DE2857122C2

DE2857122C2 -

Info

Publication number: DE2857122C2
Application number: DE2857122T
Authority: DE
Inventors: Thomas Alfred Manlius N.Y. Us Montzka; John Daniel Matiskella; Richard Anthony Liverpool N.Y. Us Partyka
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1978-09-12
Filing date: 1978-09-12
Publication date: 1991-05-08
Also published as: WO1980000566A1; SG74084G; SE8003442L; KE3478A; SE441750B; DE2857122T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 6-Oxamorphinane der allgemeinen Formel XXXV

worin R¹ Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl bedeutet und R² Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und deren Gesamtsynthese, ausgehend von der bekannten Verbindung 6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydro- 2,6-methano-3-benzazocin-[5-carbomethoxy-2′-methoxy-2-methyl- 9-oxo-6,7-benzomorphan].

Drogenmißbrauch durch Abenteuer suchende Jugendliche oder Menschen, die den Realitäten des Alltagslebens entfliehen wollen, ist in unserem derzeitigen Gesellschaftssystem allgegenwärtig. Eine Klasse häufig mißbrauchter Drogen sind die narkotisierenden Analgetika, wie Codein, Morphin, Meperidin, etc. Wegen der hohen Suchtgefahr durch diese Mittel wenden die pharmazeutische Industrie und die Regierungen viel Geld und Zeit auf, um neue, nicht süchtig machende Analgetika und/oder Narkotikumantagonisten zu entdecken und zu entwickeln.

Aus der DE-OS 24 34 687 sind 8-Oxamorphinane mit analgetischer Wirkung bekannt. N-substituierte 6,8-Dioxamorphinane mit analgetischer Wirkung beschreibt die DE-OS 26 49 172.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel XXXV, worin R¹ Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl bedeutet und R² für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt ausgehend von 6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11- oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin.

Eine bevorzugtere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel XXXV, worin R¹ Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl bedeutet und R² für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, worin R¹ Cyclopropylmethyl bedeutet und R² für Wasserstoff oder Methyl steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, worin R¹ für Cyclobutylmethyl steht und R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Eine sehr bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel XXXV, worin R¹ für Cyclopropylmethyl steht und R² Wasserstoff bedeutet (am bevorzugtesten das (-)-Isomere dieser Verbindung), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Eine weitere sehr bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel XXXV, worin R¹ Cyclobutylmethyl bedeutet, und R² für Wasserstoff steht (und am bevorzugtesten das (-)-Isomere dieser Verbindung), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Eine weitere sehr bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel XXXV, worin R¹ Cyclopropylmethyl bedeutet und R² für Methyl steht (und am bevorzugtesten das (-)-Isomere dieser Verbindung), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen den 6-Oxamorphinankern, der wie folgt numeriert und durch die untenstehende Flächenformel dargestellt ist:

Die 6-Oxamorphinane sind optisch aktive Verbindungen und können in racemischer (±)-Mischung oder als einzelne (+)- und (-)-Isomere vorliegen. Die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel XXXV können wie folgt dargestellt werden:

Der Einfachheit halber werden in der gesamten Beschreibung und in den Ansprüchen Flächenformeln verwendet. Diese Flächenformeln oder die Bezeichnung "6-Oxamorphinan" soll jedoch sowohl die racemische Mischung als auch die einzelnen (+)- und (-)-Isomeren umfassen, wenn im Text nicht anderes angegeben ist.

Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Bezeichnung C₁-C₆-Alkyl ist definiert als geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Propyl, Isobutyl, etc. Die Bezeichnung pharmazeutisch verträgliches Salz steht für Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen mit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren welche allgemein zur Herstellung nichttoxischer Salze von Arzneimitteln verwendet werden, die Aminfunktionen aufweisen. Beispiele hierfür sind Salze, welche entstehen, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel XXX mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure Salpetersäure, Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Embonsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure, Laurylschwefelsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linolsäure oder Linolensäure mischt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch eine Totalsynthese hergestellt, welche die in dem nachstehenden Schema aufgeführten zahlreichen Stufen umfaßt:

Schema I

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines 6-Oxamorphinans der allgemeinen Formel XXXV:

worin
R¹ für Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl steht,
R² für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht,
oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, das die nachstehenden an sich bekannten Stufen umfaßt:

Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI

worin R⁴ C₁-C₆-Niedrigalkyl bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,

a) mit einem Alkylierungsmittel der Formel X-R¹worin R¹ die angegebene Bedeutung besitzt und
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
oder
b) mit einem Acylierungsmittel der Formel X-CO-Wworin W Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet, und X die angegebene Bedeutung besitzt,
wobei man eine Verbindung der Formel XXII erhält worin R⁴ und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
Behandeln der Verbindung XXII mit einem Reduktionsmittel, ausgewählt unter Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran und Natrium-bis-(2-methoxy- äthoxy)aluminiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wobei man gemäß a) oder b) eine Verbindung der Formel XXII erhält worin R⁴ und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; und gewünschtenfalls
c) Abspalten der Ätherfunktion der Verbindungen XXIII mit Natriumthioäthylat, Bromwasserstoffsäure, Bortrifluorid oder Pyridinhydrochlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel XXIV erhält: worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat;
und, falls gewünscht, Umwandlung des Produkts auf an sich bekannte Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.

Im obigen Schema I enthält das Ausgangsmaterial (I) eine Methoxygruppe in der entsprechenden Stellung und ergibt so die Verbindung der Formel VIII, welche auch eine Methoxygruppe an der entsprechenden Stelle aufweist (d. h. eine Verbindung der Formel XXI, worin R⁴ Methyl bedeutet), welche als Ausgangsmaterial in dem obigen Verfahren verwendet wird. Verbindungen der Formel XXI, worin R⁴ von Methyl verschiedenes C₁-C₆-Alkyl bedeutet, können ausgehend von Verbindung VI in Schema I mit Hilfe des nachstehenden Reaktionsschemas hergestellt werden, welches die Herstellung der entsprechenden Äthoxyverbindung veranschaulicht. Die entsprechenden Propoxy, Butoxy-Verbindungen, etc. können auf ähnliche Weise hergestellt werden, indem man das geeignete Alkylhalogenid, beispielsweise Propyljodid oder Butyljodid, verwendet.

Schema II

Alternativ können Verbindungen der Formel XXXV, worin OR² einen anderen Alkoxyrest als Methoxy bedeutet, ausgehend von der Verbindung der Formel VIII nach dem untenstehenden Reaktionsschema hergestellt werden, welches die Herstellung der Verbindung der Formel XXXV darstellt, worin R¹ Cyclopropylmethyl bedeutet und R² für Äthyl steht.

Schema III

Die in der Beschreibung verwendete Bezeichnung "inertes organisches Lösungsmittel" steht für organische Lösungsmittel, welche nicht an der Reaktion beteiligt sind und unverändert daraus hervorgehen. Derartige Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und dergleichen, falls man ein Säurehalogenid verwendet. Wird eine Alkylierungsreaktion durchgeführt, so können als inerte Lösungsmittel auch (Niedrig)alkanole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol verwendet werden.

Als Base können anorganische Basen wie NaOH, KOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃ und diejenigen tertiären Amine, welche üblicherweise als Protonenakzeptoren in Acylierungsreaktionen dienen, verwendet werden. Derartige Amine sind Tri-(niedrig)alkylamine, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin.

Für die Reduktionsstufe des obigen Verfahrens geeignete inerte organische Lösungsmittel sind u. a. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Xylol, Toluol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer Eigenschaften als analgetische und/oder narkotikumantagonistische Mittel, oder als Zwischenprodukte in der Herstellung von Verbindungen, welche diese biologischen Eigenschaften haben, von Bedeutung. Einige dieser Verbindungen besitzen auch eine stark antitussive oder ADH (antidiuretische Hormone) inhibierende Wirkung.

Aus dem Stand der Technik ist es hinsichtlich narkotisierender Analgetika wohl bekannt, daß einige Verbindungen sowohl agonistische als auch antagonistische Eigenschaften aufweisen. Ein Agonist ist eine Verbindung, welche ein narkotisierendes Analgetikum imitiert und analgetische Eigenschaften aufweist. Ein Antagonist ist eine Verbindung, welche den analgetischen und euphorisierenden Eigenschaften eines narkotisierenden Analgetikums entgegenwirkt. Es ist möglich, daß eine Verbindung beide Eigenschaften aufweist. Ein gutes Beispiel hierfür ist Cyclazocin.

Es wurden für eine Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen in vivo Tests durchgeführt. In Tabelle I ist aufgeführt, wieviel mg Substanz pro kg Körpergewicht benötigt werden, um eine agonistische oder antagonistische Wirkung bei 50% der getesteten Mäuse zu bewirken (ED₅₀). Tabelle I enthält außerdem ED₅₀-Werte für eine Verbindung gemäß dem nächsten Stand der Technik (ED-OS 26 49 172). Vergleicht man die pharmakologischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Werten der bekannten Verbindung, so stellt man überraschenderweise eine überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen fest.

Tabelle I

In noch eingehenderen Versuchen wurde eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, (-)-17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6- oxamorphinan [(-)-XI], mit Buprenorphin, Butorphanol und Morphinsulfat hinsichtlich der analgetischen und antitussiven Wirkungen und mit Buprenorphin, Butorphanol und Naloxon hinsichtlich der antagonistischen Wirkungen verglichen.

Aus Tabelle II geht hervor, daß die analgetische Wirkung aller drei antagonistischer Analgetika bei subcutaner Verabreichung in etwa gleich war, während sie bei oraler Verabreichung von Verbindung (-)-XI deutlich besser war als die von Butorphanol und der von Buprenorphin in etwa entsprach. Die orale/parenterale analgetische Wirkung für Verbindung (-)-XI war der von Buprenorphin vergleichbar und etwa zehnmal besser als die von Butorphanol. Die parenteralen/intraventrikulären Wirkungsverhältnisse zeigen, daß Verbindung (-)-XI und Butorphanol die Blut-Gehirn-Schranke leichter durchdringen als Morphin oder Buprenorphin und beide in etwa gleichem Ausmaß.

Aus Tabelle III geht hervor, daß Verbindung (-)-XI bei der Blockierung der Wirkungen von opiumartigen Verbindungen, Oxymorphon und Morphin etwa zweimal so wirksam ist wie Butorphanol. Ein Vergleich der oralen/parenteralen Wirkungsverhältnisse hinsichtlich antagonistischer Wirkung zeigt auch, daß das orale/parenterale Wirkungsverhältnis von Verbindung (-)-XI dem von Butorphanol überlegen ist und etwa dem von Buprenorphin entspricht. Die sehr mäßigen oralen/ parenteralen Wirkungsverhältnisse für Naloxon stehen in Übereinklang mit dessen fehlender oraler Wirkung beim Menschen, ausgenommen bei außergewöhnlich hohen Dosen.

Tabelle III

Antagonistische Wirkung

Aus Tabelle IV geht hervor, daß Verbindung (-)-XI beim nicht anaesthetisierten Hund nach subcutaner Verabreichung ein wirksames antitussives Mittel ist. Aus den ED₅₀-Werten ergibt sich, da es 1,7mal wirksamer ist als Butorphanol und etwa 7mal wirksamer als Morphinsulfat, wenn es subcutan verabreicht wird. Darüber hinaus scheint die Verbindung eine bedeutend länger anhaltende Wirkung zu zeigen als Butorphanol oder Morphinsulfat.

Tabelle IV

Vergleich der antitussiven Wirkungen von Verbindung (-)-XI, Butorphanol und Morphinsulfat beim nicht anästetisierten Hund

Als orale antitussive ED₅₀ Werte wurden beim nicht anaesthetisierten Hund für die drei Verbindungen folgende bestimmt:

Butorphanol
ED₅₀=0,32 mg/kg p.o.
Morphinsulfat	ED₅₀=0,62 mg/kg p.o.
(-)-XI	ED₅₀=0,04 mg/kg p.o.

Diese Werte zeigen, daß Verbindung (-)-XI bei oraler Verabreichung 8mal wirksamer ist als Butorphanol und 16mal wirksamer als Morphinsulfat.

Buprenorphin und die Verbindung (-)-XI wurden untersucht, ob sie bei Mäusen körperliche Abhängigkeit verursachen. In ersten Versuchen zur Untersuchung der physischen Abhängigkeit zeigten Mäuse, nachdem sie zwei Tage lang mit wiederholten subcutanen Injektionen von entweder Verbindung (-)-XI oder Buprenorphin behandelt worden waren, keine Entzugserscheinungen, wenn sie mit Naloxon behandelt wurden. Somit zeigte bei diesem Versuchsmodell keine der beiden Verbindungen die Wahrscheinlichkeit, körperliche Abhängigkeit zu verursachen. Dann wurden die Verbindungen als Morphinersatz an im Entzug befindlichen morphin-abhängigen Mäusen getestet. Bei subcutanen Dosen von 3 bis 54 mg/kg zeigte die Verbindung (-)-XI keinen Anschein einer Substitution des Morphins. Buprenorphin zeigte jedoch bei Dosen von 1 mg/kg, s.c. oder auch darunter eine vollständige Ersatzwirkung für das Morphin. Aufgrund dieses Versuchsmodells kann vorausgesagt werden, daß die Wahrscheinlichkeit, daß Verbindung (-)-XI beim Menschen zu Abhängigkeitserscheinungen führt, gleich Null oder sehr gering ist. Die Werte bei den Tieren zeigen aber, daß Buprenorphin beim Menschen ähnlich wie Morphin wirken wird.

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen und von Vor- und Zwischenprodukten.

Beispiel 1 3-Methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan (V) (a) 11-Carbäthoxymethylidin-6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (II)

Eine Lösung von 9 g (0,04 Mol) Triäthylphosphonoacetat in 50 ml Benzol gibt man langsam zu einer Suspension von NaH (1,92 g einer 50%-igen Dispersion in Mineralöl; 0,04 Mol) in 50 ml Benzol und rührt die Mischung 45 Minuten lang. Dann gibt man eine Lösung von 11,6 g (0,04 Mol) 6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydro- 2,6-methano-3-benzazocin [(I), hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5 der US-PS 40 16 167] in 50 ml Benzol zu und rührt die Mischung 3 Stunden lang in einem Ölbad bei 45°C. Man läßt die Mischung über Nacht (18 Stunden) abkühlen und verdünnt dann mit 100 ml Wasser. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen, mit n-Pentan gewaschen und eingeengt, wobei man 14 g eines Öls erhält. GLC-Analyse ergibt, daß dieses Material etwa 88% einer Isomerenmischung der Titelverbindung enthält.

(b) 11α-Carbäthoxymethyl-6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (III)

14 g des in Stufe (a) hergestellten rohen Materials (II) werden in 200 ml Äthanol aufgenommen und bei 45 psi (3,16 kg/cm²) unter Verwendung von 3,5 g 10%-igem Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert, bis die theoretische Wasserstoffaufnahme beobachtet wird (ca. 40 Stunden). Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren und engt das Filtrat ein, wobei ein kristallines Material zurückbleibt. Dieses Material wird aus Äthanol- Wasser umkristallisiert, wobei man 8 g der reinen Titelverbindung erhält; GLC-Analyse ergibt eine Reinheit <98%, Fp. 117-118°C.

Analyse C₂₀H₂₇NO₅

berechnet: C 66,46, H 7,53, N 3,88%;
gefunden: C 66,17, H 7,38, N 3,98%.

(c) 11α-(2′-Hydroxyäthyl)-6-hydroxymethyl-8-methoxy-3-methyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (IV)

Man gibt eine Lösung von 4,1 g (0,0114 Mol) des Produkts (III) aus Stufe (b) in Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 1,7 g LiAlH₄ in 100 ml Tetrahydrofuran. Diese Mischung erhitzt man 19 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen behandelt man die Mischung vorsichtig mit 5 ml gesättigter wäßriger Na₂SO₄ Lösung und erwärmt sie unter Rühren bis die Feststoffe weiß sind. Die Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Aceton-Methanol (10 : 1) umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 161-162°C.

Analyse C₁₇H₂₅NO₃:

berechnet: C 70,07, H 8,65, N 4,81%;
gefunden: C 70,43, H 8,76, N 4,64%.

(d) 3-Methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan (V)

Das in Stufe (c) hergestellte Material (IV) (11,6 g, 0,04 Mol) behandelt man mit 100 ml 10 n Schwefelsäure und erhitzt 4 Stunden auf einem Dampfbad. Man kühlt die Lösung in einem Eisbad, macht mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die Extrakte über MgSO₄, filtriert und engt ein. GLC des erhaltenen Öls zeigt an, daß die Reaktion unvollständig war. Man wiederholt das oben beschriebene Verfahren, wobei man 9,8 g eines Öls erhält, welches sich bei GLC als ∼99% rein erweist. Dieses Öl wird in 2-Propanol in ein Hydrochloridsalz überführt, FP. 255-260°C (Zers.).

Analyse C₁₇H₂₃NO₂ · HCl

berechnet: C 65,91, H 7,80, N 4,53%;
gefunden: C 65,57, H 7,83, N 4,39%.

Beispiel 2 3-Hydroxy-17-methyl-6-oxamorphinan (VI)

Eine Mischung des in Stufe (d) gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkts (V) (0,002 Mol) und (0,03 Mol) Natriumthioäthylat (hergestellt aus Natriumhydrid und Äthylmercaptan) in 30 ml Dimethylformamid erhitzt man 3 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß. Man entfernt das Lösungsmittel bei verringertem Druck, behandelt den abgekühlten Rückstand mit Wasser, säuert mit Essigsäure an, macht dann mit Kaliumcarbonat basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und dann in 1-Propanol in ein Fumaratsalz überführt (3/4 Fumarsäure pro Mol Base, wie sich bei NMR und Analyse ergibt), Fp. 213-223°C (Zers.).

Analyse C₁₆H₂₁NO₂ · 3/4 (C₄H₄O₄):

berechnet: C 65,87, H 6,99, N 4,05%;
gefunden: C 65,36, H 7,22, N 3,84, H₂O 0,76%.

Beispiel 3 3-Methoxy-6-oxamorphinan (VIII)

Eine am Rückfluß gehaltene Mischung des Produkts (V) nach Beispiel 1, Stufe (d) (0,029 Mol); erhalten aus 8,9 g des Hydrochloridsalzes) und 10 g Kaliumcarbonat in 100 ml Toluol behandelt man mit einer Lösung von 13,5 g (0,086 Mol) Phenylchlorformiat in 50 ml Toluol. Diese Mischung erhitzt man 40 Stunden zum Rückfluß, kühlt die Reaktionsmischung ab und behandelt sie mit Wasser. Man trennt die Schichten, wäscht den organischen Extrakt mit gesättigter NaCl, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein, wobei man rohes 17-Carbophenoxy-3-methoxy-6- oxamorphinan (VII) erhält. Dieses Material behandelt man mit einer Mischung von 400 ml 2-Propanol, 100 ml Wasser und 48 g Kaliumhydroxyd und erhitzt 40 Stunden zum Rückfluß. Man entfernt das 2-Propanol bei verringertem Druck. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die Extrakte über MgSO₄, filtriert und engt ein, wobei man das rohe Titelprodukt erhält, welches aus 1-Propanol als ein Hydrogenfumaratsalz (9,8 g) gereinigt wird, Fp. 231-233°C.

Analyse C₁₆H₂₁NO₂ · C₄H₄O₄

berechnet: C 63,98, H 6,71, N 3,73%;
gefunden: C 64,19, H 6,94, N 3,71%.

Beispiel 4 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XI) (a) 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (X)

Eine Lösung der freien Base des Produkts (VIII) gemäß Beispiel 3 (0,005 Mol erhalten aus 1,9 g des Hydrogenfumaratsalzes) in 30 ml Methylenchlorid und 1,5 ml Triäthylamin behandelt man mit einer Lösung von 0,58 g (0,0055 Mol) Cyclopropylcarbonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid. Nachdem man 2 Stunden gerührt hat, behandelt man diese Mischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Man trennt die Schichten und wäscht die Methylenchloridschicht mit Wasser. Dann extrahiert man die wäßrigen Schichten mit zwei weiteren Anteilen Methylenchlorid. Die Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man dann 17-Cyclopropylcarbonyl- 3-methoxy-6-oxamorphinan (IX) in Form eines Öls erhält. Dieses Öl, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, gibt man zu einer Suspension von 0,57 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran. Diese Mischung erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluß. Zu der gekühlten Mischung gibt man dann vorsichtig 1,8 ml gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung und einige Tropfen verdünntes Natriumhydroxyd. Man erwärmt die Mischung bis die Feststoffe völlig weiß sind. Man gibt festes Natriumsulfat zu und entfernt die Feststoffe durch Filtrieren und wäscht gut mit Äthylacetat. Einengen der Filtrate ergibt 1,5 g der Titelverbindung, welche in Äthanol in ein Hydrochloridsalz (1,5 g) überführt wird, Fp. 259-264°C.

Analyse C₂₀H₂₇NO₂ · HCl

berechnet: C 68,66, H 8,08, N 4,01%;
gefunden: C 68,38, H 8,02, N 4,02%.

(b) 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XI)

Das Produkt (X) aus Stufe (a) wird demethyliert, um die Titelverbindung zu erhalten, wobei man Natriumthioäthylat in Dimethylformamid nach dem in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Verfahren verwendet. Das erhaltene Titelprodukt wird in 2-Propanol, das einige Tropfen Wasser enthält, in ein Hydrochloridsalz überführt, Fp 140° (Zersetzung des Hydrats).

Analyse C₁₉H₂₅NO₂ · HCl · 1/2(H₂O):

berechnet: C 66,17, H 7,89, N 4,06, H₂O 2,55%;
gefunden: C 66,00, H 7,78, N 4,01, H₂O 2,83%.

Beispiel 5 17-Cyclobutylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XIV) (a) 17-Cyclobutylmethyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (XIII)

Man arbeitet nach dem in Beispiel 4, Stufe (a) beschriebenen allgemeinen Verfahren mit der Ausnahme, daß man das darin verwendete Cyclopropylcarbonylchlorid durch eine entsprechende Menge Cyclobutylcarbonylchlorid ersetzt. Die Titelverbindung wird als Hydrochloridsalz aus Äthanol gereinigt, Fp. 202-206°C.

Analyse C₂₁H₂₉NO₂ · HCl:

berechnet: C 69,31, H 8,31, N 3,85%;
gefunden: C 69,38, H 8,56, N 4,02%.

(b) 17-Cyclobutylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XIV)

Das in Stufe (a) erhaltene Produkt (XIII) wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise unter Verwendung von Natriumthioäthylat in Dimethylformamid demethyliert, wobei man dann die Titelverbindung erhält. Das Titelprodukt wird in Form einer kristallinen Base aus 95%igem Äthanol gereinigt; Fp. 197-198°C.

Analyse C₂₀H₂₇NO₂:

berechnet: C 76,64, H 8,68, N 4,47%;
gefunden: C 76,60, H 8,51, N 4,51%.

Beispiel 6 (-)-3-Methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan [(-)-V] (a) 11-Carbäthoxymethylidin-6-carbomethoxy-8-methoxy-3- methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin [II, (-)-Isomerenreihe]

Man arbeitet nach dem in Beispiel 1, Stufe (a) beschriebenen allgemeinen Verfahren mit der Ausnahme, daß das dabei verwendete racemische 6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl- 11-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (I) durch eine äquivalente Menge des entsprechenden (-)-Isomeren (hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 40 der US-PS 40 16 167) ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt in 82%iger Ausbeute in Form eines Öls (∼93% Reinheit) einer Doppelbindung (Cis/Trans) Isomerenmischung, welche ohne Bestimmung der Drehung direkt in der nächsten Stufe weiterverwendet wird.

(b) (-)-11α-Carbäthoxymethyl-6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin [(-)-III]

Die Verbindung aus Stufe (a) behandelt man nach dem in Beispiel 1, Stufe (b) beschriebenen Verfahren, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 107-108°C,[α] -44,8°; [α] -191° (c 1,0, Methanol).

Analyse C₂₀H₂₇NO₅:

berechnet: C 66,46, H 7,53, N 3,88%;
gefunden: C 65,94, H 7,42, N 3,71%, H₂O 0,53%.

(c) (-)-11α-(2′-Hydroxyäthyl)-6-hydroxymethyl-8-methoxy-3-methyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin [(-)-IV]

Man behandelt das Produkt [(-)-III] aus Stufe (b) nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe (c), wobei man das Titelprodukt mit einer Ausbeute von 87% erhält, Fp. 185-188°C,[α] -57,7°; [α] -259° (c 1,15, Chloroform).

Analyse C₁₇H₂₅NO₃:

berechnet: C 70,07, H 8,65, N 4,81%;
gefunden: C 70,20, H 8,86, N 4,63%.

(d) (-)-3-Methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan [(-)-V]

Man behandelt das Produkt [(-)-IV] aus Stufe (c) nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Stufe (d) [man muß nur vier Stunden lang erhitzen], wobei man dann das Titelprodukt in einer Ausbeute von 89% erhält. Es wird als ein Hydrogen-maleatsalz aus Äthylacetat-Aceton isoliert, Fp. 156-159°C,[α] -18,2°; [α] -102,3°, (c 1,04, Methanol).

Analyse C₁₇H₂₃NO₂ · C₄H₄O₄:

berechnet: C 64,76, H 6,99, N 3,60%;
gefunden: C 64,39, H 6,91, N 3,46%.

Beispiel 7 (-)-3-Methoxy-6-oxamorphinan [(-)-VIII]

Man wiederholt die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 3 mit der Ausnahme, daß man anstelle des darin verwendeten 3-Methoxy-17-methyl-6-oxamorphinans (V) eine äuquimolare Menge des entsprechenden (-)-Isomeren [hergestellt in dem obigen Beispiel 6] verwendet, wobei man dann die Titelverbindung erhält. Es wird als (+)-Hydrogentartrat aus Methanol isoliert, Fp. 252-262°C (Zers.),[α] 0°; [α] -41,6° (C 1,17; Wasser).

Analyse C₁₆H₂₁NO₂ · C₄H₆O₆:

berechnet: C 64,65, H 7,23, N 4,19%;
gefunden: C 63,69, H 6,96, N 4,03%, H₂O 1,07%.

Beispiel 8 (-)-17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan [(-)-XI] (a) (-)-17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-6-oxamorphinan [(-)-X]

Man wiederholt die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 4, Stufe (a) mit der Ausnahme, daß man das darin verwendete 3-Methoxy-6-oxamorphinan (VIII) durch eine äquimolare Menge des entsprechenden (-)-Isomeren [hergestellt nach dem obigen Beispiel 7] ersetzt, wodurch man die Titelverbindung erhält. Sie wird als ein kristallines (-)Hydrogentartrat-hemimethanolat aus Methanol isoliert, Fp. 190-192°C,[α] -49,5°; [α] -178° (c 1,02, Wasser).

Analyse C₂₀H₂₇NO₂ · C₄H₆O₆ · 1/2(CH₄O):

berechnet: C 61,36, H 7,36, N 2,92%;
gefunden: C 61,03, H 7,39, N 2,77%.

(b) (-)-17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan [(-)-XI]

Man demethyliert das Produkt [(-)-X] aus Stufe (a) nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2, wobei man das Titelprodukt erhält. Es wird als kristallines (-)-Tartrathemihydrat aus Methanol-Wasser gereinigt, Fp. 243-249°C (Zers.),[α] -61,1°; [α] -229° (c 1,13, Wasser).

Analyse (C₁₉H₂₅NO₂)₂ · C₄H₆O₆ · 1/2(H₂O):

berechnet: C 66,55, H 7,58, N 3,70, H₂O 1,17%;
gefunden: C 66,47, H 7,55, N 3,64%, H₂O 1,26%.

Beispiel 9 3-Äthoxy-6-oxamorphinan (XXX) (a) 3-Acetoxy-17-methyl-6-oxamorphinan (XXVI)

Eine Mischung von 0,01 Mol des Produkts (VI) aus Beispiel 3 in Form der freien Base und 20 ml Essigsäureanhydrid erhitzt man 2 Stunden auf 100°C. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird bei verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit verdünntem Natriumcarbonat behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

(b) 3-Acetoxy-17-carbophenoxy-6-oxamorphinan (XXVII)

Eine Mischung von 0,01 Mol der in der obigen Stufe (a) erhaltenen Verbindung XXVI, 4 g Kaliumcarbonat und 0,03 Mol Phenylchlorformiat in 50 ml Toluol erhitzt man 24 Stunden zum Rückfluß. Die gekühlte Reaktionsmischung wird dann mit Wasser behandelt, die Toluolschicht abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man das Titelprodukt in Form eines rohen Öls erhält, das direkt in der anschließenden Reaktion verwendet wird.

(c) 17-Carbophenoxy-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XXVIII)

Eine gekühlte Lösung von 0,01 Mol des Produkts XXVII aus Stufe (b) in 25 ml 2-Propanol (∼10°C) behandelt man mit einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser und rührt 2 Stunden bei 10°C unter Stickstoffatmosphäre. Man säuert die Reaktionsmischung mit Phosphorsäure an und entfernt das 2-Propanol bei verringertem Druck. Man extrahiert die wäßrige Mischung mit Methylenchlorid, trocknet die Extrakte über MgSO₄ und engt ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

(d) 17-Carbophenoxy-3-äthoxy-6-oxamorphinan (XXIX)

Man erhitzt eine Mischung von 0,005 Mol des Produkts XXVIII aus der obigen Stufe (c), 0,01 Mol Äthyljodid un 2 g Kaliumcarbonat 18 Stunden in 20 ml Acetonitril zum Rückfluß. Man filtriert die Mischung und engt das Filtrat ein, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die Extrakte (MgSO₄), filtriert und engt ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

(e) 3-Äthoxy-6-oxamorphinan (XXX)

Eine Mischung von 0,005 Mol Verbindung XXIX aus der obigen Stufe (d), 6 g Kaliumhydroxyd, 75 ml 2-Propanol und 20 ml Wasser erhitzt man 40 Stunden zum Rückfluß. Man entfernt das 2-Propanol bei verringertem Druck, extrahiert die sich ergebende Mischung mit Methylenchlorid, trocknet die Extrakte (Na₂SO₄), filtriert und engt ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 10 17-Cyclopropylmethyl-3-äthoxy-6-oxamorphinan (XXXIV) (a) 3-Hydroxy-6-oxamorphinan (XXXI)

3-Methoxy-6-oxamorphinan (VIII) wird unter Verwendung von Natriumthioäthylat in Dimethylformamid nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 2 demethyliert, wobei man die Titelverbindung erhält.

(b) 17-Cyclopropylcarbonyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XXXII)

Man behandelt 0,005 Mol des Produkts XXXI aus Stufe (a) und 1,5 ml Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid mit einer Lösung von 0,0055 Mol Cyclopropylcarbonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid. Nachdem man 2 Stunden gerührt hat, behandelt man die Mischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, trennt die Schichten, wäscht die Methylenchloridschicht mit Wasser und extrahiert die wäßrigen Schichten mit zwei weiteren Anteilen Methylenchlorid. Man trocknet die vereinigten Methylenchloridschichten (MgSO₄), filtriert und engt ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

(c) 17-Cyclopropylcarbonyl-3-äthoxy-6-oxamorphinan (XXXIII)

Eine Mischung von 0,005 Mol des Produkts (XXXII) aus Stufe (b), 0,006 Mol Äthyljodid und 2 g Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluß. Dann filtriert man die Mischung und engt das Filtrat ein, behandelt den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet die Extrakte (Na₂SO₄) und engt ein, wobei man die Titelverbindung erhält.

(d) 17-Cyclopropylmethyl-3-äthoxy-6-oxamorphinan (XXXIV)

0,005 Mol des Produkts (XXXIII) aus Stufe (c) in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man zu einer Suspension von 0,57 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran und erhitzt die Mischung 18 Std. zum Rückfluß. Anschließend kühlt man die Mischung und gibt 1,8 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und ein paar Tropfen verdünnten Natriumhydroxids vorsichtig zu. Man erhitzt die Mischung bis die Feststoffe völlig weiß sind. Anschließend gibt man festes Natriumsulfat zu, entfernt die Feststoffe durch Abfiltrieren und wäscht gründlich mit Äthylacetat. Nach Einengen der vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten erhält man die Titelverbindung.

Claims

1. 6-Oxamorphinane der Formel worin R¹ Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl bedeutet und R² Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R² für Wasserstoff steht und die (-)-Isomeren dieser Verbindungen.

3. Verfahren zur Herstellung eines 6-Oxamorphinans nach einem der Ansprüche 1 der 2, das folgende an sich bekannte Stufen umfaßt:
Behandeln einer Verbindung der Formel XXI worin R⁴ C₁-C₆-Niedrigalkyl bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,

a) mit einem Alkylierungsmittel der Formel X-R¹worin R¹ die angegebene Bedeutung besitzt und
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
oder
b) mit einem Acylierungsmittel der Formel X-CO-Wworin W Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet, und X die angegebene Bedeutung besitzt,
wobei man eine Verbindung der Formel XXII erhält worin R⁴ und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
Behandeln der Verbindung XXII mit einem Reduktionsmittel, ausgewählt unter Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran und Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy) aluminiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wobei man gemäß a) oder b) eine Verbindung der Formel XXIII erhält worin R⁴ und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; und gewünschtenfalls
c) Abspalten der Ätherfunktion der Verbindungen XXIII mit Natriumthioäthylat, Bromwasserstoffsäure, Bortrifluorid oder Pyridinhydrochlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel XXIV erhält: worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat;
und, falls gewünscht, Umwandlung des Produkts auf an sich bekannte Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.

4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.