請求の範囲第
34項に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上 許容される塩。
40. G Qが置換されていても良いベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピ 口一ル、 イソォキサゾール、 シクロ ,ペンタン、 又はシクロへキサンの 2 価の基を表し、 G0、 (CH2) n、 A、 ― (CH2) 2―、 並びにピロ口 ピリミジン環のピロ一ル環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0— 1 2員環の二環式構造を形成する、 請求の範囲第 34項に記載のピロ口
[3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
4 1. G。が置換されていても良いベンゼンである 2価基を表し、 GQ、
(CH2) n、 A、 ― (CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミジン環のピロ一 ル環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環の二環式構 造を形成する、 請求の範囲第 34項に記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリ ミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
42. GQが置換のベンゼン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イソォ キサゾール、 シクロペンタン、 又はシクロへキサンの 2価の基を表し、 GV (CH2) n、 A、 一 (CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミジン環の ピロール環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員環の二 環式構造を形成し、 且つ該ニ環式構造が 3から 5個の置換基を有する、 請求の範囲第 34項に記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体又 はその医学上許容される塩。
4 3. G。が置換されていても良いィソォキサゾールである 2価の基を 表し、 G。、 (CH2) n、 A、 一 (CH2) 2—、 並びにピロ口ピリミジ ン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって 1 0から 1 2員 環の二環式構造を形成する、 請求の範囲第 34項に記載のピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
44.請求の範囲第 1項から第 43項のいずれか一項に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導体又は医学上許容される塩を含む GS K— 3阻 害剤。 、
45.請求の範囲第 1項から第 43項のいずれか一項に記載のピロ口 [ 3， 2 - d] ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩と、 製薬学的に 許容される担体とからなる医薬組成物。
46.請求の範囲第 1項から第 43項のいずれか一項に記載のピロ口 [3, 2— d] ピリミジン誘導体又は医学上許容される塩を有効成分とする、 GSK— 3が関与する疾患の治療蕖又は予防薬。
47. 前記 GS K— 3が関与する疾患が、 糖尿病、 糖尿病合併症、 アル ッハイマー病、 神経変性疾患、 躁鬱病、 外傷性脳損傷、 脱毛症、 炎症性 疾患、 癌、 および免疫不全からなる群から選ばれた疾患である請求の範 囲第 46項に記載の治療薬又は予防薬。
48. 式 （Π) で表されるピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン誘導体。
Figure imgf000204_0001
[式 （Π) 中、 n、 A、 R3、 R4、 GQ、 G 及び G2の定義は、 上記 式 （ I ) の定義と同じである。 X1は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 又はフッ素原子、 塩素原子、 若しくは臭素原子で置換されていても良い 炭素数 1から 8のアルキル又はァリ一ルスルホニルォキシ基を表す。 ]
4 9. X1が塩素原子又はトリフルォロメチルスルホニルォキシ基であ る、 請求の範囲第 48項に記載のピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン誘導 体。
PCT/JP2003/001978 2002-02-22 2003-02-24 Derive pyrrolopyrimidine WO2003070730A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03707009A EP1477490A4 (en) 2002-02-22 2003-02-24 PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVE
JP2003569637A JPWO2003070730A1 (ja) 2002-02-22 2003-02-24 ピロロピリミジン誘導体
US10/505,228 US20050171094A1 (en) 2002-02-22 2003-02-24 Pyrrolopyrimidine derivatives
CA002477117A CA2477117A1 (en) 2002-02-22 2003-02-24 Pyrrolopyrimidine derivative
BR0307588-5A BR0307588A (pt) 2002-02-22 2003-02-24 Composto, inibidor de gsk-3, composição farmacêutica, e, agente terapêutico ou preventivo para uma doença
AU2003211428A AU2003211428A1 (en) 2002-02-22 2003-02-24 Pyrrolopyrimidine derivative
KR10-2004-7013095A KR20040086428A (ko) 2002-02-22 2003-02-24 피롤로피리미딘 유도체
MXPA04007961A MXPA04007961A (es) 2002-02-22 2003-02-24 Derivados de pirrolopirimidina.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002046129 2002-02-22
JP2002-46129 2002-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003070730A1 true WO2003070730A1 (fr) 2003-08-28

Family

ID=27750620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/001978 WO2003070730A1 (fr) 2002-02-22 2003-02-24 Derive pyrrolopyrimidine

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20050171094A1 (ja)
EP (1) EP1477490A4 (ja)
JP (1) JPWO2003070730A1 (ja)
KR (1) KR20040086428A (ja)
CN (1) CN1646535A (ja)
AU (1) AU2003211428A1 (ja)
BR (1) BR0307588A (ja)
CA (1) CA2477117A1 (ja)
MX (1) MXPA04007961A (ja)
WO (1) WO2003070730A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2258359A2 (en) 2005-08-26 2010-12-08 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2275095A2 (en) 2005-08-26 2011-01-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2011063115A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Braincells Inc. Combination of nootropic agent with one or more neurogenic or neurogenic sensitizing agents for stimulating or increasing neurogenesis
WO2011091033A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2377530A2 (en) 2005-10-21 2011-10-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE542535T1 (de) 2005-05-04 2012-02-15 Develogen Ag Verwendung von azapaullonen zur vorbeugung und behandlung pankreatischer autoimmunkrankheiten
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
WO2008097861A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Braincells, Inc. MODULATION OF NEUROGENESIS WITH BIGUANIDES AND GSK3-ß AGENTS
FR2919289B1 (fr) * 2007-07-27 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,3,4,5-tetrahydropyrrolo[1,2-a][1,4]- diazepine-7-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2919288B1 (fr) * 2007-07-27 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2919286A1 (fr) 2007-07-27 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa Derives de derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamides,leur preparation et leur application en therapeutique.
SI2185561T1 (sl) * 2007-07-27 2011-10-28 Sanofi Sa Derivati 1,2,3,4-tetrahidropirolo(1,2-alfa)pirazin-6-karboksamidov in 2,3,4,5-tetrahidropirolo(1,2-alfa)-diazepin-7-karboksamidov, njihova priprava in njihova terapevtska uporaba
WO2020020385A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 上海翰森生物医药科技有限公司 含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
US20220332720A1 (en) * 2019-08-21 2022-10-20 The Scripps Research Institute Bicyclic agonists of stimulator of interferon genes sting

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016528A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Chiron Corporation Purine inhibitors of glycogen synthase kinase 3 (gsk3)
WO2001019828A2 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Basf Aktiengesellschaft Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2002085909A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0301736D0 (en) * 2003-01-24 2003-02-26 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016528A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Chiron Corporation Purine inhibitors of glycogen synthase kinase 3 (gsk3)
WO2001019828A2 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Basf Aktiengesellschaft Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2002085909A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KADUSHKIN A.V.: "Acetals of acid lactams and amides. 74. Examining the synthesis and antitumor action of 5,6 polymethylenepyrrolo(3,2-d)pyrimidines", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 28, no. 11, 1994, pages 15 - 19, XP002967607 *
KADUSHKIN A.V.: "Condensed pyrrolo(3,2-d)pyrimidines: synthesis and biological activity", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 24, no. 12, 1990, pages 18 - 22, XP002967608 *
See also references of EP1477490A4 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2258359A2 (en) 2005-08-26 2010-12-08 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2258357A2 (en) 2005-08-26 2010-12-08 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2258358A2 (en) 2005-08-26 2010-12-08 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A2 (en) 2005-08-26 2011-01-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2275096A2 (en) 2005-08-26 2011-01-19 Braincells, Inc. Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors
EP2377530A2 (en) 2005-10-21 2011-10-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2382975A2 (en) 2006-05-09 2011-11-02 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2011063115A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Braincells Inc. Combination of nootropic agent with one or more neurogenic or neurogenic sensitizing agents for stimulating or increasing neurogenesis
WO2011091033A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2003070730A1 (ja) 2005-06-09
CA2477117A1 (en) 2003-08-28
BR0307588A (pt) 2005-02-01
EP1477490A1 (en) 2004-11-17
AU2003211428A1 (en) 2003-09-09
MXPA04007961A (es) 2004-11-26
KR20040086428A (ko) 2004-10-08
EP1477490A4 (en) 2006-03-08
CN1646535A (zh) 2005-07-27
US20050171094A1 (en) 2005-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111153901B (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
EP3753941B1 (en) Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and application thereof
WO2003070730A1 (fr) Derive pyrrolopyrimidine
CN110036005B (zh) 酰胺衍生物及其在药物中的应用
TWI574691B (zh) Anti - tumor agents for intermittent administration of FGFR inhibitors
CN110156786A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
CN104910137B (zh) Cdk激酶抑制剂
AU2017348826A1 (en) Amino pyrazolopyrimidine compound used as neurotrophic factor tyrosine kinase receptor inhibitor
KR101070075B1 (ko) 치환된8-퍼플루오로알킬-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 유도체
CA2667487A1 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
CN101917995A (zh) Polo样激酶抑制剂
JP2023051962A (ja) ９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－８ｈ－［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２－ｆ］キノリン－８－オン化合物およびその使用
JP2019504901A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ１のポジティブアロステリックモジュレーター
CN113135910A (zh) 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN115515946A (zh) Shp2抑制剂及其组合物和应用
JP6805172B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
EP4008719A2 (en) Pyrazolone and pyrimidine compound, and preparation method and use therefor
TW201805286A (zh) Ｆｇｆｒ４抑制劑及其製備方法和應用
CN116323625A (zh) 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
CN113527299B (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
JP6785876B2 (ja) ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩
CN113045569B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
AU2002212248B2 (en) 1-(alkyl), 1-((heteroaryl)alkyl) and 1-((aryl)alkyl)-7- pyridinyl-imidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)-one derivatives
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
JP2022528437A (ja) ピペラジンアミド誘導体、その製造方法及び医薬におけるその用途

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003569637

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2004/007961

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003211428

Country of ref document: AU

Ref document number: 2421/DELNP/2004

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10505228

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020047013095

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003707009

Country of ref document: EP

Ref document number: 2477117

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020047013095

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038087189

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003707009

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2003707009

Country of ref document: EP