FI60564C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbar n-substituerad-9-alkoxi-5-alkyl-6,7-bensomorfan - Google Patents

Description

If.flfaj-·! Γοΐ KUULUTUSjULKAISU /λγ^ι [β] (11) UTLÄGGN INGSSKRIFT ° * C /45J Patentti aydnnotty 10 02 1932 Patent aeddelat (51) K».ik.3/int.ci.3 C 07 D 221/26 §^JQ|V||aBl.|:||^laANO (21) Pttunttlhtkumui — PitanCuudknlng 731106 (22) Hakamltpllyi — Ant6kningvdag 15·0U.7 5 ^ ^ (23) Alkupllvt—Glltlghetsdag 15.OU.75 (41) Tullut |ulkla«kat — Bltvtt offantilg 19.10.75

Patentti-ja rekisterihallitus .... .. , . . , ' (44) Nlhtlviktlpanon |i kuutjutkalsun pvm. —

Patent- oeh registerstyrelsen AnaBkan utlagd och utl.akriftan publkerad 30.10.8l

(32)(33)(31) Pyydetty Muolkuus — Bugird prlorltat l8.OU.7U

USA(US) U62007 (71) Bristol-Myers Company, 3U5 Park Avenue, New York, New York, USA(US) (7?) Thomas Alfred Montzka, Manlius, New York, John Daniel Matiskella, Liverpool, New York, USA(US) (7U) Oy Kolster Ah (5U) Menetelmä farmakologisesti käytettävän N-substituoitu~9_alkoksi-5--alkyyli-6,7~bentsomorfaanin valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av farmakologiskt användbar N-substituerad-9-alkoxi-5~al-ky1-6,7-bensomorfan

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologisesti käytettävän N-substituoitu-9-alkoksi-5-alkyyli-6,7-bentscmorfäänin valmistamiseksi, jolla on kaava I OR5 R3 60564 jossa on > ~Cii2 -<^j -CH2 —7 2 5 4

R on vety tai metyyli; R on alempi alkyyli, allyyli tai prqpargyyli; R

3 on vety tai alempi alkyyli; ja R on alempi alkyyli tai allyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai raseemisen seoksen tai optisten isomeerien valmistamiseksi.

Lääkkeiden väärinkäyttö on tullut yhä yleisemnäksi nykyisessä yhteiskunnassa. laajalti väärinkäytettyjen lääkkeiden yhtenä ryhmänä ovat narkoottis-analgeettiset aineet, esim. kodeiini, morfiini, meperidiini jne. Johtuen suuresta mieltymyksestä näihin aineisiin ovat farmaseuttinen teollisuus ja hallitukset uhranneet paljon aikaa ja rahaa yrittäessään keksiä ja kehittää uusia analgeettisiä aineita ja/tai narkoottisten aineiden vasta-aineita, jotka eivät aikaansaa mieltymistä. Esimerkkeinä aikaisemmista yrityksistä tämän probleeman ratkaisemiseksi viittaanne seuraaviin: (1) Everette May ja Hiroshi Kugita, J.Qrg. Chem. 26, 188 (1961), jolloin yhdisteillä on kaava .ofc

R 0 I CH

2 jossa R on H tai metyyli ja R on metyyli tai fenetyyli ja jotka yhdisteet ovat analgeettisiä aineita, joilla an keskinkertaisesta heikkoon vaihteleva vaikutus; (2) Everette May, James Murphy ja J. Harrison Ager, J. Or g. Chem. 25, 1386 (1960), jolloin yhdisteillä on kaava 3 60564 2 jossa R on ne tyyli tai fenetyyli ja R on H tai metyyli, ja jotka yhdisteet ovat analgeettisiä aineita; (3) Everette May, Hiroshi Kugita ja J. Harrison Ager, J. Or g. Chem. 26, 1621 (1961), jolloin yhdisteillä can kaava;

Xf$ I OH CH3 1 3 jossa R on metyyli tai fenetyyli, R on metyyli tai H, R on H, OH tai netoksi, jotka yhdisteet aikaansaavat analgeesian vaihtelevia asteita; (4) Everette May, Colin Chignell ja J. Harrison Ager, J. Med. Chem. 8, 235 (1965), jolloin yhdisteillä on kaava jo# i R C3H7 6 0 5 6 4 1 2 jossa R on H tai metyyli ja R on metyyli, ja joilla yhdisteillä en analgeet-tinen vaikutus; (5) Everette May ja Hiroshi Kugita, J.Qrg. Chem., 26, 1954 (1961), jolloin yhdisteillä on kaava

Ro i V

«3 1 2 jossa R on metyyli tai fenetyyli, R on H tai metyyli ja R on H tai asetyyli, ja joilla yhdisteillä on analgeettinen vaikutus; (6) Everette May ja Seiichi Sato, J. Org. Chem., 26, 4536 (1961), jolloin yhdisteillä on kaava X# R1 2 1 3 jossa R on H tai metyyli, R on metyyli tai etyyli, R en metyyli tai etyyli 4 ja R on H tai asetyyli, ja joilla yhdisteillä on analgeettinen vaikutus; ja (7) N. B. Eddy ja E.L. May julkaisseet katsauksen 6,7-bentsomorfaaneis-ta julkaisussa Synthetic Analgetics, Fergancn Press (1966).

Keksinnön kohteena on aikaansaada uusia analgeettisia aineita ja/tai narkoottisten aineiden vasta-aineita, jotka eivät aikaansaa mieltymystä. Keksinnön mukaisesti on aikaansaada menetelmä johdannossa mainittujen uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joka menetelmä ei ole riippuvainen sellaisista lähtöaineista kuin ooppiumalkaloidit ja joka menetelmä on kaupallisesti toteutettavissa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) yhdisteen, jolla on kaava 5 60564 3 4 jossa R on hydr oksin suojaryhmä ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida rengastypen korvaamiseksi elektronin poistavalla suojaryh- mällä, joka estää amiini-kvatemoitumisen; (b) saatua suojattua yhdistettä käsitellään voimakkaalla emäksellä, edullisesti alkalimetallihydridillä, sen jälkeen alkyloidaan vastaavan 9-OR^- 3 4 5 substituoidun yhdisteen muodostamiseksi, jossa R, R ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä tai suojattua yhdistettä käsitellään diatso-(alempi)alkaani-tai tri (alempi) -alkyylioksoniumf luoriboraatilla 9-OH-ryhmän alky loimi seksi ja 5 5 9-OR -substituoidun yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on alempi alkyyli ja 3 4 R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä; (c) ja silloin kun elektronia poistava suojaryhmä rengastypessä on muu funktionaalinen ryhmä kuin ryhmä, jolla on kaava s_/1 ? /\ -C-tai -C-/ \ elektronia poistava suojaryhmä poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava n#

KO ^ T V

E3 . 3 4 5 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, sen jälkeen asyloidaan tai alkyloidaan NH-ryhmä sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava 6 60564 ' OR5 R3 O o yv jossa R8 on -C -, -C—tai -CH2-CH=CH2; g (d) ja kun R on karbonyy1iryhmän sisältävä ryhmä pelkistetään karbo-nyyliryhmä metyleeniksi käsittelemällä pelkistysaineella, edullisesti litium-aluminiumhydridillä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava jo$

] OR

R3 13 4 5 jossa R, R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä; (e) sen jälkeen hydroksin suojaryhmä R lohkaistaan sinänsä tunnetulla 2 tavalla kaavan L mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on vety; (f) sen jälkeen mahdollisesti annetaan 2'-hydroksi-ryhmän reagoida sinänsä tunnetulla tavalla vastaavan kaavan L mukaisen yhdisteen muodostami-2 seksi, jossa R on metyyli; (g) ja jos yhdiste L on raseeminen seos niin se mahdollisesti hajotetaan optisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetulla tavalla; (h) ja haluttaessa kaavan L mukaisen yhdisteen happoadditiosuola annetaan mainitun yhdisteen reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa sinänsä tunnetulla tavalla.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on perus-bentscmorfaani-runko, jota esittää seuraava tasokaava numeroineen; 7 60564 3 4' 2 ^ iL I *

R

Vaikkakin bentscmorfaanimolekyylissä on kolme asymmetristä hiiliatomia, on ainoastaan kaksi raseemista muotoa mahdollista, koska iminoetano-järjestelmä kiinnittyneenä asemiin 1 ja 5 sisältyy geometrisestä, cis- (1,3-diaksiaalinen) -yhteenliittymään. Nämä rasemaatit voivat senvuoksi erota toisistaan vain hiilen 9 konfiguraation suhteen. Ainoa muuttuja on 9-alkoksiyhdisteen cis- ja trans-suhde-iminoetano-järjestelmään. Kun keksinnön mukaisissa yhdisteissä 9-alkoksi on trans-iminoetano-järjestelmän suhteen niin meillä on 9c{ -alkoksi-bentscmorfaanit. Kun 9 alkoksi en cis iminoetano-järjestelmän suhteen niin meillä on 9f -alkoksibentscmorfaanit.

Tässä käytettynä tarkoitetaan bentsamorfaanin graafisella esityksellä dl-raseemista seosta ja sen hajotettuja d- ja 1-isomeereja.

Yhdisteet, esim. 9/S -alkoksibentscmorfaanit voivat esiintyä kahtena optisena isomeerinä, so. vasemmalle kiertävänä ja oikealle kiertävänä isomeerinä. Optisia isomeerejä voidaan graafisesti kuvata seuraavasti: 9o( -metoksibentsornorf aani:

I H CH- H

ch3

Esillä oleva keksintö käsittää kaikki isomeerit, mukaanluettuna optiset isomeerit hajotetussa muodossaan.

δ 60564

Optiset isomeerit voidaan erottaa ja eristää jakokibeyttämällä muodostuneita diastereoiscmeerisiä suoloja, esim. d- tai 1-viinihapon tai d-(+)--brcmikamforisulfonihapon kanssa. Muita tavanomaisesti käytettyjä happoja voidaan myös käyttää hajottamista varten.

Yhdisteen vaseirmalle kiertävät isomeerit ovat kaikkein edullisimpia suoritusmuotoja.

Määrittelyllä "alempi alkyyli" tarkoitetaan alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-6 hiiliatomia. Sanonnalla "farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja" tarkoitetaan keksinnön mukaisten yhdisteiden kaikkia sellaisia epäorgaanisia ja orgaanisia happosuoloja, joita happoja tavanomaisesti käytetään amiini-ryhmiä sisältävien lääkeaineiden suhteellisesti ei-myrkyllisten suolojen valmistamiseksi. Kuvaavia esimerkkejä ovat sellaiset suolat, jotka an muodostettu sekoittamalla kaavan L mukaisia yhdisteitä kloorivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon, bromivetyhapon, maleiinihapon, maliinihapon, askor-biinihapon, sitruunahapon, viinihapon, pamoiinihapon, lauriinihapon, steariini-hapon, palmitiinihapan, öljyhapon, muurahaishapon, lauryylisulfonihapon, nafta-leenisulfonihapon, linoleenihapon, pe1lavaöljyhapon fumaarihapon tai sen kaltaisen kanssa.

Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan seuraavien reaktiokaavioiden I ja II avulla: 6 O 5 6 4

Kaavio I

„ jyXji -siraerkki 1 ^ JsCi

CH^O O CH30 O

1 IIa CH3 vr ^a^ch3 j<30 j^i2r%“>-e*“* CV X° ch “3° I °Βχβ

Ilia V *-< 2“C6H5 “3 CH3 iva oksalaatti yr HBr ch3o o ch3o ''

<L -E-?iJtierkki 1 e) > CH °H

Va 3 λ ^ 3 VIa CH3 . %^ CH3 VIIa /\ ^

Jdtfnr™ ho I ÖCH-CH 3 XI Ia ' 3 10 60564

Kaavio II

tT Esimerkki 17 c) N-CIU

a —-* foi /tt ch3os^s>^\/ I tu2 j&y' ch3

XX

rÄvOv^ii-c», ^iXX><(>»-coc il

17 e» > {QjYjr V

c«3° TV Ch/^YN-0-^ CH3 C“3 CH3 C,I3

VIr XXI

(r^)Esimerkki 17ak fTTTj^TT<:^^N'CH2'<^

-3°^rT0H

3 TCH3 $? X-3

Vllr Vv/ 3 N_CH2 "<3

JsC^JL ocn »o r '> I CH3 Kllr ch3 11 60564

Yhdisteet, joilla on kaava .0$: " i OR5 R3 1 5 4 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, R en metyyli, R on H ja R on metyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat erikoisen edullisia narkoottis-agenisteina/antagonisteina.

Kaikki edullisten suoritusmuotojen mukaiset yhdisteet ovat uusia ja arvokkaita analgeettisina aineina ja/tai narkoottisten aineiden vasta-aineina tai välituotteita valmistettaessa yhdisteitä, joilla on nämä biologiset aktiviteetit.

Kaavan XII mukaisilla yhdisteillä on kaikkein edullisimrat ominaisuudet, so. analgeettiset ja/tai narkoottis-antaganistiset ominaisuudet. Lisäksi kaavan XII mukaisilla yhdisteillä on yskää vastustava aktiviteetti, mikä ominaisuus yleensä liittyy analgeettiseen aktiviteettiin.

Voimakkaimpia ja halutuinpia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan XII mukaiset yhdisteet, joissa R^ on 9β-vety ja OR^ on 9c{-alkoksi. Tämä on yllättävä toteamus, koska yhdisteiden vastaavissa sarjoissa, joissa OR^ on OH, voimakkaammilla ja halutuilla yhdisteillä yleensä an 9/9-OH ja 9^-vety tai (alempi) alkyyli.

Koskien tunnettuja narkoottis-analgeettisia aineita an hyvin tunnettua, että on mahdollista että samalla yhdisteellä on sekä agonistiset että antagonistiset ominaisuudet. Agonistinen yhdiste on yhdiste, joka muistuttaa narkoottis-analgeettista ainetta ja jolla on analgeettiset ominaisuudet. Antagonistinen aine on yhdiste, joka vaikuttaa narkoottis-analgeettisen aineen analgeettisia ja eufoorisia ominaisuuksia vastaan. On mahdollista että yhdellä yhdisteellä on molemmat ominaisuudet. Hyvä esimerkki sellaisista yhdisteistä on syklatsosiini.

Yhdisteiden löytämisellä, joilla on agonistisen/antagonistisen vaiktuksen oikea suhde, on tärkeä merkitys kaupalliselle menestykselle. Yhdisteet, joiden antagonistinen vaikutus on liian voimakas, aikaansaavat ei-haluttuja psykotemi-meettisia vaikutuksia (hallusinaatioita), jolloin nämä yhdisteet ovat ei-haluttuja kliinisessä käytössä.

Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille (niiden vastaavien liukoisten suolojen muodossa) suoritettiin in vivo_kokeita niiden agonististen ja/tai antagonististen ominaisuuksien määräämiseksi. Taulukossa I en esitetty kokeiden tulokset. Taulukossa I esitetyt luvut ilmoittavat montako mg yhdistettä kg kohti ruumiinpainoa ihonalaisesti annosteltuna aikaansaa agonistisen tai antagonistisen vaikutuksen 50 %:ssa tutkittuja hiiriä ja rottia (ED^q).

12 60564 i

•H

d ted

0 -P

5p a .

01 ted ON rH CN o ο·η*η··«ν·· coco 9 icd ΟΟΟ00θ00ίΝ<ηο ^ **····*····

•O OOO^i^OlSStNOO

fl H

•rl

g 'ö S

3 k +j

4» O O

3 S

.* _________ •3----- > a ' 4) a „ •h m r- r~

♦> ·Η ^ M H · > i . « 00 (N

e C OOOQQCQOr-lunm •HO ·········>·

o *m ·Η OOOZZZZZOOO

O k M , ^

60 O O C

0 ; β O

a < M el o o a

• - > L« · Tn 1 Γ ' “> * ' ' " “ ] “ 1 - — — I Ml I

O

M *

O · CM

5 ·Η .¾ E a >3) 3 O ·Ρ '•τ o o tn ro tN t7\

HO 4-)C CNHHOMvOriininoHtN

3 Ό P :5j ······*·»·.

OJQ O SZ OOOHOOrnr^iNHO

H y .S:£ * n *· -V* -.o O P·

9eJ H

ϋ H tN ....... .

jjooaaaQQQQQ· -.-7- 3 o...........3'

H H qsOOZZZZZZZZ .^S

•h ·η a ~ a > o a -ς a «h ‘3 § l s .-a a —-------------1§5 'S >.s .h - - ·* 5> 9 P co m in o on en p» + "n ?, ',3 •'joocsHnrncOHor. oo j, •^OOHINinOHOTTO V) o

«Ij CM

+ϊ ·Η ·Η 8 .3 9 » -53-¾ Z.

33 auo-cus-oino H fd M M KH I—J M ^ _i

ί^ΜΜΜΜι-ΐμ-,ΜΜ cjP rH

J! m x x :< χ· χ +» o as S 1 '·< · 1 I 1 I I d H > H t H Oi r*} D » 0) -o h a -o a Ό a 3 Cu r,r, >4 13 60 5 6 4 ta

•H

O ia)

O -P W) C

a> ia! · _ _ p x; O o o ro §iaj 'S· ·η ro oo

> O O O O rS

:0 · · · · »

•H >> O O O O O

O r-i •rt

•<d S

ti P

g S

L________ tn n (s · · ·

a f-t o a o Q

o · · · · *

t*H «H o O Z Z Z

u m i 8

•H 3 a P

r->. 3 o) ej o o o λ; ------- "S ^ O' m £ oj ^ ·Η O * a id *-t r- · ·

Sp» § p C3 *—t q o 3c Im c ..·· 3 ia! o o Z Z r> <-t 2 O -C I?

2-01 a 'O

el Q .ft tl

EH w a C

3 to O P< “ *.....

R janoaa V, . +?..·· * 3-Hd ° z z a z z •r-i a a> <n o o > .5'g fl 3 0> U -rt H ------- a i-A v i •H >> P _

p Po q ·η r~ te O

n a id rs O

•H il ta -rl o o ai a > -h .

o S5 O o o O o to V- rs < <>

P

*1

O *H

p C

CO *rt •H ,r* TO n -rl 3 OP to W · Cl

« p w e c -P

O d 3 ►"* P·

U! H C . H H M

3 H X X X

to « I t I

co «v p o? Ό Ό Ό 6 0 5 6 4 14 A 50 %:n väheneminen fenyylikinonilla aiheutettujen vääntelemisten - lukumäärässä (Siegmund, E.A. et ai., Proc. Soc. Biol. & Med. 95, 729; 1957).

2

Oksimorfonilla (2 mg/kg se.) aikaansaadun pörröhännän antagonistinen vaikutus 50 %:ssa hiiriä.

3

Oksimorfonilla (1,5 mg/kg se.) aikaansaadun suoristamisrefleksin menetyksen antagonistinen vaikutus 50 %:ssa rottia.

4

Morfiinilla (15 mg/kg se.) aikaansaadun analgeettisen vaikutuksen 50 %:n väheneminen mitattuna rotan lyövähän tä-menettelyllä (Harris, L.S. ja Pierson, A.K., J. Pharmacol. & Expt. Therap., 143, 141; 1964).

^N.D. - Ei tehty.

^Kaikki ilmoitetut painot korjattu lasketuksi vapaan emäksen mukaan.

Taulukon I tuloksien perusteella on selvää, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on voimakas agenistinen ja antiganistinen vaikutus. Yhdisteiden normaalinen parenteraalinen annosalue on koskien täysikasvuisia ihmisiä noin 0,25-10 mg annettuna kolmasti tai neljästi päivässä. Suun kautta annettava annos on alueella noin 1-50 mg kolmasti tai neljästi päivässä.

Kaavan XII mukaiset yhdisteet voidaan helposti muuttaa kaavan L mukaisiksi yhdisteiksi. Kaavan XII mukaisilla estereillä ja eettereillä voi tietyissä tapauksissa olla erikoista etua johtuen niiden parenmasta liukoisuudesta, pienimästä liukoisuudesta, kiteyttämisen yksinkertaisuudesta, vastenmielisen maun puuttumisesta jne, mutta nämä ovat kaikki vähennän tärkeitä verrattuna vapaan fenolin fysiologiseen päävaikutukseen, mikä on riippumaton esterin tai eetterin valmistuksessa käytetyn radikaalin luonteesta.

Edullisella yhdisteellä on kaava /n-r1 R0 T bR5 R3

Kaavan XXXX mukaisia edullisia yhdisteitä ovat: A) (+)-2-syklopropyylimetyyli-21-hydroksi-9<^-metoksi-5-metyyli-6,7-bentsemorfaani tai sen happoadditiosuola.

B) (-)-2-syklopropyylimetyyli-21-hydroksi-9°^-netoksi-5-metyyli-6,7-bentsemorfaani; tai sen hydrokloridi, fumaraatti- tai tartraattisuola.

60 5 6 4 C) (+ )-2-syklobutyylxmetyyli-2'-hydrok9X-9i^netok3i-5“metyyli-6,7“bentso-morfaaai tai sen happoadditiosuola.

D) (-)-2-syklobutyylimetyyli-2'-hydroksi-9^metoksi-5-netyyli-6,7“bentsonior-faani tai sen hydrokloridi-, fumaraatti- tai tartraattisuola.

E) ( + )-2-allyyli-2 '-hydroksi-9o£metoksi-5-nietyyli-6,7-bentsomorfaani tai sen happoadditio3uola.

F) (-)-2-idlyyli-2 '-hydroksi-90/.“me'toksi“5“iaetyyli-6,7-bentsomorfaani tax sen hydrokloridi-, fumaraatti- tax tartraattisuola.

G) (+)-2-eyklopropyylimetyyli-9c^:etoksi-2'-hydroksi-5-netyyli-6,7-bentso-morfaani; tax sen happoadditiosuola.

H) (-)-2-syklopropyylimetyyli”9o^etoksi-2 '-hydroksi-5-metyylx-6,7-bentso-morfaanijtai sen hydrokloridi-, fumaraatti tax tartraattisuola.

I) (+)-2-syklopropyylimetyyli-2,-hydroksi-9'^:metoksi-5“allyyli-6,7-bentsomorfaani; tax sen happoadditiosuola.

J) (-)-2-syklopropyylimetyyli-2?-hydrok3i-9c£netoksi-5"allyyli-6,7“bentso-morfaani; tax sen hydrokloridi-, fumaraatti tax tartraattisuola.

K) (+)-2-syklobutyylimetyyli-2'-hydrokBi-9c^metoksi-5-allyyli-6,7-bentso-aorfaani; tax sen happoadditiosuola.

L) (-)-2-syklobutyylimetyyli-2'-hydroksi-9o£raetok3i-5-allyyli-6,7-bentso-morfaani; tax sen hydrokloridi-, fumaraatti tax tartraattisuola.

M) ( + )-2-syklopropyylimetyyli-2,-hydrok8i-9otmetoksi-5-propyyli-6,7-benteo-morfaani; tai sen happoadditiosuola.

N) (-) -2-syklopropyylimetyyli-2' -hydroksi-9c^:metoksi-5~propyyli-6,7-'oenteo-morfaani; tai sen hydrokloridi-, fumaraatti tax tartraattisuola.

O) ( + )-2-syklobutyylimetyyli-2'-hydrok3i-9o^metoksi-5~propyyli-6,7-bentso-morfnani;tai sen happoadditiosuola.

P) (- )-2-syklobutyylimetyyli-2' -hydroksi-9o|irnetok3i-5~propyyli-6,7-bentso-morfaaai; tax sen hydrokloridi-, fumaraatti tax tartraattisuola.

Q) (-)“5-allyyli-2-syklobutyylimetyyli-2' -hydrok3i-9^tEetoksi-9y?>-inetyyli-6 ,7-bentsomorfaani; tax sen hydrokloridi-, fumaraatti tax tartraattisuola.

R) (-)-2-3yklobutyylimetyyli-2'-hydroksi-9ci:metokBi-^/?>-metyyli-5-n-pro-pyyli-6,7_bentsomorfaani; tax sen hydrokloridi-, fumaraatti tax tartraattisuola.

S) (-)-5-allyyli-2-3yklopropyylimetyyli-2’-hydroksi-9c^rmetok8i-9yG-taetyyli- 6,7-bentcomorf&ani; tax sen hydrokloridi-, fumaraatti tax tartraattisuola.

T) (- )-2-syklopropyylimetyyli-2' -hydrok3i-9otmetoksi-9//9-metyyli-5-n-pro-pyyli-6 ,7-bentsomorfaani; tax sen hydrokloridi-, fumaraatti tax tartraattisuola.

16 60564

Toisella edullisella yhdisteellä on kaava

| li 1 l'R XXXXI

ö *<» R°

Kaikkein edullisimpia kaavan XXXXI mukaisia yhdisteitä ovat: A) (1) -5-allyyli-2-syklobutyylimetyyli-2' -hydroksi-9/5 -metoksi-6,7-bentscmorfaani; tai sen happoadditiosuola.

B) (-)-5-allyyli-2-syklobutyylimetyyli-2'-hydroksi-9βmetoksi-6,7-bentsanorfaani; tai sen hydrokloridi-, fumaraatti tai tartraattisuola.

C) (i) -5-allyyli-2-syklobutyylimetyyli-2'-hydroksi-9/3 -metoksi-9K“ metyyli-6,7-bentsororfaani; tai sen happoadditiosuola.

D) (-) -5-allyyli-2-syklobutyylimetyyli-2' -hydroksi-9^3 -^metoksi-9^-metyyli-6,7-bentsomorfaani; tai sen hydrokloridi-, fumaraatti- tai tartraattisuola.

Käsiteltäessä vaiheessa (b) rengastypessä suojattua yhdistettä voimakkaalla emäksellä, käytetään edullisesti alkalirretallihydridiä ja edullisimmin natriumhydridiä suhteessa noin 1-1,1 moolia emästä yhtä moolia kohti suojattua typpiyhdistettä inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dime tyyli-ase tamidissa, tetrahydrofuraanissa, heksametyylifosforamidissa, bentseenissä, tolueenissa tai dietyylieetterissä.

Vaiheessa (c) silloin kun rengastypen suojaryhmä an muu kuin haluttu ryhmä, se poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Esim. kun suojaryhmä on karbalkoksi- tai triflix)riasetyyliryhmä yhdiste hydrolysoidaan edullisesti voimakkaalla alkalimetalliemäksellä, edullisesti kaliumhydroksidilla alemmassa alkanolissa, edullisesti 95 %:ssa etanolissa ei-suojatun sekundäärisen rengas-amiinin saamiseksi. Kun suojaryhmä on syanoryhmä yhdistettä edullisesti käsitellään litiumaluminiumhydridillä tetrahydrofuraanissa paluujäähdyttäen, minkä jälkeen seosta käsitellään vedellä ja natriumhydroksidilla ei-suojatun sekundäärisen amiinin saamiseksi.

Asyloiminen vaiheessa c) suoritetaan edullisesti sellaisen yhdisteen happohalogenidilla, -anhydridillä tai seka-anhydridillä, joka en muotoa:

O O

HO-C—<^j , -c-<^ tai -ch2-ch=ch2 inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissä, kloroformissa, dietyylieetterissä ja senkaltaisessa kuumentamatta tai kuumentaen, tertiäärisen amiinin läsnäollessa; ja alkyloiminen suoritetaan edullisesti yhdisteellä, joka on muotoa: 60564 X-CH -C=CH, X-CH--CH=CH , X-CH -CHC<^ tai -CH--CH=CH ,

ä £. Δ 2. prj ^ I

Cl joissa X on kloori, bromi tai jodi, inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti alemmassa alkanolissa.

Pelkistys vaiheessa (d) suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai senkaltaisessa ja edullisimmin lämmittäen.

Kun R on alempi alkyyli R-ryhmä edullisesti lohkaistaan vaiheessa (c) selektiivisesti käsittelemällä natriumtioetoksidillä, booritribrcmidilla, pyri-diinihydrokloridilla tai hydrobromihapolla sopivassa liuottimessa sinänsä tunnetulla tavalla. Kaikkein edullisimmin hydroksin suojaryhmä R lohkaistaan pois antamalla reagoida natriumtioetoksidin kanssa dimetyyliformamidissa. Kun R on asyy-li tai alkanoyyli niin R poistetaan edullisimmin hydrolyysin avulla.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja niiden tietyt välituotteet esiintyvät optisina isomeereinä, so. oikealla kiertävänä, vasemmalle kiertävänä ja raseemisina seoksina. On ymmärrettävää, että nämä välituotteet ja lopputuotteet voidaan hajottaa prosessin missä vaiheessa tahansa, tai yhdisteet L voidaan hajottaa prosessin lopulla, sinäsnä tunnettujen menetelmien mukaan. Mikäli lähdetään yhdisteen VII vasemmalla kiertävästä muodosta prosessin alussa, niin edellä kuvatussa prosessissa saadaan yhdiste L vasemmalla kiertävänä isomeerinä.

Esimerkki 1 ^3° i ÖCH3 αί3 2-syklopropyylimietyyli~21-9(λ -dimetoksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani (Xla)-hydrokloridi 5 4 a) CH-0 3 8 ch3 IIa 3,4-dihydro-7-metoksi-1 -metyyli-2 (1 H) naftalenoni (Ila) 40,5 g (0,5 moolia) pyrrolidiinia liuotettuna 50 ml:aan bentseeniä lisätään typpiatmosfäärissä ja 5-10 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa 50 g (0,284 moolia) 3,4-dihydro-7-metoksi-2 (1H) naftalenonia (I) 200 mlrssa kuivaa bentseeniä. Seosta kuumennetaan paluu jäähdyttäen 1 tunti ja 5 ml vettä otetaan talteen Dean-Stark-laitteessa. Seos jäähdytetään ja lisätään hitaasti 0,5 mooliin metyylijodidia liuotettuna 300 ml:aan bentseeniä. Saatua seosta kuumennetaan paluu jäähdyttäen 3 tuntia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 200 ml vettä ja jatketaan paluu jäähdyttämistä. 30 minuutin kuluttua seos jäähdytetään ja bentseeni- 18 60564 cerros erotetaan, pestään natriubisulfiitilla kyllästetyllä vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös tislataan otsikoidun yhdisteen (Ha) saamiseksi. Infrapuna- ja ydinmagneettinen resonanssi (NMR) spektrit vastasivat rakennetta.

b) j tC02«>2 /CH3 Ula CH3° CICC"2-C"2-<cH2 /"\ 1- (2-bentsyylinctyyliaminoetyyli)-7~metoksi-l-metyyli-3,V-dihydro-2(1H)-naftalenoni-vetyoksalaatti (lila)

Liuos, jossa on 0,12 moolia 7"metoksi-l-metyyli-3>14~dihydro-2(lH)naftalcno-nia (Ha) UO ml:ssa bentseeniä, lisätään paluujäähdytettävään suspensioon, jossa on 0,ll* moolia natriumhydridiä 100 mlrosa bentseeniä. Sen jälkeen kun on kuumennettu paluujäähdyttäen 1 tunti käsitellään seosta liuoksella, jossa on 0,12 moolia 2-bent8yylinetyyliaminoetyylikloridia 100 ml:ssa bentseeniä, ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä, ja uutetaan laimeaan kloorivetyhappoon. Neutraloitaessa happouute ammcniumhydroksidilla ja uutettaessa eetterillä saadaan öljy, joka muutetaan oksalaattisuolaksi (lila) (saanto 78 %)\ sp. 137'139°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C22H27N02*C2H2°V C> H» 6,8U; 3.23.

Löydetty: C, 67,25; H, 7,05; N, 3,50.

c) ηττ'^-ο „

Rr© CH.O J nr.

J r.tr wI13 g-bentsyyli-2 ,-netok3i-5-jnetyyli-9~okso-6,7~bentSQiT!orfaanimetyylibromidiCIVa) Ihdiote lila muutetaan hydrobrcmidisuolaksi käsittelemällä nntriumhydroksi- 19 60 5 6 4 diliuoksella, erottamalla uuttamalla eetterillä ja senjälkeen käsittelemällä H3r:llä. 0,21 moolia hydrobromidisuolaa liuotetaan 1+50 ml:aan etikkahappoa ja käsitellään hitaasti liuoksella, jossa on 11,2 ml bromia 50 ml:ssa etikkahappoa, ja sekoitetaan 1/2 tuntia. Se laimennetaan kahdella litralla "Skellysolve B" (tavaramerkki, valmistaja Skelly Oil Company ja se käsittää olennaisesti n-heksaania) ja jäähdytetään typpiatmosfäärissä. "Skellysolve B"-kerros dekantoidaan erilleen kumimaisesta sakasta. Jäännös jaetaan eetterin ja veden kesken. Tämä 2-faasinen järjestelmä tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla. Kerrokset erotetaan välittömästi ja vesikerros uutetaan eetterillä. Väkevöitäessä eetteriuutteet saadaan öljyä. Tämä öljy otetaan asetoniin ja sekoitetaan useita tunteja otsikoi" dun yhdisteen (iVa) saamiseksi kiteisenä aineena (76 % saanto).

d) . Va jeet-

CH,0 i O

«ί 1 CH3 2 ^-dimetyyli^-metoksi-ij-okso-ötT-bentsoniorfaani (Va).

Pelkistämällä yhdiste IVa-etikkehapos3a käyttämällä vetyä ja 10 % palladiumia hiilellä saadaan otsikoitu yhdiste (Va) 92 %:n saantona, sp. ll+5-li*9°C. Tämä yhdiste on tunnettu yhdiste L. May ja työkumppanit·, J. Org. Chem. » 25, 1386 (1960)^. Tämä synteesi on parannettu menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi.

e)

CH3° . · OH

σΐ3 20 60564 2,5-dimetyyli-9^hydroksi-2*-metoksi-6^"bentsomorfaani (Via) 0,02 moolia 2,5~dinetyyli-2,-metokai-9'Okso-6,7“bent3omorfaania (V)1 ja 8 g kobolttikloridiheksahydraattia liuotetaan 100 ml: aan 95 %-Bte. etanolia samalla lievästi lämmittäen ja sekoitetaan 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisätään U g natriumboorihydridiä annoksittain samalla sekoittaen ja typpiatmosfäärissä. Saatua tummaa seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Lisätään varovaisesti 75 ml 6N kloorivetyhappoa ja etanoli poistetaan vähennetyssä paineessa. Saatu sininen liuos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksi-dilla ja uutetaan netyleenikloridilla. Kuivattaessa ja väkevöitäessä uutteet saadaan *(,9 g kiteistä ainetta, jonka gle (kaasu-neste-kromatografia)-anelyysi osoittaa sen sisältävän 88 % oC-hydroksi-isoraeeria ja 9 % Λ -hydrokei-isoraeeria. Kiteyttämällä etyylia3etaatti/"Skellysolve B" (saadaan puhdae o^-isomeeri (Vie); sp. 115,0-116,5°C (lit.2 sp. 115,5-117°C).

^J. G. Murphy, J. H. Ager ja E. L. May, J.

Org. Chem., 25, 3386 (I960).

H Kugita ja E. L. Mey, J. Org. Chem., 26 195U (1961).

f) f / Vila α,3/νψ^Η

1 OH

ch3 9c^hydroksi-2 *-m3toksi-5-metyyli-6,7~bcntsomorfeani (Vlla)-vetyoksalsatti 0,01^ moolia yhdistettä Via asetyloidaan '50 ml:11a etikkahappoanhydridiä höyryhaudelämpötilassa 2 tuntia P^s^etoksiyhdisteen saamiseksi. Tämä aine otetaan 75 ml:aan benteeeniä, käsitellään 2 g:11a kaliumkarbonaattia ja 5 ml:11a etyyli-.formaattia ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 18 tuntia. Saatu seos pestään vedellä, laimealla kloorivetyhapolla ja kyllästetyllä natriunkloridilla. Vesikerrokset uutetaan kahdesti bentseenillä. Bentseenikerrokset kuivataan (K^CO^) ja väkevöi-dään 9o(:ssetok3i-?-karbetoksi-2 '-metoksi-5-metyyli-6,7_bentsomorfaanin eaamineksi .

21 60564 Tämä aine hydrolysoidaan kaliumhydroksidilla (25 g 85 %:sia helmiä) paluu jäähdyttäen 95 %:ssa etanolissa (125 ml) 66 tuntia. Etanoli poistetaan vähennetyssä paineessa. Jäännöstä käsitellään laimealla natriumkarbonaatilla ja uutetaan me-tyylikloridillä otsikoidun yhdisteen (Vila) saamiseksi, joka muutetaan vetyoksa-laattisuolaksi 95 %:ssa etanolissa (89 % saanto); sp. 212-215°C.

Anal, laskettu yhdisteelle ci4Hi9N02*C2H2°4: C' H' 6,55; N' 4,33.

Löydetty: C, 59,58; H, 6,31; N, 4,44.

g) 0,015 moolia yhdistettä Vila vapaana emäksenä 50 ml:ssa metyleeniklo-ridia ja 8 ml:ssa trietyyliamiinia käsitellään 2,3 ml:11a syklopropyylikarbcnyy-likloridia typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti ja sen jälkeen käsitellään 7 ml:11a metanolia, sekoitetaan 5 minuuttia ja väkevöidään kuiviin. Jäännös otetaan tolueeniin ja pestään laimealla kloorivetyhapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkarbonaatilla. Kuivattaessa ja väkevöitäessä tolueeniuutteet saadaan 2-syklqpropyylikarbonyyli-2' -metoksi-9 CK -hydroksi-5-metyyli-6,7-bentso-morfaani ^IXa, noin 100 %:n saanto, yli 98 %:n puhtaus GLC-analyys in mukaan^. Yhdisteen IX liuos dimetyyliformamidissa (25 ml) lisätään NaH (0,015 moolia) -suspensioon 10 ml:ssa dimetyyliformamidia typpiatmosfäärissä. 1/2 tunnin kuluttua lisätään metyylijodidia kahdesti tunnin väliajoin (1 ml kunnallakin kerralla) ja seosta sekoitetaan vielä 16 tuntia. Liuottimen poistamisen jälkeen vähennetyssä paineessa jäännöstä käsitellään vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla 2-syklo-prqpyylikarbonyyli-2',9c/-dimetoksi-5-metyyli-6,7-bentscmorfäänin ^Xa, noin 100 %:n saanto, 98 %:n puhtaus GLC-analyysin mukaan^ saamiseksi. Tämä aine pelkistetään LiAlH^:llä tetrahydrofuraanissa 16 tuntia otsikoidun yhdisteen saamiseksi, joka erotetaan kiteisenä hydrokloridisuolana (1,4 g, 85 % saanto); sp. 230-233°C

' Aneil. laskettu yhdisteelle Ο^^^ΪΚ^.ΗΟΙ: C, 67,54; H, 8,35; N, 4,15.

Löydetty: C, 67,58; H, 8,46; N, 4,36.

Esimerkki 2 r^VTr1™ 2—<3 I ji f ^gH xiia

HO

1 OCH I 3 ch3 6 0 5 6 4 22 2-syklopropyylimetyyli-2' -hydroksi-9g< -metoksi-5-metyyli-6,7-bentso-morfaani (Xlla)

Yhdisteen XIa (0,0028 moolia) ja 0,05 natriumtioetoksidin (valmistettu natriumhydridistä ja etyylimerkaptaanista) seosta 80 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan paluu jäähdyttäen 3 tuntia. Liuotin poistetaan vähennetyssä paineessa. Jäännöstä käsitellään tolueenilla ja uutetaan laimealla kloorivetyhapolla. Happouutteet tehdään emäksiseksi (Na^CX)^) ja uutetaan metyleenikloridillä yhdisteen Xlla saamiseksi, joka kiteytetään asetonitriilistä, sp. 188-189°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C^H^NC^: C, 75,22; H, 8,77; N, 4,87.

Löydetty: C, 75,31; H, 8,85; N, 5,18.

Esimerkki 3 2-syklopropyylimetyyli-2 *, 9σ{ -dimetoksi-5,9/3 -dimstyyli-6,7-bentso-morfaani (Xlb)-fumaraatti a) £l$- CH-jO 7 v

J I OH

GHS

5,9/5 -dimetyyll-9g(-hydroksi-21-metoksl-6,7-bentsomorfaani (VIIb)-futcaraatti

Paluujäähdytetty seos, jossa on 0,032 m 9i^-hydroksi-2'metoksi-2,5,9/i-trimetyyli-6,7-bentsomorfaania ^yhdiste valmistettu julkaisun May et ai in J. Org. Chem. 26, 188 (1961) mukaan) ja 26 g kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa bentseeniä, käsitellään liuoksella, jossa on 0,095 m trikloorietyyliklooriformaattia 100 ml:ssa bentseeniä. Sen jälkeen kun on kuumennettu paluujäähdyttäen 60 tuntia reaktioseosta käsitellään 200 ml:11a vettä ja sekoitetaan 1/2 tuntia. Bentseenikerros erotetaan, pestään kyllästetyllä natriurrikloridillä, kuivataan (MgSO^j) ja väkevöidään raa'an 2-trikloorikarbetoksi-5,9-diroetyyli-93,C-hydroksi-2-metoksi-6,7-bentsomorfaanin saamiseksi. Tämä aine otetaan 100 ml:aan etikka-happoa ja lisätään 1/2 tunnin aikana suspensioon, jossa on 40 g sinkkiä 100 ml:ssa etikkahappoa typpiatmosfäärissä. Lisäyksen päätyttyä lisätään vielä sinkkiä

60S 6 A

23 (20 g) ja sekoittamista jatketaan 1 tunti. Sinkki poistetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään. Jäännöstä käsitellään laimealla aumoniumhydroksidilla ja uutetaan useita kertoja kloroformilla aineen VIIb saamiseksi, joka muutetaan funaraattisuolaksi antamalla reagoida 3,9 g:n kanssa fumariinihappoa n-propano-lissa; sp. 250°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C^H^^NO^· 1/2C^H^O^: C, 66,86? H, 7,59; N, 4,59.

Löydetty: C, 66,92; H, 7,83; N, 4,66.

b) 2-syklopropyylikarbonyyli-5,9^-dlmetyyli-9^ hydroksi-21-metoksi- 6,7-bentsomorfaani (IXb)

Liuosta (0,012 m), jossa on yhdiste VIIb (vapaana emäksenä) 30 ml:ssa metyleenikloridia ja 4 ml:ssa trietyyliamiinia, käsitellään liuoksella, jossa an 0,02 m syklcprapyylikarbanyylikloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen kun on sekoitettu muutama tunti huoneen lämpötilassa pestään reaktioseos laimealla kloorivetyhapolla, vedellä ja laimealla natriumkarbonaatilla. Kuivattaessa (MgSOj) ja väkevöitäessä orgaaniset uutteet saadaan otsikoitu yhdiste IXb, joka kiteytetään 95 %:sesta etanolista.

Liuosta (0,00635 m), jossa on yhdistettä IXb 30 ml:ssa dimetyyliform-amidia, käsitellään natriumhydridillä (760 mg 60 %:sta dispersiota mineraali-öljyssä) samalla sekoittaen typpiatmosfäärissä. 1/2 tunnin kuluttua lisätään 1 ml metyylijodidia ja sekoittamista jatketaan. Sen jälkeen lisätään tuntia myöhemmin vielä 1 ml metyyli jodidia ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Lisätään muutama pisara etikkahappoa ja dimetyyliformamidi poistetaan vähennetyssä paineessa. Jäännöstä käsitellään vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla 2-syklopropyyli-karbonyyli-2',9d\dimetoksi-5,9/2» -dimetyyli-6,7-bentsomorfaanin (Xb) saamiseksi, jossa on epäpuhtautena mineraaliöljyä. Mineraaliöljy poistetaan käsittelemällä n-pentaanilla ja uuttamalla asetonitriiIillä yhdisteen Xb (96 %:sesti puhdas GLC mukaan) saamiseksi. Yhdiste Xb pelkistetään 720 mg: 11a LiAlH4 40 ml:ssa tetrahydrofuraania 18 tuntia, jolloin saadaan Xlb, joka muodostaa kiteisen vety-fumaraatin (2,1 g, 78 % saanto), sp. 154-155°C.

Anal, laskettu yhdisteelle ^0^9^2,C4H4^4: C/ H' 7,71; N, 3,25.

Löydetty: C, 66,54, 66,44; H, 7,86, 8,00; N, 3,73, 3,43.

Esimerkki 4 2-syklopropyylimetyyll~5,9-dimetyyli-21-hydroksi-9 g^-metoksi-6,7- bentsomorfaani (XIIb)-fumaraatti 60564 24 Käytettäessä esimerkissä 2 yhdisteen Xla asemesta ekvinolaarinen määrä yhdistettä Xlb saadaan otsikoitu yhdiste XIIb vety-fumaraattina; sp. 191-194°C.

Anal, laskettu yhdisteelle CigH27N02.C^H40^: C, 66,16; H, 7,48; N, 3,36.

Löydetty: C, 65,63; H, 7,76; N, 3,01; H20, 0,35. Esimerkki 5 2-syklobutyyliffletyyli-21,9 A -dimetoksi- 5,9/3 -dimetyyli-6,7-bentsorcor-faani (XIc)-fumaraatti A) Käytettäessä esimerkissä 3 b) sykloprcpyylikarbonyylikloridin asemesta ekvimolaarinen määrä syklobutyylikarbonyylikloridia saadaan 2-syklobutyyli-karbonyyli-5,6^J-dimetyyli-9 ^ -hydroksi-2' -metoksi-6,7-bentsomorfaani (IXc).

B) Käytettäessä esimerkissä 3 yhdisteen IXb asemesta ekvimolaarinen määrä yhdistettä IXc saadaan otsikoitu yhdiste XIc 3/2-fumaraattisuolana; sp. 150-151°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C21H31N02.3/2(C4H404): C, 64,39; H, 7,41; N, 2,78 Löydetty: C, 64,24; H, 7,70; N, 2,61.

Esimerkki 6 2-syklobutyylimetyyli-5,9 -dimetyyli-2'-hydroksi-9<^ -metoksi-6,7-bentsomorfaani (XIIc)-fumaraatti Käytettäessä esimerkissä 2 yhdisteen Xla asemesta ekvimolaarinen määrä yhdistettä XIc saadaan otsikoitu yhdiste XIIc, joka erotetaan hydrobromidisuolana; sp. 223-226°C.

Anal, laskettu yhdisteelle ^QH^NOj.HBr: C, 60,60; H, 7,63; N, 3,53.

Löydetty: C, 60,49; H, 7,54; N, 3,54.

Hydrobromidi ja hydrokloridi-suolat valmistetaan liuottamalla amiini irahdollisirtman pieneen määrään abosoluuttista etanolia, johon lisätään hitaasti HBr:n tai HCl:n vedetöitä etanoliliuosta, joka on ennakolta valmistettu johtamalla HBr- tai HCl-kaasua etanoliin. Suola säestetään lisäämällä hitaasti di-etyylieetteriä samalla sekoittaen. Suola otetaan talteen suodattamalla ja puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen.

Esimerkki 7 (-)-2-syklopropyylimetyyli-21-9 CS-dimetoksi-5-metyyli-6,7-bentsomor-faanl f(~)-Xla? a) (+)-2,5-dimetyyll-2'-metoksi-9-okso-6,7-bentscmorfaanin (Va) hajot taminen 25 60564 A) (+)-2,5-dimetyyli-2' -metoksi-9-okso-6,7-bentscmorfaani (+) -vety-tartraatti

Seos, jossa on 0,072 m yhdistettä V (raseeminen) ja 0,0072 m (+)-viini-happoa, otetaan 150 ml:aan vettä ja 30 ml:aan 95 %:sta etanolia, suodatetaan ja väkevöidään tilavuuteen 150 ml ja pidetään 0-5°C:ssa kiteytymistä varten. Kiteet otetaan talteen, pestään 95 %:lla etanolilla ja kiteytetään uudelleen 50 %:sesta etanolin vesiliuoksesta, jolloin saadaan 10,1 g (66 % saanto) (+)-2,5-dimetyyli-2'-metoksi-9-okso-6,7-bentsomorfaani dihydraattia.

Anal, laskettu yhdisteelle C^H^N02.C^Hg0g.2H20: C, 52,98; H, 6,78; N, 3,25; H20, 8,3 Löydetty: C, 52,89; H, 7,07; N, 3,17; H20, 8,94.

Vapaa emäs erotetaan liuottamalla tartraatti veteen tekemällä liuos emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Seos uutetaan dietyylieetterillä, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatiliä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Vapaan emäksen kiertokyky on (cK+86,5° (c 1,038, 95 % etanoli).

B) (-)-2,5-dimetyyli-21-metoksi-9-okso-6,7-bentscmorfaani-(-)-vety-tartraatti (+)-isomeeristä saatu ensinmäinen emäliuos kohdassa A) tehdään emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutetaan metyleenikloridilla, jolloin saadaan 10,3 g öljyä. Tätä öljyä käsitellään 6,5 g:lla (-)-viinihappoa ja otetaan 100 ml:aan vettä ja 30 ml:aan kuumaa 95 %:sta etanolia, suodatetaan, väkevöidään tilavuuteen noin 100 ml ja jäähdytetään 0-5°C:ssa kiteytymistä varten. Kiteet otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen 100 ml:sta 50 %:sta etanolin vesiliuosta, jolloin saadaan 10,6 g (68 % saanto) (-)-2,5-dimetyyli-2'-metoksi-9-okso-6,7-bentscmor-faani-(-)-vetytartraattia + 86,5° (c 1,038, 95 % etanoli).

Vapaa emäs erotetaan kohdassa A) kuvatulla tavalla ja sen optinen kierto-kyky on 85,5° (c 1,054, 95 % etanoli).

b) (-)-2,5-dimetyyli~9,7(. -hydroksi-21 -metoksi-6,7-bent scrorf aani /(-)-VIa? \— -jr 0,0765 m (-)-2,5-dimetyyli-2'-iretoksi-9-akso-6,7-bentsanorfaania (vapaana emäksenä) hydrataan Parr-ravistimessa 250 mlrssa 95 %:sta etanolia käyttäen 150 mg platinaoksidia katalyyttinä. Teoreettinen määrää kuluu 1 1/2 tunnissa. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään kuiviin kiteisen jäännöksen saamiseksi, joka kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan 18,2 g puhdasta otsikoitua tuotetta (96 % saanto); sp. 146,5-148°C, 56,5° (c 1,022, 95 % etanoli). GLC osoittaa yhden puhtaan yhdisteen (^ -isomeeri yksistään).

26 6 0 5 6 4

Anal, laskettu yhdisteelle C1cHo.N0_: C, 72,84; H, 8,56; N, 5,66.

Id Z\ Z

Löydetty: C, 73,29; H, 8,62; N, 5,66.

c) (-)-9o( -hydroksi-21-metoksi-5-metyyli-6,7-bentsonorfaani /(-)-Vila)

Seosta, jossa on 0,033 m (-)-VIa ja 16,5 g kaliumkarbonaattia 160 ml:ssa tolueenia, käsitellään 16,5 ml:11a trikloorietyyliklooriformaattia samalla sekoittaen. Reaktioseosta kuumennetaan paluujäähdyttäen typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seosta käsitellään 100 ml: 11a vettä ja kerrokset erotetaan. Vesikerros uutetaan tolueenilla. Tolueeniuutteet pestään (kyllästetty natriumkloridi), kuivataan ja väkevöidään. Jäännös otetaan metanoli- (120 ml)-veteen (12 ml), jäähdytetään, käsitellään 12 g:lla kaliumhydroksidia ja sekoitetaan 0-5°C:ssa 45 minuuttia. Lisätään 12 ml etikkahappoa ja liuos väkevöidään. Jäännöstä käsitellään laimealla kloorivetyhapolla ja uutetaan tolueenilla (-)-2-tr ikloor ikarbetoksi-9 °^-hydroksi-2'-metoksi-5-metyyli-6,7-bentscmor-fäänin saamiseksi. Tämä aine otetaan 100 ml:aan etikkahappoa ja lisätään hitaasti länpimään suspensioon, jossa 15 g sinkkipölyä 50 ml:ssa etikkahappoa typpiatmosf äärissä. Senjälkeen kun raktio on alkanut kuumennetaan seosta paluujäähdyttäen 1/2 tuntia. Sinkki poistetaan suodattamalla (typpiatmosfäärissä) ja suodos väkevöidään. Käsiteltäessä jäännöstä laimealla amroniumhydroksidilla ja uuttamalla kloroformilla saadaan 8 g yhdistettä (-)-VIIa (100 % saanto), jonka GLC osoittaa olevan 97 %:n puhdasta. Tämä aine muodostaa kiteisen hydrokloridi-suolan; sp. 250°C, 29,6° (c 1,015, 95 % etanoli).

Anal, laskettu yhdisteelle C^H^gNO^.IKl: C, 62,33; H, 7,47; N, 5,19.

Löydetty: C, 62,31; H, 7,22; N, 5,56.

Käyttämällä esimerkissä 1 yhdisteen Vila asemesta ekvimolaarinen määrä yhdistettä (-)-VIIa saadaan otsikoitu yhdiste (-)-IXa 92 %:n saannolla puhdistamisen jälkeen krcmatografoimalla käyttäen aluminiumoksidia (eluoiminen bentsee-nieetterillä). Tolueenia käytetään ensimmäisessä reaktiovaiheessa metyleeni-kloridin asemesta. Tuote kiteytetään Oksalaattisuolana; sp. 185,5-196,5°C

-48,9° (c 0,966, 95 % etanoli).

Anal, laskettu yhdisteelle ,C2H2°4: C' H' 7,47; N, 3,58.

Löydetty: C, 64,32; H, 7,31; N, 3,70.

Esimerkki 8 (-) -2-syklopropyylimetyyli-2 * -hydroksi-9<^ -metoksi-5-metyyli-6,7-bentsonorfaani /(-)-XIIa) Käyttämällä esimerkissä 2 yhdisteen Xla asemesta ekvimolaarinen määrä yhdistettä (-)-XIa saadaan otsikoitu yhdiste; sp. 180,0 - 180,5°C.

6 O 5 6 4 27

Anal, laskettu yhdisteelle C.-HtcNCL: C, IS,22·, H, 8,77; N, 4,87.

Ί o Zd Z

Löydetty: C, 75,62; H, 8,50; N, 4,69.

(-)-XIIa muodostaa kiteisen fumaraattisuolan, sp. 179-180,0°C.,

Ooi°- 57,4° (c 1,011, 95 % etanoli).

Anal, laskettu yhdisteelle cl8H25N02.1/2(C4H4C>4): C, 69,54; H, 7,88; N, 4,06.

Löydetty: C, 69,70; H, 7,87; N, 3,78.

Esimerkki 9 (+) -2-syklopropyyllmetyyli~2 '-hydroksi-gg^ roetoksi-5-metyyli-6,7-bentso-morfaani f(+) -XLla)

Korvaamalla peräkkäin esimerkeissä 7 b) - 8 käytetty vasemmalle kiertävä isomeeri ekvimolaarisella määrällä oikealle kiertävää isomeeriä (+)-XIa saadaan otsikoitu tuote (+)-XIIa; sp., -tartraattisuolana, 147,0-148°C; + 37,3° (c 1,002, 95 % etanoli).

Anal, laskettu yhdisteelle (C^gH^l^) 2.C4Hg0g.1/2H20: C, 64,67; H, 7,87; N, 3,77; H20, 2,42.

Löydetty: C, 65,14; H, 7,68; N, 4,10; H20, 3,14.

Esimerkki 10 2-sykloprcpyylimetyyli-9c\ -etoksi-2 * -metoksi-5-metyyll-6,7-bentso-morfaani (Xld) Käyttämällä esimerkissä 1 metyylijodidin asemesta ekvimolaarinen määrä etyylijodidia saadaan otsikoitu yhdiste Xld, joka erotetaan hydrokloridisuolana; 83 %:n saanto, sp. 236-240°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C20H2gNO2.HCl: C, 68,26; H, 8,59; N, 3,98.

Löydetty: C, 68,65; H, 8,56; N, 4,13.

Esimerkki 11 2-syklopropyylimetyyli-94-etoksi-2' ~hydroksi-5-metyyll-6,7-bentsomor- faani (Xlld) Käyttämällä esimerkissä 2 yhdisteen XI asemesta ekvimolaarinen määrä yhdistettä Xld saadaan otsikoitu yhdiste, joka erotetaan hydrokloridisuolana, joka sisältää 1 moolin asetonisolvaattia; sp. 136-145°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C1QH27N02.HC1.C3H60: C, 66,78; H, 8,60; N, 3,54.

Löydetty: C, 67,15; H, 8,60; N, 3,85.

6 0 5 6 4 28

Esimerkki 12 9 ¢( -allyvlioksi-2-syklopropwlimetyyli-2' -metOksi-5-metyyli-6,7-bentso-morfaani-hydrokloridi (Xle) Käyttämällä esimerkissä 1 metyylijodidin asemesta ekvimolaarinen määrä allyylibrcmidia saadaan otsikoitu yhdiste hydrokloridisuolana Xle, sp. 222-227°C. Anal, laskettu yhdisteelle C21H2gN02.HCl: C, 69,30; H, 8,31; N, 3,85.

Löydetty: C, 69,21; H, 8,38; H, 3,95.

Esimerkki 13 9 ^-allyylioksi-2-syklopropyylimetyyli-21 -hydroksi-5-metyyli-6,7-bentso-morfaani (Xlle)

Korvaamalla esimerkissä 2 yhdiste Xla ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Xle saadaan otsikoitu yhdiste Xlle, joka eristetään hydrokloridisuolana; sp. 255-260°.

Anal, laskettu yhdisteelle ^q^^NC^.HCI: C, 68,65; H, 8,07; N, 4,00.

Löydetty: C, 68,39; H, 7,94; N, 4,22.

Esimerkki 14 5-allyyli-N-sykloprapyylimetyyli-21,9ά\-dimetoksi-6,7-bentsanorfaani (Xlm) 3) 5

TOTI

3,4-dihydro-7-metoksi-1-allyyli-2 (1H) -naftalenoni (Ilm) 40,5 g (0,5 moolia) pyrrolidiinia liuotettuna 50 ml:aan bentseeniä lisätään 5-10 minuutin aikana typpiatmosfäärissä sekoitettuun liuokseen, jossa on 50 g (0,0284 moolia) yhdistettä Ia (3,4-dihydro-7-metoksi-2 (1H)-naftalenonia) 200 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Seosta kuumennetaan paluu jäähdyttäen 1 tuntia ja 5 ml vettä otetaan talteen Dean-Stark-laitteessa. Seos jäähdytetään ja lisätään hitaasti 60,5 g:aan (0,5 moolia) allyylibrcmidia liuotettuna 300 ml:aan bentseeniä. Saatua seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 3 tuntia. Sen jälkeen reaktioseokseen 29 60564 lisätään 200 ml vettä ja paluujäähdyttäminen keskeytetään. 90 minuutin kuluttua seos jäähdytetään, hentseenikerros erotetaan, pestään vedellä ja sen jälkeen nat-riumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös tislataan, jolloin saadaan 52,20 g (85 % saanto) otsikoitua yhdistettä Hm; kp. 10o-112°C/0,01-0,05 mm. Infrapuna- ja ydinmagneettinen resonanssi-spektrit vastaavat rakennetta.

Anal, laskettu yhdisteelle ^1*^ΐ6^2: C, 77,7*»; H, 7»^5.

Löydetty: C, 77»**7· H, 7,50.

b) ^ N», · - 3,U-dihydro-7-metoksl-l-allyyli-l-(2-dimetyyliamii;cietyyli)-2(lH)-naftalenoni· hydrobrocidi (Hirn).

Seosta, jossa on 1*00 ml kuivaa bentseeniä, 22 g (0,25 moolia) tert,-amyyli-alkoholia ja 10,62 g (0,25 moolia) natriumhydridiä, kuumennetaan paluujäähdyttäec typpiatmosfäärissä 30 minuuttia tai siihen saakka kunnes kaikki hydridi on käytetty. Sen jälkeen lisätään hitaasti U7,2 g (0,22 moolia) yhdistettä Hm 100 ml:ssa bentseeniä samalla kun ylimäärä amyylialkoholia tislataan pois. Sen jälkeen lisätään vielä toinen erä 100 ml bentseeniä, ja tislataan edelleen. Sen jälkeen lisätään pisaroittaan 28 g (0,3 moolia) 2-kloori-N,N-dimetyylia’ninoetaania 100 ml:ssa bentseeniä. Reaktioseosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 20 tuntia, pestään kahdesti vedellä, laimennetaan eetterillä ja uutetaan Ui HClrllä. Hapan uute läiuuite-tään 60°C:seen tunnin aikana, jäähdytetään ja uutetaan eetterillä, jolloin saadaan talteen 15 g yhdistettä Hm. Hapan uute jäähdytetään, tehdään emäksiseksi NH^0H:lla ja uutetaan eetterillä. Se kuivataan kaliumkarbonaatilla, käsitellään hiilellä ja suodattamisen jälkeen kuivalla HBr:llä. Saadaan 33,87 g (61,5 % saanto) yhdisteen Hirn HBr suolaa. Kiteyttämisen jälkeen metanoli/eetteristä sulaa yhdiste 139"·3Λθ°θ:ssa. IR- ja HMR-spektrit vastaavat rakennetta.

Anal, laskettu yhdisteelle C,ftH„30_ .HBr: C, 58,69; H, 7,11; N, 3,80.

J.Ö c.j d Löydetty: C, 53,63; H, 7,16; N, 3,59.

30 60 5 64 c) T LVtn \ 3 * HBr CH3 S-bromi-S.U-dihydro^-metoksi-l-allyyli-l-te-diinetyyliaminoetyyli-g-dH)- naftalenoni-hydrobromidi (LVm).

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 15 g (*»1 mmoolia) yhdistettä IUm lOOmLrsea metyleenikloridia ja 300 mlrssa tetrahydrof uraani a (THF), lisätään 1* tunnin aikana liuos, jossa on 20,56 g (Ui,5 mmoolia) pyrrolidoni-hydrotribromidia 300 mlrssa THF. Lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annetaan seistä yli yön huone.-n lämpötilassa. Liuottimet haihdutetaan pois ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen 700 ml:sta isopropanolia, jolloin saadaan 12,7 g (68,5 % Saanto) yhdistettä LVm; sp. 149-150°c IR- ja NMR-spektrit vastaavat rakennetta.

Anal, laskettu yhdisteelle c Br.HBr: C, U8.3H; H, 5,63; K, 3,13.

Löydetty: C, U8,6U; H, 5,70; N, 3,lU.

d) 5-allyyli-2 t-netok3i-2-metyyli-9~okso-6 ,7-bentsomorfaaniaetobromidi (LXm) 12,6 g (0,028 moolia) yhdisteen LVm HBr-suolaa liuotetaan jääkylmään veteen, pannaan erotussuppiloon ja peitetään eetterillä. Lisätään riittävästi väkevää amnoniumhydroksidic seoksen tekemiseksi emäksiseksi ja yhdisteen IVm vapaa emäs uutetaan ja erotetaan niin nopeasti kuin mahdollista. Eetteri haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan asetoniin ja onnetatm seistä yli yön. Saadaan 6,55 q 60564 (65*5 % saanto) kiinteätä LXm. Kiteyttämisen jälkeen isopropanolista se sulaa 175-177°C:ssa. IR- ja NMR-spektrit vastaavat rakennetta.

Anal, laskettu yhdisteelle C17H2JNC>2.CH3Br.l/2H20: C, 57.60; H, 6,71; H, 3,73.

Löydetty: C, 57»1*1*; H, 6,78; N, 3,58.

e) - 5~ ally yli-2 ' -metoksi-2-iaetyyli-9-ok30-6,7-bentsomorfaani (Vm).

Suspensiota, jossa on 2 g (5,^5 mmoolia) yhdistettä LXm 25 nl:esa 1-okte- nolia, kuumennetaan paluujäähdyttäen typpiatmosfäärissä 15 minuuttia. Jäähdytte- / inisen jälkeen seos kaadetaan ho ml:aan 0,5H HC1 ja uutetaan kahdesti 100 ml: 11a petrolieetteriä oktanolin poistamiseksi. Vesikerros tehdään emäksiseksi ammoniakilla ja vapaa emäs uutetaan bentseenillä, jolloin saadaan kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen 1,23 g öljyä (VIm). Öljyä sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 350 mg oksaalihappoa 5 ml:ssa vettä 1 tunti ja sen jälkeen annetaan olla 5°C:ssa l6 tuntia. Eronnut aine suodatetaan, jolloin saadaan 980 mg (1»7 % saanto) Vm-oksalaattia, joka sisältää 1 moolin kidevettä, sp. 156-l62°C. Tuote kiteytetään vedestä, sp. l60-l6l°C, jolloin vesi poistuu 110°C:ssa.

Anal, laskettu yhdisteelle C* ^0^5¾ H, 6,6U; N, 3,69.

Löydetty: C, 60,52; H, 6,72; N, 3,70.

f) 5~allyyii-9«khydrok3i-2'-metoksi-2-metyyli-6,7~bent3Qiaorfaani (VIm).

Liuos, jossa on di-isooutyylisluniniuiqhydridiä (62 ml 25 #:sta liuosta, noin 60 mmoolia), laimennetaan 150 ml:11a kuivaa tetrahydrofuraania ja jäähdytetään -l+5°C:seen typpiatmosfäärissä. Sen jälkeen lisätään pisaroittaan liuos, jossa on 8,58 g (31,6 mmoolia) yhdistettä Vm 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania.

Sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunti -I*5°C:ssa vukevöidään saatu hyytelÖmäinen aine tyhjössä. Jälelle jäänyt öljy liuotetaan eetteriin, pestään vedellä, kuiva-taen (Na2S0^) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 8,80 g alkoholia (VIm).

6 O 5 6 4 32

Kiteytettäessä jälelle jäänyt öljy eetteri/petrolieetteristä (kp 30-60°C) saadaan 6,32 g (72 % saanto) kiteistä ainetta (Vlm). Emäliuokset puhdistetaan krcrnatograafisesti käyttäen 100 g silikageeliä ja eluoixtialla metanolin ja eetterin seoksella suhteessa 1:1, jolloin saadaan 2,00 g (23 % saanto) puhdasta alkoholia (Vlm). Analyyttinen näyte kiteytetään uudelleen asetoni/eetteri/petroli-eetteristä (kp. 30-60°C) ja se sulaa 73-79°C:ssa.

Anal, laskettu yhdisteelle C, 74,69; H, 8,48; N, 5,12.

Löydetty: C, 74,26; H, 8,73; N, 5,19.

g) 5-3ΐ1γ7ΐϊ-9(Λ -hydroksi-21-metoksi-6,7-bentsomorfaani (VIIm)-vety-oksalaatti

Korvaamalla esimerkissä 1 f) yhdiste Via ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Vlm saadaan otsikoitu yhdiste VIIm. Yhdiste puhdistetaan kiteyttämällä oksalaattisuola metanoli/eetteristä näytteen saamiseksi, joka sulaa 173-176°C:ssa.

Analyyttinen näyte puhdistetaan vapaan emäksen molekulaarise1la tislauksella o -4 lämpötilassa 150 C/5x10 nm Hg.

Anal, laskettu yhdisteelle C^H^NOg: C, 74,10; H, 8,16; N, 5,40.

Löydetty: C, 73,92; H, 8,27; N, 5,36.

h) 5-allyyli-N-sykloprapyylikarbanyyli-9fA -hydroksi-2 *-metoksi-6,7-bentscmorfaani (IXm)

Liuosta, jossa on 4,07 g (15,7 nmoolia) hydroks iami in ia VI Im 200 ml:ssa dikloorimetaania ja 5 ml:ssa trietyyliaroiinia typpiatmosf äärissä, käsitellään pisaroittain 1,80 g:11a (17,25 nmoolia) sykloprcpyylikarbonyylikloridia. Reaktio-seos pestään laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, kuivataan (MgSO^) ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4,12 g (80 %) raakaa amidia (IXm). Kiteytettäessä bentseeni/eetteristä saadaan näyte, joka sulaa 146-147°C:ssa.

Anal, laskettu yhdisteelle C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28.

Löydetty: C, 73,53; H, 7,71; N, 4,32.

i) 5-allyyli-N-syklopropyylikaj±onyyli-21,90(. -dimetoksl-6,7-bentso-morfaani (Xtn)

Suspensioon, jossa on 950 mg (21, 9 millimoolia) 55 %:sta natrium-hydrididispersiota mineraaliöljyssä pestynä bentseenillä 125 ml:ssa kuivaa di-metyyliformamidia typpiatmosf äärissä, lisätään 2,39 g (7,30 millimoolia) alkoholia (IXm). Seosta sekoitetaan 50°C:ssa 0,5 tuntia, sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja käsitellään 5,18 g: 11a (36,5 millimoolia) metyylijodidia. Sekoittamista jatketaan 3,0 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan vettä 33 60564 ja uutetaan bentseenillä. Uutteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,45 g (kvantitatiivinen) amidia (Xm).

o —4

Raakatuote puhdistetaan haihdutustislauksella lämpötilassa 160 C/5x10 mm Hg. Anal, laskettu yhdisteelle C^H^NC^: C, 73,87; H, 7,97; N, 4,10.

Löydetty: C, 74,08; H, 8,11; N, 4,05.

j) 5-allyyli-N-syklopropyyl3inetyyll-2', 9<K-dimetoksi-6,7-bentscmorfaani (Xlm) 2,30 g (6,74 millimoolia) amidia (IXm) lisätään suspensiooon, jossa on 770 mg (20,2 millimoolia) litiumaluminiumhydridiä 125 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania. Saatua seosta kuumennetaan paluujäähdyttaen 3 tuntia, sitten jäähdytetään ja ylimäärä hydridiä hajotetaan lisäämällä peräkkäin 0,77 ml vettä, 0,58 ml 20 %:sta NaQH: ta ja lopuksi 2,70 ml vettä. Epäorgaaniset suolat suodatetaan pois ja pestään THF:llä. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jälelle jäänyt öljy otetaan N kloorivetyhappoon ja uutetaan eetterillä. Vesipitoinen faasi tehdään emäksiseksi anmoniumhydroksidilla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja liuotin poistetaan tyhjössä. Saadaan 1,97 g (90 % saanto) tertiääristä amiinia (Xlm) Sen hydroklaridihapposuola sulaa 156-157°C:ssa kiteyttämisen jälkeen metanoli/eetteristä.

Anal, laskettu yhdisteelle C, 77,04; H, 8,93; N, 4,28.

Löydetty: C, 77,02; H, 9,03; N, 4,30.

Esimerkki 15 5-allyyli-2-sykloprqpyylimetyyli-21-hydroksi-9gK -metoksi-6,7-bentso- morfaani (Xllm)

Natriumetoksidin liuos valmistetaan lisäämällä 1,70 ml (22,2 millimoolia) etaanitiolia 970 mg:aan (22,2 millimoolia) 55 %:sta natriumhydrididisper-siota mineraaliöljyssä pestynä bentseenillä 175 ml:ssa kuivaa dimetyyliformami-dia typpiatnosfäärissä. Sen jälkeen siihen lisätään 1,32 g (4,04 millimoolia) dimetyylieetteriä Xlm ja liuosta kuumennetaan paluu jäähdyttäen 4 tuntia. Sitten reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan jääkylmää vettä, tehdään happameksi pH-arvoon 4 kloorivetyhapolla, tehdään emäksiseksi anmoniumhydroksidilla ja uutetaan bentseenillä. Uutteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,23 g (97 % saanto) fenolia (Xllm). Kloorivetyhapposuola kiteytettynä metanoli/eetteristä sulaa 223-225°C:ssa.

Anal, laskettu yhdisteelle ^(^27^21 C, 76,64; H, 8,68; N, 4,47.

Löydetty: C, 76,59; H, 8,80; N, 4,39.

34 605 6 4

Esimerkki 16 2-syklopropyylimetyyli-2' -hydroksi-9^ -metoksi-5-propyyll-6,7-bentso-morfaani (Xlln)

Korvaamalla esimerkissä 2 käytetty yhdiste Xla ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Xln saadaan otsikoitu tuote, joka on identtinen esimerkissä 24 valmistetun tuotteen kanssa.

Esimerkki 17 n_ch2—<i I | i^och^ XIr

CH-jO

J 1 ‘

I CH

αί3 2-syklopropyy limetyy li-2 '-9/4 -dimetoksi-5,9 -dimetyyli-6,7-bentso-morfaani (XIr) 35 60564 a) ιΛτ?^""1 c„,A”·'

I H

ch3 2,5-dimetyyli-9/3 -hydroksi-21-metoksi-6,7-bentsomorfaani- hydrobromidi (VIp)

Suspensiota, jossa on 0/04 m yhdistettä IVa 200 mlsssa eetteriä, käsitellään 50 ml:11a 2,5 m liuosta iscpropyylimagnesiumkloridin tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä 17 tuntia. Jäähdytettyä seosta käsitellään hitaasti 200 ml :11a vettä ja 25 ml :11a väkevää bronivetyhappoa.

Eetteri poistetaan haihduttamalla vähennetyssä paineessa. Uutettaessa vesipitoinen seos metyleenikloridilla saadaan 17 g ruskeata vaahtoa. Tämä vaahto otetaan 200 ml:aan 95 %:sta etanolia ja hydrataan Parr-ravistimessa käyttäen hiilellä olevaa palladiumhydroksidia katalyyttinä, jolloin saadaan 10,3 g (78 % saanto) puhdasta yhdistettä Vip kiteyttämisen jälkeen 2-propanolista.

Referaatit: H. Kugita ja E. L. May, J. Qrg. Chem., 26, 1954 (1961).

b) i 'h OJj 9/4 -hydroksi-21 -metoksi-5-metyyli-6,7-bentscmorfaani (VIIp)

Seosta, jossa on 0,031 m yhdistettä Vip vapaana emäksenä ja 90 ml etikka-happoanhydridiä, kuumennetaan 100°C:ssa 1 tunti. Etikkahappoanhydridi poistetaan vähennetyssä paineessa. Käsiteltäessä jäännöstä natriumkarbonaatilla ja uutettaessa metyleenikloridilla saadaan kvantitatiivisena saantona 2,5-dimetyyli-2'-metok-si-^j-asetoksi-6,7-bentsanorfaania. Tämä aine otetaan 100 ml:aan bentseeniä ja kfisi- 60564 36 teilaan 5 g:Ha kaliumkarbonaattia 10 ml:saa etyyliklooriformaattia. Saatua seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen typpiatmosfäärissä 26 tuntia. Sitten seosta käsitellään vedellä. Bentseenikerros eroitetaan ja pestään laimealla kloorivety-hapolla ja natriumkloridilla kyllästetyllä vesiliuoksella, jolloin saadaan väkevöi-misen jälkeen kvantitatiivisena saantona 5”~ metyyli-2 '-metokei-2-karbetoksi-9/2>-asetoksi-6,7~bentsomorfaania. Tämä aine otetaan 230 ml:aan 95 J*:sta etanolia ja käsitellään 30 g:Ha kaliumhydroksidia. Sitä kuumennetaan paluujäähdyttäen typpi atmosfääri sää 90 tuntia. Etanoli poistetaan vähennetyssä paineessa. Käsiteltäessä jäännös natriumbikarbonaatin 10 ? :11a vesiliuoksella ja uutettaessa mety-leenikloridilla saadaan 7»2 g yhdistettä VIIp (100 % saanto). Kiteytettäessä uudelleen tolueenista saadaan 6,8 g (9** 1 saanto) analyyttisesti puhdasta ainetta; sp. 132,0-133,5°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C, 72,07; H, 8,21; N, 6,00.

Löydetty: C, 72,08; H, 8,03; N, 6,08.

c) 2,5-dimetyyli ~9~(spiro-y$ -epoksi)-2 *-metoksi-6,7~bentsomorf aani (XX) CH2

Liuos, jossa on 0,05 m 2,5“dimetyyli-2'-metok8i-9-okso-6,7”bentsomarfaania (Va) 125 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisätään 55 i:sen natriumhydrididis-persioon (0,1 m) samalla sekoittaen typpiatmosfäärissä. Tähän seokseen lisätään 0,1 m trimetyylisulfoniumjodidia samalla sekoittaen. Sen jälkeen kun on sekoitettu 1* tuntia typpiatmosfäärissä laimennetaan seos vedellä ja uutetaan metyleeniklori-dilln. Kuivattaessa ja vakevöitäessä nämä uutteet saadaan öljy, joka GLC-analyysin mukaan osoittaa sen sisältävän 66 % ^-isomeeriä (XX), 6-7 % toista tuotetta, jonka uskotaan olevan JLrisomeerie, ja jonkinverran lahtöketonia. Kromatografoltaessa käyttäen aluminiumokoidia ja sen jälkeen kiteyttämällä skloheksäänistä saadaan puhdas XX (6U % saanto isomeeriä, jonka puhtaus on yli 95 2);

Anal, laskettu yhdisteelle C.-dL-NO : C, 7l*,10; H, 8,l6; N, 5,!*0.

Ib <L\. 2 Löydetty: C, 73,89; H, 8,30; N, 5,36.

3 7 605 6 4 d) 9y^-hydroksi-2,-iaetok8i-2,5>9g^trinietyyli-6,7-bent8omorfaaDi-hydrokloridi (VIr)

Liuos, jossa on 0,028 m 2,5-dimetyyli-9_(spiro-y^-epoksi-2-metokei-6,7" bentsomorfaania (XX) 75 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään sekoitettuun'suspen-eioon, jossa on 0,0h5 m litiumaluminiumhydridiä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF). Seosta sekoitetaan 25°C:ssa l6 tuntia ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 2 tuntia. Saatua seosta käsitellään varovaisesti 5 ml:11a natriumsulfaatilla kyllästetyllä vesiliuoksella. Kiinteät aineet poistetaan suodattamalla ja euodokset väkevöidään kuiviin. Jälelle jäänyt öljy muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään etanoli/etyyliasetaatti/vedeatä puhtaan VIr-hydrokloridihydraatin saamiseksi (86 % saanto); sp. 139*0-ll+3*0°C. Vapaan emäksen GLC-analyysi osoittaa isomeeri-puhtauden olevan 96 %. Liuoksen infrapunaspektrit (CCl^) eri väkevyyksillä osoittavat ainoastaan sidotun OH-ryhmän, mikä merkitsee ^/3-OH-konfiguraatiota.

Referaatti: E. L. May ja H. Kugita, J. Org. Chem., 26,188 (1971*)· e) 9 yVa3etoksi-2-karbetok8i-5,9<fedimetyyli-2 ,-metokai-6,7-beatsomorf äänin (XXI) valmistus ^ - - 0,022 m 9y2r-hydroksi-2,-metokBi-25,9°^.trimetyyli-6,7"bentsomorfaania (VIr) käsitellään 50 ml:11a etikkahappoanhydridiä ja kuumennetaan höyryhauteella 3 tuntia. Sen jälkeen kun etikkahappoanhydridi on toistettu vähennetyssä paineessa käsitellään jäännöstä natriumkarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja uutetaan bentseenillä. Kuivattaessa ja haihdutettaessa bentseeniuutteet saadaan asetoksi-yhdiste 9/#-esetoksi-2,5*9cJkbi'imetyyli-2,-metoksi-6,7-bentsomorfaani. Tämän aineen liuos bentseenissä käsitellään 2,5 g:lla kaliumkarbonaattia ja 6,5 ml:lla etyyli-kloori formaatti a (0,07 m) ja kuumennetaan p&luujäähdyttäen 16 tuntia. Tätä seosta käsitellään varovaisesti 120 ml:lla 1 N kloorivetyhappoa. Kerrokset erotetaan ja vesikerros uutetaan bentseenillä. Kuitattaessa ja väkevöitäessä yhdistetyt bentseeniuutteet saadaan otsikoitu yhdiste (XXI), joka kiteytetään uudelleen 95%:sesta etanolista; sp. 87,5“88,5°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C^Hg^NO^: C, 66,U6‘t H, 7,53; N, 3,88.

Löydetty: C, 66,18; H, 7,62; N, 3,75- f) 5,9o^:dimetyyli-9y/?>~hydroksi-2,-metok3i-6,7~bent3omorfaanin (Vllr) valmistus

Seosta, jossa on 0,002 m 9y^-asetoksi-2-karbetoksi-5,9<^dimetyyli-2'-metoksi- 6,7-bentsomorfaania (XXI), 2,5 g kaliumhydroksidia ja 20 ml 95 #:sta etanolia, 38 6 O 5 6 4

kuumennetaan paluujäähdyttäen 18 tuntia. Väkevöimisen jälkeen jäännöstä käsitellään vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla otsikoidun yhdisteen Vllr saamiseksi, joka kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista; sp. 147,0-148,0°C

Anal, laskettu yhdisteelle ci5H2iN02 : c' 72'^4; H' 8,56; N, 5,66.

Löydetty : C, 73,12; H, 8,63; N, 5,82.

g) Liuosta, jossa on 0,005 m 5,9i(-dimetyyli-9/i-hydroksi-21-metoksi-6,7-bentsomorfaania (Vllr) 25 ml:ssa metyleenikloridia ja 7,5 ml:ssa trietyyliamiinia, käsitellään 3 ml:11a syklopropyyli-karbonyylikloridia samalla sekoittaen. Saatua seosta sekoitetaan 18 tuntia ja sitten käsitellään natriumkarbonaatin laimealla vesi-liuoksella. Kerrokset erotetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan metyleenikloridilla. Kuivattaessa ja väkevöitäessä metyleeniklori-diuutteet saadaan 2-syklopropyylikarbonyyli-5,9^(-dimetyyli-9y<?-hydroksi-2'-metoksi-6,7-bentsomorfaani (IXr) öljynä.

Yhdisteen IXr liuos 25 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään suspensioon, jossa on 0,015 m NaH:ta 10 mlrssa dimetyyliformamidia typpiatmosfäärissä. 1/2 tunnin kuluttua lisätään kahdesti metyyli-jodidia tunnin välein (1 ml kummallakin kertaa) ja seosta sekoitetaan vielä 16 tuntia. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu vähennetyssä paineessa käsitellään jäännöstä vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla 2-syklopropyylikarbonyyli-2 1 , -dimetoksi-5, 9</i -dimetyyli-6,7-bentsomorfaanin (Xr) saamiseksi. Tämä aine otetaan 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään sekoitettuun suspensioon, jossa on 1,0 g litiumaluminiumhydridiä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun on paluujäähdytetty 18 tuntia käsitellään tätä seosta varovaisesti 3 ml:ssa natriumsulfaatin kyllästettyä vesi-liuosta ja lämmitetään siihen saakka kunnes kiinteät aineet ovat valkoisia. Poistettaessa kiinteät aineet suodattamalla ja väke-vöimällä suodos saadaan öljy (Xlr), joka muutetaan hydrokloridi-suolaksi; sp. 226-229°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C20H29NO2‘HC^: C, 68,26; H, 8,59; N, 3,98.

Löydetty: C, 68,16; H, 8,85; N, 4,02.

Esimerkki 18 2-syklopropyylimetyyli-5,9o<-dimetyyli-2 1 -hydroksi--metoksi-6 , 7-bentsomorf aani (Xllr) 39 60564

Korvattaessa esimerkissä 2 yhdiste Xla ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Xlr saadaan otsikoitu yhdiste Xllr hydrokloridi-suolana; sp. 270-278°C samalla hajoten.

Anal, laskettu yhdisteelle gH27N02·HC1: C, 67,54; H, 8,35; N,4,15.

Löydetty: C, 67,32; H, 8,52; N, 4,37.

Esimerkki 19 2-syklobutyylimetyyli-2',9 jb -dimetoksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani (XIs)

Korvattaessa esimerkissä 17 yhdiste Vllr ja syklopropyyli-karbonyylikloridi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä VIIp ja syk-lobutyylikarbonyylikloridia vastaavasti saadaan otsikoitu yhdiste XIs hydrokloridisuolana; sp. 205-209°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C20H29NO2.HC1: C, 68,26; H, 8,59; N, 3,98.

Löydetty: C, 68,58; H, 8,50; N, 4,07.

Esimerkki 20 2-syklobutyylimetyyli-2'-hydroksi-^-metoksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani (XIIs)

Korvattaessa esimerkissä 2 yhdiste Xla ekvimolaarisella määrällä yhdistettä XIs saadaan otsikoitu yhdiste XIIs hydrokloridisuolana; sp. 214-219°C.

Anal, laskettu yhdisteelle .HC1: C, 67,54; H, 8,35; N, 4,15.

Löydetty: C, 67,88; H, 8,41; N, 4,02. Esimerkki 21 2-syklopropyylimetyyli-2',9^-dimetoksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani (Xlt)

Korvattaessa esimerkissä 17 yhdiste Vllr ekvimolaarisella määrällä yhdistettä VIIp saadaan otsikoitu yhdiste Xlt hydrokloridisuolana; sp. 217-220°C.

Anal, laskettu yhdisteelle c-| gH27N02 *HC^: C, 67,54; H, 8,35; N, 4,15.

Löydetty: C, 67,53; H, 8,65; N, 3,86.

Esimerkki 22 2-syklopropyylimetyyli-21-hydroksi-9^-metoksi-5-metyyli- 6,7-bentsomorfaani (Xllt)

Korvattaessa esimerkissä 2 yhdiste Xla ekvimolaarisella 60564 40 määrällä yhdistettä Xlt saadaan otsikoitu yhdiste Xllt hydrokloridi-suolana; sp. 245-255°C samalla hajoten.

Anal, laskettu yhdisteelle C. 0IL _N0~. HCl: C, 66,75; H, 8,09; N, 4,33.

Ib 2j ä Löydetty: C, 67,11; H, 8,28; N, 4,17. Esimerkki 23 2-syklobutyylimetyyli-21,9^-dimetoksi-5,9M-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani (XIv)

Korvattaessa esimerkissä 17 syklopropyylikarbonyylikloridi ekvimolaarisella määrällä syklobutyylikarbonyylikloridia saadaan otsikoitu yhdiste XIv öljynä, jota voidaan käyttää sellaisenaan esimerkissä 24.

Esimerkki 24 2-syklobutyylimetyyli-5,9/3-dimetyyli-21-hydroksi-9^ -me-toksi-6,7-bentsomorfaani (XIIv)

Korvattaessa esimerkissä 2 yhdiste Xla ekvimolaarisella määrällä yhdistettä XIv saadaan otsikoitu yhdiste XIIv hydrokloridi-suolana; sp. yli 245°C samalla hajoten.

Anal, laskettu yhdisteelle C^^gNC^.HCl: C, 68,26; H, 9,59; N, 3,98.

Löydetty: C, 68,07; H, 8,88; N, 4,02.

Esimerkki 25 N-syklopropyylimetyyli-21-hydorksi-Op^-metoksi-5-propyyli- 6,7-bentsomorfaani (Xlln)

Liuos, jossa on 495 mg (1,51 millimoolia) olefiinia (Xllm) 150 ml:ssa abosoluuttista etanolia hydrataan 1 tunnin aikana käyt- 2 täen 250 mg 10 % Pd/C alkupaineessa 2,9 kg/cm . Katalyytti suodatetaan pois celiten avulla ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 486 mg (98 % saanto) tyydytettyä yhdistettä Xlln. Hydrokloridisuola kiteytettynä metanoli/eetteristä sulaa 236-239°C. Analyyttinen o — 4 näyte puhdistetaan sublimoimalla lämpötilassa 160 C/5x10 mm Hg. Anal, laskettu yhdisteelle ^-20^291^^ C, 76,15; H, 9,27; N, 4,44.

Löydetty; C, 76,17; H, 9,08; N, 4,41.

Yleinen menetelmä fumaraattisuolojen valmistamiseksi Ekvimolaariset määrät fumaraattihappo-jauhetta ja tarkoituksenmukaista amiinia (esim. Xllb) liuotetaan riittävään määrään kuumaa isopropanolia tai n-propanolia liuoksen saamiseksi. Jäähdytettäessä ja sekoitettaessa tai ympättäessä kitey- 41 60564 tyy fumaraattisuola. Tuote otetaan talteen suodattamalla.

Yleinen menetelmä oksaiaattisuolojen valmistamiseksi

Yhdiste lila (0,01 moolia) liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään kuumaa asetonia. Lisätään oksaalihapon (0,01 moolia) kuuma liuos samalla sekoittaen ja/tai ympäten. Oksalaattisuola kiteytyy jäähdytettäessä ja se otetaan talteen suodattamalla.

Esimerkki 26 5-alkyyli-2-syklopropyylimetyyli-21 -hydroksi-9^;metok3i-6,7-bentsomorf annin hajottaminen vasemmalle .ia oikealle kiertäviksi isomeereiksi ^Πλ> ^ " X)CH3

Liuosta, jossa on 5»3 g (16,9 millimoolia) otsikoitua yhdistettä (Xllm) 150 ml:ssa asetonia, käsitellään 2,6 g:lla (17,0 millimoolia) 1-mantelihappoa.

2,0 g osittain hajonnutta kiinteätä ainetta, joka erottuu, kiteytetään kolmasti uudelleen asetonista, jolloin lopuksi saadaan 0,69 g suolaa, jolla on kiertokyky £<*?d5= +8,1*. väkev. 286 mg/100 ml CH^OH. Vapaan emäksen kiertokyky on '· +61,0i väkev. 189 mg/100 ml CH OH, kun taas sen hydrokloridisuolan (sp. 222-221*°C)

ΛΡ J

kiertokyky on +58,9; väkev. 229 mg/100 ml CH30H.

L-isomeeri saadaan liuottamalla 5,3 g (16,9 millimoolia) otsikoitua yhdistettä 125 ml:aan asetonia ja käsittelemällä liuoeta 2,6 g:lla (17,0 millimoolia) d-mantelihappoa. 2,86 g suolaa, joka erottuu, kiteytetään uudelleen kerran aseto— p c nista, jolloin saadaan kiertokyvykai (jQ * “9,1*; väkev. 287 mg/100 ml CH OH.

pc 3

Muodostetaan vapaa emäs &(JO· '82,0; väkev. 266 mg/100 ml CH^H; ja se kiteytetään asetoni/eetteristä hydrokloridisuolana : -59,1»; väkev. 281 mg/100 ml ch3oh.

Kun d- tai 1-XIIu hydrataan isomeereiksi d- tai 1-XIIn, on d-isomeerin mitattu kiertokyky ’ +52,8; väkev. 303 mg/100 ml C1I OH; sp. 228-30°C

(HCl-suola) ja ^-isomeerin kiertokyky -52,7; väkev. 294 mg/100 ml OLjOH; sp. 228°C (HCl-suola) .

60564 42

Esimerkki 27 5-allyyli-N-syklctoutvylimetYyli-2', 9<Λ -dlmetoksi-6,7-bentsomorfaani (XIz) a) 5-allyyli~H-3yklobutyylikaxbonyyli-9o^:hydroksi-2,-metok8X-6 ,7-bentsomorf ääni (IXz)

Liuosta, jossa on 9»20 g (35,5 millimoolia) hydroksi-amiinia Vllm vapaana emäksenä U00 ml:ssa dikloorimetaania ja 15 ml:ssa trietyylianiinia, käsitellään pisaroittain 0°C:saa ja typpiatmosfäärissä liuoksella, jossa on U,62 g (39,0 oil-limoolia) syklobutyylikarbonyylikloridia 100 nl:S3a dikloorimetaania. Jäähdytys-haude poistetaan lisäyksen päätyttyä ja liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Senjälkeen reaktioseos pestään 1K kloorivetyhapolla, vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa liuotin tyhjössä saadaan 11,Uo g (91* % saanto) hydroksiamidia (IXz).

Kiteytettäessä eetteri/petrolieetteristä (kp. 30-6o°C) saadaan analyyttinen näyte, joka sulaa ll6-ll8°C.

Anal, laskettu yhdisteelle s C, 73,87', H, 7,97; H, U,10.

Löydetty: C, 7M8; H, 8,11; N, U,01.

b) 5-allyyli-N-syklobutyylikarboksyyli-2 ,9Jodimetok3i-6,7-bentsonorfaani (Xz) 5,0 g (l1* ,6 millimoolia) hydroksi-amidia IXz lisätään suspensioon, joesa on 1,02 g (^3,9 millimoolia) NaH:ta (55 55:nen öljyssä, pesty bentseenillä) 500 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 50°C:ssa 0,5 tuntia, sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja käsitellään 10k,U g:lla (73,0 millimoolia) metyyli-jodidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 3 tuntia kaadetaan reaktioseos veteen ja uutetaan bentseenillä. Uutteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 5,0 g (96 % saanto) dimetoksi-amidia (Xz) viskoosisena öljynä. Analyyttinen näyte valmistetaan haihdutustislauksella lämpötilassa 170OC/5xl0”^ mm Hg.

Anal, iaskettu yhdisteelle C22H29N°3! C, 71*,33; H, 8,22; N, 3,9*+.

Löydetty: C, 7^,08; H, 8,39; N, 3,89.

c) Liuos, jossa on 1+,28 g (12,0 millimoolia) dimetoksi-amidia Xz 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään liuokseen, jossa on 1,38 g (3o,0 millimoolia) litiun--aluminiumhydridiä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennetaan paluu- 43 60564 jäähdyttäen 1 tunti, jäähdytetään ja ylimäärä hydridiä hajotetaan lisäämällä peräkkäin 1,38 ml vettä, 1,02 ml 20 #:sta natriumhydroksidia ja lopuksi U ,80 ml vettä. Epäorgaaniset suolat suodatetaan pois, pestään tetrahydrofuraanilla ja suodo3 haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäänyt öljy otetaan laimeaan kloorivetyhap-poon ja uutetaan eetterillä. Vesipitoinen faasi tehdään emäksiseksi väkevällä am-moniumhydroksidilla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 3,80 g (92,7 %'d saanto) amiinia XIz. Oksaalihapposuola sulaa l8U-l86°C:ssa kiteyttäraisen jälkeen metanoli/eetteristä.

o **1^

Haihdutus tislattaessa vapaa emäs lämpötilassa 135 C/5xl0 mm Hg saadaan analyyttinen näyte.

Anal, laskettu yhdisteelle C22H31N02: C, 77,38; H, 9,15; N, U,10.

Löydetty: C, 77,50; H, 9,32; N, U,08.

Esimerkki 28 5~allyyli-N-syklobutyylimetyyli -2>-hydroksi-90^:metoksi-6,7~bentsomorfaani (XIIz).

Natriuraetaanitiolaatin liuos valmistetaan lisäämällä 1,87 ml (25,5 milli-moolia) etaanitiolia suspensioon, jossa on 1,07 g (25,5 millimoolia) 55 £:sta natriumhydridiä (suspensio mineraaliöljyssä; pesty bentseenillä) 200 ml:ssa dimetyy lifornanidia. Siihen lisätään 1,52 g (U,6 millimoolia) dimetoksi-emiinia XIz ja liuosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 5 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen, tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla, tehdään emäksiseksi ammo-niumhydrok3idilla ja uutetaan bentseenillä. Uutteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan kuiviin. P.aaka-aine liuotetaan asetoniin, käsitellään yhdellä ekvivalentilla oksaalihappoa ja eetteriä lisätään kiteytymisen alkamiseen saakka. Oksaalihapposuola painaa 1,62 g (83 % saanto) ja sulaa 193~19**°C:ssa ki-teyttämisen jälkeen etanoli/eetteristä.

Analyyttinen näyte valmistetaan haihdutustislaamalla vapaa emäs lämpötilassa 160-5°C/5x10 ^ mm Hg.

Anal, laskettu yhdisteelle C^H^NO^ C, 77,0a; H, 8,93; N, U,28.

Löydetty: C, 77,31; H, 9,0U; N, k ,18.

Esimerkki 29 N-syklobutyylimetyyli-2l-hydroksi-9</-metoksi-5~propyyli-6,7-bent30morfaani imxL·.

1,0*4 β (3,18 millimoolia) olefiinia XIIz liuotetaan 200 ml:aan absoluuttista etanolia ja hydrataan 2 tunnin aikana käyttäen 10 % Pd/c alkupainee3sa 3,3 kg/ 2 cm . Sen jälkeen katalyytti suodatetaan pois ccliten avulla ja suodos haihdutetaan .44 60 5 6 4 kuiviin. Raaka-aine (922 mg-, 88 % saanto) liuotetaan asetoniin, käsitellään 1 ekvivalentilla oksaalihappoa ja eetteriä lisätään kiteytymisen alkamiseen saakka. Siten saadaan 1,0U suolaa, joka sulaa 21^-2l6°C:saa kiteyttämisen jälkeen metaaoli/eetteristä.

Analyyttinen näyte valmistetaan sublimoimalla vapaa emäs lämpötilassa 160°C/5x10 11 mm Hg., sp. l8l“l83°C.

Anal, laskettu yhdisteelle c2lH31N02: C, 76,55» H» 9,^8; N, 1+,25.

Löydetty: C, 76,65» H, 9,76; N, U,25.

Esimerkki 30 2-syklobutyylinetyyli-2 * ,9oirdimetoksi-5-aetyyli-6>7-bentsomorfaani-hydro-kloridi (XIx)

Korvattaessa esimerkissä 1 käytetty syklopropyylikarbonyylikloridi ekvimo-laarisella määrällä syklobutyylikarbonyylikloridia saadaan otsikoitu yhdiste XIx; sp. 181-18U°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C^H^NC^.HCl: C, 68,26; H, 8,59; H, 3,93.

Löydetty: C, 67,99*, H, 8,52; H, 3,76.

Esimerkki 31 2-syklobutyylimetyyli-2l-hydroksi-9Jbmetoksi-5-metyyli-6,7-bent3omorfaani-fumaraatti (XIIx)

Korvattaessa esimerkissä 2 käytetty yhdiste Xla ekvinolaarisella määrällä yhdistettä XIx saadaan otsikoitu yhdiste XIIx vapaana emäksenä. Yhdistettä ei eroteta hydrokloridisuolana vaan fumaraattisuolana, sp. 163,5*165,5°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C^^NOg (C^O^ )^: C, 70,17; H, 8,13; N, 3,90.

Löydetty: C, 70,01; H, 8,Ok; N, 3,62.

Yleinen menetelmä viinihapposuolojen valmistamiseksi

Ekvimolaariset määrät d- tai 1- tai dl-viinihappoa ja tarkoituksenmukaista amiini a (esim. XIIa) liuotetaan riittävään määrään kuumaa isopropanolia tai n-pro-panolia liuoksen saamiseksi. Jäähdytettäessä ja sekoitettaessa tai ympättäessä kiteytyy t&rtraattisuola. Tuote otetaan talteen suodattamalla.

Esimerkki 32 (-)-2-Byklopropyylimetyyli-2l-hydroksi-9o^metoksi-5~metyyli-6 ,7-bentsomor-faani-d-tartraattisuolan valmistus

Käyttämällä amiinina yhdistettä (-)-XIIa muodostaa (-)-2-syklo-propyylimetyyli-2'-hydroksi-9^-metoksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani otsikoidun d-tartraattisuolan £\~) -XHa-d-tartraatti) ; sp. 146,5-148,5°C

60564 W?’ 37,5° (C, 0,986), 95 % etanoli).

Anal, laskettu yhdisteelle (C^g^^NC^) 2 C4H6°6"1/^H2°: C' 64,67; H, 7,87; N, 3,77; H20, 2,42.

Löydetty: C, 64,34; H, 7,51; N, 3,86; Yl^, .3,25.

Esimerkki 33 5-allyyli-2-syklopropyylimetyyli-2', 9o(-dtmetoksi-9y3-metyyli-6,7-bentsanorfaani (XIu) a) 5-allyyli-2,9/^-dimetyyli-9^ -hydroksi-21-metoksi-6,7-bentsomorfaani (Vlu)

Liuos, jossa on 113,5 g (0,80 millimoolia) metyylijodidia 100 ml:ssa ve-detöitä eetteriä, lisätään pisaroittaan 19,4 g:aan (0,80 millimoolia) magnesiumia peitettynä 400 ml:11a vedetöntä eetteriä 3-litran, 3-kaulaisessa pullossa. Kun reaktio negnesiumin kanssa on päättynyt läirmitetään seos 60°C:seen öljyhauteella, liuotin haihdutetaan johtamalla samalla typpivirtaa ja jäljelle jäänyt aine pannaan tyhjöön (0,5 nm Hg/60°C) 1 tunnin ajaksi. Pullo pidettynä typpiatmos-fäärissä varustetaan mekaanisella sekoittajalla ja tiputussuppilolla. Senjälkeen lisätään liuos, jossa 57,4 g (0,20 millimoolia) ketonia Vhi 1,0 litrassa petroli-eetteriä (30-60°C), 15 minuutin aikana samalla voimakkaasti sekoittaen. Senjäl-keen kun on sekoitettu 20-25°C:ssa 18 tuntia lisätään varovaisesti 400 ml vettä ja siten saatvaraskasta lietettä käsitellään väkevällä kloorivetyhapolla ja pH saatetaan arvoon 8. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan kahdesti 600 ml:ssa eetteriä. Orgaaniset uutteet kuivataan (Na2SO^) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin jäljelle jää 57,5 g (100 % saanto) yhdistettä Vlu öljynä, joka sisältää jälkiä (l-OH-iscmeerista. Kiteytettäessä oksaalihappo-suolaa metanoli/eetteristä saadaan analyyttinen näyte, sp. 208-209°C.

Anal, laskettu yhdisteelle C, 63,65; H, 7,21; N, 3,71.

Löydetty: C, 63,78; H, 7,41; N, 3,92.

b) 5-allyyll-2-syano-9<k-hydroksi-21 -metoksi-9-metyyli-6,7-bentscmorfääni (XXVu)

Liuos, jossa on 0,60 g (5,75 millimoolia) syanobrcmidia 25 ml:ssa kloroformia, lisätään pisaroittaan liuokseen, jossa on 1,52 g (5,26 millimoolia) yhdistettä Vlu 25 ml:ssa kloroformia. Sen jälkeen kun on kuumennettu paluujäähdyttäen 22 tuntia haihdutetaan liuotin tyhjössä, jolloin jäljelle jää 1,69 g ruskeata öljyä, joka kuiva-krcmatografoldaan käyttäen silikageeliä. Eluoitaessa eetterillä saadaan 1,32 g (83,5 % saanto) yhdistettä XXVu. Analyyttinen näyte (sp. 103-105°C) saadaan eetteri/petrolieetteristä.

Anal, laskettu yhdisteelle C18H22N202: C' 72'45; H' 7'43'* N' 9'39· Löydetty : C, 72,56; H, 7,48; N, 9,23.

46 605 64 c) 3~eHyyli-~9Jbhydrok.3i-21 -metoksi-9/>-metyyli-6,7-bent3omorfaani (Vilu). Suspensioon, jossa on 0,20 g (5,3 millimoolia) litiumaluminiumhydridiä 25 ml:sea kuivaa tetrahydrofuraania jäähdytettynä jäähauteella, lisätään pisa-roittain liuos, jossa on 0,75 g (2,5 millimoolia) yhdistettä XXVu 30 ml:ssa’ tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun on kuumennettu paluujäähdyttäen 17 tuntia jäähdytetään reaktioseos jäähauteella ja ylimäärä hydridiä hajotetaan lisäämällä 0,2 ml vettä, 0,15 ml 20 ^:sta natriumhydroksidiliuosta ja 0,70 ml vettä. Saatu kiinteä aine suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,58 g (85 % saanto) öljyä (Vilu), joka N-asyloidaan puhdistamatta esimerkin 81 mukaisesti.

d) 5-allyyli-2-3yklopropyylikarbonyyli-9oirhydroksi-21 -met ok3i~9/^-metyyli-6,7~ bentsoraorfaani (iXu),

Liuos, jossa on 0,31 g (3,0 millimoolia (syklopropyylikarbonihappokloridia 5 ffil:ssa metyleenikloridia, lisätään liuokseen, jossa on 0,75 (2,7 millimoolia) yhdistettä Vilu 20 ml:ssa metyleenikloridia ja 0,1+ mliesa trietyyliamiinia jäähdytettynä jäähauteella. Jäähaude poistetaan, reaktioseoksen annetaan seistä 20°C:ssa 30 minuuttia ja kiinteä aine suodatetaan pois ja pestään eetterillä. Jälelle jäänyt suodos pestään laimealla ammoniumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan (Ha2S0^) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin jälelle jää 1,00 g öljyä, joka kiteytetään ligroiinista; 0,79 g (8U % saanto).

Anal, laskettu yhdisteelle C^H^iOy c» T3,87; H, 7 »97 i N, U,10.

Löydetty: C, 73,80; H, 8,00; N, U,01.

e) 5--allyyli-2-syklopropyylikarbonyyli-21 ,9c£dimetoksi-9/^~metyyli-6,7-bentao-morfaani (Xu).

Suspensioon, jossa on 130 mg (3 millimoolia) natriumhydridiä (55 % mineraaliöljy; pestyyn bentseenillä) 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään liuos, jossa on 31 mg (1 millimoolia) alkoholia IXu 10 ml:ssa dimetyyliloiaamidia. Seosta sekoitetaan 70°C:ssa 0,5 tuntia, sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja käsitellään 710 mg:lla (5 millimoolia) metyylijodidia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia.

3 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan bentseenillä. Orgaaniset uutteet kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jälelle jää 350 mg (99 #:n saanto) yhdistettä Xu värittömänä öljynä.

Haihdutuetislaamalla lämpötilassa 150-55°C/3xl0 ^ mm Hg saadaan analyyttinen näyte.

47 605 64

Anal, laskettu yhdisteelle CggH NO : C, 7*+,33; H, 8,22¾ N, 3.91*.

Löydetty: C, 74,14; H, 8,40; N, 3,87, f) Liuos, jossa on 711 mg (2 oillimoolia) amidia Xu 15 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia, lisätään suspensioon, jossa on 223 mg (6 millimoolia) litiumaluminiumhydri-diä 35 ml:sea teträhydrofuraania. Seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen typpiatraos-fääri3sä 1+5 minuuttia, sitten jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja ylimäärä hydri-diä hajotetaan lisäämällä 0,23 ml vettä, 0,17 ml 20 £:sta natriumhydroksidia ja lopuksi 0,8l ml vettä. Epäorgaaniset suolat suodatetaan poie, pestään tetrahydrofu-raanilla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan IN kloorivetyhappoon, uutetaan eetterillä, tehdään emäksiseksi amnoniumhydroksidilla ja uutetaan dikloo-rimetaanilla. Uutteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 570 mg (83,5 % saanto) amiinia XIu öljynä. Haihdutustislaus lämpötilassa ll*5°C/5xlO ^ mm Hg antaa analyyttisen näytteen.

Anal, laskettu yhdisteelle C22H31II02: C* 17·28’ H» 9.15; N» 1*»10· Löydetty: C, 77,19*. H, 9,23; H, U.06.

Esimerkki 34 5~allyyli-2-syklopropyylimetyyli-2' -hydroksi-9c^;netok3i-9/>>-metyyli-6,7~ bentsomorfaani (XIIu).

Valmistetaan-natriumetaanitiolaatin liuos lisäämällä 2,2 ml (29 millimoolia) etaanitiolia suspensioon, jossa on 1,27 g (29 millimoolia) natriumhydridiä (55 % mineraaliöljy; pesty bentseenillä) 150 ml:ssa dimety/liformamidia. Tähän reagenssiin lisätään liuos, jossa on 1,8 g (5,27 millimoolia) amiinia XIu 25 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seosta kuumennetaan paluujäähdyttäen typpiatmosfäärissä 6 tuntia. Sitten reaktioseoe kaadetaan veteen, tehdään happameksi pH-arvoon 3 väkevällä kloorivetyhapolla, tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla ja uutetaan bentseenillä. Uutteet pestään suolaliuoksella, kuivataan MgS0^:llä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan eetteriin, käsitellään eetteripi-toisella kloorivedyllä ja saostunut suola kiteytetään uudelleen metanoli/eetteristä AIIu~hydrokloridin saamiseksi. Saanto: 1,32 g (70 %), ep. 2U8-250°C. Vapaan emäksen haihdutustislaus (l**5-150°C/5xlO ^ mm Hg) antaa analyyttisen näytteen.

Anal, laskettu yhdisteelle c21H29N02: C, 77,02; H, 8,93; N, U,28.

Löydetty: C, 76,76; H, 9,10; N, U,33.

48 605 64

Esimerkki 35 2-syklopropyylimetyyli-21-hydroksi-9g( -metoksi-9^metyyli-5-propyyli- 6.7- bentsornorfaani (XIIuu)

Liuos, jossa on 800 mg (2,38 millimoolia) olefiinia XIIu 150 ml:ssa absoluuttista etanolia, hydrataan 1,5 tuntia käyttäen 250 mg 10 % Pd/C alkupaineessa 2 3,7 kg/cm . Sitten katalyytti suodatetaan pois ja liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin jäljelle jää 670 mg (84 % saanto) yhdistettä XIIuu. Tyydytetty yhdiste puhdistetaan kiteyttämällä sen hydrokloridisuola metanoli/eetteristä, sp. 238-240°C. Vapaan emäksen tislaus (145°C/2x10 ^ nm Hg) antaa analyyttisen näytteen. Anal, laskettu yhdisteelle C^H^NC^: C, 76,55; H, 9,48; N, 4,25.

Löydetty: C, 76,36; H, 9,55; N, 4,20.

Esimerkki 36 5-allyyli-2-syklobutyylimetyyli-21,9o^-dimetoksi-9y# -metyyli-6,7-bentso-morfaani (Xlq) a) 5-allyyli-2-syklc&ytyylikarbonyyli-9o(-hydroksi-2'-metoksi-9^7 -metyyli- 6.7- bent sonar f aani (IXq)

Liuos, jossa on 720 mg (2,63 millimoolia) hydroksiamiinia Vilu 25 ml:ssa dikloor imetään ia ja 2 ml:ssa trietyyliamiinia, jäähdytetään 0°C:seen ja käsitellään pisaroittain 343 mg (2,90 millimoolia) syklobutyylikarbonihappokloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Jäähdytyshaude poistetaan ja liuosta sekoitetaan huoneen läirpötilassa 1 tunti. Senjälkeen reaktioseos pestään 1N HCl:llä, vedellä, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 810 mg (86,6 % saanto) amidia IXq, joka kiteytetään eetteri/petrolieetteristä (30-60°C), sp. 112-113°C. Anal, laskettu yhdisteelle ^2^29^3: C, 74,33; H, 8,22; N, 3,94.

Löydetty: C, 74,25; H, 8,47; N, 3,83.

b) 5-allyyli-2-sykldbutyylikarbonyyli-21, 9c< -dimetoksi-9^ -metyyli-6,7-bentsanorfaani (Xq)

Suspensioon, jossa on 262 mg (6 millimoolia) natriumhydridiä (55 % mineraaliöljy; pesty bentseenillä) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 711 mg (2 millimoolia) hydrdksiamidia IXq ja seosta sekoitetaan 85°C:ssa 0,5 tuntia.

Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja käsitellään 1,42 g:lla (10 millimoolia) metyylijodidia. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen liuos laimennetaan vedellä ja uutetaan bentseenillä. Uvftteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja liuotin poistetaan tyhjössä. Dimetoksiamidi Xq saadaan viskoosisena öljynä kvantitatiivisella saannolla.

Anal, laskettu yhdisteelle €23^1^3: C, 74,76; H, 8,46; N, 3,79.

Löydetty: C, 74,50; H, 8,87; N, 3,72.

! 49 60 5 6 4 c) Liuos, jossa on 7^0 mg (2 millimoolia) amidia Xq 50 ml:sea tetrahydrofuraa-nia, lisätään suspensioon, jossa on 330 mg (10 millimoolia) litiumaluminiurahydri-diä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennetaan paluujäähdyttäen 1,5 tuntia, sitten jäähdytetään ja ylimäärä hydridiä hajotetaan lisäämällä 0,38 ml vettä, 0,29 ml 20 Jitsta natriumhydroksidia ja lopuksi 1,33 ml vettä. Epäorgaaniset suolat suodatetaan pois, pestään tetrahydrofuraanilla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan IN kloorivetyhappoon, uutetaan eetterillä, tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidillä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^) ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan k70 mg (66 % saanto) yhdistettä Xlq öljynä. Hydrokloridisuola sulaa 206-209°C:ssa kiteyt-tämisen jälkeen metanoli/eetteristä.

anal, laskettu yhdisteelle ^23^33^2*®^·: 70,U8; H, 8,7^; N, 3*57· Löydetty: C, 70,U2; H, 9.00; N, 3»UU.

Esimerkki 37 5~ allyyli-2-ayklobutyylimetyyli-21 -hydroksi-9c(rmetok3i-9/^"metyyli-6,7~ bentsonorfaani (Xllq)

Valmistetaan natriumetaanitiolaatin liuos lisäämällä 0,8U ml (11 millimoolia) etaanitiolia suspensioon, jossa on L80 mg (11 millimoolia) natriumhydridiä (55 % mineraaliöljyssä; pesty bentseenillä) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tähän reagenssiin lisätään 711 mg (2 millimoolia) dimetoksiamiinia Xlq liuotettuna 25 ml:aan dimetyyliformamidia ja reaktioseosta kuumennetaan paluujäähdyttäen typ-piatmosfäärissä U tuntia. Sitten liuos kaadetaan 350 ml:aan vettä, tehdään happa-meksi pH-arvoon 1+ väkevällä kloorivetyhapolla, tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidillä ja lopuksi uutetaan bentseenillä. Uutteet pestään vedellä, kuivataan (MgSO^ ja haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäänyt öljy otetaan eetteriin ja käsitellään eetteripitoisella kloorivedyllä. Saostunut suola kiteytetään metanoli/eetteristä. Saanto: 1»00 mg (53 %), sp. 222-22ä°C (Xllq).

Vapaa emäs haihdutustislataan (150°C/5xl0 ^ mm Hg) analyyttisen näytteen saamiseksi.

Anal, laskettu yhdisteelle ^22^31^21 C* 77.38; H, 9.15» N. ä,10.

Löydetty: C, 77,^5. H, 9,M; N, 1»,05.

50 60564

Esimerkki 38 2-8yklobutyylimetyyli-2 * -hydroksi-g^metoksi-p/Hnetyyli-S-propyyli-6,7-bentsomorfaani (Xllqq).

Liuos, jossa on 900 mg (2,6 millimoolia) olefiinia Xllq 300 ml:sea absoluuttista etanolia hydrataan käyttäen 300 mg 10 % Pd/C 1,5 tuntia alkupaineessa 3,6 kg/cm . Sitten katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 870 mg (96,5 % saanto) yhdistettä Xllqq paksuna öljynä. Yhdiste puhdistetaan kiteyttämällä sen hydrokloridisuola, sp. 226-228°C. Vapaa emäs tislataan lämpötilassa 150°C/5xl0 ^ mm Hg analyyttisen näytteen saamiseksi.

Anal, laskettu yhdisteelle CooH.,N0o: C, 76,92; H, 9,68; N, U,08.

dd 5$ d Löydetty: C, 76,71*; H, 9,8U; N, M5.

Claims (5)

1. 60564
2. 1. Menetelmä farmakologisesti käytettävän N-substituoitu-9-alkoksi-5-alkyyli-6,7-bentsomorfaanin valmistamiseksi, jolla on kaava i R3 jossa R1 on -CH2-CH=CH2, -CH2—<] tai -CH2 ; 2 5 R on vety tai metyyli; R on alempi alkyyli, allyyli tai propar- 4 3 gyyli; R on vety tai alempi alkyyli; ja R on alempi alkyyli tai allyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai raseemisen seoksen tai optisten isomeerien valmistamiseksi; tunnettu siitä, että (a) yhdisteen, jolla on kaava k3 3 4 jossa R on hydroksin suojaryhmä ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida rengastypen korvaamiseksi elektronin poistavalla suojaryhmällä, joka estää amiini-kvaternoitumisen; (b) saatua suojattua yhdistettä käsitellään voimakkaalla emäksellä, edullisesti alkalimetallihydridillä, sen jälkeen alky- loidaan vastaavan 9-OR3-substituoidun yhdisteen muodostamiseksi, 3 4 5 jossa R, R ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä tai suojattua yhdistettä käsitellään diatso-(alempi)aikaani- tai tri(alempi)- 5 alkyylioksoniumfluoriboraatilla 9-OH-ryhmän alkyloimiseksi ja 9-OR - substituoidun yhdisteen muodostamiseksi, jossa R5 on alempi alkyyli 3 4 ja R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä? 52 6 0 5 6 4 (c) ja silloin kun elektronia poistava suojaryhmä rengastypessä on muu funktionaalinen ryhmä kuin ryhmä, jolla on kaava 0 ° /v tai -C-<^> elektronia poistava suojaryhmä poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava
3. 1. R 3 4 5 ]ossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, sen jälkeen asyloidaan tai alkyloidaan NH-ryhmä sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava a&. RO j OR3 R3 O O yv jossa R® on -C—’ -C—tai -CH2-CH=CH2; g (d) ja kun R on karbonyyliryhmän sisältävä ryhmä pelkistetään karbonyyliryhmä metyleeniksi käsittelemällä pelkistysaineella, edullisesti litiumaluminiumhydridillä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 53 60564 13 4 5 jossa R, R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä; (e) sen jälkeen hydroksin suojaryhmä R lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan L mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, 2 jossa R on vety; (f) sen jälkeen mahdollisesti annetaan 2'-hydroksi-ryhmän reagoida sinänsä tunnetulla tavalla vastaavan kaavan L mukaisen yh- 2 disteen muodostamiseksi, jossa R on metyyli; (g) ja jos yhdiste L on raseeminen seos niin se mahdollisesti hajotetaan optisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetulla tavalla; (h) ja haluttaessa kaavan L mukaisen yhdisteen happoadditio-suola annetaan mainitun yhdisteen reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa sinänsä tunnetulla tavalla.
4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-syklopropyyli-metyyli-21-hydroksi-9^-metoksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfäänin tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi. 54 6 0 5 6 4
5. 1. Förfarande för framstallning av farmakologiskt använd-bar N-substituerad-9-alkoxi-5-alkyl-6,7-bensomorfan med formeln «3 väri R1 Sr -CH2-CH=CH2, -CH2—<3 eller _CH2 2 5 R betecknar väte eller metyl; R betecknar lägre alkyl, allyl 4 3 eller propargyl; R betecknar väte eller lägre alkyl; och R betecknar lägre alkyl eller allyl; eller farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller racemisk blandning eller optisk isomer därav, kännetecknat därav, att man (a) omsätter en förening med formeln 3 4 väri R betecknar en hydroxiblockerande grupp och R och R har ovan angivna betydelser, med en elektronattraherande blockeringsgrupp, som förhindrar amin-kvaternärisering, i syfte att substituera ring-kvävet; (b) behandlar resulterande, blockerade föreningen med en stark bas, företrädesvis en alkalimetallhydrid, därefter alkylerar för framställning av motsvarande 9-OR^-substituerade förening, väri 3 4 5 R, R och R och R har ovan angivna betydelser, eller behandlar den blockerade föreningen med en diazo(lägre)alkan- eller tri(lägre)- alkyloxoniumfluorborat i och för alkylering av 9-OH-gruppen och 5 * 5 framställning av den 9-OR -substituerade föreningen, väri R utgor 3 4 lägre alkyl och R, R och R har ovan angivna betydelser; 55 6 0 5 6 4 (c) och dä den elektronattraherande blockeringsgruppen pä ringkvävet är en annan funktionell grupp än en grupp med formeln 0. y\ -C-<^j eller -C- avlägsnar den elektronattraherande blockeringsgruppen pä i och för sig känt sätt för framställning av en förening med formeln 3 4 5 väri R, R , R och R har ovan angivna betydelser, därefter acylerar eller alkylerar NH-gruppen pä i och för sig känt sätt för framställning av en förening med formeln ^ J>N-R8 jQ$·; RO | OR^ i? O O Λ väri R8 är -C—, -C eller -CH2~CH=CH2 ; g (d) och, om R är en grupp, som innehäller en karbonylgrupp, reducerar karbonylgruppen tili en metylen genom behandling med ett reduktionsmedel, företrädesvis litiumaluminiumhydrid, för framställning av en förening med formeln . OR R3