HU194263B

HU194263B - Process for preparing homo-disaccharide derivatives having hypoglycemic activity

Info

Publication number: HU194263B
Application number: HU854804A
Authority: HU
Inventors: Paul S Liu
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1984-12-18
Filing date: 1985-12-16
Publication date: 1988-01-28
Also published as: AU574246B2; NO162387B; US4634765A; NO855087L; PT81689B; EP0186103B1; NZ214570A; GR853032B; DK587085D0; DK587085A; CA1240989A; FI80707C; CN1016784B; FI854944A0; AU5081085A; PT81689A; ZA859573B; IE58186B1; KR860004921A; FI80707B

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű ül homo-nojirimicin-blikozidok és savaddíciós sóik előállítására. Ezek a vegyületek hatásos inhibitorai a szénhidrát-lebontó enzimeknek, igy antidiabetikus szerek hatóanyagaként felhasználhatók.

A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletfl vegyületek, ahol

R jelentése egy vagy két aldohexóz vagy 6-dezoxialdohexóz vagy aldopentóz egységet tartalmazó glikozil- vagy (1-4 szénatomos alkil/karbonil-csoporttal acilezett glikozil-gyök, és savaddíciós sóik előállítására. A glíkozil gyökök tehát 1 vagy 2 hexóz vagy pentőz egységet tartalmaznak és a kapcsolódás a glikozil gyök 1-es pozícióján van.

A találmány szerinti eljárás során egy (Ilf) képletű vegyületet olyan glikozil-bromiddal vagy -kloriddal reagáltatunk, amelyben a hidroxil-csoportok benzil-csoportokkal vagy 1 —6 szénatomos alkanoil-csoportokkal vannak védve, majd a benzil- vagy észter védőcsoportok eltávolítására a kapott vegyületet adott esetben elszappanosítjuk, és katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, kívánt esetben a kapott savaddíciós sót - célszerűen anioncserélő gyanta alkalmazásával — szabad bázissá alakítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeknél az acilezett olikozil gyökökben bármelyik hidroxil gyök valamilyen 1—6 szénatomos alkánsavval vagy nezoésavval van észterezve. Előnyös észterek az acil észterek. A glikozil gyökök például a következők lehetnek: glükozil, galatozil, fukozil, ribozil, cellobiozil, maltobiozil, maltotriozil, cellotriozil, arabinozil és xilozíl. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R jelentése 1-glükozil, 1-L-fukozil vagy 1-cellobiozil.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savakkal képzett savaddíciós sói lehetnek például a szervetlen savakkal, így például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsawal, foszforsavval; szerves karbonsavakkal, így például ecetsavval, glikolsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsawa, hidroci-maleinsavval és dihidroxi-maleinsavvál, benzoésavval,fenil-ecetsavval, 4-amino-benzoésavval, 4-hidroxi-benzoésavval, 4-amino-szalidlsawal, 2-fenoxi-benzoésawal, 2-acetoxi-benzoésawal, mandulasawal képzett sók, valamint a szerves szulfonsavakkal, igy például metánszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval képzett sók.

A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 2,6-benziIoxi-karbonil-imino-2,6-didezoxi-l,3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-gIicero-L-gulo-hepti<íet valamilyen megfelelően védett glikozil-bromiddal vagy kloriddal reagáltatunk. A megfelelően cédett glikozil olyan glikozilt jelent, ahol bármelyik szabad hidroxil-csoport észterként vagy egy benzil-csoporttal védve van. Előnyös észterek az acetátészter vagy a benzát észter, de más, maximálisan 6 szénatomot tartalmazó alkanoil észtereket is alkalmazhatunk.

A reakciót szobahőmérsékleten, valamilyen inért oldószerben, például metilén-kloridban hajtjuk végre valamilyen higanysó és egy megfelelő molekulaszűrő jelenlétében.

Előnyös higanysók a higany-bromid és a higany-cioanid. Ezeket a sókat katalitikus mennyiségben alkalmazzuk. A molekulaszűrő szárítószerként és gyenge bázisként hat.

A fent leírt eljárással egy olyan terméket kapunk, amelyben a hidroxil-csoportok és az amino-csoport még védettek. Ahhoz, hogy megkapjuk a szabad hidroxil- és amino-csoportokkal rendelkező kívánt terméket, el kell távolítani ezeket a védőcsoportokat. Ezt legkönnyebben úgy végezhetjük, ha a szokványos debenzilezési eljárásokat alkalmazzuk katalitikus hidrogénezéssel, valamilyen megfelelő oldószerben, igy etanolban, katalizátorként csontszenes palládiumot használva. Ha mindegyik védőcsoport egyforma és ezek benzil-csoportok, ezzel az eljárással olyan terméket kapunk, amelyben minden hidroxil-csoport szabad. Ha egy észterezett glikozil-halogenidet használtunk, az előbbi módszer olyan terméket ad, amelyben a glikozilos hidroxil-csoportok még észterként védettek, így ez megfelelő módszer az ilyen észterezett vegyületek előállítására.

Ha észterezett ghkozil-halogenideket használunk a fenti eljárás kiindulási anyagaként, de teljesen hidroxilezett termékre van szükség, akkor a korábban leírtak szerint a kapcsolási terméket nátrium-metoxiddal kezeljük metanolban, ilymódon elhidrolizálva az észtereket, maid az előbb leírtak szerint elvégezzük a debenzilezést hidrogénezéssel, csontszenes palládium katalizátor alkalmazásával.

A katalitikus debenzilezést valamilyen - gyógyászatilag alkalmazható — sav jelenlétében hajtjuk végre, így a terméket a megfelelő só formájában kapjuk. 4 sót átalakíthatjuk a megfelelő szabad bázissá úgy, hogy valamilyen megfelelő ioncserélő oszlopon bocsátjuk át az anyagot, de alkalmazhatunk más szokásos semlegesítési eljárásokat is. A kapott szabad amint egy másik savval reagáltathatjuk ismert módon, így megkapjuk a kívánt másik sót.

A kiindulási 2,6-(benzolixo-karbonil-imino)-2,6-didezoxi-13,4,5-tetrakisz-0-(feníl-metil)-D-glükopiranózból kiindulva állíthatjuk elő. A glükopiranózt Wittig reakcióban metilén-trifenil-foszforánnai reagáltatjuk, ilymódon megkapjuk a megfelelő metilén származékot (Pougny és társai, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 375 (1981)). A molekulában még jelenlévő szabad hidroxil-csoportot a megfelelő ketonná oxidáljuk, amelyet azután az oximmá alakítunk. Az oximot valamilyen fém-hidrid redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddel vagy bisz(2-metoxi-etoxi)alumínium-hidriddel, benzolos közegben redukáljuk a megfelelő aminná, majd az amint ismert módon benziloxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk és így jutunk a megfelelő karbamáthoz,

A telítetlen karbamátot ezután a kívánt piperidinné ciklizálhatjuk: először higany-acetát vagy hígany-trifluor-acetát inért oldószerben való alkalmazásával, ekkor egy szerves higanyvegyületet kapunk, amelyet azután vizes kálium-kloriddal, majd nátrium-bórhidriddel és oxigénnel kezelünk. A telítetlen karbamátot előnyösen higany-acetáttal, majd vizes kálum-kloriddal, végül ecetsavas közegben jóddal kezeljük, így egy öttagú ciklikus karbamátot kapunk. A karbamátot ezt követően vizes etanolos közegben, kálium-hidroxoddal elhidrolizáljuk és a kapott terméket benziloxi-karbonil-kloriddal kezeljük: igy megkapjuk a végső kapcsolási lépés kívánt reagensét.

A 23,4,6-tetra-0-(feniő-metil)-D-glükopiranóz 2,6-(benziloxi-karbonil-imino)-2,6'didezoxi-l 3,4,5-tetrakisz-0-(feniI-metiI)-D-glicero-L-guIo-hepötté’ való, a ciklikus karbamáton át történő átalakulása a (Ila,), (Ilb), (IIc), (Ud), (Ile) és (Ilf) általános képletű vegyületek keletkezése közben megy végbe, az 1. ábra szerint. A fenti általános képletekben a Bn jelölés fenil-metil-csoportot, a CBZ jelölés pedig benzil-21

194.263 oxi-karbonil-cjoportot jelent.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a diabetes kezelésében használatosak. Közelebbről, a vegyületek a hiperglikémia megelőzésében alkalmazhatók: a hiperglikémia kialakulása megfigyelhető bizonyos diabetikus körülmények között, amikor a glükóz prekurzor eltűnik. Ahelyett, hogy előidéznék ezt a hatást a vérben lévő glükóz metaoolizmusának elősegítésével, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ügy hatnak, hogy megakadályozzák a glükóz képződést, ezáltal alacsonyan tartva a vérben végül megjelenő glükóz mennyiségét.

Az előbbi hatás mechanizmusát az alábbiakban részletezzük, bár a vegyületek hasznossággá nem korlátozódik ennek a mechanizmusnak a pontos részleteire. Az enzimek, amelyek a komplex szénhidrátok hidrolízisét katalizálják, a néma bszorbeá! ódó.zénhidrátokat abszorbeálódó cukrokká alakítják. Ezeknek az enzimeknek a gyors akciója diabetesben akut és nemkívánatos vércukorszint emelkedést okoz. A találmány vegyületei ezeknek az enzimeknek hatásos inhibitorai és egy szénhidráttartalmú étellel beadva megakadályozzák az ilyen típusú ártalmas hiperglikémiás kiugrásokat. Kívánatos azonban,hogy ezeknek a hidrolitikus enzimeknek az inhibiciója azokra korlátszódjék, amelyek a bélben vannak: ez a feltétel teljesül a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával. Másrészről, a glikohidrolázok vagy a glükóz transzport inhibiciója az energiaforrásként szolgáló intracelluláris szénhidrátok felhasználásában nehézséget okozhat, ami metabolíkus problémához vezet.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását az alábbi vizsgálati módszerekkel vizsgáltuk. Az I vegyület: 2,6-imino-,2,6-didezoxi-7-0-(B-D-glükopiranozil)-D-glicero-L-gulo-ln pfii hidroklo rid dihidrát, a UU vegyület 2,6-imino-2,6 didezoxi-7-0-(a D-glükopiranozil)-D-glicero-I-gulo-heptif-hidroklorid-dihidrát.

Keményítős terhelés

18-20 óráig éheztetett ICR-Swiss egereknek orálisan beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd 15 perccel később szintén orálisan, metilcellulózban készült keményítőszuszpenziót adunk be 1 g/kg dózisban. 45 perccel később az állatokat leöljük és megmérjük vérük glükóz-tartalmát. A vegyületeknek a glükózszint megemelkedést gátló hatását a csak keményítőt kapott állatok (keményítős kontroll) vérglükóz szintjének a keményítőt nem kapott, éheztetett állatok (éheztetési kontroll) vérglükóz szintjére vonatkoztatott százalékában fejezzük ki. Ez az érték az úgynevezett Se rum Glükóz Lowering (SGL) és a vizsgált két vegyületre vonatkozóan az alábbiaban látható értéket kaptuk:

SGL a vizsgált vegyületek esetében
(mg/kg)	I vegyület	H vegyület
5	8%	40%
10	12%.	23%
20	527c*	79%,*
40	637c	517c*

— Szigniflkancía (Student féle t-tesz) p < 0,05

Cukor terhelés

A kísérleti körülmények azonosak a keményítős terhelési vizsgálat körülményeihez, azzal a különbséggel, hogy az egereket 30 perccel azután öljük le, miután orálisan, 2 g/kg dózisban cukrot adtunk be nekik.

SGL%

Dózis (mg/kg) 1 vegyület II vegyület

5	58%*	807c¹
10	937c*	737c¹
20	94 %*	107%’
40	1067c	91%¹

Szigniflkancía (Student féle t-tesz) p < 0,05 Glükóz terhelés

A kísérleti körülmények azonosak a keményítős terhelési vizsgálat körülményeivel, azzal a különbséggel, hogy az állatokat 10 perccel az orálisan, 0,5 g/kg dózisban beadott glükóz beadása után öljük le. A vizsgálandó vegyületeket orálisan, 100 mg/kg dózisban adjuk be.

SGL% Dózis (mg/kg)

100 vegyület

2%

II vegyület

5%

A 100 mg/kg-os orális dózis, amely 20-szor nagyobb, mint a legalacsonyabb dózis, amely csökkentette a 2 g/kg cukor terhelésből származó vérglükóz koncentrációt, semmiféle hatással nem volt a bélben történő glükóz transzportra.

A vegyületek egerek esetében 200 mg/kg íntraperitoneális és orális beadás esetén semmiféle toxicitást nem mutattak,

A találmány szerinti vegyületek esetében az étke40 zés utáni hiperglikémia megakadályozásához szükséges mennyiség beadása emlősök esetében bármely megfelelő módon történhet. Legelőnyösebb beadási mód az orális beadás.

A találmány szerinti vegyületek esetében az étkezés utáni hiperglikémia inhibiciójához szükséges hatásos mennyiség nagysága különböző faktoroktól függ: így függ az állat tömegétől, típusától és életkorától, az alkalmazott vegyület, vagy savaddíciós só milyenségétől, a beadás gyakoriságától, a betegség komolyságától és a beadás idejétől. Általánosságban ^a vegyületek orálisan 0,5-50 mpk dózisban, előnyösen 1,5-15 mpk dózisban adhatjuk be. Emberek esetében a vegyületek 100 mg - 1 g hatóanyagot tartalmazó egységnyi dózisokban adhatjuk be, háromszor naponta, étkezési időben.

Az (1) általános képletű hatóanyagot a gyógyászat 55 bán szokásos, nem toxikus, inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, amely készítmény körülbelül 5 — körülbelül 90 tömegé (1) általános képletű vegyületet vagy valamilyen gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóját tartal60 mát hatóanyagként.

194.263

A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így például tabletta, drazsé, kapszula, elixir, szirup, emulzió, diszperzió, por stb. formában készíthetjük ki. Megfelelő, gyógyászati készítményekben szokásosan használt ' hordozókat és kiszerclési módszereket ír le az alábbi irodalom: Remington’s Phamaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

23,4,6-tetra-0-(fenil-metil)-D-glükopiranózt átalakítunk 1,2 didehidro-1,2-didezoxi-3,4,5,7-tetrakisz-O-(fenil-metil)-D-glükoheptitté. Wittig reagens segítségével, az alábbi irodalomban leírtak szerint: Pougny és társa, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 375 (1981).

A fenti heptit 50 g-jának 180 ml toluolban készített oldatához keverés közben 45 g diciklohexil-karbodiimidet, 25 ml dimetil-szulfoxidot és 10 ml piridint adunk. Ezután cseppenként 10 ml trifluorexetsavat adunk az elegyhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 50 ml vizet és 250 ml étert adunk hozzá. A kapott opálos keveréket Celiten átszűrjük, a vizes fázist elkülönítjük és kétszer 100—100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd egymás után kétszer 200 ml 1 N sósavval, 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 500 ml sósvízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnázium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatva nyers sárga szirupszerű anyagot kapunk, mely 6,7-didehidro-6,7-didezoxi-l 3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-xiloheptóz-2-ulóz.

Kitermelés: 92 t%.

2. példa g 6,7-didehidro-6,7-didezoxi-l34,5-tetrakisz-0-(fcnil-metil)-D-xiloheptóz-2-ulóz ^J00 ml metanolban készült oldatához keverés közben 35 g kálium-bikarbonátot és 25 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott maradékot éterben újra feloldjuk. Az éteres oldatot egymás után 1 N sósavval, telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után egy aranyszínű szirupot kapunk, amelyet gyors folyadékkromatográfiával tisztítunk; ekkor színtelen olaj formájában egy terméket kapunk, amely elválaszthatatlan keveréke a 6,7-didehidro6,7-didezoxi-l 34,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-xiloheptóz-2-ulóz szín- és anti-oximiainak. (Vékonyrétegkromatográfia, 14 etil-acetát/ nexán, szilikagél, Rf = 0,24.) Kitermelés: 75 t%,

3. példa

A 2. példában kapott oxim 31 g-ját 150 ml száraz éterben oldjuk, és ehhez az oldathoz cseppenként 3,8 g lítium-alumínium-hidrid 150 ml éterben készült kevergetett szuszpenzióját adjuk.

Az elegyet ezután további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően lassan 90 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, a lítium-alumínium-hidrid felesleg elbontása céljából, majd 30 ml 5 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A kapott opálos szuszpenziót Celitágyon átszűrjük, a szűrőpogácsát éterrel átmossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal, majd sósvízzel extraháljuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után egy nyers szirupos amin terméket kapunk. Ezt a nyers terméket 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 20 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá. A kapott iszapos anyagot nitrogén atmoszférában keverjük, majd 7 ml kloroforni-Denzilészter 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően 50 ml vizet adunk az elegyhez és a keverést még további 1 óra hosszat folytatjuk.

A kapott elegyet 300 ml vízbe öntjük, és a kapott emulziót kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal, majd sósvízzel mossuk, végül nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, így egy szirupos anyagot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás, vizsgálat (14 etil-acetát/hexán, szilikagél, Rf = 0,50 és 0,47) után két komponens 1.6 arányú keverékének bizonyult. A fő komponenst (Rr = 0,47) színtelen szirup formájában nagynyomású folyadékkromatográfiával kapjuk meg. Ez a termék l,2-didehidro-l,2,6-tridezoxi-6-[(fenil'metoxi)karbonil]amino]-3,4,5,6-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glükoheptit.

Kitermelés: 67 t%.

4. példa

A 3. példában kapott karbamát tennék 21 g-ját 300 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk: ehhez az oldathoz 20 g higany-acetátot adunk és a keveréket 50 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 16 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 500 ml kloroformban újra feloldjuk. A kloroformos oldatot 250 ml telített vizes kálium-klorid oldattal keveijük össze. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószer elpárologtatása után egy szirupszerű anyagot kapunk. Ezt a szirupot 100 ml dimetil-formamidban feloldjuk és cseppenként 2,2 g nátrium-bórhidrid 80 ml dimetil-formamidban készült, kevergetett szuszpenziójához adjuk, oxigén folyamatos beáramoltatása mellett. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet I óra hosszat tovább keverjük, majd 300 ml éterrel hígítjuk. A kapott szuszpenziót Celit ágyon átszűrjük és a szürletet vízbe öntjük, jól összekeveriük. Ezt követően a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal és sósvízzel mossuk, maid magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot 50 ml éterben feloldjuk és 16 óra hosszat 4 °C hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött oldatot szűrjük, vákuumban koncentráljuk, így egy szirupszerfl maradékot kapunk, amely 2,6-didezoxi-2,6-[((fenil-metoxi)karbonil ]4mino} 13 4 3-tetrakisz-0-(fenü-metil)-D-glicero-L-gulo-heptet. Kitermelés: 711%.

194.263

5. példa

6.2 g 2,6-didezoxi-2,6[[(fenil-metoxi)-karbonll]lminoj-l 3,4,5-tetrakisz-0(fenÍl-metil-D-glicero-L-gulo-heptit, 4,8 g higany-bromid és 30 g porlasztóit 4A molekulaszűrő 100 ml száraz metilén-kloridban kéazült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat erőteljesen keveijük. 16,2 mmól 2,3,4,6-tetra-O-ífenil-metil)-tt-D-glükopiranoziJ-bromid (előállítása az alábbi irodalomban leírtak szerint: Ishikawa és társai, J. Org. Chem. 34, 563 (1969)) 20 ml száraz metilén-kioridban készült oldatát lassan a szuszpenzióhoz ad{uk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 óra rosszat keverjük. Az elegyet ezután szűrjük, a szürletet telített vizes nátrium-bikarbonáttal, majd sósvízzel mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után egy szirupot kapunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiával (eluáló oldószer 1:5 arányú etil-acetát/hexán) kromatografálunk és a vékonyrétegkrornatográ fiával 0,33as es U,29-es Rf értékeket mutató anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, A vékonyrétegkromatográfia eluáló oldószere 14 arányú etil-acetát/hexán. A külön-külön kapott eluátumok koncentrálása után maradékként aranyos színű szirupokat kapunk, amelyek a fent jelölt Rf értékeket mutatják. Az így kapott termékek 2,6-didezoxi-2,6-[[(fenil-metoxi)karbonul júnino ]-7-0-[2,3,4,6-(etrakisz-0-(fenil-metil)-g-D-glükopiranozil]-l ,3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero-L-gluo-heptit és a megfelelő a-D-glükopiranozil vegyületet. Kitermelés: 24t%, illetve 191%.

6. példa

2,2 g, az 5. példában leírtak szerint először kapott szirupot 10 ml kloroform, 40 ml etanol és 0.6 ml 5 N sósav elegyében feloldjuk. Az elegyhez 0,5 g 10%os csontszenes palládium katalizátort adunk és a reakcióelegyet egy Parr berendezésben (nyomás = 4,66.10® Pa) 3 napon át hidrogénezzük. Ezután az elegyet szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson koncentrálva higroszkópos szilárd anyagot kapunk, amely az (la) képletű 2,6-imino-2,6-didezoxi-7-0-(0-D-glükopíranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit-hidroklorid és olvadáspontja körülbelül 131-134 °C. Kitermelés: 74 t%, a fenti eljárást úgy végezzük el, hogy az

5. példában kapott második terméket használjuk kiindulási anyagként, a kapott termék 2,6-imino-2,6-didezoxi-7-0-(a-D-glükopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit-hidroklorid-dihidrát, amelynek olvadáspontja köülbelül 125-128 °C. Kitermelés: 701%.

7. példa

3,2 g, a 3. példában leírtak szerinti előállított karbamát izomerkeverék 25 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 1,67 g higany-acetátot adunk és a keveréket nitrogénatmoszférában, 55 ^eC hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A kapott elegyet lehűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk: a maradékot pedig 40 ml metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos extrktumot ezután 30 ml vizes telitett kálium-klorid oldattal átrázzuk. Ezután a szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatva 4,1 g higany-komplexet kaSunk. A szirupos komplexet 25 ml jégecetes ecetsavan feloldjuk és 1,25 g jódot adunk az oldathoz részletekben. A sötét színű elegyet ezután vörös higanysókat Celiten szüljük, a szűrőpogácsát pedig 80 ml etil-acetáttal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és kétszer 100 ml vizes telitett nátrium-trioszulfát oldattal összekeverjük. Ezután a szerves extraktumot lehűtjük és 250 ml jéghideg vizes 2 N nátrium-hidroxid oldattal 30 percig keverjük. A szerves fázist sósvízzel és telített vizes nátrium-bikarbónát oldattal, majd újra sósvízzel mossuk, végül magnézium-szulfát felett szárítjuk, Az oldószer elpárologtatása után egy szirupos maradékot kapunk, amelyet gyors folyadékkromatográfiával (szilikagél, eluciós oldószer 1:2 etil-acetát/hexán) tisztítunk. A fő terméket éteres petroléterből való frakcionált kristályosítással kapjuk, ez 2,6-(karboxiimido)-2,6-didezoxi-3,4,5,7-tetraki sz-0-(fenil-metil)-D-glicero-D-jód-heptit Íntramolekuláris 2,1-észter. A vegyületet színtelen tűs kristályok formájában kapjuk meg, olvadáspontja 77-79 °C. Kitermelés: 69 t%.

8. példa

A 7. példában kapott termék 21,6 g-ját 200 ml etanolban feloldjuk és ehhez az oldathoz 20 ml 50 töineg/tf% vizes kálium-hidroxid oldatot atunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük és 100 ml vízzel meghígítjuk. Miután a vizes fázist nátrium-kloriddal telítettük, az elegyet négyszer 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extruktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószer elpárologtatása után megkapjuk a nyers amint. Ezt az olajos amint 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 15 g kálium-karbonátot és 6 ml kloroform-benzilésztert adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. 30 perc után 50 ml vizet adunk hozzá és még egy óra hosszat tovább folytatjuk a keverést. Ezután az elegyet 150 ml éterrel meghígítjuk és a két réteget elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal és sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után egy olaj marad vissza, amely 2,6 -didezoxi-2,6-[[(fenil-metoxi)karbonil jimino]-1,3,4,5-ΐ6ίΓΒΐΰ8ζ-0-(Γβηΐ1-ηιβίί1)-0^οβΓθ-ΐ45ΐι1ο4ιβρtit.

Kitermelés: 94 t%.

9. példa

A 8. példában leírtak szerint előállított vegyület 24 g-ját 320 ml 1:1 arányú toluol/nitrometán elegyben feloldjuk és ehhez az oldathoz 20 g 2,3,4,6-tetracetil-a-D-glükopiranozil-bromidot, 123 g hlgany-cianidot és 24 g 4A molekulaszűrőt adunk. Az elegyet nitrogén atmoszférában keverjük és 60 C hőmérsékleten tartjuk 3-4 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük és 400 ml éterrel hígítjuk, maid 400 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldatot adunk hozzá. Miután 15 percen át erőteljesen kevertük, a két fázist elválasztjuk, és a szerves fázist telített vizes nátrium-tioszulfát oldattal, vizes telített nátrium-bikarbonát oldattal, végül sósvizzel mossuk. Ezután az elegyet magnázium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer elpárologtatása után visszamaradó szirupos anyag 2,6-didezoxl-2,6[[(fenil-metoxi)karbonilBmino]-7-0-(2,3,4,6-tet ra-O-acetil-0-D-glükopiranozif)-13,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero-L-gulo-heptit. Kitermelés: 791%.

194.263

10. példa

A 9. példában kapott vegyület 28 g-ját 250 ml metanolban feloldjuk: ehhez az oldathoz 0,4 ml 25%-os metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, ekkor vékony szirup marad vissza, amelyet gyors folyadékkromatográfiával (szilikagél, eluáló-oldószer 9:1 etil-acetát/hexán) tisztítunk. Az egyesített frakciókról elpárologtatjuk az oldószert, így száraz habszerű szilárd anyagot kapunk, amelyet szokásos módon, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 1,2 ekvivalensnyi sósavat tartalmazó etanolban hidrogénezünk. Ilymódon 2,6-imido-2,6-didezoxi-7-0-(jJ-D-glükopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit-hidroklorid-dihidrátot kapunk. Kitermelés: 791%.

11. példa

A 9. és 10. példában leírt eljárás szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,6-didezoxi-2,6-[[(fenil-metoxi) őkarbonil]»mino]-l ,3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero-L-gulo-heptitet és a megfelelő cukor származékot alkalmazzuk. A devenzilezést sósav helyett adott esetben egy másik sav jelenlétében is végezhetjük. Ilymódon a következő vegyületeket állítjuk elő.

2,6 -imino-2,6-didezoxi-7 O-()J-D-galaktopiranozil)· -D-glicero-L-gulo-heptit 4-metil-benzolszulfonát só (1:1). Olvadáspontja körülbelül 92-97 °C. Ebben az esetnen kiindulási anyagként a megfelelő acetil-bromid vegyületet alkalmazzuk. Kitermelés: 73 t% (9. példa szerinti eljárásnál), 58 t% (10. példa szerinti eljárásnál.)

2.6- imino-2,6-didezoxi-7-O-(6-dezoxi-0-L-galaktopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit 4-metil-benzolszulfonát só (1:11 amely higroszkópos szilárd anyag, ms =* 340 (Mn) 194 (BHj. Ebben az esetben kiindulási anyagként a bromid-vegyület helyett a megfelelő klorid-vegyületet használjuk. Kitermelés: 90 t% (9. példa szerinti eljárásnál), 591% (10. példa szerinti eljárásnál).

2,6 imino-2,6-didezoxi-7-O-(6-dezoxi-0-D-galakto· piranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit-4-metil-benzolszulfonát só (1:1), olvadáspontja 90 °C-nál magasabb, ms = 340 (ΜΗ ), 194 (BH*). Ebben az esetben kiindulási anyagként a bromid-vegyület helyett a megfelelő klorid-vegyületet használjuk. Kitermelés: 891% (9. példa szerinti eljárásnál), 65 t% (10. példa szerinti eljárásnál).

2.6- imino-2,6-didezoxi-7-0-(p-D-ribofuranoál)-G-glicero-L-gulo-heptet-hidroklorid, amely higroszkópos szilárd anyag, ms = 326 (MIT), 308 (MH-H₂0), 194 (BH*). Ebben az esetben acetil-vegy illet helyett eg¹' benzoil-vegyületet használunk. Kitermelés: 521% (9. példa szerinti eljásánál), 67 t% (10. példa szerinti eljárásnál).

Ο-β-D-gl ükopiranozil-(l -*4)O-0-D-glükopiranozil-(1 -+7)-2,6-didezoxl-2,6-imino-D-gIicero-L-guIo-heptit-4-metil-benzolszulfonát só, olvadáspontja körülbelül 125-145 C (bomlás), ms = 518 (MH*), 194 (BH*), Az intermedier: 0-23,4,6-tetra-O-acetil-Ö-a-D-glükoplranoziI-(l-»4)-2,3,6-tri- O-acetil-Ú- -glükopiranozil-(l-»7)-2,6-didezoxi-2,6n(fenil-metoxi)karbonilj Imino ]-13,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero-L· -gulo-heptit. Kitermelés: 43 t% (9. példa szerinti eljárásnál), 48 t% (10. példa szerinti eljárásnál).

O-0-D-glokopiranozil-(l -+4)-O-0-D-glükopiranozll-(l->7)-2,6-didezoxi-2,6-imino-D-glicero-L-jgulo-heptit4-metil-benzolszulfonát só, olvadáspontja körülbelül 188-190 °C (bomlás), ms = 518 (MIT). Az Intermedier : 0-2,3,4,6-tetra-O-acetil-O-0-D-glükopíranozil-(l-*4)-2,3,6-tri-0-acetil-0-íl-D-glükopiranozil-(l~>7)· -2,6-didezoxi-2,6-n(fenil-metoxi)karbonil]iminoJ-13,4 ,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero -L-gulo-heptit. Kitermelés: 42 t% (9. példa szerinti eljárásnál, 301% (10. példa szerinti eljárásnál).

12. példa

Ha a 9. példában kapott vegyületet a 10. példában leírtak szerint közvetlenül hidrogénezzük anélkül, hogy először elhidroüzálnánk az észtercsoportokat, a kapott termék:

2,6-imino-2,6-didezoxi-7-0-(23.4,6-tetra-0-acetil)· -/3-D~glükopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit-hidro klorid.

13. példa

2,14 g 2,6-imino-2,6-didezoxi-7-0-(/3-D-glükopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit hidroklorid 6 ml desztillált vízben készült oldatát 80 ml BioRad AG-1-X8 (OH’) anioncserélő gyantát tartalmazó üvegoszlopra (2,6 cm belső méret) öntjük. Az oszlopot ezután desztillált vízzel eluáljuk. Miután elöntöttük a legelőször lejövő 36 ml eluátumot, a következő 24 ml-t összegyűjtjük és liofilizáljuk, eldcor habos maradékként megkapjuk a szabad bázist. A maradékot abszolút metanolból átkristályosítva nem higroszkópos fehér szilárd anyag formájában 2,6-imino-2,6-didezoxi-7-0-(/3-D-glükopiranozil)-D-glicera-L-gulo-heptit (0,2 HjO) kapunk. Olvadáspontja körülbelül 217-219 °C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek — ahol

R jelentése 1-2 aldohexóz, vagy 6-dezoxi-aldohexóz vagy aldopentóz egységet tartalmazó glikozil vagy (1-4 szénatomos alkil)-karboni]-csoporttal acilezett glikozil-gyök, és a kapcsolódás a glikozil-gyök l-es helyén van —, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Ilf) általános képletű vegyület - ahol Bn jelentése benzil-csoport,

CBZ jelentése benziloxi-karbonil-csoport — valamely R tárgyi kör szerinti definíciójának megfelelő olyan glikozil-bromiddal vagy -kloriddal reagáltatunk, amelyben a hidroxil-csoportok benzil-csoportokkal vagy 1-6 szénatomos alkanoil-csoportokkal vannak védve, majd a kapott vegyületet adott esetben elszappanosítjuk, és katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, kívánt esetben a kapott savaddiciós sót - célszerűen anioncserélő gyanta alkalmazásával - szabad bázissá alakitjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (!’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R'jelentése glükozil-, galaktozil-, fukozil-, robizil-, celfobiozil·, maltobiozil-, arabinozil-, vagy xilozil-gyök, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

194.263
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (P) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^f> jelentése glükozil, L-fukozil vagy cellobiozil gyök, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-imino-2,6-didezaxi-7-0(j9-D-glükopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként', 2,6-didezoxi-2,6-([(fenil-metoxi)karbonil (imino)-1,3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero-L-gulo-heptitet és 2,3,4,6-tetra-0-(fenil-metil)-e-D-glükopiranozil-bromidot alkalmazunk.
5. Ag 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-imino-2,6-didezoxi-7-0-(j3-D-glükopÍTanozil)-D-glicero-L-gulo-heptit előállítására, azzaljellemezve, hogy kiindulási vegyületként 2,6-didezoxi-2,6-[[(fenil-metoxi)karbonil]imino(-l,3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero-L-gulo-heptitet és 2,3,4,6-tetracetil-a-D-glükopiranozil-bromidot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-imino-2,6-didezoxi-7-046-dezoxi-(3-D-galaktopiranozil)-D-gIicero-L-gulo-heptit előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként 2,6-didezoxi-2,6-(( /enil-metoxi)karbonü]iminoj-l ,3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero-L-gulo-heptitet és 2,3,4-trig acetil-6-dezoxi-a-D-galatopiranozil'kloridot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-imino-2,6-<1ί6εζοχί-7-Ο-{6^βζοχί-0-Ι^ΐ3^ορίΓ3ηοζί1)-Ι)^ίcero-L-gulo-heptit előállítására, azzaljelle*. m e z v e , hogy kiindulási vegyületként 2,6-didezoxí10 -2,6-([(fenil-metoxi)karbonil]irnino)-l ,3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metíl)-D-glícero-L-gulo-heptitet és 2,3,4-triacetil-6-dezoxi-e-L-galaktopiranozil kloridot alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ο-0-D-glükoptranozil-(l-M)-O-0-D-glükopiranozil-(l-*7)-2,615 -didezoxi-2,6-imino-D-glicero-L-gulo-heptit előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként 2,6-didezoxi-2,6-([(fenil-metoxi)-karbonil (-imino (-1 ,3,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glieero-L-gulo-heptetitet és 4-0-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-i?-D-glükopiranozil)-a-D-glükopiranozil-bromid triacetatot alkalmazunk.