CN85109548A - 后莫二糖类降血糖药的制备方法 - Google Patents

后莫二糖类降血糖药的制备方法 Download PDF

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Abstract

本文叙述了作为碳水化合物消化酶有效抑制剂 的后莫野尻苷霉素糖类( homonojirimycin glycosides)化合物。该类化合物可 用适当受保护的后莫野尻霉素( homonojirimycin)与受保护的糖基卤化物进行反 应，然后再用除去保护基的方法制备。

Description

本发明是关于具有抑制碳水合物消化酶作用的后莫野霉素糖苷类（homonojirimycin    glycosides）化合物的制备方法，该类化合物可以用作抗糖尿病的药物。后莫野霉素（homonojiri-mycin）的系统名为2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇。本发明尤其涉及到具有下列一般式的化合物。
Figure 85109548_IMG7
其中R是糖基或酰化的糖基。该糖基含有1～3个己糖或戊糖，并且在糖基的1位相连。上述化合物与药学上可以接受的酸生成的酸加成盐也是本发明内容的一部分。
在上述酰化的糖基中，任一羟基都可用含有直到6个碳原子的链烷酸或苯甲酸进行酯化。优先选用乙酰基酯。糖基的具体例子为葡糖基、半乳糖基、岩藻糖基、核糖基、纤维素二糖基、麦芽糖基、麦芽三糖基、纤维三糖基、阿糖基和木糖基。尤其优先选用的化合物是式中R为1-葡糖基、1-L-岩藻糖基或1-纤维素二糖基。
对本发明来说，上面提到的与药学上可以接受的酸生成的酸加成盐同游离碱（胺）是等效的。酸加成盐的例子有：和无机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等）生成的酸加成盐;和有机羧酸（如醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯基醋酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻-氨基苯甲酸、肉桂酸、水扬酸、4-氨基水扬酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扁桃酸等）生成的酸加成盐;和有机磺酸（如甲磺酸和对-甲苯磺酸）生成的酸加成盐。
本发明的化合物可通过使2，6-苄氧基羰基亚氨基-2，6-二脱氧-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇和适当受保护的糖基溴化物或氯化物反应制得。适当受保护的糖基是指使糖基中游离的羟基形成酯或使羟基与苄基反应而将羟基保护起来。虽然可以用其它的链烷酰基酯，特别是可以用含有直到6个碳原子的链烷酰基酯，但是优先选用的酯是醋酸酯或苯甲酸酯。在室温和惰性溶剂（如二氯甲烷）中，在有汞盐和适合的分子筛存在下进行该反应。溴化汞和氰化汞是优先选用的汞盐，并且以催化剂的量使用。分子筛用作干燥剂，它们作为弱碱可以吸收酸。
上述方法得到的产品中所有的羟基和氨基都被保护，因此必须除去这些保护基，以便得到所希望的具有游离羟基和氨基的产品。应用规范的脱苄基的方法，如在适当的溶剂（如乙醇）中，用催化剂（如钯/炭）进行催化氢化的方法，可以很容易地除去保护基。如果所有的保护基都是相同的，并且是苄基，那么催化氢化法得到的产品带有的羟基均是游离的。另一方面，如果应用酯化的糖基卤化物，那么上述方法得到的产物中糖基的羟基仍被O酯保护，因此它提供了合适的制备酯化产物的方法。
在上述方法中，如果用酯化的糖基卤化物作为起始原料，但是又希望得到完全羟基化的产物，那么可以在甲醇中用甲醇钠来处理前面所述的偶合产物，以便使酯水解，然后按照上述方法，用钯/炭为催化剂进行催化氢化，脱去苄基。
以上提到的催化脱苄基作用通常在有药学上可以接受的酸的存在下进行，结果得到的产物是相应的盐。通过一定的离子交换柱或者用其它规范的中和方法，可以把该盐转为相应的游离碱。产生的游离胺然后又可和其它的酸用规范的方法进行反应，得到相应的盐。
上述起始原料2，6-（苄氧基羰基亚氨基）-2，6-二脱氧-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇可以用2，3，4，6-四-O-（苯基甲基）-D-吡喃葡萄糖为原料制得。将吡喃葡萄糖和亚甲基三苯基正进行维悌希反应（Wittig    reaction），得到相应的亚甲基化合物〔Pougny等，J.chem    Soc，chem.Comm.，375（1981）〕。然后，分子中游离的羟基氧化为相应的酮，再将该酮转为。应用金属氢化物还原剂，如氢化铝锂或双-（2-甲氧基乙氧基）氢化铝，在苯中将还原为相应的胺，然后按照规范的方法，将该胺与苄氧基羰基氯化物反应，得到相应的氨基甲酸酯。
然后，在惰性溶剂（如四氢呋喃）中，首先用醋酸汞或三氟醋酸汞反应，得到有机汞化合物，接着用氯化钾水溶液，继之以硼氢化钠和氧反应可以使未饱和的氨基甲酸酯环合为所需的
Figure 85109548_IMG8
啶化合物。但是，未饱和的氨基甲酸酯最好先用醋酸汞处理，然后用氯化钾水溶液处理，再在醋酸中用碘来处理，以便得到环状氨基甲酸酯（五元环）。然后，将环状氨基甲酸酯用氢氧化钾在稀醇中进行水解，得到的产物用苄氧基羰基氯化物处理，得到最终偶合步骤用的反应物。
由2，3，4，6-四-O-（苯基甲基）-D-吡喃葡萄糖经过环化氨基甲酸酯，转变成2，6-（苄氧基羰基亚氨基）-2，6-二脱氧-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇的反应表示如下。式中Bn为苯基甲基，CBZ为苄氧基羰基。
Figure 85109548_IMG9
本发明的化合物治疗糖尿病是有效的，尤其是某些糖尿病患者食入葡萄糖前体时，可产生血糖过多，用本发明的化合物可以予防血糖。本发明的化合物是通过阻止体内葡萄糖的形成，不是通过促进血中葡萄糖的代谢而使血中葡萄糖的含量降低。
产生降血糖的机制叙述如下，不过以上所述作用不受本机制严谨说明的约束。
能够催化复杂碳水化合物水解的酶可将不能吸收的碳水化合物转变成可吸收的糖类。这类酶的迅速作用可导致糖尿病患者血中葡萄糖急剧升高。本发明的化合物是这类酶有效的抑制剂，当与碳水化合物的食物合用时，可防止出现此种有害的血糖升高。但是，希望抑制作用仅限于使肠内的水解酶受到限制。否则，若全身的糖水解酶或葡萄糖转运受到抑制的话，可能导致细胞内利用糖类作为能源的困难，从而可能产生代谢方面的问题。
下面的试验方法可用来证明本发明化合物的作用。化合物Ⅰ是2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O（β-D-吡喃葡萄糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇盐酸盐二水合物，化合物Ⅱ是2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（α-D-吡喃葡萄糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇盐酸盐二水合物。
淀粉负荷试验
ICR-Swiss小白鼠，禁食18～20小时，经口给以化合物，15分钟以后，按1克/公斤经口给以淀粉甲基纤维素悬浮液。给淀粉后45分钟，处死动物，测定血中葡萄糖、试验设化合物实验组，淀粉对照组（仅给淀粉）和饥饿对照组（不给食物），由后两组血糖的比值计算出药物抑制血内葡萄糖升高的能力，用百分率计算。该值以血清葡萄糖降低（SGL）表示。
血清葡萄糖降低百分率
剂量（毫克/公斤）    化合物Ⅰ    化合物Ⅱ
5    85%    40%
10    12%    23%
20 52%＊79%＊
40 63%＊51%＊
＊表示 P≤0.05，显著（t-检验）
蔗糖负荷试验
除小白鼠是在口服蔗糖（2克/公斤）后30分钟处死之外，其它试验参数均与淀粉负荷试验一样。
血清葡萄糖降低百分率
剂量（毫克/公斤）    化合物Ⅰ    化合物Ⅱ
5 58%＊80%＊
10 93%＊73%＊
20 94%＊107%＊
40 106%＊91%＊
＊P≤0.05，显著（t-检验）
葡萄糖负荷试验
除小白鼠是在口服葡萄糖（0.5克/公斤）后10分钟处死外，其它均与淀粉负荷试验一样。经口的试验化合物增加到100毫克/公斤。
血清葡萄糖降低百分率
剂量（毫克/公斤）    化合物Ⅰ    化合物Ⅱ
100    2%    5%
本试验所用的剂量（100毫克/公斤），比2克/公斤的蔗糖负荷试验中减少血内葡萄糖的最低有效剂量大20倍，但对肠内葡萄糖的转运无任何作用。
小白鼠口服和腹腔内注射200毫克/公斤化合物Ⅰ和Ⅱ，未显出任何毒性。
在实施本发明方法中，能有效地抑制食后血糖升高的化合物，其用量可根据需要由适当途径给以哺乳类动物，对本发明来说，优先选用口服给药的途径。
化合物的有效量，即是以抑制食后血糖升高的用量，取决于多种因素，如需治疗的动物的大小，种类和年龄，应用的特定化合物或药学上可以接受的盐，给药次数，动物的状况和给药的时间。一般来讲，本发明的化合物用口服，其剂量为0.5毫巴克到50毫巴克，比较常用的剂量是1.5毫巴克～15毫巴克。特别是本发明的化合物人用时，可制成含100毫克～1克活性成分的单次剂量，一日三次，吃饭时服。
在实施本发明方法中，最好将有效成分与药用载体相混合，本发明的化合物或其药学上可以接受的盐的用量为从约5%～90%（按重量计）。术语“药用载体”是指已知的，在配制动物内服药物中常用的药用赋形剂，并且该赋形剂在使用的条件下无毒且无致敏性。可以按已知方法将组合物制成片剂、胶囊剂、驰剂、糖浆剂、乳剂、分散剂，可湿性粉剂和泡腾粉剂，并且在制备所要求的特定组合物中，还可以含有已知有用的适当赋形剂。合适的药用载体和配制技术，可查阅有关教课书，如Remington′s药物科学，由宾夕法尼亚洲易斯顿（Easton）麦克出版公司出版。
下面介绍实例，以举例说明本发明。但是，无论如何不应把它认作为是对本发明的限制。
实例1
按照Pougny等的方法〔J.Chem、Soc.，Chem、Commun.，375（1981）〕，应用维悌希试剂，将2，3，4，6-四-O-（苯基甲基）-D-吡喃葡萄糖转变成1，2-二脱氢-1，2-二脱氧-3，4，5，7-四-O-（苯基甲基）-D-葡庚糖七醇。
将得到的50克葡庚糖七醇在180毫升甲苯中的溶液搅拌，然后将45克二环己基碳二亚胺、25毫升二甲亚和10毫升吡啶加入。接着滴加10毫升三氟醋酸。得到的混合物于室温下搅拌3小时，加入50毫升水，接着加入250毫升乙醚。将产生的混浊混合物通过硅藻土过滤，分出水相，并用乙醚萃取二次，每次100毫升。合并有机相，并依次用1N盐酸（二次，每次200毫升）、饱和碳酸氢钠水溶液（500毫升）和盐水（500毫升）洗涤。以无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸去溶剂，得6，7-二脱氢-6，7-二脱氢-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-木庚-2-酮糖，为黄色糖浆状粗产物。
实例2
搅拌46克6，7-二脱氢-6，7-二脱氧-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-木庚-2-酮糖在400毫升甲醇中的溶液，然后加入35克碳酸氢钾和25克盐酸羟胺，并将混合物加热回流30分钟。冷却，过滤，滤液减压浓缩，以除去溶剂，得到的残余物重新溶于乙醚中。醚液依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥。蒸去溶剂，得金黄色糖浆状物，用闪蒸色谱纯化，得到无色油状产物，为6，7-二脱氢-6，7-二脱氧-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-木庚-2-酮糖不可分的顺式和反式混合物（薄板层析，醋酸乙酯∶己烷＝1∶4，硅胶，Rf＝0.24）。
实例3
将3.8克氢化铝锂和150毫升乙醚组成的悬浮液搅拌，然后将31克由实例2得到的在150毫升无水乙醚中的溶液滴入。滴加完毕，混合物于室温再搅拌2小时。慢慢加入90毫升醋酸乙酯，以使过量的氢化铝锂分解，接着加入30毫升5N氢氧化钠水溶液。得到的混浊悬浮液通过硅藻土层过滤，硅藻土滤饼用乙醚充分洗涤。合并滤液和洗涤液，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，以硫酸镁干燥。从有机溶液中蒸去溶剂，得粗产品胺，为糖浆状物。将该粗产品立即溶于150毫升四氢呋喃中，然后加入20克无水碳酸钾。在氮气下搅拌得到的悬浮液，然后加入7毫升氯甲酸苄酯在20毫升四氢呋喃中的溶液，混合物在室温搅拌1小时。加入50毫升水，再继续搅拌1小时。将得到的混合物注入300毫升水中，产生的乳浊液用乙醚萃取二次，每次500毫升。合并的乙醚萃取液先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥。减压浓缩有机溶液，得到糖浆状物，用薄层色谱证明该糖浆状物为1∶6的二个成分的混合物。（醋酸乙酯∶己烷＝1∶4，硅胶，Rf值分别为0.50和0.47）。用制备高压液相色谱（HPLC）得到主要化合物（Rf＝0.47）-1，2-二脱氢-1，2，6-三脱氧-6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕氨基〕-3，4，5，7-四-O-（苯基甲基）-D-葡庚糖七醇，为无色糖浆状物。
实例4
将20克醋酸汞加到21克由实例3得到的氨基甲酸酯产品在3300毫升无水四氢呋喃的溶液中，并在氮气下于50℃将混合物搅拌16小时。从混合物中减压蒸去溶剂，残余物重新溶于500毫升氯仿。氯仿溶液与250毫升饱和氯化钾水溶液充分混合。然后，有机相以硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到糖浆状物，该糖浆状物溶于100毫升二甲基甲酰胺中，并滴加到由2.2克硼氢化钠和80毫升二甲基甲酰胺组成的搅拌着的悬浮液中，滴加时不断导入氧气。滴加完毕，混合物搅拌1小时，然后用300毫升乙醚稀释。得到的悬浮液通过硅藻土层过滤，滤液加入水中，并充分混合。分出水相，水相用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥。蒸去溶剂后得到的残余物溶于50毫升乙醚中，并于4℃保存16小时。过滤冷却的溶液，减压浓缩，得糖浆状残余物，为2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇。
实例5
6.2克2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇、4.8克溴化汞、30克磨成粉状的4A分子筛和100毫升无水二氯甲烷组成的悬浮液于室温激烈搅拌1小时。将16.2毫摩尔2，3，4，6-四-O-（苯基甲基）-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物〔按Ishikawa等，J.Org·chem·，34，563（1969）的方法制备〕溶于20毫升无水二氯甲烷的溶液慢慢地加到上述悬浮液中，得到的混合物于室温搅拌16小时。过滤混合物，滤液先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用盐水洗涤，然后以硫酸镁干燥。蒸去溶剂后得到的残余物为糖浆状物，用制备高压液相色谱进行色谱分离（用醋酸乙酯∶己烷＝1∶5为洗脱剂），收集在薄层层析上Rf＝0.33和0.29的洗脱液（用醋酸乙酯∶己烷＝1∶4为洗脱剂，硅胶）。浓缩各洗脱液，得到的残余物为金黄色糖浆状物，并具有指定的Rf值。得到的产品分别为2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-7-O-〔2，3，4，6，-四-O-（苯基甲基）-β-D-吡喃葡萄糖基〕-1，3，4，5，-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇和相应的α-D-吡喃葡萄糖基化合物。
实例6
将2.2克由实例5中得到的第一个糖浆状物（即β-D-吡喃葡萄糖基化合物）溶于10毫升氯仿，40毫升乙醇和0.6毫升5N盐酸的混合液中。再加入0.5克10%钯/炭催化剂，混合物在帕尔（Parr）装置中氢化3天（压力为4.6大气压）。然后，混合物过滤，滤液减压浓缩，得到具有吸湿性的固体，该固体为2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（β-D-吡喃葡萄糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇盐酸盐，在约131～134℃熔融。该化合物游离碱的结构式如下：
Figure 85109548_IMG10
应用实例5中第二个产物（即α-D-吡喃葡萄糖基化合物）为原料重复以上方法，得到的产物是2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（α-D-吡喃葡萄糖基-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇盐酸盐二水合物，在约125～128℃熔融。
实例7
将1.67克醋酸汞加到3.2克由实例3得到的氨基甲酸酯类异构体混合物溶于25毫升无水四氢呋喃的溶液中，混合物在氮气下于55℃搅拌16小时。然后，将混合物冷却，减压蒸去溶剂，残余物溶于40毫升二氯甲烷。二氯甲烷萃取液和30毫升饱和氯化钾水溶液充分振摇。分出有机相，以硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得4.1克汞复合物。糖浆状复合物溶于25毫升冰醋酸，并将1.25克碘分次加到溶液中。然后，暗色的混合物于室温搅拌16小时。沉淀出的红色汞盐通过硅藻土过滤，滤垫用80毫升醋酸乙酯洗涤。滤液和洗涤液合并，并同饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤二次，每次100毫升。有机萃取液冷却，并与冰冷却的250毫升2N氢氧化钠水溶液一起搅拌30分钟。有机相依次用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，最后以硫酸镁干燥。蒸去溶剂后得到糖浆状残余物，该残余物可用闪蒸色谱（硅胶，醋酸乙酯∶己烷＝1∶2为洗脱剂）容易地进行纯化。主要产物用乙醚/石油醚分级结晶，得到2，6-（羧基亚氨基）-2，6-二脱氧-3，4，5，7-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-D-艾杜-庚糖醇，分子内2，1-酯，为无色针状结晶，在约77～79℃熔融。
实例8
将20毫升50%（W/V）氢氧化钾水溶液加到21.6克由实例7中得到的产品溶于200毫升乙醇的溶液中，并将混合物加热回流16小时。然后，冷却混合物，用100毫升水稀释。水相用氯化钠饱和之后，混合物用二氯甲烷萃取二次，每次400毫升。合并萃取液，以硫酸钠干燥，溶剂蒸发后留下的残余物为粗胺。将油状残余物胺溶于200毫升四氢呋喃，再加入15克碳酸钾和6毫升甲酸苄酯，混合物于室温激烈搅拌。30分钟后，加入50毫升水，继续搅拌1小时。接着，混合物用150毫升乙醚稀释，并分离水相和有机相。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥。蒸去溶剂后得到油状残余物，为2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇。
实例9
向24克由实例8得到的化合物溶于320毫升1∶1甲苯和硝基甲烷的混合液中，加入20克2，3，4，6-四-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物、12.3克氰化汞和24克4A分子筛。在氮气下于60℃，将混合物搅拌3～4小时。然后，将混合物冷却，并用400毫升乙醚稀释，接着，加入400毫升饱和碳酸氢钠水溶液。激烈搅拌15分钟后，分离水相和有机相，有机相依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。以硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到糖浆状残余物，为2，6-二脱氧-2，6〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-7-O-（2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基）-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇。
实例10
将0.4毫升25%甲醇钠甲醇溶液加到28克由实例9得到的产品溶于250毫升甲醇的溶液中，混合物于室温搅拌16小时。然后，减压蒸去溶剂，得到的残余物为粘稠糖浆物，用闪蒸色谱纯化（硅胶，用醋酸乙酯-己烷＝9∶1为洗脱剂）。从洗脱液中蒸去溶剂，得到泡沫状干燥固体，再按通法，用钯/炭为催化剂，在含有1.2当量盐酸的乙醇中将泡沫状干燥固体氢化，得到2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-β-D-吡喃葡萄糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇盐酸盐二水合物。
实例11
应用2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇和适当的乙酰基溴糖衍生物为原料，重复实例9和10的方法。如果合适的方法，进行脱苄基作用可以用另一酸来代替盐酸，得到下述化合物：
2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（β-D-吡喃半乳糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇4-甲基苯磺酸盐（1∶1），在约92～97℃熔融。
2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（6-脱氧-β-L-吡喃半乳糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇4-甲基苯磺酸盐（1∶1），为吸湿性固体，ms＝340（MH+），194（BH+）。在该情况下，可以用适当的氯糖替代溴糖为起始原料。
2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇4-甲基苯磺酸盐（1∶1），在90℃以上熔融，ms＝340（MH+）194（BH+）。在该情况下，可以用适当的氯糖替代溴糖为起始原料。
2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（β-D-呋喃核糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇盐酸盐，为吸湿性固体，ms＝326（MH+），308（MH+-H2O），194（BH+）在该情况下，可以用苯甲酰基糖替代乙酰基糖。
O-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O-β-D-吡喃葡萄糖基-（1→7）-2，6-二脱氧-2，6-亚氨基-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇4-甲基苯磺酸盐，在约125～145℃熔融（分解），ms＝518（MH+），194（BH+）。中间体为O-2，3，4，6-四-O-乙酰基-O-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-2，3，6-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-（1→7）-2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇。
O-β-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→7）-2，6-二脱氧-2，6-亚氨基-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇4-甲基苯磺酸盐，在约188～190℃熔融（分解），ms＝518（MH+）。中间体为O-2，3，4，6-四-O-乙酰基-O-β-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-2，3，6-三-O-乙酰基-O-β-D-吡喃葡萄糖基-（1→7）-2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇。
实例12
如果将实例9的产品按实例10所述方法直接氢化，而不是首先水解酯基，那么得到的产品为2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇（盐酸盐）。
实例13
将2.14克2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（β-D-吡喃葡萄糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇盐酸盐溶于6毫升蒸馏水的溶液加到装填80毫升强碱型阴离子交换树脂〔BioaRadAG-1-X8（OH）-anion exchange resin〕的玻璃柱（内径2.6厘米）内。用蒸馏水洗脱该柱。在弃去开始的36毫升洗脱液之后，收集紧接着的24毫升洗脱液，并冷冻干燥，得到泡沫状残余物，为游离碱。残余物用绝对无水甲醇重结晶，得2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（β-D-吡喃葡萄糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇（0.2H2O），为不吸湿的白色固体，在约217～219℃熔融。

Claims (8)

1、制备具有下式的化合物和它的药学上可以接受的酸加成盐的方法
Figure 85109548_IMG1
式中R为含有1～3个已糖或戊糖的糖基或酰化的糖基，并且在糖基的1位相连，该方法包括使用下式化合物
Figure 85109548_IMG2
式中Bn为苄基，CBZ为苄氧基羰基，和糖基溴化物或氯化物反应，其中羟基用苄基或用含有直到6个碳原子的链烷酰基保护，接着进行适当的催化氢化和皂化，以除去苄基或酯保护基。
2、按照权利要求1所述制备具有下式化合物的方法
Figure 85109548_IMG3
式中R为葡萄糖基、半乳糖基、岩藻糖基、核糖基、纤维素二糖基、麦芽糖基、麦芽三糖基、纤维三糖基、阿糖基或木糖基;该方法包括使下式化合物
Figure 85109548_IMG4
式中Bn为苄基，CBZ为苄氧基羰基，
和糖基溴化物或氯化物反应，其中糖基与上述R基团的定义一致，而羟基用苄基或用含有直到6个碳原子的链烷酰基保护，接着进行适当的催化氢化和皂化，以除去苄基或酯保护基。
3、按照权利要求1所述制备具有下式化合物的方法，
Figure 85109548_IMG5
式中R为葡萄糖基，L-岩藻糖基或纤维素二糖基;该方法包括使下式化合物
Figure 85109548_IMG6
式中Bn为苄基，CBZ为苄氧基羰基，和糖基溴化物或氯化物反应，其中糖基与上述R基团的定义一致，而羟基用苄基或用含有直到6个碳原子的链烷酰基保护，接着进行适当的催化氢化和皂化，以除去苄基或酯保护基。
4、按照权利要求1所述制备2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（β-D-吡喃葡萄糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇的方法，该方法包括使2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物反应，接着进行催化氢化。
5、按照权利要求1所述制备2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（β-D-吡喃葡萄糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇的方法，该方法包括使2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇和2，3，4，6-四-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物反应，接着与甲醇钠在甲醇中反应，然后进行催化氢化。
6、按照权利要求1所述制备2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇的方法，该方法包括使2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇和2，3，4-三乙酰基-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基氯化物反应，接着与甲醇钠在甲醇中反应，然后进行催化氢化。
7、按照权利要求1所述制备2，6-亚氨基-2，6-二脱氧-7-O-（6-脱氧-β-L-吡喃半乳糖基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇的方法，该方法包括使2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇和2，3，4-三乙酰基-6-脱氧-α-L-吡喃半乳糖基氯化物反应，接着与甲醇钠在甲醇中反应，然后进行催化氢化。
8、按照权利要求1所述制备O-β-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O-β-D-吡喃葡萄糖基-（1→7）-2，6-二脱氧-2，6-二脱氧-2，6-亚氨基-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇的方法，该方法包括使2，6-二脱氧-2，6-〔〔（苯基甲氧基）羰基〕亚氨基〕-1，3，4，5-四-O-（苯基甲基）-D-甘油基-L-古罗-庚糖醇和4-O-（2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基）-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物三醋酸酯反应，接着与甲醇钠在甲醇中反应，然后进行催化氢化。
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