DK161149B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 6-oxamorphinaner og farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

i

DK 161149B

Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-substituerede 6-oxamorphinaner og farmaceutisk acceptable salte deraf med virkning som ikke-tilvænnende analgetika og/eller narkotiske antagonister.

5 De omhandlede 6-oxamorphinaner har den almene formel: ^~N- R1 10 2 XXXV RO x 15 hvori R1 betegner hydrogen, (lavere)alkyl, cyclopropylmethyl eller cyclobutylmethyl, 2 og R betegner hydrogen eller (lavere)al kyl eller farmaceutisk acceptable salte deraf. Ifølge opfindelsen fremstilles de ved total syntese ud fra den kendte forbindelse 6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-ll-oxo-20 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin [5-carbomethoxy-2'-methoxy-2-methyl -9-oxo-6,7-benzomorphan].

Fra US patent nr. 3.853.889 og 4.016.167 kendes nært beslægtede forbindelser med narkotisk agonist og/eller antagonist virkning. De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser udviser et 25 i forhold hertil overraskende og ønskværdigt forhold mellem oral og parenteral styrke.

Stofmisbrug blandt spændingssøgende unge eller mennesker, der søger at undslippe dagligdagens realiteter, er blevet mere og mere almindeligt i dagens samfund. En gruppe af stoffer, som i særlig grad misbruges, er 30 de narkotiske analgetika, såsom codein, morfin, meperidin, etc. Som følge af den kraftige tilvænningsrisiko for disse midlers vedkommende bruges megen tid og mange penge indenfor lægemiddelindustrien og af statsmidlerne i et forsøg på at opdage og udvikle nye ikke-tilvænnende analgetika og/eller narkotiske antagonister.

35 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte analgetika og/eller narkotiske antagonister med ringe risiko for misbrug.

Der anvendes til fremstilling af de omhandlede forbindelser en fremgangsmåde, som ikke er afhængig af opiumsalkaloider som udgangsmateria- 2

DK 161149 B

ler.

Ifølge en foretrukket udførelsesform af opfindelsen tilvejebringes forbindelser med formel XXXV, hvori R* betegner hydrogen, methyl, cyclo- 2 propylmethyl eller cyclobutylmethyl, og R betegner hydrogen eller 5 methyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Ifølge en mere foretrukket udførelsesform af opfindelsen tilvejebringes forbindelser med formel XXXV, hvori R* betegner cyclopropyl-methyl, og R betegner hydrogen eller methyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

10 Ifølge en anden mere foretrukket udførelsesform af opfindelsen tilvejebringes forbindelser med formel XXXV, hvori R1 betegner cyclobutyl-2 methyl, og R betegner hydrogen eller methyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Ifølge en særligt foretrukket udførelsesform af opfindelsen ti 1 - 15 vejebringes forbindelsen med formel XXXV, hvori R* betegner cyclopropyl-2 methyl, og R betegner hydrogen (og mest foretrukket (-)-isomeren af denne forbindelse), eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Ifølge en anden særligt foretrukket udførelsesform tilvejebringes

1 2 forbindelsen med formel XXXV, hvori R betegner cyclobutylmethyl, og R

20 betegner hydrogen (og mest foretrukket (-)-isomeren af denne forbinel-se), eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Ifølge en yderligere særligt foretrukket udførelsesform af opfindelsen tilvejebringes forbindelsen med formel XXXV, hvori R1 betegner cyclopropylmethyl, og R betegner methyl (og mest foretrukket (-)-iso-25 meren af denne forbindelse), eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

De omhandlede forbindelser indeholder 6-oxamorphinan-kernen, der nummereres og vises ved følgende planformel: 30 1 1^---N 17 21 11 10 I9 3L IL isJA* 35 4 sl Jl 6 3

DK 161149 B

Selv om den foregående kerne og formlen XXXV ovenfor er vist i afbildet plan, er 6-oxamorphinanerne optisk aktive forbindelser, og de kan så eksistere som den racemiske (i)-blanding eller som de individuelle (+)- og (-)-isomere. De optiske isomere af forbindelserne med formel 5 XXXV kan grafisk vises som følger:

s, jl }\γΗ °9 ) „ H

io \ (-) XXXV (+) xxxv 15 Af nemheds grunde vil de plane formler normalt blive anvendt i det følgende. Det er imidlertid underforstået, at sådanne plane formler eller brugen af betegnelsen "6-oxamorphinan" skal omfatte den racemiske blanding og de individuelle (+)- og (-)-isomere, med mindre andre er anført.

20 Udtrykket (lavere)alkyl henviser her til en ligekædet eller forgrenet gruppe indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer, f.eks. methyl, propyl, isobutyl, etc. Udtrykket (lavere)alkanoyl henviser til en ligekædet eller forgrenet alkanoylgruppe indeholdende fra 2 til 6 carbonatomer, f.eks. acetyl, propionyl, isobutyryl, etc. Udtrykket farmaceutisk accep-25 tabelt salt betyder et salt af en af de omhandlede forbindelser med en vilkårlig uorganisk eller organisk syre, der almindeligt anvendes til fremstilling af de ikke-toxiske salte af lægemidler indeholdende amin-grupper. Eksempler herpå ville være sådanne salte, som dannes ved blanding af forbindelserne med formel XXXV med saltsyre, svovlsyre, sal-30 petersyre, phosphorsyre, phorphorsyrling, hydrogenbromidsyre, malensyre, æblesyre, ascorbinsyre, citronsyre, vinsyre, pamoensyre, laurinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, oliesyre, myristinsyre, laurylsul fonsyre, naphthalensulfonsyre, linoliesyre eller linolensyre eller lignende.

De omhandlede forbindelser fremstilles ved en total syntese omfat-35 tende en række trin, som vist i det følgende skema.

4

DK 161149 B

Skema I

r-— NCH3 — NCH3 ν' || Eksempel 1 | |

Trin (a) ^ yKx'/l\^cHC02C2H5 CII3° co2ch3 ch3o co2ch3 I 11

Jy( I / /> [S <& — NCH^ FH3 Eksempel 1 ^ \ Jj I ^ Trin (c) 1 jj

P^Y^„J“2C2H5 ch /^^Y^cH2CH2OH

ch30 co2ck3 3 ch2oh

III IV

' é>fY i -NCH3 -NC1I3

Eksempel 2

CH3° HO l^o/J

V VI

Eksempel 3 Ψ

DK 161149B

5 Ι,τχ

fYY w ^f7H

r\] -> MtS

CH3° “’S0 L0J

VII VIII

nrfT^ ι^ίΗϋ”!<1 /νγ\ -> 1 Trin (a) / | CH-0 CH.,0

3 S»'' 3 V

IX X

<é\/ ^ ·

MfS

Hu I

^0/

XI

6

DK 161149 B

O

Eksempel 5 ^ i i VIII —;—r-> λΛ

Trin (a) / / !

CH O

V

XII

b/ k.

r— NCH2-<^> . I Eksempel 5 .

' T Trin (b) I

CH-,0 HO

3 N>^

XIII XIV

7

DK 161149 B

NCH3 r— NCH3 | Eksempel 6 ch/^'T ° * 'Λ^ψ^Α CH3° io2CH3

Ilf (-)-serie <b / J?*/ &

Eksempel 6 ^^3

Ύ/Η Trin (c) ^ ^0U

|^CH2C02C2H5

CH3° C02CH3 CB3° CH2OH

Μ-m (-,-iv ^ r-/CH3 °^T\ ^ J-.NCO-<f X) I Eksempel 7^ ' O C«3° ko^

(->-v (-)-VII

4/ 4^/

DK 161149B

8 rri?""

yS ^ ur~> MA

C,13° L0J CH30 IJ

(-)-VIII IX, (-)-isomer serie % / 4?*/ M .

r,NCH2-<i fYn

Eksempel 8 ί| I i CH O Trin (b) ^ /

J \(Τ H° I

(-)-X 0

(-)-XI

DK 161149 B

9

Ifølge opfindelsen tilvejebringes en analogi fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 6-oxamorphinaner med formlen: —N-R1

\ XXXV

\ o^ 10 hvori R1 betegner hydrogen, (lavere)alkyl, cyclopropylmethyl eller cyclobutylmethyl, og 2

R betegner hydrogen eller (lavere)al kyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 15 (A) underkaster en forbindelse med formlen L

^ I O -' L

20 4 hvori R er (lavere)al kyl, behandling med base, fortrinsvis KOH, i et 25 inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis 2-propanol, under tilbage-svaling til fremstilling af et slutprodukt med formel XXXV, hvori R er (lavere)al kyl, og R* er hydrogen, og om ønsket spalter etherfunktionen i 3-stillingen med natriumthio-ethoxid, brombrintesyre, bortri fluorid eller pyridinhydrochlorid, i et 30 inert opløsningsmiddel til fremstilling af et slutprodukt med formel 2 i

XXXV, hvori R er hydrogen, og R er hydrogen eller (B) omsætter en forbindelse med formel XXI

35

DK 161149B

10 /^Γ/ΝΗ 5 \\ 1

λΛ XXI

r4o y ^ \o / 10 hvori R* har den ovenfor anførte betydning, med et alkylerings- eller acyleringsmiddel med formlen

15 X - (Z) - W

hvori W er hydrogen, (lavere)al kyl, cyclopropyl eller cyclobutyl, Z er -C=0 eller -CH2-, og X er chlor, brom eller iod, 20 i et inert organisk opløsningsmiddel i nærvær af en passende base til fremstilling, når Z er -CH«-, af et slutprodukt med formel XXXV, hvor R1 ^ 2 har den ovenfor anførte betydning, bortset fra hydrogen, og R er (lavere)al kyl, eller når Z er en carbonylrest til fremstilling af en

forbindelse med formlen XXII

25

O

N-

XXII

30 y hvori R4 og W har den ovenfor anførte betydning, og derpå behandler forbindelsen med formel XXII med et reduktionsmiddel udvalgt blandt lithiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, diboran og 35

DK 161149 B

n natrium bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, i et inert organisk opløsningsmiddel til fremstilling af et slutprodukt med formel XXXV, hvor R* 2 har den ovenfor angivne betydning, bortset fra hydrogen, og R er (lavere)al kyl, og herefter om ønsket spalter etherfunktionen i 3-5 stillingen af produktet med natriumthioethoxid, brombrintesyre, bortrifluorid eller pyridinhydrochlorid, i et inert organisk opløsningsmiddel til fremstilling af et slutprodukt med formel XXXV, 2 i hvor R er hydrogen, og R har den ovenfor anførte betydning, bortset fra hydrogen, og om ønsket på i og for sig kendt måde omdanner et 10 slutprodukt opnået ved fremgangsmåde-variant (A) eller (B) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

I skema I ovenfor indeholder det oprindelige udgangs-materiale (I) en metoxygruppe i den tilsvarende stilling og frembringer således forbindelsen med formel VIII, der også indeholder en methoxy-gruppe i 4 15 den tilsvarende stilling (d.v.s. en forbindelse med formel XXI, hvori R betyder methyl), til anvendelse som udgangsmateriale ved oven-nævnte fremgangsmåde. Forbindelser med formel XXI, hvori R betegner (lavere)-alkyl, bortset fra methyl, kan fremstilles ud fra forbindelse VI i skema I ved hjælp af følgende reaktionsskema, der belyser fremstillingen af 20 den tilsvarende ethoxyforbindelse. De tilsvarende propoxy- og butoxy-forbindelser og lignende kan fremstilles på lignende måde ved anvendelse af det passende al kyl halogenid, f.eks. propyliodid eller butyliodid.

Skema II

12

DK 161149 B

^r-N-CH

/ I x X eddikesyrearihydrid j&y 3

VI XXVI

i? L i] J1 koh , ΓιΓ^Ί' \=/ CHjCO ^1 ca. 10°C > ;

0 / V

OTI1 XXVIII

J? κ · .. ^-N-C0-/~\ rm ^ koh fYfr jf. eks. 3 ^

J CH-^CHgO

XXIX XXX

2 13

DK 161149 B

Alternativt kan forbindelser med formel XXXV, hvori R betyder (lavere)alkoxy, bortset fra methoxy, fremstilles ud fra forbindelsen med formel VIII ved hjælp af følgende reaktionsskema, der belyser fremstillingen af en forbindelse med formel XXXV, hvori R* betyder cyclopropyl-2 5 methyl, og R betyder ethoxy.

Skema III

10 f II T Reafctionsbet. v ^ J| j CH jf* ^s· 2 '

vn XXXI

o o 11 11 /i -i— N-C-<j - - ^ w-N-C-< jQCjX -iSseåsM-> ΟΦ\ HO^^T ] ' CHjCHgO V ^ ^ \ o' ^ (r

XXXII & XXXIII

ΐ^Ύ’ [ΎΓτ"εΠ2<1 CH^CHgO ^

XXXIV

DK 161149 B

14 I den foreliggende sammenhæng betyder udtrykket "inert organisk opløsningsmiddel” et organisk opløsningsmiddel, som ikke deltager i reaktionen i det omfang det fremtræder uændret efter reaktionen. Sådanne opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetra-5 chlormethan, benzen, toluen, ether, ethyl acetat, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylacetamid, dimethyl formamid og lignende, når et syrehalo-genid anvendes. Når en alkyleringsreaktion foretages, kan der også som inert opløsningsmiddel anvendes (lavere)al kanoler, såsom methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol og lignende.

10 Udtrykket "passende base" omfatter uorganiske baser, såsom NaOH, KOH, KgCOg, Na2C03> NaHCOg, KHCOg og lignende, samt de tertiære aminer, der almindeligt anvendes som proton-acceptor ved acyleringsreaktioner.

Sådanne aminer er tri(lavere)al kyl aminer, f.eks. trimethylamin, triethyl amin og lignende, pyridin, dimethyl anil in, N-methylpiperidin og lignen-15 de.

Acceptable inerte organiske opløsningsmidler til brug ved reaktionstrinet (B) i ovennævnte fremgangsmåde omfatter blandt andet di ethyl ether, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, xylen, toluen og lignende.

20 Alle de her omhandlede forbindelser er hidtil ukendte og værdifulde for deres egenskaber som analgetika og/eller narkotiske antagonister eller som mellemprodukter til fremstilling af forbindelser med disse biologiske egenskaber. Nogle af disse forbindelser besidder også kraftig antitussiv eller ADH (antidiuretisk hormon) inhiberende aktivitet.

25 Med hensyn til narkotiske analgetika er det velkendt, at det er muligt for visse forbindelser at besidde både agonist- og antagonistegenskaber. En agonist er en forbindelse, der imiterer et narkotisk analgetikum og besidder analgetiske egenskaber. En antagonist er en forbindelse, der modvirker de analgetiske og euforiske egenskaber af et 30 narkotisk analgetikum. Det er muligt for en forbindelse at besidde begge egenskaber. Et godt eksempel herpå er cyclazocin.

En række af de her omhandlede forbindelser testedes in vivo. Tabel I angiver det antal mg pr. kg legemsvægt, som krævedes for at fremkalde en agonist- eller antagonistvirkning i 50% af de testede mus (EDgg).

35

Tabel I

15

DK T61149B

Test- ED50 (mg/kg, s.c.) 95% signifikansqrænser forbindelse Agonistvirkning Antagonistvirkning 5 Phenylqui non Oxymorphon _ Vridning (1)_ Straubhale (2) (±)-V 1,32 >20 (±)-VI 0,34 >40 (±)-VIII 40 >40 10 (±)-X 0,38 10 (±)-XI 0,037 0,76 (i)-XIII 0,38 15 (±)-XIV 0,015 6 (-)-X 0,14 6 15 (-)-XI 0,028 0,44 (1) En 50%'s sænkning i antallet af phenylquinonfremkaldte vridninger [Siegmund, E.A. et al., Proc. Soc. Biol. & Med., 95, 729 (1957)].

20 (2) Antagonisme af Straubhale induceret af oxymorphon (2 mg/kg, s.c.) i 50% af musene.

I mere detaljerede forsøg sammenlignedes en foretrukket forbindelse 25 fremstillet ifølge opfindelsen (-)-17-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan [(-)-XI] med buprenorphin, butorphanol og morphinsulfat med hensyn til analgetisk og antitussiv aktivitet og med buprenorphin, butorphanol og naloxon med hensyn til antagonistaktivitet.

Tabel II viser, at de analgetiske styrker af alle tre antagonis-30 tiske analgetika var omtrentlig ens ved subkutan administrering, mens den orale styrke af (-)-XI var væsentligt bedre end for butorphanol og ækvivalent med buprenorphin. Det oralt/parenteralt analgetiske styrkeforhold for (-)-XI var sammenligneligt med buprenorphin og omkring 10 gange bedre end for butorphanol. De parenterale/intraventrikul ære 35 styrkeforhold viser, at (-)-XI og butorphanol lettere gennemtrænger blod-hjerne-barrieren end både morfin og buprenorphin, og at de gør det i nogenlunde samme grad.

Tabel III viser, at (-)-XI har omkring dobbelt så stor styrke som

DK 161149B

16 butorphanol med hensyn til blokering af virkningerne af opioiderne, oxymorphon og morfin. En sammenligning af de orale/parenterale styrkeforhold med hensyn til antagonistisk aktivitet viser også, at det orale, perenteriale forhold for (-)-XI er bedre end for butorphanol og omtrent 5 som for buprenorphin. De meget dårlige orale/parenterale styrkeforhold for naloxon stemmer overens med denne forbindelses manglende orale aktivitet i mennesker, bortset fra ved usædvanligt høje doser.

17

DK 161149 B

\ ϋ

\ 05 OO VD cn iH

0\ rH rH CO rH

ft x I

Cnl

G

•ri O rH 00 Π P ft '—1 O oo i—ϊ Q) * ·* ·» *· tn o o o cm •h i pH < (t) — Ai

p O

0) > to i ft φ co m cn fB -P O O rH cn

P 4J O O O pH

Cn o o ·»·>*·*· to OJ to o o o o G (D Ό

H \ O

OH \ tn rH CM cn O

G 0x pH pH in pH

O (¾ \ A! ck° m cn o cm in

CTi C ft CM pH pH CO

-p —- -H ·. ». s ^

Q) G O O CM pH

H +> Cn Ό H -HA! ·ρΗ > \ p pH -h Cn > φ +> e i Λ A! 0) H cn o

Cd (ti 1 -P CM pH M* CO ·

Eh -Poo o pH -P

AIOOO ^ C

tomoitooooo 0) -HQ > -P W \

Q) \ H cn cn pH

cn \ o υ \ cm m cm oo pH \tQpHcncncM tn ^

(0 o\ pH «—1 *—I i—I

C ft \ rH

P

tti cm xf cn cm pH pH O pH cn

Cn|o or-' ft o o o o ft ft cn CM pH pH a! o o o o •i—{ k v ·» s »rH s s s k ft ooincn P o o o o

-P

•H ft

P O

> > I 00 pH in <d

Q) CM CM xf CO P

t n o o o cm -P

ft O - - - ·. ft

S to O O O O H

ft ft

0) -H pH -H pH

tn xi O xr .ft O χτ pH ft ft O ft ft o o) P td co P td cn 'O O OJ O Λ ft H ft ft ft H ft ft ft

-Η X Q) p -Η X <U P -H

Λ I P O 4H I P O MH

p-~.ft.ftp pp.ft-PP

0 I ft ft O I ft ft O

h ^ tp n s m m s 5 18

DK 161149 B

Tabel III

Antagonistisk aktivitet ED50 ~ "rø/tø (95% konfidensqrænse)

Forbindelse Oxymorphon-induceret po / Morfinantagonisme po /

Straub-hale_ /sc rottehale-svip /sc sc po sc po 10 (-)-XI 0,44 14 32 0,26 3 12

Butorphanol 0,98 55 56 0,43 22 51

Buprenorphin 0,46 N.D. -- 0,063 0,92 15

Naloxon 0,09 13 144 0,010 2,7 270 15

Tabel IV viser, at (-)-XI er et kraftigt antitussivt middel i ikke-anæstetiserede hunde efter subkutan administrering. EDgQ-værdien viser, at forbindelsen er 1,7 gange så kraftig som butorphanol og omkring 7 gange så kraftig som morfinsulfat ved subkutan administrering. Endvidere 20 synes forbindelsen at have en signifikant længere virkningsvarighed end både butorphanol eller morfinsulfat.

Tabel IV

Sammenligning af antitussive virkninger af (-)-XI, butorphanol og 25 morfinsulfat i ikke-anæstetiserede hunde

Forbindelse og N Procentuel hæmning af hostereaktion dosis (mg/kg sc) _15 30 60 120 180 240 300 min 30

Butorphanol* 0,1 5 98 96 92 84 64 41 28

Morfin S042 0,1 6 52 70 86 67 41 41 32 (-)-XI3 0,05 1 100 100 100 100 100 100 100 (-)-XI 0,02 3 90 99 88 70 67 67 64 35 (-)-XI 0,01 2 38 68 86 98 62 50 24 (-)-XI 0,005 1 7 52 15 41 41 37 33

DK 161149B

19 *EDgQ * 0,01 mg/kg sc; 2ED5Q = 0,04 mg/kg sc; 3EDg0 - 0,006 mg/kg sc

De orale antitussive ED5(j-værdi er i ikke-anæstetiserede hunde er for de ovennævnte tre forbindelser bestemt til følgende: 5

Butorphanol ED^ = 0,32 mg/kg po

Morfinsulfat EDgg = 0,62 mg/kg po (-)-XI EDgg = 0,04 mg/kg po 10 Disse værdier viser, at (-)-XI er 8 gange så kraftig som butorphanol og 16 gange så kraftig som morfinsulfat ved oral administrering.

Buprenorphin og (-)-XI testedes for tilbøjeligheden til fysisk afhængighed i mus. I primære fysiske afhængighedstests udviste mus, der var behandlet i 2 dage med gentagne subkutane injektioner af enten (-)-15 XI eller buprenorphin, ikke abstinenssymptomer, når de udsattes for naloxon. Ingen af forbindelserne udviste således nogen tilbøjelighed til fysisk afhængighed ved denne testmodel. Forbindelserne testedes dernæst som erstatninger for morfin i morfinafhængige mus, som var blevet frataget morfinen. Forbindelse (-)-XI viste intet tegn på substitution for 20 morfin ved doser på fra 3 til 54 mg/kg sc. Imidlertid udviste buprenorphin fuldstændig substitution for morfin ved doser på 1 mg/kg sc eller mindre. På basis af denne testmodel antages det, at tilbøjeligheden til fysisk afhængighed for (-)-XI i mennesker vil være nul eller af en meget lav størrelsesorden. På den anden side viser resultaterne 25 fra dyreforsøgene, at buprenorphin vil være morfinlignende i mennesker. Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 3-methoxy-17-meth,yl -6-oxamorphinan (V) 30 -- NCH3 - .

20

DK 161149 B

(a) 1-carbethoxymethyliden-6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methy1- 1.2.3.4.5.6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (II)

En opløsning af tri ethylphosphonoacetat (9 g, 0,04 m) i benzen (50 ml) sattes langsomt til en opslæmning af NaH (1,92 g af en 50% disper-5 sion i mineralolie, 0,04 m) i benzen (50 ml), og blandingen omrørtes i 45 minutter. En opløsning af 6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-ll-oxo- 1.2.3.4.5.6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin [(I), fremstillet ifølge fremgangsmåden fra eksempel 5 i U.S.A. patentskrift nr. 4.016.167] (11,6 g, 0,04 m) i benzen (50 ml) tilsattes, og blandingen omrørtes i et 10 oliebad ved 45°C i 3 timer. Blandingen fik lov til at afkøle i løbet af natten (18 timer) og fortyndedes dernæst med vand (100 ml). Benzenlaget fraskiltes, vaskedes med mættet NaCl-opløsning, tørredes (MgSO^), filtreredes og koncentreredes. Remanensen optoges i acetonitril, vaskedes med n-pentan og koncentreredes til opnåelse af en olie (14 g). GLC-15 analyse viste, at dette materiale indeholdt ca. 88% af en blanding af isomere af titel forbindel sen.

(b) 1 lot-carbethoxymethyl -6-carbomethox.y-8-methoxy-3-methy1 -1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (III) 20 Det rå materiale (II)fremstillet i trin (a) (14 g) optoges i 200 ml ethanol og hydrogeneredes ved 45 psi under anvendelse af 3,5 g 10% palladium-på-carbon som katalysator, indtil den teoretiske hydrogenoptagelse blev iagttaget (ca. 40 timer). Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes til efterladel se af et krystal -25 linsk materiale. Dette materiale omkrystalli seredes fra ethanol-vand til opnåelse af den rene titel forbi ndel se (8 g); GLC-analyse viste >98% renhed; smeltepunkt 117-118°C.

Analyse beregnet for C20H27N05: C, 66,46; H, 7,53; N, 3,88.

30 Fundet: C, 66,17; H, 7,38; N, 3,98.

(c) lla-(2/-h.ydroxyethy1)-6-hydroxymethy1-8-methox.y-3-methy1- 1.2.3.4.5.6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (IV)

En opløsning af produktet (III) fra trin (b) (4,1 g, 0,0114 m) i 35 tetrahydrofuran sattes til en opslæmning af LiAlH^ (1,7 g) i tetra-hydrofuran (100 ml). Denne blanding opvarmedes ved tilbagesvaling i 19 timer. Efter afkøling behandledes blandingen forsigtigt med 5 ml mættet vandig Na2S0^-opløsning og opvarmedes under omrøring, indtil faststof- 21

DK 161149 B

ferne var hvide. Faststofferne fjernedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes. Den krystallinske remanens omkrystalliseredes fra acetone-methanol (10:1) til dannelse af titel forbindelsen, smeltepunkt 161-162°C.

5

Analyse beregnet for ^7^5^3: C, 70,07; H, 8,65; N, 4,81.

Fundet: C, 70,43; H, 8,76; N, 4,64.

(d) 3-methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan (V) 10 Materialet (IV) fremstillet i trin (c) (11,6 g, 0,04 m) behandledes med 100 ml ION svovlsyre og opvarmedes 4 timer på et dampbad. Denne opløsning afkøledes på et isbad, gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxid og ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakterne tørredes (MgSO^), filtreredes og koncentreredes. GLC viste på den resulterende 15 olie en ukomplet reaktion. Den ovenfor anførte fremgangsmåde blev gentaget til dannelse af en olie (9,8 g), som GLC viste var ca. 99% ren.

Denne olie omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol, smeltepunkt 255-260°C (dek.).

20 Analyse beregnet for C17H23N02*HC1: C, 65,91; H, 7,80; N, 4,53.

Fundet: C, 65,57; H, 7,83; N, 4,39.

Eksempel 2 3-hydroxy-17-methyl-6-oxamorphinan (VI) 25 0¾

HO

30 VI

En blanding af produktet (V) fra eksempel 1, trin (d) (0,002 m) og natriumthioethoxid (0,03 m) (fremstillet ud fra natriumhydrid og ethyl-35 mercaptan) i 30 ml dimethyl formamid opvarmedes ved tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved reduceret tryk. Den afkølede remanens behandledes med vand, gjordes sur med eddikesyre, dernæst basisk med kaliumcarbonat og ekstraheredes med methylenchlorid.

22

DK 161149 B

Ekstrakterne tørredes (Na^SO^), filtreredes og koncentreredes. Remanensen udkrystalli seredes fra acetonitril, omdannedes derpå til et fumarat-salt i 1-propanol (3/4 fumarsyre pr. mol base som påvist ved nmr og analyse), smeltepunkt 213-223°C (dek.).

5

Analyse beregnet for C16H21N02*3/4 (C4H4°4): C, 65,87; H, 6,99; N, 4,05.

Fundet: C, 65,36; H, 7,22; N, 3,84; HgO, 0,76.

10 Eksempel 3 3-methoxy-6-oxamorphinan (VIII) is L l IL·1 CHs0

VIIJ

20 (d) (0,029 m opnået ud fra 8,9 g af hydrochloridsaltet) og 10 g kalium-carbonat i toluen (100 ml) behandledes med en opløsning af phenylchlor-formiat (13,5 g, 0,086 m) i toluen (50 ml). Denne blanding opvarmedes ved tilbagesvaling i 40 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og behandledes med vand. Lagene adskiltes,og den organiske ekstrakt vaskedes med 25 mættet NaCl, tørredes (MgSO^), filtreredes og koncentreredes til dannelse af rå 17-carbophenoxy-3-methoxy-6-oxamorphinan (VII). Dette materiale behandledes med en blanding af 400 ml 2-propanol, 100 ml vand og 48 g kaliumhydroxid og opvarmedes ved tilbagesvaling i 40 timer. 2-propanolen fjernedes ved reduceret tryk. Remanensen fortyndedes med vand 30 og ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakterne tørredes (MgSO^), filtreredes og koncentreredes til dannelse af det rå titelprodukt, som rensedes som et hydrogenfumaratsalt ud fra 1-propanol (9,8 g), smeltepunkt 231-23°C.

35 Analyse beregnet for C16H21N02*C4H4°4: C, 63,98; H, 6,71; N, 3,73.

Fundet: C, 64,19; H, 6,94; N, 3,71.

23

DK 161149 B

Eksempel 4 17-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XI) . 2<]

5 l li TH

HO^ I

^C) XI

10 (a) 17-cyclopropylmeth.y1-3-methoxy-6-oxamorphinan (X)

En opløsning af den frie base af produktet (VIII) fra eksempel 3 (0,005 m opnået ud fra 1,9 g af hydrogenfumaratsaltet) i methylenchlorid (30 ml) og tri ethylamin (1,5 ml) behandledes med en opløsning af cyclo-15 propylcarbonylchlorid (0,58 g, 0,0055 m) i methylenchlorid (5 ml). Efter omrøring i 2 timer behandledes denne blanding med fortyndet saltsyre.

Lagene adskiltes, og methylenchloridl åget vaskedes med vand. De vandige lag ekstraheredes med to yderligere portioner methylenchlorid. Ekstrakterne kombineredes, tørredes (MgS04), filtreredes og koncentreredes til 20 dannelse af 17-cyclopropylcarbonyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (IX) som en olie. Denne olie, der var opløst i tetrahydrofuran (20 ml), sattes til en opslæmning af lithiumaluminiumhydrid (0,57 g) i tetrahydrofuran (20 ml). Denne blanding opvarmedes ved tilbagesvaling i 18 timer. Til denne afkølede blanding sattes forsigtigt mættet vandig natriumsulfatopløsning 25 (1,8 ml) og nogle få dråber fortyndet natriumhydroxid. Reaktionsblandingen opvarmedes, indtil faststofferne var fuldstændig hvide. Fast natriumsulfat tilsattes, og faststofferne fjernedes ved filtrering og vaskedes godt med ethyl acetat. Koncentration af filtraterne gav titel-produktet (1,5 g),som omdannedes til et hydrochloridsalt i ethanol (1,5 30 g), smeltepunkt 259-264°C.

Analyse beregnet for C20H27N02‘HC1: C, 68,66; H, 8,08; N, 4,01.

Fundet: C, 68,38; H, 8,02; N, 4,02.

35 (b) 17-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XI)

Produktet (X) fra trin (a) demethyleredes til fremstilling af titel produktet ved anvendelse af natriumthioethoxid i dimethylformamid ved anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne sædvanlige fremgangsmåde.

24

DK 161149 B

Det resulterende titel produkt omdannedes til et hydrochloridsalt i 2-propanol, der indeholdt nogle få dråber vand, smeltepunkt 140°C (dekom-ponering af hydrat).

5 Analyse beregnet for CjgHgijNOg’HCl ^1/2(^0): C, 66,17; H, 7,89; N, 4,06; HgO, 2,55.

Fundet: C, 66,00; H, 7,78; N, 4,01; HgO, 2,83.

Eksempel 5 10 17-cyc1obutylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XIV) --nch~^> . x« u (a) 17-cyclobutylmethyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (XIII) 20 Den sædvanlige fremgangsmåde fra eksempel 4, trin (a) blev gentaget, bortset fra at det deri anvendte cyclopropylcarbonylchlorid blev erstattet af en ækvivalent mængde cyclobutyl carbonylchlorid. Titel produktet rensedes som hydrochloridsaltet fra ethanol, med smeltepunkt 202-206°C.

25

Analyse beregnet for CgjHggNOg'HCl: C, 69,31; H, 8,31; N, 3,85.

Fundet: C, 69,38; H, 8,56; N, 4,02.

(b) 17-cyclobuty1meth.vl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XIV) 30 Produktet (XIII) fra trin (a) demethyleredes til fremstilling af titel produktet under anvendelse af natriumthioethoxid i dimethyl formamid ved hjælp af den i eksempel 2 beskrevne sædvanlige fremgangsmåde. Titel -produktet rensedes som en krystallinsk base ud fra 95% ethanol, smeltepunkt 197-198°C.

35

Analyse beregnet for C20H27N02: C, 76,64; H, 8,68; N, 4,47.

Fundet: C, 76,60; H, 8,51; N, 4,51.

DK 161149B

25

Eksempel 6

M-3-methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan ΓΗ-VI

^nch3

(-)-V

10 (a) 1-carbethoxvmethylidin-6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl - 1.2.3.4.5.6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin fil, (-)-isomerrække]

Den sædvanlige fremgangsmåde ifølge eksempel 1, trin (a) blev 15 gentaget, bortset fra at det racemi ske 6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazociη (I), som blev anvendt deri, blev erstattet af en ækvivalent mængde af den tilsvarende (-)-isomer (fremstillet ifølge fremgangsmåden i eksempel 40 i U.S.A. patentskrift nr. 4.016.167). Titel produktet blev opnået i 82% 20 udbytte som en olie (ca. 93% renhed) af en dobbeltbinding (cis/trans) isomerblånding, der blev anvendt direkte i det næste trin uden bestemmelse af den optiske drejning.

(b) (-)-lltt-carbethox.ymethyl-6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-25 l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin Æ(-)-IIIl

Produktet fra trin (a) blev behandlet i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1, trin (b) til opnåelse af titel forbindel sen, [o]22 -44,8"; [ot]22 - -191» (c 1,0, methanol).

30 D D

Analyse beregnet for ^20^27^^5: 66,46; H, 7,53; N, 3,88.

Fundet: C, 65,94; H, 7,42; N, 3,71; HgO, 0,53.

35 (c) (-)-1la-(2'-hydroxyethyl)-6-hydroxymethyl-8-methoxy-3-methyl- 1.2.3.4.5.6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin Γ(-)-ΐνΐ

Produktet [(-)-111] fra trin (b) behandledes i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 1, trin (c) til opnåelse af titel produktet

DK 161149B

26 i 87%'s udbytte, smeltepunkt 185-188°C, [a]22 -57,7°,

[a]22 -259° (c 1,15, chloroform). D

D

5 Analyse beregnet for C^HggNOg: C, 70,07; H, 8,65; N, 4,81.

Fundet; C, 70,20; H, 8,86; N, 4,63.

(d) (-)-3-methoxy-17-meth.yl-6-oxamorphinan ΓΜ-Vl

Produktet [(-)-IV] fra trin (c) blev behandlet i overensstemmelse 10 med fremgangsmåden i eksempel 1, trin (d), [kun 4 timers opvarmning var nødvendige] til dannelse af titelproduktet i 89%'s udbytte. Det isoleredes som et hydrogenmaleatsalt fra ethyl acetat-acetat, smeltepunkt 156- 159°C, [a]22 -18,2°; [a]22 -102,3° (c 1,04, methanol).

D 365 15

Analyse beregnet for CjyHgøNOg'C^H^: C, 64,76; H, 6,99; N, 3,60.

Fundet: C, 64,39; H, 6,91; N, 3,46.

Eksempel 7

20 (-)-3-methox.y-6-oxamorphinan ΓΜ-VI III

,—"7nh

25 CH 3° I

(-)-VIII

Den sædvanlige fremgangsmåde ifølge eksempel 3 blev gentaget, bort-30 set fra at 3-methoxy-17-methyl-6-oxamorphinanen (V), som blev anvendt deri, blev erstattet af en ækvimolær mængde af den tilsvarende (-)-isomer [fremstillet ifølge eksempel 6, ovenfor], til fremstilling af methanol, smeltepunkt 252-262°C (dek.), [a]22 0°; [a]22 -41,6° (c 1,17, vand). D 365 35

Analyse beregnet for C16H21NVWV

C, 64,65; H, 7,23; N, 4,19.

Fundet: C, 63,69; H, 6,96; N, 4,03; H20 1,07.

DK 161149B

27

Eksempel 8 (-)-17-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan ΓΠ-ΧΙ] 5 ·;>«»?.-<! . - - - .............- .£φ, k> y <->-χΙ 10 (a) (-)-17-cyclopropylmethy1-3-methoxy-6-oxamorphlnan Γ(-)-Χ1

Den sædvanlige fremgangsmåde ifølge eksempel 4, trin (a) blev gentaget, bortset fra at 3-methoxy-6-oxamorphinanen (VIII), der blev 15 anvendt deri, blev erstattet af en ækvimolær mængde af den tilsvarende (-)-isomer [fremstillet ifølge eksempel 7 ovenfor], til fremstilling af titel forbi ndel sen. Den blev isoleret som et krystallinsk (-)-hydrogen.

tartrathemimethanolat ud fra methanol, smeltepunkt 190-192°C

[a]22 -49,5°; [a]22 -178» (c 1,02, vand).

20 D 365

Analyse beregnet for CgQHg^NOg-C^HgO^·1/2(CH40): C, 61,36; H, 7,36; N, 2,92.

Fundet: C, 61,03; H, 7,39; N, 2,77.

25 (b) (-)-17-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan Γ(-)-ΧΙΊ

Produktet [(-)-X] fra trin (a) blev demethyleret ved hjælp af den sædvanlige fremgangsmåde ifølge eksempel 2 til fremstilling af titel-produktet. Det blev renset som et krystallinsk (-)-tartrathemihydrat ud fra methanol vand, smeltepunkt 243-249°C (dek.), [a]22 -61,1°,

30 D

[a]22 -229° (c 1,13, vand).

365 -..........- -............ ..............

Analyse beregnet for (019Η25Ν02)2·04Η606.1/2(Η20): 35 C, 66,55; H, 7,58; N, 3,70; H20, 1,17.

Fundet: C, 66,47; H, 7,55; N, 3,64; H20, 1,26.

Claims (2)

1. DK 161149 B Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af en N-substitueret 6-oxamorphinan med den almene formel 5 /nJ-n-r1 jj 7 xxxv 10 hvori R* er hydrogen, (lavere)al kyl, cyclopropylmethyl eller cyclobutyl- methyl, og
2. 2 R er hydrogen eller (lavere)al kyl, 15 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at man (A) underkaster en forbindelse med formlen L 20 ΓΤΊΤ5 w 25 4 hvori R er (lavere)alkyl, behandling med base, fortrinsvis KOH, i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis 2-propanol, under tilbage- o svaling til fremstilling af et slutprodukt med formel XXXV, hvori R er (lavere)al kyl, og R1 er hydrogen, 30 og om ønsket spalter etherfunktionen i 3-stillingen med natriumthio-ethoxid, brombrintesyre, bortrifluorid eller pyridinhydrochlorid, i et inert opløsningsmiddel til fremstilling af et slutprodukt med formel XXXV, hvori R er hydrogen, og R er hydrogen eller (B) omsætter en forbindelse med formel XXI 35 DK 161149B v. i. /xL XXI 5 r40 \0 / 4 hvori R har den ovenfor anførte betydning, med et alkylerings- eller 10 acyleringsmiddel med formlen X - (Z) - W hvori W er hydrogen, (lavere)alkyl, cyclopropyl eller cyclobutyl, 15. er -C=0 eller -CHg-» og X er chlor, brom eller iod, i et inert organisk opløsningsmiddel i nærvær af en passende base til fremstilling, når Z er -CH9-, af et slutprodukt med formel XXXV, hvor R1 ^ 2 har den ovenfor anførte betydning, bortset fra hydrogen, og R er 20 (lavere)alkyl, eller når Z er en carbonylrest til fremstilling af en forbindelse med formlen XXII o 25 r—;N- Jv XXII irer jr ^ 30 4 hvori R og W har den ovenfor anførte betydning, og'derpå behandler forbindelsen med formel XXII med et reduktionsmiddel 35 udvalgt blandt lithiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, diboran og natrium bi s-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, i et inert organisk opløsningsmiddel til fremstilling af et slutprodukt med formel XXXV, hvor R1 o har den ovenfor angivne betydning, bortset fra hydrogen, og R er DK 161149 B (lavere)al kyl, og herefter om ønsket spalter etherfunktionen i 3- stillingen af produktet med natriumthioethoxid, brombrintesyre, bortrifluorid eller pyridinhydrochlorid, i et inert organisk opløsningsmiddel til fremstilling af et slutprodukt med formel XXXV, 2 1 5 hvor R er hydrogen, og R har den ovenfor anførte betydning, bortset fra hydrogen, og om ønsket på i og for sig kendt måde omdanner et slutprodukt opnået ved fremgangsmåde-variant (A) eller (B) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 10 15 20 25