DK155999B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzomorphanderivater - Google Patents

Description

i

DK 155999 B

Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af benzomorphanderivater med den almene formel fy?t°«5 <li A>^T\4 R3 10 hvor R* betegner -ch2 eller -CE^ —o 15 2 R betegner H eller C, .--alkyl, 5 1-0 4 R betegner Cj g-alkyl eller ally!, R betegner H eller Cj_g-alkyl, og R3 betegner Cjg-alkyl eller Cj g-alkenyl eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt eller en racemisk blanding eller en optisk isomer 20 deraf.

Narkotika-misbrug hos spændingssøgende ungdom eller folk, der søger at undslippe hverdagslivets realiteter, er blevet mere og mere almindeligt i vort nuværende samfund. En gruppe stærk misbrugte narkotiske midler er de narkotiske analogetica, f.eks. codein, morfin, meperidin, 25 etc. På grund af den stærkt tilvænnende evne hos disse midler anvender offentlige myndigheder og den farmaceutiske industri megen tid og kapital på at opdage og udvikle nye ikke-tilvænnende analgetica og/eller narkotiske antagonister. Eksempler på de fra teknikken kendte forsøg på at løse dette problem er: 30 (1) Everette May og Hiroshi Kugita, jh Ora. Chem. 26, 188 (1961), hvori forbindelser med formlen 35

DK 155999 B

2

Λ-R

i ch3 2 10 hvor R betegner H eller methyl, og R betegner methyl eller phenethyl, beskrives som moderat svage analgetica, (2) Everette May, James Murphy & J. Harrison Ager, jL Orq. Chem.

25, 1386 (1960), hvori forbindelser med formlen 15 Λ jo# CH, 20 p hvor R betegnet methyl eller phenethyl, og R betegner H eller methyl, anføres at være kraftige analogetica, (3) Everette May, Hiroshi Kugita og J. Harrison Ager, »L Org.

25 Chem. 26, 1621 (1961), hvori forbindelser med formlen * CH3 35 hvor R betegner methyl eller phenethyl, R* betegner methyl eller H, og

O

R betegner H, OH eller methoxy, anføres at frembringe varierende grader af analgesi, (4) Everette May, Colin Chignell og J. Harrison Ager, «L Med.

DK 155999 B

3

Chem. 8. 235 (1965), hvori forbindelser med formlen rr?fr i SH7 10 1 2 hvori R betegner H eller methyl, og R betegner methyl, anføres at besidde analgesisk virkning, (5) Everette May & Hiroshi Kugita, »L Ora. Chem.. 26» 1954 (1961), hvori forbindelsen med formlen ,c«£ R10 ! 20 CH3 hvor R betegner methyl eller phenyl ethyl, R1 betegner H eller methyl, og 25 R betegner H eller acetyl, anføres at besidde analgesisk aktivitet, (6) Everette May & Seiichi Sato, »L Ora. Chem. 26, 4536 (1961), hvori forbindelsen med formlen .-o# R^O 1 . R1 2 1 3

hvor R betegner H eller methyl, R betegner methyl eller ethyl, R

betegner methyl eller ethyl, og R^ betegner H eller acetyl, anføres at 35

DK 155999 B

4 besidde analgesisk aktivitet, og (7) N.B. Eddy & E.L. May, oversigt over 6,7-benzomorphaner i syn-tetiks analgetica, Pergamon Press (1966).

Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en 5 anal ogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ikke-tilvænnende analgetica og/eller narkotiske antagonister i form af benzomorphan-derivater af den i kravets indledning angivne art.

Anal ogifremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved, at 10 (a) en forbindelse med formlen

rrA

KO

3 4 20 hvor R betegner en hydroxyblokerende gruppe, og R og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes til substitution af ringnitrogenatomet med en elektrontiltrækkende blokerende gruppe, der modvirker aminkvaterni sering, (b) den resulterende blokerede forbindelse behandles med stærk 25 base, fortrinsvis et alkalimetalhydrid, og alkyleres derpå til fremstil- 5 3 4

ling af den tilsvarende 9-OR substituerede forbindelse, hvor R, R , R

og R har den ovenfor angivne betydning, eller den blokerede forbindelse behandles med en diazo-Cj g-alkan eller et tri-Cjg-alkyloxoniumfluor- borat til alkylering af 9-0H-funktionen, og fremstilling af den 9-OR® 5 3 4

30 substituerede forbindelse, hvor R betegner Cj_g-alkyl, og R, R og R

har den ovennævnte betydning, (c) den elektrontiltrækkende blokerende gruppe på ringnitrogenatomet, når den er forskellig fra

35 "C0 -<] eller -CO -O

fjernes på i for for sig kendt måde til fremstilling af en forbindelse

DK 155999 B

5 med formlen Λ . rir?r' AVc k3 10 3 4 5 hvor R, R , R og R har den ovenfor angivne betydning, hvorpå 2NH-funktionen derpå acyleres på i og for sig kendt måde til fremstilling af en forbindelse med formlen /V^\R5 RO T OR° '3 20 R o hvor R betegner 25 “co eller -CO — (d) carbonyl funktionen reduceres til en methylengruppe ved behandling med et reduktionsmiddel, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, til dannelse af en forbindelse med formlen 30 N-R1 R3 35

DK 155999B

6 13 4 5 hvor R, R , R , R , og R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter (e) den hydroxyblokerende gruppe R derpå om ønsket eller nødvendigt spaltes på i og for sig kendt måde til fremstilling af forbindelsen 2 med formel L, hvor R betegner hydrogen, og 5 (f) 2'-hydroxyfunktionen derpå om ønsket omsættes på i og for sig kendt måde til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formel L, 2 hvor R betegner C^g-alkyl og/eller (g) den fremstillede forbindelse, når denne er en racemi sk blanding, om ønsket isoleres i de optiske isomere på i og for sig kendt 10 måde, og/eller (h) den fremstillede forbindelse om ønsket på i og for sig kendt måde omdannes til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen indeholder benzo-morphangrundkernen, der kan angives ved følgende planformel, hvor de 15 forskellige stillinger er nummereret: 3 3'

2° i 11 4 jV0R

R

R

25 Skønt der er tre asymmetriske carbonatomer (stjerner) i benzomor- phan-molekylet, er kun to racemiske former mulige, fordi iminoethano-systemet knyttet til 1- og 5-stillingen geometrisk er begrænset til en cis-(1,3-diaksi al)-konfiguration. Disse racemater kan derfor kun afvige indbyrdes med hensyn til konfigurationen ved 9-carbonatomet. Den eneste 30 variable vil være, at 9-alkoxygruppen kan befinde sig i cis- og trans-stilling i forhold til iminoethano-systemet. Når 9-alkoxygruppen i forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen befinder sig i trans-stilling i forhold til iminoethano-systemet, har man 9a-alkoxybenzomorphaner. Når 9-alkoxygruppen befinder sig i cis-stilling i forhold til iminoethano-35 systemet, har man 9jS-alkoxybenzomorphaner.

De i det foreliggende anvendte grafiske angivelser af benzomorpha-ner har til hensigt at indbefatte den dl-racemiske blanding og de isolerede d- og 1-isomere deraf.

DK 155999 B

7

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, f.eks. 9/J-alkoxybenzomorphanerne, kan eksistere som to optiske isomere, dvs. som de venstredrejende og højredrejende isomere. De optiske isomere kan grafisk angives på følgende måde: 5 9o!-methoxvbenzomorDhan: 10 I 11 / L^OCHo Γ nZU'0cH3 09

H° k H

1 “ ΓΗ CH3 υί13 15

Den foreliggende opfindelse omfatter alle de isomere indbefattende de optiske isomere på isoleret form.

De optiske isomere kan separeres og isoleres ved fraktioneret krystallisation af de diastereoisomere salte, f.eks. dannet med d- eller 20 1-vi nsyre eller D-(+)-a-bromkamfersulfonsyre. Andre syrer, der er almindeligt anvendte til isolering, kan også benyttes.

De venstredrejende isomere af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er de mest foretrukne.

Med betegnelsen "farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt" menes 25 alle sådanne uorganiske og organiske syresalte af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen med syrer, der er almindeligt anvendt til frembringelse af forholdsvis ikke-toksiske salte af farmaceutiske midler indeholdende aminfunktioner. Som eksempler herpå kan nævnes sådanne salte, der dannes ved at blande forbindelserne med formel L med en syre, 30 såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, phorsphorsyrling, brombrintesyre, maleinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, citronsyre, vinsyre, pamoinsyre, laurinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, oleinsyre, myristinsyre, laurylsul fonsyre, naphtha!ensulfonsyre, linolsyre eller linolensyre, fumarsyre eller lignende.

35 De omhandlede forbindelser og udgangsmaterialer fremstilles ved en total syntese, der belyses nedenfor i skema I og II.

DK 155999 B

8

Skema I

i Λ 1. Ila CH3 m, ch3 j®Q iOc?rN"CH2“C6H5

CH3° “3» bP

H,C —N 6 5 CH3 CH3

Illa IVa oxalat Δ'™' ø?f mk

AAlAo 'HBr CH T OH

CH-0 I 3 rH

3 Eksempel 5 ^ Uil3

Va 6 Via Λ Λ / ,NH /^N-CH,-<3

Eksempel 7_^ 10I% ^0H iyJLiJc0CH3 ' CH3 3

Vila ^eI XIa

SkS®SS2±-^ I5)pr"j HO I ' CH3 0CH3 YTTa

DK 155999 B

9

Skema II

/ n-ch3

Eksempel 48 / ] " -> JOUXy, CH3° ' vCH2 CH3

XX

Λ ^ Al ^OUj^0H Si-EeL^ IQKL, „-8-0.3 ^f^TZ3 ce3r^ J ch3 CH, CH3

XXI

VIr '

/ NH

Eksempel 52 ^ L^-^JL

Ι^λΤΛ^ΟΗ --> ch30 I ''CH3 CH3° ch ch3 CH3 jxfcr CH3

Xllr

DK 155999 B

10

Forbindelser med formlen j4s

R3 XII

10 13 4 5 hvor R , R , R og R har den ovenfor anførte betydninger, eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf er særligt foretrukne narkotiske agonist/antagonistiske midler.

Alle de foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er 15 hidtil ukendte og er værdifulde på grund af deres egenskaber som analgetica og/eller narkotiske antagonister eller som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med sådanne biologiske egenskaber.

Forbindelserne med formel XII besidder de mest ønskværdige egenskaber, dvs. egenskaber som analgetica og/eller narkotiske antagonister.

20 Ydermere besidder nogle af forbindelserne med formel XII også antitussiv aktivitet, en egenskab, som i almindelighed er knyttet til analgesisk aktivitet.

De kraftigst virkende og mest ønskværdige forbindelser fremstillet 4 ifølge opfindelsen er forbindelserne med formel XII, hvor R betegner 5 25 9/?-hydrogen, og OR betegner 9a~alkoxy. Dette er overraskende i betragtning af, at de kraftigst virkende og mest ønskværdige 5 forbindelser blandt den tilsvarende gruppe, hvor OR betegner OH, i almindelighed indeholder et 9/J-0H og et 9a-hydrogen eller (lavere) al kyl.

Det er velkendt i teknikken, at det er muligt for nogle forbi ndel-30 ser at besidde både agonistiske og antagonistiske egenskaber. En agonist er en forbindelse, som efterligner et narkotisk analgeticum og besidder analgesiske egenskaber. En antagonist er en forbindelse, som modvirker et narkotisk analgeticums analgesiske og euforiske egenskaber. Det er muligt for en forbindelse at besidde begge egenskaber. Et godt eksempel 35 på en sådan forbindelse er cyclazocin.

Opdagelsen af forbindelser, som besidder et passende forhold mellem agonistik og antagonistisk virkning, er afgørende for den kommercielle succes. Forbindelser med for megen antagonistisk aktivitet har

DK 155999 B

11 tendens til at fremkalde uønskede psychotomimetiske virkninger (hallucinationer), hvilket gør forbindelserne uønskværdige til klinisk anvendelse.

Forskellige forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen (i form af 5 de respektive opløselige salte) undersøgtes in vivo til bestemmelse af de agonistiske og/eller antagonistiske egenskaber. I tabel I anføres resultaterne af undersøgelserne. I tabel I er antallet af mg/kg legemsvægt af forbindelser, der ved subkutan indgivelse frembringer en agonistisk eller antagonistisk virkning hos 50% af de til undersøgelsen 10 anvendte mus og rotter (ED5Q)* angivet.

12 Φ ω £ ω

to ri •Η φ G tP

0 fH tp > (tf Φ +i Xi cn i—i σ. to

Cl ID .H rH · · CM · · . 00 00

ΦΦ OOOPPOPPCMCOO

1 i—I o. s ». ♦ · *» · · * < ·« C G o o o 2 2 0- 2 2 cm o o·· •H Aj Ή

X Φ D.4J tP Η -P

G O O

•H S H

G A<

H

•H_____;_________ >

Ai to Ή -P oo to G 1 •Η O Φ r- r~

GjGio 1—l 1—i * · · · · 00 CM

O ao OOOQQPQQHinro co. ha; -'*-'····-·'*' G OH 00022222000

-PEG .H

G >1G <?

< X

O

CM Φ G t—I O G

XX o uo in ro cm 'Φσι

vo tt 1 cMHiHcMvorominoHCM

h — HrQ

Cr> OG ooo.nooror-cM.HO

H a; £ G H

Φ \ >i H p Λ di X -P c

G £ O CO

Et ^ _ ________ o in

P

W

Φ 'tf rH

PrOCM········· -Ρ00ΡΡΡΡΡΡΡΡΡ tP O--···*····· G H00222222222 ·Γ-(

G I

_V ri-----------i Μ Ό S g „ „ «§ > G tP co m in 00 o ro σ\ r- S- r§!Jj •HG tOOOCMiHrOrOCOH<P» t--rO,y X G -H G - - - - - - - - - - to O1 G EooiHcMinoHo^ovo^j^ -Η Η <G cm 1-1 m

P >i-H

to G H

-Η Φ > c χ: h O Λ Φ tn to

<C rH

Φ 'O G

-H G

XI G

H G X

O -H G a

m O -Η H

tonj Χ)ϋΦΌΗ>0Χ!0

(JI H (tJHHHHHH N a rH OHHHHHHMM lt5 H rH

wxhxxxxxx-p o g HIXIIIIIlGrH>

•c 13 DK 155999 B

g tø tø H -ri Φ β tn O ft} - ^ v tn > * °<3 · m Φ 'J „, 6 D.

+) ,q <ϋ Ή (d

Cl 0.0 O CO . ‘ m & mm ^ Η ro oo -¾ ® . 5¾ ih ooooH Φ £ <** «j *F*

C m w w k k *. Φ O EH

•Η x| ooooo · tøm β · .

t n xl Q) 2 44 -P

C a+J * S ω X! Λ

•Η β -P W O 3 X

C o O m XI tø W

44 2 P ' m k_ „

Li *0 t7* °3 •Η β <#> β 44 s --------β om 's. ·

g in +J tn H

M tn β g o

rn Φ tø 44 O

-,-j *ri o rQ m m jj m ω x: β h g m β ^ 01 ^ b η o m , r; _ ^ 2 rjrlCQ (\J C\J · · · M CtP C Λ * O Οι O HOQQQ 0> 'ί04 ?n

L} ^ ·»<·♦· fcj* *M N, rC W

m O P OOSJSS G 31? P*J 5 -p g m '2 n g n ^ Λ

cJ >1 β c Λ Q

£ * raping*.*

^ O -ri tø - · P

V) H IW « IH

> tn — m · 44 f< m m \ β -P m -P u> o m ·* 'ti g x! tn β β η cu m o m _i m ni ρ ω ω η 44 —'O P p tn m g ^ g °m m β tø N φ ^ ^ g1 P H ftj 4J βΗ P O >4 O P9 g P om V n ° *“ h u_.

O O xlx: L P1 ^

ti I Qil (—! pv · * £ tnO

~ M o*§ ^ "~1 °. °. ^ § Si -5 · <D

^ ε x” m — O ω Τ’ ^ d Γ 5 η >ι Ό m ί> ~ ·Η m O β Q) ^4 tø tn £ GS Φ · g g Φ -Η β H Q xl~ m 44 p m

S--—-----CUr^ +J Sh tø P

--------in nd Ή -H m h IM <Tl H tø a -ri m h m X) φ w -p 44 m tn

•P ·- g -Ρ Η β -P

m φ cn φ ω mm φ 4J.....H m p 44 ilfl β tn 4JOQQQQ ° ίϋ c n · · · · · m Ή -P tn

Η ρ 3 £ S S !3 -P - Φ Μη βΦ *H

c β in Η Φ mg β _j m <n| m ρ τ) ι β ti β xi ω ω o .η o------m · i tn mm λ: £ c tn m τ) xi β m ω · HC r- vo o Φ β -r-l Η -P p β -Η -ντ mo Φ2Φβ ΦΦΦΦ w θ’ β tø ο om w j-j -P RrnH’m >Γι -j r-t «.«. h oa -p φ h mm

-P >ι·η g ooooo Φ ωβ Φ> -P-P

m c j. (m rM* 44 Φ · Φ tn •η m > ^ ωπτίΌ ω λ — β ft} cri C* TdO Φ Φ Ό I 'S’ o > OQi βτΐ > > ti mw m

Ji ^ -H m Η Η cn m ^ u gmmgmHmfi * φ β · g g β xl 44 > ω Οϋ«ω·ΟΦ··-44-β ,—i m O -Η -Η Φ <4-1 -P h -H tn m 0)βββ-Ρ^β rr) df> O Οβ C*0 O Η I m c o · tn tn Φ o β in o m mx>m v.<d

_o O -P -P-P OmQH

T, c ββββΟβ Φ-^r · H

O -ri MOi<<<JPW>-hs1< m O Π g β -P ^ men ^ mo

tn N O H H H

T& m X H H H

tø H O X X X

β O Η I I I

Π !>« (rt O? O? O?

DK 155999 B

14

Det fremgår tydeligt af resultaterne i tabel I ovenfor, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er i besiddelse af kraftig agonistisk og antagonistisk aktivitet. Det normale parenterale doseringsinterval for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen 5 ligger hos voksne mennesker fra ca. 0,25 til ca. 10 mg tre til fire gange om dagen. Oralt ligger doserne i intervallet fra ca. 1 til ca. 50 mg tre til fire gange om dagen.

Det er angivet i litteraturen, at forbindelsen haloperidol, dvs. 4[4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4/-fluorbutyrophenon (Merck 10 Index 8. udgave, side 515) har fundet nogen eksperimentel anvendelse til lindring af abstinenssymptomer ved narkotikamisbrug. Det er derfor en foretrukken udførelsesform at kombinere haloperidol med de narkotiske antagonister fremstillet ifølge opfindelsen til tilvejebringelse af et præparat, der ikke kun modvirker narkotikamisbrug, men samtidig muliggør 15 støtteterapi i fravær af opiater.

Haloperidol indgives almindeligvis oralt i en dosis på fra 0,5 til 5,0 mg to eller tre gange dagligt afhængende af sygdommens alvor. En dosis haloperidol i dette interval vil kunne indgives samtidig med en til frembringelse af det ønskede resultat effektiv dosis af en narkotisk 20 antagonist fremstillet ifølge opfindelsen.

Som eksempler på andre præparater, der kan fremstilles, kan nævnes en narkotisk antagonist fremstillet ifølge opfindelsen i kombination med et middel mod angst, såsom chlordiazepoxid eller diazepam, eller en phenothiazon, såsom chlorpromazin, promazin eller methotrimeptrazin.

25 De i det foreliggende med XII betegnede forbindelser kan let omdannes til forbindelser med formel L. Estere og ethere af forbindelserne med formel XII kan i nogle tilfælde være i besiddelse af specielle fordele som følge af forøget opløselighed, formindsket opløselighed, krystallisations-villighed, mangel på frastødende smag, etc., men disse 30 specielle fordele er alle underordnet i forhold til den fysiologiske hovedvirkning af den frie phenol, hvilken virkning er uafhængig af den ved fremstillingen af esteren eller etheren anvendte gruppes karakter.

En anden foretrukken forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen er forbindelsen med formlen 35

DK 155999B

15 • Χφ' -

R 0 ; V

R3 10 1 3 4 5 2 hvor R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og R betegner H eller Cjg-alkyl, eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.

En mere foretrukken forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen er 15 forbindelsen med formlen n~r1 20 r2(/^M^-r4

; OR5 XXXX

R3 1 2 3 4 5 25 hvor R , R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.

Blandt foretrukne forbindelser med formel XXXX kan nævnes: A) (±)-2-cyclopropy1methyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methy1-6,7-benzomorphan, eller et syreadditionssalt deraf.

30 B) (-)-2-cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorhan, eller et hydrochlorid-, fumarat- eller tartratsaltet deraf.

C) (iJ-Z-cyclopropylmethyl-Z'-hydroxy-ga-methoxy-S-methyl-G,?-benzomorphan, eller et syreadditionssalt deraf.

D) (-)-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7- 35 benzomorphan, eller hydrochlorid-, fumarat- eller tartratsaltet deraf.

E) (±)-2-allyl-2,-hydroxy-9a'-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan, eller et syreadditionssalt deraf.

F) (-)-2-allyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan,

DK 155999 B

16 eller hydrochloric!-, fumarat- eller tartratsaltet deraf.

G) (±)-2-cyclopropylmethyl-9a-ethoxy-2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan, eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.

H) (-)-2-cyclopropylmethyl-9a-ethoxy-2'-hydroxy-5-methyl-6,7- 5 benzomorphan, eller hydrochlorid-, fumarat- eller tartratsaltet deraf.

I) (±)-2-cylopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-allyl-6,7-benzo-morphan, eller et syreadditionssalt deraf.

J) (-)-2-cycl opropylmethyl-2'-hydroxy-9a:-methoxy“5-anyl-6,7-benzomorphan, eller hydrochlori-, fumarat- eller tartratsaltet deraf.

10 K) (±)-2-cyclobutylmethyl-2,-hydroxy-9o'-methoxy-5-allyl-6,7-benzo- morphan, eller et syreadditionssalt deraf.

L) (-)-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-allyl-6,7-benzo-morhan, eller hydrochlorid-, fumarat eller tartratsaltet deraf.

M) (±)-2-cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-propyl-6,7- 15 benzomorphan, eller et syreadditionssalt deraf.

N) (-)-2-cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-propyl-6,7-benzomorphan, eller hydrochlorid-, fumarat eller tartratsaltet deraf.

O) (±)-2-cyclobutylmethyl-2/- hydroxy-9a-methoxy-5-propyl-6,7-benzomorphan, eller et syreadditionssalt deraf.

20 P) (-)-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-propyl-6,7- benzomorphan, eller hydrochlorid-, fumarat- eller tartratsaltet deraf.

Q) (-)-5-allyl-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-9/f-methyl- 6,7-benzomorphan, eller hydrochlorid-, tartrat- eller fumaratsaltet deraf.

25 R) (-)-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-9j8-methyl-5-n- propyl-6,7-benzomorphan, eller hydrochlorid-, tartrat- eller fumaratsal tet deraf.

S) (-)-5-allyl-2-cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-9/J-methyl-6,7-benzomorhan, eller hydrochlorid-, tartrat- eller fumarat- 30 saltet deraf.

T) (-)-2-cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-90-methyl-5-n-propyl-6,7-benzomorphan, eller hydrochlorid-, tartrat- eller fumaratsal tet deraf.

En anden foretrukken forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen 35 har formlen

DK 155999 B

17 n-r1 R O T V0R5 i P3

R XXXXI

10 hvor R*, R^, R^, R^ og R5 har den ovenfor anførte betydning, eller er et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Som de mest foretrukne forbindelser med formel XXXXI kan nævnes: A) (±)-5-allyl-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9/f-methoxy-6,7-benzo-15 morphan eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.

B) (-)-5-allyl-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9/J-methoxy-6,7-benzo-morphan, eller hydrochlorid-, fumarat- eller tartratsaltet deraf.

C) (±)-5-allyl-2-cyclobutylmethyl - 2' -hydroxy-9jS-methoxy-9a-methyl- 6.7- benzomorphan, eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt 20 deraf.

D) (-}-5-allyl-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-90-methoxy-9a-methyl- 6.7- benzomorphan, eller hydrochlorid-, fumarat- eller tartratsaltet deraf.

Ved behandling af den ringnitrogenblokerede forbindelse under trin 25 (b) med en stærk base anvendes fortrinsvis natriumhydrid i et forhold på fra ca. 1:1,1 mol base pr- mol blokeret nitrogenforbindelse i et reaktions-inert opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, hexamethylphosphoramid, benzen, toluen, di ethyl ether og lignende.

30 Når den ringnitrogenblokerede gruppe ikke er den ønskede, fjernes den som anført under trin (c) på i og for sig kendt måde. Når den blokerende gruppe f.eks. er en carbalkoxy- eller tri fluoracetylgruppe, hydrolyseres forbindelsen fortrinsvis med en stærk al kalimetal base, fortrinsvis natriumhydroxid i en (lavere)al kano!, fortrinsvis 95% ethanol, til 35 fremstilling af den deblokerede sekundære aminring. Når den blokerende gruppe er en cyanogruppe, behandles forbindelsen fortrinsvis med lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran under tilbagesvaling, hvorefter blandingen behandles med vand og natriumhydroxid til dannelse af den

DK 155999 B

18 deblokerede sekundære amin.

Efter at den ringnitrogenblokerende gruppe er fjernet, acyleres den sekundære aminforbindelse så fortrinsvis med et syrehalogenid, -anhydrid eller blandet -anhydrid af en forbindelse i form af 5 O p HO-C^J eller H0_c-<^> i et reaktions-inert organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, diethylether og lignende, med eller uden hjælp af varme, i 10 nærværelse af en tertimær amin.

Reduktionen under trin (d) udføres i et reaktions-inert organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, og fortrinsvis ved hjælp af varme.

Under trin (e) fraspaltes R-gruppen fortrinsvis selektivt ved be-15 handling med natriumthioethoxid, bortribromid, pyridinhydrochlorid eller brombrintesyre i et passende opløsningsmiddel. Fortrinsvis fraspaktes den hydroxybeskyttende gruppe R ved omsætning med natriumthioethoxid i dimethyl formamid. Når R betegner acyl eller alkanoyl, fjernes R fortrinsvis ved hydrolyse.

20

Eksempel 1 25 ^ CH3° } 'OCH3 Xla ch3 30 Z-cvclopropylmethvl-Z7.9o:-dimethoxv-5-methvl-6.7-benzomorphan a) 4 35 JL /½ X7 a I 0 Ila CH-.0 8 1 ch3

DK 155999 B

19 3.4-dihvdro-7-methoxv-l-methyl-2(lH)naDhtha1enon (Hal 40,5 g (0,5 mol) pyrrolidin opløst i 50 ml benzen sattes under nitrogen og i løbet af et tidsrum på 5 til 10 minutter til en omrørt op-5 løsning af 50 g (0,284 mol) 3,4-dihydro-7-methoxy-2(lH)naphthalenon (I) i 200 ml tørt benzen. Blandingen til bagesval edes i 1 time, og 5 ml vand opsamledes i et Dean-Stark apparat. Blandingen afkøledes og sattes langsomt til 0,5 mol methyl iodid opløst i 300 ml benzen. Den resulterende blanding til bagesval edes i 3 timer. Derpå sattes 200 ml vand til 10 reaktionsblandingen, og tilbagesvalingen genoptoges. Efter 30 minutter afkøledes blandingen, og benzenlaget separeredes, vaskedes med vand mættet med natriumhydrogensulfit, tørredes og inddampedes så til tørhed.

Den resulterende remanens destilleredes til dannelse af den ønskede forbindelse (Ha). IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

15 b) · <C02H,2 ?n ch, IIIa 20 CH,0 / 3 3 CH2-CH2-N „ xch2-^ 25 1-(2-benzvlmethvlami noethvl1-7-methoxv-1-methvi-3.4-dihvdro-2(lHlnaphthalenon.hvdrogenoxalat (IIIa)

En opløsning af 0,12m 7-methoxy-l-methy1-3,4-dihydro-2(lH)naphtha-lenon (Ila) i 40 ml benzen sattes til en under tilbagesvaling værende suspension af 0,14m natriumhydrid i 100 ml benzen. Efter en times ti 1 -30 bagesvaling behandledes denne blanding med en opløsning af 0,12m 2-benzy1methy1aminoethylchlorid i 100 ml benzen og opvarmedes ved tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med vand og ekstra-heredes så med fortyndet saltsyre. Neutralisering af syreekstrakten med ammoniumhydroxid og ekstraktion med ether gav en olie, som omdannedes 35 til et oxalatsalt (IIIa) (udbytte 78%), smeltepunkt 137-139°C.

Analyse beregnet for ^2^27^2 *WV 67,43; H, 6,84; N, 3,28.

Fundet: C, 67,25; H, 7,05; N, 3,50.

c)

DK 155999 B

20 /\ ØcH, fYrf Xch2-0 q 5 Br CH-,0 f 0 3 CH3 IVa 10 2-benzvl-2' -methoxv-5-methvl-9-oxo-6.7-benzomorphanmethvlbromid fIVa) — Forbindelse Illa omdannedes til hydrobromidsaltet deraf ved be handling af natriumhydroxidopløsning, isolering ved ekstraktion med ether og derpå behandling med HBr. 0,21m af hydrobromidsaltet opløstes i 450 ml eddikesyre og behandledes langsomt med en opløsning af 11,2 ml 15 brom i 50 ml eddikesyre og omrørtes i 1/2 time. Opløsningen fortyndedes med 2 liter "Skellysolve B" (i alt væsentligt bestående af n-hexan) og afkøledes under nitrogen. "Skellysolve B"-laget dekanteredes fra den gummiagtige udfældning. Denne remanens deltes imellem ether og vand.

Dette to-fase system gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxid.

20 Lagene separeredes straks, og det vandige lag ekstraheredes med ether. Koncentrering af etherekstrakterne gav en olie. Denne olie optoges i acetone og omrørtes i adskillige timer til dannelse af den ønskede forbindelse (IVa) i form af et krystallinsk faststof (76% udbytte).

25 d) ,HBr 30 CH^O T o CH3 Va 35 ?.5-dimethvl-2'-methoxv-9-oxo-6,7-benzomorphan (Va)

Reduktion af IVa i eddikesyre under anvendelse af hydrogen og 10% palladium-på-carbon gav den ønskede forbindelse (Va) i et udbytte på 92%, smp. 145-149°C. Denne forbindelse er kendt (E.L. May et al., jL

DK 155999 B

21

Orq. Chem., 25, 1386 (1960)). Denne syntese udgør en forbedret proces til fremstilling af disse forbindelser.

e) 5 ^CH 3 in CH?° 1 VIa 10 3 ch3 2.5- dimethvl-9Q!-hvdroxy-2/-methoxv-6.7-benzomorphan (Via) 0,02 mol 2,5-dimethyl-2/-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (VI)1 og 8 15 g koboltchloridhexahydrat opløstes i 100 ml 95% ethanol under let opvarmning og omrørtes derpå i 1/2 time ved stuetemperatur. 4 g natrium-borhydrid tilsattes portionsvis under omrøring og under nitrogen. Den resulterende mørke blanding omrørtes ved stuetemperatur under nitrogen i 18 timer. 75 ml 6 N saltsyre tilsattes forsigtigt, og ethanol en fjerne-20 des ved formindsket tryk. Den resulterende blå opløsning gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxid og ekstraheredes med methylenchlorid.

Tørring og koncentrering af ekstrakterne gav 4,9 g krystallinsk materiale, som ved gas-væske chromatografik analyse viste sig at bestå af 88% α-hydroxy- og 9% Ø-hydroxyisomere. Krystallisation fra ethyl- 25 acetat-"Skellysol ve B" (i alt væsentligt n-hexan) gav den rene a-isomer 2 (Via) med smeltepunkt på 115-116,5°C (i litteraturen angivet til 115.5- 117°C).

^.G. Murphy, J.H. Ager & E.L. May, J. Org. Chem., 25, 3386 (1960).

30 ^H. Kugita & E.L. May, J. Org. Chem., 26 1954 (1961).

35

DK 155999 B

22 A, CH.O//iVSs^N|'

3 ' 0H VIIA

ch3 10 9or-hvdroxv-2/-methoxv-5-methvl-6.7-benzomorphan (Vila). hvdroqenoxalat 0,014 mol af forbindelse Via acetyleredes med 50 ml eddikesyre-anhydrid ved dampbadstemperatur i 2 timer til dannelse af 9a-acetoxyfor-bindel sen. Dette materiale optoges i 75 ml benzen, behandledes med 2 g kaliumcarbonat og 5 ml ethylchlorformiat og opvarmedes ved tilbagesva-15 1 ingstemperatur i 18 timer. Den resulterende blanding vaskedes med vand, fortyndet saltsyre og mættet natriumchlorid. De vandige lag ekstrahe-redes to gange yderligere med benzen. Benzenlagene tørredes (KgCO^) og koncentreredes til dannelse af 9a-acetoxy-2-carbethoxy-2'-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan. Dette materiale hydrolyseredes med kalium-20 hydroxid (25 g - 85% perler) i til bagesval ende 95% ethanol (125 ml) i 66 timer. Ethanolen fjernedes ved formindsket tryk. Remanensen behandledes med fortyndet natriumhydrogencarbonat og ekstraheredes med methylen-chlorid til dannelse af det ønskede produkt (Vila), der omdannedes til hydrogenoxalatsaltet i 95% ethanol (89% udbytte), smeltepunkt 212-25 215°C.

Analyse beregnet for C14HigN02*CgHgO^: C, 59,43; H, 6,55; N: 4,33.

Fundet: C; 59,58; H, 6,31; N: 4,44.

g) 30 Λ CHio^^ilOCH- Xla

35 3 . J

ch3

DK 155999 B

23 2-cvc1opropylmethvl-2/,9a-dimethoxy-5-methvl-6,7-benzomorphan (XIah hydrochloric! 0,015 mol af forbindelse Vila i form af den frie base i 50 ml 5 methylenchlorid og 8 ml triethylamin behandledes med 2,3 ml cyclopropyl-carbonylchlorid under nitrogen. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time og behandledes så med 7 ml methanol, omrørtes i 5 minutter og koncentreredes til tørhed. Remanensen optoges i toluen og vaskedes med fortyndet saltsyre, vand og mættet natriumcarbonatopløsning. Tørring og koncentre-10 ring af toluenekstrakterne gav 2-cyclopropylcarbonyl-2'-methoxy-9a-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (IXa, ca. 100% udbytte og en med renhed på mere end 98% ifølge gas-væske chromatografisk analyse). En opløsning af forbindelse IXa i dimethyl formamid (25 ml) sattes til en suspension af NaH (0,015 mol) i 10 ml dimethyl formamid under nitrogen. Efter 15 1/2 time tilsattes en portion methyliodid og efter 1 time yderligere en portion methyliodid (1 ml hver gang), og blandingen omrørtes i yderligere 16 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved formindsket tryk behandledes remanensen med vand og ekstraheredes med methylenchlorid til dannelse af 2-cyclopropyl carbonyl-2',9ar-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzo-20 morphan (Xa, ca. 100% udbytte med en renhed på ca. 98% ifølge gas-væske chromatografisk analyse). Dette materiale reduceredes med LiAlH^ i tetrahydrofuran i 16 timer til dannelse af det ønskede produkt, der iso-leredes som det krystallinske hydrochloridsalt (1,4 g, 85% udbytte), smeltepunkt 230-233°C.

25 Analyse beregnet for CjgHgyNOgjHCl: C, 67,54; H, 8,35; N, 4,15.

Fundet: C, 67,58; H, 8,46; N: 4,36.

Eksempel 2 άί3 3 XIIa 35 2-cyclopropvlmethvl-2' -hvdroxv-9o!-methoxv“5-methvl -6.7-benzomorohan (XIla)

DK 155999 B

24

En blanding af forbindelse Xla (0,0028 mol) og 0,05 m natrium-thioethoxid (fremstillet ud fra natriumhydrid og ethylmercaptan) i 80 ml dimethyl formamid opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved formindsket tryk. Remanensen behandledes 5 med toluen og ekstraheredes med fortyndet saltsyre. Syreekstrakterne gjordes basiske (^COg) og ekstraheredes med methylenchlorid til dannelse af Xlla, der krystalliseredes fra acetonitril, smeltepunt 188-189°C.

Analyse beregnet for C^gl^NOg: C, 75,22: H, 8,77; N, 4,87.

10 Fundet: C, 75,31; H, 8,85; N, 5,18.

Eksempel 3 2-cvclopropvlmethv1-2,.9tt-dimethoxv-5.98-dimethvl-6.7-brenzomorphan 15 (Xlb).fumarat a) 20 CH.,0 i 'OH VI Ib CH3 25 5.9fl-dimethvl-9a-hydroxv-2'-methoxv-6.7-benzomorphan (VIIb).fumarat

En under tilbagesvaling værende blanding af 0,032 m 9a-hydroxy-2'-methoxy-2,5,9j3-trimethyl-6,7-benzomorphan (forbindelsen fremstillet og 30 omtalt af May et al. i J. Org. Chem. 26, 188 (1961)) og 26 g kalium-carbonat i 150 ml benzen behandledes med en opløsning af 0,095 m tri-chlorethylchlorformiat i 100 ml benzen. Efter opvarmning ved tilbagesvalingstemperatur i 60 timer behandledes reaktionsblandingen med 200 ml vand og omrørtes i 1/2 time. Benzenlaget separeredes, vaskedes med mæt-35 tet natriumchlorid, tørredes (MgSO^) og koncentreredes til dannelse af råt 2-trichlorcarbethoxy-5,90-dimethyl-9a-hydroxy-2-methoxy-6,7-benzomorphan. Dette materiale optoges i 100 ml eddikesyre og sattes i løbet af et tidsrum på 1/2 time til en suspension af 40 g zink i 100 ml eddi-

DK 155999 B

25 kesyre under nitrogen. Efter tilsætningens tilendebringelse tilsattes mere zink (20 g), og omrøringen fortsattes i 1 time. Zinken fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes. Remanensen behandledes med fortyndet ammoniumhydroxid og ekstraheredes adskillige gange med chloro-5 form til dannelse af materiale Vllb, der omdannedes til et fumaratsalt ved omsætning med 3,9 g fumarsyre i n-propanol, smeltepunkt højere end 250°C.

Analyse beregnet for ,1/2C4H40^: C, 66,86; H, 7,59; N, 4,59.

10 Fundet: C, 66,92; H, 7,83; N, 4,66.

b) 2-cvcloproDv1carbonv1-5.9g-dimethvl-9o!-hvdroxv-2/-methoxv-6.7-benzo-morphan (IXb)

En opløsning af (0,012 m) Vllb (fri base) i 30 ml methylenchlorid 15 og 4 ml triethylamin behandledes med en opløsning af 0,02 m cyclopropyl-carbonylchlorid i 20 ml methylenchlorid. Efter nogle få timers omrøring ved stuetemperatur vaskedes reaktionsblandingen med fortyndet saltsyre, vand og fortyndet natriumcarbonat. Tørring (MgSO^) og koncentrering af de organiske ekstrakter gav den ønskede forbindelse IXb, der krystal!i -20 seredes fra 95% ethanol.

c) 2-cvcloDroDvlmethvl-2/.9a-dimethoxv-5.9g-dimethvl-6.7-benzomorphan (Xlbhfumarat

En opløsning af (0,00635 m) IXb i 30 ml dimethyl formamid behandle-25 des med natriumhydrid (760 mg af en 60% dispersion i mineralolie) under omrøring og under nitrogen. Efter 1/2 time tilsattes 1 ml methyliodid, og omrøringen fortsattes. Yderligere 1 ml methyliodid tilsattes en time senere, og omrøringen fortsattes i 18 timer. Nogle få dråber eddikesyre tilsattes, og dimethyl formamidet fjernedes under formindsket tryk. Rema-30 nensen behandledes med vand og ekstraheredes med methylenchlorid til dannelse af 2-cyclopropylcarbonyl-2',9a-dimethoxy-5,9/J-dimethyl-6,7-benzomorphan (Xb) forurenet med mineralolie. Mineralolien fjernedes ved behandling med n-pentan og ekstraktion med acetonitril til dannelse af forbindelse Xb (renhed 96% ifølge gas-væske chromatografisk analyse).

35 Materiale Xb reduceredes med 720 mg LiAli 40 ml tetrahydrofuran i 18 timer til dannelse af Xlb, der danner ét krystallinsk hydrogenfumarat (2,1 g, 78% udbytte), smeltepunkt 154-155°C.

DK 155999B

26

Analyse beregnet for C20*W^02,(WV C, 66,80; H, 7,71; N, 3,25.

Fundet: C, 66,54, 66,44; H, 7,86, 8,00; N, 3,73, 3,43.

5

Eksempel 4 2-cvclopropvlmethvl-5.9i8-diniethvl-2/-hvdroxy-9ci;-methoxv-6.7-benzomorphan (Xllbhfumarat

Ved i eksempel 2 at ersttatte forbindelse XIa fra eks. 1 med en 10 ækvimolær mængde af forbindelse Xlb fremstilledes den ønskede forbindelse Xllb i form af et hydrogenfumarat, smeltepunkt 191-194°C.

Analyse beregnet for C, 66,16; H, 7,48; N, 3,36.

Fundet: C, 65,63; H, 7,76; N, 3,01; Η£0: 0,35.

15 Eksempel 5 2-cvclobutvimethvl-2'.9a-di methoxv-5.98-di methvi-6.7-benzomorphan (Xlcl.fumarat A) Ved at erstatte cyclopropyl carbonylchloridet i eksempel 3b med en ækvimolær mængde cyclobutyl carbonylchlorid fremstilledes 2-cyclobutyl- 20 carbonyl-5,9^-dimethyl-9a-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan (IXc).

B) Ved at erstatte forbindelse IXb i eksempel 11 med en ækvimolær mængde IXc fremstilledes den ønskede forbindelse XIc i form af 3/2-fumarsaltet, smeltepunt 150-151°C.

Analyse beregnet for C21^31^°2’^^C4*W; 25 C, 64,39; H, 7,41; N, 2,78.

Fundet: C, 64,24; H, 7,70; N, 2,61.

_ Eksempel 6 ^ 2-cvclobutvlmethvl-5.95-dimethv1-2'-hvdoxv-9ft-methoxv-6.7-benzomorphan 30 fXIIcl.fumarat T Ved at erstatte forbindelse Xla i eksempel 2 med en ækvimolær mængde af forbindelse XIc fremstilledes den ønskede forbindelse XIIc, der isoleredes som hydrobromidsaltet, smeltepunkt 223-226°C.

Analyse beregnet for CgQ^gM^HBr: C, 60,60; H, 7,63; N, 3,53.

35 Fundet: C, 60,40; H, 7,54; N, 3,54.

Hydrobromid- og hydrochloridsaltene fremstilles ved at opløse aminen i en minimal mængde absolut ethanol, hvori der langsomt sættes en

DK 155999 B

27 vandfri ethanolisk HBr- eller HC1-opløsning, som er fremstillet forud ved at lede HBr- eller HCl-gas ned i ethanol. Saltet udfældes ved langsom tilsætning af di ethyl ether under skrabning. Saltet opsamles ved filtrering og renses ved rekrystallisation.

5 Eksempel 7 a) (-)-2-cvcloproDvlmethvl-2'-9oi-dimethoxv-5-methy1-6.7-benzomorphan Isolering af (il-2.5-dimethvl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (Va) 10 A) f+)-2.5-dimethvl-2/-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan f+)-hvdrogen-tartrat

En blanding af 0,072 m af forbindelse V (racemisk blanding) og 0,072 m (+)-vinsyre optoges i 150 ml vand og 30 ml 95% ethanol, filtre-15 redes og koncentreredes til 150 ml og opbevaredes ved 0-5°C til krystallisation. Krystallerne opsamledes, vaskedes med 95% ethanol og rekrystalli seredes fra 50% vand-ethanol til dannelse af 10,1 g (66% udbytte) (+)-2,5-dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (+) hydrogen-tartratdihydrat.

20 Analyse beregnet for 015Η19Ν02,04Η606,Η20: C, 52,89; H, 6,78; N, 3,25; H20, 8,3.

Fundet: C, 52,89; H, 7,07; N, 3,17; H20, 8,94.

Den frie base i soleredes ved at opløse tartratet i vand og gøre 25 opløsningen basisk med natriumcarbonat. Blandingen ekstraheredes med di ethyl ether, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og bragtes til tørhed i vakuum, Den frie bases optiske rotation er [a]^* +86,5° (c = 1,038, 95% ethanol).

D

30 B) (-)-2.5-dimethvl-2'-methoxv-9-oxo-6.7-benzomorphan (-1-hvdrooen-tartrat

Den første moderlud fra (+)-isomeren under A) ovenfor gjordes basisk med natriumcarbonat og ekstraheredes med methylenchlorid til dan-35 nelse af 10,3 g af en olie. Denne olie behandledes med 6,5 g (-)-vinsyre og optoges i 100 ml vand og 30 ml varm 95% ethanol, filtreredes, koncentreredes til ca. 100 ml og afkøledes ved 0-5°C til krystallisation. Krystallerne opsamledes og rekrystalli seredes fra 100 ml 50% vandig

DK 155999B

28 ethanol til dannelse af 10,6 g (68% udbytte) (-)-2,5-dimethyl-2'-meth- oxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (-)-hydrogentatrat, smeltepunkt 157,5- 158,5°C, [a]22 -48,50 (c = 1,047, vand).

D

5 Analyse beregnet for C^HjgNOg *V*6®6,2**2®: C, 52,89; H, 6,78; N,’ 3,25; H20, 8,35.

Fundet: C, 52,17; H, 6,99; N: 3,00, H20, 9,10.

Den frie base i soleredes som beskrevet under A) ovenfor, og den 10 optiske rotation var [a]22 -85,5° (c = 1,054, 95% ethanol.

D

b) (-)-2.5-dimethvl-9tt-hvdroxv-2/-methoxv-6.7-benzomorphan Γl-)-Vlal 0,0765 m (-)-2,5-dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (fri 15 base) hydrogeneredes på en Parr ryster i 250 ml 95% ethanol under anvendelse af 150 mg platinoxid som katalysator. Den teoretiske hydrogenoptagelse iagttoges efter 1 1/2 time. Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes til tørhed til dannelse af en krystallinsk remanens, som rekrystalli seredes fra toluen til dannelse af 20 18,2 g af det rene ønskede produkt (96% udbytte), smeltepunkt 146,5-

148°C, [a]21 -56,5° (c = 1,022, 95% ethanol). Gas-væske D

chromatografisk analyse viser, at der er tale om én ren forbindelse (a-isomeren).

25 Analyse beregnet for CjjjH^NO^ C> 72,84; H, 8,56; N, 5,66.

Fundet: C, 73,29; K, 8,62, N, 5,66.

c) f-)-9tt-hvdroxv-2/-methoxv-5-methvl-6.7-benzomorphan ΓΜ-VIIal

En blanding af 0,033 m (-)-VIa og 16,5 kaliumcarbonat i 160 ml 30 toluen behandledes med 16,5 ml trichlorethylchlorformiat under omrøring. Reaktionsblandingen opvarmedes ved tilbagesvaling under nitrogen i 18 timer. Efter afkøling behandledes blandingen med 100 ml vand, og lagene separeredes. Det vandige lag ekstraheredes igen med toluen. Toluenekstrakterne vaskedes (mættet natriumchloridopiøsning), tørredes (K^CO^) 35 og koncentreredes. Remanensen optoges i methanol (120 ml)-vand (12 ml), afkøledes, behandledes med 12 g kaliumhydroxid og omrørtes ved 0-5°C i 45 minutter. 12 ml eddikesyre tilsattes, og opløsningen koncentreredes. Remanensen behandledes med fortyndet saltsyre og ekstraheredes med 29 toluen til dannelse af (-)-2-tnchlorcarbethoxy-9a-hydroxy-2'-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan. Dette materiale optoges i 100 ml eddikesyre og sattes langsomt til en varm suspension af 15 g zinkstøv i 50 ml eddikesyre under nitrogen. Efter at den første reaktion var aftaget, opvarme-5 des blandingen ved tilbagesvalingstemperatur i 1/2 time. Zinken fjernedes ved filtrering (under nitrogen), og filtratet koncentreredes. Behandling af remanensen med fortyndet ammoniumhydroxid og ekstraktion med chloroform gav 8 g (-)-VIIa (100% udbytte), der ved gas-væske chromato- grafisk analyse viste sig at være ca. 97% rent. Dette materiale danner 21 10 et krystallinsk hydrochloridsalt, smeltepunkt højere end 250°C. [ar] -29,6° (c = 1,015, 95% ethanol).

D

Analyse beregnet for CjgHjgM^jHCl: C, 62,33; H, 7,47, N, 5,19. Fundet: C, 62,31; H, 7,22; N, 5,56.

15 d) (-)-2-cvclopropvlmethvl-2'-9ar-dimethoxv-5-methvl-6.7-benzomorphan r(-)XIa]

Ved i eksempel 1 at erstatte Vila med en ækvimolær mængde af (-)-

Vila dannedes det ønskede produkt (-)-XIa i 92% udbytte efter rensning 20 ved chromatografi på aluminiumoxid (eluering med benzen-ether). Toluen anvendtes i første reaktionstrin i stedet for methylenchlorid. Produktet ?o krystalliseredes som oxalatsaltet, smp. 185,5-186,5°C, [ar] -48,9°

D

(c = 0,966, 95% ethanol).

25 Analyse beregnet for C, 64,43; H, 7,47; N, 3,58.

Fundet: C, 64,32; H, 7,31; N, 3,70.

Eksempel 8 (-1-2-cvclopropvlmethvl-2'-hvdroxv-9a-methoxy-5-methvl-6.7-benzomorphan 30 Γ M-XIIal

Ved i eksempel 2 at erstatte Xla med en ækvimolær mængde (-)-XIa dannedes den ønskede forbindelse, smp. 180-180,5°C.

Analyse beregnet for for ^jgHggNOg: C, 75,22; H, 8,77; N, 4,87. Fundet: C, 75,62; H, 8,50; N, 4,69.

(-)-XIIa danner et krystallinsk fumaratsalt, smeltepunkt 179- 180°C, [a]20 -57,4° (c = 1,011, 95% ethanol).

D

35 DK 155999 B 1 30

Analyse beregnet for C18H25N02’1/2(C4H4°4): C, 69,54; H, 7,88; N, 4,06.

Fundet: C, 69,70; H, 7,87; N, 3,78.

5 Eksempel 9 (+)-2-cyclopropvlmethvl-2'-hvdroxy-9a-methoxy-5-methyl-6.7-benzomorphan r(+t-XUal

Ved i eksemplerne 7b)-8 successivt at erstatte den venstredrejende isomer med en ækvimolær mængde af den højredrejende isomer (+)-VIa dan- 10 nedes det ønskede produkt (+)-XIla, smeltepunkt (som tartratsalt) 147- 148°C, [a]20 +37,3° (c = 1,002, 95% ethanol).

D

Analyse beregnet for (Cjgh^gNOg^jC^HgOg, 1/2^0: C, 64,67; H, 7,87; N, 3,77; HgO, 2,42.

15 Fundet: C, 65,14; H, 7,68; N, 4,10; HgO, 3,14.

Eksempel 10 2-cvclopropylmethyl-9Qr-ethoxv-2/-methoxy-5-methyl-6.7-benzomorphan fXId)

Ved i eksempel 1 at erstatte det anvendte methyliodid med en ækvi-20 molær mængde ethyliodid fremstilledes den ønskede forbindelse Xld, der i soleredes som hydrochlori saltet, 83% udbytte, smeltepunkt 236-240°C.

Analyse beregnet for C20H29N02’^*: C, 68,26; H, 8,59; N, 3,98.

Fundet: C, 68,65; H, 8,56; N, 4,13.

25 Eksempel 11 2-cvclopropvlmethvl-9o;-ethoxv-2/-hvdroxv-5-methvl-6.7-benzomorphan fXIIdl

Ved i eksempel 2 at erstatte den anvendte forbindelse Xla med en ækvimolær mængde af forbindelse Xld fremstilledes den ønskede forbin-30 del se, der isoleredes som hydrochloridsaltet indeholdende et mol acetonesol vat, smeltepunkt 136-145°C.

Analyse beregnet for Cjg^NOgjHCl ,C3HgO: C, 66,78; H, 8,60; N, 3,54.

Fundet: C, 67,15; H, 8,60; N, 3,85.

Eksempel 12 9oi-a11 vioxv-2-cvclopropvlmethvl-2'-methoxv-5-methvl-6.7-benzomorphan.-hvdrochlorid (Xlel 35

DK 155999B

31

Ved i eksempel 1 at erstatte det anvendte methyl iodid med en ækvi-molær mængde allylbromid fremstilledes den ønskede forbindelse i form af hydrochloridsaltet Xle, smeltepunkt 222-227°C.

Analyse beregnet for C21H2gN02,HCl: C, 69,30; H, 8,31; N, 3,85.

5 Fundet: C, 69,21; H, 8,38; N, 3,95.

Eksempel 13 9a-al1 vioxv-2-cvcloproDvlmethvl-2'-hvdroxv-5-methvl-6.7-benzomornhan fXIIel 10 Ved i eksempel 8 at erstatte den anvendte forbindelse Xla med en ækvimolær mængde af forbindelse Xle fremstilledes den ønskede forbindelse XIle, der isoleredes som et hydrochloridsalt, smeltepunkt 255-260°C.

Analyse beregnet for C2qH2^N02,HC1: C, 68,65; H, 8,07; N, 4,00.

15 Fundet: C, 68,39; H, 7,94; N, 4,22.

Eksempel 14 5-al1 vi-2-cvclopropvlmethvl-2'-9tt-dimethoxv-6,7-benzomorphan (Xlml 20 ^ X ^

CH 0 8 T

lim 25 3.4-dihvdro-7-methoxv-l-anvl-2nHlnaphthalenon film) 40,5 g (0,5 mol) pyrrolidin opløst i 50 ml benzen sattes i løbet af et tidsrum på 5-10 minutter og under nitrogen til en omrørt opløsning af 50 g (0,0284 mol) af forbindelse la (3,4-dihydro-7-methoxy-30 2(lH)naphthalenon) i 200 ml tør benzen. Blandingen til bagesval edes i 1 time, og 5 ml vand opsamledes i et Dean-Stark apparat. Blandingen af køledes og sattes langsomt til 60,5 g (0,5 mol) allylbromid opløst i 300 ml benzen. Den resulterende blanding til bagesval edes i 3 timer. Derpå sattes 200 ml vand til reaktionsblandingen, og tilbagesvalingen genop-35 toges. Efter 90 minutter afkøledes blandingen, benzenlaget separeredes, vaskedes med vand efterfulgt af vand mættet med natriumchlorid, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen destilleredes til dannelse af 52,20 g (85% udbytte) af den ønskede forbindelse lim, DK 155999B i 32 kogepunkt 106-112°C/0,01-0,05 mm. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for C’ 77,74; M5.

Fundet: C, 77,47; H, 7,50.

5 b) =v v I \ ΓΗ, Ulm N\ ,HBr CH3 15 3.4-dihvdro-7-methoxv-l-al1 vi-1-(2-dimethvlami noethvl)-2(IH)-naphtha-lenonhvdrobromid (IUrn)

En blanding af 400 ml tør benzen, 22 g (0,25 mol) tert.-amyl-alkohol og 10,62 g (0,25 mol) natriumhydrid til bagesval edes under nitro-20 gen i 30 minutter, eller indtil alt hydridet var forbrugt. Derpå tilsattes 47,2 g (0,22 mol) af forbindelse lim i 100 ml benzen langsomt, medens overskuddet af amylakohol afdestilleredes. Yderligere 100 ml benzen tilsattes og afdestilleredes. Derpå tilsattes 28 g (0,3 mol) 2-chlor-Ν,Ν-dimethylaminoethan i 100 ml benzen dråbevis. Reaktionsblandingen 25 til bagesval edes i 20 timer, vaskedes to gange med vand, fortyndedes med ether og ekstraheredes med 1 N HC1. Den sure ekstrakt opvarmedes ti 1 60°C i en time, afkøledes og ekstraheredes med ether til udvinding af 15 g forbindelse lim. Den sure ekstrakt afkøledes så, gjordes basisk med NH^OH og ekstraheredes med ether. Ekstrakten tørredes over kalium-30 carbonat, behandledes med trækul og efterfiltrering med tør HBr. 33,87 g (61,5¾ udbytte) HBr-salt af forbindelse Ulm opnåedes. Efter rekrystal-lisation fra methanol-ether smeltede forbindelsen ved 139-140°C. IR-og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for C28*W^2’^Br: C, 58,69; H, 7,11; N, 3,80.

35 Fundet: C, 58,63; H, 7,16; N, 3,59.

DK 155999 B

33

• " JXX

\^CH3 LVm N\ , HBr ^ch3 10 3-brom-3.4-dihvdro-7-methoxv-l-anvl-l(2-dimethvl aminoethvl )1-2(IH)naphtha!enonhvdrobromid (LVm)

Til en omrørt opløsning af 15 g (41 mmol) af forbindelse Ulm i 100 ml methylenchlorid og 300 ml tetrahydrofuran i mørke tilsattes en 15 opløsning af 20,58 g (41,5 mmol) pyrrol idonhydrotribromid i 300 ml tetrahydrofuran i løbet af et tidsrum på 4 timer. Efter tilsætningen fik reaktionsblandingen lov at henstå ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed, og den faste remanens rekrystal-liseredes fra 700 ml isopropanol til dannelse af 12,7 g (68,5% udbytte) 20 af forbindelse LVm, smeltepunkt 149-150°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for Cjgl^M^B^HBr: C, 48,34; H, 5,63; N, 3,13.

Fundet: C, 48,64; H, 5,70; N, 3,14.

25 CH3° ! 0 LXm 5-anvl-2'-methoxv-2-methv1-9-oxo-6.7-benzomorphanmethobromid (LXm) 12,6 g (0,028 mol) af HBr-saltet LVm opløstes i iskoldt vand, anbragtes i en skilletragt og dækkedes med ether. Der tilsattes en til- 35

DK 155999B

34 strækkelig mængde koncentreret ammoniumhydroxid til at gøre blandingen alkalisk, og den frie base af LVm ekstraheredes og separeredes så hurtigt som muligt. Etheren inddampedes, og remanensen opløstes i acetone og fik lov at henstå natten over. Der opnåedes 6,55 g (65,5% udbytte) 5 fast LXm. Efter rekrystallisation fra isopropanol smeltede forbindelsen ved 175-177°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for C, 57,60; H, 6,71; N, 3,73.

Fundet: C, 57,44; H, 6,78; N, 3,58.

10 e) at CH,0 ; 3 Vm 20 5-anv1-2/-methoxv-2-methv1-9-oxo-6.7-benzomorDhan (Vml

En suspension af 2 g (5,46 mmol) LXm i 25 ml 1-octanol opvarmedes under tilbagesvaling og nitrogenatmosfære i 15 minutter. Efter afkøling udhældtes blandingen i 40 ml 0,5 N HC1 og ekstraheredes to gange med 100 ml petroleumsether til fjernelse af octanol. Vandlaget gjordes basisk 25 med vandig ammoniak, og den frie base ekstraheredes med benzen til efter tørring og afdampning af opløsningsmiddel at danne 1,23 g af en olie (VIm). Olien omrørtes med en opløsning af 350 mg oxalsyre i 5 ml vand i 1 time og fik så lov at henstå ved 5°C i 16 timer. Det udskilte faststof frafiltreredes, og der opnåedes 980 mg (47% udbytte) af Vm-oxalat 30 indeholdende et mol krystallisationsvand, smeltepunkt 156-162°C. Produktet rekrystalliseret fra vand smeltede ved 160-161°C under tab af vand ved 110°C.

Analyse beregnet for C02^04,1120: C, 60,15; H, 6,64; N, 3,69.

35 Fundet: C: 60,52; H, 6,72; N, 3,70.

f) 5-al1 vi-9tt-hvdroxv-2/-methoxv-2-methvl-6.7-benzomorphan (VIm)

En opløsning af diisobutylaluminiumhydrid (62 ml af en 25% opløs-

DK 155999 B

35 ning, ca. 60 mmol) fortyndedes med 150 ml tør tetrahydrofuran og afkøledes til -45°C under nitrogen. Derpå tilsattes en opløsning af 8,58 g (31,6 mmol) (Vm) i 100 ml tør tetrahydrofuran dråbevis. Efter omrøring i 1 time ved -45°C koncentreredes det således opnåede gelatineagtige 5 materiale i vakuum. Den olieagtige remanens opløstes i ether, vaskedes med vand, tørredes (^SO^) og inddampedes i vakuum til dannelse af 8,88 g af alkoholen (VIm). Krystallisation af den olieagtige remanens fra ether-petroleumsether (kogepunkt 30-60°C) gav 6,32 g (72% udbytte) krystallinsk materiale (VIm). Opnået moderlud rensedes ved chromatografi 10 på 100 g silicagel under anvendelse af en 1:1 blanding af methanol-ether til dannelse af 2,00 g (23% udbytte) af den rene alkohol (VIm). Den analytiske prøve rekrystalli seredes fra acetone-ether-petroleumsether (kogepunkt 30-60°C) og smeltede ved 73-79°C.

Analyse beregnet for C, 74,69; H, 8,48; N, 5,12.

15 Fundet: C, 74,26; H, 8,73; N, 5,19.

g) 5-allvi-9o;-hvdroxv-2/-methoxv-6.7-benzomorDhan (VIIm).hvdroqenoxalat

Ved i eksempel 6 at erstatte den anvendte forbindelse Via med en ækvimolær mængde af forbindelse VIm fremstilledes den ønskede forbin-20 del se VIIm. Forbindelsen rensedes ved krystallisation af oxalatsaltet fra methanol-ether til dannelse af en prøve smeltende ved 173-176°C.

Den anlytiske prøve rensedes ved molekyldestillation af den frie base ved 150°C/5xl0’4 mm Hg.

Analyse beregnet for Cjg^jNOg: C, 74,10; H, 8,16; N, 5,40.

25 Fundet: C, 73,92; H, 8,27; N, 5,36. 1 5-al1 vi-N-cvclopropvlcarbonvl-9o;-hvdroxv-2'-methoxv-6.7-benzomorphan flXm)

En opløsning af 4,07 g (15,7 mmol) af hydroxyaminen Vllm i 200 ml 30 dichlormethan og 5 ml triethylamin under nitrogen behandledes dråbevis med 1,80 g (17,25 mmol) cyclopropylcarbonylchlorid. Reaktionsblandingen vaskedes med fortyndet saltsyre og vand, tørredes (MgSO^) og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til dannelse af 4,12 g (80%) af det rå amid (IXm). Krystallisation fra benzen-ether gav en prøve smeltende ved 146-35 147°C.

Analyse beregnet for C£0H25^3: C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28.

Fundet: C, 73,53; H, 7,71; N, 4,32.

DK 155999 36 i) S-allvl-N-cvcIoDroDvlcarbonvI-g'.gtt-dimethoxv-e.y-benzomorDhan (Xm)

Til en suspension af 950 mg (21,9 mmol) af en 55% natriumhydrid-dispersion i mineralolie vasket med benzen i 125 ml tørt dimethylform-5 amid under nitrogen sattes 2,39 g (7,30 mmol) af alkaholen (IXm). Blandingen omrørtes ved 50°C i 1/2 time, afkøledes så til stuetemperatur og behandledes med 5,18 g (36,5 mmol) methyl i odid. Omrøringen fortsattes i 3,0 timer. Derpå udhældtes reaktionsblandingen i 500 ml vand og ekstraheredes med benzen. Ekstrakterne vaskedes med vand, tørredes 10 (MgSO.) og inddampedes i vakuum til dannelse af 2,45 g (kvantitativt) af ^ -4 amidet (Xm). Det rå produkt rensedes ved destillation ved 160°C/5xl0 mm Hg.

Analyse beregnet for ¢21^27^3: C, 73,87; H, 7,97; N, 4,10.

Fundet: C, 74,08; H, 8,11; N, 4,05.

15 j) 5“anvl-N-cvcloDroDv1methvl-2/-9ft-dimethoxv-6.7-benzomorDhan fXIm) 2,30 g (7,74 mmol) af amidet (IXm) sattes til en suspension af 770 mg (20,2 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 125 ml tør tetrahydrofuran. Den resulterende blanding til bagesval edes i 3 timer og afkøledes så, og det 20 overskydende hydrid ødelagdes ved successiv tilsætning af 0,77 ml vand, 0,58 ml 20% NaOH og til slut 2,70 ml vand. De uorganiske salte frafil-treredes og vaskedes med tetrahydrofuran. Filtratet inddampedes til tørhed, og den olieagtige remanens optoges i N saltsyre og ekstraheredes med ether. Den vandige fase gjordes basisk med ammoniumhydroxid og 25 ekstraheredes med dichlormetahn. Ekstrakterne vaskedes med vand, tørredes (MgSO^), og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Der opnåedes 1,97 g (90%) udbytte af den tertiære amin (Xlm). Hydrochloridsaltet deraf smeltede ved 156-157°C efter rekrystallisation fra methanol-ether.

Analyse beregnet for ^iHggNOg: C» 77,04; H, 8,93; N, 4,28.

30 Fundet: C, 77,02; H, 9,03; N, 4,30.

Eksempel 15 5-anv1-2-cvclopropvlmethvl-2/-hvdroxv-9Q!-methoxv-6.7-benzomorphan fXIIml 35 En opløsning af natriumthioethoxid fremstilledes ved at sætte 1,70 ml (22,2 mmol) ethanthiol til 970 mg (22,2 mmol) af en 55% natrium-hydriddispersion i mineralolie vasket med benzen i 175 ml tørt dimethyl -formamid under nitrogen. Derpå tilsattes 1,32 g (4,04 mmol) af dimethyl-

DK 155999 B

37 etheren Xlm, og opløsningen til bagesval edes i 4 timer. Reaktionsblandingen udhældtes så i 500 ml iskoldt vand, syrnedes til pH 4 med saltsyre, gjordes basisk med ammoniumhydroxid og ekstraheredes med benzen.

Ekstrakterne vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum 5 til dannelse af 1,23 g (97% udbytte) af phenolen (Xllm). Hydrochlorid-saltet smeltede efter krystallisation fra methanol-ether ved 223-225°C.

Analyse beregnet for C20H27NO2: C, 76,64; H, 8,68; N, 4,47.

Fundet: C, 76,59; H, 8,80; N, 4,39.

10

Eksempel 16

HO

0 Xlln 20 2-cvcloDroDvlmethvl-2/-hvdroxv-9tt-methoxv-5-DroDvl-6.7-benzomorDhan fXIInl

Ved i eksempel 8 at erstatte den anvendte forbindelse Xla med en ækvimolær mængde af forbindelse Xln opnåedes den ønskede forbindelse, 25 der er identisk med den i eksempel 24 nedenfor fremstillede forbindelse.

Eksempel 17 2-cvclopropylmethvl-2/-95-dimethoxv-5.9o!-dimethvl-6.7-benzomorphen fXIr) 30 a) , N_CH3

\ JU -^0H

35 CH_0 ' H VIp ch3

DK 155999 B

38 2.5-dimethyl-9fl-hydroxv-2'-methoxv-6.7-benzomorphanhvdroDromid CVip)

En suspension af 0,04 m IVa i 200 ml ether behandledes med 50 ml 2,5 m opløsning af ispropylmagnesiumchlorid i tetrahydrofuran. Denne 5 blanding omrørtes under nitrogen i 17 timer. Den afkølede blanding behandledes langsomt med 200 ml vand og 25 ml koncentreret brombrintesyre. Etheren fjernedes ved inddampning under formindsket tryk. Ekstraktion af den vandige blanding med methylenchlorid gav 17 g af et brunt skum.

Dette skum optoges i 200 ml 95% ethanol og hydrogeneredes på en Parr 10 ryster under anvendelse af palladiumhydroxid-på-carbon som katalysator til dannelse af 10,3 g (78% udbytte) ren Vip efter krystallisation fra 2-propanol.

Reference: H. Kugita & E.L. May, J. Org. Chem., 26, 1954 (1961).

15 b)

20 VHP

CH-,0 · H P

•5 I

ch3 25 96-hvdroxv-2/-methoxv-5-methvl-6.7-benzomorphan (VIId)

En blanding af 0,031 m Vip fri base og 90 ml eddikesyreanhydrid opvarmedes ved 100°C i en time. Eddikesyreanhydridet fjernedes under formindsket tryk. Behandling af remanensen med natriumcarbonat og ekstraktion med methylenchlorid gav i kvantitativt udbytte 2,5-dimethyl-30 2'-methoxy-9/J-acetoxy-6,7-benzomorphan. Dette materiale optoges i 100 ml benzen og behandledes med 5 g kaliumcarbonat og 10 ml ethylchlorformiat.

Den resulterende blanding opvarmedes ved tilbagesvaling under nitrogen i 26 timer. Denne blanding behandledes med vand. Benzenlaget separeredes og vaskedes med fortyndet saltsyre og en mættet vandig opløsning af 35 natriumchlorid til efter koncentrering af danne et kvantitativt udbytte af 5-methyl-2'-methoxy-2-carbethoxy-9jS-acetoxy-6,7-benzomorphan. Dette materiale optoges i 250 ml 95% ethanol og behandledes med 30 g kaliumhydroxid. Materialet behandledes ved tilbagesvalingstemperatur under

DK 155999 B

39 nitrogen i 90 timer. Ethanolen fjernedes under formindsket tryk. Behandling af remanensen med en 10% vandig opløsning af natriumhydrogen-carbonat og ekstraktion med methylenchlorid gav 7,2 g VIIp (100% udbytte). Rekrystallisation fra toluen gav 6,8 g (94% udbytte) analytisk rent 5 materiale, smeltepunkt 132-133,5°C.

Analyse beregnet for Cj^HjgNO^: C, 72,07; H, 8,21; N, 6,00.

Fundet: C, 72,08; H, 8,03; N, 6,08.

c) 2.5-dimethvl-9-fspiro-fl-epoxvl-2'-methoxv-6.7-benzomorphan (XX) 10 15 ^**3 ch3 xx

En opløsning af 0,05 m 2,5-dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzo-20 morphan (Va) i 125 ml tørt dimethyl sul foxid sattes til en 55% natrium-hydriddispersion (0,1 m) under omrøring og under nitrogen. Til denne blanding sattes 0,1 m trimethyl sul foni umi odid under omrøring. Efter omrøring i 4 timer under nitrogen fortyndedes blandingen med vand og ekstraheredes med methylenchlorid. Tørring og koncentrering af disse 25 ekstrakter gav en olie, der ved gas-væske chromatografisk analyse viste sig at indeholde 86% af Ø-isomeren (XX), 6-7% af et andet produkt, som formodentlig var a-isomeren og noget af udgangsketonen. Chromatografi på aluminiumoxid efterfulgt af krystallisation fra cyclohexan gav rent XX (64% udbytte med en renhed for isomeren på mere end 95%), smeltepunkt 30 93-95°C.

Analyse beregnet for CjgHgjNOg.* C, 74,10; H, 8,16; N, 5,40.

Fundet: C, 73,89; H, 8,30; N, 5,36.

d) 9fl-hvdroxv-2/-methoxv-2.5.9a-trimethvl-6.7-benzomorphan.hvdrochlorid 35 (Vir)

En opløsning af 0,028 m 2,5 dimethyl-9-(spiro-/S-epoxy)-2-methoxy- 6,7-benzomorphan (XX) i 75 ml tetrahydrofuran sattes til en omrørt suspension af 0,045 m lithiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran. Denne

DK 155999B

40 blanding omrørtes ved 25°C i 16 timer og opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Den resulterende blanding behandledes forsigtigt med 5 ml af en mættet vandig opløsning af natriumsulfat. Faststofferne fjernedes ved filtrering, og filtraterne koncentreredes til tør-5 hed. Den olieagtige remanens omdannedes til et hydrochlorid og krystal-lieredes fra ethanaol-ethylacetat-vand til dannelse af rent VIr,hydro-chloridhydrat (86% udbytte), smeltepunkt 139-143°C. Gas-væske chroma-tografisk analyse på den frie base viser en isomer-renhed på 96%. IR-spektret (CCl^) ved forskellige opløsningskoncentrationer viser kun bun-10 det OH, hvilket tyder på /J-OH-konfigurationen.

Reference: E.L. May & H. Kugita, J. Org. Chem., 26, 188 (1974).

e) Fremstilling af 96-acetoxv-2-carbethoxv-5.9tt-dimethv1-2/-methoxv-6,7-benzomorphan (XXII

15 0,022 m 9^-hydroxy-2/-methoxy-2,5,9tt-trimethyl-6,7-benzomorphan (Vir) behandledes med 50 ml eddikesyreanhydrid og opvarmedes på et dampbad i 3 timer. Efter fjernelse af eddikesyreanhydridet under formindsket tryk behandledes remanensen med en fortyndet vandig opløsning af natriumcarbonat og ekstraheredes med benzen. Tørring og inddampning af 20 benzenekstrakterne gav acetoxyforbindel sen 9/J-acetoxy-2,5,9a-trimethyl-2,-methoxy-6,7-benzomorphan. En opløsning af dette materiale i benzen behandledes med 2,5 g kaliumcarbonat og 6,5 ml ethylchloroformiat (0,07 m) og opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 16 timer. Denne blanding behandledes forsigtigt med 120 ml 1 N saltsyre. Lagene separeredes, 25 og det vandige lag ekstraheredes med benzen. Tørring og koncentrering af de forenede benzenekstrakter gav den ønskede forbindelse (XXI), der krystalliseredes fra 95% ethanol, smeltepunkt 87,5-88,5°C.

Analyse beregnet for ^q^NO^: C, 66,46; H, 7,53; N, 3,88.

Fundet: C, 66,18; H, 7,62; N, 3,75.

30 f) Fremstilling af 5.9a-dimethv1-9g-hvdroxv-2/-methoxv-6.7-benzomorDhan IVIIrl

En blanding af 0,002 m 9/?-acetoxy-2-carbethoxy-5,9a-dimethyl-2'-methoxy-6,7-benzomorphan (XXI), 2,5 g kaliumhydroxid og 20 ml 95% 35 ethanol opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur i 18 timer. Efter koncentrering behandledes remanensen med vand og ekstraheredes med methylenchlorid til dannelse af den ønskede forbindelse Vllr, der rekrystalliseredes fra ethylacetat, smeltepunkt 147-148°C.

Analyse beregnet for C^h^NC^: C, 72,84; H, 8,56; N, 5,66.

Fundet: C, 73,12; H, 8,63; N, 5,82.

DK 155999B

41 5 g) l^yyY*i!'CH2<l 10 0cs3 d„3 “3 15 2-cvcloproDvlmethvl-2/-9g-dimethoxv-5.9tt-dimethvl-6.7-benzoniorDhan fXIr)

En opløsning af 0,005 m 5,9a-dimethyl-9/J-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan (VIIr) i 25 ml methylenchlorid og 7,5 ml triethylamin behandledes med 3 ml cyclopropyl carbonylchlorid under omrøring. Den resulterende blanding omrørtes i 18 timer og behandledes så med en fortyndet 20 vandig opløsning af natriumcarbonat. Lagene separeredes, og det vandige lag ekstraheredes med methylenchlorid. Tørring og koncentrering af methylenchloridekstrakterne gav 2-cyclopropylcarbonyl-5,9a-dimethyl-9/?-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan (IXr) i form af en olie.

En opløsning af IXr i 25 ml dimethyl formamid sattes til en suspen-25 sion af 0,015 m NaH i 10 ml dimethyl formamid under nitrogen. Efter 1/2 time tilsattes 1 ml methyliodid, og 1 time senere tilsattes yderligere 1 ml methyliodid, hvorpå blandingen omrørtes i yderligere 16 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved formindsket tryk behandledes remanensen med vand og ekstraheredes med methylenchlorid til dannelse af 2-30 cyclopropyl carbonyl-2',9j3-dimethoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (Xr).

Dette materiale optoges i 30 ml tetrahydrofuran og sattes til en omrørt suspension af 1,0 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran.

Efter en 18 timers tilbagesvalingsperiode behandledes denne blanding forsigtigt med 3 ml af en mættet vandig opløsning af natriumsulfat og 35 opvarmedes indtil faststofferne var hvide. Fjernelse af faststofferne ved filtrering og koncentrering af filtratet gav en olie (Xlr), der omdannedes til hydrochloridsaltet deraf, smeltepunkt 226-229°C.

Analyse beregnet for Cgg^gNOgjHCl: C, 68,26; H, 8,59; N, 3,98.

Fundet: C, 68,16; Η, ί>,85; N, 4,02.

DK 155999 B

42

Eksempel 18 2-cyclopropvlmethvl-5.9tt-dimethvl-2'-hvdroxv-9g-methoxv-6.7-benzomorphan 5 fXIIr)

Ved i eksempel 2 at erstatte den anvendte forbindelse XIa med en ækvimolær mængde af forbindelse Xlr fremstilledes den ønskede forbindelse Xllr i form af hydrochloridsaltet, smeltepunkt 270-278°C under dekomponering.

10 Analyse beregnet for CjgHgjNOgjHCl: C, 67,54; H, 8,35; N, 4,15.

Fundet: C, 67,32; H, 8,52; N, 4,37.

Eksempel 19 2-cvclobutvimethvi-2'.95~dimethoxv-5-methvl-6.7-benzomorphan (XIs) 15 Ved i eksempel 17g) at erstatte den anvendte forbindelse VIIr og det anvendte cyclopropyl carbonylchlorid med ækvimolære mængder af henholdsvis forbindelse VIlp og cyclobutyl carbonylchlorid fremstilledes den ønskede forbindelse XIs i form af hydrochloridsaltet, smeltepunkt 205-209°C.

20 Analyse beregnet for ^g^gNOgjHCl: C, 68,26; H, 8,59; N, 3,98.

Fundet: C, 68,58; H, 8,50; N, 4,07.

Eksempel 20 2-cvclobutv1methvl-2/-hvdroxv-96-methoxv-5-methv1-6.7-benzomorphan 25 (XIIs)

Ved i eksempel 8 at erstatte den anvendte forbindelse Xla med en ækvimolær mængde af forbindelse XIs dannedes den ønskede forbindelse XIIs i form af hydrochloridsaltet, smeltepunkt 214-219°C.

Analyse beregnet for Cjgl^NOgjHCl: C, 67,54; H, 8,35; N, 4,15.

30 Fundet: C, 67,88; H, 8,41; N, 4,02.

Eksempel 21 2-cvclopropvlmethvl-2'.9fl-dimethoxv-5-methvl-6,7-benzomorphan (Xlt)

Ved i eksempel 17 g) at erstatte den anvendte forbindelse Vllr med 35 en ækvimolær mængde af forbindelse VIlp dannedes den ønskede forbindelse Xlt i form af hydrochloridsaltet, smeltepunkt 217-220°C.

Analyse beregnet for CjgHg^NOgjHCl: C, 67,54; H, 8,35; N, 4,15.

Fundet: C, 67,53; H, 8,65; N, 3,86.

DK 155999B

43

Eksempel 22 2-cvclopropvlmethv1-2/-hvdroxv-9g-methoxv-5-methvl-6,7-benzomorphan fXIIt)

Ved i eksempel 8 at erstatte den anvendte forbindelse Xla med en 5 ækvimolær mængde af forbindelse Xlt dannedes den ønskede forbindelse Xllt i form af hydrochloridsaltet, smeltepunkt 245-255°C under dekomponer! ng.

Analyse beregnet for Ci8^25N02’^: C, 66,75; H, 8,09; N, 4,33.

Fundet; C, 67,11; H, 8,28; N, 4,17.

10

Eksempel 23 2-cvclobutvlmethvl-2/.9g-dimethoxv-5.9ci!-dimethvl-6.7-benzomorphan (XIv)

Ved i eksempel 17g) at erstatte det anvendte cyclopropyl-carbonylchlorid med en ækvimolær mængde cyclobutyl carbonylchlorid danne-15 des den ønskede forbindelse XIv i form af en olie, der kunne anvendes som sådan i eksempel 24.

Eksempel 24 2-cvclobutvlmethvl -5.9g-dimethvl-2/-hvdroxv-9g-methoxv-6.7-benzomorphan 20 (XIIvi

Ved i eksempel 8 at erstatte den anvendte forbindelse Xla med en ækvimolær mængde af forbindelse XIv dannedes den ønskede forbindelse XIIv i form af hydrochloridsaltet, smeltepunkt højere end 245°C under dekomponer!ng.

25 Analyse beregnet for C20H29N02’^: C, 68,26; H, 8,59; N, 3,98.

Fundet: C, 68,07; H, 8,88; N, 4,02.

Eksempel 25 N-cvclopropylmethvl-2/-hvdroxv-9a-methoxv-5-propvl-6,7-benzomorphan 30 fXIInl

En opløsning af 495 mg (1,51 mmol) af olefinen (XIIm) i 150 ml absolut ethanol hydrogeneredes i 1 time over 250 mg 10% Pd/C ved et begyndelsestryk på 42 psi. Katalysatoren frafiltreredes ved hjælp af Celite, og opløsningsmidlet afdampedes til dannelse af 486 mg (98% 35 udbytte) af den mættede forbindelse XIIn. Hydrochloridsaltet krystalliseret fra methanol-ether smeltede ved 236-239°C. Den analytiske prøve rensedes ved sublimering ved 160°C/5xl0~^mmHg.

Analyse beregnet for C2oH29N02: C, 76,15; H, 9,27; N, 4,44.

Fundet: C, 76,17; H, 9,08; N, 4,41.

DK 155999 B

44

Almen fremgangsmåde til fremstilling af fumaratsalte 5 En 1:1 ækvimolær mængde af fumarsyrepulver og den passende amin (f.eks. XIIb) opløses i en tilstrækkelig mængde varm isopropanol eller n-propanol. Efter afkøling og under skrabning eller podning udkrystalli-serer fumaratsaltet. Produktet opsamles ved filtrering.

10 Almen fremgangsmåde til fremstilling af oxalatsaltet

Forbindelse Illa (0,01 mol) opløses i en minimal mængde varm acetone. En varm opløsning af oxalsyre (0,01 mol) tilsættes under omrøring, skrabning og/eller podning. Oxalatsaltet krystalliserer ved afkøling og opsamles ved filtrering.

15

Eksempel 26

Isolering af 5-a1kvl-2-cvclopropvlmethv1-2/-hvdroxv-9Q:-methoxv-6.7-benzomorohan i de venstre- og hø.iredre.iende isomere deraf 20 ./ IVv 25 ''0CH3

En opløsning af 5,3 g (16,9 mmol) af forbindelse Xllm i 150 ml 30 acetone behandledes med 2,6 g (17,0 mmol) 1-mandelsyre. Der opnåedes 2,0 g delvist adskilt faststof, der rekrystalli seredes tre gange fra acetone 25 til endelig opnåelse af 0,69 g af et salt med den optiske rotation [<*]

D

= +8,4° (koncentration = 286 mg/100 ml CH30H). Den optiske rotation af 35 den frie base var [a]^ = +61,0° (koncentration = 189 mg/100 ml

D

CH30H),

DK 155999 B

45 hvorimod rotationen af hydrochloridsaltet deraf (smeltepunkt 222- 224°C) var [ar]2^ = +58,9° (koncentration = 229 mg/100 ml CFLOH).

D J

5 1-isomeren isoleredes ved opløsning af 5,3 g (16,9 mmol) af den ovennævnte forbindelse i 125 ml acetone og behandling af opløsningen med 2,6 g (17,0 mmol) d-mandelsyre. De 2,86 g salt, der fremkom, rekrystal- 25 liseredes én gang fra acetone til opnåelse af en optisk rotation [or]

D

10 -9,4° (koncentration = 287 mg/100 ml CHgOH). Den frie base frembragtes ([a]2® = -62,0°, koncentration = 266 mg/100 ml CH-OH)

D J

og rekrystalli seredes så fra acetone-ether som hydrochloridsaltet deraf 25 15 (1,3 g, smeltepunkt 222-224°). Den optiske rotation var [a] =

D

-59,4° (koncentration = 281 mg/100 ml CH^OH).

Når d- eller -XIIm hydrogeneredes til d- eller -XIIn, var den målte rotation af d-isomeren (smeltepunkt 228-230°C, HCl-salt): [a]25

20 D

= +52,8° (koncentration = 303 mg/100 ml CHgOH) og rotationen af iso- meren (smeltepunkt 228°C, HCl-salt): [a]25 = -52,7°

D

koncentration = 294 mg/100 ml CHgOH).

25

Eksempel 27 5-allvl-N-cvclobutv1methvl-2/.9tt-dimethoxv-6.7-benzomorphan fXIzl a) 5-al1 vi-N-cvclobutvlcarbonyl-9tt-hvdroxv-2/-methoxv-6.7-benzomorphan 30 ΠΧζ!

En opløsning af 9,20 g (35,5 mmol) af hydroxyaminen VIIm fri base i 400 ml dichlormethan og 15 ml triethylamin behandledes dråbevis ved 0°C og under nitrogenatmosfære med en opløsning af 4,62 g (39,0 mmol) cyclobutylcarbonylchlorid i 100 ml dichlormethan. Kølebadet fjernedes 35 efter afslutning af tilsætningen, og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Derpå vaskedes reaktionsblandingen med 1 N saltsyre, vand og tørredes over magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet i vakuum gav 11,40 g (94% udbytte) af hydroxyamidet (IXz).

DK 155999 B

46

Krystallisation fra ether-petroleumsether (kogepunkt 30-60°C) gav en analytisk prøve smeltende ved 116-118°C.

Analyse beregnet for C21H27N03: C, 73,87; H, 7,97; N, 4,10.

Fundet: C, 74,08; H, 8,11; N, 4,01.

5 b) 5-allvl-N-cvclobutvlcarboxvl-2.9Q;-dimethoxv-6.7-benzomorDhan (Xzl 5,0 g (14,6 mmol) af hydroxyamidet IXz sattes til en suspension af 1,02 g (43,9 mmol) NaH (55% i olie, vasket med benzen) i 500 ml dimethyl formamid. Blandingen opvarmedes ved 50°C i 1/2 time, afkøledes 10 så til stuetemperatur og behandledes med 10,4 g (73,0 mmol) methyliodid.

Efter omrøring i 3 timer udhældtes reaktionsblandingen i vand og ekstra- heredes med benzen. Ekstrakterne vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og koncentreredes i vakuum til dannelse af 5,0 g (96% udbytte) af dimeth- oxyamidet (Xz) i form af en viskos olie. En analytisk prøve fremstille- -4 15 des ved destillation ved 170°C/5xl0 mmHg.

Analyse beregnet for C22^29^°3: C» 74,33; H, 8,22; N, 3,94.

Fundet: C, 74,08; H, 8,39; N, 3,89.

c) 5-al 1 vi -N-cvclobutvlmethvl -2'.9or-dimethoxv-6.7-benzomorphan (XIzl 20 En opløsning af 4,28 g (12,0 mmol) af dimethoxyamidet Xz i 50 ml tetrahydrofuran sattes til en opløsning af 1,38 g (36,0 mmol) lithium-aluminiumhydrid i 300 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen tilbagesvaledes i 1 time, afkøledes, og det overskydende hydrid destrueredes ved successivt at tilsætte 1,38 ml vand, 1,02 ml 20% natriumhydroxid og 25 til slut 4,80 ml vand. De uorganiske salte frafiltreredes, vaskedes med tetrahydrofuran, og filtratet inddampedes til tørhed. Den olieagtige remanens optoges i fortyndet saltsyre og ekstraheredes med ether. Den vandige fase gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxid og ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakterne vaskedes med vand, tørredes 30 (MgSO^) og inddampedes i vakuum til dannelse af 3,80 g (92,7% udbytte) af aminen XIz. Oxalsyresaltet smeltede ved 184-186°C efter krystallisation fra methanol-ether.

-4

Destillation af den frie base ved 135°C/5xl0 mmHg gav en analytisk prøve.

35 Analyse beregnet for C^HgjNOg: C, 77,38; H, 9,15; N, 4,10.

Fundet: C, 77,50; H, 9,32; N, 4,08.

47

UK 1 bb999 E

Eksempel 28 5-al1vl-N-cvclobutvlmethvl-2/-hvdroxv-9Q;-methoxv-6,7-benzomorphan (XIIzl En opløsning af natriumethantiolat fremstilledes ved at sætte 1,87 ml (25,5 mmol) ethanthiol til en suspension af 1,07 g (25,5 mmol) 55% 5 natriumhydrid (suspension i mineralolie, vasket med benzen) i 200 ml dimethyl formamid. Til denne opløsning sattes 1,52 g (4,6 mmol) af dimethoxyaminen XIz, og opløsningen til bagesval edes i 5 timer. Derpå ud-hældtes reaktionsblandingen i vand, syrnedes med koncentreret saltsyre, gjordes basisk med ammoniumhydroxid og ekstraheredes med benzen.

10 Ekstrakterne vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til tørhed. Det rå materiale opløstes i acetone, behandledes med én ækvivalent oxalsyre, og ether tilsattes indtil fremkomst af krystallisation. Oxalsyresaltet vejede 1,62 g (83% udbytte) og smeltede ved 193-194°C efter krystallisation fra methanol-ether.

15 En analytisk prøve fremstilledes ved destillation af den frie base ved 160-165°C/5xl0"4mmHg.

Analyse beregnet for H, 8,93; N, 4,28.

Fundet: C, 77,31; H, 9,04; N, 4,18.

20 Eksempel 29 N-cvclobutvlmethvl-2^-hvdroxv-9tt-methoxv-5-propvl-6.7-benzomorphan CXIl-V) 1,04 g (3,18 mmol) af olefinen XIIz opløstes i 200 ml absolut ethanol og hydrogeneredes i 2 timer over 10% Pd/C ved et begyndelsestryk 25 på 47 psi. Katalysatoren filtreredes så under anvendelse af Cel i te, og filtratet inddampedes til tørhed. Det rå materiale (922 mg, 88% udbytte) opløstes i acetone, behandledes med én ækvivalent oxalsyre, og ether tilsattes indtil fremkomst af krystallisation. Det således opnåede salt (1,04 g) smeltede ved 214-216°C efter krystallisation fra methanol-30 ether.

En analytisk prøve fremstilledes ved sublimering af den frie base ved 160°C/5xl0"4mmHg. Smeltepunkt 181-183°C.

Analyse beregnet for C21H31N02: C, 76,55; H, 9,48; N, 4,25.

Fundet: C, 76,65; H, 9,76; N, 4,25.

35

DK 155999 B

48

Eksempel 30 2-cvclobutvlmethvl-V .9ft-dimethoxy-5-methvl -6.7-benzomorphan.hvdro-chlorid (XIxl

Ved i eksempel 1 at erstatte det anvendte cyclopropylcarbonyl -5 chlorid med en ækvimolær mængde cyclobutylcarbonylchlorid fremstilledes den ønskede forbindelse XIx, smeltepunkt 181-184°C.

Analyse beregnet for ^Q^gfK^HCl: C, 68,26; H, 8,59; N, 3,98.

Fundet: C, 67,99; H, 8,52; N, 3,76.

10 Eksempel 31 2-cvc1obutvlmethv1-2/-hvdroxv-9ft-methoxv-5-methvl-6.7-benzomorphan-fumarat (XIIx)

Ved i eksempel 2 at erstatte den anvendte forbindelse Xla med en ækvimolær mængde af forbindelse XIx fremstilledes den ønskede frie base 15 XIIx. I stedet for at isolere forbindelsen som hydrochloridsaltet i soleredes den som fumaratsaltet, smeltepunkt 163,5-165,5°C.

Analyse beregnet for CiqH«7N0« (C.H.O.),/«: C, 70,17; H, 8,13; N, 3,90.

Fundet: C, 70,01; H, 8,04; N, 3,62.

20

Almen fremgangsmåde til fremstilling af vinsvresalte

En 1:1 ækvimolær mængde af en d- eller - eller d -vinsyre og den passende amin (f.eks. Xlla) opløses i en tilstrækkelig mængde varm iso-propanol eller n-propanol. Efter afkøling og under skrabning eller pod-25 ning krystalliserer vinsyresaltet. Produktet opsamles ved filtrering.

Eksempel 32

Fremstilling af f-l-2-cvclopropvlmethvl-2/-hvdroxv-9tt-methoxv-5-methvl- 6.7-benzomorphan d-vinsvresalt 30 Ved i ovennævnte almene fremgangsmåde som passende amin at anvende (-)-XIIa, (-)-2-cyclopropylmethyl -2'-hydroxy-9-methoxy-5-methyl -6,7- benzomorphan fremstilledes det ønskede d-vinsyresalt. [(-)-XIIa-d- 20 tartrat], smeltepunkt 146,5-148,5°C. Den optiske rotation var [a] =

D

35 -37,5° (c = 0,986, 95% ethanol).

Analyse beregnet for C^HgOg, 1/21^0: C, 64,67; H, 7,87; N, 3,77; HgO, 2,42.

Fundet: C, 64,34; H, 7,51; N, 3,86; HgO, 3,25.

DK 155999 B

49

Eksempel 33 5-allvl-2-cvcloDropylmethvl-2/.9Q;-dimethoxv-9g-methvl-6.7-benzomorphan IXIul 5 a) 5-any1-2.9fl-dimethvl-9ft-hvdroxv-2'-methoxv-6.7-benzomorphan fVIul En opløsning af 113,5 g (0,80 mmol) methyliodid i 100 ml vandfri ether sattes dråbevis til 19,4 g (0,80 mmol) magnesium dækket med 400 ml vandfri ether i en 3-1 iters trehalset kolbe. Efter afslutning af reaktionen med magnesium opvarmedes blandingen til 60°C i et oliebad, og 10 opløsningsmidlet afdampedes under en nitrogenstrøm, hvorpå remanensen underkastedes vakuum (0,5 mmHg/60°C) i 1 time. Kolben, som holdtes under ni trogenatmosfære, forsynedes med en mekanisk omrører og en til -drypningstragt. Derpå tilsattes en opløsning af 57,4 g (0,20 mmol) keton Vm i 1,0 liter petroleumsether (kogepunkt 30-60°C) i løbet af et tids-15 rum på 15 minutter og under kraftig omrøring. Efter omrøring ved 20-25°C i 18 timer tilsattes omhyggeligt 400 ml vand, og den således opnåede svære opslæmning behandledes med koncentreret saltsyre, og pH-vær-dien indstilledes til 8. Det organiske lag separeredes, og den vandige fase ekstraheredes to gange med 600 ml ether. De organiske ekstrakter 20 tørredes (NagSO^) og inddampedes i vakuum til opnåelse af 57,5 g (100% udbytte) af forbindelse VIu i form af en olie indeholdende et spor af fi-0H-isomeren. Krystallisation af oxalsyresaltet fra methanol-ether gav en analytisk prøve smeltende ved 208-209°C.

Analyse beregnet for C, 63,65; H, 7,21; N: 3,71.

25 Fundet: C, 63,78; H, 7,41; N, 3,92.

b) 5-anvl-2-cyano-9tt-hvdroxv-2'-methoxy-9fl-methyl-6.7-benzomorphan tXXVul

En opløsning af 0,60 g (5,75 mmol) cyanbromid i 25 ml chloroform 30 sattes dråbevis til en opløsning af 1,52 g (5,26 mmol) af forbindelse VIu i 25 ml chloroform. Efter tilbagesvaling i 22 timer afdampedes opløsningsmidlet under vakuum til opnåelse af 1,69 g af en brun olie, der chromatograferedes tørt på silicagel. Eluering med ether gav 1,32 g (83,5% udbytte) af forbindelse XXVu. En analytisk prøve (smeltepunkt 35 103-105°C) opnåedes fra ether-petroleumsether.

Analyse beregnet for C» 72,45; H, 7,43; N, 9,39.

Fundet: C, 72,56; H, 7,48; N, 9,23.

DK 155999 B

50 c) 5-allvl-9tt-hvdroxv-2/-methoxv-90-methvl-6.7-benzomorphan (VIIu)

Til en suspension af 0,20 g (5,3 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 25 ml tør tetrahydrofuran afkølet i et isbad sattes dråbevis en opløsning af 0,75 g (2,5 mmol) af forbindelse XXVu i 30 ml tetrahydrofuran. Efter 5 tilbagesvaling i 17 timer afkøledes reaktionsblandingen i et isbad, og overskuddet af hydrid destrueredes med 0,2 ml vand, 0,15 ml af en 20% natriumhydroxidopløsning og 0,70 ml vand. Det således opnåede faste materiale frafi 1treredes, og filtratet inddampedes til tørhed til opnåelse af 0,58 g (85% udbytte) af en olie (VIlu), der N-acyleredes 10 uden rensning som omhandlet i eksempel 33 d).

d) 5-allvi-2-cvclopropvlcarbonvl-9tt-hvdroxv-2'-methoxv-98-methvl-6.7-benzomorphan fIXul

En opløsning af 0,31 g (3,0 mmol) cyclopropyl carboxylsyrechlorid i 15 5 ml methylenchlorid sattes til en opløsning af 0,75 g (2,7 mmol) af forbindelse VIIu i 20 ml methylenchlorid og 0,4 ml triethylamin afkølet i et isbad. Det kolde bad fjernedes, og reaktionsblandingen fik lov at stå ved 20°C i 30 minutter, hvorpå faststoffet frafiltreredes og vaskedes med ether. Det tilbageblevne filtrat vaskedes med fortyndet 20 ammoniumhydroxid og vand, tørredes (NagSO^) og inddampedes under vakuum til opnåelse af 1,00 g af en olie, der krystalliseredes fra ligroin, 0,79 g (84% udbytte).

Analyse beregnet for C, 73,87; H, 7,97; N, 4,10.

Fundet: C: 73,80; H, 8,00; N, 4,01.

25 e) 5-allvi-2-cvclopropvlcarbonvl-2'.9a-dimethoxv-9fl-methv1-6.7-benzo-morphan fXul

Til en suspension af 130 mg (3 mmol) natriumhydrid (55% i mineralolie, vasket med benzen) i 10 ml dimethyl formamid sattes en opløsning af 30 341 mg (1 mmol) af alkoholen IXu i 10 ml dimethyl formamid. Blandingen omrørtes ved 70°C i 1/2 time, afkøledes så til stuetemperatur og behandledes med 710 mg (5 mmol) methyliodid i 10 ml dimethyl formamid.

Efter omrøring i 3 timer udhældtes reaktionsblandingen i vand og ekstra-heredes med benzen. De organiske ekstrakter tørredes (MgSO^) og inddam-35 pedes til tørhed til opnåelse af 350 mg (99% udbytte) af forbindelse Xu i form af en farveløs olie.

_o

Ved destillation ved 150-155°C/3xl0 mmHg opnåede en analytisk prøve.

DK 155999B

51

Analyse beregnet for C22H2gN03: C, 74,33; H, 8,22; N, 3,94.

Fundet: C, 74,14; H, 8,40; N, 3,87.

f) 5-anv1-2-cvclopropvlmethvl-2'.9at-dimethoxv-9fl-methvl-6,7-benzo-5 morphan (XIu)

En opløsning af 711 mg (2 mmol) af amidet Xu i 15 ml tetrahydro-furan sattes til en suspension af 228 mg (6 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 35 ml tetrahydrofuran. Blandingen til bagesval edes under nitrogenatmosfære i 45 minutter, afkøledes så til stuetemperatur, og overskuddet af 10 hydrid destrueredes ved tilsætning af 0,23 ml vand, 0,17 ml 20% natriumhydroxid og til slut 0,81 ml vand. De uorganiske salte frafiltreredes, vaskedes med tetrahydrofuran, og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen optoges i 1 N saltsyre, ekstraheredes med ether, gjordes basisk med ammoniumhydroxid og ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakterne 15 vaskedes med vand, tørredes (MgSO^), og afdampning af opløsningsmidlet gav 570 mg (83,5% udbytte) af aminen XIu i form af en olie. Destillation ved 145°C/ _3 5x10 mmHg gav en analytisk prøve.

Analyse beregnet for C^H^NO,,: C, 77,38; H, 9,15; N, 4,10.

20 Fundet: C: 77,19; H, 9,23; N, 4,06.

Eksempel 34 5-al1 vi-2-cvclopropvlmethvl-2'-hvdroxv-9Q!-methoxv-9fl-methvl-6.7-bsnzo-morohan fXIlu) 25 En opløsning af natriumethanthiolat fremstilledes ved at sætte 2,2 ml (29 mmol) ethanthiol til en suspension af 1,27 g (29 mmol) natrium-hydrid (55% i mineralolie, vasket med benzen) i 150 ml dimethyl formamid.

Til reagenset sattes en opløsning af 1,8 g (5,27 mmol) af aminen XIu i 25 ml dimethyl formamid, og blandingen til bagesval edes under nitrogenat-30 mosfære i 6 timer. Derpå udhældtes reaktionsblandingen i vand, syrnedes til en pH-værdi på ca. 3 med koncentreret saltsyre, gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxid og ekstraheredes med benzen. Ekstrakterne vaskedes med saltvand, tørredes over MgSO^ og inddampedes til tørhed.

Den således opnåede olie opløstes i ether, behandledes med etherisk 35 hydrogenchlorid, og det udfældede salt reskrystalli seredes fra methanol-ether til opnåelse af XIlu, hydrochlorid.

Udbyttet var 1,32 g (70%), smeltepunkt 248-250°C.

_3

Destillation af den frie base (145-150°C/5xl0 mmHg) gav en

DK 155999B

52 analytisk prøve.

Analyse beregnet for C, 77,02; H, 8,93; N, 4,28.

Fundet: C, 76,76; H, 9,10; N, 4,38.

5 Eksempel 35 2-cvc1oDroDv1methvl-2/-hvdroxv-9a-methoxv-98-methv1-5-DroDVl-6.7-benzo-morphan fXIIuu)

En opløsning af 800 mg (2,38 mmol) af olefinen XIIu i 150 ml absolut ethanol hydrogeneredes i 1,5 time over 250 mg 10% Pd/C ved et begyn-10 delsestryk på 52 psi. Derpå frafiltreredes katalysatoren, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til opnåelse af 670 mg (84% udbytte) af forbindelse XIIuu. Forbindelsen rensedes ved krystallisation af hydrochlo- ridsaltet fra methanol-ether, smeltepunkt 238-240°C.

-3

Destillation (145°C/2xlO mmHg) af den frie base gav en analy-15 tisk prøve.

Analyse beregnet for CgjHjjNC^: C, 76,55; H, 9,48; N, 4,25.

Fundet: C, 76,36; H, 9,55; N, 4,20.

Eksempel 36 20 5-al1 vi-2-cvclobutvlmethvl-2'.9ot-dimethoxv-9fl-methvl-6.7-benzomorphan IXIfli a) 5-al1 vi-2-cvclobutvlcarbonvl-9a-hvdroxv-2/-methoxv-9fl-methvl-6.7-benzomorphan ΠΧαΙ 25 En opløsning af 720 mg (2,63 mmol) af hydroxyaminen VIIu i 25 ml dichlormethan og 2 ml triethylamin afkøledes til 0°C og behandledes dråbevis med 343 mg (2,90 mmol) cyclobutyl carboxylsyrechlorid i 10 ml dichlormethan. Kølebadet fjernedes, og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen vaskedes så med 1 N HC1 vand, tør-30 redes (MgSO^) og inddampedes til tørhed. Der opnåedes 810 mg (86,6% udbytte) af amidet IXq, der krystalliseredes fra ether-petroleumsether (kogepunkt 30-60°C), smeltepunkt 112-113°C.

Analyse beregnet for &22^29^3: C, 74,33; H, 8,22; N, 3,94.

Fundet: C, 74,25; H, 8,47; N, 3,83.

35

DK 155999B

53 b) S-allvl-Z-cyclobutylcarbonyl-Z'-Qa-dimethoxy-Qg-methyl-e^-benzo-morphan (Χα)

Til en suspension af 262 mg (6 mmol) natriumhydrid (55% i mineralolie, vasket med benzen) i 50 ml dimethyl formamid sattes 711 mg (2 mmol) 5 af hydroxyamidet IXq, og blandingen omrørtes ved 85°C i 1/2 time.

Derpå afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur og behandledes med 1,42 g (10 mmol) methyliodid. Efter omrøring i 1 time fortyndedes opløsningen med vand og ekstraheredes med benzen. Ekstrakterne vaskedes med vand, tørredes (MgSO^), og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum.

10 Dimethoxyamidet Xq opnåedes som en viskos olie i kvantitativt udbytte.

Analyse beregnet for ^HjjNOg: C, 74,76; H, 8,46; N, 3,79.

Fundet: C, 74,50; H, 8,87; N, 3,72.

c) 5-allvi-2-cvclobutvlmethvl-2/-9ft-dimethoxv-98-methv1-6.7-benzomorphan 15 fXIol

En opløsning af 740 mg (2 mmol) af amidet Xq i 50 ml tetrahydro-furan sattes til en suspension af 380 mg (10 mmol) lithiumaluminium-hydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen til bagesval edes i 1,5 time, afkøledes så, og det overskydende hydrid destrueredes ved til-20 sætning af 0,38 ml vand, 0,29 ml 20% natriumhydroxid og til slut 1,33 ml vand. De uorganiske salte frafiltreredes, vaskedes med tetrahydrofuran, og filtratet inddampedes til tørhed. Den olieagtige remanens optoges i 1 N saltsyre, ekstraheredes med ether, gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxid og ekstraheredes med dichlormethan. De organiske 25 ekstrakter vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til dannelse af 470 mg (66% udbytte) af Xlq i form af en olie. Hydrochlorid-saltet smeltede ved 206-209°C efter rekrystallisation fra methanol-ether.

Analyse beregnet for ^^Ι^,ΗΟΙ: C, 70,48, H, 8,74; N, 3,57.

30 Fundet: C, 70,42; H, 9,00; N, 3,44.

Eksempel 37 5-al1 vi-2-cvclobutvlmethvl-2'-hvdroxy-9tt-methoxv-9d-methyl-6.7-benzo-morphan (XIlo) 35 En opløsning af natriumethanthiolat fremstilledes ved at sætte 0,84 ml (11 mmol) ethanthiol til en suspension af 480 mg (11 mmol) natriumhydrid (55% i mineralolie, vasket med benzen) i 50 ml dimethyl-formamid. Til reagenset sattes 711 mg (2 mmol) af dimethoxyaminen Xlq

DK 155999 B

54 opløst i 25 ml dimethyl formamid, og reaktionsblandingen til bagesval edes under nitrogenatmosfære i 4 timer. Derpå udhældtes opløsningen i 350 ml vand, syrnedes til pH 4 med koncentreret saltsyre, gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxid og ekstraheredes til slut med benzen.

5 Ekstrakterne vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til tørhed. Den olieagtige remanens optoges i ether og behandledes med etherisk hydrogenchlorid. Det udfældede salt krystalliseredes fra methanol-ether. Udbyttet var 400 mg (53%), og saltet havde et smeltepunkt på 222-224°C

(XHq).

10 Den frie base destilleredes (150°C/5xl0-^ mmHg) til opnåelse af en analytisk prøve.

Analyse beregnet for C22H3iN02: C’ 77»3Q5 9,15; N, 4>10·

Fundet: C, 77,45; H, 9,41; N, 4,05.

15 Eksempel 38 2-cvclobutvlmethvl-2'-hvdroxv-9Q!-methoxv-9g-methv1-5-propvl-6.7-benzo-morohan (XIIool

En opløsning af 900 mg (2,6 mmol) af olefinen XIIq i 300 ml absolut ethanol hydrogeneredes under anvendelse af 300 mg 10% Pd/C i 1,5 ti-20 me ved et begyndelsestryk på 51,5 psi. Derpå frafi 1 treredes katalysatoren, og inddampning af filtratet gav 870 mg (96,5% udbytte) Xllqq i form af en tyk olie. Forbindelsen rensedes ved krystallisation af hydro- chloridsaltet deraf. Smeltepunktet var 226-228°C. Den frie base -4 destilleredes ved 150°C/5xl0 mmHg til opnåelse af en analytisk 25 prøve.

Analyse beregnet for C22H33N02: C, 76,92; H, 9,68; N, 4,08.

Fundet: C, 76,74; H, 9,84; N, 4,05.

Claims (2)

1. 20 R hvor R, R3, R4 og R5 har den ovennævnte betydning, hvorpå -NH-funktionen derpå acyleres på i og for sig kendt måde til fremstilling af en 25 forbindelse med formlen
2. 30 ROX ^ T \ 5 :3 oR o hvor R betegner 35 y\ -C0<^ eller -C0-<^> DK 155999 B (d) carbonyl funktionen, reduceres til en methylengruppe ved behandling med et reduktionsmiddel, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, til dannelse af en forbindelse med formlen 5 R 13 4 5 15 hvor R, R , R , R og R har den ovennævnte betydning, hvorefter (e) den hydroxybl okerende gruppe R derpå om ønsket eller nødvendigt spaltes på i og for sig kendt måde til fremstilling af 2 forbindelserne med formel L, hvor R betegner hydrogen, og 20 (f) 2'-hydroxyfunkti onen derpå om ønsket omsættes på i og for sig kendt måde til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formel L, 2 hvor R betegner C^g-alkyl, og/eller 25 (g) den fremstillede forbindelse, når denne er en racemisk blanding, om ønsket isoleres i de optiske isomere på i og for sig kendt måde, og/eller (h) den fremstillede forbindelse om ønsket på i og for sig kendt 30 måde omdannes til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf. 35