JPH059194A - レチニルグルコシドの製法 - Google Patents
レチニルグルコシドの製法Info
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Abstract
ニド並びにレチニル−β−D−グリコピラノシドの製法
並びにこの方法の中間体を提供する。 【構成】 アシル化された炭水化物又はグリコシド性ポ
リマーを式IIIのアルデヒド保護された4−ヒドロキシ
−2−メチル−2−ブテン−1−アールと反応させ、得
られた式IVの化合物から酸によりアルデヒド保護基を脱
離させ、生じた式Vのアルデヒドを式VIのβ−ヨニリ
デンエチルトリフェニルホスホニウム塩とのウィティッ
ヒ反応に供し、生じた式VIIのアシル化されたレチニル
グリコシド中のグリコシド基のアシル基を脱離させて、
式Iのレチニルグリコシドにする。 〔式中、Zは基1個当り1〜20個のグリコシド単位を
有する直鎖又は分枝鎖のグリコシド基、R2及びR3は
アルキル基など、Xは1価のアニオンを示す〕
Description
にルチニルグルクロニド並びにルチニル−β−D−グル
コピラノシドの製法並びにこの方法の中間体に関する。
−相互作用によって特に重要である。これらは、ホルモ
ン、蛋白質、バクテリア及びウイルスのレセプターとし
ての作用をする。更に、これらは、細胞の抗原性を決定
する(例えばH.PaulsenのAngew.Che
m.94(1982)184〜201参照)。
性を有することが認められた(例えばF.M.Kasp
erson等のXenobiotica17(198
7)、1451〜1471頁参照)ので、近年、この物
質の重要性が増している。
おける生長を促進し、変性された腫瘍細胞を抑制し、細
胞識別の際に重要な役割をはたす(J.A.Olson
のChemica Scripta27(1987)、
179〜183頁及びA.B.Barua等のBioc
hem.J.252(1988)415〜420頁参
照)。
従来は主として2つの方法が公知である。バルア(Ba
rua)等によるBiochem.J.242(198
7)231〜234頁の研究によれば、ジエチルエーテ
ル中、Ag2CO3の存在での全−トランス−レチノール
と2,3,4−トリ−O−アセチル−1−ブロモ−1−
デオキシ−β−D−グルコピラン−ウロン酸メチルエス
テルとの反応及び引続くレチニルグルクロン酸メチルエ
ステルの加水分解により得ている。この方法の欠点は、
得られる収率が理論量の僅かに約15%にあることであ
る。
によれば、ビタミンA、E及びKのグリコシドは、相応
するビタミンとアシル化された炭水化物又はアシル化さ
れたグリコシド性ポリマー(この炭水化物又は末端グリ
コシド基内には1−位に適当な脱離基を含有する)との
反応を不活性非極性溶剤中、銀トリフルオルメタンスル
ホネート及び2,4,6−トリメチルピリジンの存在で
実施し、引続き塩基を用いてグリコシド性基の脱アシル
化を実施することにより得ている。この方法で得られた
収率も不満足である。この公知方法のもう1つの欠点
は、グリコシド化触媒の選択時に酸に対するレチノール
の大きな敏感性に基づき、炭水化物分中の保護基が著る
しく限定されていることである。
は、これを用いてできるだけ簡単な方法でレチノール
(ビタミンA)のグリコシドを良好な収率で製造するこ
とのできる方法を開発することであった。
れたアルデヒド基を有する4−ヒドロキシ−2−メチル
−2−ブテン−1−アールをグリコシドで、アシル化さ
れた糖単位に結合させ、引続くアルデヒド保護基の脱離
により得られた4−位でグリコシドで、アシル化された
糖単位と結合された4−ヒドロキシ−2−メチル−2−
ブテン−1−アールを、ウィティッヒ反応で、β−ヨニ
リデンエチルトリフェニルホスホニウム塩と反応させる
際に、レチニルグリコシドが非常に良好な収率で得られ
ることが判明した。
位におけるグリコシド化に慣用の脱離基例えばF、C
l、Br又は式:
シル化されたグリコシドもしくはアシル化されたグリコ
シド性ポリマーの遊離OH−基のH−原子は、1個のア
シル基−CO−R1により置換されていて、ここでR1は
C−原子数1〜10有利にC−原子数1又は2のアルキ
ル基又はアラルキル基有利にベンジル基を表わす]の完
全にアシル化された炭水化物又は完全にアシル化された
グリコシドポリマーのグリコシド化により、一般式I:
1〜3個殊に1〜2個のグリコシド単位を有する直鎖又
は分枝鎖のグリコシド基を表わす]のレチニルグリコシ
ドを製造する方法に関し、これは A.アシル化された炭水化物又はグリコシドポリマーと
一般式III:
4個のC−原子を有するアルキル基殊にメチル基又はエ
チル基又はC−原子数7〜10個を有するアラルキル基
又はフェニル基を表わすか又はR2とR3は一緒になっ
て、C−原子数1〜4のアルキル基有利に1個以上のメ
チル基で置換されていてよいエチレン又はプロピレン基
殊に2,2−ジメチルプロピレン基を表わす]のアルデ
ヒド基の所で保護された4−ヒドロキシ−2−メチル−
2−ブテン−1−アールとを、グリコシド化に慣用の条
件下で反応させ、 B.この際に得られる一般式IV:
り脱離させ、 C.この際に得られる一般式V:
下で、一般式VI:
又はHSO4を表す]のβ−ヨニリデン−エチル−トリ
フェニルホスホニウム塩と反応させ、 D.得られた一般式VII:
ら、自体公知方法で、グリコシド基のアシル基を脱離さ
せることより成る。
は−COOCH3を表わす]のレチニルグリコシドを製
造する本発明の方法は、特に重要であり、これは、次の
工程よりなる: A.一般式II:
COOCH3を表わし、YはF、Cl、Br又は基:
数1〜11のアシル基殊にアセチル基又はアリールカル
ボニル基特にベンゾイル基を表わす]のアシル化された
グリコシドを一般式IIIのアルデヒド基の所で保護さ
れた4−ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテン−1−ア
ールと反応させ、 B.得られた一般式IVa:
わし、R4は−CH2−OCOCH3又は−COOCH2を
表わす]の化合物から、アルデヒド保護基を脱離させ、 C.ここで得られた、一般式Va:
ン−エチル−トリフェニルホスホニウム塩を反応させ、 D.ここで得られた一般式VIIa:
中の保護基を自体公知の方法で脱離させ、所望の場合に
は、ラセミ性化合物VIIaをそのシス−及びトランス
−異性体に分離する。
明の方法を可能にする中間体である。それは次のもので
ある:1−O−(2′−メチル−2′−ブテン−4′−
イル−1′−アール−ネオペンチルグリコールアセター
ル)−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D
−グルコピラノシド及びメチル−[1−O−(2′−メ
チル−2′−ブテン−4′−イル−1′−アール−ネオ
ペンチルグリコールアセタール)−2,3,4−トリ−
O−アセチル−β−D−グルコピレノシド]−ウロネー
ト(式中のR2及びR3が一緒になって−CH2−C(C
H3)−CH2−を表わし、Acがアセチル基を表わし、
R3が基−CH2−O−CO−CH3もしくは−COOC
H3を表わす一般式IVaの双方の化合物)並びに、1
−O−(2′−メチル−2′−ブテン−4′−イル−
1′−アール)−2,3,4,6−テトラ−O−アセチ
ル−β−D−グルコピラノシド及びメチル−[1−O−
(2′−メチル−2′−ブテン−4′−イル−1′−ア
ール)2,3,4−トリ−O−アセチル−β−D−グル
コ−ピラノシド]−ウロネート(式中のAcがアシル基
を表わし、R3が基−CH2−O−CO−CH3もしくは
−COOCH3を表わす一般式Vaの双方の化合物)。
a、V及びVaの中間体を、医薬の製造に使用すること
である。製造及びレチニルグリコシドから製造された医
薬の使用に関する詳細は、例えば、F.M.カスパーセ
ン(Kaspersen)のキセノビオチカ(Xeno
biotica)17(1987)、1451〜71頁
及びG.A.ピット(Pitt)のBiochem.S
oc.Trans.14(1986)、923〜984
頁に記載されている。
単位並びにそのアミノ糖誘導体又はウロン酸単位も、グ
リコシド性単位と称される。いわゆるグリコシド性ポリ
マー中で、炭水化物環中のO−COR1−基の1個以上
は、完全にアシル化されたグリコシド性単位により、グ
リコシド性単位の数が20を越えない程度に代えられて
いる。このポリマー中のグリコシド性単位の配列順序
は、本発明方法に影響しない。
グリコシド性ポリマーとしては、単糖類、即ちピラノー
ス又はフラノシール形のペントース及びヘキソース例え
ばグルコース及びガラクトース;二糖類例えばラクトー
ス、マルトース、ゲンチオビオース、サッカロース及び
セロビオース、多糖類例えばマルトトリオース、マルト
デキストリン及びグルカン、アミノヘキソース例えばグ
ルコサミン、ガラクトサミン又はマンノサミン並びにヘ
キソウロン酸例えばグルクロン酸、ガラクツロン酸、マ
ンヌロン酸又は2−ケト−L−グロン酸が挙げられる。
コシド性ポリマーの官能基を保護しなければならない。
保護基としては、塩基で再び容易に脱離しうるようなも
のが好適である。遊離OH基の保護のためには、アセチ
ル基、プロピオニル基及びベンゾイル基が特に重要であ
る。グルクロン酸のCOOH基に対する好適な保護基と
しては、メチル−、エチル−及びベンジル基が挙げられ
る(H.HulbuchのKontakte、3/7
9、14〜23頁参照)。
基としては、特に炭素原子数2〜10を有する有機アシ
ル基例えばアセチル−、プロピオニル−又はブチル基殊
にアセチル基が好適である。
は、F、Cl、Br及び
Brが特に重要である。第1(又は唯一)のグリコシド
性環の1−位に適当な脱離基を有するアシル化されたグ
リコシドは、例えば、メソッズ・イン・カルボヒドレー
ト・ケミストリィ(Methods in Carbo
hydrate Chemistry)Vol.II
(1963)、221〜222及び228頁以降又は
J.Organ.Chem.26(1961)、908
〜911頁に記載の方法により得られる。
Iの4−ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテン−1−ア
ールとして、殊に4−ヒドロキシ−2−メチル−2−ブ
テン−1−アール−ネオペンチルグリコールアセタール
が使用される。
化は、問題がなく、従って、炭水化物化学に慣用の全て
の方法で実施することができる。グリコシド化法の詳細
は、次に挙げる文献中に記載されている: Wistler、Wolfromの“Methods
in Carbohydrate Chemistr
y”Academic Press、Vol.II(1
963)、326〜366頁Vol.VIII(198
0)、233〜261頁、John F.Kenned
yの“Carbohydrate Chemistr
y”Clarendon Press、1988、50
0〜552頁。
酸例えばBF3、SnCl4又はTiCl4の存在で、非
プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド(DM
F)、ヘキサン、塩化メチレン、トルオール、石油エー
テル又はジクロルエタン中でのグリコシド化が特に有利
である。この際、反応温度は、一般に−40〜100
℃、特に−20℃〜室温である。反応の経過は、薄層ク
ロマトグラフィにより観察できる。反応生成物の精製
は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより又は
アルコール殊にメタノールからの結晶化により行なうこ
とができる。
法で行なう。例えばアセタール基は、酸性触媒の存在下
での加熱により脱離される(例えば、T.W.Gree
ne、Protective Groups in O
rganic Synthesis、John Wil
ey&Sons、1981参照)。
ィッヒ反応に慣用の非極性溶剤例えば塩化メチレン、ベ
ンゾール、トルオール、クロロホルム、1,2−ジクロ
ルエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル及
び水からの混合物中でのほぼ当モル量の式VもしくはV
aのグリコシド化されたアルデヒド及びβ−ヨニリデン
エチルトリフェニルホスホニウム塩に、約−20〜+1
00℃有利に−5℃〜室温で、激しい撹拌下に、強塩基
例えばNaOH、KOH又はNH3を加える。いくつか
の場合に、ウィティッヒ反応時の相転移触媒の共用が有
利であると判明した。
挙げられる: 一般式VIII:
のであってよく、炭素原子数1〜22のアルキル基又は
官能基例えばヒドロキシル−、アシルアミノ−又はアル
コキシ基を含有する炭素原子数25までのアルキル基例
えばメチル−、エチル−(イソ)プロピル−、ブチル
−、オクチル−、ドデシル−、C16H33−、ヒドロキシ
(イソ)プロピル−又は
炭素原子数20までを有するアルキル基(例えばベンジ
ル)を表わしてよく、X-は酸のアニオン例えばI-、C
l-、Br-、(HSO4)-、(CN)-、(BF4)-を
表わす]のテトラアルキルアンモニウム塩、殊に非常に
高価な、50%水溶液の形で使用されるトリメチルベン
ジルアンモニウムクロリド並びにトリカプリルメチルア
ンモニウムクロリド及び一般式IX:
じものを表わす]のテトラアルキルホスホニウム塩殊に
トリ−n−オクチル−メチルホスホニウムヨージド。
01〜1有利に0.1〜0.5モルの量で使用される。
Pommer、P.C.ThiemeのTopics
in Current Chemistry109(1
985)、165〜188頁に、相転移触媒に関する詳
細は、E.V.DehmlowのAngewandte
Chemie89(1977)、521頁以降並びに
同86(1974)187頁以降に記載されている。
アシル化されたレチニルグリコシドからの保護基の脱離
は自体公知の方法で、例えば塩基例えばメタノール中の
ナトリウムメチレート、メタノール中のアンモニア又は
強塩基性イオン交換体例えばメタノール中のアンバーラ
イトA−26(Amberlyst A−26;登録商
標)(OH−形)での処理により行なうことができる。
は、ラセミ体である。これは、引続き、シリカゲルでの
カラムクロマトグラフィにより、シス−及びトランス−
異性体に分けることができる。このラセミ分割は、レチ
ニルグリコシドからの保護基の脱離の前又は後に行なう
ことができる。特に、保護基の脱離の前にラセミ分割を
行なうのが有利である。
製は、常法で、例えば濾過又は濾液の濃縮及び場合によ
りクロマトグラフィにより行なう。
のレチニルグリコシドは、従来の技術水準によるよりも
極めて良好な収率で得ることができる。本発明の方法
は、重要な中間体を介しての合成を成功させる。
アール−ネオペンチルグリコールアセタール−4′−イ
ル)−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D
−グルコピラノシドの製造
−1−アール−ネオペンチルグリコールアセタール1
0.0g(53.7mモル)、モレキュラーシーブ(4
Å粉状)5g及び炭酸銀10g(36.3mモル)を無
水塩化メチレン10ml中に入れ、反応混合物をアルゴ
ン気下、室温、15分間撹拌した。引続き、CH2Cl2
10ml中のアセトブロムグルコース14.7g(3
5.8mモル)の溶液を、30分かかって、この反応混
合物中に滴加した。次いで、反応混合物を完全に反応す
るまで撹拌し、このために約12時間を要した。反応の
経過は、量比(v/v)2/1のCHCl3/酢酸エチ
ルエステル(EE)を溶離剤(LM)として用いるシリ
カゲルプレートでの薄層クロマトグラフィ(DC)によ
り制御した。反応終了後に、CHCl3で稀釈し、膜フ
ィルタで濾過し、その後、減圧下にシロップ状稠度に達
するまで濃縮した。この反応生成物をカラムクロマトグ
ラフィ(吸着剤:Merck社のシリカゲルKG60;
LM:トルオール/メタノール(v/v10:1))に
より精製した。有価生成物のエタノール(約3ml/
g)からの結晶化も可能である。収量:16.0g=理
論量の86.5%。
イル−1′−アール)−2,3,4,6−テトラ−O−
アセチル−β−D−グルコピラノシドの製法 Aにより製造されたグルコピラノシド9.0g(17.
8mモル)を60%酢酸水25ml中に入れ、40℃に
加温した。15分後に完全に溶解した。DC(吸着剤:
シリカゲルKG60、LM:CHCl3/EE(v/v
1:1))によれば、反応は更に30分後に終了した。
引続き、減圧下に、最大40℃の浴温で濃縮し、なお残
存する酢酸を、トルオールとの数回の共沸により除去し
た。得られたシロップ状残分をエタノール20ml中に
入れ、生成物を結晶化させた。
−アセチル−β−D−グルコピラノシドの製造 Bで得られた1−O−(2′−メチル−2′−ブテン−
4′−イル−1′−アール)−2,3,4,6−テトラ
−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド5g(1
1.6mモル)及びβ−ヨニリデン−エチル−トリフェ
ニルホスホニウムクロリド6.5g(11.6mモル)
をN2−気下に、塩化メチレン100ml中に溶かし、
水75mlを上層させた。引続き、この反応混合物を0
℃に冷却し、1N NaOH−水溶液25mlを加え、
次いで、ターボ撹拌機を用いて強く撹拌した。約30分
後に、反応は終了した(DC:トルオール/EE(V/
v=3/1))。有機相を分離し、水で洗浄し、MgS
O4上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲル分別
(シリカゲルKG60;溶離剤トルオール/EE(4/
1))により、所望の化合物がシス−トランス−混合物
の形で収量5.57g(=理論値の76%)で得られ
た。
フィ(吸着剤:シリカゲルKG60;KM:トルオール
/EE7/1)により分離した。次のものが得られた:
ピラノシドの製造 Cで得られたシス−テトラアセチル−異性体250mg
(0.4mモル)をメタノール4mlに溶かし、室温で
0.1N NaOH−溶液0.2ml加えた。約1.5
時間後に(DCにより、LMCHCl3/メタノールv
/v10:1を用いて制限)、レワタイト(Lewat
it)CNPLF(H+)を用いて中和し、減圧下に濃
縮させた。
チル−異性体192mg(0.3mモル)を反応させ
た。所望のトランス−1−O−レチニル−β−D−グル
コピラノシドが136mg(=理論値の98%に相当)
の収量で得られた。
ン−1′−アール−ネオペンチル−グリコールアセチル
−4′−イル)−2,3,4−トリ−O−アセチル−β
−D−グルコピラノシド]−ウロネートの製造 4−ヒドロキシ−2−メチル−2−ブテン−1−アール
−ネオペンチルグリコールアセタール2.8g(15m
モル)、モレキュラーシーブ(4Å、粉末)5g及び炭
酸銀3g(10.9mモル)を無水CH2Cl210ml
中に入れ、反応混合物を窒素気下、室温で15分間撹拌
した。引続き、30分かかってCH2Cl2中のD−グル
クロン酸メチルエステル−1−ブロミド3.0g(7.
55mモル)の溶液をこの反応混合物中に滴加する。約
12時間後に、反応は完結した。反応混合物をCH2C
l250mlで稀釈し、膜フィルタで濾過し、次いで減
圧下に濃縮した。有価生成物をカラムクロマトグラフィ
(吸着剤:シリカゲルKG60、溶離剤CHCl3/E
E(v/v9:1))により精製した。エタノールから
の晶出も精製のために使用可能である。収量:3.6g
=理論量の94%
−4′−イル−アール)−2,3,4−トリ−O−アセ
チル−β−D−グルコピラノシド]−ウロネートの製造 例2Aで製造したウロネート10.0g(19.9mモ
ル)を60%酢酸水溶液30ml中に入れ、40℃に加
温した。約10分後に、澄明溶液が得られ、更に30分
後に反応は終了した。(DC:CHCl/EE(v/v
2:1))。減圧下に濃縮し、酢酸を完全に除去するま
でトルオールと数回共沸させた。残留淡黄色油状物をエ
タノール中に入れ、得られたアルデヒドを結晶させた。
収量:7.2g=理論量の87%
トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド)−ウ
ロネートの製造 例2Bにより得られたアルデヒド5.0g(12mモ
ル)、β−ヨニリデン−エチル−トリフェニルホスホニ
ウムクロリド6.75g(12mモル)を窒素気下に、
CH2Cl2100ml中に溶かし、水75mlを上層さ
せた。その後、0℃に冷却し、1N NaOH−溶液2
5mlの添加の後に、激しく撹拌した(ターボ撹拌
機)。15分後に、反応は終了した(DC:T/EE
(v/v3:1))。有機相を分離し、水で洗浄し、M
gSO4上で乾燥させた。収量:シス/トランス混合物
5.68g=理論値の77%。シリカゲルKG60で、
溶離剤としてのトルオール/酢酸(v/v=10/1)
を用いてのクロマトグラフィ分離により、シス−及びト
ランス−異性体が次のデータで得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項1】 一般式II Z(アシル化された)−Y (II) [式中Yは炭水化物の1位もしくは末端グリコシド単位
の1位におけるグリコシド化に慣用の脱離基を表わし、
ここでアシル化されたグリコシドもしくはアシル化され
たグリコシド性ポリマーの遊離OH−基のH−原子はア
シル基−CO−R1により置換されていて、R1はC−原
子数1〜10のアルキル基又はアラルキル基を表わす]
の完全にアシル化された炭水化物又は完全にアシル化さ
れたグリコシド性ポリマーのグリコシド化により、一般
式I: 【化1】 [式中Zは基1個当り1〜20個のグリコシド単位を有
する直鎖又は分枝鎖のグリコシド基を表わす]のレチニ
ルグリコシドを製造する方法において、 A.アシル化された炭水化物又はグリコシド性ポリマー
と一般式III: 【化2】 [式中R2及びR3は10個までのC−原子を有するアル
キル基又はアラルキル基を表わすか又はR2とR3は一緒
になって、C−原子数1〜4のアルキル基で置換されて
いてよいエチレン又はプロピレン基を表わす]のアルデ
ヒド基の所で保護された4−ヒドロキシ−2−メチル−
2−ブテン−1−アールとを、グリコシド化に慣用の条
件下で反応させ、 B.この場合に得られる一般式IV: 【化3】 の化合物から、アルデヒド保護基を酸により脱離させ、 C.この際に得られる一般式V: 【化4】 のアルデヒドを、ウィティッヒ反応の条件下で、一般式
VI: 【化5】 [式中Xは1価のアニオンを表す]のβ−ヨニリデン−
エチル−トリフェニルホスホニウム塩と反応させ、 D.得られた一般式VII: 【化6】 のアシル化されたレチニルグリコシドから、公知方法で
グリコシド基のアシル基を脱離させることを特徴とす
る、レチニルグリコシドの製法。
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