DE2517220A1 - 9-alkoxy-5-methyl-6,7-benzomorphane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents
9-alkoxy-5-methyl-6,7-benzomorphane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue N-substituierte 9-Alkoxy-5-methyl-6
,7-benzomorphane , insbesondere das 2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9ot
-methoxy-S-methyl-e,7-benzomorphan, die als Analgetika
und/oder Narkotikumantagonisten brauchbar sind und eine neue Totalsynthese zu deren Herstellung. Die Erfindung
betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue N-substituierte
9-Alkoxy-5-methyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel L
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M/16
worin: R1 für
-CH0-CSsCH, -CH0-CH-CH0J-CH9-CH=C ,
2 I £ ί ^CH3
,R6
, -CH.
-CH2-CH=CH, "CH2~~<\L ' ~w"2
Cl
oder
-CH.
6 2
steht, worin R die Bedeutungen H oder CH3 besitzt, R für H,
(niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkanoyl
■So ·
-C-C-CH- ,
I
CIL·
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-CH2-O-CH3, oder -C-CH2 —\__
steht;
R (niedrig)Alkyl , Allyl oder Propargyl darstellt;
4
R für H oder (niedrig)Alkyl steht; und
R für H oder (niedrig)Alkyl steht; und
R für (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkenyl steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz
davon; die Erfindung betrifft auch eine Total synthese zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein neues Zwischenprodukt
zur Herstellung der Verbindung der Formel L, wobei das Zwischenprodukt die Formel:
besitzt, worin·:
; R eine Hydroxy-blockierende Gruppe, vorzugsweise (niedrig)
: Alkyl, am bevorzugtesten Methyl, darstellt;
R (.niedrig)Alkyl , Allyl oder Propargyl bedeutet;
_ 3 .
509845/1002
R für H oder (niedrig)Alkyl steht; und
3
R (niedrig)Alkyl oder (niedrfg)Alkenyl bedeutet;
R (niedrig)Alkyl oder (niedrfg)Alkenyl bedeutet;
oder ein Säureadditionssalz davon.
Drogenmißbrauch durch abenteuerliche Jugendliche oder durch
Leute, die nach einem Ausweg aus den Realitäten des Alltags suchen, hat in unserer gegenwärtigen Gesellschaft mehr und"
mehr überhandgenommen. Eine Klasse von in weitem Umfang mißbräuchlich
verwendeten Drogen sind die narkotischen Analgetika, wie Codein, Morphin, Meperidin und dergleichen. Wegen der
großen Gewöhnungsgefahr an diese Mittel wird von der pharmazeutischen
Industrie und von den Regierungen viel Zeit und Geld angewendet, in dem Versuch, neue Analgetika und/oder
Narkotikum-Antagonisten zu finden und zu entwickeln, die keine
Gewöhnung hervorrufen. Zu Beispielen aus dem Stand der Technik,dieses
Problem zu lösen, gehören:
(1) Everette May und Hiroshi Kugita, J.Org. Chem. 26, 188 (1961), worin Verbindungen der Formel
CH.
2
in der R für H oder Methyl steht und R Methyl oder Phenäthyl bedeutet, als mäßig bis schwache Analgetika beschrieben sind;
in der R für H oder Methyl steht und R Methyl oder Phenäthyl bedeutet, als mäßig bis schwache Analgetika beschrieben sind;
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(2) Everette May, James Murphy und J. Harrison Ager, J, Org. Chem. 25, 1386, (1960) worin Verbindungen
der Formel
N-R
in der R für Methyl oder Phenäthyl steht und R die ι
Bedeutungen H oder Methyl besitzt, als wirksame Analgetika berichtet sind;
(3) Everette May, Hiroshi Kugita und J. Harrison Ager, J. Org. Chem. 26, 1621 (1961) von Verbindungen der
Formel
in der R für Methyl oder Phenäthyl steht, R Methyl oder H bedeutet, R3 für H, OH oder Methoxy steht, berichtet
wird, daß sie in unterschiedlichem Grad analgetisch wi rksam seien ;'
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(4) Everette May, Colin Chignell und J. Harrison Ager,
J. Med. Chem. 8, 235 (1965), worin Verbindungen der Formel
-CH,
1 2
in der R für H oder Methyl steht und R Methyl darstellt,
offenbart werden, die analgetische Aktivität besitzen sollen;
(5) Everette May und Hiroshi Kugita, J. Org. Chem., 26, 1954 (1961) worin von der Verbindung der Formel
in der R für Methyl oder Phenäthyl steht, R die Be-
2 deutungen H oder Methyl besitzt und R für H oder Acetyl
steht, eine analgetische Aktivität berichtet wird;
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(6) Everette May und Seiichi Sato, J. Org. Chem. 26, 4536 (1961) worin Verbindungen der Formel
in der R2 für H oder Methyl steht, R1 Methyl oder Äthyl
bedeutet, R3 Methyl oder Äthyl darstellt und R4 für H oder Acetyl steht, berichtet wird, die eine analgetische
Aktivität besitzen sollen; und
(7) N.B. Eddy und E.L.May, die eine Übersicht über 6,7-Benzomorphane
in Synthetic Analgetics, Pergamon Press (1966) publiziert haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Analgetika und/oder Narkotikum-Antagonisten, die nicht zu
einer Gewöhnung führen; sie betrifft auch die Entwicklung einer Synthesemethode für diese neuen Verbindungen, die nicht
von Opiumalkaloiden als Ausgangsmaterialien abhängt und dennoch
wirtschaftlich durchführbar ist.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch Schaffung der Verbindungen der Formel L und durch deren Totalsynthese
aus dem leicht zugänglichen Ausgangsmaterial 7-Methoxy-3,4-dihydro-2/*lH/-naphthalinon
(I) gelöst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen den Benzomorphan-Grundkörper,
der gemäß der nachfolgenden ebenen Formel nummeriert und dargestellt ist:
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Obgleich sich im Benzomorphanmol eklil drei asymmetrische
Kohlenstoffe (*) befinden, sind nur zwei racemische Formen möglich, da das an die Positionen 1 und 5 gebundene Imininoäthansystem
geometrisch zu einer cis-(1,3-diaxialen)-Verknüpfung
gezwungen ist. Diese Racemate können sich daher nur in der Konfiguration des Kohlenstoffs 9 unterscheiden. Die einzige
Variable ist die eis- und trans-Beziehung der 9-Alkoxyverbindung
zum Iminoäthansystem. Wenn die 9-Alkoxygruppe in den erfindungsgemäßen
Verbindungen zum Iminoäthansystem trans-.ständig
ist, liegen die 9&i-Al koxybenzomorphane vor. Befindet sich
die 9-Alkoxygruppe cis-ständig zum Iminoäthansystem, so liegen
die 9ß-Alkoxybenzomorphane vor.
Die graphische Darstellung eines Benzomorphans, so wie sie hier gebraucht wird, soll die dl-racemische Mischung und die
aufgetrennten d- und !-Isomeren davon umfassen.
Die erf indungsgema'ßen Verbi ndungen , beispielsweise die 9ß-Al koxybenzomorphane,
können in Form zwei optischer Isomerer, nämlich der linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren', vorliegen.
Die optischen Isomeren können graphisch wie folgt erläutert werden:
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9a.-Methoxybenzomorphan:
und
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Isomeren, einschließlich
der optischen Isomeren in ihrer aufgetrennten Form-Die optischen Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation
der beispielsweise mit d- oder 1-Weinsäure oder D-(+)-C*-Bromcamphersulf
onsäure gebildeten diastereoisomeren Salze
aufgetrennt und isoliert werden. Auch andere Säuren, die üblicherweise zur Auftrennung gebraucht werden, können eingesetzt
werden.
Die linksdrehenden Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind die bevorzugtesten Ausführungsformen.
Bei der vorliegenden Erfindung wird der Begriff "(niedrig)Alkyl"
als Alkylrest definiert, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
"(niedrig)Alkenyl" ist als Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen, der eine Doppelbindung enthält, definiert.
Der Begriff "(niedrig)Alkanoy1" steht für einen Acylrest mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Acetyl, Propibnyl,
Isobutyryl und dergleichen. Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" umfaßt definitionsgemäß alle
diejenigen anorganischen und organischen Säuresalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen, deren zugrundeliegende Säuren
- 9 509845/1002
251722Ü
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üblicherweise zur Herstellung relativ nicht-toxischer Salze
medizinischer Mittel, die Aminfunktionen enthalten, verwendet
werden. Erläuternde Beispiele sind diejenigen Salze, die durch Vermischen der Verbindungen der Formel L mit einer Säure, wie
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
phosphoriger Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure , Pamoasäure,
Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure,
Myristinsäure, Laurylsulfonsäure, Napthalinsulfonsäure, Linolsäure
oder Linolensäure, Fumarsäure, oder dergleichen, gebiIdet
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch eine Total-
synthese hergestellt, die mehrere Stufen umfaßt, überraschend !
ist die Synthese wirksam und erscheint kommerziell brauchbar. j Eine Darstellung des Verfahrens ist in den nachfolgenden Schema-'
ta I und II gebracht.
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Schema ι
Bei spie] 1 v CH3O
Iia' OH3
Beispiel 3 .
oxalate
NH
agjjiBiel,7 ν
»OH
XIa
XiIa
509
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SCHEMA. II
Va
Beispiel- 4 8
N-COC H O
NH
Beispiel 52
Beispiel 52
XIr
XIIr
- 12 -
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Verbindungen der Formel
XII
ν/ ο r ι η :
R1 für
-CH2-CSCH, -CH2-CH=CH.,, -CH9-CH=C Γ
" · -■■ RS·· ■■
-.-■ .-ν..· ~:
\~| "" ■ - -CH-'—\'//\. ' —PH — γη—γίι .
"CH2~xL ' ~CH2—\ / oder ~
-CH2
steht, in denen R die Bedeutungen H oder CH3 besitzt;
R für (niedrig)Alkyl , Allyl oder Propargyl steht; R die Bedeutungen H oder (niedrig)Alkyl besitzt; und
R für (niedrig)Alkyl oder (ntedrig)Alkenyl steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz
davon, sind besonders bevorzugte Narkotikumagonisten-anta-
Ί gonisten.
ί - 13 -
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Alle Verbindungen der bevorzugten Ausführungsformen sind neu
und aufgrund ihrer Eigenschaften als Analgese und/oder Narkoseantagonisten, oder als Zwischenprodukte zur Herstellung
von Verbindungen mit derartigen biologischen Wirksamkeiten, wertvoll.
Die Verbindungen der Formel XII besitzen die erwünschtesten Eigenschaften, d.h. Analgese und/oder Narkotikumantagonisteh
Wirkung. Darüber hinaus besitzen einige Verbindungen, der Formel XII auch eine Antitussiv-Aktivitat, eine Eigenschaft,
die im allgemeinen mit analgetiseher Aktivität einhergeht.
Die wirksamsten und wünschenswertesten erfindungsgemäßen Verbindungen
sind diejenigen der Formel XII, worin R für 9ß-Wasserstoff und OR für 9<x-Alkoxy stehen. Im Hinblick auf die
Tatsache, daß in den entsprechenden Verbindungsserien, in
denen OR für OH steht, die wirksamsten und wünschenswertesten Verbindungen im allgemeinen ein 9ß-0H und ein 9a-Wasserstoff
oder (niedrig)Alkyl besitzen, ist dies ein überraschender
Befund. j
Aus dem Stand der Technik auf dem Gebiet der narkotischen ι
Analgetika ist es wohl bekannt, daß einige Verbindungen sowohl Agonisten- als auch Antagonisten-Eigenschaften aufweisen
können. Ein Agonist ist eine Verbindung, die ein narkotisches Analgetikum imitiert und analgetische Eigenschaften aufweist.
Ein Antagonist ist eine Verbindung, die den analgetischen und euphorischen Eigenschaften eines narkotischen Analgetikums
entgegenwirkt. Es ist möglich, daß eine Verbindung beide Eigenschaften aufweist. Ein gutes Beispiel für eine solche
Verbindung ist Cy el azo ein.
- 14 509845/1002
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Die Schaffung von Verbindungen, die das richtige Verhältnis von agonistischer/antagonistischer Aktivität aufweisen, ist
für einen wirtschaftlichen Erfolg von entscheidender Bedeutung.
Verbindungen mit zu großer antagonistischer Aktivität zeigen eine Tendenz zur Hervorrufung ungewünschter psychotomimetischer
Effekte (Haiuzinationen) , wodurch die Verbindungen für einen klinischen Gebrauch nicht mehr wünschenswert
sind.
Bei zahlreichen erfindungsgemäßen Verbindungen (in Form ihrer j
entsprechenden löslichen Salze) wurde eine in vivo-Untersuchung
durchgeführt, um ihre agonistischen und/oder antagonistischen Eigenschaften zu bestimmen,. Tabelle I stellt die Versuchsergebnisse dar. Die in Tabelle I aufgeführten Angaben sind
die Zahl von mg/kg Körpergewicht an Verbindung, die bei subkutaner Verabreichung eine agonistische oder antagonistische
Wirkung bei 50 % der untersuchten Mäuse und Ratten hervorrief (ED50).
- 15 509845/1002
Untersuchte
Verbindungen
Verbindungen
d£-XIIa
Agonistische Aktivität
Phenylch inon Writhing
Maus
0.087
Ratte
0.034
(mg./kg.)
Antagonistische Aktivität
Oxyniorphon *■ Sträub Tail
0.24
Oxymorphon Narkose
0.04
Morphinantagonismus
Ratten Tail Flick
0.06
£-XIIa
0.053
0.021
0.10
0.017
0.019
OO
•P-on
d£-XITb
1.25
N. D.
0.16
Λ-0.017
0.011
di,~XIIc
2.13
N.D.
1.25
N.D.
N.D.
d£-XIIe
5.30
N. D.
0.63
N.D.
14.D.
d£-XIId
0.33
N.D,
0.32
N. D.
0.029
dZ-XIIr
d£-XIIv
1.8
N. D.
0.19
N.D.
3.5
7.5
N.-D.
N.D.
K. D.
W.D.
Pentazocin
4.9
N.D.
12.0
10.1
12.2
Nalorphin
0.77
N. D.
1.14
0.58
0.38
LevallorpUan
26.3 (schwa- N.D. ches Dosisansprechen)
0.29
0.32
0.086
TABELLE I (Forts.)
Agonistische Aktivität
(mg./kg.)
Antagonistische Aktivität
| Untersuchte Verbindungen Cyclazocine |
Phenylch Writl- Maus 0.047 |
inon ling |
1 Ratte W.D. |
Oxymorphon
Sträub Tail 0.01 |
Oxymorphon Narkose 0.12 |
4 •Morphinantagonismus Ratten Tail Flick 0.040 |
| Naloxone | 40 | H.D. | 0.17 | 0.02 | 0.010 | |
| cU-XIIm | 0.026 | N.D. | N, D. | N. D. | 0.046 | |
| cU-XIIn | 0.200 | N.D. | N.D. | N.D. | 0.033 | |
| cU-XIIt | ^20 | N.D. | ~7 | N.D. | 0.18 |
Eine 50 %-ige Verminderung der durch Phenylchinon induzierten
Writhings (Siegmund, E. A. et al., Proc. Soc. Bio!. & Med.
95, 729, 1957).
Antagonisierung des durch Oxymorphon induzierten (2 mg/kg
se.) Sträub Tai!-Phänomens bei 50 % der Mäuse.
Antagonisierung des durch Oxymorphon (1,5 mg/kg se.) induzierten
Righting-Reflex-Verlusts bei 50 % der Ratten.
50 %-ige Verminderung des durch Morphin (15 mg/kg se.)
induzierten analgetischen Effekts, gemessen durch die Ratten-Tai1-Flick-Arbeitsweise
(Harris, L.S. und Pierson, A.K., J. Pharmacol. & Expt. Theran., 143, 141, 1964).
N.D. = nicht durchgeführt.
Alle aufgeführten Gewichte sind korrigiert und beziehen sich auf die freie Base.
Aus den Ergebnissen der obigen Tabelle I ist es offensichtlich,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke agonistische \
und antagonistische Aktivität aufweisen. Der übliche parenterale Dosierungsbereich der erfindungsgemäßen Verbindungen bei erwachsenen Menschen beträgt ungefähr 0,25 bis 10 mg drei- bis
viermal täglich. Oral liegt die Dosis im Bereich von ungefähr 1 bis 50 mg, drei- oder viermal täglich.
In der Literatur wurde berichtet, daß die Verbindung Haloperido
näml i ch 4-//4- ( p-Chlorphenyl) -4- hydroxy pi peridin7~4' -fluorbutyrophenon
(Merck Index 8. Ausgabe, Seite 515) bei der Linderung von Entzugserscheinungen bei Gewöhnung an Narkotika in
gewissem Umfang eine experimentelle Verwendung ge-funden hat.
- 18 -
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Demgemäß ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung die Vereinigung von Haloperidol mit den erfindungsgemäßen
Narkotikum-Antagonisten, um ein Mittel zu schaffen, das nicht nur einen Narkotikum-Mißbrauch verhindert, sondern
gleichzeitig eine unterstützende Therapie in Abwesenheit von Opiaten schafft.
Haloperidol wird üblicherweise oral in einer Dosis von 0,5 bis
5,0 mg zwei- oder dreimal täglich, abhängig von der Schwereder Krankheit, verabreicht. Eine Dosis von Haloperidol in diesem
Bereich würde gleichzeitig mit einer Dosis des erfindungsgemäßen Narkotikum-Antagonisten, die zur Hervorrufung des gewünschten
Ergebnisses wirksam ist, verabreicht werden.
Andere von der Erfindung umfaßte Mittel enthalten den erfindungsgemäßen
Narkotikum-Antagonisten in Verbindung mit einem Anti-Angstmittel, wie ChIordiazepoxyd oder Diazepam oder einem ι
Phenothiazin , wie ChIorpromazin, Promazin oder Methotrimeptrazin
Die hier mit XII bezeichneten Verbindungen werden leicht in Verbindungen der Formel L überführt. Ester und Äther der Verbindungen
der Formel XII können in einigen Fällen aufgrund erhöhter Löslichkeit, verminderter Löslichkeit, Leichtigkeit
bei der Kristallisation, Nicht-Vorhandensein von widerstrebendem
Geschmack und dergleichen einen besonderen Vorteil aufweisen, jedoch sind dies alles im Hinblick auf die hauptsächliche
physiologische Wirkung des freien Phenols, das von der Art des bei der Herstellung des Esters oder Äthers verwendeten
Rests unabhängig ist, untergeordnete Vorteile.
Eine weitere bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung ist
eine Verbindung der Formel L
- 19 -
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M/16
worin:
R1 für
-CH2-CSCH, -CH2-CII=CH2,
-cH
2-<L
CII,
, -CH.
, -CH.
CH2-CH=CH , Cl
oder -
steht, worin R die Bedeutungen H oder CHg besitzt;
R2 die Bedeutungen H, (niedrig)Alky1 , (niedrig)Alkanoy1 ,
C-
O1
- 20 -
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M/16 079
6 V-CH0-CH-- , CH. N / 2 2
CH3O-CH2- ,oder {Z
?Η3 O O
besitzt;
R für (niedrig)Alkyl , Allyl oder Propargyl steht;
R für H oder (niedrig)Alkyl steht; und
R (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkeny1 darstellt;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist eine Verbindung der ,
Formel XXXX
woring:
- 21 -
XXXX
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R1 für
CH3
-CIL-CSCH, -CH5-CH=CH9, /
2 2 / -CH2-CII=CH ,
CH3 6
, -CH2-CH=CH,
Cl -CH.
-<1
steht, worin R die Bedeutungen H oder CH3 besitzt;
R für H5 (niedrig)Alkyl, (niedrig)-Alkanoy1 ,
CH, O
I3II
, CH3— c — c-
CH,O-CII,- oder V^"
5
R (niedrig)Alkyl, Allyl oder Propargyl bedeutet;
R (niedrig)Alkyl, Allyl oder Propargyl bedeutet;
R für H oder (niedrig)Alkyl steht; und
3
R (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkenyl bedeutet;
R (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkenyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
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Eine bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der
Formel XXXX5 worin R1 für TCH2-C=CH,
-CH0-CII=CH0, -CiL-CH=C , -CH,—<ζ4—R
2 ί i ^CH ^
oder
steht, worin R6 für H oder CH, steht, R2 die Bedeutungen H,
0 ύ
CH3, CH3-C- oder /~Λ_2 ■ ' besitzt und R5 für CH3, C2H
Propyl, Allyl oder Propargyl steht, R die Bedeutung H besitzt
3
und R für CH3, Äthyl, Propyl oder Allyl steht; oder ein
und R für CH3, Äthyl, Propyl oder Allyl steht; oder ein
pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. j
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist die Verbindung der j Formel XXXX, worin R1 für -CH2-CH=CH2,
-CH2
c 2
steht, worin R die Bedeutungen H oder CHo besitzt, R für H
2 O
CH3-C- oder /"VJl- steht und Rb die Bedeutungen CH3,
C9H1-, Propyl, Allyl oder Propargyl besitzt, R für H steht-
und R die Bedeutung CH3 besitzt; oder ein pharmazeutisch
; verträgliches Säureadditionssalz davon.
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform ist eine Verbindung
der Formel XXXX, worin R1 für
oder -CH2-CH=CHp steht,
509845/1002
R2 die Bedeutungen H5 CH, oder CH^-C- besitzt, R5 für Methyl
steht, R die Bedeutung H besitzt und RJ Methyl darstellt;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon
Am meisten bevorzugte Ausführungsformen sind:
A) (H:)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9-j( -methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan;
oder ein Säureadditionssalz davon.
B) (-)-2-Cyclopropylmethyl-2 '-hydroxy-9cX -methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
; oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder
Tartratsalz davon.
C) ( + )-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9cX -methoxy-5-methy 1-6,7-benzomorphan
; oder ein Säureadditionssalz davon.
D) (-)-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9<* -methoxy-5-methy1-6,7-benzomorphan;
oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder Tartratsalz davon.
E) (jJ-2-Al lyl-2'-hydroxy-9CX -methoxy-B-methyl-6 ,7-benzomorphan;
oder ein Säureadditionssalz davon.
F) (-)-2-Allyl-2'-hydroxy-9o<. -me th oxy- 5- methyl -6 ,7-benzomorphan;
oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder Tartratsalz davon.
G) ( + )-2-Cy c lopropyl methyl-9 (X -äthoxy-2 ' -hydroxy-5-me thy 1-6,7-benzomorphan;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
H) (-)-2-Cyclopropy!methyl-9U-äthoxy-2'-hydroxy-5-methyl 6,7-benzomorphan;
oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder Tartratsalz davon.
- 24 -
509845/1002
I) (H-)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9ö( -methoxy-5-allyl-6,7-benzomorphan;
oder ein Säureadditionssalz davon.
J) (-)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9o<. -methoxy-5-ally 1-6
,7-benzomorphan ; oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder
Tartratsalz davon.
K) ( + )-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9o( -methoxy-5-alIy1-6,7-benzomorphan;
oder ein Säureadditionssalz davon.
L) (-)-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9o4 -methoxy-5-alIyI-6,7-benzomorphan;
oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder Tartratsalz davon.
M) (jf)-2-Cyclopropylmethyl-2f-hydroxy-9^-methoxy-5-propyl-6,7-benzomorphan;
oder ein Säureadditionssalz davon.
N) (-)-2-Cyclopropy!methyl-2'-hydroxy-9oC-methoxy-5-propyl-6
,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder
Tartratsalz davon.
0) (j:)-2-Cyclobutylmethyl-2 '-hydroxy-go^-metnoxy-ö-propyl-6,7-benzomorphan;
oder ein Säureadditionssalz davon.
P) (-)-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9o( -methoxy-5-propyl-6
,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder
Tartratsalz davon.
Q) (-)-5-Al lyl-2-cyclobutylmethyl-2 '-hydroxy-9 c^-methoxy-9ß-methyl-6,7-benzomorphan;
oder das Hydrochlorid-, Fumar.at- oder Tartratsalz davon.
- 25 -
509845/1002
M/16 079
R) (-J-Z-Cyclobutylmethyl-Z'-hydroxy-QiX -methoxy-9ß-methyl-
'- 5-n-propyl-6 ,7-benzomorphan ; oder das Hydrochl orid-,
: Fumarat- oder Tartratsalz davon.
S) (-)-5-Al Iy 1-2-cy el opropylmethy 1-2 '-hydroxy-9(X.-methoxy-9ß-methyl-6,7-benzomorphan;
oder das Hydrochlorid-, Fumarat· oder Tartratsalz davon.
T) (-)-2-Cyclopropylmethyl-2 ' -hydroxy-9oi 5-n-propy1-6,7-benzomorphan;
oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder Tartratsalz davon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist eine Verbindung
der Formel XXXXI
N-R
XXKXI
worin:
R1 für
- 26 -
509845/1002
| M/16 079 | -CII2-C=CH, | _ | -C«2-<L | if | -CH2-CH=CH2, | H2-CH=C | oder | 2517220 | • · |
| ,6 | CII- . . , . | -CH2-CH=CH, | |||||||
| -CH,-<3—Β | ' "" 2 \ / | H CIi3 |
-CII2-<] , | ||||||
\ steht, in denen R6 für H oder CH3 steht;
R die Bedeutungen H, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkanoy1 ,
0 3
CH,
. ι3«
cn,— c — c-
CH3O-CH2- , \__/~CH2"C'"
' besitzt;
. R (niedrig)Alkyl, Allyl oder Propargyl darstellt;
■ 4
R für H oder (niedrig)Alky1 steht; und
R für H oder (niedrig)Alky1 steht; und
- 27 -
50984 5/1002
3
R (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkeny1 bedeutet;
R (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkeny1 bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist eine Verbindung der
Formel XXXXI, worin R1 für -CH2-C=CH,
S CH η ^* r
-CH9-CH=CH9 , -CH9-CH = CC >
"CH9—<-] R°
did ^CH ά ^J
R6
oder -CH2 ~\fy
steht, in denen R die Bedeutungen H oder CHo besitzt;
O <λ ό
R2 für H, CH3-C- , oder £V"*~ stehtJ und r5 die Bedeu
tungen CH3, CpHg, Propyl , Allyl oder Propargyl besitzt;
R4 für H steht; und R3 für CH3, Äthyl, Propyl oder Allyl steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. :
Formel XXXXI, worin R1 für
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer Verbindung der
6 -CH2-CH = CH2, -CH2—<^3
R6 oder -CH,
C ρ
steht, in denen R die Bedeutungen H oder CHo besitzt; R für
O . ά ■■
H, CH3, CH3-C-, oder /~~\JJ steht; R die Bedeutungen
CH3, C2H5, Propyl, Allyl oder Propargyl besitzt; R die Bedeutung
H besitzt; und R für CH3 steht; oder ein.pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalz davon.
- 28 -
509 8 4 5/1002
Eine noch bevorzugtere Ausführungsform ist eine Verbindung der Formel XXXXI, worin R1 für
D) (-)-5-Ally1-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9ß-methoxy-9
^L -methyi-6 ,7-benzomorphan ; oder das Hydrochlori d-,
Fumarat- oder Tartratsalz davon.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel L
- 29 -
-CH2 —<Ί , -CH2 —S\ oder -CH2-CH = CH2
steht; R2 die Bedeutungen H5 CH3 oder CH3-C- besitzt;
R5 Methyl darstellt; R4 fur H steht; und R3 Methyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.!
Am meisten bevorzugte Ausführungsformen sind: ;
A) (J1)-5-Al Iy 1-2-eye! obu ty !methyl-2'-hydroxy-9 ß-me thoxy-
6 ,7-benzomorphan; oder ein pharmazeutisch verträgliches !
Säureadditionssalz davon. I
B) (-)-5-Allyl-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9ß-methoxy- \
6,7-benzomorphan ; oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder j
Tartratsalz davon.
C) (_+)- 5-Al lyl-2-cyclobutylmethyl-2 ' -hydroxy-9ß-methoxy-
9oc-methyl-6,7-benzomorphan; oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz davon.
509845/.1002
M/16 079
worin:
R1 für -CH2-C = I
-CHp-CH = CHo j CH2-CH=C:
CH, CH,
, -CH2-CH=CH Cl
, -CH
oder -
steht, in denen R für H oder CH3 steht;
R die Bedeutungen H, (niedrig)Alkyl , (niedrig)Alkanoy1 ,
C-
CH. O I 3 Il
C— C-
, CH3O-CH2- oder
besitzt;
- 30 -
509845/ 1
R für (niedrig)Alkyl, Allyl oder Propargyl steht;
R die Bedeutungen H oder (niedrig)Alkyl besitzt; und
R (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkenyl darstellt;
oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes
oder einer racemischen Mischung oder optischer Isomerer davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel VII
VIi
worin R für eine Hydroxy-blockierende Gruppe steht und
R und R die obigen Bedeutungen besitzen, mit einer elektronenabziehenden Blockierungsgruppe, die eine Amin-Quaternisierung
verhindert, umsetzt, um den Ringstickstoff zu substituieren;
(b) die erhaltene blockierte Verbindung mit einer starken Base, vorzugsweise einem Alkalimetallhydrid, behandelt, anschließend
alkyliert, wobei die-entsprechende, in 9-Position
-OR -substituierte Verbindung erhalten wird, worin R, R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen, oder
die blockierte Verbindung mit einem Diazo(niedrig)alkan
oder tri-(niedrig)Alkyloxoni umf luoroborat beh-andelt, um
die 9-OH-Funktion zu alkylieren;
- 31 -
509845/1002
m/16 079
(c) und wenn die elektronenabziehende Blockierungsgruppe an dem Ringstickstoff eine funktionelle Gruppe ist, die
von den nachfolgenden Gruppen
JoJ'
worin R für H oder CH3.steht, verschieden ist, die
elektronenabziehende Blockierungsgruppe auf an sich bekannte
Weise entfernt, wobei eine Verbindung der Formel
3 4 5
entsteht, worin R, R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen, anschließend die>NH-Funktion auf an sich bekannte Weise acyliert oder alkyliert, wobei eine Verbin dung der Formel X
entsteht, worin R, R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen, anschließend die>NH-Funktion auf an sich bekannte Weise acyliert oder alkyliert, wobei eine Verbin dung der Formel X
- 32 -
509845/1002
M/16 079
entsteht, worin: R8 für
**CECH' -CH2-CH=CH2
-CH2-CH=C
CH.
CH.
oder -CH2-CH=CH Cl
steht;
,8
(d) und, wenn R einen Rest darstellt, der eine Carbonylfunktion
enthält, die Carbonylfunktion zu einer Methylengruppe durch
Behandeln mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid,
reduziert, wobei eine Verbindung der Formel XI
- 33 -
509845/1002
M/16 079
XI
entsteht, worin R, R , R , R und R die obigen Bedeutungen
besitzen;
(e) anschließend die Hydroxyblockierungsgruppe R auf an sich
bekannte Weise abspaltet, wobei die Verbindung der Formel L
entsteht, in der R die Bedeutung Wasserstoff besitzt;
(f) anschließend gewünschtenfal 1s die 2'-Hydroxyfunktion auf
an sich bekannte Weise umsetzt, um die entsprechende Ver-
2 bindung der Formel L zu bilden, worin R ausgewählt ist
unter (niedrig)Alkyl , (niedrig)Alkanoyl ,
-CH2-CH2-
CH3O-CH2- Und
CH3 O
1 i
, CH,-C — C —
CH
3.
H2-C-
- 34 -
509845/1002
(g) und, falls die Verbindung der Formel L eine racemische Mischung darstellt, gewlinschtenfalls die Verbindung der
Formel L in ihre optischen Isomeren auf an sich bekannte Weise auftrennt;
(h) und, falls ein Säureadditionssalz der Verbindung der
Formel L gewünscht ist, diese Verbindung der Formel L mit einer pharmazeutisch vert'räg 1 i che'ft.. Säure auf an sich
bekannte Weise umsetzt.
In Stufe (a) wird der sekundäre Aminringstickstoff vorzugsweise
mit einer elektronenabziehenden Blockierungsgruppe, ausgewählt
unter
x-<
O O 'CH2
X-C-O-R10 und -CN,
worin R für H oder Methyl steht, X Chlor, Brom oder Jod bedeutet
und R (niedrig)Al kyl darstellt, oder, einem funktionellen
Äquivalent davon, wie einem Anhydrid oder dergleichen umgesetzt. Zusätzlich wird die Reaktion vorzugsweise in einem
reaktions-inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Chloroform,
Methylenchlorid, Äther und dergleichen, mit oder ohne Zuhilfenahme
von Hitze, durchgeführt.
Vorzugsweise wird in Stufe (b) die am Ringstickstoff blockierte
Verbindung mit einer starken Base, vorzugsweise einem Alkali·
- 35 -509845/1002
I M/16 079
metal Ihydrid und. am bevorzugtesten mit Natriumhydrid in einem
Verhältnis von ungefähr 1:1,1 Mol Base pro Mol blockierter Stickstoffverbindung in einem reaktions-inerten Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid,
Benzol, Toluol, Diäthyläther und derglei<chen,
behandelt, worauf ein Überschuß eines Di(niedrig)alkylsulfats,
eines (niedrig)Alkyltosylats, eines (niedrig)Alkyl-.
halogenids, eines Allylhalogenids oder eines Propargylhalogenids ,
worin der Begriff Halogenid für Br, Cl oder Jod steht, jedoch vorzugsweise Methyljodid, zugesetzt wird, um die 9-OR -Funktion
zu schaffen, worin R für (niedrig)Alkyl , Allyl oder Propargyl
steht; alternativ wird die am Ringstickstoff blockierte Verbindung
mit einem Überschuß einer Diazo(niedrig)alkylverbindung
oder eines Tri(niedrig)alkoxoniumf1uoroborats, jedoch am be-
5 vorzugtesten mit Diazomethan, behandelt, um die 9-OR -Funktion
zu schaffen, in der R für (niedrig)Alkyl steht.
Wenn die Ringstickstoff-Blockierungsgruppe von der gewünschten
verschieden ist, wird sie in Stufe (c) auf an sich bekannte Weise entfernt. Wenn beispielsweise die Blockierungsgruppe
eine Carbalkoxy- oder Trifluoracetylgruppe darstellt, wird die
Verbindung vorzugsweise mit einer starken Alkalimetallbase,
vorzugsweise Kaliumhydroxyd in einem (niedrig)Alkanol , vorzugsweise
95 % Äthanol, hydrolysiert, wobei das entblockierte sekundäre Ringamin erhalten wird. Wenn die Blockierungsgruppe
eine Cyanogruppe ist, wird die Verbindung vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid.in Tetrahydrofuran unter Rückflußkochen
und anschließendem Behandeln der Mischung mit Wasser und Natriumhydroxyd behandelt, um das entblockierte sekundäre Ami η herzustellen.
Nachdem die Ringstickstoff-Blockierungsgruppe entfernt ist,
wird dann die sekundäre Aminverbindung vorzugsweise mit einem Säurehalogenid,
-anhydrid oder einem gemischten Anhydrid einer Verbindung, ausgewählt unter
509845/1002
HO-C
in einem reaktions-inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Diäthyläther und dergleichen, mit oder ohne Zuhilfenahme von Hitze, in Gegenwart eines tertiären Amins
acyliert; oder das sekundäre Amin wird .vorzugsweise mit einer
Verbindung, ausgewählt unter
X-CH9-C=CH, X-CH9-CH=CH9 , X-CH9-CH=C
und -CH9-CH=CH
Cl
worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem reaktions- j inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem (niedrig)-j
Alkanol, alkyliert, wobei die Verbindung der Formel X herge- \
stel1t wird.
Wenn R für einen Rest steht, der eine Carbonyl f unkti on enthält,]
wird in Stufe (d) die Carbonyl funkt ion vorzugsweise in eine Methylengruppe durch Behandeln mit Li thi umal umi ni umhydri.d in
einem reaktions-inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, und am bevorzugtesten unter Zuhilfenahme von Hitze, reduziert, wobei
die Verbindung der Formel XI hergestellt wird.
- 37 509845/1002
In Stufe (e) wird die Hydroxy-schützende Gruppe R aus der
Verbindung der Formel XI auf an sich bekannte Weise abgespalten. Wenn jedoch R für (niedrig)Alky1 steht, wird der
Rest R vorzugsweise selektiv abgespalten, indem man die Verbindung der Formel XI mit Natriumthioäthoxyd, Bortribromid,
Pyridinhydrochlorid oder Bromwasserstoffsä'ure in einem aus
dem Stand der Technik bekannten, geeigneten Lösungsmittel behandelt. Am bevorzugtesten wird die Hydroxy-schützende Gruppe
R durch Reaktion mit Natriumthioäthoxyd in Dimethylformamidabgespalten,
wobei die Verbindung der Formel L erhalten wird, j
ρ
in der R für H steht. Wenn R für Acyl oder Alkanoyl steht,
in der R für H steht. Wenn R für Acyl oder Alkanoyl steht,
entfernt man den Rest R am bevorzugtesten durch Hydrolyse. '
In Stufe (f) wird die 2'-Hydroxyfunktion der Verbindung L .
vorzugsweise auf an sich bekannte Weise verestert oder ver- j äthert. Wenn es gewünscht ist, die 2'-Hydroxyfunktion zu ver- !
estern, wird die Verbindung der Formel L, worin R für H steht, j vorzugsweise mit einer äquimolaren Menge eines Säurehaiogenids ,
beispielsweise 4-Nicotinoy1 chiorid, in Gegenwart eines tertiären
Amins, wie Pyridin, behandelt, wobei der gewünschte 2'-Ester :
der Verbindung der Formel L erhalten wird. j
Wenn es gewünscht ist, die 2'-Hydroxyfunktion zu veräthern, j
2 ;
wird die Verbindung der Formel L, worin R für H steht, vorzugsweise
mit einer äquimolaren Menge an Natriumhydrid in trockenem Dimethylfarrnamid behandelt. Man setzt eine äquimolare
Menge des geeigneten Halogenids, beispielsweise Chlormethylmethyläther,
zu, gefolgt von der Zugabe von überschüssigem Natriumcarbonat, um den gewünschten 2'-Ester der Verbindung
der Formel L herzustellen.
In Stufe (h) erfolgt die Herstellung eines Säureadditionssalzes
der Verbindung der Formel L vorzugsweise auf gleiche Weise, wie in den Beispielen 67 und 76 beschrieben.
- 38 509845/1002
M/16 079
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und bestimmte Zwischenprodukte
hierfür liegen in Form optischer Isomerer, beispielsweise rechtsdrehender, linksdrehender und racemischer Mischungen,
vor. Diese Verbindungen sind durch die Formeln L, XXXX, XXXXI5 V, VI, VII, IX, X, XI und XII dargestellt. Es ist
offensichtlich, daß diese Zwischenprodukte und Endprodukte
bei Bedarf jederzeit durch die im Verfahren als gegebenenfalls
vorgesehene Stufe (g) jederzeit aufgetrennt werden können, oder die Verbindungen der Formel L können am Ende des Verfahrens·
in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden. Wenn man zu Beginn des Verfahrens von der linksdrehenden Form der Verbindung
der Formel VII ausgeht, so wird durch das zuvor be- schriebene Verfahren die linksdrehende Verbindung der Formel L
hergestellt.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachfolgenden Formel:
worin:
R für eine Hydroxy-blockierende Gruppe, vorzugsweise
(niedrig)Alky1 und am bevorzugtesten Methyl steht;
R (niedrig)Alkyl, Allyl oder Propargyl darstellt;
R für H oder (niedrig)Alkyl steht; und
- 39 -
509845/10 0-2
M/16 079
R (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkeny1 bedeutet; oder
eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet,
daß man:
(a) eine Verbindung der Formel
VII
worin R, R und R die obigen Bedeutungen besitzen, mit
einer elektronenabziehenden Blockierungsgruppe, die eine
Amin-Quaternisierung verhindert, umsetzt, um den Ringstickstoff
zu substituieren;
(b) die erhaltene blockierte Verbindung mit einer starken Base,
vorzugsweise einem Al kaiimetal1hydrid , behandelt, anschließend
zur Herstellung der entsprechenden, in 9-Stellung
OR substituierten Verbindung, worin R, R , R und· R die [
obigen Bedeutungen besitzen, alkyliert, oder die blockierte!
Verbindung mit einem Diazo(niedrig)alkan oder mit Tri(niedrig)alky1oxoniumf1uoroborat
zur Alkylierung der 9-OH-Funktion behandelt;
(c) und die elektronenabziehende Blockierungsgruppe auf.an sich
bekannte Weise zur Herstellung der Verbindung der Formel
entfernt.
- 40 -
509845/1002
Beispiel 1
3,4-Dihydro-7-methoxy-1 -me thyl-2- (1 H) -naphthalinon ( Ha)
40,5 g (0,5 Mol) Pyrrolidin, gelöst in 50 ml Benzol, werden unter Stickstoff im Verlauf von 5 bis 10 Min. zu einer gerührten
Lösung von 50 g (0,284 Mol) 3,4-Dihydro-7-methoxy-2-(1H)-naphthalinon
(I) in 200 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wird 1 Std. am Rückfluß gehalten und 5 ml Wasser
v/erden in einer De an-S tar k-Vor richtung gesammelt. Man
kühlt die Mischung und gibt sie langsam zu 0,5 Mol Methyljodid, gelöst in 300 ml Benzol, zu. Die erhaltene Mischung
wird 3 Std. am Rückfluß gehalten. Anschließend gibt man 200 ml Wasser zur Reaktionsmischung zu und setzt das Rückflußkochen
fort. Nach 30 Min. wird die Mischung gekühlt und die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser, das mit Natriumbisulfit
gesättigt ist, gewaschen, getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Den erhaltenen Rückstand destilliert
man, wobei man die Titelverbindung (Ha) erhält. Die Infrarot- (IR) und kernmagnetischen Resonanz- (NMR) Spektren
stehen in Übereinstimmung mit der Struktur.
- 41 -
503845/1002
M/16079
Beispiel 2
Ilia
1-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-7-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-2-(1H)-naphthalinon-hydrogenoxalat (lila)
Eine Lösung von 0,12 m 7-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-2-(iH)-naphthalinon
(ila) in 40 ml Benzol wird zu einer am Rückfluß gehaltenen Suspension von 0,14 m Natriumhydrid in 100 ml
Benzol zugegeben. Nach 1-stündigem Rückflußkocheη wird diese
Mischung mit einer Lösung von 0,12 m 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid
in 100 ml Benzol behandelt und 18 Std. zum Rückfluß erhitzt. Man wäscht die Reaktionsmischung mit
Wasser und extrahiert dann in verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Neutralisation des sauren Extrakts mit Ammoniumhydroxyd
und Extrahieren mit Äther liefert ein öl, das in ein Oxalatsalz (lila) überführt wird (Ausbeute 78 %);
Schmelzpunkt = 137 bis 139°C.
Analyse
| ber.: | 67 | ,43 | 6 | ,84 | 3 | ,28 |
| ge f.: | 67 | ,25 | 7 | ,05 | 3 | ,50 |
- 42 -
5098 45/1002
M/16079 VS
IVa
2-Benzyl-2' -methoxy-^-methyl-SJ-oxo-ö, 7-benzomorphan-methylbromid (IVa)
■ ~
Verbindung IHa wird durch Behandeln mit Natriumhydroxydlösung,
Isolieren durch Extraktion mit Äther und anschliessendes Behandeln mit HBr in ihr Hydrobromidsalz überführt.
0,21 m des Hydrobromidsalzes werden in 450 ml Essigsäure
gelöst und langsam mit einer Lösung von 11,2 ml Brom in 50 ml Essigsäure behandelt und 1/2 Std. gerührt. Man verdünnt
mit 2 Ltr. "Skellysolve B" (Handelsbezeichnung der Skelly Oil Company; bestehend im "wesentlichen aus n-Hexan)
und kühlt unter Stickstoff. Die "Skellysolve B"-Schicht wird vom gummiartigen Niederschlag dekantiert. Den Rückstand verteilt
man zwischen Äther und Wasser. Dieses Zweiphasensystem wird mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die Schichten
werden sofort getrennt und die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Konzentrieren der Ätherextrakte ergibt ein
Öl. Dieses Öl wird in Aceton aufgenommen und mehrere Stunden gerührt, wobei man die Titelverbindung (IVa) in Form eines
kristallinen Feststoffs in 76 %iger Ausbeute erhält.
- 43 509845/1002
m/16079
Beispiel 4
Va
2,5-Dimethyl-2 ' -
-e,7-benzomorphan (Va)
Reduzieren von Verbindung IVa in Essigsäure unter Verwendung von Wasserstoff und 10 % Palladium-auf-Aktivkohle liefert
die Titelverbindung (Va) in 92 Seiger Ausbeute mit
Schmelzpunkt 145 bis 1490C. Diese Verbindung ist eine bekannte
Verbindung [E.L. May und Mitarbeiter, J. Org. Chem.,
-25, 1386 (1960)]. Diese Synthese stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen dar.
VIa
2,5-Dime thyl-9a-hydroxy-2' -me thoxy-6,7-benzomorphan (VIa)
0,02 Mol 2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-οχο-δ,7-benzomorphan (V)*
und 8 g Kobalt-Il-chlorid-hexahydrat werden in 100 ml
95 %igem Äthanol durch leichtes Erwärmen gelöst und anschlies·
- 44 -
509845/1002
send 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. 4 g Natriumborhydrid werden unter Rühren und unter Stickstoff portionsweise zugesetzt.
Die erhaltene dunkle Mischung wird bei Raumtemperatur 18 Std. unter Stickstoff gerührt. 75 ml 6n Chlorwasserstoffsäure
werden vorsichtig zugesetzt und das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene blaue Lösung wird
mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid
extrahiert. Trocknen und Konzentrieren der Extrakte ergibt 4,9 g kristallines Material, das gemäß GLC (Gas-Flüssig-Chromatographie)-Analyse
aus 88 % a-Hydroxy- und 9 % ß-Hydroxyisomeren besteht. Kristallisation aus Äthylacetat/"Skellysolve
B" (Handelsbezeichnung der Skelly Oil Company, im wesentlichen n-Hexan) ergibt das reine α-Isomere
(VIa) mit Schmelzpunkt 115,0 bis 116,50C (Lit.**
Schmelzpunkt 115,5 bis 117°C).
* J.G. Murphy, J.H. Ager und E.L. May, J. Org. Chem., 25,
3386 (1960)
** H. Kugita und E.L. May, J. Org. Chem., 26_, 1954 (1961)
- 45 -
509845/1002
B e i s ρ i e 1
Vila
9a-Hydroxy-2f-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (VIIa)-hydrogenoxalat
0,014 Mol Verbindung VIa werden mit 50 ml Acetanhydrid während 2 Std. bei Dampfbadtemperatur acetyliert, wobei
man die 9a-Acetoxyverbindung erhält. Dieses Material nimmt man in 75 ml Benzol auf, behandelt mit 2 g Kaliumcarbonat
und 5 ml Äthylchloroformiat und erhitzt 18 Std. auf Rückflußtemperatur. Die erhaltene Mischung wird mit ¥asser,
verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die wäßrigen Schichten werden noch zweimal
mit Benzol extrahiert. Die Benzolschichten trocknet man (KpCO,) und konzentriert, wobei man 9a-Acetoxy-2-carbäthoxy-2!-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
erhält. Dieses Material wird mit Natriumhydroxyd (25 g/85 % Pellets) in 125 ml rückflußkochendem,
95 %igem Äthanol während 66 Std. hydrolysiert. Den Äthanol entfernt man unter vermindertem Druck. Der Rückstand
wird mit verdünntem Natriumbicarbonat behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man das Titelprodukt (VIIa)
erhält, das in 95 ^igem Äthanol in sein Hydrogenoxalatsalζ
überführt wird. Ausbeute 89 %', Schmelzpunkt = 212 bis 2150C.
Analyse C1^1^222^
CHN
ber.: 59,43 6,55 4,33 % gef.: 59,58 6,31 4,44 %
- 46 -
509845/1002
XIa
2-Cyclopropylmethyl-2', 9a-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
(XIa)-hydrochlorid
0,015 Mol Verbindung VIIa in Form der freien Base in 50 ml
Methylenchlorid und 8 ml Triäthylamin werden mit 2,3 ml Cyclopropylcarbonylchlorid unter Stickstoff behandelt. Die
Reaktionsmischung wird 1 Std. gerühtt und anschließend mit 7 ml Methanol behandelt, 5 Min. gerührt und zur Trockene
konzentriert. Den Rückstand nimmt man in Toluol auf und wäscht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und
gesättigtem Natriumcarbonat. Trocknen und Konzentrieren der Toluolextrakte ergibt 2-Cyclopropylcarbonyl-2l-methoxy-9rt-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
(IXa, angenährt 100 %ige Ausbeute - >98 % Reinheit nach GLC-Analyse). Eine Lösung
von Verbindung IXa in 25 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 0,015 m NaH in 10 ml Dimethylformamid unter
Stickstoff zugegeben, nach 1/2 Std. gibt man Methyljodid in
zwei !Portionen im Abstand von einer Stunde (jeweils 1 ml) zu und rührt die Mischung weitere 16 Std. Nach Entfernen des
Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser behandelt und mit"Methylenchlorid extrahiert, wobei
man 2-Cyclopropylcarbonyl-2',9a-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
(Xa, angenähert 100 %±ge Ausbeute mit «^98 ^iger
Reinheit durch GLC-Analyse) erhält. Dieses Material wird mit in Tetrahydrofuran während 16 Std. reduziert, wobei
- 47 -
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M/16079
man das Titelprodukt erhält, das in Form des kristallinen Hydrochloridsalzes (1,4 g, 85 %ige Ausbeute) mit Schmelzpunkt 230 bis 2330C isoliert wird.
Analyse
ber.: gef.:
67,54
67,58
67,58
8,35 8,46
4,15 % 4,36 %
XIIa
2-Cyclopropylmethyl-2f-hydroxy-9«-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (XIIa)
Eine Mischung von 0,0028 Mol Verbindung XIa und 0,05 m Natriumthioäthoxyd
(hergestellt aus Natriurahydrid und Äthylmercaptan)
in 80 ml Dimethylformamid wird 3 Std. auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck. Den Rückstand behandelt man mit Toluol
und extrahiert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Die
Säureextrakte werden basisch·gemacht (Na2CO,) und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man Verbindung XIIa erhält, die aus Acetonitril kristallisiert wird. Schmelzpunkt =188 bis 1890C
Säureextrakte werden basisch·gemacht (Na2CO,) und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man Verbindung XIIa erhält, die aus Acetonitril kristallisiert wird. Schmelzpunkt =188 bis 1890C
Analyse
ber. : gef.:
- 48 -
75,22
75,31
75,31
8,77 8,8-5
4,87 % 5,18 %
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VIIb
5, 9ß-Dimethyl-9a-hydroxy-2' -methoxy-6,7-benzomorphan (VIIb-) fumarat
Eine am Rückfluß gehaltene Mischung von 0,032 m 9a-Hydroxy-21-methoxy-2,5,9ß-trimethyl-6,7-benzomorphan
[die von May et al. in J.Org.Chem. 26, 188 (1961) hergestellte und beschriebene Verbindung] und 26 g Kaliumcarbonat in 150 ml
Benzol werden mit einer Lösung von 0,095 m Trichloräthylchlorformiat in 100 ml Benzol behandelt. Nach 60-stündigem
Erhitzten auf RückflußtempeEatur wird die Reaktionsmischung mit 200 ml Wasser behandelt und 1/2 Std. gerührt. Die Benzolschicht
wird abgetrennt, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO/) und konzentriert, wobei man rohes
2-Trichlorcarbäthoxy-5,9ß-dimethyl-9a-hydroxy-2-methoxy-6,7-benzomorphan
erhält. Dieses Material nimmt man in 100 ml Essigsäure auf und gibt es im Verlauf von 1/2 Std. zu einer
Suspension von 40 g Zink in 100 ml Essigsäure unter Stickstoff zu. Nach beendeter Zugabe gibt man 20 g weiteres Zink
zu und rührt noch 1 Std. Das Zink entfernt man durch Filtrieren und das Piltrat wird konzentriert. Der Rückstand wird mit
verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt und mehrmals mit Chloroform extrahiert, wobei man Material der Formel VIIb erhält,
das durch Reaktion mit 3,9 g Fumarsäure in n-Propanol in ein Fumaratsalz mit Sch
Analyse C15H21NO2*1
Fumaratsalz mit Schmelzpunkt > 250°C überführt wird.
HN
| ber.: | 66, | 86 | 7 | ,59 | 4, | 59 | % |
| gef.: | 66, | 92 | 7 | ,83 | 4, | 66 | % |
- 49 509845/1002
2-Cyclopropylcarbonyl-5,9ß-dimethyl-9a-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan
(IXb)
Eine Lösung von 0,012 m Verbindung VIIb (freie Base) in
30 ml Methylenchlorid und 4 ml Triäthylamin werden mit einer Lösung von 0,02 m Cyclopropylcarbonylchlorid in 20 ml
Methylenchlorid behandelt. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure, Wasser und verdünntem Natriumcarbonat gewaschen. Trocknen (MgSO^) und Konzentrieren der organischen
Extrakte ergibt die Titelverbindung IXb, die aus 95 % Äthanol kristallisiert wird.
2-Cyclopropylmethyl-2', gamorphan (XIb)-fumarat
Eine Lösung von 0,00635 m Verbindung IXb in 30 ml Dimethylformamid
wird mit Natriumhydrid (760 mg einer 60 %±gen Dispersion in Mineralöl) unter Rühren unter Stickstoff behandelt.
Nach 1/2 Std. werden 1 ml Methyljodid zugegeben und weitergerührt. Weitere 1 ml Methylenjodid werden 1 Std.
später zugesetzt und man rührt noch 18 Std. Einige Tropfen Essigsäure v/erden zugesetzt und das Dimethylformamid wird
unter vermindertem Druck entfernt. Den Rückstand behandelt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei man
2-Cyclopropylcarbonyl-2',9a-dimethoxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan
(Xb), das mit Mineralöl kontaminiert ist, erhält. Das Mineralöl wird durch Behandeln mit n-Pentan entfernt
und Extrahieren mit Acetonitril ergibt Verbindung Xb (96 % rein nach GLC). Das Material Xb wird mit 720 mg LiAlH/.
- 50 -
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in 40 ml Tetrahydrofuran während 18 Std. reduziert, wobei man Verbindung XIb erhält, die ein kristallines Hydrogenfumarat
bildet. Man erhält 2,1 g (78 % Ausbeute) mit Schmelzpunkt 154 bis 1550C.
Analyse C20H29NO2-C4H4O4:
CH N
7,71 3,25 %
7,86 3,73 %
8,00 3,43 %■
| ber.: | 66 | ,80 |
| gef.: | 66 | ,54 |
| 66 | ,44 |
Beispiel 12
2-Cyclopropylmethyl-5,9ß-dimethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-6,7-benzomorphan
(XIIb)-fumarat
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung XIb, so erhält man die Titelverbindung XIIb in
Form eines Hydrogenfumarats mit Schmelzpunkt I9I bis 1940C.
Analyse C1
| C4H4°4: | ber.: | 66 | C | 7 | H |
| gef.: | 65 | ,16 | 7 | ,48 | |
| ;63 | 76 | ||||
N H2O
3,36 %
3,01 0,35 %
- 51 -
509845/1002
Beispiel 13
2-Cyclobutylmethyl-2'-9a-dime thoxy-5,9ß-dimethy1-6,7-benzomorphan (Xlc)-fumarat
A) Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 10 das dort verwendete Cyclopropylcarbonylchlorid durch eine
'äquimolare Menge an Cyclobutylcarbonylchlorid, so erhält man 2-Cyclobutylcarbonyl-5,9ß-dimethyl-9oc-hydroxy-2·-methoxy-6,7-benzomorphan
(IXc).
B) Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 11 die dort verwendete Verbindung IXb durch eine äquimolare
Menge an Verbindung IXc, so erhält man die Titelverbindung XIc als das 3/2 Fumaratsalz mit Schmelzpunkt 150
bis 1510C.
Analyse C21H31NO2·3/2(C4H4O4):
| 64 | C | 7 | H | 2 | N | |
| ber.: | 64 | ,39 | 7 | ,41 | 2 | ,78 |
| gef.: | ,24 | ,70 | ,61 | |||
Beispiel 14
2-Cyclobutylmethyl-5,9ß-dimethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-6,7-benzomorphan
(XIIc)-fumarat
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an Verbindung
XIc, so erhält man die Tite!verbindung XIIc, die in
Form des Hydrobromidsalzes mit Schmelzpunkt 223 bis 226°C
isoliert wird.
Analyse C9nH29NO2-HBr: c HN
ber.: 60,60 7,63 3,53 % gef.: 60,40 7,54 3,54 %
- 52 509845/1002
M/16079 « 251722°
Die Hydrobromid- -und Hydrochloridsalze werden hergestellt,
indem man das Amin in einer minimalen Menge absolutem Äthanol löst, zu dem langsam eine wasserfreie äthanolische
Lösung von Hbr oder HCl zugesetzt wird, die zuvor durch Einpumpen von HBrr oder HCl-Gas in Äthanol hergestellt wurde.
Das Salz wird durch langsames Zusetzen von Diäthyläther unter Kratzen ausgefällt. Man sammelt das Salz durch Filtrieren
und reinigt durch Umkristallisation.
Auftrennung von (-)-2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzo
morphan (Va)
A) (+)-2,5-Dimethyl-2·-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan-(+)-hydrogentartrat
Eine Mischung von 0,072 m Verbindung V (racemisch) und 0,072 m (+)-Weinsäure wird in 150 ml Wasser und 30 ml
95 tigern Äthanol aufgenommen, filtriert und auf 150 ml konzentriert und zur Kristallisation bei 0 bis 5°C gelagert.
Man sammelt die Kristalle, wäscht mit 95 %igem Äthanol und kristallisiert aus 50 % wäßrigem Äthanol um,
wobei man 10,1 g (Ausbeute 66 %) (+)-2,5-Dimethy1-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan-(+)-hydrogentartrat-dihydrat
erhält.
Analyse C15192^gg2
' C H N " H2O
| ber. : | 52, | 89 | 6, | 78 | 3 | ,25 | 8, | 3 |
| ge f.: | 52, | 89 | 7, | 07 | 3 | ,17 | 8, | 94 |
- 53 -
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M/16079 Sf
Die freie Base wird durch Auflösen des Tartrats in Wasser und Basischmachen der Lösung mit Natriumcarbonat isoliert.
Man extrahiert die Mischung mit Diäthyläther, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und
dampft im Vakuum zur Trockene ein. Die Rotation der freien Base beträgt [a]^1 +86,5° (c = 1,038, 95 % Äthanol).
B) (-)-2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-οχο-δ,7-benzomorphan-(-) -
hydrogentartrat ■
Die erste Mutterlauge des (+)-Isomeren im obigen Teil A) wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Methylenchlorid
extrahiert, wobei man 10,3 g eines Öls erhält. Dieses Öl behandelt man mit 6,5 g (-)-Weinsäure und nimmt in
100 ml Wasser und 30 ml heißem 95 tigern Äthanol auf, filtriert, konzentriert auf ungefähr 100 ml und kühlt zur
Kristallisation bei 0 bis 5°C Man sammelt die Kristalle
und kristallisiert aus 100 ml 50 ^igem wäßrigem Äthanol tan,, wobei man 10,6 g (Ausbeute 68 %) (-)-2,5-Dimethyl-2»-
methoxy-9-0X0-6,7-benzomorphan-(-)-hydrogentartrat mit
Schmelzpunkt 157,5 bis 158,50C und [«]q2 -48,50 (c = 1,047,
Wasser) erhält.
Analyse C15H1
CHN H2O
ber.: 52,89 6,78 3,25 8,35 % gef.: 52,17 6,99 3,00 9,10 %
Die freie Base wird wie im obigen Teil A) beschrieben isoliert
und die optische Drehung beträgt [a J0 -85,5
(c = 1,054, 95 % Äthanol).
- 54 -
509845/1002
Beispiel 16
(-)-2,5-Dime thyl-9oc-hydr oxy-2' -me thoxy-6,7-benzomorphan
C]
0,0765 m (-)-2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-tienzomorphan
(freie Base) wird auf einer Parr-Schüttelvorrichtung in 250 ml 95 tigern Äthanol unter Verwendung von I50 mg Platinoxyd
als Katalysator hydriert. Die theoretische Aufnahme wird nach 11/2 Std. festgestellt. Der Katalysator wird
durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand erhält,
der aus Toluol umkristallisiert wird, wobei man 18,2 g reines Titelprodukt (Ausbeute 96 %) mit Schmelzpunkt
146,5 bis 148°C und [a]^1 -56,5° (c = 1,022, 95 % Äthanol)
erhält. GLC zeigt an, daß eine reine Verbindung (nur das α-Isomere) vorliegt.
Analyse C1 c-H2
CH N
ber.: 72,84 8,56 5,66
gef.: 73,29 8,62 5,66
(_)-9a-Hydroxy-2·-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
[(-)-VIIaJ
Eine Mischung von 0,033 m (-)-Verbindung VIa und 16,5 g Kaliumcarbonat
in I60 ml Toluol wird mit 16,5 ml Trichloräthylchlorformiat unter Rühren behandelt. Die Reaktionsmischung
wird unter Stickstoff 18 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen behandelt man die Mischung mit 100 ml Wasser
und trennt die Schichten ab. Die wäßrige Schicht wird wiederum
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M/16079
mit Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden gewaschen (gesättigtes Natriumchlorid), getrocknet (K2CO,) und konzentriert.
Den Rückstand nimmt man in 120 ml Methanol und 12 ml Wasser auf, kühlt, behandelt mit 12 g Kaliumhydroxyd
und rührt 45 Min. bei 0 bis 5°C Man gibt 12 ml Essigsäure zu und konzentriert die Lösung. Der Rückstand wird mit
verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Toluol extrahiert, wobei man (-)-2-Trichlorcarbäthoxy-9a-hydroxy-2l-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
erhält. Dieses Material wird in 100 ml Essigsäure aufgenommen und langsam zu einer warmen Suspension von 15g Zinkstaub in 50 ml
Essigsäure unter Stickstoff zugegeben. Nachdem die anfängliche Reaktion abgeklungen ist, wird die Mischung 1/2 Std.
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man entfernt das Zink durch
Filtrieren (unter Stickstoff) und konzentriert das Eiltrat. Behandeln des Rückstands mit verdünntem Ammoniumhydroxyd
und Extrahieren mit Chloroform ergibt 8 g (-)-Verbindung VIIa (Ausbeute 100 %), das nach GLC-Analyse ~ 97 % rein
ist. Dieses Material bildet ein kristallines Hydrochloridsalz mit Schmelzpunkt
> 25O0C, [a]^1 -29,6° (c = 1,015,
95 % Äthanol).
Analyse C1^H1 qN02·HCl:
CH N '
ber.: 62,33 7,47 5,19 % gef.: 62,31 7,22 5,56 %
- 56 -
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(_)_2-Cyclopropylmethyl-2l ,9oc-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzo-
morphan
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 7 die dort verwendete Verbindung VIIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung (-)-VIIa, so erhält man das Titelprodukt (-)-XIa in 92 ^iger Ausbeute nach Reinigen durch Chromatographie
auf Aluminiumoxyd (Eluieren mit Benzol/Äther). Man verwendet anstelle von Methylenchlorid bei der ersten Reaktionsstufe
Toluol. Das Produkt wird als Oxalatsalz mit Schmelzpunkt 185,5 bis 186,5°C und [ce]£° -48,9° (c = 0,966,
95 % Äthanol) kristallisiert.
Analyse C
I ^/ t- ξ t— t_ i— —Γ
C HN
| ber.: | 64, | 43 | 7 | ,47 | 3 | ,58 |
| gef.: | 64, | 32 | 7 | ,31 | 3 | ,70 |
Beispiel 19
L-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-
benzomorphan [( -Q-XIIa 3
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung (-)-XIa, so erhält man die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 180,0 bis 180,50C.
Analyse |822
CHN
ber.: 75,22 8,77 4,87 %
gef.; 75,62 8,50 β4,69 %
- 57 -
509 8 45/1002
Verbindung (-)-XIIa "bildet ein kristallines Fumaratsalz mit
Schmelzpunkt 179,0 bis 180,00C; [«]q° -57,4° (c = 1,011,
95 % Äthanol).
Analyse C18252444
C H N
-ber.: 69,54 7,88 4,06 %
gef.: 69,70 7,87 3,78 %
Beispiel 20
(+)-2-Cyclopropylmethyl-2l-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7
benzomorphan
[(-Q-XIIa] _
Aufeinanderfolgender Ersatz in den Arbeitsweisen gemäß Bei spielen 16 bis 19 des dort verwendeten linksdrehendeη Isomeren
durch eine äquimolare Menge des rechtsdrehenden Isomeren (O-VIa liefert das Titelprodukt ( + )-XIIa mit
Schmelzpunkt 147,0 bis 148,00C in Form des Tartratsalzes.
+ 37,3° (c = 1,002, 95 % Äthanol)
Analyse (G18H25NO3)2
H N
ber.: 64,67 7,87 3,77 2,42 %
gef.: 65,14 7,β8 4,10 3sl4 %
- 58 -
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Μ/16079
Beispiel 21
2-Cyclopropylmethyl-9a-äthoxy-2' -me thoxy-5-methyl-6,7-benzoinorphan
(XId)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 7 das dort
verwendete Methyljodid durch eine äquimolare Menge an Äthyljodid, so erhält man die Titelverbindung XId, die
in Form des Hydrochloridsalzes isoliert wird. Ausbeute 83 %; Schmelzpunkt = 236 bis 240°C.
Analyse C20H29NO2
CHN
ber.: 68,26 8,59 3,98 gef.: 68,65 8,56 il,13
Beispiel 22
2-Cyclopropylmethyl-9a-äthoxy-2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
(XIId)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung XId, so erhält man die Titelverbindung, die in Form des Hydrochloridsalzes, das 1 Mol Acetonsolvat enthält,
mit Schmelzpunkt 136 bis 1450C isoliert wird.
Analyse C19H27NO236
C H N
| ber.: | 66 | ,78 | 8, | 60 | 3, | 54 |
| gef.: | 67 | ,15 | 8, | 60 | 3, | 85 |
- 59 -
5 0 9 8 4 5/1002
to
251722°
Beispiel 23
9a-Allyloxy-2-cyclopropylraethyl-2
benzomorphan-hydrochlorid (XIe)
benzomorphan-hydrochlorid (XIe)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 7 das dort verwendete Methyljodid durch eine äquimolare Menge an
Allylbromid, so erhält man die Titelverbindung in Form des Hydrochloridsalzes XIe mit Schmelzpunkt 222 bis 2270C.
Analyse C21H29NO2
C HN
ber.: 69,30 8,31 3,85
gef.: 69,21 8,38 3,95
Beispiel 24
9cc-Allyloxy-2-cyclopropylmethyl-2 · -hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (XIIe)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung XIe, so erhält man die Titelverbindung XlIe, die in Form des Hydrochloridsalzes mit Schmelzpunkt 255 bis
2600C isoliert wird.
Analyse C20H27NO2
CHN
| ber. : | 68 | ,65 | 8 | ,07 | 4 | ,00 |
| gef.: | 68 | ,39 | 7 | ,94 | 4 | ,22 |
- 60 -
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M/16079
Beispiel 25
2-Cyclopropylmethyl-2'-methoxy-S-methyl-Sa-propargyloxy-ö,7-benzoinorphan (XIf)-hydrochlorid
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 7 das verwendete Methyljodid durch eine aquimolare Menge an Propargylbromid,
so erhält man die Titelverbindung XIf in Form des Hydrochloridsalzes.
26
2-Cyclopropylmethyl-2f -hydroxy^-methyl-Sa-propargyloxy-ö,?-
benzomorphan (Xllf)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine aquimolare Menge an Verbindung
XIf, so erhält man die Titelverbindung XIIf.
Beispiel 27
Hk
3,4-Dihydr o-7-me thoxy-1 - äthyl-2- (1 H) -naphthalinon ( Hk)
Zu einer gerührten Lösung von 50 g (0,284 Mol) Verbindung Ia (3,4-Dihydro-7-methoxy-2-(1 H)-naphthalinon), gelöst in 200 ml
trockenem Benzol gibt man während 5 "bis 10 Min. unter Stick-
- 61 -
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M/16079
stoff 40,5 g (0,5 Mol) Pyrrolidin, gelöst in 50 ml Benzol,
zu. Die Mischung wird 1 Std. am Rückfluß gehalten und 5 ml ■werden in einer Dean-Stark-Vorrichtung gesammelt. Man kühlt
die Mischung und gibt sie langsam zu 0,5 Mol ÄthylJodid, das
in 300 ml Benzol gelöst ist. Die erhaltene Mischung wird 3 Std. am Rückfluß gehalten. Anschließend gibt man 200 ml
V/asser zur Reaktionsmischung zu und setzt das Rückflußkochen fort. Nach 30 Min. wird die Mischung gekühlt, die Benzolschicht
wird abgetrennt, mit Wasser, das mit Natriumbisulfit gesättigt ist, gewaschen und zur Trockene eingedampft.
Den Rückstand destilliert man, wobei man die Titelverbindung
Hk erhält.
28
CII
IHk
1-(2-Benzylme thylamino äthyl)-7-methoxy-1-äthyl-3,4-dihydro-2-(1 H) -naphthalinon-hydrogenoxalat (IHk)
Eine Lösung von 0,12 m 7-Methoxy-1-äthyl-3,4-dihydro-2-(1 H)-naphthalinon
(Hk) in 40 ml Benzol wird zu einer am Rückfluß gehaltenen Suspension von 0,14 ml Natriumhydrid in 100 ml
Benzol zugegeben. Nach 1 Std. Rückflußkocheη wird diese Mischung
mit einer Lösung von 0,12 m 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid
in 100 ml Benzol behandelt und 18 Std. auf Rückfluß-
- 62 -
509845/1002
M/16079 " 251722°
temperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gewaschen
und anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Neutralisieren des sauren Extrakts mit Ammoniumhydroxyd
und Extrahieren mit Äther liefert ein Öl, das in ein Oxalatsalz (HIk) überführt wird.
Beispiel' 29
2-Benzyl-5~äthyl-2l-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan-methobromid (IVk)
Die Verbindung IHk wird durch Behandeln mit einer Natriumhydroxydlösung,
Isolieren durch Extrahieren mit Äther und anschließende Behandlung mit HBr in ihr Hydrobromidsalz
überführt. Dieses Hydrobromidsalz wird in Essigsäure gelöst und langsam mit einer Lösung von Brom in 50 ml Essigsäure
behandelt und 1/2 Std. gerührt. Man verdünnt mit 2 Ltr. "Skellysolve B" (Handelsbezeichnung der Skelly Oil Company,
im wesentlichen η-Hexan) und kühlt unter Stickstoff. Die "Skellysolve B"-Schicht wird von dem gummiartigen Niederschlag
dekantiert. Dieser Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Das erhaltene Zweiphasensystem wird mit
konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Man trennt sofort die
- 63 -
509845/1002
M/16079
Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther. Konzentrieren
der Ätherextrakte liefert ein Öl. Dieses Öl wird in Aceton aufgenommen und mehrere Stunden gerührt, wobei
man die Titelverbindung IVk in Form eines kristallinen Feststoffs erhält.
-CH.
.HBr
5-Äthyl-2'-methoxy-Z-methyl-^oxo-öjy-benzomorphan (Vk)
Reduktion von Verbindung IVk in Essigsäure unter Verwendung von Wasserstoff und 10 % Palladium-auf-Aktivkohle
liefert Verbindung Vk.
- 64 -
509845/1Ό02
M/16079
B e i s ρ i e 1
-CH.
vik
5-Äthyl-9a-hydroxy-2r-methoxy-2~methyl-6,7-benzomorphan (VIk)
Eine Mischung von 0,02 Mol 5-Äthyl-2'-methoxy-2-methyl-9-oxo-6,7-benzomorphan
(V) und 8 g Kobalt-Il-chlorid-hexahydrat
in 100 ml 95 tigern Äthanol wird leicht erwärmt, um
die Komponenten zu lösen und anschließend 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
4 g Natriumborhydrid v/erden portionsweise unter Rühren unter
Stickstoff zugesetzt. Die erhaltene dunkle Mischung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 18 Std. gerührt.
Man gibt 75 ml 6n Chlorwasserstoffsäure vorsichtig zu und entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck. Die erhaltene
blaue Lösung wird mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Trocknen und Konzentrieren
der Extrakte gibt ein Produkt, von dem durch GLC-Analyse festgestellt wird, daß es hauptsächlich das gewünschte 9a-Isomere
(VIk) ist.
-65 -
509845/1002
M/16079 £C
Beispiel 32
5-Äthyl-9a-hydroxy-2 '-methoxy-ö^-benzomorphan (Vllk-hydrogenoxalat
0,014 Mol Verbindung VIk werden mit 50 ml Acetanhydrid bei Dampfbadtemperatur während 2 Std. acetyliert, wobei man die
9a-Acetoxyverbindung erhält. Dieses Material wird in 75 ml Benzol aufgenommen, mit 2 g Kaliumcarbonat und 5 ml Äthylchloroformiat
behandelt und 18 Std. auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Die erhaltene Mischung wird mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Lösung
von Natriumchlorid gewaschen. Die wäßrigen Schichten extrahiert man noch zweimal mit Benzol. Die Benzolschichten werden
getrocknet (K2CO5) und konzentriert, wobei man 9a-Acetoxy-2-carbäthoxy-2!-methoxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan
erhält. Dieses Material wird mit Kaliumhydroxyd (25 g - 85 % Pellets) in 125 ml am Rückfluß gehaltenem, 95 %igem Äthanol während
66 Std. hydrolysiert. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Den Rückstand behandelt man mit verdünntem
Natriumbicarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei man das Produkt (VIIk) erhält, das in 95 % Äthanol in sein
Hydrogenoxalatsalz überführt wird.
- 66 -
509845/1 002
M/16079 g
Beispiel 33
2-Cyclopropylmethyl-2', 9a-dimethoxy-5-äthyl-6,7-"benzomorphan
(XIk)-hydrochlorid
0,015 Mol Verbindung VIIk in Form der freien Base in 50 ml Methylenchlorid und 8 ml Triäthylamin werden mit 2,3 ml
Cyclopropylcarbonylchlorid unter Stickstoff behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung 1 Std. und behandelt mit 7 ml
Methanol, rührt 5 Min. und konzentriert zur Trockene. Den Rückstand nimmt man in Toluol auf und wäscht mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten wäßrigen
Lösung von Natriumcarbonat. Trocknen und Konzentrieren der Toluolextrakte ergibt 2-Cyclopropylcarbonyl-2!-methoxy-9ahydroxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan
(IXk). Eine Lösung von Verbindung IXk in 25 ml Methylformamid wird zu einer Suspension
von 0,015 m NaH in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff zugegeben. Nach 1/2 Std. wird Methyljodid in
zwei Portionen im Abstand von 1 Std. (1 ml jeweils) zugegeben und die Mischung wird weitere 16 Std. gerührt. Nach
Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird * der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid
extrahiert, wobei man 2-Cyclopropylcarbonyl-2' ,9ct-dimethoxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan
(Xk) erhält. Dieses Material wird mit LiAlH^ in Tetrahydrofuran während 16 Std. reduziert, wobei
man das Titelprodukt erhält, das in Form des kristall!- nen Hydrochloridsalzes isoliert wird.
- 67 -5098 A.5/1002
M/16079
34
-CH.
XIIk
2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-5-äthyl-9oc-methoxy-6,7-benzomorphan (XIIk)
Eine Mischung von 0,0028 Mol Verbindung XIk und 0,05 m
Natriumthioathoxyd (hergestellt aus Natriumhydrid und Äthylmereaptan) in 80 ml Dimethylformamid wird 3 Std. auf
Rückflußgemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Den Rückstand behandelt man
mit Toluol und extrahiert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Man macht die sauren Extrakte basisch (Na2C0,) und
extrahiert mit Methylenchlorid, wobei man die Titelverbindung
XIIk erhält, die aus Acetonitril kristallisiert wird.
- 68 -
509845/1002
M/16079
35
Um
3,4-Dihydro-7-methoxy-1 -alIyl-2- (1 H) -naphthalinon ( Um)
40,5 g (0,5 Mol) Pyrrolidin, gelöst in 50 ml Benzol, werden
im Verlauf von 5 bis 10 Min. unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 50 g (0,0284 Mol) Verbindung Ia (3,4-Dihydro-7-methoxy-2-(1H)-naphthalinon)
in 200 ml trockenem Benzol zugegeben. Man hält die Mischung 1 Std. am Rückfluß und sammelt 5 ml Wasser in einer Dean-Stark-Vorrichtung.
Die Mischung wird gekühlt und langsam zu 6O,5 g (0,5 Mol)
Allylbromid, gelöst in 300 ml Benzol, zugegeben. Die erhaltene Mischung hält man 3 -Std. am Rückfluß. Anschließend
werden 200 ml Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben und das Rückflußkocheη wird fortgesetzt. Nach 90 Min. wird die
Mischung gekühlt, die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser, anschließend mit durch Natriumchlorid gesättigtem
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei
man 52,20 g (Ausbeute 85 %) der Titelverbindung Um mit
Siedepunkt 106 bis 112°/O,O1 bis 0,05 mm erhält. Die Infrarot
IR)- und kernmagnetischen Resonanz(NMR)-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C-. ,,H4^O0:
| 77 | C | 7 | H | |
| ber.: | 77 | ,74 | 7 | ,45 |
| gef.: | ,47 | ,50 | ||
- 69 -
509845/1002
Beispiel 56
Hint .HBr
3,4-Dihydro~7-methoxy-1-allyl-1-(2-dimethylaminoäthyl)-2-(1 H) ■
naphthalinon-hydrobromid (Him)
Eine Mischung von 400 ml trockenem Benzol, 22 g(0,25 MoI)
tert.-Amylalkohol und 10,62 g (0,25 Mol) Natriumhydrid werden
30 Min. oder bis zu dem Zeitpunkt, zu dem das gesamte Hydrid verbraucht ist, unter Stickstoff am Rückfluß gehalten.
Anschließend gibt man 47,2 g (0,22 Mol) Verbindung Hm in
100 ml Benzol zu, während man den Überschuß an Amylalkohol abdestilliert. Weitere 100 ml Benzol werden zugegeben und
abdestilliert. Anschließend gibt man 28 g (0,3 Mol) 2-Chlor-N,N-dimethylaminoäthan
in 100 ml Benzol tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung wird 20 Std. am Rückfluß gehalten, zweimal
mit Wasser gewaschen, mit Äther verdünnt und mit 1n HCl
extrahiert. Den sauren Extrakt wärmt man 1 Std. auf 60°C, kühlt und extrahiert mit Äther, wobei man 15 g Verbindung
Hm gewinnt. Der saure Extrakt wird dann gekühlt, mit ΝΗλΟΗ
basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Man trocknet ihn über Kaliumcarbonat, behandelt mit Aktivkohle und nach dem
Filtrieren mit trockener HBr. Man erhält 33,87 g (Ausbeute 61,5 %) HBr-SaIz von Verbindung Ulm. Nach ümkristallisation
aus Methanol/Äther schmilzt die Verbindung bei 139 bis 14O°C.
IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C1 cfi-My EBr:
. ° C H " N
ber.: 58,69 7,11 3,80 %
gef.: 58,63 7,16 3,59 %
- 70 509845/1002
M/16079
Beispiel 57
Beispiel 57
.HBr
3-Brom-3,4-dihydro-7-methoxy-1-allyl-1-(2-dime thylaminoäthyJ)-2- (1 H) -naphthalinon-hydrobromid (LVm)
Zu einer gerührten Lösung von 15g (41 mMol) Verbindung
Ulm in 100 ml Methylenchlorid und 300 ml Tetrahydrofuran (THF) gibt man in der Dunkelheit eine Lösung von 20,58 g
(41,5 mMol) Pyrrolidonhydrotribormid in 300 ml THF im Verlauf von 4 Std. zu. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösungsmittel werden zur Trockene eingedampft und der feste
Rückstand wird aus 700 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 12,7 g (Ausbeute 68,5 %) Verbindung LVm mit
Schmelzpunkt 149 bis 1500C erhält. IR- und NMR-Spektren
stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C0Hn ,,NOnBr
| • -48 | C | 5 | H | 3 | N | |
| ber. : | 48 | ,34 | 5 | ,63 | 3 | ,13 |
| gef.: | ,64 | ,70 | ,14 | |||
- 71 -
5 0 9 8 4,5 / 1 0 0 2
M/16079
Beispiel 38
LXm
y
bromid (LXm)
bromid (LXm)
12,6 g (0,028 Mol) des HBr-Salzes von Verbindung LVm werden
in eiskaltem Wasser gewaschen, in einen Scheidetrichter gegeben und mit Äther bedeckt. Man gibt ausreichend
konz. Ammoniumhydroxyd zu, um die Mischung alkalisch zu machen und extrahiert die freie Base von Verbindung IVm und
trennt so schnell wie möglich ab. Der Äther wird eingedampft und der Rückstand wird in Aceton gelöst und über
Nacht stehengelassen. Man erhält 6,55 g (Ausbeute 65,5 %) feste Verbindung LXm. Nach Umkristallisation aus Isopropanol
schmilzt sie bei 175 bis 1770C. IR- und NMR-Spektren stehen
im Einklang mit der Struktur.
Analyse C17H-.. NO5-CH,Br- 1/2H0O:
C HN
ber.: . 57,60 6,71 3,73 % gef.: 57,44 6,78 3,58 %
- 72 -
5098 4,5 /1002
M/16079
Beispiel 39
| ^An-CH3 | |
| JA | |
| CH3O/ | ^r O I |
| iQl | |
Vm
5- Allyl-2·* -me thoxy-2-methy l-9-oxo-6,7-benzomorphan (Vm)
Eine Suspension von 2 g (5,46 mMol) Verbindung LXm in 25 ml
1-Octanol wird 15 Min. unter einer Stickstoffatmosphäre zum
Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Mischung in 40 ml 0,5n HCl gegossen und zweimal mit 100 ml Petroläther
extrahiert, um das Octanol zu entfernen,- Die Wasserschicht wird mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und die freie
Base wird mit Benzol extrahiert, wobei man nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels 1,23 g eines Öls (Verbindung
VIm) erhält. Man rührt das öl mit einer Lösung von 350 mg Oxalsäure in 5 ml Wasser während 1 Std. und läßt
dann 16 Std. bei 50C stehen. Der abgeschiedene Feststoff
wird abfiltriert, wobei man 980 mg (Ausbeute 47 %) des
Oxalats von Verbindung Vm erhält, das 1 Mol- Kristallwasser enthält. Schmelzpunkt =156 bis 162°C, Das aus Wasser umkristallisierte
Produkt schmilzt bei 160 bis 1610C unter Verlust von Wasser bei 1100C.
Analyse C17H5 NO9-C5H5O11-H 0:
CHN
ber.: 60,15 6,64 3,69 %
gef.: 60,52 6,72 3,70 %
50984,5/1002
Beispiel 40
5-Allyl-9ct-hydroxy-2' -methoxy^-methyl-o ,7-benzomorphan (VIm)
Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (62 ml einer
25 ^igen Lösung, <~60 mMol) wird mit 150 ml trockenem Tetra
hydrofuran verdünnt und unter Stickstoff auf -450C gekühlt.
Anschließend gibt man eine Lösung von 8,58 g
6 mMol) Verbindung Vm in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran
tropfenweise zu. Nach 1-stündigem Rühren bei -45°C wird das so erhaltene gelatineartige Material im Vakuum
konzentriert. Das zurückgebliebene Öl wird in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na-SO^) und im
Vakuum eingedampft, wobei man 8,88 g des Alkohols (VIm) erhält. Kristallisieren des zurückgebliebenen Öls aus Äther/
Petroläther (Siedepunkt 30 bis 600C) liefert 6,32 g (Ausbeute
72 %) kristallines Material (VIm). Die Mutterlaugen werden durch Chromatographie auf 100 g Silikagel unter Verwendung
einer 1:1-Mischung von Methanol:Äther gereinigt, wobei man 2,00 g (Ausbeute 23 %) des reinen Alkohols (VIm)
erhält. Die analytische Probe wird aus Aceton/Äther/Petroläther
(Siedepunkt 30 bis 600C) umkristallisiert und schmilzt
bei 73 bis 790C.
Analyse C^yH2,NO2:
C H N
| ber.: | 74 | ,69 | 8, | 48 | 5, | 12 |
| gef.: | 74 | ,26 | 8, | 73 | 5, | 19 |
- 74 -
50984,5/1002
Beispiel 41
5-Allyl-9a-hydroxy-2 f-methoxy-6,7-benzomorphan (VIIm)-hydrogenoxalat
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 6 die dort verwendete Verbindung VIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung VIm, so erhält man die Titelverbindung VIIm.
Die Verbindung wird durch Kristallisation des Oxalatsalzes aus Methanol/Äther gereinigt, wobei man eine Probe erhält,
die bei 173 bis 1760C schmilzt. Die analytische Probe wird
durch Molekulardestillation der freien Base bei 15O0C/
5 x 10 mm Hg gereinigt.
Analyse C ,-H NO.:
16 21 6 CH N
ber.: 74,10 8,16 5,40 %
gef.: 73,92 8,27 5,36 %
Beispiel 42
5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2', 9oc-dimethoxy-6,7-benzomorphan (XIm)
A) 5-Allyl-N-cyclopropylcarbonyl-9a-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan
(IXm)
Eine Lösung von 4,07 g (15,7 mMol) des Hydroxyamins VIIm in
200 ml Methylenchlorid und 5 ml Triäthylamin wird unter
Stickstoff tropfenweise mit 1,80 g (17,25 mMol) Cyclopropylcarbonylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit
verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt,
wobei man 4,12 g (80 %) des rohen Amids (IXm) er-
- 75 -
5098 4,5/1002
hält. Kristallisieren aus Benzol/Äther liefert eine Probe, die bei 146 bis 147°C schmilzt.
Analyse C9nH NO,:
dO ° 5 C HN
| ber. : | 73, | 37 | 7, | 70 | 4 | ,28 |
| gef.: | 73, | 53 | 7, | 71 | 4 | ,32 |
B) S-Allyl-N-cyclopropylcarbonyl-Z',9a-dimethoxy-6,7-benzomorphan (Xm)
Zu einer Suspension von 950 mg (21,9 mMol) einer 55 %igen
Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl, die mit Benzol gewaschen ist, in 125 ml trockenem Dimethylformamid gibt
man unter Stickstoff 2,39 g (7,30 mMol) des Alkohols IXm. Die Mischung wird 0,5 Std. bei 500C gerührt, anschließend
auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5,18 g (36,5 mMol)
Methyljodid behandelt. Man rührt 3,0 Std. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen und mit
Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO. ) und im Vakuum eingedampft, wobei
man 2,45 g (quantitativ) des Amids Xm erhält. Das rohe Produkt wird durch Destillation durch Verdampfen (evaporative
distillation) bei l60°C/ 5 x 10 mm Hg gereinigt.
Analyse C0-1H NO7:
21 dl 5 C H N
ber.: 73,87 7,97 4,10 %
gef.: 74,08 8,11 4,05 %
C) 5-Allyl-N-cyclopropylmethyl-2',9a-dimethoxy-6,7-benzomorphan
(XIm)
2,30 g (6,74 mMol) des Amids IXm werden zu einer Suspension von 770 mg (20,2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in125 ml trocke-
- 76 -
5 Q 9 8 4,5 / 1 0 0 2
nem Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Mischung wird
3 Std. am Rückfluß gehalten, anschließend gekühlt und das
überschüssige Hydrid wird durch aufeinanderfolgende Zugabe von 0,77 ml Wasser, 0,58 ml 20 %Lge NaOH und schließlich
2,70 ml Wasser, zerstört. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und mit THF gewaschen. Das FiItrat wird zur
Trockene eingedampft und das zurückgebliebene Öl wird in η Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und mit Äther extrahiert.
Die wäßrige Phase macht man mit Ammoniumhydroxyd basisch und extrahiert mit Methyienchlorid. Die Extrakte
werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt. Man erhält 1,97 g (Ausbeute 90 %) des tertiären Amins XIm. Sein Hydrochloridsalz
schmilzt bei I56 bis 157°C nach Umkristallisation aus
Methanol/Äther.
Analyse Q
CH N
ber.: 77,04 8,93 4,28 %
gef.: 77,02 9,03 4,30 %
Beispiel 43
5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2' -hydroxy-9oc-methoxy-6,7-benzomorphan
(XIIm)
Eine Lösung von Natriumthioäthoxyd wird hergestellt, indem
man 1,70 ml (22,2 mMol) Äthandiol zu 970 mg (22,2 mMol) einer
55 %igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl, die mit Benzol
gewaschen ist, in 175 ml trockenem Dimethylformamid unter
Stickstoff zugibt. Anschließend werden 1,32 g (4,04 mMol) des Dimethylathers XIm zugesetzt und die Mischung
wird 4 Std. am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen, mit Chlorwasserstoffsäure
auf pH 4 angesäuert, mit Ammoniumhydroxyd
- 77 5098 4,5/1002
basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet (MgSO^) und dampft im Vakuum
ein, wobei man 1,23 g (Ausbeute 97 %) des Phenols (XIIm) erhält. Das Hydrochloridsauresalz, das aus Methanol/Äther
kristallisiert, schmilzt bei 223 bis 225°CY
Analyse C onHo7N0_:
du <n ά
c H N
ber.: 76,64 8,68 4,47 % gef.: 76,59 8,80 4,39 %
Beispiel 44
XIn
2-Cyclopropylmethyl-2«,9a-dimethoxy-5-propyl-6,7-benzomorphan (XIn)
Eine Lösung von 0,600 g (1,87 mMol) Verbindung XIm in 20 ml
absolutem Äthanol wird in eine Hydrierflasche eingegeben,
die 0,100 g 10 % Palladium-auf-Aktivkohle enthält. Die erhaltene
Mischung wird 2 Std. bei Raumtemperatur unter einem Druck von 4,22 kg/cm (60 psi) Wasserstoff geschüttelt.
Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft, wobei man die Titelverbindung XIn
erhält.
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5098 4,5 /1002
M/16079
Beispiel 45
XIIn
2-Cyclopropylmethyl-2·-hydroxy-9a-methoxy-5-propyl-6,7-benzomorphan (XIIn)
Ersetzt man in der Arbeitsweise von Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung XIn, so erhält man das Titelprodukt, das mit dem in Beispiel 60 A) oben hergestellten Produkt identisch
ist.
Beispiel 46
,N-CH.
VIp
2,5-Dimethyl-9ß-hydroxy-2 · -methoxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid (VIp)
Eine Suspension von 0,04 m Verbindung IVa in 200 ml Äther wird mit 50 ml einer 2,5 m Lösung von Isopropy!magnesiumchlorid
in Tetrahydrofuran behandelt. Diese Mischung rührt
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M/16079
man 17 Std. unter Stickstoff. Die gekühlte Mischung wird langsam mit 200 ml Wasser und 25 ml konz. Bromwasserstoffsäure
behandelt. Den Äther entfernt man durch Eindampfen unter vermindertem Druck. Extrahieren der wäßrigen Mischung
mit Methylenchlorid ergibt 17 g eines gelbbraunen Schaums.
Dieser Schaum wird in 200 ml 95 % Äthanol aufgenommen und auf einer Parr-Schüttelvorrichtung unter Verwendung von
Palladiumhydroxyd auf Aktivkohle als Katalysator hydriert, wobei man 10,3 g (Ausbeute 78 %) reine Verbindung VIp nach.
Kristallisation aus 2-Propanol erhält.
Literatur: H. Kugita und E.L. May, J.Org.Chem. 26, 1954
(1961). ~~
Bei spiel 47
OH
VIIp
9ß-Hydroxy-2 '-methoxy-5~methyl-6,7--ben2omorphan (VIIp)
Eine Mischung von 0,031 m Verbindung VIp in Form der freien Base und 90 ml Acetanhydrid wird 1 Std. auf 1000C erhitzt.
Das Acetanhydrid v/ird unter vermindertem Druck entfernt. Behandeln des Rückstands mit Natriumcarbonat und Extrahieren
mit Methylenchlorid liefert eine quantitative Ausbeute an 2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9ß-acetoxy-6,7-benzomorphan. Dieses
Material wird in lOO ml Benzol aufgenommen und mit 5 g
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509845/1002
Kaliumcarbonat und 10 ml Äthylchlorformiat behandelt. Die
erhaltene Mischung wird 26 Std. unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Man behandelt diese Mischung mit Yiasser. Die
Benzolschicht wird abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffs äure und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung
von Natriumchlorid gewaschen, wobei man nach Konzentrieren eine quantitative Ausbeute an 5-Methyl-2'-methoxy-2-carbäthoxy-9ß-acetoxy-6,7-benzomorphan
erhält. Dieses Material wird in 250 ml 95 %igem Äthanol aufgenommen und mit 30 g '
Kaliumhydroxyd behandelt. Man erhitzt 90 Std. unter Stickstoff
auf Rückflußtemperatur. Das Äthanol wird unter vermindertem
Druck entfernt. Behandeln des Rückstands mit einer 10 %igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und
Extrahieren mit Methylenchlorid liefert 7,2 g Verbindung
VIIp (Ausbeute 100 %). Umkristallisation aus Toluol ergibt
6,8 g (Ausbeute 94 %) analytisch reines Material mit Schmelzpunkt 132,0 bis 133,5°C
Analyse G14H19NO2:
CHN
ber.: 72,07 8,21 6,00 % get.: 72,08 8,03 6,08 %
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Beispiel 48
N-CH.
XX
2,5-Dimethyl-9-(spiro-ß-epoxy)-2'-methoxy-6,7-benzomorphan (XX)
Eine Lösung von 0,05 m 2,5~Dimethyl-2I-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan
(Va) in 125 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird zu einer 55 %igen Natriumhydriddispersion (0,1 m)
unter Rühren unter Stickstoff zugegeben. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren 0,1 m Trimethylsulfoniumjodid.
Nach 4-stündigem Rühren unter Stickstoff wird die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Trocknen und Konzentrieren dieser Extrakte ergibt ein Öl, bei dem GLC-Analyse anzeigt, daß es 86 %
ß-Isomeres (XX), 6 bis 7 % eines anderen Produkts, von dem angenommen wird, daß es das α-Isomere ist und etwas
Ausgangsketon enthält. Chromatographie auf Aluminiumoxyd, gefolgt von Kristallisation aus Cyclohexan ergibt reine
Verbindung XX (Ausbeute 64 % mit einer Isomerenreinheit
> 95 0A) mit Schmelzpunkt 93 bis 950C
Analyse
| 16H21NO2: | ber.: gef.: |
74
73 |
C | OO OO | H |
5
5 |
N |
| ,10 ,89 |
,16 ,30 |
,40
,36 |
|||||
509845/1002
Beispiel 49
9ß-Hydroxy-2'-methoxy-2,5,9a-trimethyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid (VIr)
Eine Lösung von 0,028 m 2,5-Dimethyl-9-(spiro-ß~epoxy)-2-methoxy-6,7-benzomorphan
(XX) in 75 ml Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten Suspension von 0,045 m Lithiumaluminiumhydrid
in 25 ml Tetrahydrofuran (THF) zugegeben. Diese Mischung wird 16 Std. bei 25°C gerührt und 2 Std. auf Rück-·
flußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Mischung wird vorsichtig mit 5 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumsulfat
behandelt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt und die Filtrate werden zur Trockene konzentriert.
Das zurückgebliebene Öl wird in ein Hydrochlorid überführt und aus Äthanol/Äthylacetat/Wasser kristallisiert,
wobei man reine Verbindung VIr in Form des Hydrochloridhydrats (Ausbeute 86 %) mit Schmelzpunkt 139,0 bis 143,O0C
erhält. GLC-Analyse der freien Base zeigt eine Isomerenreinheit von 96 % an. Lösungs-Infrarotspektren (CCl^) bei verschiedenen
Konzentrationen zeigen nur gebundenes OH, was die ß-OH-Konfiguration anzeigt.
Literatur: E.L. May und H. Kugita, J. Org. Chem., 26,· 188,
(1974). —
Herstellung von 9ß-Acetoxy-2-carbäthoxy-5,9a-dimethyl-21-methoxy-6,7-benzomorphan
(XXI)
0,022 m 9ß-Hydroxy-2'-methoxy-2,5,9a-trimethyl-6,7-benzomorphan
(VIr) werden mit 50 ml Acetanhydrid behandelt und 3 Std. auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Entfernen des Acet-
- 83 -
509 8 45/1002
M/16079 SH
anhydrids unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat aufgenommen
und mit Benzol extrahiert. Trocknen und Eindampfen der Benzolextrakte liefert die Acetoxyverbindung 9ß-Acetoxy-2»5,9a-trimethyl-2·-methoxy-6,7-benzomorphan.
Eine Lösung dieses Materials in Benzol wird mit 2,5 g Kaliumcarbonat und 6,5 ml Äthylchlorformiat (0,07 m) behandelt und 16 Std.
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Diese Mischung wird vorsichtig mit 120 ml 1n Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die
Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Benzol extrahiert. Trocknen und Konzentrieren der vereinigten
Benzolextrakte ergibt das Titelprodukt XXI, das aus 95 % Äthanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt =87,5 bis
| 88,5°C. | C20H27NO5: | ber.: gef.: |
66 66 |
C |
| Analyse | ,46 ,18 |
|||
H N
7,53 3,88 % 7,62 3,75 %
Beispiel 51
Herstellung von 5,9a-Dimethyl-9ß-hydroxy-2»-methoxy-6,7-
benzomorphan (VIIr)
Eine Mischung von 0,002 m 9ß-Acetoxy-2-carbäthoxy-5,9cc-dimethyl-21-methoxy-6,7-benzomorphan
(XXI), 2,5 g Kaliumhydroxyd und 20 ml 95 %iges Äthanol wird 18 Std. auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach dem Konzentrieren wird der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei
man die Tite!verbindung VIIr erhält, die aus Äthylacetat
umkristallisiert wird. Schmelzpunkt = 147,0 bis 148,00C.
Analyse
CHN
ber.: 72,84 8,56 . 5,66 %
gef.: 73,12 8,63 5,82 %
- 84 -509845/1002
Μ/16079 Λ#*
Bei s ρ i el 52
XIr
2-Cyclopropylmethyl-2',9ß-dimethoxy-5,9a~dimethyl~6,7-benzomorphan (XIr)
Eine Lösung von 0,005 m 5,9a-Dimethyl-9ß-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan
(VIIr) in 25 ml Methylenchlorid und 7,5 ml Triäthylamin v/erden unter Rühren mit 3 ml Cyclopropylcarbonylchlorid
behandelt. Die erhaltene Mischung wird 18 Std. gerührt und anschließend mit einer verdünnten wäßrigen Lösung
von Natriumcarbonat behandelt. Man trennt die Schichten ab und extrahiert die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid.
Trocknen und Konzentrieren der Methylenchloridextrakte ergibt 2-Cyclopropylcarbonyl-5,9a-dimethyl-9ßhydroxy-2l-methoxy-6,7-benzomorphan
(IXr) in Form eines Öls.
Eine Lösung von Verbindung IXr in 25 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff zu einer Suspension von 0,015 m NaH
in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 1/2 Std. gibt man Methyljodid in zwei Portionen im Abstand von 1 Std. (jeweils
1 ml) zu und rührt die Mischung weitere 16 Std. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird
der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man 2-Cyclopropylcarbonyl-2',9ß-dimethoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan
(Xr) erhält. Dieses Material nimmt man in 30 ml Tetrahydrofuran auf und gibt es zu einer
gerührten Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach' 18-stündigem Rückflußkochen wird
- 85 509845/1002
diese Mischung vorsichtig mit 3 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumsulfat behandelt und erwärmt, bis die
Peststoffe weiß sind. Entfernen der Feststoffe durch Filtrieren und Konzentrieren des Filtrats ergibt ein Öl (XIr), das
in sein HydroChloridsalζ mit Schmelzpunkt 226 bis 229°C
überführt wird.
überführt wird.
Analyse C20H29NO2'HCl:
CHN
| ber.: | 68, | 26 | 8, | 59 | 3, | 98 |
| gef.: | 68, | 16 | 8, | 85 | 4, | 02 |
Beispiel 53 2-Cyclopropylmethyl-5,9«-dimethyl-2'-hydroxy-9ß-methoxy-6,7-benzoniorphan (XIIr)
■
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung XIr, so erhält man die Titelverbindung XIIr in Form des Hydrochloridsalzes mit Schmelzpunkt 270 bis 2780C
unter Zersetzung.
Analyse C1QH27NO2-HCl:
CH N
| ber. : | 67 | ,54 | 8, | 35 | 4, | 15 |
| gef.: | 67 | ,32 | 8, | 52 | 4, | 37 |
- 86 -
509845/1002
Beispiel 54
2-Cyclobutylmethyl-2 ·, 9ß-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
(XIs)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 52 die dort verwendete Verbindung VIIr und das Cyclopropylcarbonylchlorid
durch äquimolare Mengen an Verbindung VIIp und durch Cyclobutylcarbonylchlorid, so erhält man die Titelverbindung
XIs in Form des Hydrochloridsalzes mit Schmelzpunkt . 205 bis 2090C.
Analyse C5nH9QNO2-HCl:
CHN
ber.: 68,26 8,59 3,98
gef.: 68,58 8,50 4,07
Beispiel 55
2-Cyclobutylmethyl-2' -hydroxy- 9ß-me thoxy-5-me thyl-6,7-benzomorphan (XIIs)
_____
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung XIs, so erhält man die Tite!verbindung XIIs in
Form des Hydrochloridsalzes mit Schmelzpunkt 214 bis 219°C.
Analyse C1Q272
C HN
| ber.: | • 67 | ,54 | 8, | 35 | 4 | ,•15 |
| gef.: | 67 | ,88 | 8, | 41 | 4 | ,02 |
- 87 -
509845/1002
Beispiel 56
2-Cyclopropylmethyl-2',9ß-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
(XIt)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 52 die dort
verwendete Verbindlang VIIr durch eine äquimolare Menge an Verbindung VIIp, so erhält man die Titelverbindung XIt in
Form des Hydrochloridsalzes mit Schmelzpunkt 217 bis 2200C.
Analyse C1^H27NO2·HCl:
C HN
ber.: 67,54 8,35 4,15 %
gef.: 67,53 8,65 3,86 %
Beispiel 57
2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9ß-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
(XIIt)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung XIt, so erhält man die Titelverbindung XIIt in Form des Hydrochloridsalzes mit Schmelzpunkt 245 bis .2550C
unter Zersetzung.
Analyse C1822
CHN
ber.: 66,75 8,09 4,33 %
gef.: 67,11 8,28 4,17 %
- 88 -
5Q9845/1002
Beispiel 58
2-Cyclobutylmethyl-2·,9ß-dimethoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan
(XIv)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 52 das dort verwendete Cyclopropylcarbonylchlorid durch eine äquimolare
Menge an Cyclobutylcarbonylchlorid, so erhält man die Titelverbindung XIv in Form eines Öls, das als solches in Beispiel
59 verwendet werden kann.
Beispiel 59
2-Cyclobutylmethyl-5,9ß-dimethyl-2f-hydroxy-gß-methoxy-ö,7- benzomorphan (XIIv)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung XIv, so erhält man die Titelverbindung XIIv in Form des Hydrochiοridsalzes mit Schmelzpunkt
>245°C unter Zersetzung.
C HN
ber.: 68,26 8,59 3,98 gef.: 68,07 8,88 4,02
Analyse C20H29NO2'HCl:
- 89 -
509845/1002
Beispiel 6OA
N-Cyclopropylmethyl-2·-hydroxy-9a-methoxy-5-propyl-6,7-benzomorphan (XIIn)
_______________
Eine Lösung von 495 mg (1,51 mMol) des Olefins XIIm in
150 ml absolutem Äthanol wird 1 Std. über 250 mg 10 % Pd/C
bei einem Anfangsdruck von 2,95 kg/cm (42 psi) hydriert.
Den Katalysator filtriert man über Gelite und dampft das Lösungsmittel ein, wobei man 486 mg (Ausbeute 98 %) der gesättigten
Verbindung XIIn erhält. Das Chlorwasserstoffsäuresalz, das aus Methanol/Äther kristallisiert ist, schmilzt
bei 236 bis 239°C. Die analytische Probe wird durch Sublimieren bei 160°C/5 x 10 mm Hg gereinigt.
Analyse 2022
CH N
| ber.: | 76 | ,15 | 9, | 27 | 4 | ,44 |
| gef.: | 76 | ,17 | 9, | 08 | 4 | ,41 |
2-Carbäthoxy-9a-hydroxy-2'-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
(X)CII) _
Eine Lösung von 0,015 Mol Verbindung VIa wird in 75 ml Benzol gelöst, mit 2 g Kaliumcarbonat und 5 ml Äthylchlorformiat
behandelt und 18 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Mischung wäscht man mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure
und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid. Die wäßrigen Schichten werden noch zweimal mit
Benzol extrahiert. Die Benzolschichten werden getrocknet (K2CO-,) und konzentriert, wobei man 9a-Hydroxy-2'-methoxy-2-carbäthoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
(XXIl) erhält, das als solches in Beispiel 61 verwendet wird.
- 90 509845/1002
M/16079
Beispiel 61
2-Carbäthoxy-2',9a-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (XXIII)
Eine Lösung von 0,014 Mol Verbindung XXII in 25 ml Dimethylformamid
(DMP) wird unter Stickstoff zu einer Suspension von 0,015 m NaH in 10 ml DMF zugegeben. Nach 1/2 Std. gibt man
Methyljodid in zwei Portionen im Abstand von 1 Std. (jeweils 1 ml) zu und rührt die Mischung weitere 16 Std. Das Lösungs-
mittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man
Verbindung XXIII erhält. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum isoliert und ist als solches in Beispiel 62 zu
verwenden.
Beispiel 62
2',9a-Dimethoxy~5-methyl-6,7-benzomorphan (XXIV)
0,014 Mol Verbindung XXIII werden mit 25 g Kaliumhydroxyd
(85 % Pellets) in 125 ml am Rückfluß gehaltenem 95 %±gem
Äthanol während 66 Std. hydrolysiert. Das Äthanol entfernt man unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird
einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt
und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man die Titelverbindung XXIV erhält, die durch Eindampfen im Vakuum
gesammelt wird. Den Rückstand verwendet man als solchen in"
Beispiel 63.
- 91 -
509845/1002
M/16079 9Z
Beispiel 65A
2-Allyl-2!,9a-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (XIw)
Eine Mischung von 0,500 g (1,8 mMol) Verbindung XXIV,
0,300 g Natriumbicarbonat und 1,8 mMol Allylbromid in 5 ml
trockenem Dimethylformamid (DMF) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt anschließend die Reaktionsmischung
mit Äther und filtriert. Das Filtrat wird mit 0,05n HCl extrahiert, die Schichten werden abgetrennt '
und die saure Schicht wird vor der Extraktion mit Äther mit konz. Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Nach dem Trocknen
über Kaliumcarbonat erhält man das gewünschte Produkt XIw in Form eines farblosen Öls.
Beispiel 63B
2-Allyl-2'-hydroxy-ga-methoxy-S-methyl-S,7-benzomorphan
(XIIw) _____
Eine Lösung von 0,420 g (1,35 mMol) Verbindung XIw in 10 ml
Methylenchlorid wird langsam zu einer Lösung von 0,350 g (1,4 mMol) BBr, in 10 ml Methylenchlorid, das bei -1O°C gehalten
wird, zugegeben. Die erhaltene Mischung rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Nach der üblichen Aufarbeitung
erhält man ein öl, das aus V/asser/Methanol kristallisiert und das das Titelprodukt XIIw ist.
509845/1002
Beispiel 64
(-)-2-Cyclopropylmethyl-2'-acetoxy-9o:-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
0,001 MoI (-)-XIIa in Form der freien Base werden in 1 ml
Acetanhydrid und 0,08 ml Pyridin gelöst und 1 Std. am Rückfluß gehalten. Die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft,
der Rückstand wird in Äther gelöst und die Ätherlösung wird mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung gewaschen.
Man trocknet die Ätherschicht über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein, wobei man
das Titelprodukt erhält.
() yppyy-Zf -hydro:^-9a-methoxy-5--methyl-6,7"
benzomorphan-2 ' - (4-nicotinoat)
Zu einer Lösung von 0,002 Mol Verbindung XIIa in Form der
freien Base in 3 ml Pyridin gibt man 0,002 Mol 4-Nicotinoylchlorid-hydrochlorid
zu. Die Mischung wird 1 Std. am Rückfluß gehalten und die Lösungsmittel werden eingedampft. Den
Rückstand verteilt man zwischen Äther und verdünntem Ammoniumhydroxyd. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wassergewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man den gewünschten
obigen Nicotinoylester erhält.
- 93 -
509845/1002
M/16057
Beispiel 66
(-) ^-Cyclopropylmethyl^ · -hydro xy-9oc-methoxy-5-me thyl-6,7-benzomorphan-2' - (g-nicotinoat)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 65 das dort verwendete ^Nicotinoylchlorid-hydrochlarid durch eine
äquimolare Menge an 3-Nicotinoylchlorid, so erhält man das
gewünschte Titelprodukt.
Beispiel 67
2f-Monomethyläther von (-)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-me thyl-6,7-benzomorphan
^
Man gibt 0,01 Mol Chlormethylmethyläther in 10 ml trockenes Dimethylformamid und gibt die erhaltene Lösung zu 0,0075 Mol
Verbindung 1-XIIa in Form der freien Base, gelöst in 20 ml trockenem Dimethylformamid, zu. 0,011 Mol wasserfreies Natriumcarbonat
in Form eines feinen Pulvers werden bei ungefähr Raumtemperatur unter Rühren zur Lösung zugegeben. Man
rührt noch ungefähr 5 Std. Die Lösung wird vom Natriumcarbonat abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei
man das im wesentlichen reine Titelprodukt erhält.
Allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung von Fumaratsalzen.
Eine 1:1 äquimolare Menge an Fumarsäurepulver und dem entsprechenden
Amin (beispielsweise XIIb) wird in einer ausreichenden Menge heißem Isopropanol oder n-Propanol gelöst,
um eine Lösung zu erreichen. Beim Kühlen und unter Anreiben oder Animpfen kristallisiert das Fumaratsalz. Das Produkt
wird durch Filtrieren gesammelt.
- 94 509845/1002
M/16057
Allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung von Qxalatsalzen.
Verbindung IHa (0,01 Mol) wird in einer minimalen Menge heißem Aceton gelöst. Eine heiße Lösung von Oxalsäure
(0,01 Mol) wird unter Rühren, Anreiben und/oder Animpfen zugegeben. Das Oxalatsalz kristallisiert beim Kühlen und
■wird durch Filtrieren gesammelt.
Beispiel 68
Auftrennung von S-Allyl^-cyclopropylmethyl-Z'-hydroxy-gamethoxy-6,7-benzomorphan
in seine links- und rechtsdrehenden Isomeren ^
Eine Lösung von 5,3 g (16,9 mMol) der Titelverbindung (XIIm)
in 150 ml Aceton wird mit 2,6 g (17,0 mMol) 1-Mandelsäure
behandelt. Die erhaltenen 2,0 g teilweise aufgelöster Feststoff werden dreimal aus Aceton kristallisiert, wobei man
schließlich 0,69 g eines Salzes erhält, das eine Rotation von [a]^ : +8,4, Konzentration 286 mg/100 ml CH,OH, aufweist.
Die Rotation der freien Base beträgt [a]£ : +61,0, Konzentration
189 mg/100 ml CH,OH, wogegen die Rotation seines Chlorwasserstoffsäuresalzes (Schmelzpunkt 222 bis 2240C)
[oc]^5: +58,9, Konzentration 229 mg/100 ml CH5OH, beträgt.
Das 1-Isomere wird aufgetrennt, indem man 5,3 g (16,9 mMol)
der Titelverbindung in 125 ml Aceton auflöst und-die Lösung
- 95 509845/1002
mit 2,6 g (17,0 mMol) d-Mandelsäure behandelt. Die erhaltenen
2,86 g Salz werden einmal aus Aceton umkristallisiert wobei man eine Rotation von LaJ0 · -9,4; Konzentration
287 mg/100 ml CH,0H, erhält. Die freie Base wird freige-
pc J
setzt; [a]D : -62,0; Konzentration 266 mg/100 ml CH3OH
und dann aus Aceton/Äther in Form ihres Chlorwasserstoffsäuresalzes (1,3 g, Schmelzpunkt 222 bis 2240C) kristallisiert.
[a]D . -59,4; Konzentration 281 mg/100 ml CH3OH.
\Ierm. die d- oder !-Verbindung XIIm zur d- oder 1-Verbindung
XIIn hydriert wird, beträgt die gemessene Drehung des d-Isomeren La]-Q : +52,8; Konzentration 303 mg/100 ml CH3OH;
Schmelzpunkt 228 bis 2300C (HCl-SaIz und die Rotation des
pe
1-Isomeren beträgt [a]Q ; -52,7; Konzentration 294 mg/
100 ml CH3OH; Schmelzpunkt 2280C (HCl-SaIz).
Beispiel 69
5-Allyl-N-cyclobutylcarbonyl-9a-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan (IXz)
„______»___________________-___
Eine Lösung von 9,20 g (35,5 mMol) des Hydroxyamins VIIm in Form der freien Base in 400 ml Methylenchlorid und
15 ml Triäthylamin werden tropfenweise bei O0C unter Stickstoff
mit einer Lösung von 4,62 g (39,0 mMol) Cyclobutylcarbonylchlorid in 100 ml Methylenchlorid behandelt. Nach
beendeter Zugabe entfernt man das Kühlbad und rührt die Lösung 1 Std. bei Raumtemperatur. Dann wird die Reaktionsmischung mit 1n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des
Lösungsmittels im Vakuum bleiben 11,40 g (Ausbeute 94 %)
des Hydroxyamids (IXz) zurück.
- 96 509845/1002
Μ/16057
Kristallisation aus Äther/Petroläther (Siedepunkt 30 bis
60°C) liefert eine analytische Probe, die bei 116 bis 1180C
schmilzt.
Analyse C21H27NO5:
CH N
| ber.: | 73 | ,87 | 7, | 97 | 4, | 10 |
| gef.: | 74 | ,08 | 8, | 11 | 4, | 01 |
Beispiel 70
S-Allyl-N-cyclobutylcarboxyl-Z^a-dimethoxy-o^-benzomorphan (Xz)
5,0 g (14,6 mMol) des Hydroxyamids IXz "werden zu einer
Suspension von 1,02 g (43,9 mMol) NaH (55 % in Öl, mit Benzol gewaschen) in 500 ml Dimethylformamid zugegeben.
Die Mischung wird 0,5 Std. auf 500C erhitzt, dann auf Raumtemperatur
abgekühlt und mit 10,4 g (73,0 mMol) Methyljodid behandelt. Nach 3-stündigem Rühren gießt man die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Benzol. Die Extrakte
werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum konzentriert, wobei man 5,0 g (Ausbeute 96 %) .des
Dimethoxyamids (Xz) in Form eines viskosen Öls erhält. Eine
analytische Probe wird durch Destillation durch Verdampfen bei i70°C/5 x 10 mm Hg hergestellt.
Analyse C22H2QNO3:
CH N
| ber.: | 74, | 33 | 8, | 22 | 3 | ,94 |
| gef.: | 74, | 08 | 8, | 39 | 3 | ,89 |
- 97 -
509845/1002
Beispiel 71
5-Allyl-N-cyclobutylmethyl-2f,9a-dimethoxy-6,7-benzomorphan (XIz)
Eine Lösung von 4,28 g (12,0 mMol) des Dimethoxyamids Xz
in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 1,38 g (36,0 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Std. am Rückfluß gehalten, gekühlt und der Überschuß an Hydrid
wird durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,38 ml Wasser, 1,02 ml 20 tigern Natriumhydroxyd und schließlich 4,80 ml
Wasser, zerstört. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das FiItrat wird zur
Trockene eingedampft. Man nimmt das zurückgebliebene Öl in verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf und extrahiert mit
Äther. Die wäßrige Phase wird mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum eingedampft, wobei man 3,80 g (Ausbeute
92,7 %) des Amins XIz erhält. Das Oxalsäuresalz schmilzt bei 184 bis 186°C nach Kristallisation aus Methanol/Äther.
Destillation durch Verdampfender freien Base bei 135°C/
-4
5 χ 10 mm Hg liefert eine analytische Probe.
5 χ 10 mm Hg liefert eine analytische Probe.
Analyse C22H-Z12
C HN
ber.: 77,38 9,15 4,10 %
gef.: 77,50 9,32 4,08 %
- 98 -
509845/1002
M/16057 BB
Beispiel 72
S-Allyl-N-cyclobutylmethyl^' -hydroxy-ga-methoxy-o^-benzomorphan (XIIz)
Man stellt eine Lösung von Natriumäthanthiolat her, indem
man 1,87 ml (25,5 mMol) Äthanthiol zu einer Suspension von 1,07 g (25,5 mMol) 55 %igem Natriumhydrid (Suspension in
Mineralöl; mit Benzol gewaschen) in 200 ml Dimethylformamid zugibt. Hierzu gibt man 1,52 g (4,6 mMol) des Dimethoxyamins
XIz und hält die Lösung 5 Std. am Rückfluß. Anschliessend gießt man die Reaktionsmischung in Wasser, macht mit
konz. Chlorwasserstoffsäure sauer, macht mit Ammoniumhydroxyd
basisch und extrahiert mit Benzol. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zur Trockene eingedampft.
Das rohe Material löst man in Aceton, behandelt mit einem Äquivalent Oxalsäure und gibt Äther zu, bis Kristallisation
auftritt. Das Oxalsäuresalz wiegt 1,62 g (Ausbeute 83 %) und schmilzt bei 193 bis 1940C nach Kristallisation
aus Methanol/Äther.
Eine analytische Probe wird durch Destillation durch Verdampf
en der freien Base bei 160 bis i65°C/5 χ 10 mm Hg hergestellt.
Analyse C2IH2QNO2:
C HN
| ber.: | 77 | ,02 | 8, | 93 | 4, |
| gef.: | 77 | ,31 | 9, | 04 | |
| ,28 | |||||
| ,18 |
- 99 -
509845/1002
M/16057 400
Beispiel 73
N-Cyclobutylmethyl-2f-hydroxy-9a-methoxy~5-propyl-6,7-benzomorphan (XIIy)
1,04 g (3,18 mMol) des Olefins XIIz werden in 200 ml absolutem
Äthanol gelöst und 2 Std. über 10 % Pd/C bei einem Anfangs'druck von 3,30 kg/cm (47 psi) hydriert. Der Katalysator
wird über Celite filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Das rohe Material (922 mg; Ausbeute
88 %) wird in Aceton gelöst, mit einem Äquivalent Oxalsäure
behandelt und Äther wird zugegeben, bis Kristallisation beginnt. Die so erhaltenen 1,04 g an Salz schmelzen nach
Kristallisation aus Methanol/Äther bei 214 bis 2160C.
Eine analytische Probe wird durch Sublimieren der freien Base bei 160°C/5 x 10 mm Hg hergestellt. Schmelzpunkt =
181 bis 1830C
Analyse C21H^1NO2:
CHN
ber.: 76,55 9,48 4,25 % gef.: 76,65 9,76 4,25 %
Beispiel 74
2-Cyclobutylmethyl-2'-9a-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphanhydrochlorid (XIx)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 7 das dort verwendete Cyclopropylcarbonylchlorid durch eine äquimolare
Menge an Cyclobutylcarbonylchlorid, so erhält man die Titelverbindung XIx mit Schmelzpunkt 181 bis 1840C.
Analyse C20H29NO2-HCl: CHN
ber.: 68,26 8,59" 3,98 % gef.: 67,99 8,52 3,76 %
- 100 509845/1002
2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan-fumarat (XIIx)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an
Verbindung XIx, so erhält man die Titelverbindung XIIx in Form der freien Base. Anstelle einer Isolierung der Verbindung
in Form des Hydrochloridsalzes wird sie in Form des Fumaratsalzes mit Schmelzpunkt 163,5 bis 165,50C isoliert.
Analyse C19H27NO2 (C4H4O4)^2:
C H N
ber.: 70,17 8,13 3,90 % gef.: 70,01 8,04 3,62 %
Beispiel 76
Eine 1:1 äquimolare Menge an d- oder 1- oder dl-Weinsäure
und das entsprechende Amin (beispielsweise XIIa) werden in einer zur Erreichung einer Lösung ausreichenden Menge an
heißem Isopropanol oder n-Propanol gelöst. Beim Kühlen und unter Anreiben oder Animpfen kristallisiert das Tartratsalz.
Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt.
- 101 -
509845/1002
M/16057
Beispiel 77
Herstellung von (-)-2-Cyclopropylmethyl-2l-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan-d-tartratsalz
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 76 das dort verwendete entsprechende Amin XII3-^ durch (-)-XIIa^(-)-2-Cyclopropylmethy1-2'-hydroxy-g-methoxy-S-methyl-6,7-benzomorphan,
so erhält man das Titel-d-Tartratsalz [(-)-XIIa-d-Tartrat]
mit Schmelzpunkt 146,5 Ms 148,50C.
[αξ0 -37,5° (C =0,986, 95 % Äthanol).
Analyse(0,3H^5NO2)
| 2 C4HeP6-V | 64 64 |
C | 7 7 |
H | 3 3 |
N | 2 3 |
H2O |
| ,67 ,34 |
,87 ,51 |
,77 ,86 |
,42 ,25 |
|||||
| ber. : gef.: |
||||||||
Beispiel 78
5-Allyl-2,9ß-dimethyl-9a-hydro3cy-2'~methoxy-6,7~benzomorphan
Eine Lösung von 113,5 g (0,80 mMol) Methyljodid in 100 ml
wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu 19,4 g (0,80 mMol)
Magnesium, das mit 400 ml wasserfreiem Äther-in einem Dreihalskolben
bedeckt ist, zugegeben. Wenn die Reaktion mit dem Magnesium beendet ist, wird die Mischung in einem Ölbad auf
600C erwärmt, das Lösungsmittel wird unter einem Stickstoffstrom
eingedampft und das zurückgebliebene Material wird . 1 Std. unter Vakuum (0,5 mm Hg/60°C) gehalten. Der unter
Stickstoff gehaltene Kolben wird mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehen. Dann gibt man eine Lösung von 57,4 g (0,20 mMol) Keton Vm in 1,0 Ltr. JPetroläther
- 102 509845/1002
(30 bis 6O°C) im Verlauf von 15 Min. unter heftigem Rühren
zu. Nach 18-stündigem Rühren bei 20 bis 250C werden vorsichtig
400 ml ¥asser zugegeben und die so erhaltene schwere Aufschlämmung wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure
behandelt und der pH wird auf 8 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird zweimal
mit 600 ml Äther extrahiert. Man trocknet die organischen Extrakte (Na2SO^) und dampft im Vakuum ein, wobei 57,5 g
(Ausbeute 100 %) Verbindung VIu in Form eines Öls, das eine
Spur des ß-OH-Isomeren enthält, zurückbleiben. Kristallisation
des Oxalsäuresalzes aus Methanol/Äther liefert eine
analytische Probe, die bei 208 bis 2090C schmilzt.
Analyse C18H25NO2^C2H2Qa:
C H N
ber.: 63,65 7,21 3,71 %
gef.: 63,78 7,41 3,92 %
Beispiel 79
5-Allyl-2-cyano-9a-hydroxy-2»-methoxy-9ß-methyl-6,7-benzo-
morphan (XXVu) __________
Eine Lösung von 0,60 g (5,75 mMol) Bromcyan in 25 ml Chloroform
wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,52 g (5,26 mMol) Verbindung VIu in 25 ml Chloroform zugegeben. Nach 22-stündigem
Rückflußkochen wird das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft, wobei 1,69 g eines braunen Öls zurückbleiben, das
über Silikagel trocken chromatographiert wird. Eluieren mit
Äther liefert 1,32 g (Ausbeute 83,5 %) Verbindung XXVu. Eine
analytische Probe mit Schmelzpunkt 103 bis 1O5°C wird aus Äther/Petroläther erhalten.
Analyse C1OH59N9O0:
| 72 | C | 7 | H ■ | 9 | N | |
| ber.: | 72 | ,45 | 7 | ,43 | 9 | i39 |
| gef.: | ,56 | ,48 | ,23 | |||
5098
5-Allyl-9a-hydroxy-2'-methoxy-9ß-methyl-6,7-benzomorphan
(VIIu) ;
Zu einer Suspension von 0,20 (5,3 mMol) Lithiumaluminiumhydrid
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, das in einem Eisbad .gekühlt ist, gibt man tropfenweise eine Lösung von
0,75 g (2»5 mMol) Verbindung XXVu in 30 ml Tetrahydrofuran
zu. Nach 17-stündigem Rückflußkochen wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt und der Überschuß an Hydrid
wird mit 0,2 ml Wasser, 0,15 ml einer 20 ?6igen Natriumhydroxydlösung
und 0,70 ml Wasser zerstört. Das so erhaltene feste Material wird abfiltriert und das Filtrat wird
zur Trockene eingedampft, wobei 0,58 g (Ausbeute 85 %) eines Öls (VIIu) zurückbleiben, das in Beispiel 81 ohne
Reinigung N-acyliert wird.
5-Allyl-2-cyclopropylcarbonyl-9o:-hydroxy-2 · -methoxy-9ßmethyl-6,7-benzomorphan (IXu)
Eine Lösung von 0,31 g (3,0 mMol) Cyclopropylcarbonsäurechlorid in 5 ml Methylenchlorid wird zu einer in einem Eisbad
gekühlten Lösung von 0,75 g (2,7 mMol) Verbindung VIIu in 20 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Triäthylamin zugegeben.
Man entfernt das Kältebad, läßt die Reaktionsmischung 30 Min. bei 200C stehen und filtriert den Feststoff ab und wäscht
mit Äther. Das zurückgebliebene Filtrat wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO^)
und unter Vakuum eingedampft, wobei 1,00 g eines Öls zurückbleiben,
das aus Ligroin kristallisiert wird. Man erhält 0f79 g (Ausbeute 84 %).
- 104 509845/1002
M/16057 10S
Analyse C21H27NO3:
CHN
ber.: 73,87 7,97 4,10 %
gef.: 73,80 8,00 4,01 %
Beispiel 82
5-Allyl-2-cyclopropylcarbonyl-2·,9a-dimethoxy-9ß-methyl-6,7-benzomorphan (Xu)
.^________»_______________.
Zu einer Suspension von 130 mg (3 mMol) Natriumhydrid
(55 % in Mineralöl; mit Benzol gewaschen) in 10 ml Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 341 mg (1 mMol) des Alkohols
IXu in 10 ml Dimethylformamid. Die Mischung wird 0,5 Std. bei 70°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur
gekühlt und mit 7IO mg (5 mMol) Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid
behandelt. Nach 3-stündigem Rühren gießt man die Reaktionsmischung in ¥asser und extrahiert mit
Benzol. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO. ) und zur Trockene eingedampft, wobei 350 mg (Ausbeute 99 %)
an Verbindung Xu in Eorm eines farblosen Öls zurückbleiben.
Destillation durch Verdampfen bei 150 bis 155°C/3 χ 1O~2 mm Hg
ergibt eine analytische Probe.
Analyse C22H2QNO,:
CHN
| ber.: | 74, | 33 | 8 | ,22 | 3 | ,94 |
| gef.: | 74, | 14 | 8 | ,40 | 3 | ,87 |
- 105 -
5098A5/1002
M/16057 40$
Beispiel 83 5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2»,9a-dimethoxy-9ß-methyl-6,7-benzomorphan
(XIu)
Eine Lösung von 711 mg (2 mMol) des Amids Xu in 15 ml Tetrahydrofuran
wird zu einer Suspension von 228 mg (6 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Man hält die Mischung 45 Min. unter Stickstoff am Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur und zerstört das überschüssige
Hydrid durch Zugabe von 0,23 ml Wasser, 0,17 ml 20 %igem Natriumhydroxyd und schließlich 0,81 ml Wasser. Die anorganischen
Salze werden abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Piltrat wird zur Trockene eingedampft. Den
Rückstand nimmt man in 1n Chlorwasserstoffsäure auf, extrahiert
mit Äther, macht mit Ammoniumhydroxyd basisch und extrahiert· mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser
gewaschen, getrocknet (MgSO.); nach Eindampfen des Lösungsmittels bleiben 570 mg (Ausbeute 83,5 %) des Amins XIu
in Form eines Öls zurück. Destillation durch Verdampfen bei 145°C/5 x 1O~^ mm Hg ergibt eine analytische Probe.
Analyse C22H^1NO2:
CH N
| ber. i | 77, | 38 | 9 | ,15 | 4, | 10 |
| ge f.: | 77, | 19 | 9 | ,23 | 4, | 06 |
- 106 -
509845/1002
M/16057 l
Beispiel 84
5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2»-
6,7-"benzomorphan (XIIu) ________«_»«_«____.___
Man stellt eine Lösung von Natriumäthanthiolat her, indem man 2,2 ml (29 mMol) Äthanthiol zu einer Suspension von
1,27 g (29 mMol) Natriumhydrid (55 ^ Mineralöl; gewaschen mit Benzol) in 150 ml Dimethylformamid zugibt. Zu diesem
Reagens gibt man eine Lösung von 1,8 g (5,27 mMol) des Amins XIu in 25 ml Dimethylformamid und hält dann die Mi-.
schung 6 Std. unter Stickstoff am Rückfluß. Dann gibt man die Reaktionsmischung in Wasser, säuert mit konz. Chlorwasserstoffs
äure auf pH ~3 an, macht mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch und extrahiert mit Benzol. Die Extrakte
werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene
Öl löst man in Äther, behandelt mit ätherischem Chlorwasserstoff und kristallisiert das ausgefällte Salz aus Methanol/
Äther um, wobei man das Hydrochlorid von Verbindung XIIu erhält.
Ausbeute: 1,32 g (70 %), Schmelzpunkt = 248 bis 2500C.
Destillation durch Verdampfender freien Base (145 bis 15O0C/
5 χ 10 mm Hg) liefert eine analytische Probe.
Analyse C21H2QNQ2:
CHN
ber.: 77,02 8,93 4,28 % gef.: 76,76 9,10 4,38 %
- 107 -
509845/1002
M/16057
Beispiel 85
2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-goc-raethoxy-gß-methyl^-propyl-6,7-benzomorphan (XIIuu)
Eine Lösung von 800 mg (2,38 mMol) des Olefins XIIu in 150 ml
absolutem Äthanol wird 1,5 Std. über 250 mg 10 % Pd/C bei
einem Anfangsdruck von 3,66 kg/cm (52'psi) hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei 670 mg (Ausbeute 84 %) Verbindung
XIIuu zurückbleiben. Die gesättigte Verbindung wird durch· Kristallisation ihres Chlorwasserstoffsäuresalzes aus
Methanol/Äther gereinigt. Schmelzpunkt = 238 bis 2400C.
einem Anfangsdruck von 3,66 kg/cm (52'psi) hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei 670 mg (Ausbeute 84 %) Verbindung
XIIuu zurückbleiben. Die gesättigte Verbindung wird durch· Kristallisation ihres Chlorwasserstoffsäuresalzes aus
Methanol/Äther gereinigt. Schmelzpunkt = 238 bis 2400C.
Destillation (145°C/2 χ 10"·5 mm Hg) der freien Base ergibt
eine analytische Probe.
Analyse C21H^2
CHN
| ber.: | 76, | 55 | 9, | 48 | 4, | 25 |
| ge f.: | 76, | 36 | 9, | 55 | 4, | 20 |
Beispiel 86
5-Allyl-2-cyclobutylcarbonyl-9a-hydroxy-2'-methoxy~9ßme thyl-6,7-benzomorphan (IXq)
Eine Lösung von 720 mg (2,63 mMol) des Hydroxyamins VIIu in
25 ml Methylenchlorid und 2 ml Triäthylamin werden auf O0C
gekühlt und tropfenweise mit 343 mg (2,90 mMol) Cyclobutylcarbonsäurechlorid
in 10 ml Methylenchlorid behandelt. Man entfernt das Kühlbad und rührt die Lösung 1 Std. bei Raumtemperatur.
Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 1n HCl und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zur Trockene
eingedampft. Man erhält 810 mg (Ausbeute 86,6 %) des Amids
- 108 -
509845/1002
103
M/16057
IXq, das aus Äther/Petroläther (30 bis 600C) kristallisiert
wird. Schmelzpunkt =112 bis 1130C.
Analyse C22H2QNO,:
CHN
ber.: 74,33 8,22 3,94 % gef.: 74,25 8,47 3,83 %
Beispiel 87
5-Allyl~2-cyclobutylcarbonyl-2',9a-dimethoxy-9ß-methyl-6,7-benzomorphan (Xq)
Zu einer Suspension von 262 mg (6 mMol) Natriumhydrid (55 %
in Mineralöl; mit Benzol gewaschen) in 50 ml Dimethylformamid gibt man 711 mg (2 mMol) des Hydroxyamids IXq und rührt
die Mischung 0,5 Std. bei 850C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und behandelt mit 1,42 g
(10 mMol) Methyljodid. Nach 1-stündigem Rühren wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Man
wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet (MgSO^) und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das Dirnethoxyamid Xq wird in
Form eines viskosen Öls in quantitativer Ausbeute erhalten.
(10 mMol) Methyljodid. Nach 1-stündigem Rühren wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Man
wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet (MgSO^) und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das Dirnethoxyamid Xq wird in
Form eines viskosen Öls in quantitativer Ausbeute erhalten.
Analyse C2^H,-j NO,:
H N
| ber.: | 74 | ,76 | 8, | 46 | 3 | ,79 |
| gef.: | 74 | ,50 | 8, | 87 | 3 | ,72 |
- 109 -
5 0 9 8 4 5/1002
M/16057
Beispiel 88
5-Allyl-2-cyclobutylmethyl-2',9a-dimethoxy-9ß-methyl-6,7-benzomorphan (XIq)
Eine Lösung von 740 mg (2 mMol) des Amids Xq in 50 ml Tetrahydrofuran
wird zu einer Suspension von 380 mg (10 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Man hält die Reaktionsmischung 1,5 Std. am Rückfluß, kühlt dann ab und zerstört das überschüssige Hydrid durch Zugabe,
von 0,38 ml Wasser, 0,29 ml 20 %igem Natriumhydroxyd und schließlich 1,33 ml Wasser. Die anorganischen Salze werden
abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird
in 1n Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert, mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet (MgSO/) und dampft ein, wobei man 470 mg
(Ausbeute 66 %) Verbindung XIq in Form eines Öls erhält. Das
Hydrochloridsalz schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/ äther bei 206 bis 2090C.
Analyse C^H^
CHN
ber.: 70,48 8,74 3,57 %
gef.: 70,42 9,00 3,44 %
- 110 -
509845/1002
Μ/16057
Beispiel 89
5-Allyl-2-cyclobutylmethyl-2f-hydroxy^a-methoxy^ß-methyl-6,7-benzomorphan
(XIIq)
Man stellt eine Lösung von Natriumäthanthiolat her, indem
man 0,84 ml (11 mMol) Äthanthiol zu einer Suspension von
480 mg (11 mMol) Natriumhydrid (55 % in Mineralöl; mit Benzol gewaschen) in 50 ml Dimethylformamid zugibt. Zu
diesem Reagens gibt man 711 mg (2 mMol) des Dimethoxyamins
XIq, gelöst in 25 ml Dimethylformamid, zu und hält die Reaktionsmischung 4 Std. unter Stickstoff am Rückfluß. Dann
■wird die Lösung in 350 ml Wasser gegossen, mit konz. Chlorwasserstoff
säure auf pH 4 angesäuert, mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und schließlich mit Benzol extrahiert.
Die Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet (MgSO^) und dampft zur Trockene ein. Das zurückgebliebene
Öl wird in Äther aufgenommen und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das ausgefällte Salz kristallisiert man
aus Methanol/Äther. Ausbeute: 400 mg (53 %). Schmelzpunkt =
222 bis 2240C (XIIq).
Die freie Base wird durch Verdampfen destilliert (15O°C/5 x
mm Hg), wobei man eine analytische Probe erhält.
Analyse 2212
C H N ■
ber.: 77,38 9,15 4,10 %
gef.: 77,45 9,41 4,05 %
- 111 -
509845/1002
M/16057
Beispiel 90
2-Cyclobutylmethyl-2!-hy
6,7-benzomorphan (Xllqq)
6,7-benzomorphan (Xllqq)
Eine Lösung von 900 mg (2,6 mMol) des Olefins XIIq in 300 ml
absolutem Äthanol wird über 300 mg 10 % Pd/C 1,5 Std. bei einem Anfangsdruck von 3,62 kg/cm (51,5 psi) hydriert. Dann
filtriert man den Katalysator ab. Nach dem Eindampfen des Filtrats bleiben 870 mg (Ausbeute 96,5 %) Verbindung Xllqq
in Form eines dicken Öls zurück. Die Verbindung wird durch Kristallisation ihres Chlorwasserstoffsäuresalzes gereinigt.
Schmelzpunkt = 226 bis 2280C. Die freie Base wird bei 150°C/5 x 10 mm Hg destilliert, wobei man eine analytische
Probe erhält.
Analyse C22H2
C H N
| ber.: | 76 | ,92 | 9» | 68 | 4, | 08 |
| gef.: | 76 | ,74 | 9, | 84 | 4 | 05 |
- 112 -
509845/1 002
Claims (14)
- M/16 079Patentansprüchei{\) Verbindungen der Formel Lworin: R1 für-CH2-C=CH, -CH2-CH=CK2, .CH3-CH^-CH=CH , Cl.-CH2-<Loder-steht,6 ^1in denen Ru für H oder CH3 steht;R die Bedeutungen H, (niedrig)Alkyl, (niedrig)ATkanoyl,O1- 113 509845/1002CH3 O1 Jlr* ex _ cxs — π — Λ__O CH0O-CH0- oder f V-CH0-C- Jbesitzt;R für (niedrig)Al kyl , Allyl oder Propargyl steht; R4 die Bedeutungen H oder (niedrig)Alkyl besitzt; und R (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkeny1 darstellt;oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
- 2. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
- 3. Das rechtsdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
- 4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die OR -Gruppe in der4
9^c -Konfi guration und die R -Gruppe in der 9ß-Konfi gurati on vorliegen. - 5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die OR -Gruppe in der4
9ß-Konfiguration und die R -Gruppe in der 9oC -Konfiguration vor!iegen.1 114 509845/1002M/16 079 - 6. Verbindungen gemäß Ansprüchen 4 oder 5, worin R für-CH2-C=CH, -CH.CH.o steht,2 ν .ιR für H, CH3, CH3-C-, odersteht und Rb die Bedeutungen CH-,, C9H1-, Propyl , Allyl oder4 3Propargyl besitzt, R für H steht und R die Bedeutung CHo, Äthyl, Propyl oder Allyl besitzt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
- 7. Verbindungen gemäß Ansprüchen 4 oder 5, worin R fürodersteht, R^ für H, CH35 CH3-C- odersteht undR die Bedeutungen CH3, C2H5, Propyl, Allyl oder Propargyl besitzt, R4 die Bedeutung H besitzt und R3 für CH3 steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
- 8. Verbindungen gemäß Ansprüchen 4 oder 5, worin R für-CH,-CH-O,oder -CH2-CH=CH2steht, R2 für H, CH, oder CH^-C- steht, R5 Methyl darstellt R für H steht und R Methyl bedeutet; oder ein pharma-509845/1002zeutisch verträgliches Säureadditonssalz davon.
- 9. Verbindung gemäß Anspruch 4, ausgewählt unter(-)-2-Cyclopropylmethyl-2' -hydroxy-9o( -methoxy-5-methyl-6 ,7-benzomorphan;(-)-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9o: -methoxy-5-methy 1-6,7-benzomorphan;(-)-2-Allyl-2'-hydroxy-9o< - me th oxy- 5- methyl -6 ,7-benzomorphan ;(-)-2-Cycl opropylmethyl- 9o! -äthoxy-2'-hydroxy-5-methy 1-6 ,7-benzomorphan;(-)-2-Cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-9oi. -methoxy-5-allyl-6,7-benzomorphan;(-)-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9o(-methoxy-5-allyl-6,7-benzomorphan;(-)-2-Cyclopropylmethyl-2 ' -hydroxy- 9c* -methoxy-5-propy1-6,7-benzomorphan;(-)-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9C< -methoxy-5- ' propyl-6,7-benzomorphan;(-)-5-Allyl-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9oC- methoxy-9ß-methyl-6,7-benzomorphan;(- )-2-Cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9c<-methoxy-93-methy1-5-n-propy 1-6,7-benzomorphan;( -)-5-Allyl-2- cyclop ropy !met hy 1-2'- hy droxy-9oi - met h oxy· 9ß-methyl-6,7-benzomorphan ;- 116 5098A5/1002(-) -2- Cy c lop ropy !methyl -2 '-hydroxy- 9<* -methoxy-9ßmethyl-5-n-propyl-6,7-benzomorphan; und die Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalze davon.
- 10. Verbindung gemäß Anspruch 5, ausgewählt unter(-)-5-Anyl-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9ß-methoxy-6,7-benzomorphan ;(-)-5-Allyl-2-cyclobutylmethyl-2'-hydroxy-9ß-methoxy-9^' methyl-6,7-benzomorphan; und die Hydrochlorid-, Fumarat- oder Tartratsalze davon.
- 11. Verbindung der Formelworin R für eine Hydroxy-blockierende Gruppe, besonders für (niedrig) Alkyl insbesondere für'Methyl steht; R ( ni edrig) Al kyl , Allyl oder Propargyl darstellt; R für H oder (niedrig)AlkyIj steht; und R (ni edrig)Al kyl oder (niedrig)Alkenyl darstellt}; oder ein Säureadditionssalz davon.
- 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel L- 117 -509845/1002M/16 079N-Rworin:R1 für-CH2-C-CK, -CH2-CH-CH2, „, -CH.H.CH.-CH2-CH=CH , Cl.in denen R6 für H oder CH3 steht;R2 die Bedeutungen H5 (niedrig)Alkyl , (niedrig)Alkanoyl ,O N-CCH3O-CH2f l3 O CH3~~ c — c"~oder118 —509845/1002M/16 079443besitzt;R für (niedrig)Alkylj Allyl oder Propargyl steht;R düe Bedeutungen H oder (niedrig)Alky1 besitzt; und3
R (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkenyl darstellt;oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes oder einer racemischen Mischung oder optischer Isomerer davon, dadurch gekennzeichnet, daß man:(a) eine Verbindung der Formelworin R für eine Hydroxyblockierungsgruppe steht und3 4R und R die obigen Bedeutungen besitzen, zur Substitution des Ringstickstoffs mit einer elektronenabziehenden Blockierungsgruppe, die eine Aminquaternisierung verhindert, umsetzt;(b) die erhaltene blockierte Verbindung mit einer starken Base, insbesondere einem Alkalimetallhydrid behandelt und anschließend alkyliert, wobei die entsprechende in 9-Position OR substituierte Verbindung entsteht, worin R, R'4 5
R und R die obigen Bedeutungen besitzenoder die blockierte Verbindung mit einem Diazo(niedrig)alkan oder Tri(niedrig)alky1oxoniumf1uoroborat0 9 8 4 5/ 1002M/16 079UOzur Alkylierung der 9-OH-Funktion behandelt, wobei die in 9-Position OR substituierte Verbindung ent-5 3steht, worin R für (niedrig)Alkyl steht und R, R und R die obigen Bedeutungen besitzen;(c) und, falls die elektronenabziehende Blockierungsgruppe am Ringstickstoff eine funktionelle Gruppe ist, die von einer Gruppe der FormelnIl-CR6 ,CH.-K)oder -Cverschieden ist, die elektronenabziehende Blockierungsgruppe auf an sich bekannte Weise entfernt, wobei eine Verbindung der Formelentsteht, worin R, R , R und R die obigen Bedeutungen besi tzen ,1 120 "
5 0 9 8 4 5/1 002M/16 079anschließend die NH-Funktion in an sich bekannter Weise acyliert oder alkyliert, wobei eine Verbindung der Formelentsteht, worin R für 6Il-C■ -K]-CH2-CH=CH2 oder -CH2-CH = ICH« —C —CH jsteht;(d) und, falls der Rest R eine Gruppe darstellt, die eine Carbonylfunktion enthält, die Carbonylfunktion durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, zu einer Methylengruppe reduziert, wobei eine Verbindung der Formel- 121 509845/ 1002M/16 079entsteht, worin R, R , R , R und R5 die obigen Bedeutungen besitzen;(e) die Hydroxyblockierungsgruppe R auf an sich bekannte Weise entfernt, wobei die Verbindung der Formel L2
entsteht, worin R für Wasserstoff steht;(f) anschließend gewünschtenfalls die 2'-Hydroxyfunktion auf an sich bekannte Weise umsetzt, wobei die ent-· sprechende Verbindung der Formel L entsteht, worin R ausgewählt ist unter (niedrig)Alky1 , (niedrig)Alkanoy1 ,CH3 0
CH3-C - C -, CH3O-CH2- undCH0-CH2-CH2-0 CH2-C-(g) und, falls die Verbindung der Formel L eine racemische Mischung darstellt, gewUnschtenfalls diese auf an sich bekannte Weise in ihre optischen Isomeren
auftrennt;- 122 -_ 509845/1002M/16 079(h) und, falls ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel L gewünscht ist, die Verbindung der Formel L auf an sich bekannte Weise mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure umsetzt. - 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin R für eine Hydroxyblockierungsgruppe, besonders (niedrig)Alkyl, insbesondere Methyl steht; R (niedrig)-Alkyl, Allyl oder Propargyl darstellt; R für H oder (niedrig)Alkyl steht und R (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkenyl bedeutet; oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man:(a) eine Verbindung der Formel VIIVII- 123 509845/1002M/16 079worin R, R und R die obigen Bedeutungen besitzen, zur Substitution des Ringstickstoffs mit einer elektronenabziehenden Blockierungsgruppe» die eine Aminquaternisierung verhindert, umsetzt;(b) die erhaltene blockierte Verbindung mit einer starken Base, insbesondere einem Alkalimetallhydrid, behandelt, anschließend alkyliert, wobei die entsprechende in 9-Stellung OR substituierte Verbindung entsteht, worinR, R3,4 5
R und R die obigen Bedeutungen besitzen, oderdie blockierte Verbindung mit einem Diazo(niedrig)alkan oder Tri(niedrig)alkyloxoniumf1uoroborat zur Alkylierung der 9-OH-Funktion behandelt;(c) und die elektronenabziehende Blockierungsgruppe auf an sich bekannte Weise zur Herstellung einer Verbindung der FormelN-Hentfernt. - 14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel L oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einem pharmazeutisch verträglichen inerten Träger.21/V.- 124 509845/1002
Applications Claiming Priority (1)
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| US46200774A | 1974-04-18 | 1974-04-18 |
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| DE2517220C2 DE2517220C2 (de) | 1990-04-19 |
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Family Applications (1)
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Non-Patent Citations (7)
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| J. Org. Chem. 26, 4536, 1961 * |
| Synthetic Analgetics, Pergamon Press, 1966 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA |
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| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIPL.-CHEM.DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN |
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