CH623812A5 - Process for the preparation of 6,7-benzomorphane derivatives - Google Patents

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CH623812A5
CH623812A5 CH502175A CH502175A CH623812A5 CH 623812 A5 CH623812 A5 CH 623812A5 CH 502175 A CH502175 A CH 502175A CH 502175 A CH502175 A CH 502175A CH 623812 A5 CH623812 A5 CH 623812A5
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methyl
lower alkyl
hydrogen
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CH502175A
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Thomas Alfred Montzka
John Daniel Matiskella
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Bristol Myers Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 6,7-Benzomorphanen, die als Analgetika und/oder als Antagonisten von Narkotika Verwendung finden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft die Herstellung 25 einer Verbindung der folgenden Formel L
30
in denen R Methyl oder Phenäthyl und R2 Wasserstoff oder Methyl darstellen, als wirksame Analgetika beschrieben werden;
(3) Everette May, Hiroshi Kugita und J. Harrison Ager, J. Org. Chem. 26, 1621 (1961), worin Verbindungen der Formel worin R1 -CHj—<J-R6 oder -CH» -<^>.
ist, wobei R6 H oder CHs bedeutet; R2 H, R5 niedriges Alkyl 40 oder Allyl, R4 H oder niedriges Alkyl, und R3 niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl darstellen; sowie eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, eines racemischen Gemisches oder einer optisch aktiven isomeren Form davon.
Der Drogenmissbrauch durch sensationshungrige Jugend- « liehe oder durch Menschen, die einen Ausweg aus den Belastungen des täglichen Lebens suchen, verbreitet sich in unserer Gesellschaft mehr und mehr. Eine Klasse von weit verbreiteten missbrauchten Drogen sind die narkotisch wirksamen Analgetika, z. B. Codein, Morphin, Meperidin, etc. 50 Wegen der hohen Suchtgefahr dieser Stoffe werden von Regierungen und von der pharmazeutischen Industrie viel Zeit und grosse Geldmittel aufgewendet, um neue, nicht süchtig machende Analgetika und/oder Antagonisten von Narkotika zu entdecken. Beispiele für Ergebnisse auf diesem Gebiet sind 55 die folgenden:
(1) Everette May und Hiroshi Kugita, J. Org. Chem. 26, 188 (1961), worin Verbindungen der Formel
60
in denen R Methyl oder Phenäthyl, R1 Methyl oder Wasserstoff, Rs Wasserstoff, OH oder Methoxy darstellen, als Analgetika mit unterschiedlicher Wirksamkeit beschrieben werden;
(4) Everette May, Colin Chignell und J. Harrison Ager, J. Med. Chem. 8, 235 (1965), worin Verbindungen der Formel
-CK-
in denen R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 Methyl darstellen, als Analgetika bezeichnet werden;
(5) Everette May und Hiroshi Kugita, J. Org. Chem., 26, 1954 (1961), worin Verbindungen der Formel in denen R Methyl oder Phenäthyl, R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 Wasserstoff oder Acetyl darstellen, als analgetisch wirksam beschrieben werden;
(6) Everette May und Seiichi Sato, J. Org. Chem. 26,
623 812
4
4536 (1961), worin Verbindungen der Formel
-ch.
bene Verfahren und kann vom Fachmann ohne weiteres nach diesen Angaben durchgeführt werden. Die nach dem erfin-dungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen den Benzomorphanring, der die folgende Strukturformel aufweist und dessen Ringglieder wie folgt numeriert sind:
in denen R2 Wasserstoff oder Methyl, R1 Methyl oder Äthyl, R3 Methyl oder Äthyl und R4 Wasserstoff oder Acetyl darstellen, als analgetisch wirksam bezeichnet werden; und
(7) N. B. Eddy und E. L. May publizierten eine Übersicht über 6,7-Benzomorphane in Synthetic Analgetics, Per-gamon Press (1960).
Ziel der vorliegenden Erfindung war die Herstellung neuer nicht süchtig machender Analgetika und/oder Antagonisten von Narkotika, wobei keine Opiumalkaloide als Ausgangsprodukte benötigt werden und die zudem wirtschaftlich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel VII
io
20
25
VII
30
worin R eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, der Ring-
Re
Stickstoff durchweine -CO-<^-R6 oder -CO-<^> einführende 3S Verbindung acyliert wird, die resultierende Verbindung mit einer starken Base behandelt und anschliessend zu einer 9-OR5-substituierten Verbindung alkyliert wird, durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel die Carbonylfunktion zum Methylen reduziert wird, wobei eine Gruppe -NR1 erhalten wird und anschliessend die Hydroxyschutzgruppe R abgespalten wird, so dass eine Verbindung der Formel L erhalten wird, in der R2 Wasserstoff ist.
Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel VII
vii worin R eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, der Ring-
Stickstoff durch eine -CO- <J~R° oder -CO ./^einführende Verbindung acyliert wird, die resultierende Verbindung mit einem Diazo(niedrig)alkan oder Tri(niedrig)alkyloxonium-fluoroborat behandelt, wobei eine entsprechende 9-OR5-sub-stituierte Verbindung erhalten wird, worauf durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel die Carbonylfunktion zum Methylen reduziert wird, wobei eine Gruppe -NR1 erhalten wird und anschliessend die Hydroxyschutzgruppe R abgespalten wird, so dass eine Verbindung der Formel L erhalten wird, in der R2 Wasserstoff ist. Diese Umsetzung verläuft analog wie an sich bekannte, in der Literatur beschrie-
60
65
lor
15
Obwohl das Benzomorphan drei asymmetrische C-Atome aufweist (mit * bezeichnet), sind nur zwei racemische Formen möglich, da das Iminoäthan-System zwischen den Ringgliedern 1 und 5 eine cis-Konfiguration impliziert. Die Raze-mate können demzufolge nur in der Konfiguration des C-Atoms 9 variieren. Einzige Variable bleibt demzufolge die eis- und frans-Konfiguration der 9-Alkoxy-Gruppe gegenüber dem Iminoäthan-System. Bei Vorliegen der trans-Kon-figuration sprechen wir von 9a-Alkoxybenzomorphanen und bei Vorliegen der cis-Konfiguration von 9/J-Alkoxybenzomor-phanen.
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Strukturformeln der Benzomorphane beinhalten in jedem Fall die dl-racemischen Gemische sowie die isolierten d- und 1-Iso-meren davon.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, z. B. die 9/j-Alkoxybenzomorphane können in zwei optisch isomeren Formen vorliegen, d. h. in der links- bzw. rechtsdrehenden Form. Diese optischen Isomeren können durch die folgenden Strukturformeln dargestellt werden:
9a-Methoxybenzomorphan:
40
45
und
50
55
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung aller genannten Isomeren, inklusive den optischen Isomeren in ihrer isolierten Form.
Die optisch Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation der entsprechenden diastereomeren Salze, z. B. mit d- oder 1-Weinsäure oder D-(+)-a-Bromkampfersulfonsäure, aufgetrennt und isoliert werden. Weitere gebräuchliche Säuren können für diese Auftrennung verwendet werden.
Die linksdrehenden Isomeren der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen werden bevorzugt.
5
623 812
Für die vorliegende Beschreibung gilt folgendes: Die Bezeichnung «niedriges Alkyl» bedeutet ein Alkyl-Radikal, enthaltend 1 bis 6 C-Atome. «Niedriges Alkenyl» bedeutet ein Kohlenwasserstoff-Radikal mit 2 bis 6 C-Atomen und enthaltend eine Doppelbindung. Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze» beinhaltet sämtliche anorganischen und organischen Salze der nach dem erfin-dungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, wobei Säuren zur Anwendung gelangen, die allgemein Verwendung finden zur Herstellung nicht-toxischer Salze pharmazeutisch wirksamer Verbindungen mit Amin-Funktionen. Beispiele dafür sind Salze, die sich bilden bei Mischen der Verbindungen der Formel L mit Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, phosphorige Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure, Laurylsulfonsäure, Naph-5 thalinsulfonsäure, Linolsäure oder Linolensäure, Fumarsäure oder ähnliche.
Die Totalsynthese zur Herstellung der Verbindung L enthält mehrere Reaktionsschritte. Überraschenderweise erweist sich diese Synthese als gut durchführbar und wirt-[() schaftlich. Das erfindungsgemässe Verfahren, sowie Verfahren zur Herstellung der zugehörigen Vor- und Zwischenprodukte wird durch die folgenden Tabellen I und II angegeben.
623 812
6
Tabelle ï
623 812
Tabelle II
>n-ch2-<]
Xlr
XXIr
Alle, der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind neu und wertvoll wegen ihrer Eigenschaften als Analgetika und/oder Antagonisten von Narkotika, oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit den genannten biologischen Wirkungen. Die Verbindungen der Formel XII besitzen die bevorzugten Eigenschaften, nämlich analgetische und/oder antagonistische narkotische Wirkung. Ferner weisen einige Verbindungen der Formel XII zusätzlich eine antitussive Wirkung auf, eine Eigenschaft, die allgemein mit der analgetischen Wirkung inhärent ist.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel XII mit der grössten Wirksamkeit, sind diejenigen, in welchen R4 9/J-Wasserstoff und OR5 9a-Alkoxy bedeutet. Diese Tatsache ist an sich überraschend, da bei Verbindungen, in denen OR5 OH darstellt, die am stärksten wirksamen Verbindungen eine 9/3-OH- und eine 9a-Hydrogen- oder -niedrige Alkyl-Gruppe tragen.
Es ist bekannt, dass bei narkotisch wirksamen Analgetika Verbindungen vorkommen, die sowohl agonistische wie antagonistische Eigenschaften aufweisen. Ein Agonist ist eine Verbindung, die ein narkotisches Analgetikum imitiert und
30
35
40
45
analgetische Wirkung aufweist. Ein Antagonist ist eine Verbindung, die der analgetischen und euphorischen Wirkung eines narkotischen Analgetikums entgegenwirkt. Es ist möglich, dass eine Verbindung beide der genannten Eigenschaften aufweist. Ein gutes Beispiel dafür ist die Verbindung Cyclazocin.
Die Entdeckung von Verbindungen, die das richtige Verhältnis von agonistischer zu antagonistischer Wirkung aufweisen, ist entscheidend für ihren wirtschaftlichen Erfolg. Verbindungen mit zu starker antagonistischer Wirksamkeit können unerwünschte psychotomimetische Wirkung (Haluzi-nationen) verursachen, wodurch sich diese Verbindungen für eine klinische Anwendung wenig eignen.
Die in vivo Tests der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen (in Form ihrer löslichen Salze), dienten zur Abklärung ihrer agonistischen und/oder antagonistischen Eigenschaften. Die nachfolgende Tabelle III liefert die Ergebnisse dieser Tests, wobei die Zahlenangaben mg/kg Körpergewicht der Verbindung bedeuten, die bei subkutaner Verabreichung eine agonistische bzw. antagonistische Wirkung in 50% der Versuchstiere (EDso) zeitigte:
623 812
8
Tabelle III ED50 (mg/kg)6
Agonistische Aktivität
Antagonistische Aktivität
Phenylchinon1) Schwanzwinden
Oxymorphon2) Oxymorphon3) Schwanztest Narkose
Morphin-Antagonismus4) Schwanzzucken bei der Ratte
Testverbindung
Maus
Ratte
d^-XIIa '
0,87
0,034
0,24
0,04
0,06
i-XIIa
0,053
0,021
0,10
0,017
0,019
d^-XIIb . ;
1,25
0,16 ~ 0,017
0,011
df-XIIc
2,18
1,25
}5'
d^-XIIe ;
5,30
~ 0,63
d^-XIId
0,33
0,32
5)
0,029
d^-XIIr
1,8
3,5
}5)
d^-XIIv
0,19
7,5
Pentazocin
4,9
12,0
10,1
12,2
Nalorphin
0,77
. 5)
1,14
0,58
0,38
Levallorphan
26,3 (sehr schwache Wirkung)
0,29
0,32
0,086
Cyclazocin
0,047
0,81
0,12
0,040
Naloxon
40
0,17
0,02
0,010
di-XIIm
0,026
5)
5)
0,046
d^-XIIn
0,200
5)
5)
0,033
d^-XIIt
~ 20
~ 7
5)
0,18
Legende zu Tabelle III 40
1. Eine 50%ige Reduktion, der durch Phenylchinon induzierten Anzahl Schwanzwindungen (Siegmund, E. A. und Mitarbeiter, Proc. Soc. Biol. und Med. 95, 729; 1957).
2. Antagonismus im Straub-Schwanztest, induziert durch Oxymorphon (2 mg/kg sc.) in 50% der Mäuse. 45
3. Antagonismus des Verlusts des Aufrichtungsreflexes, induziert durch Oxymorphon (1,5 mg/kg sc.) in 50% der Ratten.
4. Eine 50%ige Reduktion der analgetischen Wirkung, induziert durch Morphin (15 mg/kg sc.), ermittelt durch den 50 Schwanzzuckungs-Tést bei Ratten (Harris, L. S. und Pierson, A. K., J. Pharmacol. und Expt. Therap., 143, 141; 1964).
5. Kein Test durchgeführt.
6. Sämtliche Gewichtsangaben wurden auf die freie Base umgerechnet. 55
Aus den; in obiger Tabelle III enthaltenen Ergebnissen,
wird ersichtlich, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen starke agonistische und antagonistische Wirkungen aufweisen. Der Bereich für nor- r,o male parenterale Dosen der, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellîen Verbindungen beim erwachsenen Menschen, beträgt zwischen 0,25 und 10 mg drei- bis viermal täglich. Oral beträgt diese Dosis zwischen ca. 1 und 50 mg drei- bis viermal täglich. 65
Aus der Literatur ist bekannt, dass die Verbindung Haloperidol 4[4-(p-Chlorophenyl)-4-hydroxypiperidino]-4'-fluor-butyrophenon (Merck Index 8. Ausgabe, Seite 515) experimentell eingesetzt wird, um die Entzugserscheinungen beim Absetzen von Narkotika zu mildern. Bevorzugte Präparate sind demzufolge Kombinationen von Haloperidol mit den, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten narkotisch wirksamen Antagonisten, wobei man Produkte erhält, die nicht nur die Suchtgefahr verhindern, sondern zusätzlich die Therapie bei Abwesenheit von Opiaten unterstützen.
Haloperidol wird normalerweise oral in Dosen von 0,5 bis 5,0 mg zwei- oder dreimal täglich verabreicht, je nach Schwere der Krankheit. Eine Dosis von Haloperidol im genannten Bereich würde demnach zusammen mit einer Dosis des narkotischen Antagonisten der vorliegenden Erfindung verabreicht, wodurch die gewünschte Wirkung eintritt.
Weitere Präparate können einen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten narkotischen Antagonisten zusammen mit einem gegen Angstzustände wirksamen Stoff wie Chlordiazepoxid oder Diazepam oder einem Pheno-thiazin wie Chlorpromazin, Promazin oder Methoxymeptra-zin enthalten.
Ester und Äther der Verbindungen der Formel XII können in einigen Fällen Vorteile aufweisen, wie verbesserte Löslichkeit, verminderte Löslichkeit, gute Kristallisierbar-keit, Geschmacksfreiheit, etc., was jedoch alles untergeordnet ist, der hauptsächlichen physiologischen Wirksamkeit der freien Phenole, die unabhängig ist, von den zur Herstellung der Ester oder Äther verwendeten Radikale.
Besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen sind die folgenden:
9
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A) ( ± )-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan; oder ein Säureadditionssalz davon.
B) (—)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid, Fumarat oder Tartrat davon. 5
C) ( ± )-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan; oder ein Säureadditionssalz davon.
D) (—)-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid, Fumarat oder Tartrat davon. io
E) ( ± )-2-Cyclopropylmethyl-9a-äthoxy-2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
F) (—)-2-Cyclopropylmethyl-9a-äthoxy-2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid, Fumarat 15 oder Tartrat davon.
G) ( ± )-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-allyl-6,7-benzomorphan; oder ein Säureadditionssalz davon.
H) (—)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-allyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid, Fumarat 20 oder Tartrat davon.
I) ( ± )-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-aIlyl-6,7-benzomorphan; oder ein Säureadditionssalz davon.
J) (—) -2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9 a-methoxy-5 -allyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid, Fumarat 25 oder Tartrat davon.
K) ( ± )-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-propyl-6,7-benzomorphan; oder ein Säureadditionssalz davon.
L) (—)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9«-methoxy-5-propyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid, Fumarat 30 oder Tartrat davon.
M) ( ± )-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-propyl-6,7-benzomorphan; oder ein Säureadditionssalz davon.
N) (—)-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5- 35 propyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid, Fumarat oder Tartrat davon.
O) (—)-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-9/J-methyl-5-n-propyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid, Tartrat oder Fumarat davon.
P) (—)-2-CyclopropyImethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-9/3-methyl-5-n-propyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid. Tartrat oder Fumarat davon.
Q) ( ± )-5-Allyl-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9yS-metho-xy-6,7-benzomorphan; oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.
R) (—)-5-AlIyl-2-cycIobutylmethyl-2'-hydroxy-9/j-metho-xy-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid, Fumarat oder Tartrat davon.
S) ( ± )-5-AlIyl-2-cycIobutylmethyl-2'-hydroxy-9/j-metho-xy-9a-methyl-6,7-benzomorphan; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
T) (—)-5-Allyl-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9/)'-metho-xy-9a-methyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid, Fumarat oder Tartrat davon. 55
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird im ersten Reaktionsschritt der sekundäre Amino-Ringstickstoff mit einer
Jl6
eine -CO-<HRe oder -CO-<^> einführenden Verbindung acyliert. 60
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Äther etc., mit oder ohne Erhitzen durchgeführt.
Im nächsten Reaktionsschritt wird die Verbindung mit dem blockierten Ringstickstoff mit einer starken Base, vor- 65 zugsweise einem Alkalihydroxid und insbesondere mit Natriumhydroxid in einem Verhältnis von ca. 1 bis 1,1 Mol Base pro Mol der blockierten Stickstoff-Verbindung, in einem
40
45
50
reaktionsinerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Di-methylacetamid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid, Benzol, Toluol, Diäthyläther etc., umgesetzt. Anschliessend erfolgt Alkylierung zu einer 9-OR5-Verbindung z. B. durch eine Zugabe im Überschuss von Di(niedrigem)alkylsulfat, niedrigem Alkyltosylat, niedrigem Alkylhalogenid oder Allyl-halogenid, wobei unter Halogenid das Bromid, Chlorid oder Jodid verstanden wird, vorzugsweise aber mit Methyljodid; oder die Verbindung mit dem blockierten Ringstickstoff wird mit einem Überschuss eines Diazo(niedrigen)alkyl oder Tri(niedrigem)alkoxoniumfluoroborat, vorzugsweise aber mit Diazomethan, behandelt, wobei die 9-OR5-Funktion, in welcher R5 niedriges Alkyl bedeutet, erhalten wird.
Anschliessend wird die Hydroxy-Schutzgruppe R in herkömmlicher Weise abgespalten. Wenn R niedriges Alkyl ist, wird die Gruppe R vorzugsweise selektiv abgespalten, durch Behandeln mit Natriumthioäthoxid, Bortribromid, Pyridin-hydrochlorid, oder Bromwasserstoffsäure in einem geeigneten Lösungsmittel und in herkömmlicher Art und Weise. Besonders bevorzugt ist die Abspaltung der Hydroxy-Schutz-gruppe R durch Reaktion mit Natriumthioäthoxid in Dimethylformamid, wobei Verbindungen der Formel L erhalten werden, in denen R2 Wasserstoff darstellt. Wenn R Acyl oder Alkanoyl darstellt, wird dieses vorzugsweise durch Hydrolyse abgespalten.
Ferner kann erfindungsgemäss anschliessend die 2'-Hy-droxy-Funktion der Verbindung der Formel L veräthert werden. Die Verbindung der Formel L, worin R2 Wasserstoff ist, wird nach üblichen Verfahren, vorzugsweise mit einer äquimolaren Menge Natriumhydroxid in trockenem Dimethylformamid behandelt. Eine äquimolare Menge eines geeigneten Halogenids, z. B. Chlormethylmethyläther, wird zugegeben, gefolgt von einer Zugabe eines Überschusses von Natriumcarbonat, wobei man den gewünschten 2'-Äther der Verbindung der Formel L erhält.
Die Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel L erfolgt in der Weise wie in den Beispielen 31 und 38 beschrieben. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen und einige Zwischenprodukte existieren in Form ihrer optischen Isomeren1, z. B. rechtsdrehenden, linksdrehenden und razemischen Gemischen. Es soll hier ausdrücklich festgehalten werden, dass diese Zwischenprodukte und Endprodukte je nach Wunsch durch einen zusätzlichen Reaktionsschritt zu irgend einer Zeit im Ablauf des Verfahrens oder Verbindungen der Formel L nach Beendigung des Verfahrens in herkömmlicher Art und Weise aufgespalten und isoliert werden können.
Wenn zu Beginn des erfindungsgemässen Verfahrens die linksdrehende Form der Verbindung der Formel VII eingesetzt wird, so wird am Schluss eine linksdrehende Verbindung der Formel L erhalten.
In den folgenden Ausführungsbeispielen wird das erfin-dungsgemässe Verfahren sowie die Herstellung einiger Vor-und Zwischenprodukte beschrieben.
Beispiel 1
IIa
3,4-Dihydro-7-methoxy-l-methyl-2(lH)naphthalinon (IIa) 40,5 g (0,5 Mol) Pyrrolidin, gelöst in 50 ml Benzol wurden unter Stickstoff und während 5 bis 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 50 g (0,284 Mol) 3,4-Dihydro-7-
623 812
10
methoxy-2(lH)naphthalinon (I) in 200 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde während einer Stunde riick-flussiert, wobei 5 ml Wasser im Wasserabscheider aufgefangen wurden. Anschliessend wurde das Gemisch abgekühlt und langsam zu 0,5 Mol Methyljodid, gelöst in1300 ml Benzol, gegeben, worauf dieses Gemisch während drei Stunden rückflussiert wurde. Dann erfolgt eine Zugabe von 200 ml Wasser, worauf weiter auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch abgekühlt und die Benzolphase abgetrennt, mit gesättigter Natriumsulfitlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde destilliert, wobei man die oben genannte Verbindung der Formel IIa erhielt. Das Infrarot- (IR) und das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) stimmten mit der Struktur überein.
Beispiel 2
10
(C02H)2
ch-
ch2-ch2-n;
lila
/
V /—AI]
CH?—^2)
lila
25
l-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-7-methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-2(lH)-naphthalinon-hydrogen-oxalat (lila)
Eine Lösung von 0,12 m7-Methoxy-l-methyl-3,4-dihydro-2(lH)naphthalinon (IIa) in 40 ml Benzol wurde zu einer auf Rückflusstemperatur erhitzten Suspension von 0,14 Mol Natriumhydrid in 100 ml Benzol gegeben. Nach eiiistündi-gem rückflussieren wurde das Gemisch mit einer Losung von 0,12 m 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid in 100 ml Benzol behandelt und während 18 Stunden auf.Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Nach Neutralisation der Säure mit Ammoniumhydroxid und Extraktion mit Äther erhielt man ein öl, das zum entsprechenden Oxalat (lila) umgewandelt wurde. (Ausbeute 78%), Smp. 137—139 °C.
Analyse berechnet für C22H27NO2 • C2HaO<c C 67,43; H 6,84; N 3,28;
gefunden: C 67,25; H 7,05; N3,50.
Beispiel 3
30
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50
IVa
©55
Br
2-Benzyl-2'-methoxy-5-methyl-9-oxo-6,7-benzomorphan-methylbromid (IVa)
Die Verbindung der Formel lila wurde durch Behandlung mit Natriumhydroxidlösung, Extraktion mit Äther und anschliessende Behandlung mit HBr in das Hydrobromid übergeführt. 0,21 m des Hydrobromids wurden in 450 ml Essigsäure gelöst und langsam mit einer Lösung von 11,2 ml Brom in 50 ml Essigsäure behandelt und während einer halben Stunde gerührt. Das Gemisch wurde anschliessend
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mit 2 Litern «Skellysolve B» verdünnt und unter Stickstoff gekühlt. Die «Skellysolve B»-Phase wurde abdekantiert und der gummiartige Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Dieses Zweiphasensystem wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt und die beiden Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Nach Einengen der Ätherextrakte erhielt man ein Öl, das in Aceton aufgenommen wurde und v/ährend mehreren Stunden gerührt wurde, wobei man die oben genannte Verbindung der Formel IVa als kristallinen Feststoff (76% Ausbeute) erhielt.
Beispiel 4
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>n-ch.
•HBr
Va
2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (Va) Die Reduktion der Verbindung der Formel IVa in Essigsäure unter Verwendung von Wasserstoff und 10% Palladium auf Aktivkohle, ergab die oben genannte Verbindung der Formel Va in 92%iger Ausbeute vom Schmelzpunkt 145 bis 149 °C. Diese Verbindung ist bekannt (E. L. May und Mitarbeiter, J. Org. Chem., 25,1386; 1960), wobei die genannte Synthese ein verbessertes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen darstellt.
Beispiel 5
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-ch.
Via
2,5-Dimethyl-9a-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan (Via)
0.02 Mol 2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzomor-phan (V)1 und 8 g Kobaltchlorid-hexahydrat wurden in 100 ml 95%igem Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst und anschliessend während einer halben Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dazu wurden 4 g Natriumborhydrid unter Umrühren portionenweise und unter Stickstoff zugegeben. Das erhaltene dunkelfarbige Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff während 18 Stunden gerührt, worauf 75 ml 6N Salzsäure vorsichtig zugegeben wurden und worauf das Äthanol bei vermindertem Druck entfernt wurde. Die erhaltene blaue Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Extrakte erhielt man 4,9 g eines kristallinen Feststoffes, der sich (unter Verwendung von Gas-Flüssig-Chromatographie) als Gemisch, enthaltend 88% a-Hydroxy- und 9% /j-Hydro-xy-lsomer erwies. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-«Skellysolve B» erhielt man das reine a-Isomer (Va) vom Schmelzpunkt 115,0 bis 116,5 °C (lit.2mp 115,5—117 °C).
1. J. G. Murphy, J. H. Ager und E. L. May, J. Org. Chem., 25, 3386 (1960).
2. H. Kugita und E. L. May, I. Org. Chem., 26 1954 (1961).
11
623 812
Beispiel 6
Vlla
9a-Hydroxy-2'-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (Vlla) Hydrogenoxalat
0,014 Mol der Verbindung der Formel Via wurde mit 50 ml Essigsäureanhydrid während zwei Stunden auf dem Dampfbad acetyliert, wobei man die 9a-Acetoxyverbin-dung erhielt. Das Produkt wurde in 75 ml Benzol aufgenommen, mit 2 g Kaliumcarbonat und 5 ml Äthylchlorformiat behandelt und während 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden zweimal mit Benzol extrahiert, worauf die Benzolphasen über K2COS getrocknet und eingeengt wurden, wobei man 9a-Acetoxy-2-carbäthoxy-2'-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan erhielt. Dieses Produkt wurde mit Kaliumhydroxid (25 g 85% Plättchen) in 95% Äthanol (125 ml), das während 66 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde, hydrolysiert. Nach Abtrennen des Äthanols im Vakuum wurde der Rückstand mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man die oben genannte Verbindung der Formel Vlla erhielt, die in 95% Äthanol in ihr entsprechendes Hydrogenoxalat umgewandelt wurde (89% Ausbeute); Schmelzpunkt 212—215 °C.
Analyse berechnet für C14H19NO2 • C2H2O4:
C 59,43; H 6,55; N4,33;
gefunden: C 59,58; H 6,31; N4,44.
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is
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Beispiel 7
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.n-ch -<
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XIa formamid unter Stickstoff gegeben. Nach einer halben Stunde wurden je 1 ml Methyljodid in zwei Portionen im Abstand einer Stunde zu der Lösung gegeben und das Gemisch während weiterer 16 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck, wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man 2-CyclopropyIcarbonyl-2',9«-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (Xa, ca. 100% Ausbeute von ca. 98% Reinheit durch Gas-FIüssig-Chromatographie). Das Produkt wurde anschliessend mit LÌAIH4 in Tetrahydrofuran während 16 Stunden reduziert, wobei man die oben genannte Verbindung der Formel XIa erhielt, die als kristallines Hydrochlorid isoliert wurde (1,4 g, 85% Ausbeute); Schmelzpunkt 230 bis 233 °C.
Analyse berechnet für C19H27NO2 • HCl:
C 67,54; H 8,35; N4,15;
gefunden: C 67,58; H 8,46; N4,36.
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Beispiel 8
n-ch2 <
och.
XHa
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2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (Xlla)
Ein Gemisch von 0,0028 Mol der Verbindung der Formel XIa und 0,05 Mol Natriumthioäthoxid (hergestellt aus Natriumhydrid und Äthylmercaptan) in 80 ml Dimethylformamid wurde während drei Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, worauf der Rückstand mit Toluol behandelt wurde und mit verdünnter Salzsäure extrahiert wurde. Die sauren Extrakte wurden mit Na2COs neutralisiert Und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man nach Umkristallisieren aus Acetonitril die Verbindung der Formel Xlla vom Schmelzpunkt 188 bis 189 °C erhielt.
Analyse berechnet für C18H25NO2:
C 75,22; H 8,77; N 4,87;
gefunden: C 75,31; H 8,85; N5,18.
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2-Cyclopropylmethyl-2',9a-dimethoxy-5-methyl-6,7-ben-zomorphan (XIa)-hydrochlorid
0,015 Mol der Verbindung der Formel Vlla in Form ihrer freien Base in 50ml Methylenchlorid und 80 ml Tri-äthylamin wurden mit 2,3 ml Cyclopropylcarbonylchlorid unter Stickstoff behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde während einer Stunde gerührt und anschliessend mit 7 ml Methanol behandelt und während 5 Minuten gerührt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen der Toluolextrakte erhielt man 2-Cyclopropyl-carbonyl-2'-methoxy-9a-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (IXa, ca. 100% Ausbeute — mehr als 98% Reinheit durch Gas-Flüssig-Chromatographie). Eine Lösung der Verbindung der Formel IXa in Methylformamid (25 ml) wurden zu einer Suspension von NaH (0,015 m) in 10 ml Dimethyl-
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Beispiel 9
2-CyclopropyIcarbonyl-5,9/?-dimethyl-9a-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan (IXb)
Eine Lösung von 0,012 m der freien Base von 5,9/?-Di-methyl-9a-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan-fumarat in 30 ml Methylenchlorid und 4 ml Triäthylamin wurden mit einer Lösung von 0,2 m Cyclopropylcarbonylchlorid in 20 ml Methylenchlorid behandelt. Nach einigen Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und eingeengt, wobei man die oben genannte Verbindung der Formel IXb durch Umkristallisieren aus 95% Äthanol erhielt.
Beispiel 10
2-CycIopropylmethyl-2'-,9a-dimethoxy-5,9/3-dimethyl-6,7-benzomorphan (Xlb)-fumarat
Eine Lösung von 0.00635 m der Verbindung der For-
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mei IXb in 30 ml Dimethylformamid wurde mit 760 mg einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl unter Umrühren unter Stickstoff versetzt. Nach einer halben Stunde wurden 1 ml Methyljodid zugegeben und weiter gerührt. Nach einer weiteren Stunde wurden weitere 1 ml Methyljodid zugegeben und während 18 Stunden gerührt, worauf einige Tropfen Essigsäure zugegeben wurden und das Dimethylformamid bei vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Methyienchlorid extrahiert, wobei man 2-Cyclopropyl-carbonyl-2',9«-dimethoxy-5,9/j-dimethyl-6,7-benzomorphan (Xb), verunreinigt mit Mineralöl erhielt. Das Mineralöl wurde durch Behandeln mit n-Pentan und Extraktion mit Aceto-nitril entfernt, wobei man die oben genannte Verbindung der Formel Xb (96% Reinheit durch Bad-Flüssig-Chromato-graphie) erhielt. Das Produkt der Formel Xb wurde mit 720 mg LÌAIH4 in 40 ml Tetrahydrofuran während 18 Stunden reduziert, wobei man die Verbindung der Formel Xlb in Form ihres kristallinen Hydrogen-fumarats erhielt (2,1 g, 78% Ausbeute); Schmelzpunkt 154 bis 155 °C.
Analyse berechnet für C20H29NO2 • C4H4O4:
C 66,80; H 7,71; N 3,25;
gefunden: C 66,54; H 7,86; N 3,73;
66,44; 8,00; 3,43.
Beispiel 11
2-CycIopropylmethyl-5,9/)-dimethyl-2'-hydroxy-9a-me-thoxy-6,7-benzomorphan (Xllb)-fumarat
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung der Verbindung der Formel Xlb anstelle der Verbindung der Formel XIa, ergab die oben genannte Verbindung der Formel Xllb in Form ihres Hydrogen-fumarats vom Schmelzpunkt 191 bis 194 °C.
Analyse berechnet für C19H27NO2 ■ C4H4O4.:
C 66,16; H 7,48; N3,36;
gefunden: C 65,63; H 7,76; N3,01; H2O 0,35.
Beispiel 12
2-Cyclobutylmethyl-2',9a-dimethoxy-5,9/?-dimethyl-6,7-benzomorphan (Xlc)-fumarat
A) Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von Cyclobutylcarbonylchlorid anstelle von Cyclopropylcarbonylchlorid, erhielt man 2-Cyclobutyl-carbonyl-5,9/j>-dimethyl-9a-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzo-morphan (IXc).
B) Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 10, jedoch unter Verwendung der Verbindung der Formel IXc anstelle der Verbindung der Formel IXb erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel XIc in Form ihres '/ï-Fuma-rats; Smp. 150 bis 151 °C.
Analyse berechnet für C21H31NO2 • 3/2(CiH404): C 64,39; H 7,41; N2,78;
gefunden: C 64,24; H 7,70; N2,61.
Beispiel 13
2-Cyclobutylmethyl-5,9/j-dimethyl-2'-hydroxy-9a-metho-xy-6,7-benzomorphan (XIIc)-fumarat
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung der Verbindung der Formel XIc, anstelle der Verbindung der Formel XIa, erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel XIIc, die als Hydrobromid isoliert werden konnte; Smp. 223 bis 226 °C.
Analyse berechnet für C20H29NO2 • HBr:
C 60,60; H 7,63; N3,53;
gefunden: C 60,40; H 7,54; N 3,54.
Die Hydrobromide und Hydrochloride wurden durch Auflösen des Amins in einer minimalen Mengen absoluten Äthanols, zudem langsam eine wasserfreie äthanolische Lösung von HBr oder HCl, die vorgängig durch Einleiten von HBr- oder HCl-Gas in Äthanol hergestellt wurde, gegeben wurde, hergestellt. Die Ausfällung des Salzes erfolgte durch langsame Zugabe von Diäthyläther unter Kratzen der Ge-fässwand. Das gebildete Salz wurde anschliessend abfiltriert und umkristallisiert.
Beispiel 14
(—)-2-Cyclopropylmethyl-2'-9«-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan[(—)-XIa]
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel (—)-VIIa anstelle der Verbindung der Formel Vlla erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel (—)-XIa nach Reinigung durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (Elution mit Benzol-Äther) in einer Ausbeute von 92%. Im ersten Reaktionsschritt wurde Toluol anstelle von Methylenchlorid verwendet. Das Produkt wurde als Oxalat kristallisiert; Smp. 185,5 bis 186,5 °C, [a]D20 —48,9° (c 0,966, 95% Äthanol).
Analyse berechnet für CÌ9H27NO2 • C2H2O4:
C 64,43; H 7,47; N3,58;
gefunden: C 64,32; H 7,31; N 3,70.
Beispiel 15
(—)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9«-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan [(—)-XIIa]
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel (—)-XIa anstelle der Verbindung der Formel XIa, erhielt man die oben genannte Verbindung vom Smp. 180,0 bis 180,5 °C.
Analyse berechnet für C18H25NO2:
C 75,22; H 8,77; N4,87;
gefunden: C 75,62; H 8,50; N 4,69.
(—)-XIIa bildet ein kristallines Fumarat, Smp. 179,0 bis 180,0 °C, [Ö]D20 —57,4° (c 1,011, 950/0 Äthanol).
Analyse berechnet für C13H25N2 • 1/2(C4H4Û4):
C 69,54; H 7,88; N4,06;
gefunden: C 69,70; H 7,87; N 3,78.
Beispiel 16
(+)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan [(+)-XIIa]
Bei analogem Vorgehen wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, jedoch unter Verwendung äquimolarer Mengen des rechtsdrehenden Isomeren der Formel (+)-VIa, anstelle des linksdrehenden Isomeren, erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel (+)-XIIa in Form ihres Tartrats vom Smp. 147,0 bis 148 °C; [a]D20 +37,3° (c 1,002, 95% Äthanol).
Analyse berechnet für (CisHasNOab • GiHcOc • V2H2O: C 64,67; H 7,87; N 3,77; H2O 2,42;
gefunden: C 65,14; H 7,68; N4.10; H-O 3,14.
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Beispiel 17
2-CycIopropylmethyl-9a-äthoxy-2'-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (Xld)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Äthyljodid, anstelle von Methyljodid, erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel Xld, welche als Hydrochlorid isoliert wurde; 83% Ausbeute; Smp. 236 bis 240 °C.
Analyse berechnet für C20H29NO2 • HCl:
C 68,26; H 8,59; N3,98;
gefunden: C 68,65; H 8,56; N 4,13.
Beispiel 18
2-Cyclopropylmethyl-9«-äthoxy-2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (Xlld)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel Xld anstelle der Verbindung der Formel XIa, erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel Xlld, welche als Hydrochlorid, enthaltend 1 Mol Aceton, isoliert wurde; Smp. 136 bis 145 °C.
Analyse berechnet für C19H27NO2 • HCl • CsHeO: C 66,78; H 8,60; N3,54;
gefunden: C 67,15; H 8,60; N 3,85.
Beispiel 19
9a-AIlyloxy-2-cyclopropylmethyl-2'-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan • hydrochlorid (Xle)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge von Allylbromid anstelle von Methyljodid, erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel Xle in Form ihres Hydrochlorids; Smp. 222 bis 227 °C.
Analyse berechnet für C21H29NO2 • HCl:
C 69,30; H 8,31; N3,85;
gefunden: C 69,21; H 8,38 N3,95.
Beispiel 20
9a-Allyloxy-2-cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (Xlle)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel Xle, anstelle der Verbindung der Formel XIa, erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel Xlle, welche als Hydrochlorid isoliert wurde; Smp. 255 bis 260 °C.
Analyse berechnet für C20H27NO2 • HCl:
C 68,65; H 8,07; N4,00;
gefunden: C 68,39; H 7,94; N 4,22.
Beispiel 21
5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2',9a-dimethoxy-6,7-benzo-morphan (Xlm)
A) 5-Allyl-N-cyclopropylcarbonyl-9«-hydroxy-2'-metho-xy-6,7-benzomorphan (IXm)
Eine Lösung von 4,07 g (15,7 mMol) des Hydroxy-amins von 5-Allyl-9a-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan-hy-drogen-oxalat in 200 ml Dichlormethan und 5 ml Triäthyl-amin unter Stickstoff wurde tropfenweise mit 1,80 g (17,25 mMol) Cyclopropylcarbonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 4,12 g (80%) des rohen Amids der Formel IXm erhielt. Nach Umkristallisieren aus Benzol-Äther erhielt man eine Probe vom Schmelzpunkt 146 bis 147 °C.
Analyse»berechnet für C20H25NO3:
C 73,37; H 7,70; N4,28;
gefunden: C 73,53; H 7,71; N4,32.
B) 5-Allyl-N-cyclopropylcarbonyl-2',9a-dimethoxy-6,7-benzomorphan (Xm)
Zu einer Suspension von 950 mg (Sl,9 mMol) einer 55% Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl, gewaschen mit Benzol in 125 ml trockenem Dimethylformamid und Stickstoff, wurden 2,39 g (7,30 mMol) des Alkohols der Formel IXm gegeben. Das Gemisch wurde bei 50 °C während einer halben Stunde gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 5,18 g (36,5 mMol) Methyljodid behandelt. Daraufhin wurde während weiterer drei Stunden gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen wurde und anschliessend mit Benzol extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 2,45 g des Amids der Formel Xm erhielt. Das rohe Produkt wurde durch Vakuumdestillation bei 160 °C/5xl0 -4mmHg. gereinigt.
Analyse berechnet für C21H27NO3:
C 73,87; H 7,97; N4,10;
gefunden: C 74,08; H 8,11; N4,05.
C) 5-Allyl-N-cyclopropylmethyl-2',9a-dimethoxy-6,7-benzomorphan (Xlm)
2,30 g (6,74 mMol) des Amids der Formel IXm wurden zu einer Suspension von 770 mg (20,2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während drei Stunden rückflussiert, abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch langsame Zugabe von 0,77 ml Wasser, 0,58 ml 20% NaOH und schliesslich 2,70 ml Wasser zersetzt. Die anorganischen Feststoffe wurden abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende Öl in IN Salzsäure aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid versetzt und mit Dichlormethan extrahiert, die Extrakte mit Wasser gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 1,97 g (90% Ausbeute) des tertiären Amins der Formel Xlm. Das entsprechende Hydrochlorid zeigte einen Schmelzpunkt von 156 bis 157 °C, nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther.
Analyse berechnet für C21H29NO2:
C 77,04; H 8,93; N4,28;
gefunden: C 77,02; H 9,03; N4,30.
Beispiel 22
5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-6,7-benzomorphan (XHm)
Eine Lösung von Natriumthioäthoxid wurde durch Zugabe von 1,70 ml (22,2 mMol) Äthanthiol zu 970 mg (22,2 mMol) einer 55% Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl, gewaschen mit Benzol in 175 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff, hergestellt. Anschliessend erfolgte die Zugabe von 1,32 g (4,04 mMol) des Dimethyläthers der Formel Xlm, worauf die Lösung während vier Stunden rückflussiert wurde. Das Gemisch wurde anschliessend in 500 ml eisgekühltes Wasser gegeben, mit Salzsäure auf pH 4
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angesäuert, mit Ammoniumhydroxid neutralisiert und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,23 g (97% Ausbeute) des Phenols der Formel XHm erhielt. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Methanol-Äther zeigte einen Schmelzpunkt von 223 bis 225 °C.
Analysé berechnet für C20H27NO2:
C 76,64; H 8,68; N4,47;
gefunden: €76,59; H 8,80; N4,39.
Beispiel 23
2-Cyclopropylmethyl-2'-9/S-dimethoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (Xlr)
Eine Lösung von 0,005 m 5,9-a-Dimethyl-9/3-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan (VHr) in 25 ml Methylenchlorid und 7,5 ml Triäthylamin wurde unter Umrühren mit 3 ml Cyclopropylcarbonylchlorid behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde während 18 Stunden gerührt und anschliessend mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat versetzt. Nach Trennen der Phasen und Extrahieren der wässrigen Phase mit Methylenchlorid erhielt man nach Trocknen und Einengen der Methylenchlorid-Extrakte 2-Cyclopropylcarbonyl-5,9a-dimethyl-9jS-hydroxy-2'rmethoxy-6,7-benzomorphan (IXr) in Form eines Öls.
Eine Lösung-der Verbindung der Formel IXr in 25 ml Dimethylformamid wurde zu einer Suspension"von 0,015 m NaH in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff gegeben. Nach einer halben Stunde wurde im Abstand von einer Stunde je 1 ml Methyljodid in zwei Portionen zugegeben, das Gemisch während weiterer 16 Stunden gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man 2-Cyclopropylcarbonyl-2',9/3-dimethoxy-5,9a-dimethyI-6,7-benzomorphan (Xr) erhielt. Das Produkt wurde in 30 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und zu einer gerührten Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 18 Stunden Rückflussie-ren wurde das Gemisch vorsichtig mit 3 ml einer gesättigten Lösung von Natriumsulfat behandelt und das Gemisch erwärmt, bis die Feststoffe eine weisse Farbe aufwiesen. Nach Abfiltrieren der Feststoffe und Einengen des Filtrats erhielt man das gewünschte Produkt der Formel Xlr in Form eines Öls, das in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt wurde; Smp. 226 bis 229 °C.
Analyse berechnet für C20H29NO2 • HCl:
C 68,26; H 8,59; N3,98;
gefunden: C 68,16; H 8,85; N 4,02.
Beispiel 24
2-Cyclopropylmethyl-5,9«-dimethyl-2'~hydroxy-9/)-metho-xy-6,7-benzomorphan (Xllr)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel Xlr anstelle der Verbindung der Formel XIa erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel Xllr als Hydrochlorid; Smp. 270 bis 278 °C (Zersetzung).
Analyse berechnet für C19H2-NO2 • HCl:
C 67,54; H 8,35; M 4,15;
gefunden: C 67,32; H 8,52; M 4,37.
Beispiel 25
2-Cyclobutylmethyl-2',9/?-dimethoxy-5-metfeyI-6,7-be«20-morphan (XIs)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 23, Jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 9/?-Hydroxy-2'-i»e-thoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan und von Cyciobutylcarbo-nylchlorid anstelle von 5,9a-Dimethyl-9/?-hydroxy-2'-rBetboxy-6,7-benzomorpban und Cyclopropylcarbonylchlorid erhielt man die gewünschte Verbindung der Formel XIs In Form ihres Hydrochlorids; Smp. 205 bis 209 °C.
Analyse berechnet für C20H29NO2 • HCl:
C 68,26; H 8,59; N3,98;
gefunden: C 68,58; H 8,50; N4,07.
Beispiel 26
2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9/?-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (XIIs).
Wird beim Verfahren gemäss Beispiel 8 für die dort verwendete Verbindung XIa eine äquimolare Menge der Verbindung XIs verwendet, so wird die Titelverbindung XIIs als Hydrochloridsalz erhalten; F. 214—219 °C.
Analyse berechnet für C19H27NO2 • HCl:
C 67,54; H 8,35; N 4,15;
gefunden: C 67,88; H 8,41; N4,02.
Beispiel 27
2-Cyclopropylmethyl-2',9/J-dimethoxy-5-methyl-6,7-ben-zomorphan (Xlt)
Wird beim Verfahren gemäss Beispiel 22 das verwendete Vllr ersetzt durch eine äquimolare Menge von VIIp, so wird die Titelverbindung Xlt als Hydrochloridsalz erhalten; F. 217—220 °C.
Analyse berechnet für C19H27NO2 • HCl:
C 67,54; H 8,35; N 4,15.
gefunden: C 67,53; H 8,65; N 3,86.
Beispiel 28
2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9/?-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (Xllt)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel Xlt anstelle der Verbindung der Formel XIa erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel Xllt in Form ihres Hydrochlorids; Smp. 245 bis 255 °C mit Zersetzung.
Analyse berechnet für C18H25NO2 • HCl:
C 66,75; H 8,09; N4,33;
gefunden: C 67,11; H 8,28; N4,17.
Beispiel 29
2-Cyclobutylmethyl-5,9/5-dimethyl-2'-hydroxy-9/3-metho-xy-6,7-benzomorphan (XIIv)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 2-Cyclobutyl-methyl-2',9/?-dimethoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan anstelle der Verbindung der Formel XIa, erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel XIIv in Form ihres Hydrochlorids; Smp. grösser als 245 °C mit Zersetzung.
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Analyse berechnet für C20H29NO2 • HCl:
C 68,26; H 8,59; N3,98;
gefunden; C 68,07; H 8,88; N4,02.
Beispiel 30
2'-Monomethyläther von (—)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
0,01 Mol Chlormethylmethyläther wurden in 10 ml trok-kenem Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Lösung zu 0,0075 Mol der Verbindung der Formel i-XIIa, in Form ihrer freien Base, gelöst in 20 ml trockenem Dimethylformamid, gegeben. 0,011 Mol wasserfreies Natriumcarbonat in Form eines feinen Pulvers wurde unter Umrühren und bei Zimmertemperatur zu der Lösung gegeben. Das Umrühren wurde während weiterer 5 Stunden fortgesetzt, worauf die Lösung filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt wurde, wobei man die gewünschte im Titel genannte Verbindung in nahezu reiner Form erhielt.
Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Fumarat-Salze Äquimolare Mengen von Fumarsäure, in Form eines feinen Pulvers, und des entsprechenden Amins (z. B. Xllb) wurden in einer, zur vollständigen Auflösung ausreichenden Menge von heissem Isopropanol oder n-Propanol gelöst.
Nach Abkühlen und durch Kratzen der Gefässwand oder Impfen der Lösung erhielt man das kristallisierte Fumarat. Das Produkt wurde durch Filtrieren isoliert.
Beispiel 31
Auftrennung von 5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-6,7-benzomorphan in das links- und rechtsdrehende Isomere ho och
Eine Lösung von 5,3 g (16,9 mMol) der im Titel genannten Verbindung Xllm in 150 ml Aceton wurde mit 2,6 g (17,0 mMol) 1-Mandelsäure behandelt. Die erhaltene 2,0 g des teilweise aufgespaltenen Feststoffs wurden dreimal aus Aceton umkristallisiert, wobei man schliesslich 0,69 g eines Salzes erhielt, das die folgende optische Drehung aufwies: [a]D25 : +8,4, konz. 286 mg/100 ml CH3OH. Die optische Drehung der freien Base betrug: [a]D25 : +61,0; konz. 189 mg/100 ml CH3OH, während die optische Drehung des Hydrochlorids (Smp. 222 bis 224 °C) [a]D25 : +58,9; konz. 229 mg/100 ml CH3OH betrug.
Das 1-Isomere wurde erhalten durch Auflösen von 5,3 g (16,9 mMol) der im Titel genannten Verbindung in 125 ml Aceton und Behandeln der Lösung mit 2,6 g (17,0 mMol) d-Mandelsäure. Die erhaltene Menge von 2,86 g eines Salzes wurde einmal aus Aceton umkristallisiert und wies eine optische Drehung von [a]D25 : —9,4; konz. 287 mg/100 ml CH3OH auf. Die daraus hergestellte freie Base zeigte die folgende optische Drehung: [a]D25 : —62,0; konz. 266 mg/ml CH3OH. Nach Umkristallisation des Hydrochlorids aus Ace-ton-Äther (1,3 g, Smp. 222 bis 224 °C) wurde die folgende optische Drehung gemessen: [a]D25 : —59,4; konz. 281 mg/ 100 ml CH3OH. Bei Hydrieren der d- oder i'-Form der Verbindung der Formel Xllm zur entsprechenden d- oder i-Form der Verbindung der Formel Xlln betrug die gemessene optische Drehung des d-Isomeren: [a]D25 : +52,8; konz. 303 mg/100 ml CH3OH; Smp. 228 bis 230 °C (HCl-Salz) und diejenige des ^-Isomeren: [a]ß25 : —52,7; konz. 294 mg/100 ml CHsOH; Smp. 228 °C (HCl-Salz).
Beispiel 32
5-Allyl-N-cyclobutylmethyl-2',9a-dimethoxy-6,7-benzo-morphan (XIz)
Eine Lösung von 4,28 g (12,0 mMol) des Dimethoxy-„ amids'von 5-Allyl-N-cyclobutylcarbonyl-2,9a-dimethoxy-6,7-benzomorphan in 50 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 1,38 g (36,0 mMol) Lithi»maluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während einer Stunde rückflussiert, abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch Zugabe von 1,38 ml Wasser, 1,02 ml 20% Natriumhydroxid und von 4,80 ml Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 3,80 g (92,7% Ausbeute) des Amins der Formel XIz erhielt. Das entsprechende Salz der Oxalsäure zeigte nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther einen Schmelzpunkt von 184 bis 186 °C.
Eine analytische Probe wurde durch Vakuumdestillation der freien Base bei 135 °C/5xlO-4 mmHg, erhalten.
Analyse berechnet für C22H31NO2:
C 77,38; H 9,15; N4,10;
gefunden: C 77,50; H 9,32; N 4,08.
Beispiel 33
5-Allyl-N-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-6,7-benzomorphan (XIIz)
Eine Lösung von Natriumäthanthiolat wurde durch Zugabe von 1,87 ml (25,5 mMol) Äthanthiol zu einer Suspension von 1,07 g (25,5 mMol) von 55% Natriumhydrid (Suspension in Mineralöl; gewaschen mit Benzol) in 200 ml Dimethylformamid, hergestellt. Dazu wurden 1,52 g (4,6 mMol) des Dimethoxyamins der Formel XIz gegeben und die Lösung während 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser ge-gében, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene rohe Produkt wurde in Aceton gelöst, mit einer äquivalenten Menge Oxalsäure behandelt und Äther zugegeben bis eine Kristallisierung eintrat. Man erhielt 1,62 g (83% Ausbeute) des Oxalats vom Schmelzpunkt 193 bis 194 °C nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther. Eine analytische Probe wurde durch Vakuumdestillation der freien Base bei 160 bis 165 °C/5xlO"4 mmHg, erhalten.
Analyse berechnet für C21H29NO2:
C 77,02; H 8,93; N4,28;
gefunden: C 77,31; H 9,04; N4,18.
Beispiel 34
2-Cyclobutylmethyl-2',9a-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzo-morphan-hydrochlorid (XIx)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Cyclobutylcarbonyl-
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chlorid anstelle von Cyclopropylcarbonylchlorid erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel XIx vom Schmelz-puntk 181 bis 184 °C.
Analyse berechnet für CaoHasNCb • HCl:
C 68,26; H 8,59; N3,98;
gefunden i.C 67,99; H 8,52; N 3,76.
Beispiel 35
2-Cycìòbutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan-fumarat (XIIx)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge der Verbindung der Formel XIx anstelle der Verbindung der Formel XIa erhielt man die oben genannte Verbindung der Formel XIIx als freie Base. Das Produkt wurde nicht als Hydrochlorid, sondern als Fumarat vom Schmelzpunkt 163,5 bis 165,5 °C isoliert.
Analyse berechnet für C19H27NO2 (Gj^CXi)^:
C 70,17; H 8,13; N3,90;
gefunden: C 70,01; H 8,04; N3.62.
Beispiel 36
Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Tartrat-Salze Eine äquimolare Menge von d- oder £- oder d^-Wein-saure und eine äquimolare Menge des entsprechenden Amins (z. B. Xlla) wurden in einer, zur vollständigen Auflösung ausreichenden Menge von heissem Isopropanol odern-Propa-nol gelöst. Nach Abkühlen wurde durch Kratzen der Gefäss-wand oder Impfen der Lösung das Auskristallisieren des Tartrats bewirkt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert.
Beispiel 37
(—)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan-d-tartrat
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 36,"jedoch unter Verwendung von (—)-XIIa (—)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan, erhielt man das im Titel genannte d-Tartrat-Salz. [(—)-XIIa-d-Tartrat]; Schmelzpunkt 146,5 bis 148,5 °C. [a]D20 —37,5° (c. 0,986), 950/0 Äthanol.
Beispiel 38
5-Allyl-2-cycIopropylmethyI-2',9a-dimethoxy-9/j-methyl-6,7-benzomorphan (XIu)
Eine Lösung von 711 mg (2 mMol) des Amids von 5-Allyl-2-cyclopropylcarbonyl-2'-9a-dimethoxy-9/j-methyl-6,7-benzomorphan in 15 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 228 mg (6 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde während 45 Minuten unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch Zugabe von 0,23 ml Wasser, 0,17 ml einer 20% wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und von 0,81 ml Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und die Filtrate zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in IN Salzsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert und mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und schliesslich mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt, wobei man 570 mg (83,-5% Ausbeute) des Amins der Formel XIu in Form eines Öls erhielt. Eine analytische Probe wurde durch Vakuumdestillation beil45 °C/5xl0~3 mmHg, erhalten.
Analyse berechnet für C22H31NO2:
C 77,38; H 9,15; N4,10;
gefunden: C 77,19; H 9,23; N4,06.
Beispiel 39
5-Allyl-2-cyclopropyImethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-9/?-methyl-6,7-benzomorphan (XIIu)
Eine Lösung von Natriumäthanthiolat wurde durch Zugabe von 2,2 ml (29 mMol) Äthanthiol zu einer Suspension von 1,27 g (29 mMol) Natriumhydrid (55% Mineralöl; ge-waschen.mit Benzol) in 150 ml Dimethylformamid, hergestellt. Dazu wurde eine Lösung von 1,8 g (5,27 mMol) des Amins der Formel XIu in 25 ml Dimethylformamid gegeben und das erhaltene Gemisch unter Stickstoff während 6 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde anschliessend in Wasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 angesäuert, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kalkwasser gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene Öl wurde in Äther gelöst, mit ätherischer Lösung von HCl behandelt und das gebildete Salz aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man 1,32 g (70% Ausbeute) des Hydrochlorids der Verbindung XIIu erhielt; Smp. 248 bis 250 °C.
Eine analytische Probe erhielt man durch Vakuumdestillation der freien Base bei 145 bis 150 °C/5xl0~3 mmHg.
Analyse berechnet für C21H29NO2:
C 77,02; H 8,93; N4,28;
gefunden: C 76,76; H 9,10; N4,38.
Beispiel 40
5-Allyl-2-cyclobutylmethyl-2',9«-dimethoxy-9/j-methyl-6,7-benzomorphan (Xlg)
Eine Lösung von 740 mg (2 mMol) des Amids von 5-Allyl-2-cyclobutylcarbonyl-2',9a-dimethoxy-9/j-methyl-6,7-benzomorphan in 50 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 380 mg (10 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1,5 Stunden rückflussiert, anschliessend abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch Zugabe von 0,38 ml Wasser 0,29 ml einer 20% Lösung von Natriumhydroxid und schliesslich von 1,33 ml Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und die Filtrate zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde in IN Salzsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt, wobei man 470 mg (66% Ausbeute) der oben genannten Verbindung der Formel Xlq in Form eines Öls erhielt. Nach Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Methanol-Äther erhielt man ein Produkt vom Schmelzpunkt 206 bis 209 °C.
Analyse berechnet für C23H33NO2 ■ HCl:
C 70,48; H 8,74; N3,57;
gefunden: C 70,42; H 9,00; N 3,44.
Beispiel 41
5-Allyi-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-9/j-mefhyl-6,7-benzomorphan (XHq)
Eine Lösung von Natriumäthanthiolat wurde durch Zugabe von 0,84 ml (11 mMol) Äthanthiol zu einer Suspension von 480 mg (11 mMol) Natriumhydrid (55% in Mineralöl; gewaschen mit Benzol) in 50 ml Dimethylformamid, hergestellt. Dazu wurden 711 mg (2 mMol) des Dimethoxy-amins der Formel Xlq, gelöst in 25 ml Dimethylformamid gegeben und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff während vier Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung
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wurde anschliessend in.1350 ml Wasser gegeben, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 gebracht, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und schliesslich mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde im Äther aufgenommen und mit einer ätherischen Lösung von HCl behandelt. Der ausgeschiedene Feststoff wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 400 mg (53°/o Ausbeute) der gewünschten
Verbindung der Formel Xllq vom Schmelzpunkt 222 bis 224 °C.
Eine analytische Probe wurde durch Vakuumdestillation 5 bei 150 °C/5xl0-4 mmHg, erhalten.
Analyse berechnet für C22H31NO2:
C 77,38; H 9,15; N4,10;
gefunden: C 77,45; H 9,41; N4,05.
M

Claims (12)

  1. 623 812
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel L
    10
    .R6
    worin R1 -CH2 -<3-R6 oder -CH2
    ist, wobei R° H oder CHs bedeutet; R2 H, R5 niedriges Allcyl oder Allyl, R4 H oder niedriges Alkyl, und R® niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl darstellen; sowie eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, eines racemi-schen Gemisches oder einer optisch aktiven isomeren Form davon; dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel VII
    worin R eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, der Ring-
    R6
    Stickstoff durch eine -CO—<5- R(i oder -CO ./^einführende Verbindung acyliert wird, die resultierende Verbindung mit einem Diazo(niedrig)alkan oder Tri(niedrig)alkyIoxonium-fluoroborat behandelt, wobei eine entsprechende 9-OR5-substituierte Verbindung erhalten wird, worauf durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel die Carbonylfunktion zum Methylen reduziert wird, wobei eine Gruppe -NR1 erhalten wird und anschliessend die Hydroxyschutzgruppe R abgespalten wird, so dass eine Verbindung der Formel L erhalten wird, in der R2 Wasserstoff ist.
  2. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel L
    15
    20
    VII
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    30
    worin R eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, der Ring-
    Re
    Stickstoff durch eine -CO--<3—R8 oder -CO- /X einführende Verbindung acyliert wird, die resultierende Verbindung mit einer starken Base behandelt und anschliessend zu einer 9-OR5-Verbindung alkyliert wird, worauf durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel die Carbonylfunktion zum Methylen reduziert wird, wobei eine Gruppe -NR1 erhalten wird und anschliessend die Hydroxyschutzgruppe R abgespalten wird, so dass eine Verbindung der Formel L erhalten wird, in der Rs Wasserstoff ist.
  3. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel L
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    45
    SO
    RO
    worin R1 -CHa -<3-R6 oder -CH2 -<^>>
    ist, wobei R6 H oder CHs bedeutet; R2 H, Rs niedriges Alkyl R4 H oder niedriges Alkyl, und R3 niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl darstellen; sowie eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, eines racemischen Gemisches oder einer optisch aktiven isomeren Form davon; dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel VII
    55
    60
    VII
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    RS
    worin R1 -CHs-<3-R6 oder -CH2
    ist, wobei R® H oder CHs bedeutet, R2 H, R5 niedriges Alkyl oder Allyl, R4 H oder niedriges Alkyl, und R8 niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl darstellen; sowie eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, eines racemischen Gemisches oder einer optisch aktiven isomeren Form davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel L, in der R2 Wasserstoff ist zu einer Verbindung der Formel L veräthert wird, in der R2 niedriges Alkyl ist.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel L
    40
    worin R1 -CHa-c^-R" oder -CHs.
    Rs ist, wobei R6 H oder CHs bedeutet, R2 H, R5 niedriges Alkyl, R4 H oder niedriges Alkyl, und R3 niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl darstellen; sowie eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, eines racemischen Gemisches oder einer optisch aktiven isomeren Form davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 erhaltene Verbindung der Formel L, in der R2 H ist, zu einer Verbindung der Formel L veräthert wird, in der R2 niedriges Alkyl ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel L, worin R2 Methyl, R5 niedriges Alkyl oder Allyl, R4 Wasserstoff oder niedriges Alkyl und Rs niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl darstellen.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel L, worin R2 Methyl, R5 niedriges Alkyl, R4 Wasserstoff oder niedriges Alkyl und R3 niedriges Alkyl oder niedriges Alkenyl darstellen.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel L, worin R5 Methyl, Äthyl, Propyl oder Allyl, R4 Wasserstoff und R3 Methyl, Äthyl, Propyl oder Allyl darstellen.
    3
    623 812
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung L, worin R5 Methyl, Äthyl, Propyl, R4 Wasserstoff und R3 Methyl, Äthyl, Propyl oder Allyl darstellen.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel L, worin R5 Methyl, Äthyl, Propyl oder Allyl, R4 Wasserstoff und R3 Methyl darstellen.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel L, worin R5 Methyl, Äthyl, Propyl, R4 Wasserstoff und R3 Methyl darstellen.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel L, worin R° Wasserstoff, R5 Methyl, R4 Wasserstoff und R3 Methyl darstellen.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel L, worin R® Wasserstoff, R5 Methyl, R4 Wasserstoff und R3 Methyl darstellen.
    in denen R2 Wasserstoff oder Methyl und R Methyl oder Phenäthyl bedeuten, als massig bis schwach wirksame Analgetika beschrieben werden;
    (2) Everette May, James Murphy und J. Harrison Ager, J. Org. Chem. 25, 1386 (1960), worin Verbindungen der Formel
    35
    R8
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    N-R
    10
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CH502175A 1974-04-18 1975-04-18 Process for the preparation of 6,7-benzomorphane derivatives CH623812A5 (en)

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01179624A (ja) * 1988-01-12 1989-07-17 Matsushita Refrig Co Ltd 生鮮物貯蔵装置
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Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE34235B1 (en) * 1969-06-04 1975-03-19 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphans and their preparation

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Publication number Publication date
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FR2267774A1 (de) 1975-11-14
IL47114A (en) 1979-01-31
YU93275A (en) 1982-02-28
JPS6218552B2 (de) 1987-04-23
DD119787A5 (de) 1976-05-12
JPS6127390B2 (de) 1986-06-25
SE427181B (sv) 1983-03-14
CA1040630A (en) 1978-10-17
DE2517220A1 (de) 1975-11-06
NO143155C (no) 1980-12-29
DE2517220C2 (de) 1990-04-19
BE828054A (fr) 1975-10-17
AU8025875A (en) 1976-10-21
NL159971C (nl) 1979-09-17
LU72315A1 (de) 1976-03-17
CS199586B2 (en) 1980-07-31
IE41003B1 (en) 1979-09-26
HU173039B (hu) 1979-02-28
NO143155B (no) 1980-09-15
IE41003L (en) 1975-10-18
DK166375A (da) 1975-10-19
FI751106A (de) 1975-10-19
NO751371L (de) 1975-10-21
JPS60120868A (ja) 1985-06-28
NL7504648A (nl) 1975-10-21
DK194088D0 (da) 1988-04-08
GB1493420A (en) 1977-11-30
JPS50142568A (de) 1975-11-17
DK194088A (da) 1988-04-08
FI60564C (fi) 1982-02-10
OA04983A (fr) 1980-11-30
ZA752471B (en) 1976-03-31
FI60564B (fi) 1981-10-30
JPS60142964A (ja) 1985-07-29
DK155999B (da) 1989-06-12
PH12067A (en) 1978-10-30
FR2267774B1 (de) 1978-08-04
DK155999C (da) 1989-11-06
SE7504469L (sv) 1975-10-20
IL47114A0 (en) 1975-06-25
SU721002A3 (ru) 1980-03-05

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