KR100195422B1

KR100195422B1 - 히드록시메틸-인돌리지딘및퀴놀리지딘

Info

Publication number: KR100195422B1
Application number: KR1019910005003A
Authority: KR
Inventors: 사이호 리유 폴; 사인 강 모힌더; 스티븐 로저스 롤랜드; 리 린하트 배리
Original assignee: 슈테펜 엘.네스비트; 메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1990-03-30
Filing date: 1991-03-29
Publication date: 1999-06-15
Also published as: EP0449294B1; IL97698A0; IE911063A1; CA2038984A1; PT97201A; KR910016750A; HU208974B; NO911237L; AU638318B2; JPH04221382A; NO911237D0; DE69120705T2; EP0449294A1; HU911039D0; ES2093040T3; CA2038984C; DE69120705D1; NZ237567A; FI911510A0; CN1055362A

Abstract

본 발명은 폴리히드록실화 인돌리지딘 및 퀴놀리지딘, 및 그의 에스테르에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 2,6-디데옥시-2,6-아미노-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-글로 헵티톨 또는 대응하는 N-치환 화합물을 출발 물질로 하여 제조한다. 본 발명 화합물은 당뇨병 치료 및 α-글루코시다아제 I 억제제로서 유용하다.

Description

히드록시메틸-인돌리지딘 및 퀴놀리지딘

인돌리지딘 및 피롤리지딘의 히드록실화 유도체 다수가 문헌에 보고되어 있다. 대부분의 경우, 이 화합물들은 천연 물질로부터 단리되어 왔고, 이러한 종류의 화합물 중 가장 널리 알려진 화합물은[IS-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]옥타히드로-1,6,7,8-인돌리진테트롤로서 명명되는 카스타노스페르민이다. 탄소 치환체(즉, 히드록시메틸 치환체)를 갖는 피롤리지딘은 이미 보고되어 있지만[참조:내쉬(Nash) 등의 Tet. Letters, 제29권(20), 제2487페이지(1988년); 내쉬 등의 Tetrahedron 제44권, 제5959페이지(1988년)], 이와 유사하게 치환된 인돌리지딘 및 퀴놀리지딘은 아직 기재되어 있는 것 같지 않다.

본 발명은 히드록시메틸 치환체를 갖는 히드록실화 인돌리지딘 및 퀴놀리지딘, 및 이들의 에스테르에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(A)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.

상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R¹및 R²는 독립적으로 H 또는 OA⁴이며, A¹, A², A³및 A⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-18알카노일 또는 하기 식

의 기이고, 여기서, Y, Y' 및 Y은 각각 독립적으로 수소, C_1-8알킬, C_1-4알콕시 또는 할로겐이다.

상기 구조식에서, 파선은 가능한 2개의 이성질체형 중 어느 하나로 나타내어지는 6원 고리(피페리딘)에 제2의 고리가 축합될 수 있음을 나타낸다. 또한, R¹및 R²가 OA⁴를 나타내는 경우에는 제2의 원자가 동일 탄소 고리에 결합되어 있고, 이 제2의 원자는 수소임을 인식해야 한다. 게다가, R¹및 R²는 고리 구조에 대한 2개의 가능한 배위 중 어느 하나의 배위를 가질 수 있다.

상기 C_1-18알카노일기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일 및 헥사데카노일을 들 수 있다. 상기 할로겐의 예로서는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 들 수 있다. 상기 C_1-4알킬기는 알킬기 그 자체이거나 또는 알콕시기의 일부분이건 간에 최대 탄소 원자수 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다. 이 기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시 또는 부톡시가 있다.

상기 제약학상 허용되는 산과의 산 부가염은 본 발명의 목적상 아민과 동등하다. 이러한 염의 예로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산 부가염; 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 디히드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노-벤조산, 4-히드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실살, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산 등의 유기 카르복실산 부가염; 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기술폰산 부가염이 있다. 이러한 염은 본 발명의 아민 및 적합한 산으로서 표준 방법에 의해 얻을 수 있다.

R¹및 R²가 모두 수소 또는 -OH인 본 발명의 인돌리지딘 화합물의 제조시에 기본적인 출발 물질로서 2,6-디데옥시-2,6-[[(페닐메톡시)카르보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨이 사용된다. 이 화합물을 히드록실화 인돌리지딘으로 전환시키기 위해 이용하는 특정한 일련의 반응을 하기 반응식 A에 나타냈다. 하기 반응식 A에 나타낸 구조식에서, Bn은 페닐메틸이고, Z는 벤질옥시카르보닐 또는 t-부틸옥시카르보닐이다.

이와 같이, 출발 화합물 중의 유리 히드록시메틸기를 대응하는 알데히드(II)로 산화시켰다. 이 산화 반응은 염화 메틸렌 중에서 염화 옥살릴 및 디메틸술폭시드를 사용함으로써(스웨른 산화 반응(Swen oxidation)) 수행할 수 있다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과의 염기 촉매 에피머화 반응에 의해 C₂위에서 서로에 대해 에피머인 알데히드들의 혼합물을 얻었다. 이어서, 이 알데히드를 비티히 축합 반응(Witting condensation)에 의해 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트와 반응시켜 카르복스알데히드기를 탄소수 3의 아크릴레이트 에스테르 측쇄로 연장시킴으로써 화합물(III)을 얻었다. 수소 및 라네이 니켈(Raney nickel)을 사용하여 상기 아크릴레이트를 촉매 환원 반응시켜 대응하는 프로피오네이트 에스테르(VI)를 얻었다. 포름산을 사용하여 상기 에스테르를 가수분해시킴으로써 자발적으로 고리화하는 대응하는 카르복실산을 얻어 대응하는 락탐(V)를 얻었다. 이어서, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매 중에서 수소화 알루미늄 등의 수소화물 환원제를 사용하여 상기 락탐을 대응하는 시클릭 아민(VI)으로 환원시켰다. 이어서, 표준 수소 첨가 반응에 의해 상기 화합물(VI)으로부터 벤질 보호기를 제거함으로써 목적하는 폴리올 생성물(VII)을 얻었다.

상기 비티비 축합 반응에서 적절히 다른 반응물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 반응식과 동일하게 수행함으로써 대응하는 퀴놀리지딘을 얻을 수 있다. 즉, 상기 알데히드(II)를 메틸 3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로피오네이트와 반응시킴으로써, 에스테르 측쇄가 탄소 원자수 4로서, 아크릴레이트가 아닌 3-부테노에이트인 점을 제외하고는 화합물(III)(아크릴레이트)에 대응하는 화합물인 3-부테노에이트를 얻었다. 이어서, 이 부테노에이트를 상기한 반응과 동일한 순서대로 반응시킴으로써 인돌리지딘(VII)에 대응하는 퀴놀리지딘을 얻었다.

R¹및 R²가 모두 OH인 화합물은, 과망간산칼륨 또는 사사화오스뮴을 사용하여 상기 불포화 에스테르(III) 또는 대응하는 부테노에이트를 이중 결합의 시스 위치에 히드록실화시킨 후, 선택적 수소 첨가 반응에 의해 N-페닐메톡시카르보닐기를 제거함으로써 화합물(VI)에 대응하는 α,β-디히드록시 에스테르(또는 대응하는 β,γ-디히드록시부타노에이트)를 얻을 수 있다. 이어서, 이 에스테르를 상기한 반응식과 동일한 순서대로 반응시킴으로써 화합물(VII) 또는 대응하는 퀴놀리지딘에 대응하는 헥사히드록시 화합물을 얻었다.

본 발명의 화합물 중, R¹이 H이고, R²가 OA⁴인 퀴놀리지딘은 하기 반응식 B에 나타낸 바와 같이 시클릭 카르바메이트(VIII)로부터 얻을 수 있다. 이 반응식에서는 화합물(VIII)을 모노에스테르(XVII)로 전환시키는 과정을 구체적으로 나타냈다.

구체적으로 설명하자면, 상기 시클릭 카르바메이트(VIII)을 50% 수산화나트륨 수용액 등의 염기성 수용액으로 처리하여 카르바메이트를 개환(open)시킴으로써 히드록시메틸 화합물(IX)를 얻었다. 이어서, 이 알코올을 염화 벤조일과 반응시켜 N-벤조일 벤조에이트 에스테르(X)을 얻었다. 이 N-벤조일 화합물을 수소화 알루미늄 등의 수소화물 환원제로 환원시켜 대응하는 N-벤질 화합물을 얻고, 이 화합물을 알칼리 가수분해시켜 N-벤질 히드록시메틸 화합물(XI)을 얻었다. 이 히드록시메틸 화합물을 스웨른 산화 반응에 의해 산화시켜 카르복스알데히드(XII)를 얻었다. 또한, 이 카르복스알데히드(XII)를 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등의 차단된 염기로 처리하여 에피머화시킬 수도 있다. 이 이성질체들을 용이하게 분리할 수 있을 때까지 반응을 수행하여 카르비톨 에피머들의 혼합물을 얻었다.이어서, 이 카르비놀을 산 염화물과 반응시켜 대응하는 에스테르를 얻었다. 구체적으로, 이 벤조에이트를 반응식 B에서 화합물(XIV)로서 나타냈다. 이 불포화 벤조에이트를 보란으로 처리하고, 이어서 과산화수소로 처리함으로써 대응하는 1급 알코올(XV)를 얻었다. 또한, 이 반응에 의해 약간의 1,4-디올(하기 반응식 C 화합물(XVIII)도 얻었다. 상기 히드록시 에스테르(XV)을 메탄올 중의 시클로헥센 및 퍼얼만 촉매(Pearl,man's catalyst)와 반응시켜 N-벤질기를 제거한 후, 이와 같이 하여 얻은 화합물을 염화 메탄술포닐과 반응시켜 고리화 반응이 일어나게 함으로써 퀴놀리지딘 에스테르(XVI)를 얻었다. 팔라듐 블랙을 사용하여 이 에스테르(XVI)를 촉매 수소 첨가 반응시켜 벤질 보호기를 제거시킴으로써 테트라히드록시 에스테르(XVII)을 얻었다.

상기 반응식 B와 유사하게 행하되, 그 대신 상기 카르복스알데히드(XII)를 염화 비닐 마그네슘과 반응시킴으로써 카르비놀(XIII)보다 측쇄의 탄소수가 한 개 적은 알릴 알코올을 얻었다. 이어서, 이 알릴 알코올을 상기 반응식 B의 순서대로 반응시킴으로써 상기 퀴놀리지딘 화합물(XVIII) 및 하기 퀴놀리지딘 화합물(XXI)에 대응하는 인돌리지딘 화합물을 얻었다. 화합물(XVII)에 대응하는 펜타히드록시 화합물의 제조 방법을 하기 반응식 C에 나타냈다.

구체적으로 설명하자면, 상기한 바에 의해 얻은 1,4-디올(XVIII)을 메탄올 중의 시클로헥센 및 퍼얼만 촉매와 반응시켜 N-벤질 보호기를 제거시킴으로써 피페리딘(XIX)를 얻었다. 이 피페리딘(XIX)를 염화 메탄술포닐과 반응시켜 고리화 반응이 일어나게 함으로써 퀴놀리지디놀(XX)을 얻었다. 팔라듐 블랙을 사용하여 이 화합물을 촉매 수소 첨가 반응시켜 벤질 보호기를 제거시킴으로써 목적하는 펜타히드록시 화합물(XXI)을 얻었다.

상기한 제조 방법에 의해 제조되는 에스테르 이외에, 본 발명의 에스테르를 얻기 위하여 본 발명의 폴리히드록시 화합물을 적절한 산 염화물 또는 무수물과 반응시켰다. 이와 같이 하여 얻은 에스테르 혼합물을 크로마토그래피에 의해 분리시켜 각각의 모노에스테르 및 디에스테르를 얻었다.

별법으로, 본 발명의 폴리히드록시 화합물을 사용하고 이 2개의 히드록시기를 케탈로서 보호하여 얻어진 보호된 화합물을 적절한 산 염화물 또는 무수물과 반응시켜 한 개의 유리 히드록시기를 에스테르화시킬 수 있다. 이어서, 이 보호기를 제거하여 선택적으로 에스테르를 얻었다. 구체적으로 설명하자면, [5R-(5α,6β,7α,8β,8aα)]옥타히드로 6,7,8-트리히드록시-5-히드록시-메틸인돌리진 또는 [6R-(6α,7β,8α,9β,9aα)]노나히드로-7,8,9-트리히드록시-6-히드록시메틸 퀴놀리진을 2-메톡시프로펜 또는 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜, 보다 더 반응성인 히드록시메틸기의 히드록시와 인접 고리 중의 탄소 원자 상의 히드록시 사이에 시클릭 케탈을 얻었다. 이 시클릭 케탈을 염화 부티릴 또는 염화 벤조일 등의 산 염화물과 반응시켜 8-에스테르화 인돌리진 또는 9-에스테르화 퀴놀리지딘을 얻었다. 에탄올 중의 HCl 또는 4-톨루엔술폰산 등의 산으로 처리하여 케탈 보호기를 젝하여 목적하는 모노에스테르를 얻었다.

별법으로, 상기한 시클릭 케탈을 염화 카르보벤족시와 반응시켜 상기한 바와 동일한 (8 또는 9)-벤질옥시카르보네이트 모노에스테르를 얻었다. 이어서 이 에스테르를 염화 부티릴 또는 염화 벤조일 등의 산 염화물과 더 반응시켜 7-에스테르화 인돌리지딘 또는 8-에스테르화 퀴놀리지딘을 얻었다. 이렇게 얻어진 화합물을 촉매 수소 첨가 반응시켜 벤질옥시카르보네이트 보호기를 제거하고 4-톨루엔술폰산 등의 산으로 처리하여 케탈 보호기를 제거함으로써 모노에스테르(즉, 인돌리지딘 7-모노에스테르 또는 퀴놀리지딘 8-모노에스테르)를 얻었다.

본 발명의 화합물은 당뇨병 치료에 유용하다. 좀더 구체적으로, 본 화합물은, 글루코오스 전구체를 섭취할 경우 당뇨병 상태에서 관찰할 수 있는 과혈당증의 발생을 방지하는데 사용될 수 있다. 음식 또는 음료수 중에서 글루코오스 또는 말토오스, 수크로오스 또는 전분 등의 형태로 탄수화물을 섭취할 경우, 혈청 글루코오스 농도가 상승된다. 건강인의 경우, 이러한 과혈당 상태가 신속하게 정상으로 회복되고, 혈중 글루코오스는 신속하게 대사되어 유기체에 의해 저장 및(또는) 이용된다. 그러나, 당뇨병 환자의 경우, 글루코오스 내성(glucose tolerance)이 낮아짐으로써 혈청 글루코오스 농도가 비정상적으로 높아져 장시간 상승된 상태로 남아 있게 된다. 사람에게서 나타난 반응은 유사하게 가축, 가금, 애완 동물 및 실험용 동물을 비롯한 다른 동물에서도 나타난다. 이러한 상태를 식후 과혈당증이라 할 수 있다. 이러한 상태를 치료하는 방법 중 하나는 복합당이 글루코오스로 전환되는 것을 방지하는 어떤 약제를 투여함으로써 글루코오스 농도가 과다하게 되는 것을 방지하는 것이다. 본 발명에서는, 복합당의 가수분해의 결과로서 글루코오스의 농도가 높아지는 경우에, 본 발명 화합물을 투여함으로써 혈중 글루코오스의 초기 생성을 방지하여 혈청 글루코오스가 장기간 고농도로 유지되는 문제를 해결할 수 있다는 것을 발견하였다.

이 결과를 얻을 수 있는 메카니즘은 하기와 같으며 상기한 유용성이 이 메타니즘의 상세한 설명에 의해 제한되어서는 안된다. 복합 탄수화물의 가수분해를 촉매하는 효소는 비흡수성 탄수화물을 흡수성 당으로 전환시킨다. 이러한 효소의 신속한 작용으로 인해서 당뇨병 환자의 혈중 글루코오스의 급격한 바람직하지 않은 상승을 유도한다. 본 발명의 화합물은 이러한 효소의 잠재적인 억제제이며, 탄수화물 식품과 함께 투여될 경우, 이러한 유형의 위험한 과혈당증을 방지할 수 있다. 그러나, 이러한 가수분해 효소의 억제 작용은 장에 존재하도록 제한되는 것이 바람직하며 본 발명 화합물이 이러한 작용을 한다. 한편, 조직의 당 효소 또는 글루코오스 수송의 억제 작용은 에너지원으로서 세포 내 탄수화물의 이용을 어렵게 하고 대사 문제를 일으킨다.

하기의 시험 방법으로서 본 발명 화합물의 활성을 입증하였다.

[시험관내 연구]

장의 당 가수분해 효소를 쥐의 장으로부터 단리시켰다. 150 내지 250g의 수컷 쥐들을 철야로 단식시키고 CO₂마취법으로 치사시켰다. 소장을 모두 제거하고 냉염수 50 내지 100ml로 세척하고 빙냉 유리판 위에 놓았다. 점막층을 제거하고 그 부피의 5배가 되는 0.5M NaCl, 0.5M KCl 및 pH 7.0인 5mM EDTA 중에 균질화시켰다. 이 균질화 액을 20,000×g에서 30분 동안 원심 분리시키고 펠릿을 현탁액으로 세척하고 신선한 염 용액으로 3회 재원심 분리시켰다. 얻어진 펠릿을 그 부피의 5배가 되는 0.9% NaCl에 균질화시키고 200×g에서 10분 동안 원심분리시켰다. 배양 혼합물은 상기 효소 제제 10μl, 수크로오스 3.3 마이크로몰 및 최종 부피 100μl의 0.1M 말레산 나트륨 완충액(pH 5.9) 중의 시험 화합물을 함유하였다. 모든 측정은 2회 또는 3회 실시하였다. 측정 중 1회는 효소를 첨가한 직후에 2분 동안 90℃에서 열불활성화시켰으며, 다른 것들은 37℃ 수조에서 30분 동안 배양시킨 후 열불활성화시켰다. 글루코오스 농도는 글루코오스 탈수소효소(세라겐 다이아그노스틱스, 인디아나폴리스, IN)에 의해 측정하였다. 시험 화합물의 각 농도에서 생성된 글루코오스를 시험 화합물 없이 생성된 것과 비교하였다.

본 발명의 방법에 따라서 시험한 결과 [5R-(5α,6β,7α,8β,8aα)]옥타히드로-6,7,8-트리히드록시-6-히드록시메틸인돌리진을 수크라아제에 대해 약 2μM의 IC₅₀을 나타내었다.

본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 식후 가혈당증을 저해하는 데 효과적인 본 발명 화합물 중 하나의 양을 필요시에 적당한 경로를 따라 포유 동물에 투여하였다. 본 발명의 목적을 위해서는 경구 투여가 바람직하다.

본 발명의 유효량, 즉, 식후 과혈당증을 저해하는데 충분한 양은 시험할 동물의 크기, 종류 및 나이, 이용하는 특별한 화합물 또는 제약학상 허용되는 염, 투여 횟수, 투여 상태 및 시간 등의 여러 가지 요소에 따라 다르다. 일반적으로 말하자면, 본 화합물은 0.5 내지 50mpk, 바람직하게는 1.5 내지 15mpk의 투여량으로 경구 투여한다. 좀더 구체적으로는, 본 발명 화합물은 1회 투여량마다 활성 성분을 100mg 내지 1g 함유시켜 1일 3회 식사 시간마다 투여시킨다.

본 발명 화합물은 항비루스제로서 유용하며 좀더 구체적으로는 HIV 등의 레트로비루스에 대해 유용하다. 이 유용성은 본 화합물이 α-글루코시다아제 1의 억제제로서 비루스 외피 당단백질의 당단백질 생성 과정 중의 제1반응 단계를 차단시킨다는 것을 입증하는 것이다. 제1생합성 단계 없이, 비루스는 적절하게 기능할 수 없으며 그것은 억제될 것이다. 그러므로, α-글루코시다아제 I의 억제제는 또한 항비루스제 특히 HIV 등의 레토로비루스의 억제제로서 유용하다는 것을 알 수 있다[선카라(Sunkara) 등 저, Biochem. Biophys. Res. Common., 148(1), 제206-210페이지, (1987년); 팀스(Tyms) 등 저, Lancet. ii, 제1025-1026페이지(1987년)]. α-글루코시다아제 I의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 다음 시험 방법으로서 입증된다.

[³H] 글루코오스로 표지된 기질의 조제

글루코시다아제 I에 대한, [³H] 글루코오스로 표지된 올리고사카라이드 기질(G₃M₉N)을 카스타노스페르민 200μg/ml 중에서 [³H] 갈락토오스로 대사적으로 표지시킨 BHK 세포를 기하급수적으로 생장시켜 조제하였다. 단층으로 생장시킨 BHK 세포를 10% 열불활성된 송아지 새끼 혈청, 2mM L-글루타민 PSN 항생 물질 혼합물 1배로 보충된 DMEM(#430-1600)중의 카스타노스페르민 200μg/ml로 처리하였다. 카스타노스페르민으로 3시간 동안 배양 시킨 후, [1-³H] 갈락토오스(배지의 10μci/ml)를 첨가시켜 당단백질을 표지시키고 세포를 48시간 동안 컨플루언스가 되도록 더 생장하도록 하였다. 표지 기간이 끝날 때, 세포를 냉각시킨 PBS로 세척하고 고무 폴리스먼으로 둘러쌌다. 세포 펠릿을 100℃에서 10분 동안 가열시키고 톨루엔 분위기 하에 10mM CacL₂및 1% 프로나아제를 함유한 pH 7.5의 50mM 트리스중의 프로나아제로 처리하여(일반적으로 72시간 동안) 글리코펩티드를 얻었다. 이 글리코펩티드를 바이오겔 P-4의 컬럼으로 분리하였다. 카스타노스페린 처리에 의해 생성된 글리코펩티드 피이크를 엔도-H를 채워서 처리하여 올리고사카라이드를 방출시켰다. 엔도-H 가수분해에 의해 얻은 올리고사카라이드를 완충액 A(500mM NaCl을 함유한 pH 7.5의 50mM 트리스)로 세척하고 완충액 B(각각 2mM의 CaCl₂, MgCl₂및 MnCl₂를 함유한 pH 5.5의 5mM 아세트산 나트륨 완충액)로 평형화시킨 Cona 컬럼에 넣었다. 올리고사카라이드를 100mM α-메틸만노시드를 함유한 완충액 B로 용출시켰다. ConA 컬럼으로서 용출시킨 올리고사카라이드를 더 정제시켜 눈금이 새겨진 바이오겔 P-4 컬럼(1.5×200cm, (-)400메쉬) 상에서 특정화하였다. CLc₃Man₉GlcNAc 구조를 가진 정제 올리고사카로이드를 본 연구의 기질로서 이용하였다.

[시험 화합물의 조제]

화합물을 적당하게 H₂O 또는 DMSO 중에 용해시키고 방사성 기질로 반응을 시작하기 전에 일반적으로 본 화합물을 0.02 내지 100μg/ml 농도로 효소에 첨가하였다. 시험 화합물을 용해시키기 위해 DMSO를 사용하는 경우, DMSO 기준물을 각 실험에서 전개시켰다.

[α-글루코시다아제 I 활성에 대한 계량 플레이트 분석]

ConA-세파로오스를 상기한 바와 같이 먼저 완충액 A로 세척한 후 완충액 B로 세척하고 사용 전에 완충액 B(겔:완충액(1:1))에 재현탁시켰다 [³H]G₃M₉N 기질 5000 CPM, pH 6.8의 100mM 인산 칼륨 완충액, 정제된 α-글루코시다아제 I를 함유한 총 부피가 100μl인 96 웰 마이크로플레이트에서 효소 분석을 실시하였다. 이 반응 혼합물을 각 실험 당 1시간 동안 37℃에서 배양하고 빙초산 25μl를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 완충액 B(1:1) 중의 콘카나발린 A-세파로오스 175μl를 이 혼합물에 첨가하고 마이크로 플레이트를 5분 동안 500×g에서 스핀시켰다. 현탁액의 분취량 150μl를 제거하여 계수하였다. 상기 반응식 A 중의 화합물(VII)을 본 발명에 방법에 따라 시험할 경우 0.3μM의 IC₅₀을 나타내었다. 상기 반응식 B 중의 화합물(XVII)을 본 발명 방법에 따라 시험할 경우 29μM의 IC₅₀을 나타내고, 상기 바응식 C 중의 화합물(XXI)은 0.15μM의 IC₅₀을 나타내었다.

[F-10 세포 중의 글루코시다아제 1 억제 작용]

F-10 세포 중의 G₃(G₃M₉N₂-Asn)의 축적은 α-글루코시다아제 1의 억제 작용의 척도로서 이용된다. 억제제(보통 0.1 내지 30μg/ml)의 다양한 농도의 존재 하에 방사능 표지된 F-10 세포의 프로나아제 분해에 의해 얻어진 글루코펩티드(BHK 세포에 대해 상기함)를 바이오겔 PD-6 컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 공극 부피(기준물 중의 방사능이 용출됨)에 비해 G₃피이크 수의 상대 비율을 특별한 화합물의 활성 저해의 척도로서 이용하였다.

본 발명 화합물은 쥐 백혈병 비루스, 고양이 백혈병 비루스, 사이토메칼로 비루스(CMV), 조류 육종 비루스, 인간 면역 결핍 비루스(HIV), HTLV-I 및 HTLV-II 등에 기인하는 질병 및 상태를 비롯한 병원 비루스에 기인하는 질병 및 상태의 치료에 유용한다. 이 분야의 숙련자들에게는 항비루스 치료법에 대해 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 출원인은 사람의 HIV 감염을 치료하는데 본 발명 화합물을 사용하는 것을 신중히 고려하고 있다. 여기에서 사용되는 환자라는 용어는 사람, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 쥐 및 마우스 등의 영장 동물과 같은 포유 동물을 의미한다.

본 발명 화합물의 투여량은 이용될 특별한 투여 단위, 환자의 치료 기간, 나이, 성별, 치료할 질병의 성질 및 상태 및 선택되는 특별한 모화합물 또는 에스테르 유도체에 따라 다양할 수 있다. 더욱이 이 유도체는 레트로비루스 질병의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 약제(예를 들어, AZT) 및 레트로비루스로 인한 합병증의 치료에 유용한 약제와 함께 사용할 수 있다. 투여해야 할 본 발명 화합물의 항레트로비루스 유효량은 일반적으로 15 내지 500mg/kg의 범위이다. 단위 투여량은 모화합물 또는 에스테르 유도체를 25 내지 500gm 함유할 수 있으며 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 본 발명 화합물은 종래의 단위 투여량으로 약제용 담체를 이용하여 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 활성 성분은 바람직하게는 약제용 담체를 함유하는 조성물 중에 포함되며, 약 5 내지 약 90중량%의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염이다. 약제용 담체라는 용어는 동물 내부에 투여되는 제약 활성 화합물을 제형화하는데 이용되는 공지된 약제용 부형제를 의미하며 그것은 사용 조건에서 실질적으로 비독성, 비민감성이어야 한다. 본 발명조성물은 공지의 기술로써 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽제, 유제, 분산제 및 습윤성 및 발포성 분말로 조제할 수 있으며, 조성물을 원하는 특별한 형태로 조제하는데 이용되는 적합하 부형제를 함유할 수 있다. 적당한 약제용 담체 및 제형 기술은 펜실바니아 이스턴 소재, 맥 퍼블리싱 캄파니 출판사, 레미톤스 파마슈티칼 사이언스(Remington's Pharmaceutical Science)와 같은 표준 참고서에 기재되어 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하는데 이용되지만, 본 발명이 이것에 의해서만 제한되어서는 안된다.

[실시예 1]

염화 메틸렌 8ml 중의 디메틸 술폭시드 3.0ml(40밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 염화 메틸렌 16ml 중의 염화 옥살릴 2.0ml(22밀리몰)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 염화 메틸렌 20ml에 용해된 2,6-디데옥시-2,6-[[(페닐메톡시)-카르보닐]이미노]-1,3,4,5-테트라키스-0-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨 8.2g(11.94밀리몰)을 상기 혼합물에 적가하고 15분 동안 추가 교반하였다. 트리에틸아민 18ml를 적가한 후, 혼합물을 0℃로 가온하였다. 이 혼합물을 1N 염산 50ml, 포화 중탄산 나트륨 수용액 50ml로 2회 및 염수 50ml로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 유기상을 진공 중에서 증발시켜 담황색 유상물로서 알데히드 7.7g(94%)을 얻었다.

비티히 축합 반응 중의 다음 단계에서 더 이상 정제하지 않고 얻은 조 알데히드(II)를 사용하였다.

메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 2.7g(8.1밀리몰)을 디메톡시에탄 30ml 중의 상기 알데히드(II) 3.7g(5.4밀리몰)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml로 희석하고 여과시켰다. 여액을 0.1N 염산 용액50ml, 포화 중탄산 나트륨 수용액 50ml로 2회 및 염수 50ml로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 유기상을 증발시켜 시럽상의 잔류물을 얻고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트:헥산(1:3)을 용출제로 사용)로 정제시켜 무색의 유상물로서 α,β-불포화 에스테르(III) 3.51g(87%)을 얻었다.

[실시예 2]

라네이 니켈 1g을 함유한 에탄올 30ml를 염화 메틸렌 3ml 중의 화합물(III) 1.85g(2.5밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 파르 장치에서 1.7 수소압으로 5시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여액을 증발시켜 건조 상태의 유상 잔류물을 얻어 에틸 아세테이트 30ml에 재용해시키고 포화 중탄산 나트륨 수용액 40ml로 2회 및 염수 40ml로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 유상물을 얻어 97% 포름산을 10방울 함유한 에탄올 20ml 중에 용해시켰다. 알코올 용액을 6시간 동안 환류 하에 가열시킨 후 톨루엔 40ml로 희석시켰다. 이 혼합물을 농축시켜 시럽상의 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 40ml 중에 용해시키고 유기 용액을 포화 중탄산 나트륨 수용액 50ml 및 염수 50ml로 세척하고 마지막으로 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기상으로부터 용매를 증발시켜 유상물로서 락탐(V) 1.40g(97%)을 얻었다.

[실시예 3]

테트라히드로푸란 20ml 중의 화합물(V) 1.4g(2.4밀리몰)의 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 30ml 중의 교반시킨 수소화 알루미늄(7밀리몰) 슬러리에 적가하였다. 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 증류수 5ml 및 2N 수산화 나트륨 용액 20ml를 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 혼합한 후, 상을 분리하고 수용액상을 에틸 아세테이트 50ml로 2회 추출하였다. 유기상을 포화 중탄산 나트륨 수용액 100ml 및 염수 100ml로 세척하고, 마지막으로 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 추출물로부터 용매를 증발시킨 후에 유상 잔류물로서 화합물(VI) 1.30g(95%)을 얻었다.

[실시예 4]

[5R-(5α,6β,7α,8β,8aα)]옥타이드로-6,7,8-트리히드록시-5-히드록시메틸인돌리진

10% Pd/250mg을 빙초산 10ml 중의 화합물(VI) 1.30g(2.3밀리몰)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 파르 장치에서 2.7기압, 50℃에서 18시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 이 혼합물을 파르 장치에서 2.7기압, 50℃에서 18시간 동안 수소 첨가반응시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 크실렌 30ml로 희석시켰다. 여액으로부터 용매를 증발시켜 유리질의 잔류물을 얻고, 이것을 메탄올 5ml에 재용해시키고 용액이 다소 탁하게 될 때까지 에테르를 첨가하였다. 4℃에서 냉각시켜, 백색 고상물로서 혼합물로부터 침전된 [5R-(5α,6β,7α,8β,8aα)]옥타이드로-6,7,8-트리히드록시-5-히드록시메틸인돌리진(VII) 0.35g(75%)을 얻었다.

이 화합물의 일반식(VII)의 구조는 이하와 같다.

[실시예 5]

메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 대신에 메틸 3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로피오네이트를 사용하여 실시예 1의 제2단락에 기재한 방법을 실시함으로써 대응하는 β,γ-부테노에이트 에스테르를 얻었다. 이 화합물을 실시예 2,3 및 4에 기재한 방법에 따라 반응시켜 하기 일반식의 7,8,9-트리히드록시-6-히드록시메틸 퀴놀리지딘을 얻었다.

[실시예 6]

에탄올 40ml, 50% NaOH 6.3ml 및 물 6ml 중의 2,1-에스테르(VIII) 9.00g(15.5밀리몰)을 2,6-(카르복시이미노)-2,6-디데옥시-3,4,5,7-테트라키스-0-(페닐메틸)-D-글리세로-D-이도-헵티톨의 현탁액에 첨가하였다. 이 현탁액을 환류하에 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물 10ml를 잔류물에 첨가하고 이 혼합물을 에테르 70ml로 2회 추출하였다. 합한 유기용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 증발시켰다. 진공하에서 보관하여, 백색 고상물로서 결정성의 2,6-디데옥시-2,6-이미노-1,3,4,5-테트라키스-o-(페닐메틸)-D-글리세로-L-굴로-헵티톨(IX) 8.2g(96.1%)을 얻었다.

[실시예 7]

염화 벤조일 3.9ml(33.5밀리몰)를 0℃, 건조 질소 분위기 하에 염화 메틸렌 25ml 중의 알코올(IX) 5.80g(10.5밀리몰) 및 트리에틸아민 7.3ml(52.4밀리몰)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 증류수 5ml 및 포화 중탄산 나트륨 수용액 50ml를 첨가하고 완전히 혼합하였다. 상을 분리하고, 수용액상은 염화 메틸렌 50ml로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 얻은 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 상에서, 에틸 아세테이트:헥산(1:4)을 용출제로 사용)로 정제시켜 담황색 유상물로서 [2R-(2α,3α,4γ,5α,6γ)]-1-벤조일-3,4,5-트리스(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸)]-2-피페리딘메탄올 벤조에이트(에스테르)(X) 7.57g(94.8%)을 얻었다.

[실시예 8]

테트라히드로푸란 10ml 중의 화합물(X) 7.50g(9.84밀리몰)의 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 50ml 중의 AlH₃(41.3밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 반응물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시켜 물 및 테트라히드로푸란(2:1) 혼합물 10ml에 이어서 50% NaOH 용액 80ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 에테르 50ml로 3회 추출하고 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 유상물을 얻었다. 이 유상물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산(1:4)을 용출제로 사용)로 정제시켜 무색의 맑은 유상물로서 [2R-(2α,3α,4γ,5α,6γ)]-3,4,5-트리스(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸]-1-(페닐메틸)-2-피페리딘메탄올(XI) 5.91g(91.8%)을 얻었다.

[실시예 9]

염화 메틸렌 6ml 중의 디메틸 술폭시드 3.1ml(42.9밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 염화 메틸렌 30ml 중의 염화 옥살릴 1.9ml(21.4밀리몰)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 염화 메틸렌 15ml 중의 화합물(XI) 4.6g(7.14밀리몰)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 10분간 더 교반시킨 후에, 염화 메틸렌 5ml 중의 트리메틸아민 10.9ml(78.6밀리몰)의 용액을 첨가하고 이 반응물을 실온으로 가온하였다. 물 15ml를 첨가하고 상을 분리하였다. 수용액을 염화 메틸렌 30ml로 추출하고, 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 증발시켰다. 얻은 유상물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산(1:4)을 용출제로 사용)로 정제시켜 담황색 유상물로서 [2S-(2α,3α,4β,5α,6β)]-3,4,5-트리스(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸]-1-(페닐메틸)-2-피페리딘카르복스알데히드(XII) 4.44g(96.9%)을 얻었다.

[실시예 10]

2M 염화 알릴마그네슘 7.8ml(15.6밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 디에틸 에테르 25ml 중의 알데히드(XII) 4.00g(6.23밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 -10℃로 16시간 동안 유지하였다. 0℃로 가온시킨 후, 물 2ml 및 3N 염산 용액(30ml)을 첨가하였다. 상을 분리한 후에, 수용액상은 염화 메틸렌 30ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 증발시켰다. 실온 유상물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 상에서, 에틸 아세테이트:헥산(1:4)을 용출제로 사용)로 정제시켜 담황색 유상물로서 3,4,5-트릿(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸]-1-(페닐메틸)-α(2-프로페닐)-2-피페리딘메탄올(XIII)3.0g(70.4%)을 얻었다. 이 화합물에서, 피페리딘 고리에 치환된 입체 화학은 출발 물질과 같았다.

[실시예 11]

염화 벤조일 1.6ml(13.2밀리몰)를 0℃로 냉각시킨 염화 메틸렌 25ml 중의 화합물(XIII) 3.00g(4.40밀리몰) 및 트리에틸 아민 2.4ml(17.6밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 16시간 동안 유지시킨 후, 물 5ml 및 포화 중탄산 나트륨 수용액 40ml를 첨가하였다. 상을 분리하여, 수용액 상을 염화 메틸렌 30ml로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 건조시켰다. 조 유상물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 상에서, 에틸 아세테이트:헥산(1:4)을 용출제로 사용)로 정제시켜 무색의 맑은 유상물로서 3,4,5-트리스(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸]-1-(페닐메틸)-α-(2-프로페닐)-2-피페리딘메탄올 벤조에이트(에스테르)(XIV) 1.92g(56%)을 얻어 화합물(XIII) 0.6g(0.88밀리몰)을 회수하였다.

[실시예 12]

테트라히드로푸란 1.5ml 중의 1.0M 보란-디메틸술피드 혼합 용액을 0℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 25ml 중에 화합물(XIV), 1.80g(2.29밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켜 20시간 동안 유지하였다. 0℃로 냉각시킨 후에 3N NaOH 용액 15ml 및 30W% 과산화수소 0.5ml를 첨가하고, 이 현탁액을 환류하에 1시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 현탁액을 물 10ml와 혼합하고 에테르 40ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 유상의 조 잔류물을 플래쉬 크로마토 그래피(실리카겔 상에서, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 용출제로 사용)로 정제시켜 무색의 맑은 유상물로서 1급 알코올인 1-(3,4,5-트리스(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸]-1-(페닐메틸)-2-피페리디닐]-1,4-부탄디올 1-벤조에이트(XV) 및 황색 유상물로서 1,4-디올인 1-[3,4,5-트리스(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸)]-1-(페닐메틸)-2-피페리디닐]-1,4-부탄디올(XVIII) 0.41g(34.9%)을 얻었다. 화합물(XV)에 관한 분석 결과는 하기와 같다.

[실시예 13]

질소 분위기 하에, 메탄올 30ml 중의 화합물(XV) 0.60g(0.74밀리몰) 및 시클로헥산 5ml의 용액에 퍼얼만 촉매 0.2g을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 셀라이트를 통해 촉매를 여과시키고 메탄올 20ml로 세척하였다. 합한 유기상을 감압 하에 증발시켜 조 유상물을 얻고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 상에서, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 용출제로 사용)로 정제시켜 무색의 맑은 유상물로서 조 N-디벤질화 알코올 0.34g을 얻고, 화합물(XV) 0.10g(16%)을 회수하였다. N-디벤질화 알코올 0.34g을 피리딘 20ml에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨 후 염화 메탄 술포닐 0.04ml를 첨가하고, 반응을 96시간 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 포화 중탄산 나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 에테르 60ml로 2회 추출한 후, 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 상에서, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 용출제로 사용)로 정제시켜 무색 유상물로서 옥타히드로-7,8,9-트리(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸]-2H-퀴놀리진-1-올 벤조에이트(에스테르)(XVI) 0.16g(50%)을 얻었다.

[실시예 14]

아세트산 15ml 중의 화합물(XVI)의 용액 0.16g(0.24밀리몰)을 팔라듐 블랙 0.02g의 존재 하에 3.7 기압에서 68시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 셀라이트 패드를 빙초산 10ml로 세척하였다. 합한 산 용액을 감압 하에 증발시켰다. 얻은 잔류물을 크실렌 중에 재용해시키고 감압하에 증발시켜 적색 잔류물을 얻었다. 이것을 메탄올 중에 용해시켜 노리트(Norit) 0.10g으로 처리한 후, 백색의 흡습성 고상물로서 [1S-(1α,2β,3α,4β,9α,9aβ)]옥타히드로-4-(히드록시메틸)-2H-퀴놀리진-1,2,3,9-테트롤 9-벤조에이트(XVII) 0.07g(85%)을 얻었다.

[실시예 15]

메탄올 20ml 중의 화합물(XV)의 합성 과정에서 얻은 화합물(XVIII) 0.4g(0.57밀리몰) 및 시클로헥센 10ml의 용액에 퍼얼만 촉매 0.05g을 첨가하고, 이 현탁액을 질소 분위기 하에 20시간 동안 교반시켰다. 촉매를 셀라이트 조제로 여과시키고 메탄올 50ml로 세척하였다. 메탄올 용액을 감압 하에 증발시키고 얻은 유상물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 용출제로 사용)로 정제시켜 담황색 유상물로서 1-[3,4,5-트리스(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸]-2-피페리디닐]-1,4-부탄디올(XIX) 0.26g(75%)을 얻었다.

[실시예 16]

염화 메탄술포닐 0.03ml(0.39밀리몰)을 -10℃로 냉각시킨 피리딘 15ml 중의 화합물(XIX) 0.22g(0.36밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 6일 후에, 이 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 얻은 유상물을 물 5ml 및 포화 중탄산 나트륨 수용액 20ml로 추출하고 에테르 30ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻은 유상물을 에테르로 연마 처리하여 백색 결정물로서 [(1S-(1α,6β,7α,8β,9α,9aβ)]옥타히드로-7,8,9-트리스(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸]-2H-퀴놀리진-1-올(XX)을 얻었다.

[실시예 17]

촉매로서 파라듐 블랙 0.04g을 사용하고 3.3수소압 하에, 아세트산 10ml 중의 화합물(XX) 0.12g(0.20밀리몰)의 용액을 수소 첨가 반응시켰다. 72시간 후에, 촉매를 셀라이드 패드 상으로 여가시키고 아세트산 10ml로 세척하였다. 합한 산용액을 감압 하에 증발시켜 적색을 유상물을 얻었다. 얻은 잔류물을 메탄올 30ml 중에 용해시키고 10분 동안 활성 목탄 0.08g으로 처리하였다. 이 혼합물을 여과시키고 필터 패드를 메탄올 15ml로 세척하였다. 메탄올 용액을 감압 하에 응축시키고 메탄올 2ml 중의 무수 염화 수소 용액을 첨가하였다. 에테르를 첨가하여, 백색 고상물로서 결정성의 [1S-(1α,2β,3α,4β,9α,9aβ)]-옥타히드로-4-(히드록시메틸)-2H-퀴놀리진-1,2,3,9-테트롤 염산염(XXI) 0.007g(14.9%)을 얻었다.

Claims

하기 일반식(A)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.

상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R¹및 R²는 독립적으로 H 또는 OA⁴이며, A¹, A², A³및 A⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-18알카노일 또는 식
의 기(여기서, Y, Y' 및 Y은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로겐임)이다.
제1항에 있어서, 하기 일반식(B)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.

상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R¹및 R²는 독립적으로 H 또는 OA⁴이고, A⁴는 수소, C_1-18알카노일 또는 식
의 기(여기서, Y, Y' 및 Y은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로겐임)이다.
제1항에 있어서, 하기 일반식(C)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.

상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R¹및 R²는 2이고, R¹및 R²는 독립적으로 H 또는 OH이다.
제1항에 있어서, [5R-(5α-6β,7α,8β,8aα)]옥타히드로-6,7,8-트리히드록시-5-히드록시메틸인돌리진인 화합물.
(a) 하기 일반식(D)의 락탐을 수소화물 환원제로 환원시킨 후, 수소 첨가 반응에 의해 페닐메틸 보호기를 제거하여, A, A¹, A², A³및 A⁴가 화합물을 얻고, 임의로 적절한 산 염화물 또는 무수물로 더 처리하여 대응하는 에스테르를 얻거나, 또는 (b) 하기 일반식(E)의 알코올을 염화 메탄술포닐과 반응시켜 제2의 고리를 형성시킨 후, 수소 첨가 반응에 의해 페닐메틸 보호기를 제거하여 A, A¹, A², A³및 A⁴가 수소인 화합물을 얻고, 임의로 적절한 산 염화물 또는 무수물로 더 처리하여 대응하는 에스테르를 얻는 것으로 이루어지는 하기 일반식(A)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법.

상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R¹및 R²는 독립적으로 H 또는 OA⁴이고, A, A¹, A², A³및 A⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-18알카노일 또는 식
의 기(여기서, Y, Y' 및 Y은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로겐임)이고, Bn은 페닐메틸이고, R³은 H 또는 OA⁴이고, m은 1 또는 2이고, p는 1 또는 2이다.
제5항에 있어서, 하기 일반식(F)의 락탐을 수소화물 환원제로 환원시킨 후, 수소 첨가 반응에 의해 페닐메틸 보호기를 제거하는 것으로 이루어지는 하기 일반식(C)의 화합물의 제조 방법.

상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R¹및 R²는 독립적으로 H 또는 OH이고, Bn은 페닐메틸이고, R³은 H 또는 OA⁴이고, m은 1 또는 2이다.
제5항에 있어서, 하기 일반식(E)의 알코올을 염화 메탄술포닐과 반응시켜 제2의 고리를 형성시킨 후, 수소 첨가 반응에 의해 페닐메틸 보호기를 제거하는 것으로 이루어지는 하기 일반식(G)의 화합물의 제조 방법.

상기 식 중, n은 1 또는 2이고 Bn은 페닐메틸이고, p는 1 또는 2이다.
제5항에 있어서, 하기 일반식(V)의 락탐을 수소화 알루미늄으로 환원시킨 후, 팔라듐 블랙 촉매상에서 수소 첨가 반응시키는 것으로 이루어지는 [5R-(5α,6β,7α,8β,8aα)]옥타히드로-6,7,8-트리히드록시-6-히드록시메틸인돌리진의 제조 방법.
제5항에 있어서, 1-[3,4,5-트리스(페닐메톡시)-6-[(페닐메톡시)메틸)]-2-피페리디닐]-1,4-부탄디올을 염화 메탄술포닐과 반응시킨 후, 팔라듐 블랙 촉매상에서 수소 첨가 반응시키는 것으로 이루어지는 (1S-1α,2β,3α,4β,9α,9aβ)]옥타히드로-4-(히드록시메틸)-2H-퀴놀리진-1,2,3,9-테트롤의 제조 방법.
하기 일반식(A)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 레트로비루스 감염 치료용 제약 조성물.

상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R¹및 R²는 독립적으로 H 또는 OA⁴이고, A, A¹, A², A³및 A⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-18알카노일 또는 식
의 기(여기서, Y, Y' 및 Y은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로겐임)이다.
제10항에 있어서, 사용된 화합물이 [5R-5α,6β,7α,8β,8aα)]옥타히드로-6,7,8-트리히드록시-5-히드록시메틸인돌리진인 조성물.
제10항에 있어서, 사용된 화합물이 [1S-(1α,2β,3α,4β,9α,9aβ)]옥타히드로-4-(히드록시메틸)-2H-퀴놀리진-1,2,3,9-테트롤-9-벤조에이트인 조성물.
제10항에 있어서, 사용된 화합물이 [1S-(1α,2β,3α,4β,9α,9aα)]옥타히드로-4-(히드록시메틸)-2H-퀴놀리진-1,2,3,9-테트롤 염산염인 조성물.
하기 일반식(A)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 포유 동물의 당뇨병 및 과혈당증 치료용 제약 조성물.

상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R¹및 R²는 독립적으로 H 또는 OA⁴이고, A, A¹, A², A³및 A⁴는 각각 독립적으로 수소, C_1-18알카노일 또는 식
의 기(여기서, Y, Y' 및 Y은 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로겐임)이다.
제14항에 있어서, 사용된 화합물이 [5R-(5α,6β,7α,8β,8aα)]옥타히드로-6,7,8-트리히드록시-5-히드록시메틸인돌리진인 조성물.