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Formel I, worin R' und R2 die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, herstellt, und in der erhaltenen Verbindung die Ätherfunktion mit Natriumthioäthoxid, Bromwasserstoffsäure, Bortrifluorid oder Pyridinhydrochlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXXV, worin Rl wie im Anspruch 8 definiert ist und 2 Niedrigalkanoyl oder Nicotinoyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 10 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R' wie im Anspruch 8 definiert ist und R2 Wasserstoff ist und die erhaltene Verbindung mit einem acylierenden Derivat einer Säure der Formel
EMI2.1
worin R5 Niedrigalkyl oder 3-Pyridyl ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXXV, worin R' wie im Anspruch 8 definiert ist und R2 Niedrigalkanoyl oder Nicotinoyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 11 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R' wie im Anspruch 8 definiert ist und R2 Wasserstoff ist und die erhaltene Verbindung mit einem acylierenden Derivat einer Säure der Formel
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worin Rs Niedrigalkyl oder 3-Pyridyl ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
Die Erfindung bezieht sich auf 6-Oxamorphinane der
Formel
EMI2.3
worin R' Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Allyl, -CH2CC-R3,
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ist, worin R3 Wasserstoff oder Methyl und R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl oder Nicotinoyl ist, sowie pharmazeutische annehmbare Salze derselben und auf Verfahren zu deren Herstellung. Die Ausgangsstoffe sind aus den bekannten Verbindungen 6-Carbomethoxy-8-methoxy-3 methyl-t l-oxo-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benza- zocin (5-Carbomethoxy-2' -methoxy-2-methyl-9-oxo-6,7benzomorphan) erhältlich.
Der Drogenmissbrauch von Sensationen suchenden Jugendlichen oder von Menschen, die versuchen den Realitäten des täglichen Lebens zu entfliehen, ist in unserer heutigen Gesellschaft mehr und mehr üblich geworden. Eine Klasse von Drogen, die in weitem Umfang missbraucht werden, sind die narkotischen Analgetika wie Kodein, Morphin, Meperidin, etc. Wegen des hohen Suchtpotentials dieser Mittel ist viel Zeit und Geld von der pharmazeutischen Industrie und den Regierungen aufgewandt worden, um zu versuchen, neue nicht-süchtigmachende Analgetika und/ oder Narkotikaantagonisten zu entdecken und zu entwickeln.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Analgetika und/oder Narkotikaantagonisten zu finden, für die eine geringe Gefahr des Missbrauchs besteht. Es war eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Syntheseverfahren zu entwickeln, das nicht abhängig ist von Opiumalkaloiden als Ausgangsprodukte.
Die Aufgabe wurde gelöst durch die zur Verfügungstellung von Verbindungen der Formel XXXV und von Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die im Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel XXXV und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen die Struktur der Formel XXXV, wobei R' Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl und R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Nach einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen die Struktur der Formel XXXV, wobei R' Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl und R2 Wasserstoff oder Methyl ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Nach einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen die Struktur der Formel XXXV, wobei Rl Cyclopropylmethyl und R2 Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Nach einer weiteren noch mehr bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben die Verbindungen die Struktur der Formel XXXV, wobei Rl Cyclobutylmethyl und R2 Wasserstoff oder Methyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.Die am meisten bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel XXXV, wobei R' Cyclorpoylmethyl und R2 Wasserstoff ist (und am meisten bevorzugt ist das (-)-Isomere der genannten Verbindung), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Eine weitere sehr bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel XXXV, wobei R' Cylobutylmethyl und R2 Wasserstoff ist (und am meisten bevorzugt ist das (-)-Isomer dieser Verbindung), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Eine andere sehr bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel XXXV, wobei Rl Cyclopropylmethyl und R2 Methyl ist (und sehr bevorzugt das (-)-Isomer dieser Verbindung) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben den 6-Oxamorphinan-Kern der wie folgt numeriert ist und durch die folgende Ebeneformel wiedergegeben wird.
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Obwohl der vorstehende Kern und die obige Sturktur der
Formel XXXV in ebener Form angegeben sind, sind die 6-Oxamorphinane optisch aktive Verbindungen und können existieren als razemische (+) Mischung oder als einzelne (+) und (-) Isomere. Die optischen Isomere der Verbindungen der Formel XXXV können graphisch wie folgt wiedergegeben werden:
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Der Bequemlichkeit halber werden im allgemeinen in dieser Beschreibung und den Ansprüchen ebene Formeln angegeben. Es ist jedoch zu verstehen, dass diese ebenen Formeln oder die Verwendung der Bezeichnung 6-Oxamorphinan einschliessen soll die razemsiche Mischung und die einzelnen (+) und (-)-Isomere, sofern dies in dem betreffenden Text nicht anders angegeben ist.
Für den Zweck der vorliegenden Beschreibung und den angefügten Ansprüchen wird die Bezeichnung Niedrigalkyl definiert als geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe enthaltend 1-6 Kohlenstoffatome,z.B. Methyl, Propyl, Isobutyl, etc. Die Bezeichnung Niedrigalkanoyl wird definiert als geradkettige oder verzweigte Kette des Alkanoylradikals enthaltend 2-6 Kohlenstoffatome, z.B. Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, etc. Die Bezeichnung pharmazeutisch annehmbares Salz wird definiert als ein Salz einer Verbindung gemäss der 5 Erfindung mit einer beliebigen anorganischen oder organi schen Säure, die im allgemeinen verwendet werden, um nichttoxische Salze von Medikamenten, enthaltend Amin funktionen, herzustellen.
Beispiele hierfür sind solche Salze, die gebildet werden durch Vermischen der Verbindungen der
Formel XXX mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, phosphorige Säure, Bromwasserstoffsäure,
Maleinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure,
Weinsäure, Pamonsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmi tinsäure, Oleinsäure, Myristinsäure, Laurylschwefelsäure,
Naphthalinsulfonsäure, Linolsäure oder Linoleinsäure und dergleichen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden erfin dungsgemäss durch die in den Ansprüchen 8 bis 13 beschrie benen Verfahren hergestellt. Ihre Totalsynthese enthaltend eine Vielzahl von Stufen, wird durch das folgende Diagramm erläutert.
Diagramm I
EMI3.3
EMI4.1
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In dem Ausgangsprodukt XXI für die erfindungsgemässen Verfahren kann R2 Niedrigalkyl sein. In dem obigen Diagramm I enthält das Ausgangsprodukt (I) eine Methoxygruppe in der entsprechenden Stellung und es wird daher die Verbindung der Formel VIII erhalten, die ebenfalls eine Methoxygruppe in der entsprechenden Stellung enthält (d.h.
eine Verbindung der Formel XXI, in der R2 Methyl ist), zur Verwendung als Ausgangsprodukt in dem vorgenannten Ver fahren. Verbindungen der Formel XXI, in denen das Niedrigalkyl von RZ eine andere Bedeutung als Methyl hat, können hergestellt werden aus Verbindung VI gemäss dem Diagramm I gemäss dem folgenden Reaktionsschema, das die Herstellung der entsprechenden Äthoxyverbindung beschreibt. Die entsprechenden Propoxy, Butoxy etc. Verbindungen können in ähnlicher Weise hergestellt werden unter Verwendung geeigneter Allylhalogenide, z.B. Propyljodid oder Butyijodid.
Diagramm II
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Andererseits können Produkte der Formel XXXV, worin R2 Niedrigalkoxy mit Ausnahme von Methoxy ist, aus der Verbindung der Formel VIII nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden, wobei dieses Schema die Herstellung der Verbindung der Formel XXXV beschreibt, worin R' Cyclopropylmethyl und R2 Äthoxy darstellen.
Diagramm III
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Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung bedeutet die Bezeichnung inertes organisches Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel, das in der Reaktion nicht so weit teilnimmt, dass es unverändert aus der-Reaktion hervorgeht.
Solche Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und dergleichen, wenn ein Säurehalogenid verwendet wird. Wenn eine Alkylierungsreaktion durchgeführt wird, kann das inerte Lösungsmittel auch sein: Niedrigalkanole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und dergleichen.
Die in den erfindungsgemässen Verfahren verwendete Base schliesst anorganische Salze ein, wie NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, NaHCO, KHCO3 und dergleichen und solche tertiäre Amine, die üblicherweise verwendet werden als Protonenakzeptoren in Acylierungsreaktionen. Solche Amine sind Tri(niedrig)alkylamine, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin und dergleichen.
Annehmbare inerte organische Lösungsmittel zur Verwendung bei dem Reaktionsschritt (B) des obigen Verfahrens sind unter anderem solche wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Xylol, Toluol und dergleichen.
Alle Verbindungen gemäss der Erfindung sind neu und wertvoll wegen ihren Eigenschaften als analgetische und/ oder narkotische Antagonisten, oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen, die diese biologischen Eigenschaften haben. Einige dieser Verbindungen besitzen auch potente antitussive- oder ADH-(antidiuretisches Hormon)-Hemmaktivität.
Im Stand der Technik der Narkotika und Analgetika ist es wohl bekannt, dass einige dieser Verbindungen sowohl agonistische als antagonistische Eigenschaften aufweisen. Ein Agonist ist eine Verbindung, die eine narkotische Analgese nachahmt und analgetische Eigenschaften besitzt. Ein Antagonist ist eine Verbindung, die den analgetischen und euphorischen Eigenschaften eines narkotischen Analgetikums entgegenwirkt. Es ist möglich, dass Verbindungen beide Eigenschaften haben. Ein gutes Beispiel einer solchen Verbindung ist Cyclozocine.
Es wurden mit vielen Verbindungen gemäss der Erfindung in vivo Tests durchgeführt. Tabelle 1 gibt die Anzahl der mg pro kg Körpergewicht an, die erforderlich sind, um einen agonistischen oder antagonistischen Effekt bei 50% der getesteten Mäuse hervorzubringen (so).
Tabelle I Test ED50 (mg/kg, 95% Wahrscheinlichkeitsgrenze) Verbindung Agonistische Aktivität Antagonistische Aktivität
Phenylchinon Krümmung (1) Oxymorphone Straub
Schwanz (2) (+)-V 1,32 > 20 (+)-VI 0,34 > 40 (+)-VIII -40 > 40 (+)-X 0,38 10 (+)-XI 0,037 0,76 (+)-XIII 0,38 15 (+)-XIV 0,015 ¯ 6 0,14 0,14 ¯ 6 (-)-XI 0,028 0,44 (1) Eine 50%ige Reduktion der Anzahl von Phenylchinon induzierten Krümmungen [Siegmund, E.A. et al., Proc. Soc. Biol. & Med., 95,729(1957)].
(2) Antagonismus des Straub -Schwanzes induziert durch Oxymorphon in 50% bei der Maus (2 mg/kg, s.c.).
Bei stärker detaillierten Tests wurde eine bevorzugte Verbindung gemäss der Erfindung, (-)-17-Cyclopropylmethyl-3 hydroxy-6-oxamorphinan [(-)-XI], verglichen mit Buprenorphine, Butorphanol und Morphinsulfat hinsichtlich der analgetischen und antitussiven Aktivität sowie mit Buprenorphine, Butorphanol und Naloxone hinsichtlich antagonistische Aktivität.
Tabelle 2 zeigt, dass die analgetische Potenz aller drei antagonistischen Analgetika ungefähr gleich war bei subkutaner Verabreichung, während die orale Potenz von (-)-XI deutlich besser war als Butorphanol und äquivalent Buprenorphine.
Das Verhältnis der oralen/parenteralen analgetischen Potenz für (-)-XI war vergleichbar zu Buprenorphine und ungefähr IOmal besser als Butorphanol. Das Verhältnis der parenteral/ -intraventrikulären Potenz gibt an, dass (-)-XI und Butorphanol die Blut-Gehirn-Barriere leichter durchdringen als Morphin oder Buprenorphin, und zwar ungefähr in demselben Masse wie jedes andere.
Tabelle 3 zeigt, das (-)-XI ungefähr zweimal so potent ist wie Butorphanol hinsichtlich des Blockierungseffektes der Opioide, Oxymorphon und Morphin. Ein Vergleich des Verhältnisses der oral/parenteralen Potenz hinsichtlich der antagonistischen Aktivität zeigt auch, dass das Oralparenterialverhältnis von (-)-XI höher ist gegenüber Butorphanol und ungefähr gleich ist wie Buprenorphine. Die sehr schlechten Verhältnisse der oral/parenteralen Potenz für Naloxone stimmen überein mit dessen relativen Mangel an oraler Aktivität beim Menschen, ausgenommen bei ausserordentlich hohen Dosierungen.
Tabelle 2 Analgetische Aktivität Verbindung ED,o - mg/kg (95% Wahrscheinlichkeitsgrenze)
Maus Krümmung Ratte Krümmung Ratte Vocalization
Intra sc po po/sc sc po po/sc sc po po/sc ventriculär sc/f.Vent.
(-)-XI 0,028 0,30 11 0,021 0,22 11 0,006 0,11 18 0,0012 23 Buprenorphine 0,021 0,27 13 0,013 0,16 12 0,005 -0,08 16 0,0004 53 Butorphanol 0,045 5,1 113 0,040 2,1 53 0,012 0,83 69 0,0019 24 Morphin S04 0,26 3,1 12 0,16 1,6 10 0,19 2,1 11 0,0032 81
Tabelle 3 Antagonistische Aktivität EDso - mg'kg (95% Wahrscheinlichkeitsgrenze) Verbindung Oxymorphoninduziert Morphin Antagonismus Straub -Schwanz Ratte. Schwanz Flick sc po po/sc sc po po/sc (-)-XI 0,44 14 32 0,26 3 12 Butorphanol 0,98 55 56 0,43 22 51 Buprenorphine 0,46 N.D. - 0,063 0,92 15 Naloxone 0,09 13 144 0,010 2,7 270
Tabelle 4 zeigt, dass (-)-XI bei subkutaner Verabreichung ein potentes antitussives Mittel ist beim unanästhesierten Hund.
Seine EDso gibt an, dass es 1,7mal so wirksam ist wie Butorphanol und ungefähr 7mal so wirksam wie Morphinsulfat bei subkutaner Verabreichung. Ferner scheint es, dass die Verbindung eine signifikante längere Wirkungsdauer hat als Butorphanol oder Morphinsulfat.
Tabelle 4 Vergleich der antitussiven Wirkung von (-)-XI, Butorphanol und Morphinsulfat beim unanästhesierten Hund Verbindung und N Prozentuale Hemmung des Hustens Dosierung (mg/kg sc)
15 30 60 120 180 240 300 (min) Butorphanol1 0,1 5 98 96 92 84 64 41 28 Morphin S042 0,1 6 52 70 86 67 41 41 32 (-)-XI3 0,05 1 100 100 100 100 100 100 100 (-)-XI 0,02 3 90 99 88 70 67 67 64 (-)-XI 0,01 2 38 68 86 98 62 50 24 (-)-Xl 0,005 1 7 52 15 41 41 37 33 'EDso = 0,01 mg/kg sc; 2ED,o = 0,04 mg/kg sec;
3Es = 0,006 mg/kg sc
Für die obigen drei Verbindungen wurden die oralen antitussiven EDso beim unanästhesierten Hund wie folgt bestimmt: Butorphanol EDso= 0,32 mg/kg po Morphinsulfat EDso = 0,62 mg/kg po (-)-XI EDso = 0,04 mg/kg po
Diese Werte geben an, dass (-)-XI achtmal so wirksam ist wie Butorphanol und 16mal so wirksam wie Morphinsulfat bei oraler Verabreichung.
Buprenorphin und (-)-XI wurden bei Mäusen getestet auf ihre Hervorrufung einer physischen Abhängigkeit. Bei ersten Tests auf physische Abhängigkeit zeigten die Mäuse, die zwei Tage mit wiederholten subkutanen Injektionen von entweder (-)-XI oder Buprenorphin behandelt wurden, kein Jumping beim Absetzen (Abstinenz) bei Herausforderung mit Naloxon. Daher zeigte keine der Verbindungen in diesem Testfall die Hervorrufung einer physischen Abhängigkeit.
Die Verbindungen wurden dann getestet als Ersatz für Morphin bei Morphin abhängigen Mäusen beim Absetzen. Verbindung (-)-XI zeigte keinen Beweis der Substitution für Morphin bei Dosierungen von 3-54 mg/kg sc. Jedoch zeigte Buprenorphine bei Dosierungen von 1 mg/kg sc oder weniger einen vollständigen Ersatz für Morphin. Aufgrund dieses Modelltests wird vorausgesagt, dass die Hervorbringung einer physischen Abhängigkeit von (-)-XI beim Menschen gleich null oder sehr gering ist. Die Ergebnisse des Tierversuches geben jedoch an, dass Buprenorphine beim Menschen Morphin-ähnlich ist.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1
3-Methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan (V)
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(a) 11 -Carbäthoxymethylidin-6-carbomethoxy-8-meth- oxy-3-methyl- 1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benza- zocin (II)
Eine Lösung von Triäthylphosphonoacetat (9 g, 0,04 m) in Benzol (50 ml) wurde langsam zugefügt zu einer Suspension von NaH (1,92 g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl; 0,04 m) in Benzol (50 ml) und die Mischung wurde 45 min gerüht. Eine Lösung von 6-Carbomethoxy-8-methoxy-3methyl-l l-oxo-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benza- zocine (I) hergestellt gemäss dem Verfahren von Beispiel 5 der US-PS 4016 167 (11,6 g, 0,04 m) in Benzol (50 ml) wurde zugefügt und die Mischung auf einem Ölbad bei 45"C 3 h gerührt.
Die Mischung wurde zum Abkühlen über Nacht stehen gelassen (18 h) und dann mit Wasser verdünnt (100 ml). Die Benzolschicht wurde abgetrennt, gewaschen mit gesättigter NaC1-Lösung, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde aufgenommen in Acetonitril, gewaschen mit n-Pentan und konzentriert, und ergab ein Öl (14 g). GLC-Analyse zeigte an, dass das Material ungefähr 88% einer Mischung der Isomeren der Titelverbindung enthielt.
(b) l a-Carbäthoxymethyl-6-carbomethoxy-8-methoxy- 3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (III)
Das Rohmaterial (II) hergestellt gemäss Stufe (a) (14 g) wurde in 200 ml Äthanol aufgenommen und hydriert bei 45 psi unter Verwendung von 3,5 g 10%dem Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator bis die theoretische Wasserstoffaufnahme beobachtet wurde (ungefähr 40 h). Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat eingeengt, wobei ein kristallines Material zurückblieb. Dieses Material wurde umkristallisiert aus Äthanol-Wasser und ergab die reine Titelverbindung (8 g); GLC-Analyse zeigt > 98% Reinheit an, F. 117-118"C.
Analyse: CroHuNOs: Ber.: C 66,46, H 7,53; N 3,88 Gef.: C 66,17; H 7,38; N 3,98 (c) 11 a-(2' -Hydroxyäthyl)-6-hydroxymethyl-8-methoxy 3-methyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methanol-3-benzazocin (IV)
Eine Lösung des Produkts (III) von Stufe (b) (4,1 g, 0,0114 m) in Tetrahydrofuran wurde zugefügt zu einer Suspension von LiAIH4(1,7 g) in Tetrahydrofuran (100 ml).
Diese Mischung wurde 19 h am Rückfluss erhitzt Nach dem Abkühlen wurde diese Mischung vorsichtig mit 5 ml gesättigter wässriger Na2SO4-Lösung behandelt und unter Rühren erwärmt, bis die Feststoffe weiss waren. Die Feststoffe wurden duch Filtration abgetennt und das Filtat konzentriert. Der kristalline Rückstand wurde umkristallisiert aus Aceton-Methanol (10:1) und ergab die Titelverbindung F.
161-162"C.
Analyse: ClaH2sNO3: Ber.: C 70,07; H 8,65; N 4,81 Gef.: C 70,43; H 8,76; N 4,64 (d) 3-Methoxy- 17-methyl-6-oxamorphinan (V)
Das Material (IV) hergestellt gemäss Stufe (c) (11,6 g, 0,04 m) wurde behandelt mit 100 ml ION Schwefelsäure und 4 h auf dem Dampfbad erhitzt. Diese Lösung wurde abgekühlt in einem Eisbad, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. GLC des erhaltenen Öls zeigte eine unvollständige Reaktion an. Das obige Verfahren wurde wiederholt und ergab ein Öl (9,8 g), das gemäss GLC ungefähr 99% rein war.
Dieses Öl wurde umgewandelt in ein Hydrochlorid-Salz in 2-Propanol, F. 255-260"C (Zers.).
Analyse: Cl7H23NO2-HCl: Ber.: C 65,91; H 7,80; N 4,53 Gef.: C 65,57; H 7,83; N 4,39
Beispiel 2 3-Hydroxy- 1 7-methyl-6-oxamorphinan (VI)
EMI11.2
Eine Mischung des Produktes (V) von Beispiel 1, Stufe (d) (0,002 m) und Natriumthioäthoxid (0,03 m) (hergestellt aus Natriumhydrid und Äthylmercaptan) in 30 ml Dimethylformamid wurde am Rückfluss unter Stickstoff 3 h erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der abgekühlte Rückstand wurde behandelt mit Wasser, angesäuert mit Essigsäure, dann mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Acetonitril, dann umgewandelt in ein Fumaratsalz in 1-Propanol (3/4 Fumarsäure pro Mol der Base wie angezeigt durch NMR und Analyse), F. 213-223"C (Zers.).
Analyse: Cl6H21NO2-3/4(C4H404): Ber.: C 65,87; H 6,99; N 4,05 Gef.: C 65,36; H 7,22; N 3,84; H200,76
Beispiel 3
3-Methoxy-6-oxamorphinan (VIII)
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Eine Rückflussmischung des Produkts (V) von Beispiel 1, Stufe (d) (0,029 m erhalten aus 8,9 g des Hydrochloridsalzes) und 10 g Kaliumcarbonat in Toluol (100 ml) wurde behandelt mit einer Lösung von Phenylchlorformiat (13,5 g, 0,086 m) in Toluol (50 ml). Diese Mischung wurde 40 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und behan delt mit Wasser. Die Schichten wurden getrennt und der organische Extrakt gewaschen mit gesättigtem Nach, getrocknet (MgS04), filtriert und konzentriert, wobei rohes 17-Carbophenoxy-3-methoxy-6-oxamorphinan (VII) erhalten wurde.
Dieses Material wurde behandelt mit einer Mischung von 400 ml 2-Propanol, 100 ml Wasser und 48 g Kaliumhydroxid und 40 h am Rückfluss erhitzt. Das 2-Propanol wurde unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wurde verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSOs), filtriert und konzentriert, wobei ein rohes Titelprodukt erhalten wurde, das gereinigt wurde als Hydrogenfumaratsalz aus l-Propanol (9,8 g), F. 231-2330C.
Analyse: Cl6H21NO2-C4H404
Ber.: C 63,98; H 6,71; N 3,73 Gef.: C 64,19; H 6,94; N 3,71
Beispiel 4
1 7-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XI)
EMI12.1
(a) l7-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (X)
Eine Lösung der freien Base des Produkts (VIII) von Beispiel 3 (0,005 m erhalten aus 1,9 g des Hydrogenfumaratsalzes) in Methylenchlroid (30 ml) und Triäthylamin (1,5 ml) wurde behandelt mit einer Lösung von Cyclopropylcarbonylchlorid (0,58 g, 0,0055 m) in Methylenchlorid (5 ml). Nach 2stündigem Rühren wurde diese Mischung behandelt mit verdünnter Salzsäure. Die Schichten wurden getrennt und die Methylenchloridschicht mit Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden extrahiert mit zwei weiteren Portionen von Methylenchlorid.
Die Extrakte wurden kombiniet, getrocknet (MgSOs), filtriert und konzentriert, wobei 1 7-Cyclopropylcarbonyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (IX) als 01 erhalten wurde. Dieses 01 gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugefügt zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,57 g) in Tetrahydrofuran (20 ml). Diese Mischung wurde 18 h am Rückfluss erhitzt. Zu dieser abgekühlten Mischung wurde vorsichtig eine gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung (1,8 ml) zugefügt und wenige Tropfen von verdünntem Natriumhydroxid. Die Reaktionsmischung wurde erwärmt, bis die festen Stoffe vollständig weiss waren.
Festes Natriumsulfat wurde zugefügt und die Feststoffe durch Filtration abgetrennt und gut mit Äthylacetat gewaschen. Die Konzentration des Filtrates ergab des Titelprodukt (1,5 g), das umgewandelt wurde in ein Hydrochloridsalz in Äthanol (1,5 g) F. 259-264"C.
Analyse: C2sH27NO2. HCl: Ber.: C 68,66; H 8,08; N 4,01 Gef.: C 68,38; H 8,02; N 4,02 (b) 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (Xl)
Das Produkt (X) von Stufe (a) wurde unter Verwendung von Natriumthioäthoxid in Dimethylformamid gemäss dem allgemeinen Verfahren beschrieben in Beispiel 2 zur Herstellung des Titelproduktes demethyliert. Das erhaltene Titelprodukt wurde umgewandelt in ein Hydrochloridsalz in 2-Propanol, enthaltend wenige Tropfen Wasser, F. 140"C (Zerset zung des Hydrats).
Analyse: CI9H2sNO2.HCl. 1/2(HO): Ber.: C 66,17; H 7,89; N 4,06; HzO 2,55 Gef.: C 66,00; H 7,78; N 4,01; HzO 2,83
Beispiel 5 1 7-Cyclobutylmethyl- -hydroxy-6-oxamorphinan (XIV)
EMI12.2
(a) 17-Cyclobutylmethyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (XIII)
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 4, Stufe (a) wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das dort verwendete Cyclopropylcarbonylchlorid ersetzt wurde durch eine äquivalente Menge von Cyclobutylcarbonylchlorid. Das Titelprodukt wurde gereinigt als Hydrochloridsalz aus Äthanol, mit einem Schmelzpunkt von 202-206"C.
Analyse: C21H29NO2. HCl: Ber.: C 69,31; H 8,31; N 3,85 Gef.: C 69,38; H 8,56; N 4,02 (b) 1 7-Cyclobutylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XIV)
Das Produkt (XIII) von Stufe (a) wurde unter Verwendung von Natriumthioäthoxid in Dimethylformamid gemäss dem allgemeinen Verfahren beschrieben in Beispiel 2 zur Herstellung des Titelproduktes demethyliert. Das Titelprodukt wurde gereinigt als kristalline Base aus 95%igem Äthanol, F. 197-198"C.
Analyse: C20H27NO2: Ber.: C 76,64; H 8,68; N 4,47 Gef.: C 76,60; H 8,51; N 4,51
Beisiel 6 (-)-3-Methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan [(-)-V]
EMI12.3
wiederholt mit der Ausnahme, dass das dort verwendete raze mische 6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11-oxo- 1,2,3 ,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (I) ersetzt wurde durch eine äquivalente Menge des entsprechenden (-)-Isomeren (hergestellt gemäss dem Verfahren von Beispiel
40 von US-PS 4 016 167). Das Titelprodukt wurde erhalten in
82%iger Ausbeute als Öl (ungefähr 93% Reinheit) einer Doppelbindung (cis/trans) isomeren Mischung, die direkt bei der nächsten Stufe verwendet wurde, ohne Bestimmung der Drehung.
(b) (-)- 11 a-Carbäthoxymethyl-6-carbomethoxy-8-meth oxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benza- zocin [(-)-III]
Das Produkt von Stufe (a) wurde nach dem Verfahren von
Beispiel 1, Stufe (b) behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, F. 107-108 C, [a]2D2-44,8 , [a]32255 -191 (c 1,0, Methanol).
Analyse: C20H27NO5: Ber.: C 66,46; H 7,53; N 3,88 Gef.: C 65,94; H 7,42; N 3,81; H20 0,53 (c) (-)- 11 a-(2' -Hydroxyäthyl)-6-hydroxymethyl-8-meth oxy-3-methyl- 1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benza- zocin [(-)-IV]
Das Produkt [(-)-III] von Stufe (b) wurde behandelt gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe (c), wobei die Titelverbindung in 87%iger Ausbeute erhalten wurde, F. 185-188"C, [al2D2 -57,7 , [aj32625 -259 (c 1,15, Chloroform).
Analyse: Cl7H2sNO3: Ber: C 70,07; H 8,65; N 4,81 Gef.: C 70,20; H 8,86; N 4,63 (d) (-)-3-Methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan [(-)-V]
Das Produkt [(-)-IV] von Stufe (c) wurde behandelt gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe (d) (nur 4 h Erhitzen war erforderlich) und ergab die Titelverbindung in 89%iger Ausbeute. Sie wurde isoliert als Hydrogenmaleatsalz aus Äthylacetat-Aceton, F. 156-159"C, [a]202 -18,2", [a]32625-102,3 (c 1,04, Methanol).
Analyse: Cl7H23NO2-C4H404: Ber.: C 64,76; H 6,99; N 3,60 Gef.: C 64,39; H 6,91; N 3,46
Beispiel 7 (-)-3-Methoxy-6-oxamorphinan [(-)-VIII]
EMI13.1
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das dort verwendete 3-Methoxy-17methyl-6-oxamorphinan (V) ersetzt wurde durch eine äquimolare Menge des entsprechenden (-)-Isomeren (hergestellt gemäss dem obigen Beispiel 6), wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Es wurde isoliert als (+)-Hydrogentartrat aus Methanol, F. 252-262 C (Zers.), [o12o200, [oL2265 -41,6 (c 1,17, Wasser).
Analyse: Cl6H2iNO2-C4H606: Ber.: C 64,65; H 7,23; N 4,19 Gef.: C 63,69; H 6,96; N 4,03; H20 1,07
Beispiel 8 (-)- I 7-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan
EMI13.2
(a) (-)- 1 7-Cyclorpoylmethyl-3-methoxy-6-oxamorphinan [(-)-x]
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 4 Stufe (a) wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das dort verwendete
3-Methoxy-6-oxamorphinan (VIII) ersetzt wurde durch eine äquimolare Menge des entsprechenden (-)-Isomeren (herge stellt gemäss dem obigen Beispiel 7), wobei die Titelverbin dung erhalten wurde. Es wurde isoliert als kristallines (-)-Hydrogentartrat-hemimethanolat aus Methanol, F. 190-192 C,[α]D22 -49,5 , [α]36522-178 (c 1,02, Wasser).
Analyse: C20H27N02.C4H606. 1/2(CH40)
Ber.: C 61,36; H 7,36; N 2,92
Gef.: C 61,03; H 7,39; N 2,77 (b) (-)-17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamor- phinan [(-)-XI]
Das Produkt [(-)-X] von Stufe (a) wurde demethyliert durch das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel 2, wobei das
Titelprodukt erhalten wurde. Es wurde gereinigt als kristal lines (-)-Tartrat-hemihydrat aus Methanol-Wasser, F. 243-249 C (Zers.), [a]2D2 -61,1", [a]32625 -229 (c 1,13, Wasser).
Analyse: (Cl9H2sNO2)2. C4H6O6. 1 /2(H2O) Ber.: C 66,55; H 7,58; N 3,70; HaO 1,17 Gef.: C 66,47; H 7,55; N 3,64; H20 1,26
Beispiel 9
3-Acetoxy-17-cyclopropylmethyl-6-oxamorphinan (XV)
EMI13.3
Äquimolare Mengen von 17-Cyclorpopylmethyl-3- hydroxy-6-oxamorphinan (XI), Acetylchlorid und Pyridin werden gemischt in trockenem Methylenchlorid und die erhaltene Mischung mehrere Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 10
1 7-Cyclopropylmethyl-3-nicotinoyloxy-6-oxamorphinan (XVI)
EMI14.1
Äquimolare Mengen von 17-Cyclopropylmethyl-3hydroxy-6-oxamorphinan (XI), Nicotinoylchlorid-hydrochlorid und Pyridin werden gemischt im trockenen Methylenchlorid und die Mischung 3 h am Rückfluss erhitzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 11
17-Allyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XVIII)
EMI14.2
(a) 17-Allyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (XVII)
Eine Mischung von 3-Methoxy-6-oxamorphinan (VIII) (0,005 m), Allylbromid (0,006 m) und Kaliumcarbonat (2 g) in 20 ml Acetonitril wurde 18 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird behandelt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Die Extrakte werden getrocknet (Nach04) und konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
(b) 1 7-Allyl-3 -hydroxy-6-oxamorphinan (XVIII)
Das Produkt (XVII) von Stufe (a) wird demethyliert nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 12 1 7-(3',3' -Dimethylallyl)-3 -hydroxy-6-oxamorphinan (XX)
EMI14.3
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 11, Stufen (a) und (b) wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das dort verwendete Allylbromid ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von 3,3-Dimethylallylbromid, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 13
3-Äthoxy-6-oxamorphinan (XXX)
EMI14.4
(a) 3-Acetoxy- 1 7-methyl-6-oxamorphinan (XXVI)
Eine Mischung des Produktes (VI) von Beispiel 3 (freie Base), (0,01 m) und 20 ml Essigsäureanhydrid werden 2 h auf 100"C erhitzt. Der Überschuss des Essigsäureanhydrids wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird behandelt mit verdünntem Natriumcarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
(b) 3-Acetoxy- 1 7-carbophenoxy-6-oxamorphinan (XXVII)
Eine Mischung von XXVI (0,01 m) von Stufe (a) oben, 4 g Kaliumcarbonat und Phenylchloroformiat (0,03 m) in 50 ml Toluol wurde 24 h am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit Wasser behandelt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, getrocknet (MgS04), filtriert und konzentriert, wobei das Titelprodukt als rohes Ö1 erhalten wird, das direkt in der nächsten Reaktion verwendet wird.
(c) 1 7-Carbophenoxy-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XXVIII)
Eine abgekühlte Lösung von XXVII von Stufe (b) oben (0,01 m) in 25 ml 2-Propanol (ungefähr 10 C) wird behandelt mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (3 g) in 25 ml Wasser und unter Stickstoff bei 10"C 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Phosphorsäure angesäuert und das 2-Propanol bei vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Mischung wird extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet (MgS04) und konzentriert, wobei das Titelprodukt erhalten wird.
(d) 17-Carbophenoxy-3-äthoxy-6-oxamorphinan (XXIX)
Eine Mischung von XXVIII (0,005 m) von Stufe (c) oben, Äthyljodid (0,01 m) und Kaliumcarbonat (2 g) in 20 ml Acetonitril wird 18 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird behandelt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
(e) 3-Äthyoxy-6-oxamorphinan (XXX)
Eine Mischung von XXIX (0,005 m) von Stufe (d) oben, 6 g Kaliumhydroxid, 75 ml 2-Propanol und 20 ml Wasser wird 40 h am Rückfluss erhitzt. Das Propanol wird entfernt bei vermindertem Druck. Die erhaltene Mischung wird extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 14 17-Cyclopropylmethyl-3-äthoxy-6-oxamorph (XXXIV) (a) 3-Hydroxy-6-oxamorphinan (XXXI)
3-Methoxy-6-oxamorphinan (VIII) wird demethyliert unter Verwendung von Natriumthioäthoxid in Dimethylformamid nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
(b) 1 7-Cyclopropylcarobnyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XXXII)
Das Produkt XXXI von Stufe (a) (0,005 m) und Triäthylamin (1,5 ml) in Methylenchlorid (30 ml) wird behandelt mit einer Lösung von Cyclopropylcarbonylchlorid (0,0055 m) in Methylenchlorid (5 ml). Nach 2stündigem Rühren wird die Mischung behandelt mit verdünnter Salzsäure. Die Schichten werden getrennt, die Methylenchloridschicht gewaschen mit Wasser und die wässrigen Schichten extrahiert mit zwei weiteren Portionen Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei das Titelprodukt erhalten wird.
(c) 1 7-Cyclopropylcarbonyl-3-äthoxy-6-oxamorphinan (XXXIII)
Eine Mischung des Produkts von Stufe (b) (XXXII) (0,005 m), Äthyljodid (0,006 m) und Kaliumcarbonat (2 g) in 20 ml Acetonitril wird 18 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat konzentriert.
Der Rückstand wird behandelt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Die Extrakte werden getrocknet (Na2S04) und konzentriert, wobei das Titelprodukt erhalten wird.
(d) 1 7-Cyclopropylmethyl-3-äthoxy-6-oxamorphinan (XXXIV)
Das Produkt von Stufe (c) (XXXIII) (0,005 m) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird zugefügt zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,57 g) in Tetrahydrofuan (20 ml), und die Mischung 18 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und gesättigt mit Natriumsulfatlösung (1,8 ml) und wenige Tropfen verdünnte Natriumhydroxidlösung werden vorsichtig zugefügt. Die Mischung wird erwärmt bis die Feststoffe vollständig weiss sind. Es wird festes Natriumsulfat zugefügt, die Feststoffe durch Filtration entfernt und gut mit Äthylacetat gewaschen. Die Konzentration der filtrierten Filtrate und Waschwasser ergibt das Titelprodukt.
** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
Formula I, wherein R 'and R2 have the meaning given in claim 8, and in the compound obtained cleaves the ether function with sodium thioethoxide, hydrobromic acid, boron trifluoride or pyridine hydrochloride in an inert organic solvent and, if appropriate, converts the compound obtained into a pharmaceutically acceptable salt .
12. A process for the preparation of a compound of formula XXXV, wherein Rl is as defined in claim 8 and 2 is lower alkanoyl or nicotinoyl, characterized in that a compound of formula I is prepared by the process according to claim 10, wherein R 'as in claim 8 is defined and R2 is hydrogen and the compound obtained with an acylating derivative of an acid of the formula
EMI2.1
wherein R5 is lower alkyl or 3-pyridyl, reacted in an inert organic solvent and the compound obtained optionally converted into a pharmaceutically acceptable salt.
13. A process for the preparation of a compound of formula XXXV, wherein R 'is as defined in claim 8 and R2 is lower alkanoyl or nicotinoyl, characterized in that a compound of formula I is prepared by the process according to claim 11, wherein R' as in Claim 8 is defined and R2 is hydrogen and the compound obtained with an acylating derivative of an acid of the formula
EMI2.2
wherein Rs is lower alkyl or 3-pyridyl, reacted in an inert organic solvent and the compound obtained optionally converted into a pharmaceutically acceptable salt.
The invention relates to 6-oxamorphinanes
formula
EMI2.3
wherein R 'is hydrogen, lower alkyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, allyl, -CH2CC-R3,
EMI2.4
wherein R3 is hydrogen or methyl and R2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl or nicotinoyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof and methods of making them. The starting materials are from the known compounds 6-carbomethoxy-8-methoxy-3 methyl-t l-oxo-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (5th -Carbomethoxy-2 '-methoxy-2-methyl-9-oxo-6,7benzomorphan) available.
The drug abuse of sensation-seeking adolescents or people trying to escape the realities of everyday life has become more and more common in today's society. One class of drugs that are widely misused are narcotic analgesics such as codeine, morphine, meperidine, etc. Because of the high addictive potential of these drugs, much time and money has been spent by the pharmaceutical industry and governments to try to discover and develop new non-addictive analgesics and / or narcotic antagonists.
It is therefore an object of the present invention to find new analgesics and / or anesthetic antagonists for which there is a low risk of misuse. It was another object of the present invention to develop a synthetic method that is not dependent on opium alkaloids as starting materials.
The object was achieved by providing compounds of the formula XXXV and processes for their preparation.
The present invention thus relates to the compounds of the formula XXXV and pharmaceutically acceptable salts thereof as defined in claim 1.
According to a preferred embodiment of the invention, the compounds have the structure of the formula XXXV, where R 'is hydrogen, lower alkyl, cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl and R2 is hydrogen or lower alkyl or their pharmaceutically acceptable salts.
According to an even more preferred embodiment of the invention, the compounds have the structure of the formula XXXV, where R 'is hydrogen, methyl, cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl and R2 is hydrogen or methyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
According to a still further preferred embodiment of the invention, the compounds have the structure of the formula XXXV, where R1 is cyclopropylmethyl and R2 is hydrogen or methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
According to yet another more preferred embodiment of the invention, the compounds have the structure of the formula XXXV, where R1 is cyclobutylmethyl and R2 is hydrogen or methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The most preferred embodiment is the compound of the formula XXXV, where R ' Cyclorpoylmethyl and R2 is hydrogen (and most preferred is the (-) - isomer of said compound), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Another very preferred embodiment is the compound of formula XXXV, wherein R 'is cyclobutylmethyl and R2 is hydrogen (and most preferred is the (-) isomer of this compound), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Another very preferred embodiment is the compound of formula XXXV, where R1 is cyclopropylmethyl and R2 is methyl (and very preferably the (-) isomer of this compound) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The compounds of the present invention have the 6-oxamorphinan core numbered as follows and represented by the following level formula.
EMI3.1
Although the above core and structure of the
Formula XXXV are given in flat form, the 6-oxamorphinans are optically active compounds and can exist as a racemic (+) mixture or as individual (+) and (-) isomers. The optical isomers of the compounds of the formula XXXV can be represented graphically as follows:
EMI3.2
For convenience, general formulas are given in this description and claims. However, it should be understood that these flat formulas, or the use of the term 6-oxamorphinan, are intended to include the racemic mixture and the individual (+) and (-) isomers, unless otherwise stated in the text.
For the purpose of the present description and the appended claims, the term lower alkyl is defined as a straight or branched alkyl group containing 1-6 carbon atoms, e.g. Methyl, propyl, isobutyl, etc. The term lower alkanoyl is defined as a straight or branched chain of the alkanoyl radical containing 2-6 carbon atoms, e.g. Acetyl, propionyl, isobutyryl, etc. The term pharmaceutically acceptable salt is defined as a salt of a compound according to the invention with any inorganic or organic acid which are generally used to prepare non-toxic salts of medicaments containing amine functions .
Examples of these are salts which are formed by mixing the compounds of
Formula XXX with hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid,
Phosphoric acid, phosphorous acid, hydrobromic acid,
Maleic acid, malic acid, ascorbic acid, citric acid,
Tartaric acid, pamonic acid, lauric acid, stearic acid, palmitic acid, oleic acid, myristic acid, lauryl sulfuric acid,
Naphthalenesulfonic acid, linoleic acid or linoleic acid and the like.
The compounds according to the invention are produced according to the invention by the method described in claims 8 to 13. Their total synthesis containing a multitude of stages is explained by the following diagram.
Chart I
EMI3.3
EMI4.1
EMI5.1
EMI6.1
EMI7.1
In the starting product XXI for the processes according to the invention, R2 can be lower alkyl. In the above diagram I, the starting product (I) contains a methoxy group in the corresponding position and therefore the compound of formula VIII is obtained which also contains a methoxy group in the corresponding position (i.e.
a compound of formula XXI, in which R2 is methyl), for use as a starting product in the aforementioned Ver. Compounds of the formula XXI in which the lower alkyl of RZ has a meaning other than methyl can be prepared from compound VI according to diagram I according to the following reaction scheme which describes the preparation of the corresponding ethoxy compound. The corresponding propoxy, butoxy, etc. compounds can be prepared in a similar manner using suitable allyl halides, e.g. Propyl iodide or butyi iodide.
Diagram II
EMI8.1
On the other hand, products of formula XXXV where R2 is lower alkoxy with the exception of methoxy can be prepared from the compound of formula VIII according to the following reaction scheme, which scheme describes the preparation of the compound of formula XXXV wherein R 'is cyclopropylmethyl and R2 are ethoxy.
Diagram III
EMI8.2
EMI9.1
For the purposes of the present description, the term inert organic solvent means an organic solvent which does not participate in the reaction to the extent that it emerges unchanged from the reaction.
Such solvents are methylene chloride, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, ether, ethyl acetate, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylacetamide, dimethylformamide and the like when an acid halide is used. If an alkylation reaction is carried out, the inert solvent can also be: lower alkanols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and the like.
The base used in the processes of the invention includes inorganic salts such as NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, NaHCO, KHCO3 and the like, and those tertiary amines that are commonly used as proton acceptors in acylation reactions. Such amines are tri (lower) alkylamines, e.g. Trimethylamine, triethylamine and the like, pyridine, dimethylaniline, N-methylpiperidine and the like.
Acceptable inert organic solvents for use in reaction step (B) of the above process include those such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, xylene, toluene and the like.
All compounds according to the invention are new and valuable because of their properties as analgesic and / or narcotic antagonists, or as intermediates for the preparation of compounds which have these biological properties. Some of these compounds also have potent antitussive or ADH (antidiuretic hormone) inhibitory activity.
It is well known in the art of narcotics and analgesics that some of these compounds have both agonistic and antagonistic properties. An agonist is a compound that mimics narcotic analgesia and has analgesic properties. An antagonist is a compound that counteracts the analgesic and euphoric properties of a narcotic analgesic. It is possible that connections have both properties. A good example of such a compound is cyclozocine.
In vivo tests were carried out on many compounds according to the invention. Table 1 shows the number of mg per kg of body weight required to produce an agonistic or antagonistic effect in 50% of the mice tested (see above).
Table I Test ED50 (mg / kg, 95% probability limit) compound agonistic activity antagonistic activity
Phenylquinone curvature (1) Oxymorphone Straub
Tail (2) (+) - V 1.32> 20 (+) - VI 0.34> 40 (+) - VIII -40> 40 (+) - X 0.38 10 (+) - XI 0.037 0, 76 (+) - XIII 0.38 15 (+) - XIV 0.015 ¯ 6 0.14 0.14 ¯ 6 (-) - XI 0.028 0.44 (1) A 50% reduction in the number of phenylquinone-induced curvatures [ Siegmund, EA et al., Proc. Soc. Biol. & Med., 95.729 (1957)].
(2) Antagonism of the Straub tail induced by oxymorphone in 50% in the mouse (2 mg / kg, s.c.).
In more detailed tests, a preferred compound according to the invention, (-) - 17-cyclopropylmethyl-3 hydroxy-6-oxamorphinan [(-) - XI], was compared to buprenorphine, butorphanol and morphine sulfate for analgesic and antitussive activity as well as buprenorphine , Butorphanol and naloxones for antagonistic activity.
Table 2 shows that the analgesic potency of all three antagonistic analgesics was approximately the same when administered subcutaneously, while the oral potency of (-) - XI was significantly better than butorphanol and equivalent buprenorphine.
The ratio of oral / parenteral analgesic potency for (-) - XI was comparable to buprenorphine and about 10 times better than butorphanol. The parenteral / intraventricular potency ratio indicates that (-) - XI and butorphanol penetrate the blood-brain barrier more easily than morphine or buprenorphine, to about the same extent as any other.
Table 3 shows that (-) - XI is about twice as potent as butorphanol in the blocking effect of the opioids, oxymorphone and morphine. A comparison of the ratio of oral / parenteral potency with regard to antagonistic activity also shows that the oral parenteral ratio of (-) - XI is higher compared to butorphanol and is approximately the same as buprenorphine. The very poor ratios of oral / parenteral potency for naloxones are consistent with its relative lack of oral activity in humans, except at extremely high doses.
Table 2 Analgesic activity compound ED, o - mg / kg (95% probability limit)
Mouse curvature rat curvature rat vocalization
Intra sc po po / sc sc po po / sc sc po po / sc ventricular sc / f.Vent.
(-) - XI 0.028 0.30 11 0.021 0.22 11 0.006 0.11 18 0.0012 23 buprenorphine 0.021 0.27 13 0.013 0.16 12 0.005 -0.08 16 0.0004 53 butorphanol 0.045 5.1 113 0.040 2.1 53 0.012 0.83 69 0.0019 24 morphine S04 0.26 3.1 12 0.16 1.6 10 0.19 2.1 11 0.0032 81
Table 3 Antagonistic activity EDso - mg'kg (95% probability limit) compound oxymorphone-induced morphine antagonism Straub-tail rat. Tail flick sc po po / sc sc po po / sc (-) - XI 0.44 14 32 0.26 3 12 butorphanol 0.98 55 56 0.43 22 51 buprenorphine 0.46 N.D. - 0.063 0.92 15 naloxones 0.09 13 144 0.010 2.7 270
Table 4 shows that (-) - XI when administered subcutaneously is a potent antitussive in the unanesthetized dog.
Its ED so indicates that it is 1.7 times as effective as butorphanol and approximately 7 times as effective as morphine sulfate when administered subcutaneously. Furthermore, the compound appears to have a significantly longer duration of action than butorphanol or morphine sulfate.
Table 4 Comparison of the antitussive effect of (-) - XI, butorphanol and morphine sulfate in the unanesthetized dog compound and N percent inhibition of cough dosage (mg / kg sc)
15 30 60 120 180 240 300 (min) butorphanol1 0.1 5 98 96 92 84 64 41 28 morphine S042 0.1 6 52 70 86 67 41 41 32 (-) - XI3 0.05 1 100 100 100 100 100 100 100 (-) - XI 0.02 3 90 99 88 70 67 67 64 (-) - XI 0.01 2 38 68 86 98 62 50 24 (-) - Xl 0.005 1 7 52 15 41 41 37 33 'EDso = 0.01 mg / kg sc; 2ED, o = 0.04 mg / kg sec;
3Es = 0.006 mg / kg sc
For the above three compounds, the oral antitussive EDso in the unanesthetized dog were determined as follows: butorphanol EDso = 0.32 mg / kg po morphine sulfate EDso = 0.62 mg / kg po (-) - XI EDso = 0.04 mg / kg po
These values indicate that (-) - XI is eight times as effective as butorphanol and 16 times as effective as morphine sulfate when administered orally.
Buprenorphine and (-) - XI were tested in mice for inducing physical dependence. On initial physical addiction tests, the mice treated with repeated subcutaneous injections of either (-) - XI or buprenorphine for two days showed no jumping (abstinence) when challenged with naloxone. Therefore, none of the compounds in this test case showed physical dependency.
The compounds were then tested to replace morphine in morphine-dependent mice upon weaning. Compound (-) - XI showed no evidence of substitution for morphine at doses of 3-54 mg / kg sc. However, buprenorphine showed complete replacement for morphine at doses of 1 mg / kg sc or less. Based on this model test, it is predicted that the production of a physical dependency on (-) - XI in humans is zero or very low. However, the results of the animal experiment indicate that buprenorphine is similar to morphine in humans.
The following examples are intended to illustrate the invention without restricting it in any way.
example 1
3-methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan (V)
EMI11.1
(a) 11-carbäthoxymethylidin-6-carbomethoxy-8-meth-oxy-3-methyl-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (II)
A solution of triethylphosphonoacetate (9 g, 0.04 m) in benzene (50 ml) was slowly added to a suspension of NaH (1.92 g of a 50% dispersion in mineral oil; 0.04 m) in benzene (50 ml ) and the mixture was stirred for 45 min. A solution of 6-carbomethoxy-8-methoxy-3methyl-l l-oxo-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine (I) prepared according to the method of Example 5 of US Pat. No. 4,016,167 (11.6 g, 0.04 m) in benzene (50 ml) was added and the mixture was stirred on an oil bath at 45 ° C. for 3 hours.
The mixture was left to cool overnight (18 h) and then diluted with water (100 ml). The benzene layer was separated, washed with saturated NaCl solution, dried (MgSO4), filtered and concentrated. The residue was taken up in acetonitrile, washed with n-pentane and concentrated to give an oil (14 g). GLC analysis indicated that the material contained approximately 88% of a mixture of the isomers of the title compound.
(b) la-carbäthoxymethyl-6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (III)
The raw material (II) prepared according to step (a) (14 g) was taken up in 200 ml of ethanol and hydrogenated at 45 psi using 3.5 g of 10% palladium on carbon as a catalyst until the theoretical hydrogen uptake was observed (approx. 40 H). The catalyst was separated by filtration and the filtrate was concentrated to leave a crystalline material. This material was recrystallized from ethanol-water to give the pure title compound (8 g); GLC analysis shows> 98% purity, F. 117-118 "C.
Analysis: CroHuNOs: Calc .: C 66.46, H 7.53; N 3.88 Found: C 66.17; H 7.38; N 3.98 (c) 11 a- (2'-hydroxyethyl) -6-hydroxymethyl-8-methoxy 3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methanol-3- benzazocin (IV)
A solution of product (III) from step (b) (4.1 g, 0.0114 m) in tetrahydrofuran was added to a suspension of LiAIH4 (1.7 g) in tetrahydrofuran (100 ml).
This mixture was heated to reflux for 19 hours. After cooling, this mixture was carefully treated with 5 ml of saturated aqueous Na2SO4 solution and heated with stirring until the solids were white. The solids were separated by filtration and the filtrate concentrated. The crystalline residue was recrystallized from acetone-methanol (10: 1) to give the title compound F.
161-162 "C.
Analysis: ClaH2sNO3: Calc .: C 70.07; H 8.65; N 4.81 Found: C 70.43; H 8.76; N 4.64 (d) 3-methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan (V)
The material (IV) prepared according to step (c) (11.6 g, 0.04 m) was treated with 100 ml of ION sulfuric acid and heated on the steam bath for 4 h. This solution was cooled in an ice bath, basified with concentrated ammonium hydroxide and extracted with methylene chloride.
The extracts were dried (MgSO4), filtered and concentrated. GLC of the oil obtained indicated an incomplete reaction. The above procedure was repeated to give an oil (9.8 g) which was approximately 99% pure by GLC.
This oil was converted to a hydrochloride salt in 2-propanol, F. 255-260 "C (dec.).
Analysis: Cl7H23NO2-HCl: Calc .: C 65.91; H 7.80; N 4.53 Found: C 65.57; H 7.83; N 4.39
Example 2 3-Hydroxy-1 7-methyl-6-oxamorphinan (VI)
EMI11.2
A mixture of the product (V) from Example 1, step (d) (0.002 m) and sodium thioethoxide (0.03 m) (made from sodium hydride and ethyl mercaptan) in 30 ml of dimethylformamide was heated under reflux under nitrogen for 3 h.
The solvent was removed under reduced pressure. The cooled residue was treated with water, acidified with acetic acid, then basified with potassium carbonate and extracted with methylene chloride.
The extracts were dried (Na2SO4), filtered and concentrated. The residue was recrystallized from acetonitrile, then converted to a fumarate salt in 1-propanol (3/4 fumaric acid per mole of base as indicated by NMR and analysis), mp 213-223 "C (dec.).
Analysis: Cl6H21NO2-3 / 4 (C4H404): Calc .: C 65.87; H 6.99; N 4.05 Found: C 65.36; H 7.22; N 3.84; H200.76
Example 3
3-methoxy-6-oxamorphinan (VIII)
EMI11.3
A reflux mixture of the product (V) from Example 1, step (d) (0.029 m obtained from 8.9 g of the hydrochloride salt) and 10 g of potassium carbonate in toluene (100 ml) was treated with a solution of phenylchloroformate (13.5 g, 0.086 m) in toluene (50 ml). This mixture was refluxed for 40 hours. The reaction mixture was cooled and treated with water. The layers were separated and the organic extract washed with saturated, dried (MgSO4), filtered and concentrated to give crude 17-carbophenoxy-3-methoxy-6-oxamorphinane (VII).
This material was treated with a mixture of 400 ml of 2-propanol, 100 ml of water and 48 g of potassium hydroxide and heated under reflux for 40 h. The 2-propanol was removed under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were dried (MgSOs), filtered and concentrated to give a crude title product which was purified as the hydrogen fumarate salt from l-propanol (9.8 g), mp 231-2330C.
Analysis: Cl6H21NO2-C4H404
Calc .: C 63.98; H 6.71; N 3.73 Found: C 64.19; H 6.94; N 3.71
Example 4
1 7-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XI)
EMI12.1
(a) l7-cyclopropylmethyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (X)
A solution of the free base of product (VIII) from Example 3 (0.005 m obtained from 1.9 g of the hydrogen fumarate salt) in methylene chloride (30 ml) and triethylamine (1.5 ml) was treated with a solution of cyclopropylcarbonyl chloride (0.58 g, 0.0055 m) in methylene chloride (5 ml). After stirring for 2 hours, this mixture was treated with dilute hydrochloric acid. The layers were separated and the methylene chloride layer washed with water. The aqueous layers were extracted with two more portions of methylene chloride.
The extracts were combined, dried (MgSOs), filtered and concentrated to give 1 7-cyclopropylcarbonyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (IX) as 01. This 01 dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) was added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.57 g) in tetrahydrofuran (20 ml). This mixture was refluxed for 18 hours. To this cooled mixture, a saturated aqueous sodium sulfate solution (1.8 ml) was carefully added and a few drops of dilute sodium hydroxide. The reaction mixture was warmed until the solids were completely white.
Solid sodium sulfate was added and the solids separated by filtration and washed well with ethyl acetate. Concentration of the filtrate gave the title product (1.5 g) which was converted to a hydrochloride salt in ethanol (1.5 g) F. 259-264 "C.
Analysis: C2sH27NO2. HCl: Calc .: C 68.66; H 8.08; N 4.01 Found: C 68.38; H 8.02; N 4.02 (b) 17-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (Xl)
The product (X) from step (a) was demethylated using sodium thioethoxide in dimethylformamide according to the general procedure described in Example 2 to prepare the title product. The title product obtained was converted into a hydrochloride salt in 2-propanol, containing a few drops of water, F. 140 "C (decomposition of the hydrate).
Analysis: CI9H2sNO2.HCl. 1/2 (HO): Calc .: C 66.17; H 7.89; N 4.06; HzO 2.55 Found: C 66.00; H 7.78; N 4.01; HzO 2.83
Example 5 1 7-Cyclobutylmethyl -hydroxy-6-oxamorphinan (XIV)
EMI12.2
(a) 17-cyclobutylmethyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (XIII)
The general procedure of Example 4, step (a) was repeated except that the cyclopropylcarbonyl chloride used there was replaced by an equivalent amount of cyclobutylcarbonyl chloride. The title product was purified as the hydrochloride salt from ethanol, with a melting point of 202-206 "C.
Analysis: C21H29NO2. HCl: Calc .: C 69.31; H 8.31; N 3.85 Found: C 69.38; H 8.56; N 4.02 (b) 1 7-cyclobutylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XIV)
The product (XIII) from step (a) was demethylated using sodium thioethoxide in dimethylformamide according to the general procedure described in Example 2 to produce the title product. The title product was purified as a crystalline base from 95% ethanol, mp 197-198 "C.
Analysis: C20H27NO2: Calc .: C 76.64; H 8.68; N 4.47 Found: C 76.60; H 8.51; N 4.51
Example 6 (-) - 3-methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan [(-) - V]
EMI12.3
repeated with the exception that the mixture used there was 6-carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11-oxo-1,2,3, 4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (I) was replaced by an equivalent amount of the corresponding (-) isomer (prepared according to the procedure of Example
40 of U.S. Patent 4,016,167). The title product was obtained in
82% yield as an oil (approximately 93% purity) of a double bond (cis / trans) isomeric mixture used directly in the next step without determining the rotation.
(b) (-) - 11 a-Carbäthoxymethyl-6-carbomethoxy-8-meth oxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin [(-) - III]
The product of step (a) was processed according to the procedure of
Example 1, step (b) treated to give the title compound, F. 107-108 C, [a] 2D2-44.8, [a] 32255 -191 (c 1.0, methanol).
Analysis: C20H27NO5: Calc .: C 66.46; H 7.53; N 3.88 Found: C 65.94; H 7.42; N 3.81; H20 0.53 (c) (-) - 11 a- (2'-hydroxyethyl) -6-hydroxymethyl-8-meth oxy-3-methyl-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-2, 6-methano-3-benzazocin [(-) - IV]
The product [(-) - III] from step (b) was treated according to the procedure of Example 1, step (c), whereby the title compound was obtained in 87% yield, F. 185-188 "C, [al2D2 - 57.7, [aj32625 -259 (c 1.15, chloroform).
Analysis: Cl7H2sNO3: Ber: C 70.07; H 8.65; N 4.81 Found: C 70.20; H 8.86; N 4.63 (d) (-) - 3-methoxy-17-methyl-6-oxamorphinan [(-) - V]
The product [(-) - IV] from step (c) was treated according to the procedure of Example 1, step (d) (only 4 hours of heating was required) and gave the title compound in 89% yield. It was isolated as a hydrogen maleate salt from ethyl acetate-acetone, m.p. 156-159 "C, [a] 202 -18.2", [a] 32625-102.3 (c 1.04, methanol).
Analysis: Cl7H23NO2-C4H404: Calc .: C 64.76; H 6.99; N 3.60 Found: C 64.39; H 6.91; N 3.46
Example 7 (-) - 3-methoxy-6-oxamorphinan [(-) - VIII]
EMI13.1
The general procedure of Example 3 was repeated, except that the 3-methoxy-17methyl-6-oxamorphinan (V) used there was replaced by an equimolar amount of the corresponding (-) - isomer (prepared according to Example 6 above), whereby the title compound was obtained. It was isolated as (+) - hydrogen tartrate from methanol, mp 252-262 C (dec.), [O12o200, [oL2265 -41.6 (c 1.17, water).
Analysis: Cl6H2iNO2-C4H606: Calc .: C 64.65; H 7.23; N 4.19 Found: C 63.69; H 6.96; N 4.03; H20 1.07
Example 8 (-) - I 7-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan
EMI13.2
(a) (-) - 1 7-Cyclorpoylmethyl-3-methoxy-6-oxamorphinan [(-) - x]
The general procedure of Example 4 step (a) was repeated except that the one used there
3-methoxy-6-oxamorphinan (VIII) was replaced by an equimolar amount of the corresponding (-) - isomer (herge represents according to Example 7 above), the title compound being obtained. It was isolated as crystalline (-) - hydrogen tartrate hemimethanolate from methanol, mp 190-192 C, [α] D22 -49.5, [α] 36522-178 (c 1.02, water).
Analysis: C20H27N02.C4H606. 1/2 (CH40)
Calculated: C 61.36; H 7.36; N 2.92
Found: C 61.03; H 7.39; N 2.77 (b) (-) - 17-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan [(-) - XI]
The product [(-) - X] from step (a) was demethylated by the general procedure according to Example 2, the
Title product was obtained. It was purified as crystalline lines (-) - tartrate hemihydrate from methanol-water, F. 243-249 C (dec.), [A] 2D2 -61.1 ", [a] 32625 -229 (c 1.13 , Water).
Analysis: (Cl9H2sNO2) 2. C4H6O6. 1/2 (H2O) Calc .: C 66.55; H 7.58; N 3.70; HaO 1.17 Found: C 66.47; H 7.55; N 3.64; H20 1.26
Example 9
3-acetoxy-17-cyclopropylmethyl-6-oxamorphinan (XV)
EMI13.3
Equimolar amounts of 17-cyclorpopylmethyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XI), acetyl chloride and pyridine are mixed in dry methylene chloride and the resulting mixture is refluxed for several hours to give the title compound.
Example 10
1 7-cyclopropylmethyl-3-nicotinoyloxy-6-oxamorphinan (XVI)
EMI14.1
Equimolar amounts of 17-cyclopropylmethyl-3hydroxy-6-oxamorphinan (XI), nicotinoyl chloride hydrochloride and pyridine are mixed in dry methylene chloride and the mixture is refluxed for 3 hours to give the title compound.
Example 11
17-allyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XVIII)
EMI14.2
(a) 17-allyl-3-methoxy-6-oxamorphinan (XVII)
A mixture of 3-methoxy-6-oxamorphinan (VIII) (0.005 m), allyl bromide (0.006 m) and potassium carbonate (2 g) in 20 ml acetonitrile was refluxed for 18 h. The mixture is filtered and the filtrate concentrated. The residue is treated with water and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried (Nach04) and concentrated to give the title compound.
(b) 1 7-allyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XVIII)
The product (XVII) from step (a) is demethylated according to the general procedure of Example 2 to give the title compound.
Example 12 1 7- (3 ', 3' -Dimethylallyl) -3 -hydroxy-6-oxamorphinan (XX)
EMI14.3
The general procedure of Example 11, steps (a) and (b) is repeated, except that the allyl bromide used there is replaced by an equimolar amount of 3,3-dimethylallyl bromide to give the title compound.
Example 13
3-ethoxy-6-oxamorphinan (XXX)
EMI14.4
(a) 3-acetoxy-1 7-methyl-6-oxamorphinan (XXVI)
A mixture of the product (VI) from Example 3 (free base), (0.01 m) and 20 ml of acetic anhydride are heated at 100 ° C. for 2 h. The excess of the acetic anhydride is removed under reduced pressure. The residue is treated with dilute Sodium carbonate and extracted with methylene chloride to give the title compound.
(b) 3-acetoxy-1 7-carbophenoxy-6-oxamorphinan (XXVII)
A mixture of XXVI (0.01 m) from step (a) above, 4 g of potassium carbonate and phenyl chloroformate (0.03 m) in 50 ml of toluene was heated to reflux for 24 h. The cooled reaction mixture is treated with water. The toluene layer is separated, dried (MgSO4), filtered and concentrated to give the title product as crude oil which is used directly in the next reaction.
(c) 1 7-carbophenoxy-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XXVIII)
A cooled solution of XXVII from step (b) above (0.01 m) in 25 ml of 2-propanol (approximately 10 C) is treated with a solution of potassium hydroxide (3 g) in 25 ml of water and under nitrogen at 10 "C The reaction mixture is acidified with phosphoric acid and the 2-propanol is removed under reduced pressure. The aqueous mixture is extracted with methylene chloride. The extracts are dried (MgSO4) and concentrated to give the title product.
(d) 17-carbophenoxy-3-ethoxy-6-oxamorphinan (XXIX)
A mixture of XXVIII (0.005 m) from step (c) above, ethyl iodide (0.01 m) and potassium carbonate (2 g) in 20 ml acetonitrile is refluxed for 18 h. The mixture is filtered and the filtrate concentrated. The residue is treated with water and extracted with methylene chloride.
The extracts are dried (MgSO4), filtered and concentrated to give the title compound.
(e) 3-ethoxy-6-oxamorphinan (XXX)
A mixture of XXIX (0.005 m) from step (d) above, 6 g of potassium hydroxide, 75 ml of 2-propanol and 20 ml of water is refluxed for 40 hours. The propanol is removed under reduced pressure. The mixture obtained is extracted with methylene chloride. The extracts are dried (Na2SO4), filtered and concentrated to give the title compound.
Example 14 17-Cyclopropylmethyl-3-ethoxy-6-oxamorph (XXXIV) (a) 3-hydroxy-6-oxamorphinan (XXXI)
3-Methoxy-6-oxamorphinan (VIII) is demethylated using sodium thioethoxide in dimethylformamide according to the general procedure of Example 2 to give the title compound.
(b) 1 7-Cyclopropylcarobnyl-3-hydroxy-6-oxamorphinan (XXXII)
Product XXXI from step (a) (0.005 m) and triethylamine (1.5 ml) in methylene chloride (30 ml) is treated with a solution of cyclopropylcarbonyl chloride (0.0055 m) in methylene chloride (5 ml). After stirring for 2 hours, the mixture is treated with dilute hydrochloric acid. The layers are separated, the methylene chloride layer is washed with water and the aqueous layers are extracted with two further portions of methylene chloride. The combined methylene chloride layers are dried (MgSO4), filtered and concentrated to give the title product.
(c) 1 7-cyclopropylcarbonyl-3-ethoxy-6-oxamorphinan (XXXIII)
A mixture of the product from step (b) (XXXII) (0.005 m), ethyl iodide (0.006 m) and potassium carbonate (2 g) in 20 ml acetonitrile is heated to reflux for 18 h. The mixture is then filtered and the filtrate concentrated.
The residue is treated with water and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried (Na2SO4) and concentrated to give the title product.
(d) 1 7-cyclopropylmethyl-3-ethoxy-6-oxamorphinan (XXXIV)
The product from step (c) (XXXIII) (0.005 m) in tetrahydrofuran (20 ml) is added to a suspension of lithium aluminum hydride (0.57 g) in tetrahydrofuan (20 ml) and the mixture is heated under reflux for 18 h. The mixture is then cooled and saturated with sodium sulfate solution (1.8 ml) and a few drops of dilute sodium hydroxide solution are carefully added. The mixture is heated until the solids are completely white. Solid sodium sulfate is added, the solids removed by filtration and washed well with ethyl acetate. The concentration of the filtered filtrate and wash water gives the title product.