JPS6218552B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は麻薬性および麻薬拮抗性の両者の性質
をもつ鎮痛剤として有用な新規なベンゾモルフア
ン類特にＮ−置換−９−アルコオキシ−５−アル
キル−６，７−ベンゾモルフアン類の製造法に関
する。本発明の目的化合物は下記の式Ｌで示さ
れ、これらの化合物はいずれも麻薬性薬剤（以
下、麻薬アゴニストまたは単にアゴニストと呼ぶ
ことがある）としての性質および麻薬拮抗性薬剤
（以下、麻薬アンタゴニストまたは単にアンタゴ
ニストと呼ぶことがある）としての性者の両質を
もつ鎮痛剤でありうるけれども、そのアゴニス
ト／アンタゴニストの活性の比率は該式Ｌで示さ
れる化合物のすべてについて必ずしも同一ではな
い。すなわち該式Ｌで示される化合物のうちのあ
る種のものはアンタゴニスト活性が非常に強くて
アゴニスト活性が弱く、他のある種のものはアゴ
ニスト活性がやや強くてアンタゴニスト活性が若
干弱い。それ故、本発明の目的化合物はこのアゴ
ニスト／アンタゴニストの活性の比率に応じて非
−耽溺性鎮痛剤（ごく僅かな麻薬性のみを伴な
う）または麻薬拮抗性鎮痛剤として有用である。
本発明の好ましい目的化合物は一般に強力なアン
タゴニスト活性をもつ。 本発明は式： 〔ただし式中R¹は

【式】または

【式】 （但し上式中R⁶は水素又はCH₃）であり、R₂は
（低級）アルキル、であり、R⁵は（低級）アルキ
ル、アリル又はプロパルギルであり、R⁴は水素
又は（低級）アルキルであり、R³は（低級）ア
ルキル又は（低級）アルケニルである〕をもつ新
規なＮ−置換９−アルコオキシ−５−アルキル−
６，７−ベンゾモルフアン類又はそれらの製薬上
許容しうる酸付加塩および上記新規化合物の製法
に関する。 スリルを求める青年又は日常生活の現実から逃
避しようとする人達による薬の乱用は現代社会に
おいてはだんだん平凡事になつて来ている。広く
乱用されている薬の一種は麻薬性鎮痛剤、例えば
コデイン、モルフイン、メペリジン等である。そ
れはこれらの薬が非常に耽溺性が強い為である
が、そこで新しい非−耽溺性鎮痛剤および／又は
麻薬拮抗性鎮痛剤を試験、発見、開発する為製薬
業界および政府によつて多大の労力と経費がつい
やされている。この問題を解決する為の従来の努
力は次のとおりである。 (1) J.Org.Chem.26，188（1961）にエベレツテ
メイ（Everette May）とヒロシ クギタが
式： （但し上式のR²は水素又はメチルとしかつ
Ｒはメチル又はフエネチルとする）をもつ化合
物を弱い鎮痛剤と発表している。 (2) J.Org.Chem.25，1386（1960）にエベレツテ
メイ、ジエームス マーフイー（James
Murphy）およびジエー ハリソン エジヤー
（J.Harrison Ager）は式： （但し上式のＲはメチル又はフエネチルとし
かつR²は水素又はメチルとする）をもつ化合
物がよくきく鎮痛剤であると報告している。 (3) J.Org.Chem.26，1621（1961）にエベレツテ
メイ、ヒロシ クギタおよびジエー ハリソン
エージヤは式： （但し上式のＲはメチル又はフエネチルとし
R¹はメチル又は水素としR³は水素、OH又はメ
トオキシとする）をもつ化合物で種々の程度の
痛覚喪失を生ずることを報告している。 (4) J.Med.Chem.8，235（1965）においてエベレ
ツテメイ、コーリン チグネル（Colin
Chignell）およびジエー ハリソン エージヤ
ーは式： （但し上式のR¹は水素又はメチルとしかつ
R²はメチルとする）をもつ化合物は鎮痛性活
性をもつと発表している。 (5) J.Org.Chem.26，1954（1961）においてエベ
レツテメイおよびヒロシ クギタは式： （但し上式のR¹は水素又はメチルとしかつ
R²は水素又はアセチルとする）をもつ化合物
が鎮痛性活性をもつことを報告している。 (6) J.Org.Chem.26，4536（1961）においてエベ
レツテメイおよびセイイチ サトーは式： （但し上式においてR²は水素又はメチル、
R¹はメチル又はエチル、R³はメチル又はエチ
ルとしかつR⁴は水素又はアセチルとする）を
もつ化合物類が鎮痛性活性をもつことを報告し
ている。 (7) エヌ ビー エデイ（N.B.Eddy）およびイ
ー・エル・メイはパーガモン プレス
（Pergamon Press）（1966）の合成鎮痛剤中に
６，７−ベンゾモルフアン類の評論を発表し
た。 本発明の目的の一つは新規の非−耽溺性鎮痛剤
および／又は麻薬拮抗性鎮痛剤の発見にあつた。 本発明の他の目的は出発原料として亜片アルカ
ロイド類によらない、しかも市販に適する上記の
新規化合物の合成法の開発であつた。 本発明のこれらの目的は式Ｌをもつ化合物の供
給と容易に利用出来る出発原料７−メトオキシ−
３，４−ジヒドロ−２〔1H〕−ナフタレノン
（）からの全合成法によつて達成されたのであ
る。 本発明の目的化合物は次の平面式 によつて番号をつけ表わされる基本のベンゾモル
フアン核をもつている。 ベンゾモルフアン分子中に３個の非−対称炭素
（＊印）があるが位置１および５で結合している
イミノエタノ系はシス（１，３−２軸）−フユー
ジヨン（fusion）に幾何学的に含まれるからラセ
ミ型は２個のみが可能である。これらのラセミ化
合物はしたがつて炭素９の配置においてのみ異な
る。唯一の変数は９−アルコオキシ化合物のイミ
ノエタノ系に対するシスとトランス関係となる。
本発明の目的化合物中９−アルコオキシがイミノ
エタノ系に対しトランスであるならば９α−アル
コオキシベンゾモルフアン類が得られる。９−ア
ルコオキシがイミノエタノ系に対しシスであれば
９β−アルコキオシベンゾモルフアン類を得る。 こゝで用いたベンゾモルフアンの図式表示はdl
ラセミ混合物およびそれの分解したｄとｌ異性体
を含むと考えられる。 本発明の目的化合物類、例えば９β−アルコオ
キシベンゾモルフアン類は２光学異性体、即ち左
旋性と右旋性異性体が存在する。光学異性体は図
で次のとおり表わすことが出来る。 ９α−メトキシベンゾモルフアン：

【式】および

【式】 本発明の目的化合物は光学異性体をその分割型
で含んでいる異性体類の全部を包含している。 光学異性体類は例えばｄ−又はｌ−酒石酸又は
Ｄ−（＋）−α−ブロモカンフアースルフオン酸で
生成された透空異性体塩の分別晶出によつて分別
単離出来る。分別に普通用いる他の酸類もまた用
いうる。 本発明の目的化合物類は左旋性異性体類は最も
好ましい実施態様である。 本明細書において、“（低級）アルキル”とは炭
素原子１乃至６個をもつアルキル基とする。“（低
級）アルケニル”とは二重結合１個を含む炭素原
子２乃至６個の炭化水素基をいう。“製薬上許容
しうる酸付加塩”とは本発明の化合物類のすべて
の無機および有機酸塩類でアミン作用をもつ医薬
剤の比較的無毒性塩を生成するに普通使用するも
のをいう。これらの酸付加塩の実例は式Ｌをもつ
化合物と塩酸、硫酸、硝酸、りん酸、亜りん酸、
臭化水素酸、マレイン酸、りんご酸、アスコルビ
ン酸、くえん酸、酒石酸、パモイン酸、ラウリン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、
ミリスチン酸、ラウリルスルフオン酸、ナフタレ
ンスルフオン酸、リノル酸、リノレン酸、フマル
酸等の様な酸との混合物より形成された塩類であ
る。 本発明の目的化合物類および同族誘導体（特に
2′−ヒドロオキシ誘導体）は多段階より成る全合
成法によつて製造される。驚くべきことはこの合
成法は効率よくかつ工業的に便利である。この方
法の概要は次の図およびに示す。 本明細書の好ましい実施態様の化合物類はすべ
て非−耽溺性鎮痛剤および／又は麻薬拮抗性鎮痛
剤として、又はこの様な生物学的活性をもつ化合
物の製造における中間体として新規なかつ性質上
価値あるものである。特に後者に関して、本発明
の目的化合物の2′−置換基−OR²（R²は低級アル
キル）をヒドロキシ（−OH）に置換した誘導体
は非常に有用な非−耽溺性鎮痛剤および／又は麻
薬拮抗性鎮痛剤である。該誘導体とその製法は本
願からの分割出願の主題である。 鎮痛剤の分野の従来技術において、ある種の鎮
痛剤化合物がアゴニストおよびアンタゴニストの
性質の両者をもつことが可能であることはよく知
られている（ただしここでいうアゴニストは麻薬
性を意味し、アンタゴニストは麻薬拮抗性を意味
する）。このような公知化合物のよい例はシクラ
ゾシンである。 アゴニスト／アンタゴニスト活性の適当な比率
をもつ化合物の発見は工業的成功の上には重大な
ことである。余りにもアンタゴニスト活性の多い
化合物は不必要なサイコトミメチツク
（psychotomimetic）な効果（幻想）を生ずる傾
向があり従つて化合物は臨床用には望ましくな
い。 本発明で得られる種々の化合物に対して（それ
ぞれの可溶性塩の形で）それらのアゴニストおよ
び／又はアンタゴニスト性質をしらべる為に生体
実験を行なつた。実験の結果を第１表に示す。第
１表中の数字はねずみに皮下投与した場合試験し
たねずみの50％（ED₅₀）においてアゴニスト又は
アンタゴニスト効果を生ずるねずみの体重Kg当り
の化合物のmg数である。

【表】

【表】 第１表中の試験化合物の詳細は次のとおりであ
る。 試験化合物（本発明） dl XIa OR⁵＝９α−OCH₃ 実施例１ ｌ XIa 上記の左施性異性体 dl XId OR⁵＝９α−OC₂H₅ 実施例５ dl XIe OR⁵＝９α−OCH₂CH＝CH₂ 実施例６ dl XIt OR⁵＝９β−OCH₃ 実施例10 および dl XIx OR⁵＝９α−OCH₃ 実施例13 試験化合物（従来技術） 第１表の注 １ フエニルキノンによりおこる身もだえの数に
おける50％減少（イー エー ジー グムント
SiegmundらのProc.Soc.Biol.＆ Med.95，
729；1957参照）。 ２ マウスの50％におけるオキシモルフオン（２
mg／Kg体重）によりおきたストラウブテイル
（Straub Tail）のアンタゴニスト活性。オキシ
モルフオンをマウスに注射して10分後に試験化
合物を経口（または皮下）投与し、30分後にマ
ウスのストラウブテイル応答（尾が45゜以上の
角度で上昇）の有無を観察し、50％のマウスに
この応答効果が認められるマウスの体重Kg当り
の試験化合物のmgを求める（Arch.Int.
Pharmacodyn.，220，pp 233−234；（1976）
参照）。 ３ ラツトの50％におけるオキシモルフオン
（1.5mg／Kg体重）で生じたライチング レフレ
ツクス ロス（righting reflex loss）のアン
タゴニスト活性。オキシモルフオンの麻酔作成
で生じたラツトの反射復原機能の損失を50％の
ラツトについて回復させるのに必要なラツトの
体重Kg当りの試験化合物の経口（または皮下）
投与のmg数で表示（Arch.Int.Pharmacodyn.，
220，pp 234，（1976）参照）。 ４ ラツト テイル フリツク（rat tail flick）
方法（エル・エス・ハリスHarrisおよびエー・
ケイ・ピーヤソンPiersonによるJ.Pharmacol.
＆ Expt Therap.，143，141；1964参照）に
より測定したモルフイン（15mg／Kg体重）によ
り生じた鎮痛効果の50％減少。ラツトに輻射熱
をあてたときの尾の軽打運動の応答時間はモル
フインの麻薬性鎮痛剤としての効果により増大
する（すなわちラツトの感覚麻卑が生ずる）が
試験化合物の皮下投与により50％のラツトにつ
いてその応答時間を50％減少させるのに要する
ラツトの体重Kg当りの試験化合物の投与mg数を
求めアンタゴニスト活性の尺度とする。 ５ データ中「−」とある個所は試験しなかつ
た。 ６ 報告重量はすべて遊離塩基に換算したもので
ある。 上記の第１表の結果から本発明の化合物はアン
タゴニスト活性をもつことは明らかである。本発
明により得られる化合物の普通大人に対する非経
口投薬範囲は１日３〜４回約0.25乃至10mgであ
る。経口投与量は１日３〜４回約１乃至50mgの範
囲である。 化合物ハロペリドール即ち４〔４−（ｐ−クロ
ロフエニル）４−ヒドロオキシピペリジノ〕−
4′−フルオロブチロフエノン（メルクインデツク
ス８版p515）が麻薬禁断症状の緩和に試験使用
されたという文献が報告されている。したがつて
ハロペリドールを本発明の麻薬アンタゴニストと
併せて麻薬乱用を避けるのみでなく麻薬なしで有
力な治療を与える組成物を生成することは本発明
の好ましい実施態様である。 ハロペリドールは病気の症状によつて毎日２〜
３回0.5乃至50mg経口投与される。ハロペリドー
ルのこの範囲の投薬は本発明の麻薬アンタゴニス
トの投薬と同時にすればよくそれは望む結果をう
るに効果がある。 本発明により期待される他の組成物には本発明
の麻薬アンタゴニストとクロロジアゼポキシド又
はジアゼパムの様な抗−不安剤又はクロルプロマ
ジン、プロマジン又はメトトリメプトラジンの様
なフエノチアジンとの組合せがある。 本発明は、式 〔ただし式中R¹は、

【式】または

【式】であり（ただしR⁶は、Ｈまた はCH₃である）；R²は低級アルキルであり、R⁵
は、低級アルキル、アリルまたはプロパギルであ
り、R⁴は、Ｈまたは低級アルキルであり；R³は
低級アルキルまたは低級アルケニルである〕の化
合物；あるいは医薬として使用可能なその酸付加
塩またはラセミ混合物または光学異性体の製法に
おいて、 (a) 式 （ただし式中R²，R³およびR⁴は上に定義し
たとおりである）の化合物をアミンの四級化を
防止するカルボニル基含有電子引抜き保護基
R⁸をもつ反応試剤と反応させて環窒素に結合
している水素を該電子引抜き保護基で置換し、
（ただし式中R⁸は、

【式】または

【式】である）； (b) 得られる保護された化合物を強塩基で処理
し、次にアルキル化して対応する９−OR⁵置換
化合物（ただしＲ，R³，R⁴およびR⁵は上に定
義したとおりである）を製造し； (c) 還元剤で該R⁸基を処理することによつてこ
のカルボニル官能基R⁸のカルボニルをメチレ
ンに還元し、それによつて上記式Ｌの化合物を
製造することを特徴とする新規方法を提供する
ものである。 本発明の工程(a)において第二アミン環窒素を

【式】および

【式】（但し 上式のR⁶は水素又はメチルで、Ｘはクロロ、ブ
ロモ又はヨードとする）より成る群からえらんだ
電子引抜き保護基又は無水物等の様なその機能的
対価物と反応させるのがよい。なお反応はベンゼ
ン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、エ
ーテル等の様な反応に対し不活性な溶媒中で加熱
し又はしないで行なうのがよい。 本発明の工程(b)において、環窒素の保護された
化合物を強塩基、成るべくならばアルカリ金属水
素化物、最もよいのは水素化ナトリウムでジメチ
ルフオルムアミド、ジメチルアセトアミド、テト
ラヒドロフラン、ヘキサメチルフオスフオルアミ
ド、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル等の
様な反応に不活性な溶媒中で保護された窒素化合
物のモル当り塩基約１乃至1.1モルの比率で処理
し、次いで過剰のジ（低級）アルキル硫酸エステ
ル、（低級）アルキルトシル酸エステル、（低級）
アルキルハロゲン化物、アリルハロゲン化物又は
プロパルギルハロゲン化物（前記ハロゲン化物は
Br，Cl又はＩであるがヨウ化メチルが好まし
い。）を加えてR⁵が（低級）アルキル、アリル又
はプロパルギルである９−OR⁵官能基を生成す
る。 環窒素保護基が望ましいものでなければ（すな
わち該保護基の還元によつて目的化合物がえられ
るものでなければ）一般に既知の方法でそれを除
去する。例えば保護基がカルバルコオキシ又はト
リフルオロアセチル基であれば化合物を強アルカ
リ金属塩基成るべくは水酸化カリウムで（低級）
アルカノール、出来れば95％エタノール中で加水
分解して脱保護基された第二環アミンを生成する
のがよい。保護基がシアノ基であれば、化合物を
テトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニ
ウムと還流処理をし次いで混合物を水および水酸
化ナトリウムと処理して保護基の除去された第二
アミンを生成する。 環窒素保護基を除去した後第二アミン化合物を
塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル
等の様な反応に不活性有機溶媒中で第三アミンの
存在において

【式】および

【式】より成る群からえらばれた化 合物の酸ハロゲン化物、無水物又は混合無水物と
加熱し又はしないでアシル化するのがよい。 本発明の工程(c)において、カルボニル官能基
R⁸をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等の様な反応に不活性な有機溶媒中
で、水素化リチウムアルミニウムにより加熱処理
してR⁸基中のカルボニルをメチレンに還元して
化合物XIを生成させるとよい。 下記の製造例（出発物質およびその前駆物質の
製造）、実施例（工程ａ，ｂおよびｃによる目的
化合物の製造）、および参考例（目的化合物から
の2′−ヒドロオキシ誘導体の製造）によつて本発
明を更に具体的に説明する。 製造例 １ ３，４−ジヒドロ−７−メトオキシ−１−メチ
ル−２−（1H）ナフタレノン（ａ） 乾燥ベンゼン200ml中３，４−ジヒドロ−７−
メトオキシ―２（1H）ナフタレノン（）50g
（0.284モル）の溶液を撹拌しながら窒素のもとで
５乃至10分間にわたりベンゼン50mlにピロリジン
40.5ｇ（0.5モル）を溶解した溶液を加えた。混
合液を１時間還流蒸留し水５mlをデイーン−スタ
ーク（Dean−Stark）装置に集めた。混合液を冷
却しベンゼン300mlによう化メチル0.5モルを溶解
した液に静かに加えた。出来た混合物を３時間還
流蒸留した。次いで水200mlを反応液に加え還流
を再開した。30分後混合物を冷却しベンゼン層を
分散し重亜硫酸ナトリウム飽和水で洗い乾燥し蒸
発乾固した。得た残渣を蒸留して首題の化合物
（ａ）を得た。赤外線（IR）および核磁気共鳴
スペクトル（NMR）は構造と一致した。 製造例 ２ １−（２−ベンジルメチルアミノエチル）−７−
メトオキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−
２−（1H）ナフタレノン水素オキザレート（
ａ） ベンゼン100ml中に水素化ナトリウム0.14モル
の還流懸濁液にベンゼン40ml中に７−メトオキシ
−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２−（1H）ナ
フタレノン（ａ）0.12モルの溶液を加えた。１
時間還流蒸流の後、この混合物をベンゼン100ml
中２−ベンジルメチルアミノエチルクロライド
0.12モルの溶液で処理しなお18時間還流蒸留し
た。反応混合物を水洗し稀塩酸で抽出した。酸抽
出物を水酸化アンモニウムで中和しエーテルで抽
出して油を得た。これを蓚酸塩に変化した。（
ａ収率78％）融点137−139℃。 C₂₂H₂₇NO₂・C₂H₂O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ，67.43；Ｈ，6.84；Ｎ，3.28。 測定値：Ｃ，67.25；Ｈ，7.05；Ｎ，3.50。 製造例 ３ ２−ベンジル−2′−メトオキシ−５−メチル−
９−オキソ−６，７−ベンゾモルフアンメチル
ブロマイド（ａ） 化合物ａを水酸化ナトリウム溶液で処理しエ
ーテルで抽出分離しその後HBrで処理してａの
臭化水素酸塩に転化した。臭化水素酸塩0.21モル
を酢酸450mlに溶解しこれを酢酸50ml中に臭素
11.2mlの溶液で処理し30分間撹拌した。これを
“スケリソーブ（Skellysolve）Ｂ”〔スケリーオ
イル社（Skelly oil Co.）の商標、本質的にｎ−
ヘキサンより成るもの〕２で稀釈し窒素雰囲気
下で冷却した。“スケリソーブＢ”層をゴム状沈
澱から分離した。この残渣をエーテルと水の間で
分割した。この二相系を濃水酸化アンモニウムで
アルカリ性とした。層を直ちに分離し水層をエー
テルで抽出した。エーテル抽出物の濃縮で油を得
た。この油をアセトンにとり数時間撹拌して首題
化合物（ａ）を結晶性固体として得た。（収率
76％）。 製造例 ４ ２，５−ジメチル−2′−メトオキシ−９−オキ
ソ−６，７−ベンゾモルフアン（ａ） 酢酸中で水素と炭素上10％パラジウムを用いて
ａを還元して首題の化合物（ａ）を生成し
た。収率92％、融点145−149℃。この化合物は知
られた化合物である。〔イー．エル．メイ
（May）らのJ.Org.Chem.，25，1386（1960）を
参照〕この合成法はこれらの化合物の製造の改良
法をあらわす。 製造例 ５ 2.5−ジメチル−９α−ヒドロオキシ−2′−メ
トオキシ−６，７−ベンゾモルフアン（ａ） ２，５−ジメチル−2′メトオキシ−９−オクソ
−６，７−ベンゾモルフアン（）¹⁾0.02モルと
塩化第一コバルト６水和物８ｇを95％エタノール
100mlに少し暖ためてとかし次いで室温で30分撹
拌した。ほう水素化ナトリウム4gを少しづつ撹
拌しながら窒素雰囲気下で加えた。出来た暗色混
合物を室温窒素のもとで18時間撹拌した。6N塩
酸を注意して75mlを加え減圧でエタノールを除去
した。出来た青い溶液を濃水酸化アンモニウムで
アルカリ性として塩化メチレンで抽出した。抽出
物を乾燥濃縮して結晶性物質4.9ｇを得た。それ
を気−液クロマトグラフ法分析によつて88％α−
ヒドロオキシおよび９％β−ヒドロオキシ異性体
であることがわかつた。酢酸エチル−“スケリソ
ーブＢ”（スケリーオイル社の商標、本質的にｎ
−ヘキサン）から晶出させて純α異性体（ａ）
を得た。融点115.0−116.5℃（文献²⁾融点115.5−
117℃）。 １ J.G.Murphy，J.H.Ager.and E.L.May，J.
Org.Chem.，25，3386（1960）。 ２ H.Kugita and E.L.May，J.Org.Chem.，
26，1954（1961）。 製造例 ６ ９α−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−５−メ
チル−６，７−ベンゾモルフアン（ａ）水素
蓚酸塩 化合物a0.014モルを水蒸気浴温度で２時間無
水酢酸50mlでアセチル化して９α−アセトオキシ
化合物を得た。この物質をベンゼン75ml中にとり
炭酸カリウム２ｇとエチルクロロホルメート５ml
とで処理し18時間還流加熱した。得た混合物を
水、稀塩酸および飽和塩化ナトリウム液で洗つ
た。水層を更に２回ベンゼンで抽出した。ベンゼ
ン層を乾燥（K₂CO₃）し濃縮して９α−アセトオ
キシ−２−カルベトオキシ−2′−メトオキシ−５
−メチル−６，７−ベンゾモルフアンを得た。こ
れを還流95％エタノール（125ml）中水酸化カリ
ウム（25g−85％ペレツト）で66時間加水分解し
た。エタノールを減圧除去した。残渣を稀重炭酸
ナトリウム液で処理し塩化メチレンで抽出し首題
製品（ａ）を得た。これを95％エタノール中で
水素蓚酸塩に転化した。（収率89％）融点212−
215℃。 C₁₄H₁₉NO₂・C₂H₂O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ，59.43；Ｈ，6.55；Ｎ，4.33。 測定値：Ｃ，59.58；Ｈ，6.31；Ｎ，4.44。 実施例 １ ２−シクロプロピルメチル−2′，９α−ジメト
オキシ−５−メチル６，７−ベンゾモルフアン
（XIａ）塩酸塩 塩化メチレン50ml中の化合物ａ遊離塩基
0.015モルとトリエチルアミン８mlとを窒素のも
とで塩化シクロプロピルカルボニル2.3mlと処理
した。反応混合物を１時間撹拌した後メタノール
７mlで処理し５分間撹拌し濃縮乾固した。残渣を
トルエン中に入れ稀塩酸、水および飽和炭酸ナト
リウム液で洗つた。トルエン抽出物を乾燥濃縮し
て２−シクロプロピルカルボニル−2′−メトオキ
シ−９α−ヒドロオキシ−５−メチル−６，７−
ベンゾモルフアンを得た。〔ａ、収率殆んど100
％、GLC分析で純度98％以上〕ジメチルフオル
ムアミド10ml中のNaH（0.015モル）懸濁液に窒
素のもとでジメチルフオルムアミド25ml中のａ
溶液を加えた。30分後よう化メチルを１時間にお
いて２回（毎回１ml）加え混合物を更に16時間撹
拌した。溶媒を減圧除去した後残渣を水で処理し
塩化メチレンで抽出して２−シクロプロピルカル
ボニル−2′，９α−ジメトオキシ−５−メチル−
６，７−ベンゾモルフアンを得た。〔ａ、収率
殆んど100％、GLC分析により純度98％〕この物
質をテトラヒドロフラン中LiAlH₄で16時間還元
して首題製品を得た。結晶性塩酸塩として単離し
た。（1.4g、収率85％）融点230−233℃。 C₁₉H₂₇NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，67.54；Ｈ，8.35；Ｎ，4.15。 測定値：Ｃ，67.58；Ｈ，8.46；Ｎ，4.36。 参考例 １ ２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロオキシ
−９α−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベ
ンゾモルフアン（XIIａ） ジメチルフオルムアミド80ml中で化合物XIａ
（0.0028モル）とナトリウムチオエトキシド（水
素化ナトリウムとエチルメルカプタンからつくつ
た）0.05モルの混合物を還流温度で３時間熱し
た。溶媒を減圧除去し残渣をトルエンで処理し稀
塩酸で抽出した。酸抽出物をアルカリ性
（Na₂CO₃）とし塩化メチレンで抽出してXIIａを得
たそれをアセトニトリルから晶出させた。融点
188−189℃。 C₁₈H₂₅NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ，75.22；Ｈ，8.77；Ｎ，4.87。 測定値：Ｃ，75.31；Ｈ，8.85；Ｎ，5.18。 製造例 ７ ５，９β−ジメチル−９α−ヒドロオキシ−
2′−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフアン
（ｂ）フマル酸塩 ベンゼン150ml中９α−ヒドロオキシ−2′メト
オキシ−２，５，９β−トリメチル−６，７−ベ
ンゾモルフアン〔この化合物はメイらによつてJ.
Org.Chem 26，188（1961）につくられ報告され
た。〕0.032モル炭酸カリウム26ｇの還流混合物を
ベンゼン100ml中トリクロロエチルクロロフオー
メート0.095モルの溶液で処理した。60時間還流
加熱した後水200mlを加え30分間撹拌した。ベン
ゼン層を分離し飽和塩化ナトリウム液で洗い、乾
燥（MgSO₄）し濃縮して粗２−トリクロロカリベ
トオキシ−５，９β−ジメチル−９α−ヒドロオ
キシ−２−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフア
ンを得た。この物質を酢酸100ml中にとり窒素の
もとで酢酸100ml中に亜鉛40ｇの懸濁液に30分間
かけて加えた。次いで更に亜鉛20ｇを加え１時間
撹拌をつづけた。亜鉛を別し液を濃縮した。
残渣を稀水酸化アンモニウムで処理し数回クロロ
フオルムで抽出して物質ｂを得てそれをｎ−プ
ロパノール中でフマル酸3.9ｇと反応させてフマ
ル酸塩に転化した。融点250℃以上。 C₁₅H₂₁NO₂・１／２C₄H₄O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ，66.86；Ｈ，7.59；Ｎ，4.59 測定値：Ｃ，66.92；Ｈ，7.83；Ｎ，4.66 実施例 ２ 工程 (a) ２−シクロプロピルカルボニル−５，９β−ジ
メチル−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ
−６，７−ベンゾモルフアン（ｂ） 塩化メチレン30mlおよびトリエチルアミン４ml
中ｂ（遊離塩基）0.012モルの溶液を塩化メチ
レン20ml中に塩化シクロプロピルカルボニル0.02
モルの溶液で処理した。室温で２−３時間撹拌の
後反応混合物を稀塩酸、水および稀炭酸ナトリウ
ム液で洗つた。有機抽出物を乾燥（MgSO₄）濃縮
して首題化合物ｂを得てそれを95％エタノール
から晶出した。 工程(b)および(c) ２−シクロプロピルメチル−2′，９α−ジメト
オキシ−５，９β−ジメチル−６，７−ベンゾ
モルフアン（XIｂ）フマル酸塩 ジメチルフオルムアミド30ml中b0.0063モル
の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中60％分散液
760mg）と窒素のもとで撹拌処理した。30分後に
よう化メチル１mlを加えて撹拌をつづけた。１時
間後更によう化メチル１mlを加え撹拌を18時間つ
づけた。酢酸数滴を加えジメチルフオルムアミド
を減圧除去した。残渣に水を加え塩化メチレンで
抽出して礦油の混合した２−シクロプロピルカル
ボニル−2′，９α−ジメトオキシ−５，９β．ジ
メチル−６，７−ベンゾモルフアン（ｂ）を得
た。ｎ−ペンタンで処理して礦油を除去しアセト
ニトリルで抽出してｂ（GLCで純度96％と確
認）を得た。物質ｂをテトラヒドロフラン40ml
中でLiAlH₄720mlで18時間還元してｂを得た。
それは結晶性水素フマル酸塩をつくる。（21ｇ、
収率78％）融点154−155℃。 C₂₀H₂₉NO₂・C₄H₄O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ，66.80；Ｈ，7.71；Ｎ，3.25 測定値Ｃ，66.54；Ｈ，7.86；Ｎ，3.73 66.44 8.00 3.43 参考例 ２ ２−シクロプロピルメチル−５，９β−ジメチ
ル−2′−ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−
６，７−ベンゾモルフアン（XIIｂ）フマル酸塩 参考例１の方法においてそこで用いた化合物XI
ａの代りに等モル量の化合物XIｂを使用して首題
化合物XIIｂを水素フマル酸塩として得た。融点
191−194℃。 C₁₉H₂₇NO₂・C₄H₄O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ，66.16；Ｈ，7.48；Ｎ，3.36 測定値：Ｃ，65.63；Ｈ，7.76；Ｎ，3.01；
H₂O，0.35 参施例 ３ ２−シクロブチルメチル−2′，９α−ジメトオ
キシ−５，９β−ジメチル−６，７−ベンゾモ
ルフアン（XIｃ）フマル酸塩 Ａ 実施例２の方法においてそこで用いた塩化シ
クロプロピルカルボニルの代りに等モル量の塩
化シクロブチルカルボニルを用いて２−シクロ
ブチルカルボニル−５，９β−ジメチル−９α
−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−６，７−ベ
ンゾモルフアン（ｃ）をつくつた。 Ｂ 実施例２の方法において用いた化合物ｂの
代りに等モル量のｃを用いて首題の化合物XI
ｃを3/2フマル酸塩として得た。融点150−15
℃。 C₂₁H₃₁NO₂・3/2C₄H₄O₄の分析値： 計算値：Ｃ，64.39；Ｈ，7.41；Ｎ，2.78 測定値：Ｃ，64.24；Ｈ，7.70；Ｎ，2.61 参考例 ３ ２−シクロブチルメチル−５，９β−ジメチル
−2′−ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−６，
７−ベンゾモルフアン（XIIｃ）フマル酸 参考例１の方法においてそこで用いた化合物XI
ａの代りに等モル量の化合物XIｃを用いた首題の
化合物XIIｃをつくりそれを臭化水素酸塩として単
離した。融点223−226℃。 C₂₀H₂₉NO₂・HBrに対する分析値： 計算値：Ｃ，60.60；Ｈ，7.63；Ｎ，3.53 測定値：Ｃ，60.40；Ｈ，7.54；Ｎ，3.54 臭化水素酸塩および塩酸酸は最少量の無水エタ
ノールにアミンを溶解し、エタノール中にHBr又
はHClガスを吹込み予めつくつた無水エタノール
性HBr又はHCl溶液を上記溶液に静かに加えてつ
くる。塩はジエチルエーテルを少しづつ激しく撹
拌しながら加えて沈澱させる。塩は過捕集し再
結晶精製する。 製造例 ８ （±）−２，５−ジメチル−2′−メトオキシ−９
−オキソ−６，７−ベンゾモルフアン（ａ）
の分離 Ａ （＋）−３，５−ジメチル−2′−メトオキシ
−９−オキソ−６，７−ベンゾモルフアン
（＋）−水素酒石酸塩 Ｖ（ラセミ性）0.072モルおよび（＋）−酒石酸
0.072モルの混合物を水150mlおよび95％エタノー
ル30mlに入れ過し150mlに濃縮し０−５゜に貯
蔵晶出させた。結晶を集め95％エタノールで洗い
50％水性エタノールから晶出させて（＋）−２，
５−ジメチル−2′−メトオキシ−９−オキソ−
６，７−ベンゾモルフアン（＋）水素酒石酸塩二
水和物101ｇを得た。（収率66％） C₁₅H₁₉NO₂・C₄H₆O₆・2H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ，52.89；Ｈ，6.78； Ｎ，3.25；H₂O，8.3。 測定値：Ｃ，52.89；Ｈ，7.07； Ｎ，3.17；H₂O，8.94。 遊離塩基は酒石酸塩を水に溶解し溶液を炭酸ナ
トリウムでアルカリ性とすることにより単離し
た。混合物をジエチルエーテルで抽出し水洗し無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し過し真空乾燥し
た。遊離塩基の回転は〔α〕^２１ _Ｄ＋86.5゜（c1038，
95％エタノール）。 Ｂ （−）−２，５−ジメチル−2′−メトオキシ
−９−オキソ−６，７−ベンゾモルフアン
（−）−水素酒石酸塩 上記Ａにおける（＋）異性体からの第一母液を
炭酸ナトリウムでアルカリ性とし塩化メチレンで
抽出して油10.3ｇを得た。この油（−）−酒石酸
6.5gで処理し水100mlと熱95％エタノール30ml中
に入れ過し約100mlに濃縮し０−５゜に冷却し
て晶出させた。結晶を集め50％水性エタノール
100mlから再晶出させて（−）−２，５−ジメチル
−2′−メトオキシ−９−オキソ−６，７−ベンゾ
モルフアン（−）−水素酒石酸塩10.6ｇを得た。
（収率68％）融点157.5−158.5℃。〔α〕^２２ _Ｄ−48.5
0
（c1.047、水）。 C₁₅H₁₉NO₂・C₄O₆H₆・2H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ，52.89；Ｈ，6.78； Ｎ，3.25；H₂O，8.35。 測定値：Ｃ，52.17；Ｈ，6.99； Ｎ，3.00；H₂O，9.10。 遊離塩基はＡに記載のとおり分離した。光学回
転〔α〕^２２ _Ｄ−85.5゜（c1.054，95％エタノール）。 製造例 ９ （−）−２，５−ジメチル−９α−ヒドロオキシ
−2′−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフアン
〔（−）−ａ〕 パールシエーカー上で触媒として酸化白金150
mgを用いて95％エタノール250ml中で（−）−２，
５−ジメチル−2′−メトオキシ−９−オクソ−
６，７−ベンゾモルフアン〔遊離塩基〕0.0765モ
ルを水素添加した。理論的吸収は１1/2時間後に
認められた。触媒を別し液を濃縮乾固し結晶
性残渣を得てこれをトルエンから再結晶出して純
首題製品182ｇを得た。（収率96％）融点146.5−
149℃〔α〕^２１ _Ｄ−56.5゜（c1.022，95％エタノー
ル）GLCの結果はα−異性体のみであることを
示した。 C₁₅H₂₁NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ，72.84；Ｈ，8.56；Ｎ，5.66。 測定値：Ｃ，73.29；Ｈ，8.62；Ｎ，5.66。 製造例 10 （−）−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−
５−メチル−６，７−ベンゾモルフアン
〔（−）−ａ〕 トルエン160ml中（−）−a0.033モルと炭酸カ
リウム16.5gの混合物をトリクロロエチルクロロ
フオーメート16.5mlと撹拌混合した。反応混合物
を窒素のもとで19時間還流加熱した。冷却後混合
物を水100mlで処理し層を分けた。水性層を再び
トルエンで抽出した。トルエン抽出物を飽和塩化
ナトリウムで洗い、乾燥（K₂CO₃）し濃縮した。
残渣をメタノール（120ml）−水（12ml）に入れ冷
却し水酸化カリウム13ｇを加え０−５℃で45分間
撹拌した。酢酸12mlを加え溶液を濃縮した。残渣
を稀塩酸で処理しトルエンで抽出して（−）−２
−トリクロロカルベトオキシ−９α−ヒドロオキ
シ−2′−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベン
ゾモルフアンを得た。この物質を酢酸100mlに入
れそれを窒素のもとで酢酸50ml中亜鉛粉末15ｇの
温懸濁液中に静かに加えた。最初の反応がおさま
つた後混合物を30分間還流加熱した。窒素のもと
で亜塩を別し液を濃縮した。残渣を稀水酸化
アンモニウムで処理しクロロフオルムで抽出して
（−）−ａを得た。これはGLCで純度97％を認
められた。（収率100％）これは結晶性塩酸塩をつ
くる。融点250℃以上。〔α〕^２１ _Ｄ−29.6゜（c1.015
，
95％エタノール）。 C₁₄H₁₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，62.33；Ｈ，7.47；Ｎ，5.19。 測定値：Ｃ，62.31；Ｈ，7.22；Ｎ，5.56。 実施例 ４ （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−９α−
ジメトオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモ
ルフアン〔（−）−XIａ〕 実施例１の方法においてそこで用いたａの代
りに等モル量の（−）−ａを用いて首題製品
（−）−XIａを収率92％で得た。（アルミナ上クロ
マトグラフ法によりベンゼン−エーテルで溶離精
製後。）最初の反応段階で塩化メチレンの代りに
トルエンを用いた。製品は蓚酸塩として結晶させ
た。融点185.5−186.5℃〔α〕^２０ _Ｄ−48.9゜
（c0.966，95％エタノール）。 C₁₉H₂₇NO₂・C₂H₂O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ，64.43；Ｈ，7.47；Ｎ，3.58。 測定値：Ｃ，64.32；Ｈ，7.31；Ｎ，3.70。 参考列 ４ （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−６，
７−ベンゾモルフアン〔（−）−XIIａ〕 参考例１の方法においてそこで用いたXIａの代
りに等モル量の（−）−XIａを用いて首題化合物
をつくつた。融点180.0−180.5℃。 C₁₈H₂₅NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ，75.22；Ｈ，8.77；Ｎ，4.87。 測定値：Ｃ，75.62；Ｈ，8.50；Ｎ，4.69。 （−）−XIIａは結晶性フルマ酸塩をつくる。融
点179.0−180.0℃。〔α〕^２０ _Ｄ−57.4（c1.011，95％
エタノール）。 A₁₈H₂₅NO₂・１／２（C₄H₄O₄）に対する分析値： 計算値：Ｃ，69.54；Ｈ，7.88；Ｎ，4.06。 測定値：Ｃ，69.70；Ｈ，7.87；Ｎ，3.78。 参考例 ５ （＋）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−6.7
ベンゾモルフアン〔（＋）−XIIａ〕 実施例９の方法において用いた左旋性異性体の
代りに等モル量の右旋性異性体（＋）−ａを用
いて首題の製品（＋）−XIIａをつくつた。酒石酸
塩としての融点147.0−148℃〔α〕^２０ _Ｄ＋37.3゜
（c1.002，95％エタノール〕。 （C₁₈H₂₅NO₂）₂・C₄H₆O₆・ １／２H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ，64.67；Ｈ，7.87；Ｎ， 3.77；H₂O，2.42。 測定値：Ｃ，65.14；Ｈ，7.68； N4.10；H₂O，3.14。 実施例 ５ ２−シクロプロピルメチル−９α−エトオキシ
−2′−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベン
ゾモルフアン（XIｄ） 実施例１の方法においてそこで用いたよう化メ
チルの代りに等モル量のよう化エチルを用いて首
題化合物XIｄをつくりそれを塩酸塩として単離し
た。収率83％、融点236−240℃。 C₂₀H₂₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，68.26；Ｈ，8.59；Ｎ，3.98。 測定値：Ｃ，68.65；Ｈ，8.56；Ｎ，4.13。 参考例 ６ ２−シクロプロピルメチル−９α−エトオキシ
−2′−ヒドロオキシ−５−メチル−６，７−ベ
ンゾモルフアン（XIIｄ） 参考例１の方法においてそこで用いた化合物XI
ａの代りに等モル量のXIｄを用いて首題化合物を
つくりそれを１モルのアセント溶媒和物を含む塩
酸塩として単離した。融点136−145℃。 C₁₉H₂₇NO₂・HCl・C₃H₆Oに対する分析値： 計算値：Ｃ，66.78；Ｈ，8.60；Ｎ，3.54。 測定値：C67.15，Ｈ，8.60；Ｎ，3.85。 実施例 ６ ９α−アリルオキシ−２−シクロプロピルメチ
ル−2′−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベ
ンゾモルフアン塩酸塩（XIｅ） 実施例１の方法においてそこで用いたよう化メ
チルの代りに等モル量の臭化アリルを用いて首題
化合物の塩酸塩XIｅをつくつた。融点222−227
℃。 C₂₁H₂₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，69.30；Ｈ，8.31；Ｎ，3.85。 測定値：Ｃ，69.21；Ｈ，8.38；Ｎ，3.95。 参考例 ７ ９α−アリルオキシ−２−シクロプロピルメチ
ル−2′−ヒドロオキシ−５−メチル−６，７−
ベンゾモルフアン（XIIｅ） 参考例１の方法において用いた化合物XIａの代
りに等モル量のXIｅを用いて首題化合物XIIｅをつ
くりそれを塩酸塩として単離した。融点255−260
℃。 C₂₀H₂₇NO₂・CHlに対する分析値： 計算値：Ｃ，68.65；Ｈ，8.07；Ｎ，4.00。 測定値：Ｃ，68.39；Ｈ，7.94；Ｎ，4.22。 製造例 11 ３，４−ジヒドロ−７−メトオキシ−１−エチ
ル−２（1H）ナフタレノン（ｋ） 乾燥ベンゼン200ml中にａ（３，４−ジヒド
ロ−７−メトオキシ−２（1H）ナフタレノン）
50ｇ（0.284モル）を溶かした溶液を撹拌しなが
らそれに窒素のもとでベンゼン50mlにとかしたピ
ロリジン40.5ｇ（0.5モル）を５−10分間にわた
り加えた。混合物を１時間還流加熱しデイーンス
ターク装置に５mlの水を集めた。混合物を冷却し
ベンゼン30mlにとかしたよう化エチル0.5モルに
しずかに加えた。得た混合物を３時間還流蒸留し
た。次いで反応混合物に水200mlを加え再び還流
加熱した。30分間後混合物を冷却しベンゼン層を
分離し重亜硫酸ナトリウム飽和水で洗い蒸発乾固
した。残渣を蒸留して首題化合物ｋを得た。 製造例 12 １−（２−ベンジルメチルアミノエチル）−７−
メトオキシ−１−エチル−３，４−ジヒドロ−
２−（1H）ナフタレン水素しう酸塩（ｋ） ベンゼン100ml中に水素化ナトリウム0.14mlの
還流懸濁液にベンゼン40ml中７−メトオキシ−１
−エチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）ナフタ
レン（ｋ）0.12モルの溶液を加えた。１時間還
流加熱した後この混合物をベンゼン100ml中２−
ベンジルメチル−アミノエチルクロライド0.12モ
ルの溶液で処理し18時間還流加熱した。反応混合
物を水洗し稀塩酸で抽出した。酸抽出物を水酸化
アンモニウムで中和しエーテルで抽出して油を得
てそれをしう酸塩（ｋ）に転化した。 製造例 13 ２−ベンジル−５−エチル−2′−メトオキシ−
９−オキソ−６，７−ベンゾモルフアメント臭
化物（ｋ） 化合物ｋを水酸化ナトリウム溶液で処理しエ
ーテルで抽出分離し次いでHBrで処理して臭化水
素酸塩とした。この臭化水素酸塩を酢酸に溶解し
酢酸50ml中の臭素溶液をしずかに加え30分間撹拌
した。これを“スケリソーブＢ”２で稀釈し窒
素のもとで冷却した。（“スケリソーブＢ”はスケ
リーオイル社の商標、本質的にｎ−ヘキサンであ
る。）“スケリソーブＢ”層をゴム状沈澱から流し
残渣をエーテルと水の間で分割した。出来た二相
系を濃水酸化アンモニウムでアルカリ性とした。
層を直ちに分離し水層をエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を濃縮して油を得た。この油をアセ
トンに入れ数時間撹拌して結晶性固体の首題化合
物ｋを得た。 製造例 14 ５−エチル−2′−メトオキシ−２−メチル−９
−オクソ−６，７−ベンゾモルフアン（ｋ） 水素と炭素上10％のパラジウムとを用いて酢酸
中でｋを還元してｋを生成する。 製造例 15 ５−エチル−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオ
キシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルフアン
（ｋ） 95％エタノール10ml中５−エチル−2′−メトオ
キシ−２−メチル−９−オクソ−６，７−ベンゾ
モルフアン（）0.02モルと塩化第一コバルト６
水和物８ｇの混合物を成分をとかす為少し温ため
次いで室温で30分撹拌した。 窒素のもとで４ｇのほう水素化ナトリウムを撹
拌しながら少じづつ加えた。出来た暗色混合物を
室温で窒素のもとで18時間撹拌した。6N塩酸75
mlを注意して加えエタノールを減圧で除去した。
出来た青色溶液を強水酸化アンモニウムでアルカ
リ性として塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾
燥濃縮して製品を得た。それはGLCの結果主と
して９α−異性体（ｋ）であると認められた。 製造例 16 ５−エチル−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオ
キシ−６，７−ベンゾモルフアン（ｋ）水素
しう酸塩 化合物k0.014モルを蒸気浴温度で無水酢酸50
mlで２時間アセチル化して９α−アセトオキシ化
合物を得た。この物質をベンゼン75mlにとり炭酸
カリウム２ｇとエチルクロロフオーメート５mlを
加え18時間還流加熱した。出来た混合物を水、稀
塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗つた。
水層を更にベンゼンで２回抽出した。ベンゼン層
を乾燥（K₂CO₃）し濃縮して９α−アセトオキシ
−２−カルベトオキシ−2′−メトオキシ−５−エ
チル−６，７−ベンゾモルフアンを得た。この物
質を還流95％エタノール125ml中の水酸化カリウ
ム（25g−85％ペレツト）で66時間加水分解し
た。エタノールを減圧除去した。残渣を稀重炭酸
ナトリウム液で処理し塩化メチレンで抽出し製品
ｋを得てそれを95％エタノール中で水素しう酸
塩に転化した。 製造例 17 ３，４−ジヒドロ−７−メトオキシ−１−アリ
ル−２（1H）ナフタレン（ｍ） 乾燥ベンゼン200ml中1a（３，４−ジヒドロ−
７−メトオキシ−２（1H）ナフタレノン50g
（0.0284モル）を含む溶液を撹拌しながら窒素の
もとでベンゼン50ml中にとかしたピロリジン40.5
ｇ（0.5モル）を５−10分にわたり加えた。混合
物を１時間還流加熱しデイーンスターク装置に水
５mlを集めた。混合物を冷却しベンゼン300ml中
に臭化アリル60.5ｇ（0.5モル）をとかした液に
しずかに加えた。出来た混合物を３時間還流蒸留
した。次いで反応混合物に水200mlを加えて還流
蒸留を再開した。90分後混合物を冷却しベンゼン
層を分離し水洗しついで塩化ナトリウム飽和水で
洗い硫酸ナトリウムをとおし乾燥し蒸発乾固し
た。残渣を蒸留して首題化合物m52.20ｇを得
た。（収率85％）赤外線（IR）および核磁気共鳴
（NMR）スペクトルの結果構造が一致した。沸点
106−112℃／0.01−0.05mm。 C₁₄H₁₆O₂に対する分析値： 計算値：Ｃ，77.74；Ｈ，7.45。 測定値：Ｃ，77.47；Ｈ，7.50。 製造例 18 ３，４−ジヒドロ−７−メトオキシ−１−アリ
ル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２
（1H）ナフタレノン臭化水素酸塩（ｍ） 乾燥ベンガン400ml、第三アミルアルコール22
ｇ（0.25モル）および水素化ナトリウム10.62ｇ
（0.25モル）の混合物を30分間又は水素化物が全
部消費される迄窒素のもとで還流蒸留した。次い
でベンゼン100ml中にm47.2g（0.22モル）を含
む液をしずかに加え一方でアミルアルコールの過
剰を留出させた。更にベンゼン100mlを加えて留
出させた。次いでベンゼン100ml中２−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタン28g（0.3モル）を
含む液を滴加した。反応混合物を20時間還流蒸留
し水で２回洗いエーテルで稀釈し1N HClで抽出
した。酸性抽出物を60℃に１時間熱し、冷均し、
エーテルで抽出してm15ｇを回収した。酸性抽
出液を冷却しNH₄OHでアルカリ性としエーテル
で抽出した。それを炭酸カリウム上で乾燥し木炭
で処理し過後乾燥HBrを加えた。ｍのHBr塩
33.87ｇ（収率61.5％）を得た。メタノール／エ
ーテルから精製した化合物の融点139−140℃。
IRおよびNMRは構造の一致が認められた。 C₁₈H₂₅NO₂・HBrに対する分析値： 計算値Ｃ，58.69；Ｈ，7.11；Ｎ，3.80。 測定値：Ｃ，58.63；Ｈ，7.16；Ｎ，3.59。 製造例 19 ３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−７−メトオキ
シ−１−アリル−１（２−ジメチルアミノエチ
ル）−２−（1H）ナフタレノン臭化水素酸塩
（Ｌｍ） 塩化メチレン100mlおよびテトラヒドロフラン
（THF）300ml中にm15ｇ（0.041モル）の溶液
を暗所で撹拌しながらTHF00ml中にピロリドン
ヒドロトリブロマイド20.58ｇ（41.5ミリモル）
の溶液を４時間にわたり加えた。次いで反応混合
物を室温で一夜放置した。溶媒を蒸発乾燥し固体
残渣をイソプロパノール700mlから再晶出させて
LVm12.7ｇ（収率68.5％）を得た。融点149−150
℃。IRおよびNMRの結果構造が一致した。 C₁₈H₂₄NO₂Br×HBrに対する分析値： 計算値：Ｃ，48.34；Ｈ，5.63；Ｎ，3.13。 測定値：Ｃ，48.64；Ｈ，5.70；Ｎ，3.14。 製造例 20 ５−アリル−2′−メトオキシ−２−メチル−９
−オクソ−６，７−ベンゾモルフアンメト臭化
物（Ｌｍ） 分別ろ一とに入れエーテルで覆われた氷水中に
ＬｍのHBr塩12.6ｇ（0.028モル）を溶解し
た。混合物をアルカリ性とする為充分な濃水酸化
アンモニウムを加えｍの遊離塩基を出来る丈け
早く抽出分離した。エーテルを蒸発し残渣をアセ
トンに溶解し一夜放置した。固体Ｌm6.55ｇ
（収率65.5％）を得た。ソプロパノールから再晶
出したものは融点175−177℃。IRおよびNMRの
結果構造が一致した。 C₁₇H₂₁NO₂・CH₃Br１／２H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ，57.60；Ｈ，6.71；Ｎ，3.73。 測定値：Ｃ，57.44；Ｈ，6.78；Ｎ，3.58。 製造例 21 ５−アリル−2′−メトオキシ−２−メチル−９
−オキソ−６，７−ベンゾモルフアン（ｍ） １−オクタノール25ml中にＬm2ｇ（546ミリ
モル）の懸濁液を窒素雰囲気のもとで15分間還流
加熱した。冷却後混合物を0.5N HCl40ml中に注
入しオクタノールを除去する為石油エーテル100
mlで２回抽出した。水層をアンモニア水でアルカ
リ性とし遊離塩基をベンゼンで抽出し、乾燥し溶
媒を蒸発して油（ｍ）1.23ｇを得た。油を水５
ml中蓚酸350mgの溶液と１時間撹拌した後５℃で
16時間放置した。固体を別して１モルの結晶水
を含むｍ蓚酸塩980mgを得た。（収率47％）融点
156−162℃。水から再晶出した製品の融点160−
161℃で110℃で結晶水を失なう。 C₁₇H₂₁NO₂・C₂H₂O₄・H₂Oの分析値： 計算値：Ｃ，60.15；Ｈ，6.64；Ｎ，3.69。 測定値：Ｃ，60.52；Ｈ，6.72；Ｎ，3.70 製造例 22 ５−アリル−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオ
キシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルフアン
（ｍ） 水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（〜60
ミリモル、25％溶液62ml）を乾燥テトラヒドロフ
ラン150mlで稀釈し窒素のもとで−45℃に冷却し
た。次いで乾燥テトラヒドロフラン100ml中に
（ｍ）8.58ｇ（31.6ミリモル）の溶液を滴加し
た。−45℃で１時間撹拌した後出来たゼラチン状
物質を真空濃縮した。残つた油をエーテルに溶か
し水洗し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空蒸発してアル
コール（ｍ）8.88ｇを得た。残渣油をエーテル
−石油エーテル（沸点30−60℃）から晶出させて
結晶性物質（ｍ）6.32ｇ（収率72％）を得た。
シリカゲル100g上でメタノール−エーテル１：
１混合物を用いてクロマトグラフ法で母液を精製
して純アルコール（ｍ）200g（収率23％）を
得た。分析試料をアセトン−エーテル−石油エー
テル（沸点30−60℃）から再晶出させた。融点73
−79℃。 C₁₇H₂₃NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ，74.69；Ｈ，8.48；Ｎ，5.12。 測定値：Ｃ，74.26；Ｈ，8.73；Ｎ，5.19。 製造例 23 ５−アリル−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオ
キシ−６，７−ベンゾモルフアン（ｍ）水素
蓚酸塩 製造例６の方法においてそこで用いた化合物
ａの代りに等モル量のｍ化合物を用いて首題化
合物をつくつた。化合物はメタノール−エーテル
から蓚酸塩の晶出により精製した。融点173−176
℃。分析試料は150℃／５×10^-4mmHgにおいて遊
離塩基の分子蒸留により精製した。 C₁₆H₂₁NO₆に対する分析値： 計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40。 測定値：Ｃ，73.92；Ｈ，8.27；Ｎ，5.36。 実施例 ７ ５−アリル−２−シクロプロピルメチル−2′，
９α−ジメトオキシ−６，７−ベンゾモルフア
ン（XIｍ） 工程 (a) Ａ ５−アリル−２−シクロプロピルカルボニル
−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−６，
７−ベンゾモルフアン（XIｍ） ジクロロメタン200mlおよびトリエチルアミン
５ml中にヒドロオキシアミンm4.07ｇ（15.7ミ
リモル）の溶液を塩化シクロプロピルカルボニル
1.80ｇ（17.25ミリモル）と処理した。反応混合
物を稀塩酸と水で洗い乾燥（MgSO₄）し溶媒を真
空除去して粗アミド（ｍ）4.12ｇ（80％）を得
た。ベンゼン−エーテルから晶出させた試料の融
点146−147℃。 C₂₀H₂₅NO₃に対する分析値： 計算値：Ｃ，73.37；Ｈ，7.70；Ｎ，4.28。 測定値：Ｃ，73.53；Ｈ，7.71；Ｎ，4.32。 工程 (b) Ｂ ５−アリル−２−シクロプロピルカルボニル
−2′，９α−ジメトオキシ−６，７−ベンゾモ
ルフアン（ｍ） 乾燥ジメチルフオルムアミド125ml中にベンゼ
ンで洗つた礦油中の55％水素化ナトリウム分散液
950mg（21.9ミリモル）の懸濁液にアルコール
（ｍ）2.39ｇ（7.30ミリモル）を加えた。混合
物を50℃で30分間撹拌した後室温に冷却し、よう
化メチル5.18ｇ（36.5ミリモル）を加えた。３時
間撹拌をつづけた。次いで反応混合物を水500ml
中に注入しベンゼンで抽出した。抽出液を水洗
し、乾燥（MgSO₄）し真空蒸発してアミド（
ｍ）2.45ｇ（定量的）を得た。粗製品を160℃／
５×10^-4mmHgで蒸留精製した。 C₂₁H₂₇NO₃に対する分析値： 計算値：Ｃ，73.87；Ｈ，7.97；Ｎ，4.10。 測定値：Ｃ，74.08；Ｈ，8.11；Ｎ，4.05。 工程 (c) Ｃ ５−アリル−２−シクロプロピルメチル−
2′，９α−ジメトオキシ−６，７−ベンゾモル
フアン（XIｍ） 乾燥テトラヒドロフラン125ml中に水素化リチ
ウムアルミニウム770mg（20.2ミリモル）が懸濁
した液にアミド（ｍ）2.30ｇ（6.74ミリモル）
を加えた。出来た混合物を３時間還流蒸留し冷却
し、水0.77ml、20％NaOH0.58ml、最後に水270ml
をつづけて加えて過剰の水素化物を分解した。無
機塩を別しTHFで洗つた。液を蒸発乾固し
残渣をＮ HClにとりエーテルで抽出した。水層
を水酸化アンモニウムでアルカリ性としジクロメ
タンで抽出した。抽出液を水で洗い乾燥
（MgSO₄）し溶媒を真空除去した。第三アミン
（XIｍ）1.97ｇを得た。（収率90％）メタノール−
エーテルから再晶出した塩酸塩の融点156−157
℃。 C₂₁H₂₉NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ，77.04；Ｈ，8.93；Ｎ，4.28。 測定値：Ｃ，77.02；Ｈ，9.03；Ｎ，4.30。 参考例 ８ ５−アリル−２−シクロプロピルメチル−2′−
ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−６，７−ベ
ンゾモルフアン（XIIｍ） 乾燥ジメチルフオルムアミド175ml中にベンゼ
ンで洗つた礦油中の55％水素化ナトリウム分散液
970mg（22.2ミリモル）に窒素のもとでエタノー
ル1.70ml（22.2ミリモル）を加えてナトリウムチ
オエトキシドの溶液をつくつた。次いでジメチル
エーテルXIm1.32ｇ（4.04ミリモル）をそれに加
えて溶液を４時間還流蒸留した。反応混合物を
500mlの氷水中に注入し塩酸でPH４とし次いで水
酸化アンモニウムでアルカリ性としベンゼンで抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥（MgSO₄）し真空
蒸発してフエノール（XIIｍ）1.23gを得た。（収率
97％）メタノール−エーテルから晶出させた塩酸
塩融点223−225℃。 C₂₀H₂₇B₇NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ，76.64；Ｈ，8.68；Ｎ，4.47。 測定値：Ｃ，76.59；Ｈ，8.80；Ｎ，4.39。 製造例 24 ２，５−ジメチル−９β−ヒドロオキシ−2′−
メトオキシ−６，７−ベンゾモルフアン臭化水
素酸塩（ｐ） エーテル200ml中にa0.04モルの懸濁液をテト
ラヒドロフラン中塩化イソプロピルマグネシウム
の2.5モル溶液50mlで処理した。この混合物を窒
素のもとで17時間撹拌した。混合物を冷却し水
200mlと濃臭化水素酸25mlをしずかに加えた。減
圧にしてエーテルを除去した。混合物を塩化メチ
レンで抽出して褐色泡17ｇを得た。この泡を95％
エタノール200ml中にとり触媒として木炭上の水
酸化パラジウムを用いてパールシエーカ（Parr
Shaker）上で水素添加して後２−プロパノール
から晶出して純p10.3ｇを得た。（収率78％）。 エイチ．クギタとイー．エル．メイ．のJ.Org.
Chem26，1954（1961）参照。 製造例 25 ９β−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−５−メ
チル−６，７−ベンゾモルフアン（ｐ） ｐ遊離塩基0.031モルおよび無水酢酸90mlを
混合し１時間100℃に加熱した。無水酢酸を減圧
除去した。残渣を炭酸ナトリウム液で処理し塩化
メチレンで抽出して２，５−ジメチル−2′−メト
オキシ−９β−アセトオキシ−６，７−ベンゾモ
ルフアンの定量的収量を得た。これをベンゼン
100mlにとり炭酸カリウム５ｇを加え、エチルク
ロロフオーメート10mlで処理した、得た混合物を
窒素のもとで26時間還流加熱した、この混合物に
水を加えベンゼン層を分離し稀塩酸と塩化ナトリ
ウム飽和水で洗い濃縮して５−メチル2′−メトオ
キシ−２−カルベトオキシ−９β−アセトオキシ
−６，７−ベンゾモルフアンの定量的収量を得
た。これを95％エタノール250mlにとり水酸化カ
リウム30ｇを加えた。これを窒素のもとで90時間
還流加熱した。エタノールを減圧除去した。残渣
を重炭酸ナトリウム10％水溶液で処理し塩化メチ
レンで抽出してp7.2ｇを得た。（収率100％）ト
ルエンから再晶出して分析的に純物質6.8ｇを得
た（収率94％）。融点132.0−133.5℃。 C₁₄H₁₉NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ，72.07；Ｈ，8.21；Ｎ，6.00。 測定値：Ｃ，72.08；Ｈ，8.03；Ｎ，6.08。 製造例 26 2.5ジメチル−９−（スピローβ−エポオキシ）
−2′−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフアン
（） 乾燥ジメチルスルフオキシド125ml中に２，５
−ジメチル−2′−メトオキシ−９−オキソ−６，
７−ベンゾモルフアン（ａ）（0.05モル）の溶
液を窒素のもとで撹拌中の55％水素化ナトリウム
分散液（0.1モル）へ加えた。この混合物を撹拌
しつつよう化トリメチルスルフオニウム（0.1モ
ル）を加えた。窒素のもとで４時間撹拌後水で稀
釈し塩化メチレンで抽出した。この抽出液を乾燥
濃縮し得た油をGLCで検査した結果β−異性体
（）86％を含み、６−７％の他の生成物はα
−異性体と少量の最初のケトンと考えられる。ア
ルミナ上のクロマトグラフ操作についでシクロヘ
キサンから晶出させて純を得た。（異性体純
度95％以上で収率64％）、融点93−95％。 C₁₀H₂₁NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40。 測定値：Ｃ，73.89；Ｈ，8.30；Ｎ，5.36。 製造例 27 ９β−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−２，
５，９α−トリメチル−６，７−ベンゾモルフ
アン塩酸塩（ｒ） テトラヒドロフラン75ml中に２，５−ジメチル
−９−（スピロ−β−エポオキシ）−２−メトオキ
シ−６，７−ベンゾモルフアン（）0.028モ
ルの溶液をテトラヒドロフラン（THF）25ml中
に水素化リチウムアルミニウム0.045モルの懸濁
液を撹拌しながら加えた。この混合液を25℃で16
時間撹拌した後２時間還流加熱した。出来た混合
液に硫酸ナトリウム飽和水溶液５mlを注意して加
えた。固体を別し液を濃縮乾固した。残つた
油を塩酸塩に転化した後エタノール−酢酸エチル
−水から晶出させた純ｒ塩酸塩水和物を得た。
（収率86％）融点139.0−143.0℃。遊離塩基にお
けるGLC分析は異性体純度96％を示した。種々
の濃度における溶液赤外線スペクトルは結合OH
のみがβ−OH形態をとることを示している。 イー．エル．メイおよびエイチ・クギタのJ.
Org.Chem.，26，188（1974）参照。 製造例 28 ９β−アセトオキシ−２−カルベトオキシ−
５，９α−ジメチル−2′−メトオキシ−６，７
−ベンゾモルフアン（Ｉ）の製造 ９β−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−２，
５，９α−トリメチル−６，７−ベンゾモルフア
ン（ｒ）0.022モルを無水酢酸50mlで処理し蒸
気浴上で３時間加熱した。無水酢酸を減圧除去し
た後残渣に炭酸ナトリウムの稀釈液を加えベンゼ
ンで抽出した。ベンゼン抽出液の乾燥蒸発によつ
てアセトオキシ化合物９β−アセトオキシ−２，
５，９α−トリメチル−2′−メトオキシ−６，７
−ベンゾモルフアンを得た。このベンゼン溶液を
炭酸カリウム2.5ｇとエチルクロフオーメート6.5
ml（0.07モル）で処理し16時間還流加熱した。混
合物に注意して1N HClを120ml加えた。層を分離
し水層をベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出液を
併せその乾燥濃縮により首題化合物（Ｉ）を
得てそれを95％エタノールから再晶出した。融点
87.5−88.5℃。 C₂₀H₂₇NO₅に対する分析値： 計算値：Ｃ，66.46；Ｈ，7.53；Ｎ，3.88 測定値：Ｃ，66.18；Ｈ，7.62；Ｎ，3.75 製造例 29 ５，９α−ジメチル−９β−ヒドロオキシ−
2′−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフアン
（ｒ）の製造 ９β−アセトオキシ−２−カルベトオキシ−
５，９α−ジメチル−2′−メトオキシ−６，７−
ベンゾモルフアン（Ｉ）0.002モル、水酸化
カリウム2.5ｇおよび95％エタノール20mlの混合
物を18時間還流加熱した。濃縮残渣に水を加え塩
化メチレンで抽出し首題化合物を得てそれを酢酸
エチルから再晶出した。融点147.0〜148.0℃。 C₁₅H₂₁NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ，72.84；Ｈ，8.56；Ｎ，5.66 測定値：Ｃ，73.12；Ｈ，8.63；Ｎ，5.82 実施例 ８ ２−シクロプロピルメチル−2′−９β−ジメト
オキシ−５，９α−ジメチル−６，７−ベンゾ
モルフアン（XIｒ） 塩化メチレン25mlおよびトリエチルアミン7.5
ml中に５，９−α−ジメチル−９β−ヒドロオキ
シ−2′−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフアン
（ｒ）0.005モルの溶液をかきまぜ乍ら塩化シク
ロプロピルカルボニル３mlを加えた。出来た混合
物を18時間撹拌した後、稀炭酸ナトリウム水溶液
を加えた。層を分離し水層を塩化メチレンで抽出
した。塩化メチレン抽出液の乾燥濃縮により２−
シクロプロピルカルボニル−５，９α−ジメチル
−９β−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−６，７
−ベンゾモルフアン（ｒ）を油として得た。 ジメチルフオルムアミド10ml中にNaH0.015モ
ルの懸濁液に窒素のもとでジメチルフオルムアミ
ド25ml中にを含む溶液を加えた。30分後よう化
メチルを加え更に１時間おいて加え（毎回１mlづ
つ）混合物を更に16時間撹拌した。溶媒を減圧除
去した後残渣に水を加え塩化メチレンで抽出して
２−シクロプロピルカルボニル−2′，９β−ジメ
トオキシ−５，９α−ジメチル−６，７−ベンゾ
モルフアン（ｒ）を得た。これをテトラヒドロ
フラン30mlにとりそれをテトラヒドロフラン20ml
中に水素化リチウムアルミニウム1.0ｇの懸濁液
にまぜ乍ら加えた。18時間還流蒸留した後この混
合物に注意して飽和硫酸ナトリウム水溶液３mlを
加え固体が白色となる迄温めた。固体を別し
液を濃縮して油（XIｒ）を得それを塩酸塩に変え
た。融点226−229℃。 C₂₀H₂₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，68.26；Ｈ，8.59；Ｎ，3.98 測定値：Ｃ，68.16；Ｈ，8.85；Ｎ，4.02 参考例 ９ ２−シクロプロピルメチル−５，９α−ジメチ
ル−2′−ヒドロオキシ−９β−メトオキシ−
６，７−ベンゾモルフアン（XIIｒ） 参考例１の方法においてそこで用いた化合物XI
ａの代りに等モル量の化合物XIｒを用いて首題化
合物、XIIｒを塩酸塩としてつくつた。融点270−
278℃で分解を伴なう。 C₁₉H₂₉NO・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，67.54；Ｈ，8.38；Ｎ，4.15 測定値：Ｃ，67.32；Ｈ，8.52；Ｎ，4.37 実施例 ９ ２−シクロブチルメチル−2′，９β−ジメトオ
キシ−５−メチル−６，７−ベンゾモルフアン
（XIｓ） 実施例８の方法において用いたｒと塩化シク
ロプロピルカルボニルの代りに等モル量のｐと
塩化シクロブチルカルボニルをそれぞれ用いて首
題化合物XIｓを塩酸塩としてつくつた。融点205
−209℃。 C₂₀H₂₉NO₂・lHC1に対する分析値： 計算値：Ｃ，68.26；Ｈ，8.59；Ｎ，3.98 測定値：Ｃ，68.58；Ｈ，8.50；Ｎ，4.07 参考列 10 ２−シクロブチルメチル−2′−ヒドロオキシ−
９β−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベン
ゾモルフアン（XIIｓ） 参考例１の方法において用いた化合物XIａの代
りに等モル量の化合物XIｓを用いて首題化合物XII
ｓを塩酸塩とつてつくつた。融点214−219℃。 C₁₉H₂₇NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，67.54；Ｈ，8.35；Ｎ，4.15 測定値：Ｃ，67.88；Ｈ，8.41；Ｎ，4.02 実施例 10 ２−シクロプロピルメチル−2′，９β−ジメト
オキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモルフア
ン（XIｔ） 実施例８の方法において用いたｒの代りに等
モル量のｐを用いた首題の化合物XIｔを塩酸塩
としてつくつた。融点217−220℃。 C₁₉H₂₇NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，67.54；Ｈ，8.35；Ｎ，4.15 測定値：Ｃ，67.53；Ｈ，8.65；Ｎ，3.86 参考例 11 ２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロオキシ
−９β−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベ
ンゾモルフアン（XIIｔ） 参考例１の方法において用いた化合物XIａの代
りに等モル量の化合物XIｔを用いて首題化合物XII
ｔを塩酸塩としてつくつた。融点245−255℃で分
解を伴なう。 C₁₈H₂₅NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，66.75；Ｈ，8.09；Ｎ，4.33 測定値：Ｃ，67.11；Ｈ，8.28；Ｎ，4.17 実施例 11 ２−シクロブチルメチル−2′，９β−ジメトオ
キシ−５，９α−ジメチル−６，７−ベンゾモ
ルフアン（XIｖ） 実施例８の方法において用いた塩化シクロプロ
ピルカルボニルの代りに等モル量の塩化シクロブ
チルカルボニルを用いて首題化合物XIｖを油とし
てつくつた。それは参考例12における様に使用出
来た。 参考例 12 ２−シクロブチルメチル−５，９β−ジメチル
−2′−ヒドロオキシ−９β−メトオキシ−６，
７−ベンゾモルフアン（XIIｖ） 参考例１の方法において用いた化合物XIａの代
りに等モル量の化合物XIｖを用いて化合物XIIｖを
塩酸塩として生成した。融点245℃以上、で分解
を伴なう。 C₂₀H₂₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，68.26；Ｈ，8.59；Ｎ，3.98 測定値：Ｃ，68.07；Ｈ，8.88；Ｎ，4.02 製造例 30 ２−カルベトオキシ−９α−ヒドロオキシ−
2′−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾ
モルフアン（） ａの0.015モル溶液をベンゼン75mlにとかし
炭酸カリウム２ｇとエチルクロロフオーメート５
mlを加え18時間還流加熱した。出来た混合液を
水、稀塩酸、塩化ナトリウム飽和水で順次洗つ
た。水層を２回以上ベンゼンで抽出した。ベンゼ
ン層を乾燥（K₂CO₃）し濃縮して９α−ヒドロオ
キシ−2′−メトオキシ−２カルベトオキシ−５−
メチル−６，７−ベンゾモルフアン（）を
得た、それを製造例31で用いた。 製造例 31 ２−カルベトオキシ−2′，９α−ジメトオキシ
−５−メチル−６，７−ベンゾモルフアン（
） DMF10ml中にNaH0.015モルの懸濁液に窒素の
もとでジメチルフオルムアミド（DMF）25ml中
に0.014モルの溶液を加えた。30分後よう
化メチルを加え更に１時間おいて加えた。（毎回
１mlづつ）混合物を更に16時間撹拌した。溶媒を
真空除去し残渣に水を加え塩化メチレンで抽出し
てをつくつた。製品を真空蒸発分離し製造
例32のとおり用いた。 製造例 32 2′9α−ジメトオキシ−５−メチル−６，７−
ベンゾモルフアン（） 化合物0.014モルを還流95％エタノール
125ml中で水酸化カリウム25ｇで66時間加水分解
した。エタノールを減圧除去した。出来た残渣に
稀重炭酸ナトリウム溶液を加え塩化メチレンで抽
出して首題を得てそれを真空蒸発して集め
た。 実施例 12 工程 (a) ５−アリル−Ｎ−シクロブチルカルボニル−９
α−ヒドロキシ−2′−メトキシ−６，７−ベン
ゾモルフアン（ｚ） 400mlのシクロロメタンおよび15mlのトリエチ
ルアミン中9.20ｇ（35.5ミリモル）のヒドロキシ
ンアミンｍ（製造例23の生成物）遊離塩基の溶
液を、０℃において窒素気流中で100mlのジクロ
ロメタン中4.62ｇ（39.0ミリモル）の塩化シクロ
ブチルカルボニルの溶液で１滴づつ処理した。添
加完了後冷却浴を除き、溶液を室温において１時
間撹拌した。次に反応混合物をIN塩酸、水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した、溶媒を真
空蒸発させると11.40ｇ（94％の収量）のヒドロ
キシアミン（ｚ）が残つた。 エーテル−石油エーテル（bp30〜60℃）から
晶出させてmp116〜118℃の分析用試料を得た。 分析 C₂₁H₂₇NO₃として 計算値：Ｃ，73.87；Ｈ，7.97；Ｎ，4.10 実験値：Ｃ，74.08；Ｈ，8.11；Ｎ，4.01 工程 (b) ５−アリル−Ｎ−シクロブチルカルボニル−
２，９α−ジメトキシ−６，７−ベンゾモルフ
アン（ｚ） ジメチルホルムアミド500ml中1.02ｇ（43.9ミ
リモル）のNaH（油中55％、ベンゼンで洗浄）の
懸濁液に5.0ｇ（14.6ミリモル）のヒドロキシア
ミンｚを添加した。この混合物を50℃において
0.5時間加熱し、次に室温まで冷却し、10.4ｇ
（73.0ミリモル）のヨウ化メチルで処理した。３
時間撹拌後、反応混合物を水中に注ぎ、ベンゼン
で抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（MgSO₄）
し、真空濃縮して粘稠な油として5.0ｇ（96％の
収量）のジメトキシアミド（ｚ）を得た。170
℃／５×10^-4mmHgにおける蒸発的蒸留によつて
分析用試料を調製した。 分析 C₂₂H₂₉NO₃として 計算値：Ｃ，74.33；Ｈ，8.22；Ｎ，3.94 実験値：Ｃ，74.08；Ｈ，8.39；Ｎ，3.89 工程 (c) ５−アリル−Ｎ−シクロブチルメチル−2′，９
α−ジメトキシ−６，７−ベンゾモルフアン
（XIｚ） 50mlのテトラヒドロフラン中4.28ｇ（12.0ミリ
モル）のジメトキシアミドｚの溶液を、300ml
のテトラヒドロフラン中1.38ｇ（36.0ミリモル）
の水素化リチウムアルミニウムの溶液に添加し
た。この反応混合物を１時間還流し、冷却し、
1.38mlの水、1.02mlの20％カセイソーダおよび最
後に480mlの水を順次添加することによつて過剰
の水素化物を分解した。無機塩類を別し、テト
ラヒドロフランで洗浄し、液を蒸発乾固した。
残留油を希塩酸に取り、エーテルで抽出した。水
相を濃アンモニア水で塩基性にし、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥
（MgSO₄）し、真空蒸発させて3.80ｇ（92.7％の収
量）のアミンXIｚを得た。シユウ酸塩は、メタノ
ール−エーテルから晶出させた後mp184〜186℃
であつた。 135℃／５×10^-4mmHgにおいて遊離塩基を蒸発
的蒸留して分析用試料を得た。 分析 C₂₂H₃₁NO₂として 計算値：Ｃ，77.38；Ｈ，9.15；Ｎ，4.10 実験値：Ｃ，77.50；Ｈ，9.32；Ｎ，4.08 参考例 13 ５−アリル−Ｎ−シクロブチルメチル−2′−ヒ
ドロキシ−９α−メトキシ−６，７−ベンゾモ
ルフアン（XIIｚ） 200mlのジメチルホルムアミド中1.07ｇ（25.5
ミリモル）の55％水素化ナトリウム（鉱油中の懸
濁液；ベンゼンで洗浄）の懸濁液に1.87ml（25.5
ミリモル）のエタンチオールを添加することによ
つてナトリウムエタンチオレートの溶液を調製し
た。これに1.52ｇ（4.6ミリモル）のジメトキシ
アミンXIｚを添加し、この溶液を５時間還流し
た。次にこの反応混合物を水中に注ぎ、アンモニ
ア水で塩基性にし、ベンゼンで抽出した、抽出液
を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発乾固した。こ
の粗製品をアセトンに溶解し、１当量のシユウ酸
で処理し、結晶化がおこるまでエーテルを添加し
た。シユウ酸塩は重量1.62ｇ（83％の収量）であ
り、メタノール−エーテルから晶出させて後
mp193〜194℃であつた。 160〜５℃／５×10^-4mmHgにおいてこの遊離塩
基を蒸発的蒸留することによつて分析用試料を調
製した。 分析 C₁₂H₂₉NO₂として 計算値：Ｃ，77.02；Ｈ，8.93；Ｎ，4.28 実験値：Ｃ，77.31；Ｈ，9.04；Ｎ，4.18 参考例 14 Ｎ−シクロブチルメチル−2′−ヒドロキシ−９
α−メトキシ−５−プロピル−６，７−ベンゾ
モルフアン 1.04ｇ（3.18ミリモル）のオレフインXIIｚを
200mlの無水エタノールに溶解し、10％Pd／Ｃ上
47psiの初圧において２時間水素添加した。次に
触媒をセライト上過し、液を蒸発乾固した、
この粗製品（922mg；88％の収量）をアセントに
溶解し、１当量のシユウ酸で処理し、結晶化が始
まるまでエーテルを添加した。かくして得られた
1.04ｇの塩は、メタノール−エーテルから晶出さ
せて後mp214〜216℃であつた。 160℃／５×10^-4mmHgにおいてこの遊離塩基を
昇華させることによつて分析用試料を調製した。
mp181〜183℃。 分析 C₂₁H₃₁NO₂として 計算値：Ｃ，76.55；Ｈ，9.48；Ｎ，4.25 実験値：Ｃ，76.65；Ｈ，9.76；Ｎ，4.25 実施例 13 塩酸２−シクロブチルメチル−2′，９α−ジメ
トキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモルフア
ン（XIｘ） 実施例１の操作中そこで使用された塩化シクロ
プロピルカルボニルを等モル量の塩化シクロブチ
ルカルボニルで置換して標題の化合物XIｘ；
mp181〜184℃を製造した。 分析 C₂₀H₂₉NO₂・HClとして 計算値：Ｃ，68.26；Ｈ，8.59；Ｎ，3.98 実験値Ｃ，67.99；Ｈ，8.52；Ｎ，3.76 参考例 15 フマル酸２−シクロブチルメチル−2′−ヒドロ
キシ−９α−メトキシ−５−メチル−６，７−
ベンゾモルフアン（XIIｘ） 実施例４の操作中そこで使用された化合物XIａ
を等モル量のXIｘで置換して標題の化合物XIIｘ遊
離塩基を製造した。この化合物を塩酸塩として単
離する代りに、フマル酸塩、mp163.5〜165.5℃
として単離した。 分析 C₁₉H₂₇NO₂（C₄H₄O₄）_1/2として 計算値：Ｃ，70.17；Ｈ，8.13；Ｎ，3.90 実験値Ｃ，70.01；Ｈ，8.04；Ｎ，3.62 製造例 33 ５−アリル−２，９β−ジメチル−９α−ヒド
ロキシ−2′−メトキシ−６，７−ベンゾモルフ
アン（ｕ） 100mlの無水エーテル中113.5g（0.80ミリモ
ル）のヨウ化メチルを、３リツトルの三頚フラス
コ中の400mlの無水エーテルで覆われた19.4ｇ
（0.80ミリモル）のマグネシウムに滴下した。マ
グネシウムとの反応が完了した時、油浴中この混
合物を60℃に加温し、窒素気流中溶媒を蒸発さ
せ、残留物を１時間真空（0.5mmHg／60℃）にし
た。フラスコに、窒素気流中に保つて、機械撹拌
器と滴下斗とをつけた。次にはげしい撹拌下に
15分に亘つて1.0リツトルの石油エーテル（30〜
60℃）中57.4ｇ（0.20ミリモル）のケトンｍの
溶液を添加した。20〜25℃において18時間撹拌
後、400mlの水を注意深く添加し、かくして得ら
れた重いスラリを濃塩酸で処理し、PHを８に調節
した。有機層を分離し、水相を600mlのエーテル
で２回抽出した。この有機抽出液を乾燥
（Na₂SO₄）し、真空下に蒸発させると油として根
跡のβ−OH異性体を含有するu57.5ｇ（100％
の収量）が残つた。このシユウ醸塩をメタノール
−エーテルから晶出させるとmp208〜209℃の分
析用試料を得た。 分析 C₁₈H₂₅NO₂・C₂H₂O₄として 計算値：Ｃ，63.65；H7.21；Ｎ，3.71 実験値：Ｃ，63.78；Ｈ，7.41；Ｎ，3.92 製造例 34 ５−アリル−２−シアノ−９α−ヒドロキシ−
2′−メトキシ−９β−メチル−６，７−ベンゾ
モルフアン（ｕ） 25mlのクロロホルム中0.60ｇ（5.75ミリモル）
の臭化ジシアンの溶液を、25mlのクロロホルム中
1.52ｇ（5.26ミリモル）のｕの溶液に滴下し
た。22時間還流後、真空下に溶媒を蒸発させると
169ｇの褐色の油が残り、これをシリカゲル上乾
燥クロマトグラフ処理した。エーテルで溶離する
と1.32ｇ（83.5％の収量）のｕを得た。分
析用試料（mp103〜105゜）をエーテル−石油エ
ーテルから得た。 分析 C₁₈H₂₂N₂O₂として 計算値：Ｃ，72.45；Ｈ，7.43；Ｎ，9.39 実験値：Ｃ，72.56；Ｈ，7.48；Ｎ，9.23 製造例 35 ５−アリル−９α−ヒドロキシ−2′−メトキシ
−９β−メチル−６，７−ベンゾモルフアン
（ｕ） 氷浴中冷却した25mlの乾燥テトラヒドロフラン
中0.20ｇ（5.3ミリモル）の水素化リチウムアル
ミニウムの懸濁液に、30mlのテトラヒドロフラン
中0.75ｇ（2.5ミリモル）のｕの溶液を滴
加した。17時間の還流の後、氷浴中反応混合物を
冷却し、0.2mlの水、0.15mlの20％カセイソーダ
液および0.70mlの水で過剰の水素化物を分解し
た。かくして得られた固形物を別し、液を蒸
発乾固すると0.58ｇ（85％の収量）の油（ｕ）
が残り、このものは、実施例81において精製する
ことなくＮ−アシル化した。 実施例 14 工程 (a) ５−アリル−２−シクロプロピルカルボニル−
９α−ヒドロキシ−2′−メトキシ−９β−メチ
ル−６，７−ベンゾモルフアン（ｕ） ５mlの塩化メチレン中0.31ｇ（3.0ミリモル）
のシクロプロピルカルボン酸塩化物の溶液を、氷
浴中冷却した20mlの塩化メチレンおよび0.4mlの
トリエチルアミン中0.75（2.7ミリモル）のｕ
の溶液に添加した。冷浴を除き、反応混合物を20
℃において30分間放置し、固体を去し、エーテ
ルで洗浄した。残留液を希アンモニア水および
水で洗浄し、乾燥（NaSO₄）し、真空下に蒸発さ
せると1.00ｇの油が残り、これをリグロインから
晶出させた；0.79ｇ（84％の収量）。 分析 C₂₁H₂₇NO₃として 計算値：Ｃ，73.87；Ｈ，７・97；Ｎ，4.10 実験値Ｃ，73.80；Ｈ，8.00；Ｎ，4.01 工程 (b) ５−アリル−２−シクロプロピルカルボニル−
2′，９α−ジメトキシ−９β−メチル−６，７
−ベンゾモルフアン（ｕ） 10mlのジメチルホルムアミド中130mg（３ミリ
モル）の水素化ナトリウム（鉱油中55％；ベンゼ
ンで洗浄）の懸濁液に、10mlのジメチルホルムア
ミド中341mg（１ミリモル）のアルコールｕの
溶液を添加した。この混合物を70℃において0.5
時間撹拌し、次に室温まで冷却し、10mlのジメチ
ルホルムアミド中710mg（５ミリモル）のヨウ化
メチルで処理した。３時間撹拌後、反応混合物を
水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。この有機抽出
液を乾燥（MgSO₄）し、蒸発乾固すると350mg
（99％の収量）のｕが無色の油として残つた。 150〜55℃／３×10^-2mmHgにおいて蒸発的蒸留
して分析用試料を得た。 分析 C₂₂H₂₉NO₃として 計算値：Ｃ，74.33；Ｈ，8.22；Ｎ，3.94 実験値：Ｃ，74.14；Ｈ，8.40；Ｎ，3.87 工程 (c) ５−アリル−２−シクロプロピルメチル−2′，
−９α−ジメチル−９β−メチル−６，７−ベ
ンゾモルフアン（XIｕ） 15mlのテトラヒドロフラン中711mg（２ミリモ
ル）のアミドｕを、35mlのテトラヒドロフラン
中228mg（６ミリモル）の水素化リチウムアルミ
ニウムの懸濁液に添加した。この混合物を窒素気
流中45分間還流し、次に室温まで冷却し、0.23ml
の水、0.17mlの20％カセイソーダおよび最後に
0.81mlの水を添加することによつて過剰の水素化
物を分解した。無機塩類を去し、テトラヒドロ
フランで洗浄し、液を蒸発乾固した、残留物を
1N塩酸に取り、エーテルで抽出し、アンモニア
水で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽
出液を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を蒸発さ
せると油として570mg（83.5％の収量）のアミン
XIｕが残つた。145℃／５×10^-3mmHgにおいて蒸
発的蒸留して分析用試料を得た。 分析 C₂₂H₃₁NO₂として 計算値：Ｃ，77.38；Ｈ，9.15；Ｎ，4.10 実験値：Ｃ，77.19；Ｈ，9.23；Ｎ，4.06 参考例 16 ５−アリル−２−シクロプロピルメチル−2′−
ヒドロキシ−９α−メトキシ−９β−メチル−
６，７−ベンゾモルフアン（XIIｕ） 150mlのジメチルホルムアミド中1.27ｇ（29ミ
リモル）の水素化ナトリウム（55％鉱油；ベンゼ
ンで洗浄）の懸濁液に2.2ml（29ミリモル）のエ
タンチオールを添加することによつてナトリウム
エタンチオレートの溶液を調製した。この試薬
に、25mlのジメチルホルムアミド中1.8ｇ（5.27
ミリモル）のアミンXIｕの溶液を添加し、混合物
を窒素気流中６時間還流した。次にこの反応混合
物を水中に注ぎ、濃塩酸で酸性にしてPH〜３と
し、ベンゼンで抽出した。抽出液をブラインで洗
浄し、MgSO₄上乾燥し、蒸発乾固した。かくし
て得られた油をエーテルに溶解し、エーテル性塩
化水素で処理し、析出した塩をメタノール−エー
テルから再結晶してXIIｕ塩酸塩を得た。収量：
132ｇ（70％）、mp248−250℃。この遊離塩基を
蒸発的蒸留（145〜150℃／５×10^-3mmHg）して
分析用試料を得た。 分析 C₂₁H₂₉NO₂として 計算値：Ｃ，77.02；Ｈ，8.93；Ｎ，4.28 実験値：Ｃ，76.76；Ｈ，9.10；Ｎ，4.38 実施例 15 工程 (a) ５−アリル−２−シクロブチルカルボニル−９
α−ヒドロキシ−2′−メトキシ−９β−メチル
−６，７−ベンゾモルフアン（ｑ） 25mlのジクロロメタンおよび２mlのトリエチル
アミン中720mg（2.63ミリモル）のヒドロキシア
ミンｕの溶液を０℃に冷却し、10mlのジクロロ
メタン中343mg（2.90ミリモル）のシクロブチル
カルボン酸塩化物で１滴づつ処理した。冷却用浴
を除き、溶液を室温において１時間撹拌した。次
にこの反応混合物を1NHCl、水で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発乾固した。81.0mg（86.6％の収
量）のアミドｑが得られ、これをエーテル−石
油エーテル（30〜60℃）から晶出させた、mp112
〜113℃。 分析 C₂₂H₂₉NO₃として 計算値：Ｃ，74.33；Ｈ，8.22；Ｎ，3.94 実験値：Ｃ，74.25；Ｈ，8.47；Ｎ，3.83 工程 (b) ５−アリル−２−シクロブチルカルボニル−
2′−９α−ジメトキシ−９β−メチル−６，７
−ベンゾモルフアン（ｑ） 50mlのジメチルホルムアミド中262mg（６ミリ
モル）の水素化ナトリウム（鉱油中55％；ベンゼ
ンで洗浄）の懸濁液に、ヒドロキシアミド
q711mg（２ミリモル）を添加し、混合物を85℃
において0.5時間撹拌した。次にこの反応混合物
を室温まで冷却し、1.42ｇ（10ミリモル）のヨウ
化メチルで処理した。１時間撹拌後、この溶液を
水で希釈し、ベンゼンで抽出した。抽出液を水洗
し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空下に除去し
た。ジメトキシアミドｑは、粘稠油として定量
的収量で得られた。 分析 C₂₃H₃₁NO₃として 計算値：Ｃ，74.76；Ｈ，8.46；Ｎ，3.79 実験値：Ｃ，74.50；Ｈ，8.87；Ｎ，3.72 工程 (c) ５−アリル−２−シクロブチルメチル−2′−９
α−ジメトキシ−９β−メチル−６，７−ベン
ゾモルフアン（XIｑ） 50mlのテトラヒドロフラン中740mg（２ミリモ
ル）のアミドｑの溶液を、50mlのテトラヒドロ
フラン中380mg（10ミリモル）の水素化リチウム
アルミニウムの懸濁液に添加した。この反応混合
物を1.5時間還流させ、次に冷却し、0.38mlの
水、0.29mlの20％カセイソーダおよび最後に1.33
mlの水を添加することによつて過剰の水素化物を
分解した。無機塩類を過し、テトラヒドロフラ
ンで洗浄し、液を蒸発乾固した。残留油を1N
塩酸に取り、エーテルで抽出し、濃アンモニア水
で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機
抽出液を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させて
油として470mg（60％の収量）のXIｑを得た。こ
の塩酸塩はmp206〜209℃であつた（メタノール
−エーテルから再結晶して後）。 分析 C₂₃H₃₃NO₂・HClとして 計算値：Ｃ，70.48；Ｈ，8.74；Ｎ，3.57 実験値：Ｃ，70.42；Ｈ，9.00；Ｎ，3.44 参考例 17 ５−アリル−２−シクロブチルメチル−2′−ヒ
ドロキシ−９α−メトキシ−９β−メチル−
６，７−ベンゾモルフアン（XIIｑ） 50mlのジメチルホルムアミド中480mg（11ミリ
モル）の水素化ナトリウム（鉱油中55％；ベンゼ
ンで洗浄）の懸濁液に0.84ml（11ミリモル）のエ
タンチオールを添加することによつてナトリウム
エタンチオレートの溶液を調製した。この試薬
に、25mlのジメチルホルムアミドに溶解した711
mg（２ミリモル）のジメトキシアミンXIｑを添加
し、反応混合物を窒素気流中４時間還流させた。
次にこの溶液を350mlの水中に注ぎ、濃塩酸で酸
性にしてPH４とし、濃アンモニア水で塩基性に
し、最後にベンゼンで抽出した。抽出液を水洗
し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発乾固した。残留油を
エーテルに取り、エーテル性塩化水素で処理し
た。析出した塩をメタノール−エーテルから晶出
させた。収量：400mg（53％）、mp222〜24℃（XII
ｑ）。 遊離塩基を蒸発的に蒸留（150℃／５×10^-4mm
Hg）して分析用試料を得た。 分析 C₂₂H₃₁NO₂として 計算値：Ｃ，77.38；Ｈ，9.15；Ｎ，4.10 実験値：Ｃ，77.45；Ｈ，9.41N，4.05 参考例 18 ２−シクロブチルメチル−2′−ヒドロキシ−９
α−メトキシ−９β−メチル−６，７−ベンゾ
モルフアン（XIIqq） 300mlの無水エタノール中900mg（2.6ミリモ
ル）のオレフインXIIｑの溶液を、300mgの10％
Pd／Ｃ上初圧51.5psiにおいて1.5時間水素添加し
た。次に触媒を去し、液を蒸発させると870
mg（96.5％の収量）のXIIqqを濃厚油として得
た。この化合物は、その塩酸塩を結晶化させるこ
とによつて精製した。mp226−28℃。遊離塩基を
150℃／５×10^-4mmHgにおいて蒸留して分析用試
料を得た。 分析 C₂₂H₃₃NO₂として 計算値：Ｃ，76.92；Ｈ，9.68；Ｎ，4.08 実験値：Ｃ，76.74；Ｈ，9.84；Ｎ，4.05

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式Ｌ ［ただし式中R¹は【式】又は 【式】であり（ただしR⁶はＨまたは CH₃である）；R²は低級アルキルであり；R⁵は
   低級アルキル、アリルまたはプロパギルであり；
   R⁴はＨまたは低級アルキルであり；R³は低級ア
   ルキルまたは低級アルケニルである］の化合物；
   あるいは医薬として使用可能なその酸付加塩また
   はラセミ混合物または光学異性体の製法におい
   て、 (a) 式 （ただし式中R²，R³およびR⁴は上に定義し
   たとおりである）の化合物をアミンの四級化を
   防止するカルボニル基含有電子引抜き保護基
   R⁸をもつ反応試剤と反応させて環窒素に結合
   している水素を該電子引抜き保護基で置換し
   （ただし式中R⁸は【式】または 【式】であり、R⁶は上に定義したと おりである）； (b) 得られる保護された化合物を強塩基で処理
   し、次にアルキル化して対応する９−OR⁵置換
   化合物（ただしＲ，R³，R⁴およびR⁵は上に定
   義したとおりである）を製造し；そして (c) 還元剤で該R⁸基を処理することによつてこ
   のカルボニル官能基R⁸のカルボニルをメチレ
   ンに還元し、それによつて上記式Ｌの化合物を
   製造することを特徴とする方法。