JPS61158994A - ホモ二糖類の血糖低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、炭水化物消化酵素の抑制剤としての活性を示
し、従って抗糖尿病剤として有用なホモノジリマイシン
グリコシド類に関する。

発明が解決しようとする問題点と解決手段系統的にはホ
モノ′：Ｉｖマイシンは２．６−イミノ−２、６−ジデ
オキシ−〇ーグリセロ−し一グローヘプチトールと命名
される。更に詳しくは，本発明は次の一般式 ε式中Ｒはグリコジル又はアシル化グリコジル基である
コをもつ化合物類に関する。グリコジル基は１−３個の
ヘキソース又はペントース中位を含有し、結合はグリコ
ジル基の１−位置にある。上記化合物類と薬学的に受は
入れられる酸類との酸付加塩類も、本発明の一部である
。

上述のアシル化グリコジル基で、任意のヒドロキシ基は
６個までの炭素原子を含有するアルカン酸又は安息香酸
でエステル化される。アセチルエステルが好ましいエス
テルである。グリコジル基の特定的な例は、グルコシル
、ガラクトシル、フコシル、リボシル、セロビオシル、
マルトビオシル、マルト１〜リオシル、セロトリオシル
、アラごノシル及びキシロシルである。Ｒが１−グルコ
シル、１−Ｌ−フコシル又は１−セロビオシルである場
合の化合物類が特に好ましい。

上述の薬学的に受は入れられる酸類との酸付加塩類は、
本発明の目的にとって、アミン類と同等である。このよ
うな塩類の例は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等
のような無機酸類；酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、乳酸、照性ブドウ酸、マロン酸、こはく酸、フマール
酸、　りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸とジヒドロキシマレ
イン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸
、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、
サリチル酸、４−アミンサリチル酸、２−フェノキシ安
息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデ；ｌし・酸等
のような有機カルボン酸類；及びメタンスルホン酸とｎ
−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸類との塩
類である。

本発明化合物類は、２，６−ヘンゾイロキシカルポニル
イミノー２．６−シブオキシ−１、３，４，５−テトラ
キス−０−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グ
ローヘプチトールと、適当に保護された臭化又は塩化グ
リコジルとの反応によってつくられる。適当に保護され
たグリコジルとは、任意の遊離とドロキシ塁がエステル
として又はベンジル基で保護されている場合のグリコジ
ルを意味する。好ましいエステルは、アセテートエステ
ル又はベンゾエートエステルであるが、他のフルカッイ
ルエステル類。

特に６個までの炭素原子を含有するものを使用できる。

反応は、室温で塩化メチレンのような不活性溶媒中で、
水銀塩と適当な分子ふるいの存在下に実施される。臭化
水銀とシアン化水銀が好ましい水銀塩であり、これらは
触媒量で使用できる。

分子ふるいは乾燥剤として、又は酸を取り上げる弱塩基
として働く。

上記の手順で、全部のヒドロキシ基とアミノ基がまだ保
護されている生成物が得られ、遊離ヒドロキシ及びアミ
ン基をもつ所望の生成物を得るためには、これらの保Ｗ
基を除く必要がある。これは、エタノールのような適当
な溶媒中でＰｄ／Ｃのような触媒での接触水素添加を伴
う標準的な脱ベンジル化を用いて、最も容易に行われる
。保護基の全部が同じ【ペンシルである場合には、この
手ａＩはとドロヤシ基ですべて遊！１基とした生成物を
与える。他方、エステル化グリコ゛シルハライドを使用
した場合には、上の手順でグリコジルのビ°ド°ローキ
シがまだエステルとして保護されている生成物が得られ
、これはこのようなエステル化化合物を得るのに適当な
方法を提供している。

上の手順でエステル化グリコジルハライドを出発材料と
して使用するが、完全にヒドロキシル化・された生成物
を所望する場合は、エステルを加水分解するために先に
述べ″たカップリング生成物をメタノール中でナトリウ
ムメトキシドで処理してから、前記のように水素添加と
Ｐｄ／Ｃ触媒を使用して脱ベンジル化する。

上述の接触層ペンシル化は、生成物が対応する塩の形で
得られるように１通常はＲ（薬学的に受は入れられるも
の）の存在下に実施される。塩は適当なイオン交換樹脂
カラムに通すか、又は他の標準的な中和手順によって、
対応する遊離塩基に転化できる。生ずる遊離アミンを標
準手順によって他の酸と反応させると対応する塩が得ら
れる。

上述の２．６−（ベンジロキシカルボニルイミノ）−２
，６−ジデオキシ−１，３，４．５−テトラキス−〇−
（フェニルメチル）−〇−グリセローし一グローヘブチ
トール出発材料は、２．３，４．６−チトラー０−（フ
ェニルメチル）−Ｄ−グルコビラノースから出発するこ
とによって得られる。ウィテイヒ反応でグルコビラノー
スをメチレントリフェニルホスホランと反応させると。

バウニ−（Ｐｏｕｇｎｙ）ら、丁Ｃｈｅ１１．ＳＯＣ，
、Ｃｈｅｌｌｌ、Ｃ０１ｍ、　。

３７５号（１９８１年）に記述されているように対応す
るメチレン化合物が得られる。次に分子内にある７Ａｉ
ｔｌｉヒドロキシ基を対応するケトンへ酸化し、これを
次にオキシムへ転化する。オキシムは、ベンゼン中で水
素化アルミニウムリチウム又は水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムのような金属水素化物還元剤
を使用して、対応するアミンに還元され、アミンを標準
手順により塩化ベンジロキシカルボニルと反応させると
、対応するカルバメートが得られる。

次に不飽和カルバメートは、初めにテトラヒドロフラー
・のような不活性溶媒中で酢酸第二水銀又はトリフルオ
ロ酢酸第二水銀を使用して有機水銀化合物を得て０次に
塩化カリウム水溶液と次いで水素化ホウ素ナトリウムと
酸素を使用して所望のピペリジンに環化できる。しかし
、好ましくは。

酢酸中で酢酸第二水銀に続いて塩化カリウム水溶液と次
いで沃素で処理すると、環式カルバメート（５員環）を
生ずる。次にエタノール水溶液中の水酸化カリウムを使
用してカルバメートを加水分解し、生ずる生成物を塩化
ベンジロキシカルボニルで処理すると、最終のカップリ
ング段階に望んでいる反応体が得られる。

２．３，４．６−テトラ−０ベフエニルメチル）−０−
グルコビラノースから２．６−（ペンジロキシ力ルボニ
ルイ・ミノ）−２，６−ジデオキシ−１．３，４．５−
テトラキス−〇−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−
し−グローヘプチトールへの転化（環式カルバメート経
由）に関与する化合物類を下に示す。＃Ｉ造式中、ａｎ
はフェニルメチルであり、ＣＢＺはベンジロキシカルボ
ニルである。

ＯＢｎ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ＯＢｎ発明の効果 水化合物類は糖尿病の治療に有用である。更に詳しくは
、水化合物類は、グルコース前駆物質が摂取さ机る時に
糖尿病のある症状に見られる高血糖症の発現を予防する
ために使用できる。水化合物類は血中に存在するグルコ
ースの代謝を促進することによってこの効果を達成する
よりも５体内での初期のグルコース形成を防ぎ、それに
よって最終的に血中に現われるグルコース蓋を低下させ
るように作用する。

この結果を達成する機作は以下のとおりであるが、上述
の有用性はこの機作の正確な詳細に限定されるべきもの
ではない。複合炭水化物の加水分解を触媒する酵素は、
吸収不可能な炭水化物を吸収可能な糖類へ転化する。こ
れらの酵素の急激な作用は、糖尿病患者において血中グ
ルコースの望ましくない急上昇をもたらす。本発明化合
物類はこれらの酵素の有効な抑制剤であり、炭水化物の
食事と共に併用されると、この型の有害な高血糖へｈｙ
ＺＧテを′防ぐ。しかし、これらの加水分解酵素の抑制
を腸内に存在するものに限定するのが望ましく１本化合
物類もそのように作用する。そうでない場合、全身的な
糖加水分解酵素やグルコース輸送の抑制はエネルギー源
としての細胞内炭水化物の利用を困難にし、従って代謝
問題を起す。

水化合物類の活性を例証するため、次の試験手順を使用
できる。化合物■、は２，６−イミノ−２，６−ジデオ
キシ−７−０−　（β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−
グリセロ−し−グローヘプチトール塩ｗ１塩二水和物で
あり、化合物１■は２．６−イミノ−２，６−ジデオキ
シ−１−〇−（α−０−グルコピラノシル）−Ｄ−グリ
セロ−し−グローヘプチトール塩酸塩二水和物である。

殿粉負荷 １ｇ−２０時間絶食させたＩＣＲ−スイス種のハツカネ
ズミに化合物を経口投与し、１５分後、殿粉のメトセル
懸濁液を１、．０／ｋｇ濃度で経口投与した。殿粉投与
の４５分後、動物を屠殺し、血中グルコースを測定した
。薬剤の血中グルコース抑制能力は、未負荷の絶食動物
の血中グルコース（絶食対照）に対する殿粉のみを投与
された動物の血中グルコース（殿粉対照）からの比率と
して計算された。この値を血清グルコース低下率（Ｓｅ
ｒｕｍ　ＧｌｕｃｏＳｅ　Ｌｏ−ｗｅ　ｒ　ｉ　ｎｇ、
５ＧＬ）として示す。

５８χ　　　　　　４０％ １０　　　　　　　１２Ｘ　　　　　　　２３％２０　
　　　　　　　　　　　　　　５２１ネ　　　　　　　
　　　　７９Ｘ本４０　　　　　　　　　　　　　　　
６３％本　　　　　　　　　　　５１χネ＊）有意（ス
チューデントを試験）ｐ≦ＯＯ５庶糖負荷 蔗糖負荷Ｑｔ’ｋａの経口負荷の３０分後にハツカネズ
ミを屠殺した以外は、実験パラメータは殿粉負荷研究と
同じである。

血清グルコース低下率（％） ５　　　　　　　　　　　　　　　５８％率　　　　　
　　　　　　８０％本１０　　　　　　　　　　　　　
　　９３Ｘ本　　　　　　　　　　　　１３％本２０　
　　　　　　　　　　　　　９４Ｘ本　　　　　　　　
　　１０１ｚ本４０１０６χネ　　　　　　　　　　　
９１Ｘネ＊）有意（スチューデントを試験）Ｄ≦０．０
５グルコース負荷 グルコース０．５　（１／ｋＱの経口負荷の１０分後に
ハツカネズミを屠殺した以外は、実験パラメータは殿粉
負荷研究と同じである。試験化合物の経口投与量は１０
０　ｍｇ／ｋｇに高めた。

１００１１１１／ｋ（ｌの経口投与量は２１；Ｉ／ｋ１
７の蔗糖負荷から生ずる血中グルコース濃度を低下させ
た最低投与量より２０倍大きいが、腸内グルコース輸送
には影響がなかった。

化合物類は２００　ｎｏ／ｋｇ（腹膜内及び経口）でハ
ツカネズミに何らの毒性を示さなかった。

本発明方法を実施するには、化合物類の一つを食後高血
圧の抑制に有効な量で、その必要のある哺乳類に適当な
経路から投与する。本発明の目的にとって、経口投与が
好ましい。

化合物の有効呈すなりも食後高血圧を抑制するのに十分
な量は、処置する動物の大きさ１種類及び年齢、使用さ
れる特定化合物又は薬学的に受は入れられる塩、投与回
数、症状の程度及び投与時間のような種々の因子に左右
される。、ｌＡシて、化合物は０５ないし５０　ｍｇ／
ｋｇの投与量で経口投与され、１，５ないし’１．５　
Ｉ１ｇ／ｋｇの投与量が好ましい。より特定的には、本
化合物類はヒトに対して、活性成分１００　ｍｇないし
１ｇを含有する１回分ずつの中位投与量で、１日３回食
事時に投与される。

本発明方法を実施するには、薬学担体と約５ないし約９
０重量％の本発明化合物又は薬学的に受は入れられるそ
の塩を含む組成物中に活性成分を取り入れるのが好まし
い、「薬学担体」という用語は、動物への経口投与のた
め薬学的に活性な化合物類を処方するのに有用であって
、しかも使用条件下に実質的に無毒性で非感受性である
ような既知薬学助剤のことである。組成物類は錠剤、カ
プセル剤、エリキシール剤、シロップ、乳濁液、分散液
及び水和剤と起泡剤の調製用の既知手法によってつくる
ことができ、所望の特定型の組成物の調製に有用なこと
が知られている適当な助剤を含有できる。適当な薬学担
体と処方技術は、「レミントン製薬科学ｊ　（Ｒｅｌｌ
ｉｎｇｔＯｎ’Ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅ旧１ｃａｌＳｃｉ
ｅｎｃｅｓ）マツク出版社（ペンシルベニア州イースト
ン）のような標準的なテキストに見られる。

以下の実施例は本発明を例示するために提示されている
。しかし、これらはいかなる形においても、−限定的に
考えられてはならない。

実施例１ パラニーら、Ｊ、Ｃｈｅｎ＋、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏ
ｍｍｕｎ、　３７５号（１９８１年）の手順に従ってウ
イテイヒ試薬を用いて、２，３，４．６−チトラー０−
（フェニルメチル）−Ｄ−グルコビラノースを１．２−
ジデヒドロ−１，２−ジデオキシ−３，４，Ｓ、７−チ
トラキスー〇−（フェニルメチル）−Ｄ−グルコヘブヂ
トールへ転化した。

このヘブヂトール５０９のトルエン１８０１中における
かきまぜた溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド４
５０、ジメチルスルホキシド２５１及びピリジン１０１
を加えた。これに続いてトリフルオロ酸ｒ！ｔｉ１０ｎ
＋Ｉを滴加した。生ずる混合物を室温で３時間かきまぜ
１次に水５０１を加え、続いてエーテル２５０１を加え
た。生ずる混濁した混合物をセライトに通してろ過し、
水層を分離して１００１ずつのエーテルで２回抽出した
。有機溶液を一緒にし、１Ｎ塩酸（各２０Ｏｎ＋１２回
分）１重炭酸す１〜リウム飽和溶液（５００ｎ＋１）及
び塩水（５０００１１）で次々に洗った。有機１を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させ
ると、黄色シロップ状粗製材料の６．７−シブヒドロ−
６，７−ジデオキシ−１．３，４．５−テトラキス−〇
−（フェニルメチル）−Ｄ−キシロヘアトス−２−ウロ
ースを生じた。

実施例２ メタノール４００　ｍｌ中の６，１−ジデヒドロ−６，
７−ジデオキシ−１．３，４．５−テトラキス−〇−（
フェニルメチル）−〇−キシロ外プトスー２−ウロース
４６　Ｑのかきまぜた溶液に、重炭酸カリウム３５　ｇ
とヒドロキシルアミン塩酸塩２５０を加え、混合物を還
流下に３０分加熱した。次にこれを冷却し、ろ過して、
　Ｆｇａｔをろ液から真空下に蒸発し、生ずる残留物を
エーテルに溶解した。エーテル溶液を１Ｎ塩酸、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で次々
に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒蒸発で金色
のシロップが得られ、フラッシュクロマ１〜グラフイを
用いてこれを精製すると、無色の油状生成物を生じ、こ
れは６．７−シブヒドロ−６，７−ジデオキシ−１．３
．４□５−テトラキス−〇−（フェニルメチル）−Ｄ−
キシロヘアトス−２−ウロースのシンオキシムとアンチ
オキシムの分離できない混合物であった（ＴＬＣ，１：
４酢酸エチル１．／ヘキサン、シリカゲル、Ｒｒ＝０．
２４）。

実施例３ 前の実施例で得られたオキシム３１　Ｑの乾燥エーテル
１５０１中における溶液を、エーテル１５０１中の水素
１ヒアルミニウムリチウム３．８（Ｊのかきまぜた懸濁
液に滴加した。添加終了後、混合物を室温で更に２時間
かきまぜた。次に過剰の水素化アルミニウムリチウムを
分解するために酢酸エチル９０１を徐々に加え、これに
続いて５Ｎ＊酸化ナトリウム水溶液３０ｍ１を加えた。

生ずる混濁した懸濁液をセライト床に通してろ過し、セ
ライトケーキをエーテルで完全に洗った。ろ液と洗浄液
を・−緒にし１重炭酸ナトリウム飽和水溶液と塩水で抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶液がら溶媒
を蒸発させると、シロップ状の粗製アミン生だ。生ずる
スラリーを窒素下にかきまぜ、次にテトラヒドロフラン
２０１中のペンシルクロロフォルメート７１の溶液を加
え、混合物を室温で１時間かきまぜた。次に水５０１を
加え、かきまぜを更に１時間続けた。生ずる混合物を水
３００１中に注ぎ、生ずる乳濁液を５００　ｍｌ　２回
分のエーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽出液を
重炭酸ナトリウム飽和水溶液と塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。有機溶液を真空中で濃縮するとシロッ
プを生じ、これは薄層クロマトグラフィにより２成分の
１：６混合物であることがわかった（１：４酢酸エチル
／ヘキサン、シリカゲル、　Ｒｆ＝０．５０及びＲｆ＝
Ｏ１４７）。主化合物（Ｒｒ＝０．４７）は分離用ＨＰ
ＬＣにより無色シロップと叫で得られた。この生成物は
１．２−ジデヒドロ−１，２，６−ドリデオキシー６−
［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−３，
４，５，７−チトラキスー０−（フェニルメチル）−Ｄ
−グルコヘプチトールであった。

実施例４ 乾燥テトラヒドロフラン３００１中の実施例３で得られ
るカルバメート生成物２１ｇの溶液に、酢酸第二水銀２
０　ａを加え、混合物を窒素下に５０℃で１６時間かき
まぜた。溶媒を減圧下に混合物から蒸発させて、残留物
をクロロホルム５００　ｎ＋１に再溶解した。クロロホ
ルム溶液を塩化カリウム飽和水溶液２５０１と完全に混
合した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真
空中で蒸発さゼるとシロツブを生じた。これをジメチル
ホルムアミド１００ａｌ＆Ｌ：溶解し、ジメチルホルム
アミド８０１中の水素化ホウ素ナトリウム２．２１７の
かきまぜた懸濁液に、絶えず酸素を吹き込みながら滴加
した。添加が終了したら、混合物を１時間かきまぜ、次
いでエーテル３００１で希釈した。生ずる懸濁液をセラ
イト床に通してろ過し、ろ液を水に加え、完全に混合し
た。層を分離し、水性部分をエーテルで抽出した。−緒
にしたエーテル抽出液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒蒸発か
ら生ずる残留物をニーデル５０１に溶解し、４℃に１６
時間保持した。冷却した溶液をろ過し、真空中で濃縮す
るとシロツブ状残留物を生じた。これは２．６−ジデオ
キシ−２．６−［［（フェニルメトキシ）カルボニルジ
イミノ１−１゜３．４．！ｌ−テトラキスー〇−（フエ
ニルメチルンーＤ−グリセロ−し−グローヘブチトール
であった。

実施例５ 乾燥塩化メチレン１００　ｍｌ中における２、６−ジデ
オキシ−２．６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
コイミノ］−１，３，４，５−テトラキス−〇−（フェ
ニルメチル）−Ｄ−グリセロ−し−グローヘブチトール
６．２　Ｑ　、臭化第二水銀４．８ｇ及び微粉砕４Ａ分
子ふるい３０Ωのスラリーを、室温で１時間、激しくか
きまぜた。乾燥塩化メチレン２０１中の２．３，４．６
−チトラー０−（フェニルメチル）−α−Ｄ−グルコピ
ラノシルプロマイド［イシカワ（Ｉｓｈ　ｉ　ｋａｗａ
　）ら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ−、３４巻５６３頁（
１９６９年）の手順に従って調製したちの］１６２ミリ
モルの溶液を、スラリーに徐々に加え、生ずる混合物を
室温で１６時間かきまぜた。混合物をろ過し、ろ液を重
炭酸ナトリウム飽和水溶液と塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると残留物のシロップ
を生じ、分離用ＨＰＬＣ（溶離溶媒１：５酢酸エチル／
゛ヘキサン）を用いてこれをクロマトグラフィにかけ、
ＴＬＣ（溶離溶媒１：４酢酸エチル／′ヘキサン、シリ
カゲル）でＲｆ＝０３３と０．２９をもつ材料を含有す
るフラクションを集めた。個々の溶離液を濃縮すると、
残留物と　　　　□して、指示されたＲ「をもつ金色の
シロップを生じた。こうして得られた生成物は、それぞ
れ２．６−ジデオキシ−２．６−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニルコイミノ］−７−０−（２，３，４，６
−チトラキスー〇−（フェニルメチル）−β−〇−グル
コピラノシル］−１，３，４，５−テトラキス−〇−（
フェニルメチル）−トグリセロ−し一グローヘプチトー
ル及び対応するα−０−グルコピラノシル化合物であっ
た。

実施例６ 実施例５で述べた初めのシロップ２．２Ωの溶液をクロ
ロホルム１０１、エタノール４０−１及び５Ｎ塩酸０６
１の混合物に溶解した。触媒（１０Ｘ　Ｐｄ／ＣＯ５９
）を加え、混合物をバー装置（Ｐ＝４．６気圧）で３日
間、水素添加した。次に混合物をろ過し。

ろ液を減圧下に濃縮すると、吸湿性固体を生じ、これが
融点的１３１−１３４℃の２．６−イミノ−２，６−ジ
デオキシ−７−０−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ
−グリセ０−Ｌ−グローヘプチトール塩酸塩であった。

、この化合物の遊離塩基は次の構造式をもっている。

則 実施例５で得られた第二の生成物を使用して上の手順を
繰り返すと、生ずる生成物は融点的１２５−１２８℃の
２．６−イミノ−２，６−ジデオキシ−７−０−（α−
Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グリセロ−し−グローヘ
ブチトール塩酸塩二水和物であった。

実施例７ 乾燥テｌ〜ラヒドロフラン２５　ｍｌ中の、実施例３で
得られたカルバ、メートの異性体混合物３．２９の溶液
に、酢酸第二水銀１６７Ｑを加え、混合物を窒素下に５
５℃で１６時間かきまぜた。生ずる混合物を冷却し、溶
媒を真空下に蒸発し、残留物を塩化メチレン４０　ｍｌ
に溶解した。次に塩化メチレン抽出液を塩化カリウム飽
和水溶液３０ｍ１と一緒に完全にＦｉｘＮシた。次に有
機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
ると水銀錯体４．１ｇを生じた。シロップ状の錯体を木
酢Ｒ２５１に溶解し、沃素１２５ｇを溶液に少量ずつ添
加した。暗色の混合物を室温で１６時間かきまぜた。沈
澱した赤い第二水銀塩をセライトの助けによってろ過し
、フィルターパッドを酢酸エチル８０１で洗った。

ろ液と洗浄液を一緒にし、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶
液（２Ｘ　１００　ｍｌ）と完全に混合した。次に有線
抽出液を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム２５０−、Ｌの
氷冷溶液と一緒に３０分かきまぜた。有機層を塩水と重
炭酸ナトリウム飽和水溶液、次に再び塩水で洗い、最後
に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させるとシ
ロップ状の残留物を生じ、これをフラッシュクロマトグ
ラフィ（シリカゲル、溶離溶媒１：２酢酸エチル／ヘキ
サン）で容易に精製した。主生成物をエーテル／石油エ
ーテルから分別結晶させると、２．６−（カルボキシイ
ミノ）−２，６−ジデオキシ−３．４，５．７−テトラ
キスー〇−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−〇−ヨ
ードへブチトール分子内２．１−エステルを、融点約７
７−７９℃の無色針状結晶として生じた。

実施例８ 実施例７で得られた生成物２１．．６ｇのエタノール２
００１中における溶液に、５０％（Ｖ／Ｖ）水酸化カリ
ウム水溶液２０１を加え、混合、物を還流下に１６時間
加熱した。次に混合物を冷却し、水１００　ｍｌで希釈
した。水相を塩化ナトリウムで飽和させてから、混合物
を各４００１＋　２回分の塩化メチレンで抽出した。−
緒にした抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を蒸発さ
せると、残留物の粗製アミンが残った。こ、の残留する
油状アミンをテトラヒドロフラン２００１に溶解し、炭
酸カリウム１５　（ｌとペンシルクロロフォルメート６
１を加え、混合物を室温で激しくかきまぜた。３０分後
、水５０　ｍｌを加え、かきまぜを更に１時間続けた。

次に混合物をエーテル１５０　ｍｌで希釈し、二層を分
離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させる
と残留油が残り、これは２．６−ジデオキシ＝２．６−
［［（フェニルメトキシ）カルボニルコイミノ］−１１
，３，４，５−テトラキス−０−（フェニルメチル）−
Ｏ−グリセロ−Ｌ−グＯ−ヘプチトールであった。

実施例９ トルエン／ニトロメタンの１：１混合物３２０　ｍｌ中
における実施例８で得られた化合物２４　ｇの溶液に２
．３，４．６−チトラアセチルーα−トグルコピラノシ
ルブロマイド２０Ｑ、シアン化第二水銀１２．３０及び
分子ふるい４Ａ　２４　ｇを加えた。混合物を窒素下に
かきまぜ、６０℃で３−４時間加熱した。次に混合物を
冷却し、エーテル４００１で希釈し、次に重炭醗ナトリ
ウム飽和水溶液４００１を加えた。１５分間激しくかき
まぜてから、二層を分離し、有機層を≠オ硫酸ナトリウ
ム飽和水溶液１重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で
次々に洗った。次に混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を蒸発させるとシロップ状残留物が残り、これは
２゜６−ジデオキシ−２．６−［［（フェニルメトキシ
）カルボニルコイミノ］−７−０−（２，３，４，５−
テトラ−０−アセチル−β−〇−グルコピラノシル）−
１，３，４，５−テトラキス−〇−（フェニルメチル）
−トグリセロ−し一グローヘプチトールであった。

実施例１０ 実施例９で得た生成物２８　Ｑのメタノール２５０　ｍ
ｌ中における溶液に、２５％ナトリウムメトキシド溶液
（メタノール）　０．４　ｍｌを加え、混合物を室温で
１６時間かきまぜた。溶媒を真空中で蒸発させると濃い
シロップの残留物が残った。これをフラッシュクロマト
グラフィ（シリカゲル、溶９１１８１１１９：１酢酸エ
チル／ヘキサン）によってＮ製した。−緒にしたフラク
ションから溶媒を蒸発させると、乾燥した泡状固体が生
じた。これを通常の方法で、塩酸１．２当量を含有する
エタノール中でＰｄ／ｅ触媒によって水素添加すると、
２．６−イミノ−２，６−ジデオキシ−７−〇−β−Ｄ
−グルコピラノシル）−Ｄ−グリセロ−［−グローへブ
チトール塩酸塩二水和物を生じた。

実施例１１ ２．６−ジデオキシ−２．６−［［（フェニルメトキシ
）ヵルボニル］イミノ］−１，３，４，５−テトラキス
−〇−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−し−グロー
ペプチトールと適当なアセチルブロモ糖誘導体を使用し
て、実施例９及び１０の手順をくり返した。適当な場合
、塩酸の代わりに別の酸の存在下に脱ベンジル化を実施
すると、次の化合物類が得られた。

２゜６−ゴミツー２．６−ジデオキシ−７−０−（β−
Ｏ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−グリセロ−し−グロー
ヘブチトール４−メチルベンゼンスルボネート（塩）（
１：１）、融点的９２−９７℃。

２．６−ゴミツー２．６−ジデオキシ−７−Ｏ−（６−
デオキシ−β−Ｌ−ガラクトピラノシル）−〇−グリセ
ローし一グローヘプチトール４−メチルベンゼンスルホ
ネート１９４（ＢＨ＋）・。この場合、出発材料として
ブロモ糖の代わりに適当なりロロ糖を使用した。

２．６−ゴミツー２．６−ジデオキシ−７−Ｏ−（６−
デオキシ−β−Ｏ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−グリセ
ロ−し−グローヘプテトール４−メチルベンゼンスルホ
ネート１９４（ＢＨ“）。この場合、出発材料として、
ブロモ糖の代わりに適当なりロロ糖を使用した。

２．６−イミノ−２，６−ジデオキシ−７−０−　（β
−Ｄ−リボフラノシル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グローヘ
ブチトール塩酸塩。吸湿性固体として。ｍｓ＝　３２６
（ＨＨ）　、　３０８（ＨＨ“−Ｈ２Ｏ）、　１９４（
ＢＨ＋）。この場合、アセチル糖の代わりにベンゾイル
糖を使用した。

０−α−Ｏ−グルコピラノシル−（１−，４）−０−β
−り一グルコビラノシル−（１−７）−２，６−ジデオ
キシ−２．６−イミノ−Ｄ−グリセロ−し一グローヘプ
チトール４−メチルベンゼンスルホネート（塩）。融点
的１２５−１４５℃（分解）。ａｉｓ＝５１８（ＨＨ”
）、　１９４（ＢＨ”）。０−２゜３、４．６−テトラ
−０−アセチル−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
−→４）−２，３，６−トリー〇−アセチルーβ−Ｏ−
グルコピラノシル−（１−，７）−２，６−シブオキシ
−２，６−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコイミ
ノ］−１，３，４，５−テトラキス−〇−（フェニルメ
チル）−０−グリセロ−し−グローヘブチトールは中間
体であった。

０−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−０−β−
〇−グルコピラノシル−（１−，７）−２，６−ジデオ
キシ−２．６−イミノ−Ｏ−グリセロ−し一グローへブ
チトール４−メチルベンゼンスルホネート（塩）。融点
約１８８ラー０−アセチル−０−β−Ｄ−グル］ピラノ
シルー（１−→４）−２，３，６−トリーローアセチル
−０−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１−，７）−２，
６−ジデオキシ−２．６−［［（〕工二ルメトキシ）カ
ルボニルコイミノ］す、３，４．５−テ１−ラキスー０
−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−し−グローヘブ
チトールは中間体であった。

実施例１２ 初めにエステル基を加水分解せずに実施例９の生成物を
実施例１０に記述されたとおりに直接に水素添加する場
合は、得られる生成物は２．６−ゴミツー２．６−ジデ
オキシ−７−０−（２，’！、Ａ、６−チトラー０−７
セチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グリセロ−
し−グローヘブチトール（塩酸塩）である。

実施例１３ 蒸溜水６１中の２，６−ゴミツー２．６−ジデオキシ−
７−０−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グリセロ
−Ｌ−グロ−ヘプチトール塩酸塩２．１４９の溶液を、
ビオラッドＡＧ−１−Ｘ８（ＯＨ″″）陰イオン交換樹
脂８０１の入ったガラスカラム（２，６ｃ＋ｓ、ｉｄ）
に加えた。カラムを蒸溜水で溶離した。溶離液の初期の
３６　ｍｌを捨てた後、次の２４ｍ１を集め、凍結乾燥
すると泡状遊離塩基を残留物として生じた。無水メタノ
ールから残留物を再結晶させると２．６−ゴミツー２．
６−ジデオキシ−７−０−（β−Ｄ−グルコピラノシル
）−Ｄ−グリセロ−し−グローヘブチトール（０，２Ｈ
２Ｏ）を非吸湿性白色固体として生じた。融点的２１７
−２１９℃。

出願人：メレルダウ　フ７−マスーティカルズ　イン゛
コーポレイテッド 手続補正書 ｌＷｌ′ｌ−の表示　　　　　　　　　昭和６０年特許
願第２８２１［３７号５３　ン＋ｌｌ１ｌ’　る♂２ 事件との関係　　　　　　特許出願人 性　　所　　　アメリカ合衆国　４５２１５　　オハイ
オ州　シンシナチ　イー。

ガルプレイスロート　２１１０ 氏名（名称）　メレルダウファーマスーティカルズ　イ
ンコーボレーテッド４代理人 住　　所　　東京ｉｌ！新宿区新宿２丁目　８番１号セ
ブンビル・３０３ａＦＩｈ’ｌ　３ｏ貞１行（７）　Ｅ
　ｚ　ｒ＊下Ｉ＝　宮Ｔ；Ｌｆ　’Ａ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは１−３個のヘキソース又はペントース単位を
   含有するグリコシル又はアシル化グリコシル基であり、
   結合はグリコシル基の１−位置にある］の化合物、又は
   薬学的に受け入れられるその酸付加塩。 ２、Ｒがグルコシル、ガラクトシル、フコシル、リボシ
   ル、セロビオシル、マルトビオシル、マルトトリオシル
   、セロトリオシル、アラビノシル及びキシロシルである
   場合の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ、特許請求の範囲第１項による化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは１−グルコシル、１−Ｌ−フコシル又は１−
   セロビオシルである］をもつ特許請求の範囲第１項によ
   る化合物。 ４、２，６−イミノ−２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−（
   β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ
   −ヘプチトール塩酸塩二水和物である特許請求の範囲第
   １項による化合物。 ５、２，６−イミノ−２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−（
   ６−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−グ
   リセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトール４−メチルベンゼンス
   ルホネート（塩）（１：１）である特許請求の範囲第１
   項による化合物。 ６、２，６−イミノ−２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−（
   ６−デオキシ−β−Ｌ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−グ
   リセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトール４−メチルベンゼンス
   ルホネート（塩）（１：１）である特許請求の範囲第１
   項による化合物。 ７、Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−
   β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→７）−２，６−ジデ
   オキシ−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘ
   プチトール４−メチルベンゼンスルホネート（塩）であ
   る特許請求の範囲第１項による化合物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｂｎはベンジル、ＣＢＺはベンジロキシカルボニ
   ルである］の化合物を、ヒドロキシ基が６個までの炭素
   原子を含有するベンジル基又はアルカノイル基で保護さ
   れている場合の臭化又は塩化グリコシルと反応させ、続
   いてベンジル又はエステル保護基を除去するために、接
   触水素添加と、適当な場合、鹸化を行なうことからなる
   、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは１−３個のヘキソース又はペントース単位を
   含有するグリコシル又はアシル化グリコシル基であり、
   結合はグリコシル基の１−位置にある］の化合物、又は
   薬学的に受け入れられるその酸付加塩の製法。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｂｎはベンジル、ＣＢＺはベンジロキシカルボニ
   ルである］の化合物を、ヒドロキシル基が６個までの炭
   素原子を含有するベンジル又はアルカノイル基で保護さ
   れている場合の臭化又は塩化グリコシル（ここでグリコ
   シルは下に定義されるＲ基に対応するもの）と反応させ
   、続いてベンジル又はエステル保護基を除去するために
   、接触水素添加と適当な場合、鹸化を行なうことからな
   る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒはグルコシル、ガラクトシル、フコシル、リボ
   シル、セロビオシル、マルトビオシル、マルトトリオシ
   ル、セロトリオシル、アラビノシル又はキシロシルであ
   る］の化合物をつくるための特許請求の範囲第８項によ
   る製法。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｂｎはベンジル、ＣＢＺはベンジロキシカルボニ
   ルである］の化合物を、ヒドロキシ基が６個までの炭素
   原子を含有するベンジル基又はアルカノイル基で保護さ
   れている場合の臭化又は塩化グリコシル（ここでグリコ
   シルは下に定義されたＲ基に対応するもの）と反応させ
   、続いてベンジル又はエステル保護基を除くために、接
   触水素添加と適当な場合、鹸化を行なうことからなる、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒはグルコシル、Ｌ−フコシル又はセロビオシル
   である］の化合物をつくるための特許請求の範囲第８項
   による製法。 １１、２，６−ジデオキシ−２，６−［［（フェニルメ
   トキシ）カルボニル］イミノ］−１，３，４，５−テト
   ラキス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−
   グロ−ヘプチトールを２，３，４，６−テトラ−Ｏ−（
   フェニルメチル）−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイ
   ドと反応させ、続いて接触水素添加を行なうことからな
   る、２，６−イミノ−２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−（
   β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ
   −ヘプチトールをつくるための特許請求の範囲第８項に
   よる製法。 １２、２，６−ジデオキシ−２，６−［［（フェニルメ
   トキシ）カルボニル］イミノ］−１，３，４，５−テト
   ラキス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−
   グロ−ヘプチトールを２，３，４，６−テトラアセチル
   −α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイドと反応させ、続
   いてメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させ、
   かつ接触水素添加を行なうことからなる、２，６−イミ
   ノ−２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピ
   ラノシル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトールを
   つくるための特許請求の範囲第８項による製法。 １３、２，６−ジデオキシ−２，６−［［（フェニルメ
   トキシ）カルボニル］イミノ］−１，３，４，５−テト
   ラキス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−
   グロ−ヘプチトールを２，３，４−トリアセチル−６−
   デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルクロライドと反
   応させ、続いてメタノール中でナトリウムメトキシドと
   反応させ、かつ接触水素添加を行なうことからなる、２
   ，６−イミノ−２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−（６−デ
   オキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−グリセロ
   −Ｌ−グロ−ヘプチトールをつくるための特許請求の範
   囲第８項による製法。 １４、２，６−ジデオキシ−２，６−［［（フェニルメ
   トキシ）カルボニル］イミノ］−１，３，４，５−テト
   ラキス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−
   グロ−ヘプチトールを２，３，４−トリアセチル−６−
   デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシルクロライドと反
   応させ、続いてメタノール中でナトリウムメトキシドと
   反応させ、かつ接触水素添加を行なうことからなる、２
   ，６−イミノ−２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−（６−デ
   オキシ−β−Ｌ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−グリセロ
   −Ｌ−グロ−ヘプチトールをつくるための特許請求の範
   囲第８項による製法。 １５、２，６−ジデオキシ−２，６−［［（フェニルメ
   トキシ）カルボニル］イミノ］−１，３，４，５−テト
   ラキス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−グリセロ−Ｌ−
   グロ−ヘプチトールを４−Ｏ−（２，３，４，６−テト
   ラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α−
   Ｄ−グルコピラノシルブロマイドトリアセテートと反応
   させ、続いてメタノール中でナトリウムメトキシドと反
   応させ、かつ接触水素添加を行なうことからなる、Ｏ−
   β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−β−Ｄ−
   グルコピラノシル−（１→７）−２，６−ジデオキシ−
   ２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトー
   ルをつくるための特許請求の範囲第８項による製法。