FI80707B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara homonojirimycinglykosider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara homonojirimycinglykosider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80707B FI80707B FI854944A FI854944A FI80707B FI 80707 B FI80707 B FI 80707B FI 854944 A FI854944 A FI 854944A FI 854944 A FI854944 A FI 854944A FI 80707 B FI80707 B FI 80707B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- glycero
- guloheptitol
- dideoxy
- imino
- glucopyranosyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
1 80707
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten homonojirimy-siiniglykosidien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö liittyy hypoglykeemisesti 5 vaikuttaviin homonojirimysiiniglykosideihin, jotka inhiboivat hiilihydraatteja hajottavia entsyymejä ja joita siten voidaan käyttää diabetes-lääkkeinä. Homonojirimy-siinin systemaattinen nimi on 2,6-imino-2,6-dideoksi-D-glysero-L-guloheptitoli. Erityisesti keksinnön kohteena 10 on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (a) HO-11 p— NH H . .
15
HO 4-1 CH2-0R
OH
jossa R on glykosyyli- tai asyloitu glykosyyliradikaali, 20 joka sisältää 1-3 heksoosi- tai pentoosiyksikköä ja liittyminen glykosyyliradikaaliin tapahtuu 1-asemassa. Myös edellä mainittujen yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen muodostamat suolat ovat osa esillä olevasta keksinnöstä.
25 Edellä mainituissa asyloiduissa glykosyyliradikaa- leissa jokainen hydroksiryhmä on esteröity jopa 6 hiili-atomia sisältävällä alkaanihapolla tai bentsoehapolla. Asetyyliesterit ovat edullisia estereitä. Glykosyyliradikaalien erityisesimerkkejä ovat glukosyyli, galaktosyyli, 30 fukosyyli, ribosyyli, sellobiosyyli, maltobiosyyli, malto-triosyyli, sellotriosyyli, arabinosyyli ja ksylosyyli. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R on 1-gluko-syyli, 1-L-fukosyyli tai 1-sellobiosyyli.
2 80707 Tämän keksinnön kannalta edellä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostuvat happo-additiosuolat ja amiinit ovat samanarvoisia. Tyypillisiä tällaisia suoloja ovat suolat, jotka muodostuvat epäor-5 gaanisten happojen, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-ja fosforihapon ja vastaavien happojen kanssa, orgaanisten karboksyylihappojen, kuten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, fumaari-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydrok-10 simaleiini- ja dihydroksimaleiini-, bentsoe-, fenyylietik-ka-, 4-aminobentsoe-, 4-hydroksibentsoe-, antraniili-, kaneli-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, 2-fenoksibent-soe-, 2-asetoksibentsoe- ja mantelihapon ja vastaavien happojen kanssa sekä orgaanisten sulfonihappojen, kuten 15 metaanisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (a) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (b)
CBZ
BnO-1 |
20 )-N H
AcX
BnO I CH20H
OBn 25 jossa Bn on bentsyyli ja CBZ on bentsyylioksikarbonyyli, saatetaan reagoimaan glykosyylibromidin tai -kloridin kanssa, jonka hydroksiryhmät on suojattu bentsyyliryhmillä tai jopa 6 hiiliatomia sisältävillä alkanoyyliryhmillä, jonka jälkeen tarpeen mukaan hydrataan katalyyttisesti 30 tai saippuoidaan bentsyyli- tai esterisuojaryhmien poistamiseksi .
Keksinnön mukaisesti yhdisteet valmistetaan antamalla 2,6-bentsyylioksikarbonyyli-imino-2,6-dideoksi- 1,3,4, 5-tetrakis-0- ( f enyylimetyyli ) -D-glysero-L-gulohepti-35 tolin reagoida tarkoituksenmukaisesti suojatun glykosyyli- 3 80707 bromidin tai -kloridin kanssa. Tarkoituksenmukaisesti suojatulla glykosyylillä tarkoitetaan glykosyyliä, jossa jokainen vapaa hydroksiryhmä on suojattu esterinä tai bent-syyliryhmällä. Edullisia estereitä ovat asetaattiesteri 5 tai bentsoaattiesteri, joskin voidaan käyttää muitakin alkanoyyliestereitä, erityisesti jopa 6 hiiliatomia sisältäviä estereitä. Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa eloho-peasuolan ja tarkoituksenmukaisen molekyyliseulan läsnäol-10 lessa. Elohopeabromidi ja elohopeasyanidi ovat edullisia elohopeasuoloja ja niitä käytetään katalyyttisinä määrinä. Molekyyliseula toimii kuivausaineena ja heikkona emäksenä hapon talteenottamiseksi.
Edellä kuvatulla menettelyllä saadaan tuote, jossa 15 kaikki hydroksiryhmät ja aminoryhmät ovat yhtä suojattuina ja nämä suojaryhmät on poistettava halutun, vapaita hyd-roksi- ja aminoryhmiä sisältävän tuotteen saamiseksi. Tämä on helpommin suoritettavissa standardi-bentsylointimenet-telyjen avulla, joissa hydrataan katalyyttisesti tarkoi-20 tuksenmukaisessa liuottimessa, kuten etanolissa käyttäen katalyyttinä esim. Pd/C:tä. Kun kaikki suojaryhmät ovat samoja ja nämä ovat bentsyylejä, saadaan tuote, jonka kaikki hydroksiryhmät ovat vapaita. Kun taas käytetään esteröityä glykosyylihalogenidia saadaan edellä kuvatulla 25 menettelyllä tuote, jonka kaikki glykosyylihydroksiryhmät ovat edelleen suojattuja estereinä, eli tämä on sopiva menetelmä esteröityjen yhdisteiden saamiseksi.
Käytettäessä kuvatussa menetelmässä lähtöaineina esteröityjä glykosyylihalogenideja, mutta haluttaessa 30 täysin hydroksyloituja tuotteita, käsitellään kuvattua kytkemistuotetta natriummetoksidilla metanolissa esterei-den hydrolysoimiseksi ja sitten debentsyloidaan hydraamal-la edellä kuvatulla tavalla Pd/C-katalyytillä.
4 80707
Mainittu katalyyttinen debentsylointi suoritetaan tavallisesti (farmaseuttisesti hyväksyttävän) hapon läsnäollessa, jolloin tuote saadaan vastaavan suolan muodossa. Suola voidaan muuttaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi syöt-5 tämällä tarkoituksenmukaisen ioninvaihtokolonnin läpi tai muiden standardi-neutralointimenetelmien avulla. Muodostuneen vapaan amiinin voidaan sitten antaa reagoida standardimenetelmillä toisen hapon kanssa vastaavaksi suolaksi.
Lähtöaineena käytetty 2,6-(bentsyylioksikarbonyyli-10 imino)-2,6-dideoksi-l, 3,4, 5-tetrakis-0-( fenyylimetyyli )-D-glysero-L-glukoheptitoli voidaan saada lähtemällä 2,3,4,6-tetra-O- ( fenyylimetyyli )-D-glukopyranoosista. Glu-kopyranoosin annetaan reagoida metyleenitrifenyylifosfo-raanin kanssa Wittig-reaktiossa vastaavaksi metyleeniyh-15 disteeksi julkaisussa Pougny et ai., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1981), s. 375 kuvatulla tavalla. Sitten molekyylissä oleva vapaa hydroksiryhmä hapetetaan vastaavaksi ketoniksi, joka sitten muutetaan oksiimiksi. Oksiimi pelkistetään vastaavaksi amiiniksi metallihydridipelkistimel-20 lä, kuten litiumaluminiumhydridillä tai bis(2-metoksietok-si)aluminiumhydridillä bentseenissä, ja sitten annetaan amiinin reagoida strandardimenettelyjen mukaisesti bents-yylioksikarbonyylikloridin kanssa vastaavaksi karbamaatik-si.
25 Tämän jälkeen tyydyttymätön karbamaatti voidaan syklisoida halutuksi piperidiiniksi käyttämällä ensin elohopea-asetaattia tai elohopeatrifluoriasetaattia iner-tissä liuottim^ssa, esim. tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan organo-elohopeayhdiste, ja sitten vedellistä ka-30 liumkloridia ja sitten natriumboorihydridiä ja happea.
Tyydyttymätöntä karbamaattia käsitellään kuitenkin mieluiten elohopea-asetaatilla ja sitten vedellisellä kaliumklo-ridilla ja sitten jodilla etikkahapossa, jolloin saadaan syklinen karbamaatti (5-jäseninen rengas). Tämän jälkeen 35 karbamaatti hydrolysoidaan kaliumhydroksidilla vedellises- 5 80707 sä etanolissa ja sitten muodostunutta tuotetta käsitellään bentsyylioksikarbonyylikloridilla, jolloin saadaan haluttu reaktantti lopullista kytkemisvaihetta varten.
Seuraavassa on esitetty yhdisteet, jotka osallistu-5 vat 2,3,4,5-tetra-0-(fenyylimetyyli)-D-glukopyranoosin konversioon 2,6-(bentsyylioksikarbonyyli-imino)-2,6-di-deoksi-1,3,4,5-tetrakis-0-(fenyylimetyyli)-D-glysero-L-guloheptitoliksi (syklisen karbamaatin kautta). Rakenne-kaavoissa Bn on fenyylimetyyli ja CBZ on bentsyylioksikar- 10 bonyyli.
BnO—I Βη0Π
1—0 j— OH
BnO ^ f Bn0 I
OBn 0Bn 20 OH 082
BnO~] I BnO~j I
25 BnO V-| B"0 j OBn 0Bn
30 O
Λ CBZ
0 35 BnO V-1 BnO [ CH2°« OBn 0Bn 6 80707
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää diabeteksen hoidossa. Tarkemmin sanoen niitä voidaan käyttää estämään hyperglykemian kehittyminen, joka on havaittavissa määrätyissä diabetestiloissa glukoosin 5 prekursorin nauttimisen jälkeen. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eivät niinkään aikaansaa tätä vaikutusta edistämällä veressä olevan glukoosin metaboloitumista, vaan estämällä glukoosin ensisijainen muodostuminen kehossa, jolloin vereen mahdollisesti ilmestyvän glukoosin 10 määrä pysyy pienenä.
Tähän tulokseen johtava mekanismi on seuraavanlainen: Entsyymit, jotka katalysoivat monimutkaisten hiilihydraattien hydrolyysiä, muuttavat imeytymättömän hiilihydraatin imeytyviksi sokereiksi. Näiden entsyymien nopea 15 vaikutus johtaa diabeteksessä veren glukoosin nopeaan ja ei-toivottuun kohoamiseen. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat näiden entsyymien tehokkaita inhibiit-toreita ja annettaessa niitä hiilihydraattijauhojen kanssa ne estävät tämän tyyppisen haitallisen hyperglykemian il-20 menemisen. On kuitenkin toivottavaa, että näiden hydro-lyyttisten entsyymien esto rajoittuu suoliston entsyymeihin, mikä on toteutettavissa keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Muussa tapauksessa systeemisten gly-kohydrolaasien tai glukoosinkuljetuksen inhibointi voi 25 johtaa vaikeuksiin intrasellulaaristen hiilihydraattien hyväksikäytössä energianlähteenä ja siten aiheuttaa meta-boliaongelmia.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuus voidaan osoittaa seuraavilla testimenettelyil-30 lä.
Yhdiste I on 2,6-imino-2,6-dideoksi-7-0-(β-glukopy-ranosyyli) -D-glysero-L-guloheptitolihydroklorididihydraat-ti ja yhdiste II on 2,6-diamino-2,6-dideoksi-7-0-(a-D-glu-kopyranosyyli )-D-glysero-L-guloheptitolihydroklorididihyd-35 raatti.
7 80707 Tärkkelysrasltuskoe ICR-Swiss-hiirille. joita oli pidetty paastolla 18 - 20 tuntia, annettiin yhdistettä suun kautta ja 15 minuuttia myöhemmin suun kautta tärkkelyksen metosel-suspen-5 siota määränä 1 g/kg. 45 minuuttia tärkkelyksen annon jälkeen eläimet tapettiin ja määritettiin niiden verenglukoo-si. Lääkeaineen kyky inhiboida verenglukoosin kasvu laskettiin eläinten, joille oli annosteltu pelkkää tärkkelystä (tärkkelyskontrolli), verenglukoosi-%:eina annostele-10 mattomien, paastonneiden eläinten (paastokontrolli) veren-glukoosista. Tätä arvoa kutsutaan seerumiglukoosin alenemiseksi (SGL).
SGL yhdisteen avulla
Annos (mg/kg) Yhdiste I (%) Yhdiste II (%) 15 5 8 40 10 12 23 20 52<* 79( * 40 63l* 51<* *) merkitsevyys (Student'in testi) p S 0,05 20
Sakkaroosirasituskoe
Koeparametrit olivat samat kuin tärkkelusrasitus-kokeessa sillä erolla, että hiiret tapettiin 30 minuuttia sakkaroosin (määränä 2 g/kg) suun kautta annon jälkeen.
25 Seerumiglukoosin aleneminen (%)
Annos (mg/kg) Yhdiste I (%) Yhdiste II (%) 5 58« * 80<* 10 93( * 73< * 20 94( * 107<* 30 40 1061 * 91( * *) merkitsevyys (Student'in testi) p s 0,05 β 80707
Glukoosirasituskoe
Koeparametrit olivat samat kuin tärkkelysrasitusko-keessa sillä erolla, että hiiret tapettiin 10 minuuttia glukoosin suun kautta (määränä 0,5 g/kg) annon jälkeen.
5 Testiyhdisteiden annos korotettiin määrään 100 mg/kg, suun kautta.
Seerumiglukoosin aleneminen (%)
Annos (mg/kg) Yhdiste I (%) Yhdiste II (%) 100 2 5 10
Suun kautta annettava annos 100 mg/kg, joka oli 20 kertaa suurempi kuin pienin annos, joka pystyi alentamaan sakkaroosiannoksesta 2 g/kg johtuvaa verenglukoosin kon-sentraatiota, ei vaikuttanut glukoosinkuljetukseen suolis-15 tossa.
Hiirellä yhdisteet eivät olleet myrkyllisiä määrinä 200 mg/kg (i.p. ja p.o.).
Tämän keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa annettiin sopivaa tietä hoidon tarpeessa olevalle nisäk-20 käälle yhtä yhdistettä määränä, joka pystyy inhiboimaan hyperglykemian aterian jälkeen. Tässä edullinen on suun kautta tapahtuva annostus.
Tehokas määrä yhdistettä, ts. määrä, joka riittää inhiboimaan hyperglykemian aterian jälkeen, riippuu eri-25 laisista tekijöistä, kuten hoidettavan kohteen koosta, lajista ja iästä, käytetystä yhdisteestä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävästä suolasta, antotiheydestä, sairauden vakavuudesta ja antoajasta. Yleisesti ottaen yhdisteitä voidaan antaa suun kautta annoksena 0,5 - 50 30 mg/kg, edullisesti 1,5 - 15 mg/kg. Tarkemmin ottaen keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle yksittäisannoksina, jotka sisältävät 100 mg-1 g aktiivista yhdistettä, jolloin anto tapahtuu kolmesti päivässä aterioinnin yhteydessä.
g 80707 Tämän keksinnön mukaista menetelmää toteutettaessa aktiivista yhdistettä lisätään edullisesti koostumukseen, joka sisältää farmaseuttisen kantajan ja noin 5-90 pai-no-% keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä tai sen 5 farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Termi "farmaseuttinen kantaja" tarkoittaa tunnettuja farmaseuttisia täyteaineita, jotka ovat käyttökelpoisia formuloitaessa farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä annettaviksi sisäisesti, ja jotka käyttöolosuhteissa ovat olennaisesti myrkyttömiä 10 ja herkistämättömiä.
Koostumukset voidaan valmistaa tablettien, kapselien, eliksiirien, siirappien, emulsioiden, dispersioiden ja kostuvien ja poreilevien jauheiden muotoon tunnettujen valmistusmenetelmien avulla, ja ne voivat sisältää sopivia 15 täyteaineita, jotka tunnetusti ovat käyttökelpoisia halutun tyyppisen koostumuksen valmistuksessa. Sopivia farmaseuttisia kantajia ja formulointitekniikkaa löytyy standarditesteistä (esim. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania).
20 Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa kek sintöä.
Esimerkki 1 2,3,4,6-tetra-0-(fenyylimetyyli)-D-glukopyranoosi muutettiin 1,2-didehydro-l,2-dideoksi-3,4,5,7-tetrakis-0-25 (fenyylimetyyli)-D-glukoheptitoliksi Wittig-reagenssin avulla ja käyttäen menetelmää Pougny et ai., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1981), s. 375.
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 50 g heptitolia 180 ml:ssa tolueenia, lisättiin 45 g disykloheksyylikarbo-30 di-imidiä, 25 ml dimetyylisulfoksidia ja 10 ml pyridiiniä. Tämän jälkeen lisättiin tiputtaen 10 ml trifluorietikka-happoa. Muodostunutta seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisättiin 50 ml vettä ja tämän jälkeen 250 ml eetteriä. Muodostunut samea seos suodatettiin 35 Celiten läpi ja vesikerros eristettiin ja uutettiin kah- 10 80707 destl 100 ml:n annoksilla eetteriä. Orgaaniset liuokset yhdistettiin ja pestiin peräkkäin kahdella 200 ml:n annoksella 1-n kloorivetyhappoa, 500 ml:11a kyllästettyä nat-riumbikarbonaattiliuosta ja 500 ml:11a keittosuolaliuosta.
5 Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin epäpuhdas, keltainen siirappimainen aine, joka oli 6,7-didehydro-6,7-dideoksi-l,3,4,5-tetrakis-0-(fenyy-limetyyli)-ksyloheptos-2-uloosia.
10 Esimerkki 2
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 46 g 6,7-didehyd-ro-6,7-dideoksi-l,3,4,5-tetrakis-0-(fenyylimetyyli)-D-ksyloheptos-2-uloosia 400 ml:ssa metanolia, lisättiin 35 g kaliumbikarbonaattia ja 25 g hydroksyyliamiinihydroklori-15 dia ja seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 30 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin, liuotin haihdutettiin suodoksesta vakuumissa ja muodostunut jäännös liuotettiin eetteriin. Eetteriliuos pestiin peräkkäin 1-n kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbo-20 naattivesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin kullanvärinen siirappi, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla; saatiin väritön öljy-mäinen tuote, joka oli 6,7-didehydro-6,7-dideoksi-l,3,4,5-25 tetrakis-0-(fenyylimetyyli)-D-ksyloheptos-2-uloosin syn- ja anti-oksiimien seos, jota ei voitu erottaa komponen-teikseen (TLC, 1:4 etyyliasetaatti/heksaani, silikageeli, Rf - 0,24).
Esimerkki 3 30 Liuos, jossa oli 31 g edellisessä esimerkissä saa tua oksiimia 150 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3,8 g litiumalu-miniumhydridiä 150 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa lisäyksen päätyttyä. 35 Sitten lisättiin hitaasti 90 ml etyyliasetaattia litium- 11 80707 aluminiumhydridin ylimäärän hajottamiseksi ja tämän jälkeen lisättiin 30 ml 5-n natriumhydroksidivesiliuosta. Muodostunut samea suspensio suodatettiin Celiten läpi ja Celite-kakku pestiin perusteellisesti eetterillä. Suodos 5 ja pesunesteet yhdistettiin ja uutettiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuoksella ja keittosuolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin orgaanisista liuoksista saatiin epäpuhdas amiini-tuote siirappina. Tämä epäpuhdas tuote liuotettiin välit-10 tömästi 150 ml:aan tetrahydrofuraania ja sitten lisättiin 20 g vedetöntä kaliumkarbonaattia. Muodostunutta lietettä sekoitettiin typpisuojassa ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 7 ml bentsyyliklooriformiaattia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin tunti huoneen lämpö-15 tilassa. Sitten lisättiin 50 ml vettä ja sekoitusta jatkettiin vielä tunti. Mudostunut seos kaadettiin 300 ml:aan vettä ja muodostunut emulsio uutettiin kahdella 500 ml:n annoksella eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuoksella ja keit-20 tosuolaliuoksella ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Konsentroimalla orgaaninen liuos vakuumissa saatiin siirappi, joka ohutkerroskromatografian mukaan (1:4 etyyliasetaatti /heksaani, silikageeli, Rf * 0,50 ja vastaavasti 0,47) oli kahden komponentin l:6-seos. Pääkomponentti (Rf 25 = 0,47) saatiin preparatiivisella HPLC:llä värittömänä siirappina. Tämä tuote oli 1,2-didehydro-l,2,6-trideoksi- 6—{[(fenyylimetoksi)karbonyyli]amino}-3,4,5,7-tetrakis-0-(fenyylimetyyli)-D-glukoheptitoli.
Esimerkki 4 30 Liuokseen, jossa oli 21 g esimerkissä 3 saatua kar- bamaattituotetta 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 20 g elohopea-asetaattia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia 50°C:ssa typpisuojassa. Liuotin haihdutettiin seoksesta vakuumissa ja jäännös liuotettiin uudelleen 500 35 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuosta sekoitettiin perus- i2 80707 teellisesti 250 ml:n kanssa kyllästettyä kaliumkloridive-siliuosta. Sitten orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin siirappi, joka liuotettiin 100 ml:aan dimetyyli-5 formamidia ja lisättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,2 g natriumboorihydridiä 80 ml:ssa di-metyyliformamidia samalla johtaen liuokseen jatkuvasti happea. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin tunti ja laimennettiin sitten 300 ml:11a eetteriä. Muodostunut sus-10 pensio suodatettiin Celite-kerroksen läpi ja suodos lisättiin veteen ja sekoitettiin perusteellisesti. Kerrokset erotettiin toisistaan ja vesiosa uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä natriumbi-karbonaattiavesiliuoksella ja keittosuolaliuoksella ja 15 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan eetteriä ja seisotettiin 16 tuntia 4°C:ssa. Jäähtynyt liuos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin siirappimainen jäännös, joka oli 2,6-dideoksi-2,6-{[(fenyylime-20 toksi)karbonyyli]imino}-l,3,4,5-tetrakis-0-(fenyylimetyy-li)-D-glysero-L-guloheptitolia.
Esimerkki 5
Lietettä, jossa oli 6,2 g 2,6-dideoksi-2,6-{[(fe-nyylimetoksi)karbonyyli]imino}-l,3,4,5-tetrakis-0-(fenyy-25 limetyyli)-D-glysero-L-guloheptitolia, 4,8 g elohopeabro-midia ja 30 g jauhettua 4A molekyyliseulaa 100 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, sekoitettiin voimakaasti tunti huoneen lämpötilassa. Liuos, jossa oli 16,2 mmol 2,3,4,6-tet-ra-0-(fenyylimetyyli)-a-D-glukopyranosyylibromidia [val-30 mistettu Ishikawa et ai., J. Org. Chem., 34 (1969), s. 563 mukaisesti] 20 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin hitaasti lietteeseen ja muodostunutta seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin, suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesi-35 liuoksella ja keittosuolaliuoksella ja kuivattiin magne- i3 80707 siumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännöksenä siirappi, joka kromatografoitiln preparatiivisella HPLCtllä (eluentti etyyliasetaatti/heksaani 1:5) ja eristettiin fraktiot, joiden sisältämä aines antoi TLC:ssä 5 Rf-arvot 0,33 ja 0,29 (eluentti etyyliasetaatti/heksaani 1:4, silikageeli). Konsentroimalla yksittälseluaatit saatiin jäännöksenä kullanvärisiä siirappeja, joiden Rf-arvot olivat kuten edellä. Näin saadut tuotteet olivat 2,6-di-deoksi-2,6-{[(fenyylimetoksi)karbonyyli]imino}-7-0-10 [2,3,4,6-tetrakis-0-(fenyylimetyyli)-D-glysero-L-gulohep- titoli ja vastaava a-D-glukopyranosyyliyhdiste.
Esimerkki 6
Liuos, jossa oli 2,2 g esimerkissä 5 kuvattua ensimmäistä siirappia, liuotettiin seokseen, jossa oli 10 15 ml kloroformia, 40 ml etanolia ja 0,6 ml 5-n kloorivety-happoa. Lisättiin 0,5 g l0-%:ista Pd/C-katalyyttiä ja seos hydrattiin 3 vrk Parr-laitteessa [paine 4 , 66 x 105 Pa (4,6 atm)]. Sitten seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumlssa, jolloin saatiin hygroskooppinen kiintoaine, 20 joka oli 2,6-imino-2,6-dideoksi-7-0-(β-D-glukopyranosyy-li)-D-glysero-L-guloheptitolihydrokloridia; sp. noin 131-134°C. Tämän yhdisteen vapaalla emäksellä on kaava HO-1
2S /- NH H
/£/, HO 1
OH
30 HO-1
35 H0 OH
i4 80707
Toistettaessa edellä kuvattu menetelmä käyttämällä esimerkissä 5 saatua toista tuotetta, saatiin tuotteena 2,6-imino-2, 6-dideoksi-7-0-(a-D-glukopyranosyyli )-D-glyse-ro-L-guloheptitolihydroklorididihydraatti; sp. noin 125-5 128° C.
Esimerkki 7
Liuokseen, jossa oli 3,2 g esimerkissä 3 saatua karbamaattien isomeeriseosta 25 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania, lisättiin 1,67 g elohopea-asetaattia ja seosta 10 sekoitettiin 16 tuntia 55°C:ssa typpisuojassa. Sitten muodostunut seos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin vakuu-missa ja jäännös liuotettiin 40 ml:aan metyleenikloridia. Sitten metyleenikloridiuute ravisteltiin perusteellisesti 30 ml:n kanssa kyllästettyä kaliumkloridivesiliuosta. Or-15 gaaninen uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 4,1 g elohopeakompleksia. Siirappimainen kompleksi liuotettiin 25 ml:aan jääetikkaa ja liuokseen lisättiin annoksittain 1,25 g jodia. Sitten tummaa seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. 20 Elohopeasuoloista muodostuva punainen sakka eristettiin suodattamalla Celiten avulla ja suodatuskakku pestiin 80 ml:11a etyyliasetaattia. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja sekoitettiin perusteellisesti 2 x 100 ml:n kanssa kyllästettyä natriumtiosulfaattivesiliuosta. Sitten orgaa-25 ninen uute jäähdytettiin ja sekoitettiin 250 ml:n kanssa jääkylmää 2-n natriumhydroksidivesiliuosta 30 minuuttia. Orgaaninen kerros pestiin keittosuolaliuoksella ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuoksella ja kuivattiin lopuksi magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saa-30 tiin siirappimainen jäännös, joka puhdistettiin helposti flash-kromatografoimalla (silikageeli, eluentti etyyli-asetaatti/heksaani 1:2). Jakokiteyttämällä eetteri-petro-lieetteristä saatiin pääkomponentti eli 2,6-(karboksi-imino)-2,6-dideoksi-3,4,5,7-tetrakis-0-( fenyylimetyyli )- is 80707 D-glysero-D-jodoheptitoli, intramolekuläärinen 2,1-esteri värittöminä neulasina; sp. noin 77 - 79°C.
Esimerkki 8
Liuokseen, jossa oli 21,6 g esimerkissä 7 saatua 5 tuotetta 200 ml:ssa etanolia, lisättiin 20 ml 50-%:ista (paino/tilavuus) kaliumhydroksidivesiliuosta ja seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 16 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja laimennettiin 100 ml;11a vettä. Kun vesi-faasi oli kyllästetty natriumkloridilla, seos uutettiin 10 kahdella 400 ml:n annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin ja jäännöksenä saatiin epäpuhdas amiini. Tämä jäljelle jäänyt öljymäinen amiini liuotettiin 200 ml:aan tet-rahydrofuraania, lisättiin 15 g kaliumkarbonaattia ja 6 15 ml bentsyyliklooriformiaattia ja seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneen lämpötilassa. 30 minutin kuluttua lisättiin 50 ml vettä ja sekoitusta jatkettiin vielä tunti. Sitten seos laimennettiin 150 ml:11a eetteriä ja 2 kerrosta erotettiin toisistaan. Orgaaninen kerros pestiin kyl-20 lästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuoksella ja keitto-suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännöksenä öljy, joka oli 2,6-dideoksi-2,6-{[(fenyylimetoksi Jkarbonyyli]imino}-l,3,4,5-tetrakis-O-(fenyylimetyyli)-D-glysero-L-guloheptitolia.
25 Esimerkki 9
Liuokseen, jossa oli 24 g esimerkissä 8 saatua yhdistettä 320 ml:ssa tolueenin ja nitrometaanin l:l-seos-ta, lisättiin 20 g 2,3,4,6-tetra-asetyyli-a-D-glukopyrano-syylibromidia, 12,3 g elohopeasyanidia ja 24 g molekyyli-30 seuloja 4A. Seosta sekoitettiin typpisuojassa ja kuumennettiin 3-4 tuntia 60°C:ssa. Sitten seos jäähdytettiin ja laimennettiin 400 ml:11a eetteriä ja sitten lisättiin 400 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattivesiliuosta. Kun oli sekoitettu voimakkaasti 15 minuuttia, kaksi kerrosta 35 erotettiin toisistaan ja orgaaninen kerros pestiin peräk- i6 80707 käin kyllästetyllä natriumtiosulfaattivesiliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuoksella ja keitto-suolaliuoksella. Sitten seos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin siirappi-5 mainen jäännös, joka oli 2,6-dideoksi-2,6-{[(fenyylimetok-si)karbonyyli]imino}-7-0-(2,3,4,6-tetra-0-asetyyli-p-D-glukopyranosyyli )-1,3,4, 5-tetrakis-0-( fenyylimetyyli)-D-glysero-L-guloheptitolia.
Esimerkki 10 10 Liuokseen, jossa oli 28 g esimerkissä 9 saatua tuotetta 250 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,4 ml 25-%:ista natriummetoksidin metanoliliuosta ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäljelle jäi paksu siirappi, joka puh-15 distettiin flash-kroamtografoimalla (silikageeli, eluentti etyyliasetaatti/heksaani ):1). Haihduttamalla liuotin yhdistetyistä fraktioista saatiin kuiva, vaahtomainen kiintoaine, joka sitten hydrattiin tavalliseen tapaan Pd/C-katalyytillä etanolissa, jossa oli 1,2 ekvivalenttia kloo-20 rivetyhappoa; saatiin 2,6-imino-2,6-dideoksi-7-0-p-D-glu-kopyranosyyli) -D-glysero-L-guloheptitolihydroklorididihyd-raatti.
Esimerkki 11
Toistettiin esimerkkien 9 ja 10 menetelmä käyttäen 25 2,6-dideoksi-2,6-{[(fenyylimetoksi)karbonyyli] imino}- 1,3,4,5-tetrakis-0-( fenyylimetyyli)-D-glysero-L-gulohepti-tolia ja tarkoituksenmukaista asetyylibromisokerijohdan-naista. Tarpeen mukaan debentsyloitiin muun hapon kuin kloorivetyhapon läsnäollessa, jolloin saatiin seuraavat 30 yhdisteet: 2,6-imino-2,6-dideoksi-7-0-(β-D-galaktopyranosyyli)-D-glysero-L-guloheptitoli-4-metyylibentseenisulfonaatti (suola) (1:1); sp. noin 92 - 97°C.
2, 6-imino-2,6-dideoksi-7-0-( 6-deoksi-p-L-galaktopyranosyy-35 li )-D-glysero-L-guloheptitoli-4-metyylibentseenisulfonaat- i7 80707 ti (suola) (1:1) hygroskooppisena kiintoaineena; ms - 340 (MH* ), 194 (BH* ). Tässä tapauksessa lähtöaineena käytettiin tarkoituksenmukaista kloorisokeria bromisokerin asemesta .
5 2,6-imino-2, 6-dideoksi-7-0-(6-deoksi^-D-galaktopyranosyy- li) -D-glysero-L-guloheptitoli-4-metyylibentseenisulfonaat-ti (suola) (1:1); sp. yli 90°C; ms = 340 (MH*), 194 (BH*). Tässä tapauksessa lähtöaineena käytettiin tarkoituksenmukaista kloorisokeria bromisokerin asemesta.
10 2,6-imino-2,6-dideoksi-7-0-(p-ribofuranosyyli)-D-glysero- L-guloheptitolihydrokloridi hygroskooppisena kiintoaineena; ms * 326 (MH* ), 308 (MH*-H20), 194 (BH*). Tässä tapauksessa bentsoyylisokeria käytettiin asetyylisokerin asemesta.
15 0-a-D-glukopyranosyyli-(1 >4)-0-p-D-glukopyranosyyli- (1 >7)-2,6-dideoksi-2,6-imino-D-glysero-L-guloheptitoli- 4-metyylibentseenisulfonaatti (suola); sp. noin 125-145°C (hajosi); ms = 518 (MH*), 194 (BH*). Välituote oli 0-2,3,4,6-tetra-0-a-D-glukopyranosyyli-(1 >4)-2,3,6-tri- 20 0-asetyyli-p-D-glukopyranosyyli-(1 >7)-2,6-dideoksi-2,6- {[(fenyylimetoksi Jkarbonyyli]imino)-l,3,4,5-tetrakis-0-(fenyylimetyyli)-D-glysero-L-guloheptitoli.
0-p-D-glukopyranosyyli-(1 >4)-0-p-D-glukopyranosyyli- (1 >7)-2,6-dideoksi-2,6-imino-D-glysero-L-guloheptitoli- 25 4-metyylibentseenisulfonaatti (suola); sp. noin 188- 190°C (hajosi); ms - 518 (MH*). Välituote oli 0-2,3,4,6-tetra-0-asetyyli-0-p-D-glukopyranosyyli-( 1 >4 )-2,3,6-tri- 0-asetyyli-p-D-glukopyranosyyli-(1 >7)-2,6-dideoksi-2,6- {[(fenyylimetoksi)karbonyyli]imino}-l,3,4,5-tetrakis-O-30 (fenyylimetyyli)-D-glysero-L-guloheptitoli.
ie 80707
Esimerkki 12
Kun esimerkin 9 tuote hydrattiin suoraan esimerkissä 10 kuvatulla tavalla hydrolysoimatta ensin esteriryh-miä, tuotteena saatiin 2,6-imino-2,6-dideoksi-7-0-5 (2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-β-D-glukopyranosyyli)-D-glysero- L-guloheptitoli (hydrokloridi).
Esimerkki 13
Liuos, jossa oli 2,14 g 2,6-imino-2,6-dideoksi-7- 0— (β-D-glukopyranosyyli )-D-glysero-L-guloheptitolihydro-10 kloridia 6 ml:ssa tislattua vettä, lisättiin lasipylvää- seen (sisähalkaisija 2,6 cm), jossa oli 80 ml BioRad AG- 1- X8 (OH") anioninvaihtohartsia. Pylväs eluoitiin tislatulla vedellä. Ensimmäiset 36 ml eluaattia hylättiin ja seuraavat 24 ml otettiin talteen ja kylmäkuivattiin, jol- 15 loin saatiin vapaa emäs vaahtomaisena jäännöksenä. Kiteyttämällä jäännös uudelleen absoluuttisesta metanolista saatiin 2,6-imino-2,6-dideoksi-7-0-(β-D-glukopyranosyyli)-D-glysero-L-guloheptitoli (0,2 H20) ei-hygroskooppisena valkoisena kiintoaineena; sp. noin 217 - 219°C.
Claims (11)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (a)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (a) HO-il M-nh h 35 / \/ (a) 3/ OH HO 4-¥ CH2-0R OH 20 8 0 7 0 7 jossa R on glukosyyli, galaktosyyli, fukosyyli, ribosyyli, sellobiosyyli, maltobiosyyli, maltotriosyyli, sellotrio-syyli, arabinosyyli tai ksylosyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (b)
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdis teen valmistamiseksi, jolla on kaava (a) H0—IL —NH H 25 vX HO 4-1 CH2-OR OH jossa R on glukosyyli, L-fukosyyli tai sellobiosyyli, 30 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (b) CBZ “7-i „ ” /v"X BnO ( CH20H OBn 2i 80707 jossa Bn on bentsyyli ja CBZ on bentsyylioksikarbonyyll, saatetaan reagoimaan glykosyylibromidin tai -kloridin kanssa, jossa glykosyyli on sama kuin yllä määritelty ryhmä R, jonka hydroksiryhmät on suojattu bentsyyliryh-5 millä tai jopa 6 hiiliatomia sisältävillä alkanoyyliryhmillä, jonka jälkeen tarpeen mukaan hydrataan katalyytti-sesti tai saippuoidaan bentsyyli- tai esterisuojaryhmien poistamiseksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,6-10 imino-2,6-dideoksi-7-0-( β-D-glukopyranosyyli )-D-glysero- L-gulohepti tolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2,6-dideoksi-2,6- {[ (fenyylimetoksi )karbonyyli] imino}- 1,3,4,5-tetrakis-0-( fenyylimetyyli)-D-glysero-L-gulohepti-toli saatetaan reagoimaan 2,3,4,6-tetra-0-(fenyylimetyy-15 li)-a-D-glukopyranosyylibromidin kanssa ja hydrataan sitten katalyyttisesti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,6-imino-2, 6-dideoksi-7-0-( β-D-glukopyranosyyli)-D-glysero-L-guloheptitolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, 20 että 2, 6-dideoksi-2, 6-{ [ ( f enyylimetoksi )karbonyyli]imino}- 1,3,4, 5-tetrakis-0-( fenyylimetyyli)-D-glysero-L-gulohepti-toli saatetaan reagoimaan 2,3,4,6-tetra-asetyyli-a-D-glu-kopyranosyylibromidin kanssa ja sitten natriummetoksidin kanssa metanolissa ja sitten hydrataan katalyyttisesti.
5 CBZ BnO~ —I | te
10 Bn° I CH20H OBn jossa Bn on bentsyyli ja CBZ on bent syy lioksikarbonyyli, saatetaan reagoimaan glykosyylibromidin tai -kloridin kanssa, jossa glykosyyli on sama kuin yllä määritelty 15 ryhmä R, jonka hydroksiryhmät on suojattu bentsyyliryh-millä tai jopa 6 hiiliatomia sisältävillä alkanoyyliryh-millä, jonka jälkeen tarpeen mukaan hydrataan katalyytti-sesti tai saippuoidaan bentsyyli- tai esterisuojaryhmien poistamiseksi.
5 HO-.1 M-NH H OH ^a) HO 4-¥ CH2-OR
10 OH jossa R on glykosyyli- tai asyloitu glykosyyliradikaali, joka sisältää 1-3 heksoosi- tai pentoosiyksikköä ja liittyminen glykosyyliradikaaliin tapahtuu 1-asemassa, sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-15 lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (b) CBZ BnO-1 | 20 /fex BnO | CH20H OBn jossa Bn on bentsyyli ja CBZ on bentsyylioksikarbonyyli, 25 saatetaan reagoimaan glykosyylibromidin tai -kloridin kanssa, jonka hydroksiryhmät on suojattu bentsyyliryhmillä tai jopa 6 hiiliatomia sisältävillä alkanoyyliryhmillä, jonka jälkeen tarpeen mukaan hydrataan katalyyttisesti tai saippuoidaan bentsyyli- tai esterisuojaryhmien poista-30 miseksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,6- imino-2,6-dideoksi-7-0-(6-deoksi^-D-galaktopyranosyyli)-D-glysero-L-guloheptitolin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että 2,6-dideoksi-2,6-{[(fenyylimetoksi)karbo-nyyli]imino}-1,3,4,5-tetrakis-0-(fenyylimetyyli)-D-glyse-30 ro-L-guloheptitoli saatetaan reagoimaan 2,3,4-triasetyyli-6-deoksi-a-D-galaktopyranosyylikloridin kanssa ja sitten natriummetoksidin kanssa metanolissa ja sitten hydrataan katalyyttisesti. 22 80707
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2,6-imino-2,6-dideoksi-7-0-(6-deoksi-p-L-galaktopyranosyyli)-D-glysero-L-guloheptitolin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että 2,6-dideoksi-2,6-{[(fenyylimetoksi)karbo-5 nyyli]imino}-l,3,4,5-tetrakis-0-(fenyylimetyyli)-D-glyse-ro-L-guloheptitoli saatetaan reagoimaan 2,3,4-triasetyyli-6-deoksi-a-L-galaktopyranosyylikloridin kanssa ja sitten natriummetoksidin kanssa metanolissa ja sitten hydrataan katalyyttisesti.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä Ο-β-D- glukopyranosyyli-(1 >4)-0-p-D-glukopyranosyyli-(1 >7)- 2,6-dideoksi-2,6-imino-D-glysero-L-guloheptitolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2,6-dideoksi-2,6-{[(fenyylimetoksi)karbonyyli]imino}-l,3,4,5-tetrakis-O-15 (fenyylimetyyli)-D-glysero-L-guloheptitoli saatetaan rea goimaan 4-0-(2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-p-D-glukopyranosyy-li )-a-D-glukopyranosyylibromitriasetaatin kanssa ja sitten natriummetoksidin kanssa metanolissa ja sitten hydrataan katalyyttisesti. 23 80707
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/683,127 US4634765A (en) | 1984-12-18 | 1984-12-18 | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
| US68312784 | 1984-12-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854944A0 FI854944A0 (fi) | 1985-12-13 |
| FI854944A FI854944A (fi) | 1986-06-19 |
| FI80707B true FI80707B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80707C FI80707C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=24742682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854944A FI80707C (fi) | 1984-12-18 | 1985-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara homonojirimycinglykosider. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4634765A (fi) |
| EP (1) | EP0186103B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61158994A (fi) |
| KR (1) | KR900005607B1 (fi) |
| CN (1) | CN1016784B (fi) |
| AT (1) | ATE62249T1 (fi) |
| AU (1) | AU574246B2 (fi) |
| CA (1) | CA1240989A (fi) |
| DE (1) | DE3582420D1 (fi) |
| DK (1) | DK587085A (fi) |
| ES (1) | ES8706164A1 (fi) |
| FI (1) | FI80707C (fi) |
| GR (1) | GR853032B (fi) |
| HU (1) | HU194263B (fi) |
| IE (1) | IE58186B1 (fi) |
| NO (1) | NO162387B (fi) |
| NZ (1) | NZ214570A (fi) |
| PH (1) | PH23660A (fi) |
| PT (1) | PT81689B (fi) |
| ZA (1) | ZA859573B (fi) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2181729B (en) * | 1985-10-12 | 1990-04-04 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Glucosylmoranoline derivatives and production thereof |
| JPS62242692A (ja) * | 1986-04-15 | 1987-10-23 | Nippon Shinyaku Co Ltd | モラノリン誘導体の製造法 |
| EP0344383A1 (en) * | 1988-06-02 | 1989-12-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alpha-Glucosidase inhibitors |
| EP0345104B1 (en) * | 1988-06-02 | 1995-11-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel Alpha-glucosidase inhibitors |
| US4880917A (en) * | 1988-07-01 | 1989-11-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide |
| US4908439A (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of intermediate useful in the preparation of nojirimycin and related compounds |
| US5227479A (en) * | 1989-12-20 | 1993-07-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of nojirimycin and related compounds |
| US5504078A (en) * | 1990-06-08 | 1996-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | α-glucosidase inhibitors |
| HUP0000838A3 (en) * | 1997-04-15 | 2001-04-28 | Csir | Extract containing steroid-glucosid, process for its isolation and synthesis, pharmaceutical composition containing it having appetite suppressant activity |
| GB2355657B (en) * | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
| AU2001247848A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Michigan State University | Process for the preparation of 1,5-dideoxy-1,5-imino hexitols from oximes or imines |
| GB2363985B (en) | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| AP2007003979A0 (en) * | 2004-11-23 | 2007-06-30 | Warner Lambert Co | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia |
| ES2537089T3 (es) * | 2005-06-08 | 2015-06-02 | Amicus Therapeutics, Inc. | Purificación de imino- y amino-azúcares |
| EP1888610A1 (en) * | 2005-06-08 | 2008-02-20 | Amicus Therapeutics, Inc. | Stabilization of triflated compounds |
| EP1888612A1 (en) * | 2005-06-08 | 2008-02-20 | Amicus Therapeutics, Inc. | Crystalline sugar compositions and method of making |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
| US8877717B2 (en) | 2007-03-12 | 2014-11-04 | Zadec Aps | Anti-diabetic extract of rooibos |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2013528172A (ja) | 2010-05-21 | 2013-07-08 | ファイザー・インク | ２−フェニルベンゾイルアミド |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN102462726B (zh) * | 2010-11-04 | 2016-03-09 | 中国医学科学院药物研究所 | 白树总生物碱及多羟基生物碱化合物的提取、分离及用途 |
| JP2014513923A (ja) | 2011-03-04 | 2014-06-19 | ファイザー・インク | Ｅｄｎ３様ペプチドおよびその使用 |
| US20140323705A1 (en) * | 2011-05-13 | 2014-10-30 | Markus Hederos | Manufacture of lacto-n-tetraose |
| US20150050371A1 (en) | 2012-03-09 | 2015-02-19 | Biotropics Malaysia Berhad | Extract Formulations of Rhodamnia Cinerea And Uses Thereof |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP2986599A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| DK3186242T3 (da) | 2014-08-29 | 2021-12-20 | Tes Pharma S R L | Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CN104530150A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含胺基苯和双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途 |
| AR109950A1 (es) | 2016-10-14 | 2019-02-06 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
| IT201700078102A1 (it) | 2017-07-11 | 2019-01-11 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un azazucchero e suoi intermedi |
| CN108828121B (zh) * | 2018-06-14 | 2020-06-05 | 华润三九医药股份有限公司 | 一种白树药材中α-高野尻霉素的含量检测方法 |
| KR20210111248A (ko) | 2018-11-20 | 2021-09-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제 |
| BR112021013807A2 (pt) | 2019-01-18 | 2021-11-30 | Astrazeneca Ab | Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4065562A (en) * | 1975-12-29 | 1977-12-27 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method and composition for reducing blood glucose levels |
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| DE2848117A1 (de) * | 1978-11-06 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Derivate des 2-hydroxymethyl-3,4,5- trihydroxy-piperidins, ihre herstellung und verwendung zur beeinflussung des kohlenhydrat- und fettstoffwechsels |
| DE2942365A1 (de) * | 1979-10-19 | 1981-05-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-hydroxyalkyl-3,4,5-trihydroxy-(pi)-peridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB2064527B (en) * | 1979-12-08 | 1984-05-02 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Moranoline derivatives and process for preparation thereof |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
-
1984
- 1984-12-18 US US06/683,127 patent/US4634765A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-05 AU AU50810/85A patent/AU574246B2/en not_active Ceased
- 1985-12-13 CA CA000497607A patent/CA1240989A/en not_active Expired
- 1985-12-13 FI FI854944A patent/FI80707C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 ZA ZA859573A patent/ZA859573B/xx unknown
- 1985-12-16 NZ NZ214570A patent/NZ214570A/en unknown
- 1985-12-16 PT PT81689A patent/PT81689B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 HU HU854804A patent/HU194263B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 IE IE317985A patent/IE58186B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 GR GR853032A patent/GR853032B/el unknown
- 1985-12-17 DE DE8585116117T patent/DE3582420D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-17 JP JP60282167A patent/JPS61158994A/ja active Granted
- 1985-12-17 ES ES550060A patent/ES8706164A1/es not_active Expired
- 1985-12-17 AT AT85116117T patent/ATE62249T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-17 DK DK587085A patent/DK587085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-17 NO NO855087A patent/NO162387B/no unknown
- 1985-12-17 CN CN85109548A patent/CN1016784B/zh not_active Expired
- 1985-12-17 EP EP85116117A patent/EP0186103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-18 PH PH33204A patent/PH23660A/en unknown
- 1985-12-18 KR KR1019850009529A patent/KR900005607B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI854944A (fi) | 1986-06-19 |
| EP0186103A2 (en) | 1986-07-02 |
| HUT40137A (en) | 1986-11-28 |
| IE853179L (en) | 1986-06-18 |
| IE58186B1 (en) | 1993-07-28 |
| PT81689B (pt) | 1987-11-30 |
| ZA859573B (en) | 1986-08-27 |
| DK587085D0 (da) | 1985-12-17 |
| PH23660A (en) | 1989-09-27 |
| NZ214570A (en) | 1988-03-30 |
| ATE62249T1 (de) | 1991-04-15 |
| US4634765A (en) | 1987-01-06 |
| GR853032B (fi) | 1986-04-18 |
| DE3582420D1 (de) | 1991-05-08 |
| KR860004921A (ko) | 1986-07-16 |
| EP0186103A3 (en) | 1988-02-03 |
| AU5081085A (en) | 1986-06-26 |
| KR900005607B1 (ko) | 1990-07-31 |
| JPH0565519B2 (fi) | 1993-09-17 |
| JPS61158994A (ja) | 1986-07-18 |
| PT81689A (en) | 1986-01-01 |
| HU194263B (en) | 1988-01-28 |
| ES8706164A1 (es) | 1987-06-01 |
| CN1016784B (zh) | 1992-05-27 |
| NO855087L (no) | 1986-06-19 |
| FI80707C (fi) | 1990-07-10 |
| CA1240989A (en) | 1988-08-23 |
| ES550060A0 (es) | 1987-06-01 |
| EP0186103B1 (en) | 1991-04-03 |
| CN85109548A (zh) | 1986-07-09 |
| FI854944A0 (fi) | 1985-12-13 |
| NO162387B (no) | 1989-09-11 |
| DK587085A (da) | 1986-06-19 |
| AU574246B2 (en) | 1988-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80707B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara homonojirimycinglykosider. | |
| Liu | Total synthesis of 2, 6-dideoxy-2, 6-imino-7-O-(. beta.-D-glucopyranosyl)-D-glycero-L-gulo-heptitol hydrochloride. A potent inhibitor of. alpha.-glucosidases | |
| Lucas et al. | Some Hypotensive Amino Steroid Glycosides1 | |
| Fuchs et al. | Synthesis and antitumor activity of sugar-ring hydroxyl analogs of daunorubicin | |
| WO2001074776A1 (en) | Process for the preparation of 1,5-dideoxy-1,5-imino hexitols from oximes or imines | |
| Nohara et al. | Study on the constituents of Paris quadriforia L. | |
| Wang et al. | Yemuoside YM7, YM11, YM13, and YM14: Four nortriterpenoid saponins from Stauntonia chinensis | |
| EP0381070A1 (en) | Synthetic amphiphilic glycoconjugates for neurological use | |
| CA1216583A (en) | Saturated aminocyclitol derivatives, their preparation and medicaments containing these compounds | |
| BE1000407A4 (fr) | Anthracycline glycosides a activite antitumorale, leur preparation, les composes intermediaires de cette preparation, et compositions et utilisation de ces substances. | |
| NO170687B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av fluorsubstituerte 4'-demetylepipodofyllotoksin-glukosider | |
| Du et al. | Hepatoprotective aliphatic glycosides from three Goodyera species | |
| KR100195422B1 (ko) | 히드록시메틸-인돌리지딘및퀴놀리지딘 | |
| IE52945B1 (en) | Aminocyclitol derivatives, their preparation and medicaments containing them | |
| Lutskii et al. | Structural studies and biological activity of plant triterpenoids from the Thalictrum genus | |
| EP2041153B1 (fr) | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose | |
| Acher et al. | Gangliosides. V. Synthesis of 2-acetamido-2-deoxy-O-. beta.-D-glucopyranosyl-(1. far. 3)-O-. beta.-D-galactopyranosyl-(1. far. 4)-D-glucose | |
| US4908439A (en) | Synthesis of intermediate useful in the preparation of nojirimycin and related compounds | |
| Takanashi et al. | New Egonol Glycoside Having D-Xylose from Immature Seeds of Styrax obassia Sieb. et Zucc. | |
| EP0104631A2 (en) | Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds | |
| Allevi et al. | A simple synthesis of C-glucosides related to the antitumor agent etoposide | |
| FR2510577A1 (fr) | Composes organiques azotes extraits de plantes et leurs derives, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment en tant qu'agents antineoplastiques | |
| Sakakibara et al. | Photoreaction of methyl 4, 6-O-benzylidene-2, 3-dideoxy-3-nitro-β-d-erythro-hex-2-enopyranoside with 1, 3-dioxolane and tetrahydrofuran | |
| FI88044B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kastanosperminglykosider | |
| Reist et al. | Neighboring group participation in carbohydrates. Synthesis of 2, 3-diamino-2, 3-dideoxy-L-ribose |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |