JPS60142964A - ベンゾモルフアン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は麻薬性および麻薬拮抗性の両者の性質をもつ鎮
痛剤として有用力新規カベンゾモルファン類特にＮ−置
換一９−アルコオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモ
ルフアン類の製造法に関する。本発明の目的化合物は下
記の式Ｉ、で示され、これらの化合物はいずれも麻薬性
薬剤（以下、麻薬アゴニストまたは単にアゴニストと呼
ぶことがある〕としての性質および麻薬拮抗性薬剤（以
下、麻薬アンタゴニストまたは単にアンタゴニストと呼
ぶことがある〕としての性質の両者をもつ鎮痛剤であシ
うるけれども、そのアゴニスト／アンタゴニストの活性
の比率は該式りで示される化合物のすべてについて必ず
しも同一ではない。すなわち該式りで示される化合物の
うちのある第３！１のものはアンタゴニスト活性が非常
に強くてアゴニスト活性が弱く、他のある種のものはア
ゴニスト活性がやや強くてアンタゴニスト活性が若干弱
い。それ故、本発明の目的化合物はこのアゴニスト／ア
ンタゴニストの活性の比率に応じて非−耽溺性鎮痛剤（
ごく僅か々麻薬性のみを伴々う）または麻薬拮抗性鎮痛
剤として有用である。後述の第１表に示すように本発明
の好ましい目的化合物は一般に強力なアンタゴニスト活
性をもつ。

特に本発明は式： においてＲ１が−Ｃ＆−Ｃ”；ＣＨ，−Ｃ几−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ２、（但し上式中Ｒ６は水素又はＣＨａ）であシ、Ｒ
５が（低級〕アルキル、アリル又はプロパルギルで６Ｃ
Ｒ’が水素又は（低級）アルキルであシかつＲ３が（低
級〕アルキル又は（低級）アルケニルである式をもつ新
規のＮ−置換９−アルコオキシ−５−メチル−６，７−
ベンゾモルフアン類又はこれらの製薬上許容しうる酸付
加塩および上記新規化合物の全合成法に関する。

スリルをめる青￥又は日常生活の現実から逃避しようと
する人達による薬の乱用は現代社会においてはだんだん
平凡事に表って来ている０広く乱用されている薬の一極
は麻薬性鎮痛剤、例えばコディン、モルフイン、メペリ
ジン等である。それはこれらの薬が非常に耽溺性が強い
為であるが、そこで新しい非−耽溺性鎮痛剤および／又
は麻薬拮抗性鎮痛剤を試験、発見、開発する為製薬業界
および政府によって多大の労力と経費かついやされてい
る。この問題を解決する為の従来の努力は次のとおりで
ある。

（１）玉ｑぴ、９ヅシ礼免、１８８（１９６１）にエベ
レツテメイ（Ｅｖｅｒｅｔｔｅ　Ｍａｙ　）とヒロシス
ギタが式二〇Ｈｓ （但し上式のＲ２は水素又はメチルとじがっＲはメチル
又はフェネチルとする）をもつ化合物を弱い鎮痛剤と発
表している。

（２）　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、２５．１３８６（
１９６０）に工ベレツテイ、ジェームスマーフイー（Ｊ
ａｍｅｓ　Ｍｕｒｐｈｙ　）およびジエーハリソンエジ
ャ−（Ｊ、　Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ａｇｅｒ　）は式： （但し上式のＲはメチル又はフェネチルとしかつＲ２は
水素又はメチルとする〕をもつ化合物がよくきく鎮痛剤
であると報告している。

（３）↓甲７ｇ、　Ｃｈｅ二、１旦、１６２１（１９６
１）にエベレツテメイ、ヒロシスギタおよびジエーハリ
ソンエージャは式： （但し上式のＲはメチル又は７エネチルとしＲ１はメチ
ル又は水素としＲ３は水素、ＯＲ又はメトオキシとする
）をもつ化合物で種々の程度の痛覚喪失を生ずることを
報告している。

（４）Ｌμ、見肋巴、ル２３５（１９６５）においてエ
ベレツテメイ、コーリンチクネ／ｌ／　（Ｃｏ１１ｎ　
Ｃｈｉｇｎｅｌｌ　）およびジエーハリソンエージャー
は式：（但し上式のＲ１は水素又はメチルとしかつＲ２
はメチルとする〕をもつ化合物は鎮痛性活性をもつと発
表している。

（５）　Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、２６．１９５４（１
９６１）にお。

いてエベレッテメイおよびヒロシスギタは式：（但し上
式のＲ１は水素又はメチルとしかつＲ２は水素又はアセ
チルとする）をもつ化合物が鎮痛性活性をもつことを報
告している。

（６）Ｊ、０ぴ、史嬰シ　ス互、４５３６（１９６１ン
においてエベレツテメイおよびセイイチサトーは式：（
但し上式においてＲ２は水素又はメチル、Ｒ１はメチル
又はエチル、Ｒ３はメチル又はエチルとしかつＲ４は水
素又はアセチルとする）をもつ化合物類が鎮痛性活性を
もつことを報告している。

（７）エヌ　ビーエディ（Ｎ、Ｂ、Ｅｄｄｙ）およびイ
ー・エル・メイはパーガモンプレ、ｘ、　（Ｐｅｒｇａ
ｍｏｎ　ｐｒｅｓｓ　）　（１９６６）の合成鎮痛剤中
に６，７−ベンゾモルフアン類の評論を発表した。

本発明の目的の一つは新規の非−耽溺性鎮痛剤および／
又は麻薬拮抗性鎮痛剤の発見にあった。

本発明の他の目的は出発原料として両片アルカロイド類
によらない、しかも市販に適当する上記の新規化合物の
合成法の開発であった。

本発明のこれらの目的は式りをもつ化合物の供給と容易
に利用出来る出発原料７−メドオキシー３，４−ジヒド
ロ−２（ＩＨ）−ナフタレノン（１）からの全合成法に
よって達成されたのである。

本発明の化合物は次の平面式 Ｒ によって番号をつけ表わされる基本のベンゾモルフアン
核をもっている。

ベンゾモルフアン分子中に３個の非一対称炭素（＊印〕
があるが位置１および５で結合しているイミノエタノ系
はシス（１，３−２軸〕−フュージョン（ｆｕｓｉｏｎ
　）に幾何学的に含まれるからラセミ型は２個のみが可
能である。これらのラセミ化合物はしたがって炭素９の
配置においてのみ異なる。唯一の変数は９−アルコオキ
シ化合物のイミノエタノ系に対するシスとトランス関係
となる。本発明の化合物中９−アルコオキシがイミノエ
タノ系に対しトランスであるガらば９α−アルコオキシ
ベンゾモルフアン類が得られる。９−アルコオキシがイ
ミノエタノ系に対しシスであれば９β−アルコオキシベ
ンゾモルフアン類を得る。

ここで用いた各４ゾモルファンの図式表示はｄｉミラセ
ミ合物およびそれの分子ＲＩ、たｄとｌ異性体を含むと
考えている。

本発明の化合物類、例えば９β−アルコオキシベンゾモ
ルフアン類は２光学異性体、即ち左旋性と右旋性異性体
が存在する。光学異性体は図で次のとおシ表わすことが
出来る０ ＣＨ３ＣＮ（３ 本発明は光学異性体をその分解型で含んでいる異性体類
の全部を包含している。

光学異性体類は例えばｄ−又はｌ−酒石酸又はＤ　−（
＋）−α−ブロモカンファースルフォン酸で生成された
透空異性体塩の分別晶出によって分別単離出来る。分別
に普通用いる他の酸類もまた用いうる。

本発明の化合物類の左旋性異性体類は最も好まし仏実施
態様である。

本明細省において、“（低級）アルキル”とは炭素原子
１乃至６個をもつアルキル基とする。“（低級〕アルケ
ニル”とは二重結合１個を含む炭素原子２乃至６個の炭
化水素基をいう０”（低級）アルカノイル”とは炭素原
子２乃至６個をもつアシル基、例えばアセチル、プロピ
オニル、イソブチリル等をいう。”製薬上許容しうる酸
付加塩“とは本９！明の化合物類のすべての無機および
有機Ｐ塩類でアミン作用をもつ医薬剤の比較的無毒性塩
を生成するに普通使用するものをいう。例証的実施例は
式りをもつ化合物と塩酸、硫酸、硝酸、シん酸、亜りん
酸、臭化水素酸、マレイン酸、シんご酸、アスコルビン
酸、くえん酸、酒石酸、パイモン酸、ラウリン酸、ステ
アリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、
ラウリルスルフォン酸、ナフタレンスルフォン酸、リノ
ル酸、リルン酸、フマル酸等の様な酸との混合物よ多形
成された塩類である。

本発明の化合物類は多段階よシ成る全合成法によって製
造される。驚くべきととはこの合成法は効率よくかつ工
業的に便利である。この方法の概要を次の図１およびＨ
に示す。

図　Ｉ しゆう酸塩 ■ａ　■ａ ■ａ　Ｘｌａ ｌｌａ 図　■ ■ｒ　ＸＩｒ 式： ％式％ （但し上記Ｒ６は水素又はＣＨ３とする）であり、Ｒ５
が（低級）アルキル、アリル又はプロパルギルであり、
Ｒ４が水素又は（低級つアルキルでありかつＲ３が（低
級〕アルキル又は（低級）アルケニルである式をもつ化
合物類又はそれらの製薬上許容しうる酸付加塩は特に好
捷しい麻薬アゴニスト／アンタゴニスト剤である。

本明細書の好ましい実飽態様の化合物知はずべて非−耽
溺性鎮痛剤および／又は麻薬拮抗性鎮痛剤として、又は
この様々生物学的活性をもつ化合物の製造における中間
体として新規力かつ性質上価値あるものである。

弐刈をもつ化合物は最もよい性質、即ち鎮痛性および／
又は麻薬アンタゴニスト性質をもっている◇更に弐刈を
もつある化合物はまた鎮痛活性と共に一般に固有の性質
である抗せき活性をもっている。

本発明の最も性能よい望ましい化合物は式刈においてＲ
４が９β−水素でＯＲ’が９α−アルコキシであるもの
である。

これはＯＲ６がＯＨである化合物の対応する一連におい
て、最も性能よく望ましい化合物は一般に９β−ＯＨと
９α−水素又は（低級）アルキルをもつという事実を考
えると篤くべき発見である。

鎮痛剤の分集の従来技術においてちる種の鎮痛剤化合物
がアゴニストおよびアンタゴニストの性質の両方をもっ
ことが可能でおることはよく知られている。この場合ア
ゴニストは麻薬性を意味し、アンタゴニストは麻薬拮抗
性を意味する。この様々公知化合物のよい例はシスラゾ
シンである０ アゴニスト／アンタゴニスト活性の適当な比率をもつ化
合物の発見は工粟的成功の上には重大なことである。余
シにもアンタゴニスト活性の多い化合物は不必要ガサイ
コトミメチック（ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ　）
　１１効呆（幻想つを生ずる傾向があり従って化合物は
臨床用には望ましく力い。

本発明の種々の化合物に対して（それぞれの可溶性塩の
形で〕それらのアゴニストおよび／又はアンタゴニスト
性質をしらべる為に生体実験を折力っだ。実験の結果を
第１表に示す。第１表中の数字はねずみに皮下投与した
場合試験したねずみの５０％（ＥＤｓｏ　）においてア
ゴニスト又はアンタゴニスト効果を生ずるねずみの体重
Ｋｒ当りの化合物第１表中の試験化合物の詳細は次のと
おシである。

Ｃ１（３ 実施例１２ ペンタゾシン Ｈ ナロルフイン レノくロルファン ナロクソン シスラゾシン 第１表中の注 １、）工ニルキノンによ拐おこる身もだえの数における
５０チ減少（イーエージーグムント　Ｓ　ｉ　ｅｇｍｕ
ｎｄ　らのｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｂｉｏｌ、　＆　Ｍ
ｅｄ、９５．７２９；　１９５７参照）。

２、マウスの５０チにおけるオキシモルフオン（２η／
に９体重）によシおきたストラウブテイル（３ｔｒａｕ
ｂ　Ｔａ１ｌ）のアンタゴニスト活性。オキシモルフオ
ンをマウスに注射して１０分後に試験化合物を経口（−
ｉ−ｈは皮下）投与し、３０分後にマウスのストラウブ
テイル応答（尾が４５°以上の角度で上昇〕の有無を観
祭し、５０％のマウスにこの応答効果が認められるマウ
スの体重にｇ当りの試験化合物のｍｙをめる（　Ａｒｃ
ｈ、　Ｊｎｔ、　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、。

２２０、ｐｐ２３３−２３４；（１９７６）参只Ｖ　〕
　。

３、ラットの５０％におけるオキシモルフオン（１，５
■／に９体重）で生じたライチンブレラレックスロス（
ｒｉｇｈｔｉｎｇｒｅｆｌｅｘ　１ｏｓｓ　）のアンタ
ゴニスト活性。オキシモルフオンの麻酔作成で生じたラ
ットの反射復原機能の損失を５０％のラットについて同
腹させるのに必要なラットの体重胸当りの試験化合物の
経口（または皮下）投与のη数で表示（Ａｒｃｈ、　Ｉ
ｎｔ、　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、２２０、ｐｐ　２
３４（１９７６）参照）。

４．２ツトテイル７リツク（ｒａｔ　ｔａｉｌ　ｆｌｉ
ｃｋ　）方法（エル・ニス拳ハリス（Ｈａｒｒｉｓ）お
よびニー−ケイ・ピーヤンン（Ｐｉｅｒｓｏｎ　）によ
るＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　＆ＩＩ；ｘｐｔ　’Ｉ
’ｈｅｒａｐ、、１４３．１４１　；　（１９６４）参
照〕によシ測定したモルフイン（１５７ｖ／Ｋｇ体重）
によシ生じた鎮痛効果の５０％減少。ジットに輻射熱を
あてたときの尾の軽打運動の応答時間はモルフインの麻
薬性鎮痛剤としての効果によシ増大する（すなわちラッ
トの感覚継環が生ずる）が、試験化合物の皮下投与によ
シ５０チのラットについてその応答時間を５０％減少さ
せるのに要するラットの体重〜当シの試験化合物の投与
η数をめアンタゴニスト活性の尺度とする０ ５、Ｎ、　Ｄ、は試験せずの意。

６、報告重量はすべて遊離塩基に換算したものである。

上の第１表の結果から本発明の化合物は強力なアンタゴ
ニスト活性をもつことは明らかである。本発明の化合物
の普通大人に対する非経口投薬範囲は１日３−４回約０
．２５乃至１０叩である。経口投与量は１日３−４回約
１乃至５０■の範囲である。

化合物ハロヘリトール即ち４［４−（ｐ−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロオキシピペリジノ）−４’−フルオロ
ブチロフェノン（メルクインデックス８版ｐ５１５）が
麻薬禁断症状の緩和に試験使用されたという文献が報告
されている。したがってノ・ロペリドールを本発明の麻
薬アンタゴニストと併せて麻薬乱用を避けるのみてなく
麻薬なしで有力な治療を与える組成物を生成することは
本発明の好ましい実施態様である。

ハロペリドールは病気の症状によって毎日２−３回０，
５乃至５０叩経口投与される。ノ・ロペリドールのこの
範囲の投薬は本発明の麻薬アンタゴニストの投薬と同時
にすればよくそれは望む結果をうるに効果がおる。

本発明により期待される他の組成やには本発明の麻薬性
アンタゴニストとクロロジアゼポキシド又はジアゼパム
の様な抗−不安剤又はクロルプロマジン、プロマシン又
はメトトリメプトラジンの様なフェノチアジンとの組合
せがある０ 前記刈であられされる化合物は容易に式りの化合物に変
化出来る。式刈をもつ化合物のエステル類およびエーテ
ル類は溶解度増加、溶解度減少、晶出容易、不快味ガい
こと等によっである場合特殊の利点があるが、これらは
すべてエステル又はエーテルの製造に用いた基の性質に
無関係な遊離フェノールの主な生理学的作用に従属する
ものである０本発明の他の好ましい実施態様は式； ％式％ （但し上記Ｒ６は水素又はＣＩ（３とする〕てあシ、Ｒ
５が（低級〕アルキル、アリル、又はプロパルギルであ
り、Ｒ４が水素又は（低級ＶルキルであシかつＲ３が（
低嶽〕アルキル又＋−ｉ（低級〕アルケニルである式り
をもつ化合物又はそれの製薬上許容しうる酸付加塩であ
る。

更に、好ましい実施態様は式： ％式％ （但し上記Ｒ６は水素又はＣＨ３とする）であシ、Ｒ５
は（低級〕アルキル、アリル又はプロパルギルであり、
Ｒ４は水素又は（低級）アルキルでありかつＲ３が（低
級）アルキル又は（低級〕アルケニルである式ｘｘｘｘ
をもつ化合物又はそれの製薬上許容しうる酸付加塩であ
る。

よシ好ましい実施態様は式ｘｘｘｘにおいてＲ１が（但
しＲ６は水素又はＣＨ３とする〕であ広かつＲ５がＣＨ
３、Ｃ２Ｈ５、プロピル、アリル又はプロパルギルであ
り、Ｒ４が水素でＲ３がＣＨ３、エチル、プロピル又は
アリルである式ｘｘｘｘをもつ化合物又（ｄそれの製薬
上許容しうる酸付加塩である。

よシ好ましい実施態様は式ｘｘｘｘにおいてＲ１が６ （但しＲ６は水素又はＣＨ３とする〕であ広Ｒ５がＣ）
（３，０２Ｈ５，プロピル、アリル又はプロパルギルで
＝ｉＪ、Ｒ４が水素であシかつＲ３がＣＨ３である式ｘ
ｘｘｘをもつ化合物又はそれの製薬上許容しうる酸付加
塩である。

他の好ましい実施態様は式ｘｘｘｘにおいてＨｌがであ
り、Ｒ５がメチルでアシ、Ｒ４が水素で、！ｌｌシかつ
Ｒ３がメチルである式ｘｘｘｘをもつ化合物又はそれの
製薬上許容しうる酸付加塩である。

最も好ましい実施態様は次のものであるＯＡ）出−２−
シクロプロピルメチル−２′−ヒドロオキシ−９α−メ
トオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモルフアシ・又
はそれの酸付加塩。

Ｂ）　←）−２−シクロプロピルメチル−２′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベン
ゾモルフアン又はそれの塩酸塩、フマル酸塩、又は酒石
酸塩０Ｃ）（ｉ−２−シクロブチルメチル−２′−ヒド
ロオキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベ
ンゾモルフアン又はそれの酸付加塩。

Ｄ）（−）−２−シクロブチルメチル−２２−ヒドロオ
キシ−９α−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾ
モルフアン又はそれの塩酸塩、フマル酸塩、又は酒石酸
塩０Ｅ）Ｃｔ）−２−アリル−２′−ヒドロオキシ−９
α−メトオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモルフア
ン又はそれの酸付加塩。

Ｆ）←〕−２−アリルー２′−ヒドロオキシ−９α−メ
トオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモルフアン又は
それの塩酸塩、フマル酸塩、又は酒石酸塩０ Ｇ）（］−］２−シクロプロピルメチルー９αエトオキ
シ−２１−ヒドロオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾ
モルフアン又はそれの製薬上許容しうる畝付加塩。

Ｈ）（−）−２−シクロプロピルメチル−９α−エトオ
キシ−２′−ヒドロオキシ−５−メチル−６，７−ベン
ゾモルフアン又はそれの塩＠塩、フマル酸塩、又ね酒石
酸ｊ堪０Ｉ）（ｆ）−２−シクロプロピルメチル−２′
−ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−５−アリに−６，
７−ベンゾモルフアン又はそれの酸付加環。

Ｊ）（−）−２−シクロプロピルメチル−２７−ヒトロ
オキシー９α−メトオキシ−５−アリル−６，７−ベン
ゾモルフアン支はそれの塩酸塩、フマル酸塩又は酒石酸
塩。

Ｋ）　（至）−２−シクロブチルメチル−２′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−アリル−６，７−ベン
ゾモルフアン又はそれの酸伺加塩。

Ｌ）（−）−２−シクロブチルメチル−２′−ヒドロオ
キシ−９α−メトオキシ−５−アリル−６，７−ベンゾ
モルフアン又はそれの塩酸塩、フマル酸塩又は酒石酸塩
。

Ｍ）吐）−２−シクロプロピルメチル−２′−ヒドロオ
キシ−９α−メトオキシ−５−プロピル−６，７−ベン
ゾモルフアン又はそれの配付加塩す Ｎ）（−）−２−シクロプロピルメチル−２′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−プロピル−６，７−ベ
ンゾモルフアン又はそれの塩酸塩、フマル酸塩又は酒石
酸塩。

０）（至）−２−シクロブチルメチル−２′−ヒドロオ
キシ−９α−メトオキシ−５−プロピル−６，７−ベン
ゾモルフアン又はそれの酸付加塩。

Ｐ、１（−）−２−シクロブチルメチル−２′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−プロピル−６，７−ベ
ンゾモルフアン又はそれの塩酸塩、フマル酸塩又は酒石
酸塩ＯＱ）＜−＞−５−アリル−２−シクロブチルメチ
ル−２′−ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−９β−メ
チル−６，７−ベンゾモルフアン又はそれの塩酸塩、フ
マル酸塩又は酒石酸塩。

Ｒ）（−）−２−シクロブチルメチル−２′−ヒドロオ
キシ−９α−メトオキシ−９β−メチル−５−ｎ−プロ
ピル−６，７−ベンゾモルフアン又はそれの塩酸塩、フ
マル酸塩又は酒石酸塩。

５）（−）−５−アリル−２−シクロプロピルメチル−
２′−ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−９β−メチル
−６，７−ベンゾモルフアン又はそれの塩酸塩、酒石酸
塩又はフマル酸塩。

Ｔ）（−）−２−シクロプロピルメチル−２′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−９β−メチル−５−ｎ−プ
ロピル−６，７−ベンゾモルフアン又はその塩酸塩、フ
マル酸塩又は酒石酸塩。

他の好ましい実施態様は式： ％式％ （併し上記Ｒ６は水素又はＣＨ３である〕であシ、Ｒ５
が（低級〕アルキル、アリル又はプロパルギルであり、
Ｒ４が水素又は（低級〕アルキルであり、かつＲ３が（
低級）アルキル又は（低級）アルケニルである式ＸＸＸ
ＸＩをもつ化合物又はその製薬上許容しうる酸付加塩で
ある。

より好ましい実施態様は式ｘｘｘｘｒにおいてＲ１がＣ
Ｈｚ　ＣミＣＨ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＩ（２、で２１、Ｒ′
′がＣＢ（３、ＣｚＨｓ、プロピル、アリル、又はプロ
パルギルでアシ、Ｒ４が水素でありかつＲ３がＣＨ３、
エチル、アリル、又はプロピルでちる式ＸＸＸＸＩをも
つ化合物又はその製薬上許容しうる酸付加塩である。

他のより好ましい実施態様は式ｘｘｘｘｔにおいてＲ１
が（但しＲ６は水素又はＣＨ３とする。）であ加、ＲＩ
ＩがＣＨ３、Ｃ２Ｈ６、プロピル、アリル又はプロパル
ギルでおり、Ｒ４が水素でｓｂかつＲ３がＣＢ（３であ
る式ＸＸＸＸＩをもつ化合物又はその製薬上許容しうる
酸付加塩である。

なおより好ましい実施態様は式ＸＸＸＸＩにおいてＲ１
がであり、Ｈｓ−がメチルでＲ４が水素であシかつＲ３
がメチルである式ＸＸＸＸＩをもつ化合物又はその製薬
上許容しうる酸付加塩である。

最もよい実施態様は次のとおりでおる。

Ａ）出−５−アリル−２−シクロブチルメチル−２１−
ヒドロオキシ−９β−メトオキシ−６，７−ベンゾモル
フアン又はその製薬上許溶しうる酸付加ユ。

Ｂ）　（（へ）−５−アリル−２−シクロブチルメチル
−２′−ヒドロオキシ−９β−メトオキシ−６，７−ベ
ンゾモルフアン又はその塩酸塩、フマル酸塩又は酒石酸
塩。

Ｃ）　（七−５−７’Ｊルー２−シクロブチルメチル−
２′−ヒドロオキシ−９β−メトオキシ−９α−メチル
−６，７−ベンゾモルフアン又はその製薬上許容しうる
酸付加塩。

Ｄ〕　←）−５−アリル−２−シクロブチルメチル−２
′−ヒドロオキシ−９β−メトオキシ−９α−メチル−
６，７−ベンゾモルフアン又はその塩酸塩、フマル酸塩
又は酒石酸塩。

本発明は式； 〔但し式中Ｒ１は、　−ＣＬ−Ｃ＝ｉＣＨ，−ＣＨ２−
ＣＨ＝ＣＨ２、る〕であシ、Ｒ５は（低級〕アルキル、
アリル又はプロパルギルであシ、Ｒ４は水素又は（低級
〕アルキルでありかつＲ３は（低級）アルキル又は（低
級〕アルケニルである〕の化合物：あるいは製薬上許容
しうるその酸付加塩又はラセミ混合物又は光学異性体の
製造において ８９式： （但し上式のＲはヒドロオキシ保護基であり、Ｒ３およ
びＲ４は前記定義のとおシである）をもつ化合物をアミ
ンの四級化を防止する電子引抜き保護基をもつ反応試剤
と反応させて該電子引抜き保護基で置換し； ｂ）得られる保護された化合物を強塩基、出来ればアル
カリ金属水素化物と処理し、次にアルキル化して対応す
る９−０Ｒｓ！換化合物（−ｔのＲ，Ｒ”、Ｒ４＄−ヨ
ヒＲ５１ｄ前記定義のとおｐ）を製造するか、又はこの
保護された化合物をジアゾ（低級）アルカン又はトリー
（Ｑ）アルキロキソニウムフルオロボレートで処理して
９−ＯＨ官能器をアルキル化して９−ＯＲ’置換化合物
（ただしＲ５は低級アルキルであυ、Ｒ，Ｒ”およびＲ
４は前記定義のとおり〕を製造し； Ｃ）現窒素上の電子引抜き保護基が式 はＣ１（３とする）より成る群からえらばれたカルボニ
ル含有基以外の官能基である時にのみ上記（ｂ）工程に
ひきつづいて必要な工程として、それ自体既知の方法に
よってこの電子引抜き保り基を除去して式： （但しＲ，Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前に規定したとお、
！１ｌｌ）をもつ化合物を生成し、次いでそれ自体既知
の方法によって−ＮＨ官能基をアシル化又はアルキル化
して式：又は　−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨとする）をもつ化
合物を生成し、ｔ ｄ）上記（ｅ）工程においてＲ８がカルボニル官能基よ
シ成る基である時に上記（ｃ）工程にひきつづいて必要
な工程として、又は電子引抜き保護基が上記（ｃ）工程
でいうカルボニル含有基である時に上記（ｂ）工程にひ
きつづいて必袂な工程として還元剤、出来れば水素化リ
チウムアルミニウムで該Ｒ８基（または該カルボニル含
有基）を処理してこのカルボニル官能基Ｒ８をメチレン
に還元して式： （但し上式のＲ％　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前に
規定したとおシ）をもつ化合物を生成し、 ｅ）次いでそれ自体既知の方法によってヒドロオキシ保
護基Ｒを開裂して式りをもつ化合物を生成し、ｆ〕かつ
もし化合物りがラセミ混合物であるならば化合物を随意
に知られた方法でその光学異性体に変化させる、ことを
特徴とする新規方法を提供するものである。

および−ＣＮ（但し上式のＲ６は水素又はメチルで、Ｘ
はクロロ、ブロモ又はヨードでかつ、ＨＩＯは低級アル
キルとする）よシ成る群からえらんだ電子引抜き保ｙ基
又は無水物等の様なその機能的対価物と反応させるのが
よい。力お反応はベンゼン、キシレン、クロロホルム、
ユ化メチレン、エーテル等の様々反応に対し不活性な溶
媒中で加熱し又はし力いて行々うのがよい。

工程（ｂ）において、環窒素の保護された化合物を強塩
基、成るべく々らはアルカリ金属水素化物、最もよいの
は水素化ナトリウムでジメチルフォルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルフ
ォスフオルアミド、ベンゼン、トルエン、ジエチルエー
テル等の様な反応に不活性な溶媒中で保訛された窒素（
ヒ合物のモル肖り塩基約１乃至１．１モルの比率で処理
し、次いで過剰のジ（低級）アルキル硫酸エステル、（
低級）アルキルトシル酸エステル、（低級）アルキルノ
・ロゲン化物、アリルノ・ロゲン化物又はプロパルギル
ノ・ロゲン化物（前記）・ロゲン化物はＢｒ、　ＣＬ又
はＩであるがヨウ化メチルが好ましい〕を加えてＲ５が
（低粘）アルキル、アリル又はプロパルギルでおる９、
−０Ｒ５官能基を生成する：又は環窒素保護化合物を過
剰のジアゾ（低級〕アルキル又はトリ（低級）アルキロ
キソニウムフルオロボレートで、出来ればジアゾメタン
で処理してＲ５が（低級）アルキルである９−０Ｒ５官
能基を生成する。

工程（ｅ）において、環窒素保護基が望ましいものでな
ければ（すなわち該保護基の還元によって目的化合物か
えられるものでなければ）一般に既知の方法でそれを除
去する。

例えば保護基がカルパルコオキシ又はトリフルオロアセ
チル基であれば化合物を強アルカリ金属塩基或るべくは
水酸化カリウムで（低級）アルカノール、出来れば９５
％エタノール中で加水分解して脱保護基された第二環ア
ミンを生成するのがよい。保診基がシアン基であれば、
化合物をテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミ
ニウムと還流処理をし次いで混合物を水および水酸化す
）　ＩＪウムと処理して保護基の除去された第三アミン
を生成する。

環窒素保護基を除去した後第ニアミン化合物を塩化メチ
レン、クロロホルム、ジエチルエーテル等の補力反応に
不活性有機溶媒中で第三アミンの存在においてらえらば
れた化合物の酸ハロゲン化物、無水物又は混合無水物と
加熱し又はし々いでアシル化するのがよい：あるいは第
三アミンを反応に不活性な有機溶媒、出来れば（低級〕
アルカノール中でＸ　ＣＨｚ　Ｃ三ＣＨ，Ｘ　ＣＨ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨ（２、しＬ はクロロ、ブロモ又はヨードとする）より成る群からえ
らばれた化合物でアルキル化して式Ｘをもつ化合物を生
成すればよい。

工程（ｄ）において、Ｒ８がカルボニル官能基を含む基
である場合は、カルボニル官能基をジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の様な反応に不活性
な有機溶媒中で、加熱すれば最もよいが、水素化リチウ
ムアルミニウムと処理してメチレンに還元して化合物Ｘ
を生成するとよい。

工程（ｅ）において、ヒドロオキシ保詐基Ｒけ光通既知
の方法で式Ｘをもつ化合Ｑ’ｚ＋から開裂させる。しが
しＲが低級アルキルの場合、この技術分野で知られた適
当な溶媒中で化合物Ｘをナトリウムチオエチラート、三
臭化はう素、塩酸ピリジン又は臭化水素酸と処理するこ
とによシＲ基は選択的に開裂される。ヒドロオキシ保ｐ
ｒ）基Ｒはジメチルホルムアミド中でナトリウムチオエ
チラートと反Ｗさせて開裂しＲ２が水素である化合物り
を生成するのが最もよい。Ｒがアシル又はアルカノイル
であれば加水分解によって最もよく除去される。

化合物りの酸付加塩の製造は実施例２】および参考例２
０に記載の方法と同様の方法で行々えはよい。

本発明の化合物類およびある中間体に光学異性体、例え
ば左旋性、左旋性およびラセミ汎合物の形で右柱する０
これらの化合物類は式り、　ＸＸＸＸ、　ＸＸＸＸＩ、
■、■、■、■、Ｘ、Ｍおよび刈によってあられされる
。７角・１されるべきことは、これら中間体および最終
製品は、４ｅ作中吸求されればいつでも上記の−［’、
ｆｌ（ｆ）にょシ変化出来るしあるいは化合物りは１通
知られた方法によ釦操作のｉ６後に変化出陳る。

若し操作の最初に化合物■の左旋形で出発したならば上
記の方法で左旋性化合物りが生成されるだろう。

鯛造例１ 載録ベンゼン２００ｒｎＩ２中３，４−ジヒドロ−７−
メドオキシー２（ＩＨ）ナフタレノンＣＩ）　５０９　
（０，２８４モル）の溶液を攪拌しなから窒素のもとで
５乃至１０分間にわたシベンゼン５０ｍｅにピロリジン
４０．５　Ｆ　（０，５モル〕を溶解した溶液を加えた
。混１合液を１時間還流蒸留し水５ｍｅをディーンース
ターク（Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ　）装置に集めた０混
合液を冷却しベンゼン３００ｍＡによう化メチル０．５
モルを溶＊ｒＬｋ液に静かに加えた。出来た混合物を３
時間還流蒸留した。次いで氷２００−を反応液に加え還
流を再開した。

３０分後混合物を冷却しベンゼン層を分散し重亜８２ナ
トリウム飽和水で洗い乾燥し蒸発乾固した。裟た残渣を
蒸留して首題の化合物（Ｉｌａ）を得た。赤外線（ＩＲ
）および核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は樒造と一致
した。

製造例２ ベンゼン１００ｍｇ中に水素化ナトリウム０，１４モル
の還流懸濁液にベンゼン４〇−中に７−メドオキシー１
−メチル３，４−ジヒドｏ−２（ＩＨ）す７タＬ／ノン
（Ｔｌａ）０．１２モルの溶液を加えた。１時間還流蒸
留の後、この混合物をベンゼン１００ｍＡ中２−ベンジ
ルメチルアミノエチルクロライド０．１２モルの溶液で
処理しガお１８時間還流蒸留した。反応混合物を水沈し
稀塩酸で抽出した。酸抽出物を水酸化アンモニウムで中
和しエーテルで抽出して油を得た。

これを蓚識塩に変化した。（ｍａ収率７８チ）融点１３
７−１３９℃。

ＣｚｚＨｚ７ＮＯ２・Ｃ２Ｈ２０４に対する分析値：計
ｑ−値　Ｃ１６７，４３；）ｌ、６．８４；Ｎ、３．２
８゜測定値　Ｃ，６７，２５；　Ｈ，７，０５；　Ｎ、
　３．５０゜６Ｈ３７１／ａ ２−ベンジル−２′−メトオキシ−５−メチル−９−オ
クソ化合物１ｉａを水酸化ナトリウム溶液で処理しエー
テルで抽出分離しその後ＨＢｒで処理してｌＵａの次化
水紫醇塩に転化した。臭化水素酸［０，２１モルを酢酸
４５０ｍｅに溶解しこれを酢酸５〇−中に臭素１１．２
ｍｌの溶液で処理し３０分間攪拌した。これを１スケリ
ソーブ（５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　）　Ｂ’〔スケリー
オイル社（Ｓｋｅｌｌｙ　ｏｉｌ　Ｃｏ、）の商標、本
グツｌ的にｎ−ヘキサンより成るもの”Ｊ２ｔで橢ｊ釈
し窒素雰１ル夕（、下で冷却した。“スケリソーブ「′
層をゴム状沈澱から分離した。この残渣をエーテルと水
の間で分割した。この二相糸を濃水酸化アンモニウムで
アルカリ性とした。層を白ちに分離し水層をエーテルで
抽出した。エーテル抽出物のＭＷ　Ｈ？＋で油を１に＃
た。この油をアセトンにと多数時１’Ｊ１１ｆｆ＃拌し
て１嗣化合物（ＩＶ＆）を結晶性固体として得た。（収
率７６襲〕。

製造例４ Ｃ迅　■８ 酢酸中で水素と炭素上１０％パラジウムを用いて■ａを
還元して首題の化合物（Ｖ、ａ）を生成した０収率９２
％、融点１４５−１４９℃。この化合物は知られた化合
物である。〔イー、エル、メイ（Ｍａｙ　）らのＪ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、。

２５．１３８６（１９６０）を参照〕この合成法はこれ
らの化合物の製造の改良法をあられす。

２．５−ジメチル−９α−ヒドロオキシ−２′−メトオ
キシ−２，５−ジメチル−２′−メトオキシ−９−オク
ンー６，７−ベンゾモルフアン（Ｖ）”　０．０２モル
トＧｉ（ＩＪ−コバルト６水和物８２を９５％エタノー
ル１００＋ｎｅに少し暖めてとかしづつ攪拌しなから窃
素雰囲気下で加えた。出来た暗色混合物を室温窒素のも
とて１８時間攪拌した。６Ｎ￥ａを注意して７５−を加
え減圧でエタノールを除去した。出来た青い溶液を濃水
酷化アンモニウムでアルカリ性とし塩化メチレンで抽出
した。抽出物を乾燥濃縮して結晶性物質４，９２を得た
。それを気−液クロマトグラフ法分析によって８８％α
−ヒドロオキシおよび９％β−ヒドロオキシ異性体であ
ることがわかった。酢醪エチルー°′スケリソーブＢ″
（スケリーオイル社の商標、本質的にｎ−ヘキサン〕か
ら晶出させて純α異性体１ａ）を得た。融点１１５．０
−１１６．５℃（文鹸融点１１５．５−１１７℃）。

１、Ｊ、　Ｇ、　Ｍｕｒｐｈｙ、　Ｊ、Ｈ，Ａｇｅｒ、
　ａｎｄ　、Ｅ、　Ｌ、　Ｍａｙ。

Ｊ、　Ｑｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　２５．３３８６（１９
６０）。

２、Ｈ，Ｋｕｇｉｔａ　ａｎｄ　Ｅ、　Ｌ、　Ｍａｙ、
　Ｊ、　ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、。

２６．１９５４（１９６１）。

製造例６ 化合物■ａ　Ｏ，０１４モルを水蒸気浴温度で２時間無
水酢酸５０−でアセチル化して９α−アセトオキシ化合
物を得た。この物質をベン４フフ５ｍｊ中にと９炭酸カ
リウム２２とエチルクロロホルメート５−とで処理し１
８時間還流加熱した。得た混合物を水、稀塩酸および飽
和塩化す）　ＩＪウム液で洗った。水層を更に２回ベン
ゼンで抽出した。ベンゼン層を乾燥（Ｋ２ＯＯ３）　Ｌ
濃縮して９α−アセトオキシ−２−カルベトオキシ−２
′−メトオキシ−５−メチル−６゜７−ベンゾモルフア
ンを得た。これを還流９５％エタノール（１２５ｍ／）
中水酸化カリウム（２５２，８５％ペレット）で６６時
間加水分解した。エタノールを減圧除去した。

残渣を栓型炭酸す）　ＩＪウム液で処理し塩化メチレン
で抽出し首題製品（■ａ）を得た。これを９５チエタノ
ール中で水素＆酸塩に転化した。（収率８９チ）融点２
１２−２１５℃。

Ｃ＋ｄ（ｔ＊ＮＯ２・Ｃ＊ＨｓＯ４に対する分析値：　
、計算値：　Ｃ１５９，４３；　Ｈ，６，５５；　Ｎ、
　４．３３゜測定値：Ｃ，５９，５８：　）１．６．３
１；Ｎ、４．４４．。

参考例１ 塩化メチレン５０ｍ／！中の化合物■ａ遊離塩基００１
５モルとトリエチルアミン８７！とを窒素のもとて塩化
シクロプロピルカルボニル２．３−と処理した。反応混
合物を１時間攪拌した後メタノール７艷で処理し５分間
攪拌し濃縮乾固した。残漬をトルエン中に入れ稀塩酸、
水および飽和炭酸ナトリウム液で洗った。トルエン抽出
物を乾燥濃縮して２−シクロブロビルカルボニル−２′
−メトオキシ−９α−ヒドロオキシ−５−メチル−６，
７−ベンゾモルフアンを得た。

（１）（ａ、収率殆んど１００チ、ＧＬＣ分析で純度９
８チ以上〕ジメチルフォルムアミド１０ｍ１甲のＮａＨ
（０，０１５モル）懸濁液に窒素のもとてジメチルフォ
ルムアミド２５−中の■ａ浴溶液加えた。３０分後よう
イヒメチルを１時間において２回（毎回１ｍＡ）加え混
合物を更に１６時間拵押した。溶媒を減圧除去した後残
渣を水で処理し塩（メチレンで抽出して２−シクロプロ
ピルカルボニル−２′、９α−ジフトオキシ−５−メチ
ル−６，７−ベンゾモルフアンを得た。

（Ｘａ、収率殆んど１００チ、ＧＬＣ分析により純度９
８チ〕この物質をテトラヒドロフラン中ＬｉＡｔＨ，で
１６時間還元して首題製品を得た。結晶性塩酸塩として
単離した。

（１，、ｌ、収率８５チ）融点２３０−２３３℃。

Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ２・ＨＣｔに対する分析値：計算値：
　Ｃ，６７，５４；　Ｈ，８，３５；　Ｎ、　４．１５
゜測定値：Ｃ１６７，５８；　Ｈ，８，４６；　Ｎ、４
．３６０実施例Ｉ Ｈ３ ジメチルフォルムアミド８０ｍｅ中で化合物Ｘ１ａ（０
，００２８モル）とナトリウムチオエトキシド（水素化
ナトリウムとエチルメルカプタンからつくった）Ｏ１０
５モルの混合物を還流温度で３時間熱した。溶媒を減圧
除去し残漬をトルエンで処理し稀塩酸で抽出した０酸抽
出物をアルカリ性（Ｎａ、Ｃ０３）　とし塩化メチレン
で抽出してｘＩｌａを得てそれをアセトニトリルから晶
出させた。融点１８８−１８９℃。

Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ，７５，２２；　Ｌ　８゜７７；　Ｎ、　４
．８７゜測定値：Ｃ，７５，３１；　Ｈ，８，８５；　
Ｎ、　５．１８゜製造例７ Ｈ３ ベンゼン１５〇−中９α−ヒドロオキシー２′−メトオ
キシ−２，５，９β−トリメチル−６，７−ベンゾモル
フアン〔この化合物はメイらによってＪ、　ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ　２６．１８８（１９６１）につくられ報告さ
れた。）　０．０３２モルと炭酸カリウム２６２の還流
混合物をベン４フ１００ｍＡ中トリクロロエチルクロロ
フオーメー）０．０９．５モルの溶液で処理した。６０
時間還流加熱した抜水２００−を加え３０分間攪拌した
。ベンゼン層を分離し飽和塩化ナト’Ｊウム？Ｉｋで洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ４）ｌ、濃縮して粗２−トリクロロ
カルベトオキシ−５，９β−ジメチル−９α−ヒドロオ
キシ−２−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフアンを得
た。この物質を酢酸１００ｒｎ！、中にと多窒素のもと
て酢酸１０〇−中に亜鉛４０７の懸濁液に３０分間かけ
て加えた。次いで更に亜鉛２０２を加え１時間攪拌をつ
づけた。亜鉛を沢別しｒ液を濃縮した。残渣を稀水酸化
アンモニウムで処理し数回クロロフォルムで抽出して物
質■ｂを得てそれをｎ−プロパツール中でフマル酸３．
９２と反応させてフマル酸塩に転化した。融点２５０℃
以上。

Ｃ！５ＨｘＩＮＯｚ−”ｚｃ４）Ｉ４０＜に対する分析
値：計算値：Ｃ，６６，８６；　Ｈ１？、５９；Ｎ、４
．５９測定値：Ｃ１６６，９２；　Ｈ，７，８３；　Ｎ
、　４．６６参考例２ 一ヒドロオキシー２′−メトオキシ−６，７−ベンゾモ
ルフアン（ＩＸｂ） 塩化メチレン３０−およびトリエチルアミン４−中■ｂ
（遊離塩基）　０．０１２モルの溶液を塩化メチレン２
〇−中に塩化シクロプロピルカルボニル０．０２モルの
溶液で処理した。室温で２−３時間攪拌の後反応混合物
を稀塩酸、水および稀炭酸ナトリウム液で洗った。有機
抽出物を乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４）濃縮して首題化合物■
ｂを得てそれを９５％エタノールから晶出した。

参考例３ ！ ジメチルフォルムアミド３０ｍｅ中ＩＸｂ　０．００６
３５モルの溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０襲分散
液７６０噌）と窒素のもとて攪拌処理した０３０分後に
よう化メチル１−を加えて攪拌をつづけた。１時間後更
によう化メチル１ｍｆｔを加え攪拌を１８時間つづけた
。酢酸数滴を加えジメチルフォルムアミドを減圧除去し
た。残渣に水を加え塩化メチレンで抽出して鉱油の混合
した２−シクロプロビルカルボニｙｇ　−２ｊ、　９α
−ジフトオキシ−５，９β−ジメチル−６，７−ベンゾ
モルフアン（Ｘｂ）を荀だ。ｎ−ペンクンで処理して鉱
油を除去しアセトニトリルで抽出してＸｂ（ＧＬＣで純
度９６％と確認〕を得た。物質＞（ｂをテトラヒドロ７
ラン４０彪中でＬｉ　ＡｔＨ４７２０■で１８時間還元
して■ｂを得た。それは結晶性水素フマル酸塩をつくる
。

（２１？、収率７８襲）融点１５４−１５５℃。

ＣｚｏＩ（２ｓＮＯｚ　・Ｃ４Ｈ４０４に対する分析値
：計算値：　Ｃ，６６，８０；　Ｈ，７，７１；　Ｎ、
　３．２５測定値：Ｃ１６６，５４；　Ｈ，？、８６；
　Ｎ、　３．７３６６．４４　８，００　３．４３ 実施例２ 実施例１の方法においてそこで用いた化合物）（ａの代
シに等モル量の化合物Ｘｌｂを使用して首題化合物Ｘｌ
１ｂを水素フマル酸塩として得た。融点１９１−１９４
℃。

Ｃ１９Ｈ２７Ｎｏｚ−Ｃ４Ｈ４０４に対する分析値：計
算値：Ｃ，６６，１６；　Ｈ，７，４８；　Ｎ、３３６
測定仙：Ｃ，６５，６３；　Ｈ１７，７６；　Ｎ、　３
．０１Ｈ２０，０，３５ 参考例４ Ａ）参考例２の方法においてそこで用いた塩化シクロプ
ロピルカルボニルの代りに等モル量の塩化シクロブチル
カルボニルを用いて２−シクロブチルカルボニル−５，
９β−ジメチル９α−ヒドロオキシ−２２−メトオキシ
−６，７−ベンゾモルフアン（ＩＸＣ）をつくった。

Ｂ）参考例３の方法においてそこで用いた化合物■ｂの
代りに等モル量の１）（ｃを用いて首題の化合物ＸＣを
３／２フマル酸塩として得た。融点１５０−１５１℃。

Ｃ２ｔ　Ｈ３１ＮＯ２・旦Ｃ４Ｈ４０４の分析値：ｔＩ
算値：Ｃ，６４，３９；　Ｈ１７，４１；Ｎ、２．７８
測定値：Ｃ，６４，２４；　Ｈ，７，７０；　Ｎ、　２
．６１゜実施例３ フマル酸塩 実施例１の方法においてそこで用いた化合物）（ａの代
りに等モル量の化合物）（ｃを用いて首題の化合物ｘｌ
ＩＣをつくシそれを臭化水素酸塩として単離した。融点
２２３−２２６℃０ Ｃｚｏ＆５ＮＯｚ　・ＨＢｒに対する分析値：計ｑ、値
：Ｃ，６０，６０；　Ｈ，７，６３；　Ｎ、　３．５３
測定値：Ｃ，６０，４０；　Ｈ，７，５４；　Ｎ、３．
５４臭化水素酸塩および塩酸塩は最少量の無水エタノー
ルにアミンを溶解し、エタノール中にＨＢｒ又はＨＣｔ
ガスを吹込み予めつくった無水エタノール性ＨＢｒ又は
ＨＣ１溶液を上記溶液に静かに加えてつくる。塩はジエ
チルエーテルを少しづつ激しく攪拌しながら加えて沈澱
させる。塩はｆ過捕集し再結晶精製する。

製造例８ ７−ベンゾモルフアン（Ｖ　ａ　）　（Ｄ分離■（ラセ
ミ性）　０．０７２モルおよび（＋）−酒石酸０．０７
２モルの混合物を水１５０ゴおよび９５チェタノール３
０−に入れ濾過し１５０−に濃縮し０−５°に貯蔵晶出
させた。

結晶を集め９５チエタノールで洗い５０％水性エタノー
ルから再晶出させて（＋）−＆５−ジメチルー２′−メ
トオキシ−９−オンソー６．フーベンゾ 二水利物１０１りを得た。（収率６６％）。

Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ！・Ｃ４Ｈ６０６・２Ｐ４０に対する
分析値：計算値：　Ｃ１５　２−８　９　；　Ｈｓ　６
−７　８　；　Ｎｓ　３．２　５　；　Ｈ２Ｏ５　８．
３測定値：　Ｃ，　５２．８９　；　Ｈ，　７．０７　
；Ｎ，　３．１７　；馬０，８．９４遊離塩基は酒石酸
塩を水に溶解し溶液を炭酸す）　ＩＪウムでアルカリ性
とすることにより単離した。混合物をジエチルエーテル
で抽出し水洗し無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し濾過
し真空乾燥した。遊離環基の回転は〔α］，，＋８６．
５。

ｋｅ１０３８、９５チエタノール） 上記Ａにおける（＋）異性体からの第−供液を炭酸す）
　ＩＪウムでアルカリ性とし塩化メチレンで抽出して油
１０．：１を得た。この油を（−）−酒石酸６．５７で
処理し水１００ｍｅと熱９５チエタノール３〇−中に入
れ濾過し約１００ゴに濃縮し０−５°に冷却して晶出さ
せた。結晶を集め５０％水性エタノール１００−から再
晶出させて（−）−２．５−ジメチル−２′−メトオキ
シ−９−オンソー６，フーベンゾ融点１　５　７．５−
１　５　８．５℃Ｊα〕２２−４　８．５　０　（　ｃ
　１．０４７、水〕０ Ｃｘ５Ｈ２ｔＮＯ２・Ｃ４０ｓＨｓ＝２ＨｚＯに対する
分析値：計算値：　Ｃ，５２，８９；Ｈ，６，７８；Ｎ
、　３．２５　；Ｈｚｏ、　８．３５測定値：Ｃ，５２
，１７；Ｈ１６，９９；Ｎ、　３．００　；Ｈ２Ｏ，９
，１０遊離塩基はＡに記載のとおシ分離した。光学回転
〔α）Ｄ−８５，５°　（ｃｌ、０５４．９５％エタノ
ール〕。

製造例９ パールシェーカー上で触媒として酸化白金１ｓｏｑを用
いて９５％エタノール２５０ｄ中で（−）−２，５−ジ
メチル−２′−メトオキシ−９−オクソー６，７−ベン
ゾモルフアン〔遊離塩基）０．０７６５モルを水素添加
した。理論的吸収は１１ｉ間後に認められた。触媒をｆ
別しｆ液を濃縮乾固し結晶性残渣を得てこれをトルエン
から再晶出して純首題製品１８２ｆを得た。（収率９６
チ）融点１４６．５−１４９℃。〔α用−５６，５°　
（ｃｌ、０２２．９５％エタノール〕ＧＬＣの結果はα
−異性体のみであることを示したっＣｘ５Ｈ２ｔＮＯ２
に対する分析値： 計算値：Ｃ１７２，８４；　Ｈ，８，５６；　Ｎ、５．
６６測定値：Ｃ１７３，２９；　Ｈ２Ｓ、６２；　Ｎ、
５．６６゜製造例１０ トルエン１６〇−中１（−）−Ｖｉ＆・０．０３３モル
と炭酸力！ｊウム１６．５Ｆの混合物をトリクロロエチ
ルクロロフォーメー）１６．５−と攪拌混合した。反応
混合物を窒素のもとて１８時間還流加熱した。冷却後混
合物を水１００ｍｅで処理し層を分けｆＣｏ水性層を再
びトルエンで抽出した。トルエン抽出物を飽和塩化ナト
リウムで洗い、乾燥（Ｋ２　Ｃ０３）し濃縮した。残漬
をメタノール＜１２０ｍ１）−水（１２ｍＪ）に入れ冷
却し水ｆｆ（ヒカリウム１２ｆを加え０−５℃で４５分
間拶押した。酢酸１２−奪加え溶液を濃縮した。残渣を
稀塩酸で処理しトルエンで抽出して（−）−２−）リク
ロロカルペトオキシー９α−ヒドロオキシ−２′−メト
オキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモルフアンを得た
。この物質を酢酸１００−に入れそれを窒素のもとて酢
酸５〇−中皿鉛粉末１５２の温懸濁液中に静かに加えた
。最初の反応がおさまった後混合物を３０分間還流加熱
した。窒素のもとで亜鉛をｔ１別し？ｊコ液を濃縮した
。残渣を和水酸化アンモニウムで処理しクロロフォルム
で抽出して（→−■ａを得た。

これはＧＬＣで純度〜９７％を認められた。（収率１０
０％）これは結晶性塩酸塩をつくる。融点２５０以上。

〔α）Ｄ−２９，６°　（ｃｌ、０１５．９５チエタノ
ール〕。

ＣｕＨｔｅＮＯｔ・Ｈ（２に対する分析値；計算値：Ｃ
，６２，３３；　）−１，７，４７；　Ｎ、　５．１９
測定値：Ｃ，６２，３１；　Ｈ，７，２２；　Ｎ、　５
．５６０参考例５ 実施例７の方法においてそこで用いた■ａの代シに等モ
ル量のＨ−■ａを用いて首題製品（→−）（ａを収率９
２チで得り。（アルミナ上クロマトグラフ法によシベン
ゼンーエーテルで溶離精製後〕。最初の反応段階で塩化
メチレンの代シにトルエンを用いた。製品は＆酸塩とし
て結晶させた。融点１８５．−１＞−１８６，５℃。〔
α片−４８，９゜（ｃＯ，９６６，９５％エタノール〕
。

Ｃｔｓ＄ｙＮＯｚ　ＩＩＣｚＨｓｏ４に対する分析値：
計算値：Ｃ，６４，４３；　Ｈ，７，４７；　Ｎ、３．
５８測定値：Ｃ，６４，３２；　Ｈ，７，３１；　Ｎ、
　３．７０実施例４ （−）−２−シクロプロピルメチル−２′−ヒドロオキ
シ−９［（−）−Ｘｌｌａ〕 実施例１の方法においてそこで用いた）Ｊａの代りに等
モル量の←）　−）（ａを用いて首題化合物をつくった
０融点１８０．０−１８０．５℃○ Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ２に対する分析値： 計算値：　Ｃ，７５，２２；　Ｈ，８，７７；　Ｎ、　
４．８７測定値：Ｃ，７５，６２；　Ｈ２Ｓ、５０；Ｎ
、４．６９゜（−）−Ｘ［ｌａは結晶性フマル酸塩をつ
くる。徘点１７９．０−１８０．０℃。〔α〕２０”　
−５７，４（ｃ　１．０１１．９５％エタノール）Ｏ ＣｕＨｕＮＯｚ・＋（０４Ｈ４０４）に対する分析値：
ｉｉ算値：Ｃ１６９，５４；　Ｉ（、７，８８；　Ｎ、
　４．０６測定値：　Ｃ，６９，７０；　Ｈ，７，８７
；　Ｎ、　３．７８゜実施例５ Ｃ（＋）−Ｘｌｌａ〕 実施例４の方法において用いた左旋性異性体の代シに等
モル量の右旋性異性体（＋）　−Ｖｔ　ａを用いて首題
の製品（＋）−Ｘｌｌ　ａをつくった。酒石酸塩として
の融点１４７．０−１４８℃。［α］”＋３７．３°　
（ｅｌ、００２．９５チェタノ一ル〕○ （Ｃ１８ル５ＮＯ２）２・Ｃ４Ｈ６０６・医Ｈ２０に対
する分析値：計算値：　Ｃ，６４，６７；Ｈ，７，８７
；Ｎ、　３．７７　；Ｈ２Ｏ，２，４２測定値：　Ｃ，
６５，１４；Ｈ，７，６８；Ｎ、　４．１０　；Ｉ（２
０，３，１４゜参考例６ ２−シクロプロピルメチル−９α−エトオキシ−２１−
メトオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモルフアン（
Ｘｌｄ）参考例１の方法においてそこで用いたよう化メ
チルの代シに等モル量のよう化エチルを用いて首題化合
物）ｌｄをつくシそれを塩Ｈｌ塩として単離した。収率
８３％、融点２３６−２４０℃。

Ｃ２ｏＨ２９ＮＯ２・Ｈｃｔに対する分析値：計算値：
Ｃ１６８，２６；　Ｈ，８，５９；　Ｎ、　３．９８測
定値：Ｃ１６８，６５；　Ｈ，８，５６；　Ｎ、　４．
１３゜実施例６ 実施例１の方法においてそこで用いた化合物）（ａの代
ｐに等モル量の）３ｄを用いて首題化合物をつくシそれ
を１モルのアセトン溶媒和物を含む塩酸塩として単離し
た。融点１３６−１４５℃。

Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ２・ＨＣｔ−Ｃ３Ｈ６０に対する分析
値：計算値：Ｃ，６６，７８；　Ｉ（、８，６０；　Ｎ
、３５４測定値：Ｃ，６７，１５；　Ｈ，８，６０；　
Ｎ、　３．８５゜参考例７ （Ｘ［ｅ） 参考例１の方法においてそこで用いたよう化メチルの代
りに等モル量の臭化アリルを用いて首題化合物の塩酸塩
Ｘｌｅをつくった。融点２２２−２２７℃。

Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２・Ｈｃｔニ対スル分析値：計算値：
Ｃ，６９，３０；　Ｈ２Ｓ、３１；　Ｎ、　３．８５測
定値：　Ｃ，６９，２１；Ｈｌ　８．３８；　Ｎ、　３
．９５゜実施例７ 実施例１の方法において用いた化合物）ｄａの代りに等
モル量のＸｅを用いて首題化合物ｙＡｅをつくりそれを
塩酸塩として単離した。融点２５５−２６０℃。

Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２・ＨＣＬに対する分析値：計算値：
Ｃ，６８，６５；　Ｈ，８，０７；　Ｎ、　４．００測
定値：Ｃ，６８，３９；　Ｈ１７，９４；Ｎ、４．２２
゜参考例８− （Ｘｌｆ）塩酸塩 参考例１の方法においてそこで用いたよう化メチルの代
シに等モル量の臭化プロパルギルを用いて首題化合物を
塩酸塩としてつくった。

実施例８ ルー９α−プロパルギルオキシ−６，７−ベンゾモルフ
アン（Ｘｌｆｆ） 実施例１の方法においてそこで用いた化合物ｌａの代り
に等モル量のＸｆを用いて首題化合物Ｘ１ｌｆをつくっ
た。

製造例１１ ＣＨ３■に 乾燥ベンゼン２００づ中にＩａ（３，４−ジヒドロ−７
−メトオキシー２（ＬＨ）ナフタレノン）ｊ（１（０，
２８４モル）を溶かした溶液を攪拌しながらそれに窒メ
θのもとてベンゼン５０−にとかしたピロリジン４０．
５　？　（０，５モル）を５−１０分間にわたシ加えた
。混合物を１時間還流加熱しディーンスターク装置に５
ｍｌの水を集めた。混合物を冷却しベンゼン３００−に
とかしたよう化エチル０．５モルにしずかに加えた。得
た混合物を３時間還流蒸留した。次いで反応混合物に水
２００ｍｇを加え再び還流加熱した。３０分間後混合物
を冷却しベンゼン層を分離し重亜硫酸ナトリウム飽和水
で洗い蒸留乾固した。殉情を蒸留して首題化合物ｕｋを
得た。

製造例１２ １１１に １−（２−ベンジルメチルアミノエチル）−７−メドオ
キシー１−エチル−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）ナフ
タレノン水素しり酸塩（ｌＴｋ） ベンゼン１００ｍ６中に水素化ナトリウム０１４−の還
流懸濁液にベンゼン４０−中７−メトオキシー１−エチ
ル−３，４−ジヒドロ−２（ＩＩ’（）ナフタレノン（
ｌｋ）０．１２モルの溶液を加えた。１時間還流加熱し
た後この混合物をベンセ゛ン１００ｒｎｌ中２−ベンジ
ルメチル−アミンエチルクロライド０．１２モルの溶液
で処理し１８時間還−流加熱した。

反応混合物を水洗し、稀塩酸で抽出し／辷。酊抽出物、
を水酸化アンモニウムで中和しエーテルで抽出して油を
得てそれをしり酸塩（Ｉｌｌｋ）に転化した。

製造例１３ 〇ル　ＩＶｋ ２−ベンジル−５−エチル−２′−メトオキシ−９−オ
クソ化合物ＩＩＴｋを水酸化ナトリウム溶液で処理しエ
ーテルで抽出分離し次いでＨＢｒで処理して臭化水素酸
塩とした０この臭化水素酸塩を酢酸に溶解し酢酸５０ｍ
ｅ中の臭素溶液をしずかに加え３０分間′！％１拌した
。これを゛スケリンーブＢ　’２ｔで稀釈し窒素のもと
で冷却した。（“スケリソーブ′はスケリーオイル社の
商標、本質的にｎ−ヘキサンである。〕゛ススケリソー
ブＢ′ｒゴム状沈澱から流し残渣をエーテルと水との間
で分割した。出来た二相糸を濃水酸化アンモニウムでア
ルカリ性とした。層を直ちに分離し水層をエーテルで抽
出した。エーテル抽出物を濃縮して油を得た。この油を
ア七トンに入れ数時間攪拌して結晶性固体の首題化合物
ＩＶｋを得た。

製造例１４ Ｈ２ ＣＩ（３Ｖｋ 水素と炭素上１０％のパラジウムとを用いて酢酸中でＩ
Ｖｋを還元してＶｋを生成する。

製造例１５ ９５チェタノール１０〇−中５−エチルー２′−メトオ
キシ−２−メチル−９−オクソー６，７−ベンゾモルフ
アン（Ｖ）０．０２モルと塩化第一コパル）６水和物８
ｔの混合物を成分をとかす為少し温ため次いで室温で３
０分攪拌した。

窒素のもとで４ｆのほう水素化ナトリウムを攪拌しなが
ら少しづつ加えた。出来た暗色混合物を室温で窒素のも
とで１８時間攪拌した。６Ｎ塩酸７５７！を注意して加
えエタノールを減圧で除去した。出来た青色溶液を張水
酸化アンモニウムでアルカリ性とし塩化メチレンで抽出
した。抽出物を乾燥濃縮して製品を得た、それはＧＬＣ
の結果主として９α−異性体（Ｍｋ）であると認められ
た。

製造例１６ Ｈｓ ５−エチル−９α−ヒドロオキシ−２′−メトオキシ−
６，７化合物■ｋ　Ｏ，０１４モルを蒸気浴温度で無水
酢酸５〇−で２時間アセチル化して９α−アセトオキシ
化合物を得た。この物質をベンゼン７５Ｗｄ！、にとり
炭酸カリウム２２とエチルクロロフォメート５−を加え
１８時間還流加熱した。

出来た混合物を水、稀塩酸および塩化す）　ＩＪウム飽
和水溶液で洗った。水層を更にベンゼンで２回抽出した
０ベンセン層を乾燥（Ｋｓ　Ｃ０５）　Ｌ濃縮して９α
−アセトオキシ−２−カルベトオキシ−２′−メトオキ
シ−５−エチル−６，７−ベンゾモルフアンを得た。こ
の物質を還流９５％エタノール１２５−中の水酸化カリ
ウム（２５９，８５％ペレット）で６６時間加水分解し
た。エタノールを減圧除去した。残渣を栓型炭酸ナトリ
ウム液で処理し塩化メチレンで抽出し製品■ｋを得てそ
れを９５チエタノール中で水素しう酸堪に転化した。

参考例９ 塩化メチレン５０−とトリエチルアミン８−中の化合物
■に遊離塩基０．０１５モルを塩化シクロプロピルカル
ボニル２．３ツと窒素のもとで処理した。反応混合物を
１時間攪拌しメタノール７ｒｎｔを加え５分間攪拌し濃
縮乾固した。残渣をトルエンにとシ稀塩酸水および炭酸
ナトリウム飽和水溶液で洗った。トルエン抽出物の乾燥
濃縮により２−シクロプロビルカルボ二ルー２′−メト
オキシ−９α−ヒドロオキシ−５−エチル−６，７−ベ
ンゾモルフアン（ＩＸｋ）を得た。ジメチルフォルムア
ミド１０ゴ中Ｎａ）（０，０１５モルの懸濁液に窃素の
もとてメチルフォルムアミド２５ｍ１中■にの溶液を加
えた。３０分後よう化メチルを加え１時間おいてまた加
え（毎回１艷）更に混合物を１６時間攪拌した。溶媒を
減圧除去した後ＴＡ清に水を加え塩化メチレンで抽出し
て２−シクロプロピルカルボニル−２′−９α−ジフト
オキシ−５−エチル−６，７−ベンゾモルフアン（Ｘｋ
）を得た。この物質をテトラヒドロフラン中：ｌ、　ｉ
　Ａｔ　Ｈ４で還元１６−間で首題製品を得た。それを
結晶性塩酸基として分離した。

　Ｈ２ 鵞 Ｈａ ２−シクロプロピルメチル−２′−ヒドロオキシ−５−
エチ化合物Ｍｋ　０．００２８モルおよびナトリウムチ
オエトキシド（水酸化ナトリウムおよびエチルメルカプ
タンからつくった）Ｏ，ＯＳモルのジメチルフォルムア
ミド８０ゴ中の混合物を３時間還流加熱した。溶媒を減
圧除去した。残流をトルエンで処理し稀塩酸で抽出した
。酸抽出物をアルカリ性としく　Ｎａ２　ＣＯｓ　）塩
化メチレンで抽出して首題の化合物刈ｋを得てそれをア
七ト二トリルから晶出した。

製造例１７ 乾燥ベンゼア２００ｍｇ中１　ａ　（３，４−ジヒドロ
−７−メトオキシー２（ＩＨ）ナフタレノン５０ｆ（０
，０２８４モル）を含む溶液を接伴しながら窒素のもと
てベンゼン５〇−中にとかしたピロリジン４０．５　Ｆ
　（０，５モル〕を５−１０分にわたシ加えた。混合物
を１時間還流加熱しディーンースターク装置に水５−を
集めた。混合物を冷却しベンゼン３００ｔａｌ！中に臭
化アリル６０．５９（０，５モル）をとかした液にしず
かに加えた。出来た混合物を３時ｌ５ａＪ還流窯留した
。次いで反応混合物に水２００ｍを加えて還流蒸留を再
開した。９０分後混合物を冷却しベンゼン層を分離し水
洗しついで塩化ナトリウム飽和水で洗いＭｉｘ？ナトリ
ウムをとおし乾燥し蒸発乾固した。残漬を蒸留して首題
化合物１１ｘｎ５２．２０ｔを得た。（収率８５ｑ６）
赤外＃３！（ＩＲ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トルの結呆構造が一致したつ沸点１０６−１１２℃７０
．０１−０．０５簡。

Ｃ１４ＨｔａＯｚに対する分析値： 計算値：　Ｃ，７７，７４：　Ｈ１７，４５測定値：　
Ｃ，７７，４７；　Ｈ，７，５０製造例１８ １１ｍ 乾燥ベンゼン４００−１第三アミルアルコール２２２（
０，２５モル）および水素化ナトリウム１０．６２ｙ（
０，２５モル）の混合物を３０分間又は水素化物が全部
消費される迄窒素のもとて還流蒸留した。次いでベンゼ
ン１０〇−中にＩ［ｍ　４７．２ｒ（０，２２モル）を
含む液をしづかに加え一方でアミルアルコールの過剰を
留出させた。更にベンセン１００ｍｇを加えて留出させ
た。次いでベン４フ１００ｍ／！中２−クロロ−Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノエタン２８　ｒ、（０，３モル〕を含
む液を滴加した。反応混合物を２０時間還流蒸留し水で
２回洗いエーテルで稀釈しＩＮＨＣｔで抽出した。

酸性抽出物を６０℃に１時間熱し、冷却し、エーテルで
抽出してｍｍ　１５ｔを回収した。酸性抽出液を冷却し
ＮＨ４ＯＨでアルカリ性としエーテルで抽出した。それ
を炭酸カリウム上で乾燥し木炭で処理し濾過後乾燥ＨＢ
ｒを加え＊。ｍｍのＨＢｒ　塩３３．８７　ｔ　（収率
６１．５％〕をイ↓）／珈メタノール／エーテルから精
製した化合物の融点１３９−１４０℃。ＩＲおよびＮＭ
Ｒは構造の一致が認められ／こ。

Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ２”　ＨＢｒに対する分析値：計算値
：Ｃ，５８，６９；　Ｈ，７，１１；　Ｎ、　３．８０
測定値：Ｃ１５８，６３；　Ｈ，７，１６；　Ｎ、　３
．５９゜製造例１９ ＬＶｍ 塩化メチレン１００ｍｇおよびテトラヒドロフラン（Ｔ
ｌｆ（Ｆ　）３０〇−中にｌ１１ｍ　１５ｆ（０，０４
１−ｆ＝ル）の溶液を暗所で槓杵し力からＴＨＦ３００
ｄ中にピロリドンヒドロトリブロマイド２０．５８Ｆ（
４１，５ミリモル）の溶液を４時間にわたシ加えた。次
いで反応混合物を室温で一夜放置した。

溶媒を蒸発乾燥し固体残渣をイソプロパツール７００−
から再晶出させてＬＶｍ　１２．７９（収率６８．５％
）を得た。

融点１４９−１５０℃ｏＩＲおよびＮＭＲの結果構造が
一致した。

Ｃ５ａＨｚ４ＮＯＪｒｅＨＢｒに対する分析値：計算値
：Ｃ１４８，３４；　Ｈ１５，６３；　Ｎ、　３．１３
測定値：　Ｃ，４８，６’４　；　Ｈ，５，７０：　Ｎ
、　３．１４゜Ｘｍ 分別ろ−とに入れエーテルで覆われた氷水中にＬＶｍの
ＨＢｒ塩１２．６ｆ（０，０２８モル〕を溶ｆ’ｌｆ　
Ｌｆｃ　ｏ混合物をアルカリ性とする為充分な漉水酸化
アンモニウムを加え■ｍの遊離塩基を出来る丈は早く抽
出分離した。エーテルを蒸発し残渣をアセトンに溶解し
一夜放置した。固体ＬＸｍ　６．５５５’（収率６５．
５％）を得た。インプロパツールから再晶出したものは
融点１７５−１７７℃。ＩＲおよびＮＭＲの結果構造が
一致した。

Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２・ＣＨ３Ｂｒ　＊−ｊｚＨｚｏに対
する分析値：計算値：Ｃ，５７，６０；　Ｈ，６，７１
；　Ｎ、　３．７３測定値：Ｃ，５７，４４；　Ｈ，６
，７８；　Ｎ、　３．５８製造例２１ １−オクタツール２５−中に：［、）（ｍ２Ｆ（５４６
ミリモル〕の懸濁液を窒素雰囲気のもとて１５分間還流
加熱した。

冷却後混合物を０．５　Ｎ　ＨＣｌ２０　ｍＡ中に注入
しオクタツールを除去する為石油エーテル１００ｍｇで
２回抽出した。

水層をアンモニア水でアルカリ性とし遊離塩基をベンゼ
ンで抽出し、乾燥し溶媒を蒸発して油（Ｖｌｒｎ）１．
２：ｌ’を得た。油を水５ｆｎＩ！、中蓚酸３５０■の
溶液と１時間攪拌した後５℃で１６時間放置した。固体
をｆ別して１モルの結晶水を含む７ｍ蓚酸塩９８０■を
得た。（収率４７％〕融点１５６−１６２℃。水から再
晶出した製品の融点１６〇−１６１℃で１１０℃で結晶
水を失なう。

Ｃ１７Ｈ２１Ｎ０２・Ｃ２）ＬＩ０４・Ｈ２Ｏの分析値
：計算値：Ｃ，６０，１５；　Ｈ，６，６４；　Ｎ、３
．６９測定値：Ｃ，６０，５２；　Ｈ，６，７２；　Ｎ
、　３．７０製造例２２ 水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（〜６０ミリモ
ル、２５％溶液６２−）を乾燥テトラヒドロフラン１５
〇−で稀釈し窒素のもとて一４５℃に冷却した。次いで
乾燥テトラヒドロフラン１０〇−中に（Ｖｍ　）　８．
５８　ｆ（３１，６ミリモル〕の溶液を滴加した。−４
５℃で１時間攪拌した後出来たゼラチン状物質を真空濃
縮した。残゛りた油をエーテルに溶かし水洗し、乾燥（
ＮａｚＳＯａ）　Ｌ、真空蒸発してアルコール（Ｍｍ　
）　８．８’８　ｔを得た０残渣油をエーテル−石油エ
ーテル（沸点３０−６０’Ｃ）がら晶出させて結晶性物
質（Ｍｍ）６．３２９（収率７２チ）を得た。シリカゲ
ル１００ｆ上でメタノール−エーテル１：１混合物を用
いてクロマトグラフ法で母液を精製して純アルコール（
Ｍｍ）２００ｆ（収率２３％）を得た。分析試料をアセ
トン−エーテル−石油エーテル（沸点３０−６０℃、）
から再晶出させた。融点７３−７９℃０ ＣＩ７迅３Ｎ０２に対する分析値： 計算値：Ｃ，７４，６９’；　Ｈ２Ｓ、４８；　Ｎ、　
５．１２測定値：Ｃ１７４，２６；　Ｈ，８，７３；　
Ｎ、　５．１９製造例２３ 製造例６の方法においてそこで用いた化合物■ａの代り
に等モル量の■ｍ化合物を用いて首題化合物をつくった
。

化合物はメタノール−エーテルから蓚酸塩の晶出によＨ
Ｍ製した。融点１７３−１７６℃。分析試料ば１５０℃
１５　Ｘ　１０””　ｔｍｎＨｆにおいて遊離塩基の分
子蒸留により精製した。

Ｃ１６几ｔＮＯａに対する分析値： 計算値：Ｃ，７４，１０；　Ｈ，８，１６；　Ｎ、　５
．４０測定値：Ｃ，７３゜９２；　Ｈ，８，２７；　Ｎ
、　５．３６０参考例１０ アン１ｍ） ジクロロメタン２００１ｎｔおよびトリエチルアミン５
−中にヒドロオキシアミン■ｍ　４．０７ｆ（１５，７
ミリモル〕の溶液を塩化シクロプロピルカルボニル１．
５ｏｔ（１７，２５ミＩＪモル〕と処理した。反応混合
物を稀塩酸と水で洗い乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ溶媒を真空
除去して粗アミドＣ■ｍ）４．１２（８０チ）を得た。

ベンゼン−エーテルから晶出させた試料の融点１４６−
１４７℃。

Ｃｏｏ迅５ＮＯｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，７３，３７；　Ｈ，７，７０；　Ｎ、４．
２８測定値：Ｃ１７３，５３；　Ｈ，７，７１；Ｎ、４
．３２，１乾燥ジメチルフオルムアミド１２５−中にベ
ンゼンで洗った鉱油中の５５チ水素化ナトリウム分散液
９５０１ｖ（２１，９ミリモル）の懸濁液にアルコール
（ｌＸｍ）２．３９９（４，ａｏミリモル〕を加えた。

混合物を５０℃で３０分間攪拌した後室温に冷却しよう
化メチル５．１Ｅｌ（３６，５ミリモル）を加えた。３
時間攪拌をつづけた。次いで反応混合物を水５０〇−中
に注入しベンゼンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（
ＭｇＳＯｎ）Ｌ真空蒸発してアミドＣＸｍ）２．４５９
＜定量的〕を得た。粗製品を１６０℃１５　Ｘ　１０−
’ｍＨｆで蒸留精製した０ＣｚｘＨｚｙＮＯｓに対する
分析値： 計算値：Ｃ，７３−８７；　Ｈ，７，９７；　Ｎ、　４
．１０測定値：Ｃ１７４，０８；　Ｈ２Ｓ、１１　；　
Ｎ、　４．０５゜乾燥テトラヒドロフラン１２Ｓｔｄ中
に水素化リチウムアルミニウム７７０■（２０，２ミリ
モル〕が懸濁した液にアミド（ＩＫｍ）２．３Ｏｆ（６
，７４ミリモル〕を加えた。出来ｆｃ混合物を３時間還
流蒸留し冷却し、水０．７７ｍｔ、２０チＮａＯＨＯ，
５８ゴ、最後に水２７０−をつづけて加えて過剰の水素
化物を分解した。無機塩をＰ別してＴＨＦで洗った。ｆ
液を蒸発乾固し残渣をＮ　ＨＣｌにとジエーテルで抽出
した。水層を水酸化アンモニウムでアルカリ性としジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗い乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し溶媒を真空除去した。第三アミン（Ｘ１ｍ）１
゜９７２を得た。（収率９０チノメタノールーエーテル
から再晶出した塩酸塩の融点１５６−１５７℃。

Ｃｚｔ＆ｅＮＯｇに対する分析値： 計算値：Ｃ，７７，０４；　Ｈ，８，９３；　Ｎ、　４
．２８測定値：Ｃ，７７，０２；　Ｈ，９，０３；　Ｎ
、　４．３０゜実施例１０ 乾燥ジメチルフォルムアミド１７５−中にベンゼンで洗
った鉱油中の５５％水素化ナトリウム分散液９７０ｑ（
２２，２ミリモル）に窒素のもとでエタノール１．７０
ｍ１（２２，２ミリモル〕を加えてナトリウムチオエト
キシドの溶液をつくった。次いでジメチルエーテルｘ１
ｍ　１．３２９（４，０４ミリモル〕をそれに加えて溶
液を４時間還流蒸留した。反応混合物を５００ｍ１の氷
水中に注入し塩酸でｐＨ４とし次いで水酸化アンモニウ
ムでアルカリ性としベンゼンで抽出した。抽出液を水洗
し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４）　Ｌ真空蒸発してフェノー
ル（刈ｍ）１．２：ｌ’を得た。（収率９７％）メタノ
ール−エーテルから晶出させた塩酸塩融点２２３−２２
５℃。

ＣｚｏＨ２ｙＮＯ２に対する分析値： 引算値：Ｃ，７６，６４；　Ｈ，８，６８；　Ｎ、　４
．４７測定値：Ｃ，７６，５６；　Ｈ，８，８０；　Ｎ
、　４．３９゜実施例１１ 無水エタノール２〇−中にＸｊｍ　０．６００Ｆ（１，
８７ミリモル）の溶液を木炭上に１０％パラジウム０．
１０Ｏｒを含む水素添加ボトル中に入れた。出来た混合
物を室温、水素６０　ｐｓｉのもとて２時間攪拌した。

触媒を１別し１液を蒸発乾固して首題化合物）（ｎを得
た。

実施例１の方法においてそこで用いた化合物）ｄａの代
９に等モル量の）ｌｎを用いて首題の化合物をつくった
。これは実施例１７（後記）によダ製造したものと同じ
である。

製造例２４ ＣＨｓ　ＶＩＰ エーテル２０〇−中に■ａ　０．０４モルの懸濁液をテ
トラヒドロフラン中塩化イソプロピルマグネシウムの２
．５モル溶液５０ｒｎ！で処理した。この混合物を窒業
のもとて１７時間債押した。混合物を冷却し水２００−
と濃臭化水素酸２５ｄをしずかに加え＊ｏ＃圧にしてエ
ーテルを除去した〇混合物を塩化メチレンで抽出して褐
色泡１７ｆを得た。この泡を９５％エタノール２０〇−
中にとシ触媒として木炭上の水酸化パラジウムを用いて
パールシェーカー（ｐａｒｒＳｈａｋｅｒ）上で水素添
加して後２−プロパツールから晶出して純Ｍｐ　１０．
３ｆを得た。（収率７８％〕エイチ、クギタとイー、エ
ル、メイのＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ旦６，１９５４（
１９６１）参照。

製造例２５ Ｈ３ ＶＩＰ遊離塩基０．０３１モルおよび無水酢ＩＰ９０−
を混合し１時間１００℃に加Ｍルた。無水酢酸をジ圧除
去しｆｃ。

残漬を炭酸ナトリウム液で処理し塩化メチレンで抽出し
て２．５−ジメチル−２′−メトオキシ−９β−７セト
オキシー６．７−ペンツモルフアンの定量的収量を鞠だ
。これをベンゼン１００−にとシ炭酸カリウム５２を加
えエチルクロロフォーメート１０−で処理した。得た混
合物を窒素のもとて２６時間還流加熱した。この混合物
に水を加えベンゼン層を分離し稀塩酸と塩化ナトリウム
飽和水で洗い濃縮して５−メチル−２′−メトオキシ−
２−カルベトオキシ−９β−アセトオキシ−６，７−ベ
ンゾモルフアンの定量的収量を得た。とれを９５％エタ
ノール２５０−にとシ水酸化カリウム３０ｆを加えた。

これを窒素のもとて９０時間還流加熱した。エタノール
を減圧除去した。残渣を重炭酸す）ＩＪウム１０チ水溶
液で処理し塩化メチレンで抽出してＭｌ　ｐ７．２９を
得た。（収率１００％）トルエンがら再晶出して分析的
に細物５！ｉＬ６．８？を得た（収率９４係〕融点１３
２．０−１３３．５℃。

Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ，７２，０７；　Ｈ２Ｓ、２１　；　Ｎ、　
６．００測定値：Ｃ，７２，０８；　Ｈ２Ｓ、０３；　
Ｎ、　６．０８０製造例２６ 乾燥ジメチルスルフオキシド１２５−中に２，５−ジメ
チル−２′−メトオキシ−９−オクソー６．７−ベンゾ
モルフアン（Ｖａ）（Ｃ＋、０５モル）の溶液を蟹素の
もとて４１夕拌中の５５％水素化ナトリウム分散液（０
１モル）へ加えた。この混合物を拐拌しつつ、よう化ト
リメチルスルフォニウム（０，１モル）を加えた。窒素
のもとて４時間投拌抜水で稀釈し塩化メチレンで抽出し
た。この抽出液を乾ｇＡ嬢縮しイ４た油をＧＬＣで検査
した結果β−異性体（ＸＸ）　８６　％を含み、６−７
チの他の生成物はα−異性体と少量の最初のケトンと考
えられた。アルミナ上のクロマトグラフ操作についでシ
クロヘキサンから晶出させて純ＸＸを％　ｉｔ。（異性
体純度９５％以上で収率６４チ〕融点９３−９５℃。

Ｃｌｏ　Ｈ２１ＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ，７
４，１０；　Ｈ，８，１６；　Ｎ、　５．４０測定値：
Ｃ１７３，８９；　Ｈ，８，３０；　Ｎ、　５．３６゜
製造例２７ テトラヒドロフラン７５−中に４５−ジメチル−９−（
スピロ−β−エポオキシ）−２−メトオキシ−６，７−
ベンゾモルフアン（ＸＸ）０．０２８モルの溶液をテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｄ中に水素化リチウムア
ルミニウム０．０４５モルの懸濁液に攪拌しながら加え
た。この混合液を２５℃で１６時間攪拌した後２時間還
流加熱した。出来た混合液に硫酸ナトリウム飽和水溶液
５−を注意して加えた。固体を１別し１液を濃縮乾固し
た。残った油を塩酸塩に転化した後エタノールー酢酸エ
チルー水から晶出させて純■ｒ塩酸塩水和物を得た。（
収率８６％）融点１３９．０−１’４３．０℃。遊離塩
基におけるＧＬＣ分析は異性体純度９６％を示した。種
々の濃度における溶液赤外線スペクトルは結合ＯＨのみ
がβ−ＯＨ形態をとることを示している。

イー、エル、メイおよびエイチ、クギタのＪ、　Ｑｒｇ
。

Ｃｈｅｍ、、　２６．１８８（１９７４）参照。

製造例２８ の製造 ９β−ヒドロオキシ−２′−メトオキシ−２，５，９α
−トリメチル−６，７−ベンゾモルフアン（Ｖｌｒ）０
．０２２モルを無水酢酸５０ｍ１で処理し蒸気浴上で３
時間加熱した。無水酢酸を減圧除去した後残渣に炭酸す
）　ＩＪウムの稀溶液を加えベンゼンで抽出した。ベン
ゼン抽出液の乾燥蒸発によってアセトオキシ化合物９β
−アセトオキシ−２，５，９α−トリメチル−２′−メ
トオキシ−６，７−ベンゾモルフアンを得た。このベン
ゼン溶液を炭酸カリウム２，５ｔとエチルクロロフォー
メート６．５ゴ（０，０７モル〕で処理し１６時間還流
加熱した。混合物に注意してＩＮＨＣ７を１２０１ｎｌ
加えた。層を分離し水層をベンゼンで抽出した。ベンゼ
ン抽出液を併せその乾燥濃縮によシ首題化合物（ＸＸＩ
）を得てそれを９５％エタノールから再晶出した。融点
８７．５−８８．５０ ０２０Ｈ２７ＮＯ６に対する分析値： 計算値：　Ｃ，６６，４６；　Ｈ，７，５３；　Ｎ、　
３．８８測定値：　Ｃ，６６，１８；　Ｈ，７，６２；
　Ｎ、　３．７５０実施例２９ ９β−アセトオキシ−２−カルベトオキシ−５，９α−
ジメチル−２′−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフア
ン（ＸＸＩ）０．００２モル、水酸化カリウム２．５１
および９５チェタノール２０−の混合物を１８時間還流
加熱した。濃縮後残渣に水を加え塩化メチレンで抽出し
首題化合物を得てそれを酢酸エチルから再結晶した。融
点１４７．０〜１４８．０℃０ＣｘｓＨ２ｔＮＯｚに対
する分析値： 計算値：Ｃ，７２，８４；Ｈ１８，５６；　Ｎ、　５．
６６測定値：　Ｃ１７３，１２；　Ｈ，８，６３：　Ｎ
、　５．８２゜２−シクロプロピルメチル−２′−９β
−ジメトオキシ−５゜塩化メチレン２５ｆｎｌおよびト
リエチルアミン７、５　ｍｅ中に５．９−α−ジメチル
−９β−ヒドロオキシ−２１−メトオキシ−６，７−ベ
ンゾモルフアン（■ｒ）０．００５モルの溶液をかきま
ぜ乍ら塩化シクロプロピルカルボニル３−を加えた。出
来た混合物を１８時間攪拌した後、稀炭酸す）　ＩＪウ
ム水溶液を加えた。層を分離し水層を塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン抽出液の乾燥濃縮により２−シク
ロプロピルカルボニル−５，９α−ジメチル−９β−ヒ
ドロオキシ−２′−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフ
アンｌｒ）を油として得た。

ジメチルフォルムアミド１０ｄ中にＮａＨ０，０１５モ
ルの懸濁液に窒素のもとでジメチルフォルムアミド２５
−中に■を含む溶液を加えた。３０分後よう化メチルを
加え更に１時間おいて加え（毎回１ｆｎｔづつ）混合物
を更に１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後残渣に
水を加え塩化メチレンで抽出して２−シクロプロピルカ
ルボニル−２′、９β−ジフトオキシ−５，９α−ジメ
チル−６，７−ベンゾモルフアン＜Ｘｒ）を得た。これ
をテトラヒドロフラン３０−にとりそれをテトラヒドロ
ンラン２〇−中に水素化リチウムアルミニウム１．Ｏｆ
の懸濁液にまぜ乍ら加えた。１８時間還流蒸留した後こ
の混合物に注意して飽和硫酸ナトリウム水溶液３−を加
え固体が白色と々る迄温めた。固体を１別しｒ液を濃縮
して油（Ｘｌｒ）を得、それを塩酸塩に変えた。

融点２２６−２２９℃。

０２０Ｈ２９ＮＯ２・ＨＣｔに対する分析値：計算値：
　Ｃ−６８，２６；Ｈ，８，５９；　Ｎ、、３，９８測
定値：Ｃ，６８，１６；　Ｈ，８，８５；　Ｎ、　４．
０２゜実施例１３ （刈ｒ） 実施例１の方法においてそこで用いた化合物Ｘ［ａの代
シに等モル量の化合物Ｍｒを用いて首題化合物、Ｘ１ｌ
ｒを塩酸塩としてつくった。融点２７０−２７８℃で分
解を伴なう。

０．９ル９ＮＯ−ＨＣｔに対する分析値：計算値：Ｃ，
６７，５４；　Ｈ，８，３５；　Ｎ、　４．１５測定値
：Ｃ，６７，３２；　Ｈｌｓ、ｓ２；　Ｎ、　４．３７
゜参考例１２ 参考例１１の方法において用いた■ｒと塩化シクロプロ
ピルカルボニルの代シに等モル量のＶｌｌｐと塩化シク
ロブチルカルボニルをそれぞれ用いて首題化合物ＸＩＢ
を塩酸塩としてつくった。融点２０５＝２０９℃。

Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ２・ＨＣＬに対する分析値：計算値：
Ｃ，６８，２６；　Ｈ，８，５９；　Ｎ、　３．９８測
定値：Ｃ，６８，５８；　Ｈ，８，５０；　Ｎ、　４．
０７゜実施例１４ 実施例１の方法において用いた化合物）（ａの代シに等
モル量の化合物ＸＩ３を用いて首題化合物Ｘｌｌ５を塩
酸塩としてつくった。融点２１４−２１９℃。

Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ２”　ＨＣ２に対すル分析値；計算値
：Ｃ，６７，５４；　Ｈ２Ｓ、３５；　Ｎ、　４．１５
測定値：Ｃ１６７，８８；　Ｈ２Ｓ、４１　；　Ｎ−４
，０２゜参考例１３ 実施例１１の方法において用いた■ｒの代りに等モル量
の■ｐを用いて首題の化合物ｌｔを塩酸塩としてつくっ
た。

融点２１７−２２０℃。

Ｃｔ９＋）Ｌ７ＮＯｘ・ＨＣｔに対する分析値：計算値
：Ｃ，６７，５４；　Ｈ，８，３５；　Ｎ、　４．１５
測定値：Ｃ，６７，５３；　）（、８，６５；　Ｎ、　
３．８６゜実施例　１５ 実施例１の方法において用いた化合物）Ｑａの代シに等
モル量の化合物）（１を用いて首題化合物）ｌＪｌｔを
塩酸塩としてつくった。融点２４５−２５５℃で分解を
伴なう。

Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ２・ＨＣ／、に対する分析値：計算値
：　Ｃ，６６，７５；　Ｈ，８，０９；　Ｎ１４．３３
測定値：Ｃ，６７，１１：　Ｈ，８，２８；　Ｎ、４１
７り参考例１４ 参考例１１の方法において用いり塩化シクロプロピルカ
ルボニルの代シに等モル量の塩化シクロブチルカルボニ
ルを用いて首題化合物）Ｑｖを油としてつくった。

実施例１６ 実施例１の方法において用いた化合物ｘｌＡの代りに等
モル量の化合物Ｘ［Ｖを用いて化合物、ｊ４１ｖを塩酸
塩として生成した。融点２４５℃以上、で分解を伴なう
。

Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ２−ＨＣ１に対する分析値：計算値：
　Ｃ，６８，２６；　Ｈ，８，５９；　Ｎ、　３．９８
測定値：Ｃ，６８，０７；　Ｈ，８，８８；　Ｎ、４．
０２゜実施例１７ 無水エタノール１５０ｔｎｌ中にオレフイ７（Ｘｌ１ｍ
）４９５巧（１，５１ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ／
Ｃ２５０■上で初圧４２ｐｓｉ　で１時間水素添加した
。触媒をセライトで１過し溶媒を蒸発して飽和化合物ｌ
ｎ　４８６■を得た。

（収率９８％）メタノール−エーテルから晶出させた塩
酸塩の融点２３６−２３９℃。分析試料は１６０℃１５
Ｘ１０−’躯Ｉ（ｒで昇華精製した。

０２０Ｈ２９ＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ，７６，１５；　Ｈ１９，２７；　Ｎ、　４
．４４測定値：　Ｃ，７６，１７；’　Ｈ，９，０８；
　Ｎ、　４．４１゜参考例１５ Ｖｉａの０．０１５モル溶液をベンゼン７５ｍ１にとか
し炭酸カリウム２ｔとエチルクロロフォーメート５−を
加え１８時間還流加熱した。出来た混合液を水、稀塩酸
、塩化ナトリウム飽和水で順次洗った。水層を２回以上
ペンセンで抽出した。ベンゼン層を乾燥＜＆ＣＯ＋）Ｌ
濃縮して９α−ヒドロオキシ−分−メトオキシ−２カル
ベトオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモルフアン（
ＸＸＩＩＪを得た。

製造例３０ ＤＭＦ　１〇−中にＮａＨＯ，０１５モルの懸濁液に窒
スへのもとでジメチルフォルムアミド（、ＤＭＦ）’２
５ｔｄ中にＸＸ■０．０１４モルの溶液を加えた。３０
分後よう化メチルを加え更に１時間おいて加えた。（毎
回１ｆｎｌづつ）混合物を更に１６時間攪拌した。溶媒
を真空除去し残渣に水を加え塩化メチレンで抽出してＸ
Ｘ■をつくった。製品を真空蒸発分離し象造例３１のと
おシ用いた。

製造例３１ ２′、９α−ジフトオキシ−５−メチル−６，７−ベン
ゾモルフアン（ＸＸＩＶ） 化合物ＸＸｌ１１０．０１４モルを還流９５％エタノー
ル１２５−中で水酸化カリウム２５２で６６時間加水分
解した。エタノールを減圧除去した。出来た残渣に栓型
炭酸ナトリウム溶液を加え塩化メチレンで抽出して首題
ＸＸ■を得てそれを真空蒸発して年めた。残渣は参侘准
１］１６のとおり用いた。

参考例１６ ２−アリル−２′、９α−ジフトオキシ−５−メチル−
６，７−乾燥ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）５−中
　ＸＸ■０．５００ｆ（１，８ミリモル〕、重炭酸ナト
リウム０．３００２および臭化アリルｉ、ｓミ＋Ｊモル
の混合物を室温で一夜攪伴した。次いで反応混合物をエ
ーテルで稀釈し１過した。

Ｐ液を０．０５ＮＨＣ／、で抽出し層を分は酸性層を濃
水酸化アンモニウムでアルカリ性としエーテルで抽出し
た。炭酸カリウムで乾燥して無色油状の製品ＸＩＷを得
た０実施例１８ 一１０℃に保った塩化メチレン１０ｍ１中に１３Ｂｒ３
０．３５０？（１，４ミリモル〕の溶液に塩化メチレン
１０＋ｎ／！中にＸＩＷＯ，４２Ｏｆ（１，３５ミリモ
ル〕の給液をしずかに加えた０出来た混合物を室温で一
夜攪拌した。普通の操作で油を得てそれを水−メタノー
ルから晶出させて首題製品ＸＩＩＷを得た。

製造例３２ ←）−）ｆｌｌａ遊離堪基０．００１モルを無水酢酸１
ｍｌとピリジン０．０８ｍｊ！にとかし１時間還流蒸留
した。溶媒を真空蒸発し残査をエーテルにとかしエーテ
ル溶液を種水酸化アンモニウム溶液で洗った。エーテル
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し１過し真空蒸発して首題
製品を得た。

実施例１９ ピリジンａｔｎｌ中に化合物）３１ａ遊離塩基０．００
２モルの溶液に塩化４−ニコチノイル堵酸塩０００２モ
ルを加えた０混合物を１時間還流加熱し溶媒を蒸発した
。残漬をエーテルと種水酸化アンモニウムに分割した。

エーテル層を分離し水洗し無水硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥し１過し真空蒸発して望むニコチノイルエステルを
生成した。

実施例２０ 実施例１９の方法において用い−ｋｔ２４化４−ニコチ
ノイル塩酸塩の代シに等モル量の塩化３−ニコチノイル
を用いて望む首題化合物を生成した。

実施例２１ 一メトキシー５−メチル−６，７−ベンゾモルフアンの
２′−０，０１モルのクロロメチルメチルエーテルを１
０−の乾燥ジメチルホルムアミド中に入れ、２０−の乾
燥ジメチルホルムアミドに溶解した０、０７５モルの化
合物Ｌ　−Ｘ［Ｉ　ａ遊離塩基に得られた溶液を添加す
る。この溶液に、攪拌下、はぼ室温において０．０１１
モルの無水炭酸ソーダを微粉として添加する。約５岡間
攪拌を継続する。この溶液を炭酸ソーダから１過し、真
空下蒸発乾固して本質的に純粋な標題の化合物を得ろう フマル酸塩製造の一般抄作 １；１等モル量のフマル酸粉末と適当がアミン（例えば
、ｘＩｉｂ）とを、溶液を得るのに十分な量の熱インプ
ロパツールまたはｎ−プロパツールに溶解する。冷却す
ると、おるいはこするか接種することによって、フマル
酸塩が晶出する。この生成物を濾過により集める。

シュウ酸塩製造の一般操作 化合物１１ａ（０，０１モル）を最少量の熱アセトンに
溶解する。シュウ酸（０，０１モル）の熱溶液を攪拌、
こすりおよび（または〕接種下に添加する。冷却すると
シュウ？Ｆ坦が晶出し、１過によシ集める。

実施例２２ １５０ｍ１のアセトン５．３９　（１６，９ミリモル）
の標題の化合物の溶液を２．６　ｆ　（１７，０ミリモ
ル）のｔ−マンデル酸で処理した。析出した２、０２の
部分的に分割された固体をアセトンから３回再結晶して
最終的に０．６’ｌの塩を得、とのものは〔α〕譬：＋
’８．４、濃度２８６ｑ／１００−のＣＨ３０Ｈを有し
ていた。遊離塩基の旋光は、〔α：）　、　、＋６１．
０　；濃度１８９■／１００−のＣ市ＯＨであシ、一方
その塩酸ｊ４（ｍｐ２２２〜２２４℃）の旋光は、Ｃα
）Ｄ：＋５８．９　；濃度２２９ｍ９／１００ｔｄのσ
１０■であった。

を−異性体は、１２５７のアセトン中５．３９　（１６
，９ミリモル）の標題の化合物を溶解し、この溶液を２
．６ｙ（１７，０ミリモル〕のｄ−マンデル酸で処理す
ることによって分割された。析出した２、８６Ｆの堪を
アセトンから１回再結晶して旋光度〔α）”、’　ニー
９．４　；濃度２８７彎／１０〇−のＣＨ３０Ｉ（を得
た０遊離塩基（〔α）　”ｎ　：　６２−０　；濃度２
６６ｑ／１００ｔｎ１．のＣＨｓ　ＯＨ）を発生させ、
アセトン−エーテルからその塩酸塩（１，３ｔ、ｍｐ２
２２〜２２４℃〕として晶出させち。〔α）譬ニー５９
．４；濃度２８１η／１００づのＣＨｓ　ＯＨ。

生またに４−刈ｍを水素添加してＡまたはに一刈ｎとし
た時、ｄ−異性体の測定旋光度は、〔α）Ｄ：＋５２，
８；濃度３０３ｑ／１００１ｎｌのＣＨ３０Ｈ；ｍｐ　
２２８〜２３０℃（ＨＣｔ塩）であシ、を−異性体の旋
光度は、〔α片ニー５２．７；濃度２９４４／１００−
のＣＨ３０Ｈ；ｍｐ２２８℃（ＨＣｚ塩〕であった。

製造例３３ ４００−のジクロロメタンおよび１５緘のトリ正チルア
ミン中９．２０１（３５，５ミリモル）のヒドロキシア
ミン■ｍ遊離塩基の溶液を、０℃において窒素気流中で
１００−のジクロロメタン中４．６２ｆ（３９，０ミリ
モル〕の塩化シクロブチルカルボニルの溶液で１滴づつ
処理した。添加完了後冷却浴を除き、溶液を室温におい
て１時間攪拌した。

次に反応混合物をＩＮ塩酸、水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させると１１．４（
１（９４係の収量〕のヒドロキシアミン（１，ＸＺ）が
残った。

エーテル−石油エーテル（ｂｐ３０〜６０℃〕から晶出
させてｍｐＨ６〜１１８℃の分析用試料を得た。

分析　Ｃ２１Ｈ２ｙＮＯｓとして 計算値：Ｃ，？３．８７；　Ｈ，７，９７；　Ｎ、４．
１０実験値：Ｃ，７４，０８；　Ｈ，８，１１；　Ｎ、
　４．０１゜製造例３４ ジメチルホルムアミド５００ｍ１！中１．０２ｆ（４３
，９ミリモル〕のＮａＨ（油中５５チ、ベンゼンで洗浄
）の懸濁液に５．Ｏｆ　（１１４，６ミリモル）のヒド
ロキシアミン■ｚを添加した。この混合物を５０℃にお
いて０．５時間加熱し、次に室温まで冷却し、１０．、
ｌ’（７３，０ミリモル〕のヨウイヒメチルで処理した
。３時間攪拌後、反応混合物を水中に注ぎ、ベンゼンで
抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（Ｍｇ　ＳＯ４）し、
真空濃縮して粘稠な油として５．（１（９６％の収量）
のジメトキシアミド（Ｘｚ）を得た。１７０℃１５　Ｘ
　１０−’ｍｍ　Ｈｆにおける蒸発的蒸留によって分析
用試料を調製した。

分析Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３として 計算値：Ｃ，７４，３３；　Ｈ，８，２２；　Ｎ、　３
．９４実験値：Ｃ，７４，０８；　Ｈ，８，３９；　Ｎ
、　３．８９゜参考例１７ ５０ｍ１のテトラヒドロフラン中４．２８Ｆ（１２，０
ミリモル）のジメトキシアミドＸＺの溶液を３００−の
テトラヒドロフラン中１．３８ｆ（３６，０ミリモル）
の水素化リチウムアルミニウムの溶液に添加した。この
反応混合物を１時間還流し、冷却し、１．３８−の水、
１．０２ｍ１の２０チカセイソーダおよび最後に４８０
ｆｆ１１！の水を順次添加することによって過剰の水素
化物を分解した。無機塩類をｒ別し、テトラヒドロフラ
ンで洗浄し、ｒ液を蒸発乾固した０残留油を希塩酸に取
シ、エーテルで抽出した０水相を濃アンモニア水で塩基
性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗し、
乾燥（Ｍｇ　８０４）　シ、真空蒸発させて３．８０ｆ
（９２，７％の収量）のアミンＸＩＺを得た０シユウ酸
は、メタノール−エーテルから晶出させての後、ｍｐ１
８４〜１８６℃であった。

１３５℃／　５　Ｘ　１０−’　ｗａｆｔにおいて遊離
塩基を蒸発的蒸留して分析用試料を得た０ 分析ＣｚｔＨｓｓＮＯｔとして 計算値：Ｃ，７７，３８；　Ｈ１９，１５；　Ｎ、　４
．１０実験値：Ｃ１７７，８０；Ｈ１９，３２；Ｎ、４
．０８゜参考例１８ ２００−のジメチルホルムアミド中１．０７９（２５，
５ミリモル〕の５５％水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁
液；ベンゼンで洗浄）の懸濁液に１．８７７！（２５，
５ミＩＪモル〕のエタンチオールを添加することによっ
てナトリウムエクンチオレートの溶液を調製した。これ
に１．５２　Ｆ　（４，６ミリモル）のジメトキシアミ
ンＸＩＺを添加し１、この溶液を５時間還流した。次に
この反応混合物を水中に注ぎ、アンモニア水で塩基性に
し、ベンゼンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ＋）Ｌ、蒸発乾固した。この粗製品をアセトンに溶
解し、１当量のシュウ酸で処理し、結晶イζがおこるま
でエーテルを添加した。シュウ酸塩は重量１．６２９（
８３チの収量〕でｓｂ、メタノール−エーテルから晶出
させて後ｍｐ１９３〜１９４℃であった。

１６０〜ｂ 基を蒸発的蒸留することによって分析用試料を調製した
ー分析Ｃａｔ迅１１ＮＯ２として 計算値：Ｃ，７７，０２；　Ｈ２Ｓ、９３；　Ｎ、　４
．２８実験値：Ｃ，７７，３１；　Ｈ，９，０４；　Ｎ
、　４．１８゜実施例２３ １．０４ｆ（３，１８ミリモル）のオレフィン刈２を２
００−の無水エタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ上４
７　ｐｓｉの初圧において２時間水素添加した。次に触
媒をセライト上ｒ過し、ｆ液を蒸発乾固した。この粗製
品（９２２η：８８チの収量）をアセトンに溶解し、１
当量のシュウ散で処理し、結晶化が始まるまでエーテル
を添加した。かくして得られた１、０４９の塩は、メタ
ノール−エーテルから晶出させて後ｍｐ２１４〜２１６
℃であった。

１６０℃１５　Ｘ　１０−’　陥Ｈｆにおい１この遊離
塩基を昇華させることによって分析用試料を調製したＯ
ｍｐ１８１〜１８３℃。

分析　Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ２として 計算値：Ｃ，７６，５５；　Ｈ，９，４８；　Ｎ、　４
．２５実験値：　Ｃ，？　６．６５　；　ｈ、９．７６
　”ｔ　Ｎ、４．２５゜参考例１９ 実施例７の操作中そこで使用されｆＣｉ化シクシクロプ
ロピルカルボニルモル量の塩化シクロブチルカルボニル
で置換して標題の化合物）ｄｘ；ｍｐ１８１〜１８４℃
を製造した０ 分析Ｃ２ｏＨ２９Ｎ０２・Ｈｃｔ　として計算値：Ｃ，
６８，２６；　Ｈ，８，５９；　Ｎ、　３．９８実験値
：Ｃ，６７，９９；　Ｈ，８，５２；　Ｎ、　３．７６
゜実施例２４ 実施例１の操作中そこで使用された化合物）（ａを等モ
ル量のＸｘで置換して標題の化合物ＭｘＭ離塩基を製造
した。

この化合物を塩酸塩として単離する代シに、フマル酸塩
、ｍｐ１６３．５〜１６５．５℃として単離した。

分析Ｃ１ｓ＆ｔＮＯ鵞（Ｃ４Ｈ４０４）　”ｚとして計
算値：Ｃ，７０，１７；　Ｈ，８，１３；　Ｎ、　３．
９０実験値：　Ｃ，７０，０１；　Ｈ，８，０４；　Ｎ
、　３．６２゜参考例２０ １：１等モル量のｄ−またはｔ−またはｄｔ−酒石酸と
適当なアミン（例えばＸ１ｌａ）とを、溶液を得るのに
十分力量の熱イソプロパツールまたはｎ−プロパツール
に溶解する。冷却すると、こするが接種することによっ
て、酒石酸塩が晶出する。生成物を１過にょシ集める。

実施例２５ 石酸塩の製造 参考例２０の操作中そこで使用された適当なアミン刈″
を（→−Ｘｌ＆、←）−２−シクロプロピルメチル−２
′−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−メチル−６，７−
ヘンゾモルファンで置換して標題のｄ−酒石酸塩〔←）
−刈ａ−ｄ−酒石酸塙〕を製造した；ｍｐ１４６．５〜
１４８．５℃。

〔すπニー３７．５℃［：（ＣＳ　０．９８６）、９５
％エタノール〕０ 分析　（Ｃｔｍ＆５ＮＯｚ）ｚ　Ｃ６Ｈ３Ｏ！　・２　
ＨｓＯとして計算値：　Ｃ，６４，６７；Ｈ，７，８７
；Ｎ、　３．７７　；ＨｚＯ１２，４２実験値：Ｃ１６
４，３４；Ｈ，？、５１；Ｎ、３．８６　；　＆　０．
３．２５製造例３５ １００ゴの無水エーテル中１１３．５ｆ（０，８０ミリ
モル〕のヨウ化メチルを、３リツトルの三頚フラスコ中
の４００−の無水エーテルで覆われた１９．４ｆ（ｏ、
ｓｏミリモル）のマグネシウムに滴下しｆｃｍマグネシ
ウムとの反応が完了した時、油浴中この混合物を６０℃
に加温し、窒素気流中溶媒を蒸発させ、残留物を１時間
真空（０，５ｔｅｎｅｔ　／６０℃〕にした。フラスコ
に、窒素気流中に保って、機械拶拌器と滴下ｆ斗とをつ
けた。次にはげしい攪拌下に１５分に亘って１．０リツ
トルの石油エーテル（３０〜６０℃）中５７．４ｆ　（
０，２０ミリモル〕のケトンＶｍの溶液を添加した０２
０〜２５℃において１８時間攪拌後、４００−の水を注
意深く添加し、かくして得られｌこ重いスラリを濃塩酸
で処理し、ｐＨを８に調節した。有機層を分離し、水相
を６００−のエーテルで２回抽出した。この有機抽出液
を乾燥ＣＮａｇ　Ｓ０４　）　Ｌ、真空下に蒸発させる
と油として枳跡のβ−ＯＨ異性体を含有する■ｕ５７．
５ｆ（１００％の収侶）が残った。このシュウ酸塩をメ
タノール−エーテルから晶出させるとｍｐ２０８〜２０
９℃の分析用試料を得た。

分析Ｃｘａ＆ｓＮＯ雪・Ｃ＊１ム０４として計算値：Ｃ
，６３，６５；　Ｈ７，２１；　Ｎ、３．７１実験値：
Ｃ，６３，７８；　Ｈ，７，４１；　Ｎ、３．９２゜製
造例３６ ２５ｍ１のクローホルム中０．６０７（５，７５ミリモ
ル）の臭化ジシアンの溶液を、２５ｍ／！のクロロホル
ム中１．５２ｒ（５，２６ミリモル〕の■ｕの溶液に滴
下した。２２時間還流後、真空下に溶媒を蒸発させると
１６９２の褐色の油が残り、これをシリカゲル上乾燥ク
ロマトグラフ処理した０エーテルで溶離すると１．３２
ｒ（８３，５％の収量）のＸＸＶｕを得た。分析用試料
（ｍｐ１０３〜１０５°　）をエーテル−石油エーテル
から得た。

分析ＣｘｅＨｓｚＮｚＯｚとして 計算値：Ｃ，７２，４５；Ｈ，７，４３；　Ｎ、　９．
３９実験値：Ｃ１７２，５６：　Ｈ１７，４８；Ｎ、９
．２３゜製造例３７ 水浴中冷却した２５−の乾燥テトラヒドロフラン中０．
２０ｒ（５，３ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムの懸濁液に、３０−のテトラヒドロフラン中０．７５
９　（２，５ミリモル）のＸＸＶｕの溶液を流加した。

１７時間の還流の後、水浴中反応混合物を冷却し、０．
２−の水、０．１５ｍ１の２０係カセイソーダ液および
０．７０ｍｅの水で過剰の水素化物を分解した。かくし
て得られた固形物をｅ別し、ｅ液を蒸発乾固すると０．
５８９（８５チの収量）の油（■Ｕ）が残り、このもの
は、製造例３８において絹製することなくＮ−アシル化
した。

製造例３８ ５−アリル−２−シクロプロピルカルボニル−９α−ヒ
トファン（ＩＸｕ） ５ｍｌの塩化メチレン中０．３１　？　（３，０ミリモ
ル〕のシクロプロピルカルボン酸塩化物の溶液を、水浴
中冷却した２０−の塩化メチレンおよび０．４１ｎｅの
トリエチルアミン中０．７５（２゜７ミリモル）の■Ｕ
の溶液に添加した。冷浴を除き、反応混合物を２０℃に
おいて３０分間放置し、固体を１去し、エーテルで洗浄
した。残留Ｐ液を希アンモニア水および水で洗浄し、乾
燥（Ｎａｚ　Ｓ　Ｏｓ月−真空下に蒸発させると１．０
（ｌの油がｉｂ、これをリグロインから晶出させた；０
．７９ｆ（８４チの収量）０分析Ｃａｔ迅ｔ　Ｎ　Ｏｓ
とじで 計算値：Ｃ，７３，８７；　Ｈ，７，９７；　Ｎ、　４
．１０実験値：Ｃ，７３，８０：　Ｈ，８，００；　Ｎ
、　４．０１製造例３９ １０づのジメチルホルムアミド中１３’ＯＴｑ　（３ミ
リモル〕の水素化ナトリウム（鉱油中５５チ；ベンセン
で洗浄〕の懸濁液に、１０−のジメチルホルムアミド中
３４１η（１ミリモル〕のアルコール■ｕの溶液を添力
吐た。この混介物を７０℃において０．５時間指押し、
次に室温まで冷却し、ＩＣｈｒｊ！のジメチルホルムア
ミド中７１０■（５ミリモルつのヨウ化メチルで処理し
た。３時間指押後、反応混合物を水中に注ぎ、ベンゼン
で抽出した。この有様抽出液を乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４　
）　シ、蒸発乾固すると３５０巧（９９％の収拾）の）
（ｕが無色の油として残ったっ １５０〜ｂ 留して分析用試料を得た。

分析ＣｚｚＨｚ９ＮＯｓとして 計算値：Ｃ１７４，３３：　Ｈ２Ｓ、２２；　Ｎ、３．
９４実験値：Ｃ，７４，１４；　Ｈ２Ｓ、４０；Ｎ、３
．８７つ参考例２１ １５ｍ（！のテトラヒドロフラン中７１１〜（２ミリモ
ル〕のアミド）（Ｕを、３５−のテトラヒドロフラン中
２２８ｑ（６ミリモル〕の氷像化リチウムアルミニウム
の懸濁液に添加した。この混合物を９累気流中４５分間
還流し、次に室温まで冷却し、０，２３−の水、０．１
７＋＋ｆの２０％カセイソーダおよび最後に０．８１ｍ
７！の水を添加することによって過剰の水素化物を分解
した。無機塙類をｒ去し、テトラヒドロフランで洗浄し
、ＰＭを蒸発乾固した。残留物をＩＮ塩酸に取り、エー
テルで抽出し、アンモニア水で塩基性にし、ジクロロメ
タンで抽出した一抽出液を水洗し、乾燥０牧５Ｏ４）Ｌ
、、溶媒を蒸発させると油として５７０■（８３，５−
の収量）のアミン）ｌｕが残った。１４５℃１５　Ｘ　
１０−３ｔａｎ　Ｈｇにおいて蒸発的蒸留して分析用試
料を得た。

分析Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２として 計算値：Ｃ，７７，３８；　Ｈ，９，１５；　Ｎ、　４
．ｔＴｈ実験値：Ｃ，７７，１９；　Ｈ１９，２３；　
Ｎ、４．０６．。

実施例２６ ン（刈Ｕ） １５０−のジメチルホルムアミド中１．２７ｆ（２９ミ
リモル）の水素化ナトリウム（５５％鉱油：ベンゼンで
洗浄）の懸濁液に２．２ｍＡ（２９ミ’Ｊモル〕のエン
タチオールを添加することによってナトリウムエタンチ
オレートの溶液を調製した。この試薬に、２５づのジメ
チルホルムアミド中１．８　ｆ　（５，２７ミリモル〕
のアミンＸｕの溶液を添加し、混合物を窒素気流中６時
間還流した。次にこの反応混合物を水中に注ぎ、濃塩酸
で酸性にしてｐＨ−３とし、ベンゼンで抽出した。抽出
液をブラインで洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　０４上乾燥し、蒸発
乾固した。かくして得られた油をエーテルに溶解し、エ
ーテル性塩化水素で処理し、析出した塩をメタノール−
エーテルから再結晶してＸ１ｌｕ塩酸塩を得た。収量：
１．３２ｆ（７０％）、ｍｐ２４８〜２５０℃０この遊
離塩基を蒸発的蒸留（１４５〜１５０℃１５Ｘ１０　ｗ
＋Ｈり〕して分析ル試料を得た。

分析Ｃ４ｔＨ２ｓＮＯｚとして １ 計算値ニア７．０２；Ｈ２Ｓ、９３；　Ｎ、　４．２８
実験値：Ｃ，７６，７６；　Ｈ１９，１０；Ｎ、４．３
８０実施例２７ アン（Ｍｌｕｕ） １５０−の無水エタノール中８００■（２，３８ミリモ
ル）のオレフイ７　Ｘ［Ｉ　ｕの溶液を、２５０ＴＮｉ
の１０　％　Ｐｄ／Ｃ上５２　ｐｓｉの初圧において１
．５時間水素添加した。次に触媒を１去し、溶媒を真空
下に除去すると６７０■（８４％の収量）のｌｕｕが残
った。この飽和化合物は、メタノール−エーテルからそ
の塩ｒｅ塩を晶出させることによって軸装された。ｍｐ
２３８〜２４０℃。この遊離塩基を蒸留１４５℃／Ｘ　
１０−”■ＨＰ）して分析用試料を得た。

分析ｃａｔル□ＮＯ２として 計算値：Ｃ１７６，５５；　Ｈ，９，４８；　Ｎ、　４
．２５実験値：Ｃ，７６，３６；　Ｈ，９，５５；　Ｎ
、　４．２０，１製造例２２ アン（ＩＸｑ） ２５ゴのジクロロメタンおよび２−のトリエチルアミン
中７２０η（２，６３ミリモル）のヒドロキシアミン■
Ｕの溶液を０℃に冷却し、１０−のジクロロメタン中３
４３フη（２，９０ミリモル）のシクロブチルカルボン
酸塩化物で１滴づつ処理し／こ。冷却用浴を除き、溶液
を室温において１時間攪拌した。次にこの反応混合物を
ＩＮ）ｌ（Ｊ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）Ｌ、蒸
発乾固した。８１０〜（８６，６チの収量）のアミドＩ
Ｘｑが得られ、これをエーテル−石油エーテル（３０〜
６０℃）から晶出させた。ｍｐＨ２〜１１３℃。

分析　ＣｚｚＨｚｓＮＯ３として 計算値：Ｃ，７４，３３；　Ｈ，８，２２；　Ｎ、３．
９４実験値：Ｃ１７４，２５；　Ｈ２Ｓ、４７；Ｎ、３
８３゜製造例４０ ５０づのジメチルホルムアミド中２６２■（６ミリモノ
リの水素化す）　ＩＪウム（鉱油中５５％；ベンゼンで
洗浄〕の懸濁液に、ヒドロキシアミドＩＸｑ　７１１７
ｎｇ（２ミリモル〕を添加し、混合物を８５％において
０．５時ｒｉ−ｉｊＶ拌した。次にこの反応混合物を室
温まで冷却し、ｉ、４２ｒ（１０ミＩＪモル）のヨウ化
メチルで処理した。１時１８］拮拌有、この浴液を水で
希釈し、ベンゼンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（
ＭｇＳＯ，）し、溶姪を真空下に除去した。ジメトキシ
アミドＸｑは、粘稠油として定量的収量で得られた。

分析Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３として 計ｐ値：Ｃ１７４，７６；　Ｈ１８４６；　Ｎ、３．７
９実験値：　Ｃ，７４，５０；　Ｈ，８，８７；　Ｎ、
　３．７２゜参考例２３ 巧 ｑＯ−のテトラヒドロフラン中７４０（２ミリモル）の
アミドＸｑの溶液を、５０ｍ１のテトラヒドロフラン中
３８０ｍ’ｉ＜ｘｏミリモル〕の水素化リチウムアルミ
ニウムの懸濁液に添加し′ｆｃ。この反応混合物をＸ、
ＳＦ＃ｆ間還流させ、次に冷却し、０．３８ｍの水、０
，２９−の２０％カセイソーダおよび最後に１．３３−
の水を添加することによって逼剰の水素化物を分解した
。無機塩類をｔ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、Ｐ
液を蒸発乾固した。残留油をＩＮ塩酸に取り、エーテル
で抽出し、濃アンモニア水で塩基性にし、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　
Ｏ，月−蒸発させて油として４７０ＴＮｊ（６０％の収
量つのＸｌＣｌを得た。この塩酸基はｍｐ２０６〜２０
９℃であった（メタノール−エーテルから再結晶して後
〕。

分析　Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ２・ＨＣｔとして計模値：Ｃ，
７０，４８；　Ｈ，８，７４；　Ｎ、　３．５７実験値
：Ｃ，７０，４２；　Ｈ１９，００；　Ｎ１３．４４．
。

実施例２８ （ｘｌｌｑ） ５０ｍのジメチルホルムアミド中４８０〜（１１ミリモ
ル〕の水素化ナトリウム（産油中５５φ：ベンセンで洗
浄〕の懸濁液に０．８４ｍｌ＜　１１ミリモル〕の壬タ
ンチオールを添加することによってナトリウムエタンチ
オレートの溶液を調製した。この試薬に、２５ｒｎｌの
ジメチルホルムアミトに溶Ｗｒシた７１１■（２ミリモ
ル）のジメトキシアミンＸｌｑを添加し、反応混合物を
９素槃流中４時間還流させた。

次にこの溶液を３５０−の水中に注ぎ、濃塩酸で酸性に
してｐＨ４とし、沙アンモニア水で堪基性にし、最稜に
ベンゼンで抽出した。−抽出液を水汗し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏａ）Ｌ、蒸発乾固した。残留油をエーテルに散見エー
テル性塩化水素で処理した。析出した塩をメタノール−
エーテルから晶出させ・た。収量：４００■（５３％〕
、ｍｐ２２２〜２２４℃（Ｘｌｌｑ）。

遊離塩基を蒸発的ＫＡ留（１５０／　５　Ｘ　１０−’
　ｗＩＩＨＱして分析用試料を得た。

分析Ｃ２ｚＲ＋ｔＮＯｚとして 引算値：Ｃ，７７，３８；　Ｈ，９，１５；　Ｎ、　４
．１０実験イ山：Ｃ，？？、４５；　１（、９，４１；
　Ｎ、　４．０５゜実施例２９ ３００７０蕪水エタノール中９００■（２６ミリモル）
のオレフィン刈ｑの溶液を、３００１ｎｇの１０　’ｆ
ｉ　Ｐｄ／Ｃ上初圧５１．５　ｐｓｉにおいて１．５時
間水素添加した。次に触媒をＰ去し、ｆ液を蒸発させる
と８７０７１＋Ｐ（９６，５％の収量）のＸＩＪｑｑを
濃厚油として得た。この化合物ね、その塩′ｒｔ、塩を
結晶化させることによって精製した。ｍｐ２２６〜２２
８℃。遊離塩基を１５０℃／　５　Ｘ　１０−　’　Ｔ
ＭＩＨｆにおいて蒸留して分析用試料を得た。

分析　Ｃ２ｚＨ３３ＮＯｚとして

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔ただし式中Ｒ１は、 ６ （ただしＲ６はＨまたはＣＨ３である）であシ；Ｒｓは
   、（低級〕アルキル、アリルまたはプロパギルであシ、
   ：Ｒ４は、Ｈまたは（低級）アルキルであシ：Ｒ３け、
   （低級ンアルキルまたは（低級〕アルケニルである〕を
   有する化合物；あるいは医薬として使用可能なその酸付
   加塩ま７にはラセミ混合物または光学異性体の製法にお
   いて、（ａ）式 （ただし式中Ｒはヒドロキシ保護基であシ、Ｒ３および
   Ｒ４は上に定義したとおシである〕の化合物をアミンの
   四級化を防止するカルボニル基含有電子引抜き保護基Ｒ
   ８をもつ反応試剤と反応させて環窒素に結合している水
   素を該電子引抜き保膜基で置換しくただし式中Ｒ８は、
   （ｂ）　得られる保護された化合物を強塩基で処理し、
   次にアルキル化して対応する９−０Ｒ５置換化合物（た
   だしＲ，Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義したとおりで
   ある）を製造するか、ちるいはとのＩ８．護された化合
   物をジアゾ（低級）アルカンまたはトリ（低級）アルキ
   ロキソニウムフルオロボレートで処理して９−ＯＨ官能
   基をアルキル化して９−０Ｒ６置換化合物（ただしＲ５
   は低級アルキルであシ、Ｒ，Ｒ３およびＲ４は上に定岐
   したとおシである）を製造し；（ｃ）　８元剤で該Ｒ８
   基を処理することによってこのカルボニル官能基Ｒ８を
   メチレンに還元し、それによって式（ただし式中Ｒ，Ｒ
   ’、Ｒ３、Ｒ′およびＲ５は上に定義したとおシである
   〕の化合物を製造し； （ｄ）　次にそれ自体既知の方法によってヒドロキシ保
   護基Ｒを開裂して式りの化合物を製造し； ＜ｅ）化合物りがラセミ混合物である場合に０１、任意
   にそれ自体既知の方法によってこのものをその光学異性
   体に分割する； ことを特徴とする方法。 ２、式 であシ（ただしＲ６は、ＨまたはＣＨ３である〕てあり
   、Ｒ５は、低級アルキル、アリル″！！大に＋プヲパギ
   ルであり、Ｒ４１ｄ、Ｈまたは低級アルキルであシ；Ｒ
   ３は低級アルキルまたは低級アルケニルである〕の化合
   物；あるいは医薬として使用可能々その酸付加塩また：
   まラセミ混合物または光学異性体の製法において、 （ａ）式 （ただし式中Ｒはヒドロキシ保護基であシ、Ｒ３および
   Ｒ４は上に定義したとおシである〕の化合物をアミンの
   四級化を防止する電子引抜き保賎基（ただしカルボニル
   基を含まない）をもつ反応試剤と反応させて環窒素に結
   合し１いる水系を該電子引抜き保護基で置換し；（ｂ）
   　得られる保設された化合物を強塩基で処理し、次にア
   ルキル化して対応する９−ｏＲｓ置換化合物（ただしＲ
   ，Ｒ３、Ｒ４およびＲｓは上に定義したとおシである〕
   を製造するか、ちるいはこの保詮された化合物をジアゾ
   （低級）アルカンまたはトリ（低級）アルキロキソニウ
   ムフルオロボレートで処理して９−ＯＨ官能基をアルキ
   ル化して９−ＯＲ’置換化合物＜ｆＣばしＲ５は低級ア
   ルキルであシ、Ｒ，Ｒ３およびＲ４は上に定敬したとお
   シである）を製造し；（ｅ）　それ自体既知の方法によ
   ってこの電子引抜き保菌・箔（を除去して式 （ただし式中Ｒ，Ｒ３、Ｒ’およびＲ５は上に定義した
   とおシである〕の化合物を製造し、次にそれ自体既知の
   方法によって−ＮＨ官能基をアシル化して式 である）の化合物を製造し１ （ｄ）　還元剤で該Ｒ８基を処理することによってこの
   カルボニル官能基Ｒ８をメチレンに還元し、それによっ
   て式（ただし式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上
   に定義したとおシである）の化合物を製造し； （ｅ）　次にそれ自体既知の方法によってヒドロキシ保
   護基Ｒを開裂して式りの化合物を製造し； （ｆ）　化合物りがラセミ混合物である場合には、任意
   にそれ自体既知の方法によってこのものをその光学異性
   体に分割する； ことを特徴とする方法。 ３、式 〔ただし式中Ｒ１は、−Ｃｌ−Ｉ２−Ｃｍ：ＣＨｌ−Ｃ
   Ｒ２ＣＨ＝　ＣＲ２，９、Ｒ５は、低級アルキル、アリ
   ルまたはプロパキルであシ、Ｒ４は、■または低紗アル
   キルてめＢ　；　Ｒ３は低級アルキルまたは低級アルケ
   ニルである〕の化合物：あるいは医薬として使用可能表
   その酸伺加堵せたＨラセミ混合物捷ブζは光学異性体の
   製法にお・いて、 （ａ）式 （ただし式中Ｒはヒドロキシ保護基であシ、Ｒ３および
   Ｒ４は上に定義したとおりである）の化合物をアミンの
   四級化を防止する電子引抜き保護基（ただしカルボニル
   基を含まない）をもつ反応試剤と反応させて環穿素に結
   合している水素を該電子引抜き保護基で置換し； （ｂ）　得られる保護された化合物を強塩基で処理し、
   次にアルキル化して対応する９−０Ｒ５［換化合物（た
   だしＲ，Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義したとおシで
   ある）を製造するか、あるいはこの保護された化合物を
   ジアゾ（低級〕アルカンまたはトリ（低級）アルキロキ
   ンニウムフルオロボレートで処理して９−ＣＨ官能基を
   アルキル化して９−０Ｒ５置換化合物（ただしＲｓは低
   級アルキルであシ、Ｒ，Ｒ”およびＲ４は上に定義した
   とおシである）を製造し；（ｃ）それ自体既知の方法に
   よってこの電子引抜き保語基を除去して式 （ただし式中Ｒ，Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義した
   とおシである〕の化合物を製造し、次にそれ自体既知の
   方法によって−ＮＨ官能基をアルキル化して式（ただし
   式中Ｒ，Ｒ１，Ｒ”、Ｒ４およびＲ５は上に定義１゜た
   とおシでちるンの化合物を製造し； （ｄ）　次にそれ自体既知の方法によってヒドロキシ保
   Ｋ”ＪＭｒ　Ｒを開裂して式りの化合物を製造し； （ｅ）　化合物りがラセミ混合物である場合には、任意
   にそれ自体既知の方法によってこのものをその光学異性
   体に分割する； ことを特徴とする方法。