DE2104570C3 - Morphinans, process for their production and medicinal preparations - Google Patents
Morphinans, process for their production and medicinal preparationsInfo
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Description
in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe und Ri ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methoxygruppe bedeutet und η den Wert 2 oder 3 hat, und ihre Salze mit Säuren. 2.3- Hydroxy-N-fr-ip-fluorbenzoylJ-n-propyl]-morphinan. in which R is a hydrogen atom, a hydroxyl or methoxy group and Ri is a hydrogen or fluorine atom or a methoxy group and η is 2 or 3, and their salts with acids. 2.3-Hydroxy-N-fr-ip-fluorobenzoylJ-n-propyl] -morphinane.
3. N-[y-(p-FluorbenzoyI)-n-propyl]-morphinan. 4.3-Hydroxy-N-[}<-(p-methoxybenzoyl)-n-propyljmorphinan. 3. N- [y- (p-fluorobenzoyI) -n-propyl] -morphinane. 4.3-Hydroxy-N - [} <- (p-methoxybenzoyl) -n-propyljmorphinane.
5.3-Hydroxy-N-rj?-(p-fluorbenzoyl)-äthyl]-morphinan. 5.3-Hydroxy-N-rj? - (p-fluorobenzoyl) ethyl] morphinane.
6.3-Hydroxy-N-(y-benzoyl-n-propyl)-morphinan.6.3-Hydroxy-N- (γ-benzoyl-n-propyl) -morphinane.
7. Verfahren zur Herstellung der Morphinane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder (a) ein Äthylendioxyderivat der allgemeinen Formel II7. Process for the preparation of the morphinans according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se either (a) an ethylenedioxy derivative of the general formula II
(CH2)n (CH 2 ) n
\C-
\
O /
O
O\
O
/ S/ S
R,R,
(Π)(Π)
in der R, R, und π die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert oder (b) ein Morphinan der allgemeinen Formel IIIin which R, R, and π are specified in claim 1 Have meaning, hydrolyzed or (b) a morphinane of the general formula III
(HI)(HI)
in der R
Bedeutungin the R
importance
allgemeinen Formel IVgeneral formula IV
die in Anspruch 1 angegebene hat, mit einem Halogenid derwhich has specified in claim 1, with a halide of
C-(CH2)„-XC- (CH 2 ) "- X
(IV)(IV)
in der Ri und π die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X ein Halogenatom und Y Analgetika der Morphinan-Gruppe sind bekannt. Der therapeutisch wichtigste Vertreter dieser Verbindungsklasse, das (-)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan (Levorphanol), hat eine außerordentlich hohe analgetische Wirkung; vgi. K. Fromherz, Arch. int. Pharrnacodynam. Therap., Bd. 85 (1951), S. 387. Die Suchtkapazität dieser Verbindung steht im Einklang mit der hohen analgetischen Wirkungsintensität; vgl. H. I s b e 11 und H. F. F r a s e r, J. Pharmacol, exp. Therapeut., Bd. 106 (1952), S. 397. Aus der DT-AS 16 20 407 und den CH-PS 3 41 167 und 3 56 772 sind ebenfalls 3-Hydroxymorphinane mit analgetischer Wirkung bekanntin which Ri and π have the meaning given in claim 1, X a halogen atom and Y analgesics of the morphinane group are known. The therapeutically most important representative of this class of compounds, (-) - 3-hydroxy-N-methylmorphinan (levorphanol), has an extraordinarily high analgesic effect; vgi. K. Fromherz, Arch. Int. Pharrnacodynam. Therap., Vol. 85 (1951), p. 387. The addictive capacity of this compound is consistent with the high analgesic intensity; see H. I sbe 11 and HF F raser, J. Pharmacol, exp. Therapeut., Vol. 106 (1952), p. 397. 3-Hydroxymorphinans with analgesic effects are also known from DT-AS 16 20 407 and CH-PS 3 41 167 and 3 56 772
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Morphinane zu schaffen, die sich durch starke analgetische Wirkung auszeichnen, jedoch keine narkotischen Eigenschaften aufweisen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöstThe invention is based on the object of creating morphinans, which are strong analgesic Distinguish effect, but have no narcotic properties. This task is carried out by the Invention solved
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention thus relates to the subject matter characterized in the claims.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III werden aus den entsprechenden bekannten N-Methylmorphinanderivaten nach üblichen Verfahren hergestellt.The compounds of the general formula III used according to the process are derived from the corresponding known N-methylmorphinan derivatives prepared by conventional methods.
Die Umsetzung der Morphinane der allgemeinen Formel III mit den Halogeniden der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen inerten Lösungsmittels, wie n-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft glatt bei Temperaturen von 20 bis 200° C, vorzugsweise von 60 bis 1500C. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach dem Abdampfen des Lösungsmittels durch Filtration oder durch Zusatz von Wasser oder eines anderen Lösungsmittels, in welchem das Endprodukt unlöslich oder schwer löslich ist, isoliert werden.The reaction of the morphinans of the general formula III with the halides of the general formula IV is preferably carried out in the presence of an organic inert solvent such as n-hexane, benzene, toluene, xylene, chloroform, dimethylformamide, methanol, ethanol or isopropanol. The reaction is preferably also carried out in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium amide, sodium hydride, pyridine or triethylamine. The reaction proceeds smoothly at temperatures of 20 to 200 ° C, preferably from 60 to 150 0 C. The reaction product, the final product may be insoluble in the reaction mixture, after evaporation of the solvent by filtration or by adding water or other solvent in which or is sparingly soluble, must be isolated.
Die Äthylendioxyderivate der allgemeinen Formel II lassen sich in die entsprechenden Morphinane der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure überführen. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Zur Hydrolyse werden vorzugsweise katalytische Mengen einer Säure verwendet Beispiele für verwendbare Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure. Die Umset-The Äthylendioxyderivate of the general formula II can be converted into the corresponding morphinans general formula I by hydrolysis in the presence of an acid. Hydrolysis is preferred in the presence of a solvent such as water, an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, Isopropanol or butanol, at temperatures from room temperature to the boiling point of the one used Solvent carried out. Catalytic amounts of an acid are preferably used for the hydrolysis Examples of acids that can be used are mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid. The implementation
zung ist gewöhnlich nach etwa 30 Minuten bis 2 Stunden beendet.Zation is usually complete in about 30 minutes to 2 hours.
Zur Herstellung der Salze werden die freien Basen mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Salzsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure oder Glukonsäure, in Wasser oder einem anderen geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umgesetzt.To prepare the salts, the free bases with an organic or inorganic acid, such as Hydrochloric acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, acetic acid, or gluconic acid, in water or another suitable inert organic solvent such as methanol or ethanol.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.The examples illustrate the preparation of the compounds of the invention.
Beispiel 1 N-[y-(p-Fluorbenzoy!)-n-propyl]-morphinanExample 1 N- [y- (p-Fluorobenzoy!) -N-propyl] -morphinane
(a)N-[4'-(p-Fluorphenyl)-4',4'-äthylendioxy-n-butyl]-morphinan (a) N- [4 '- (p-Fluorophenyl) -4', 4'-ethylenedioxy-n-butyl] -morphinane
Ein Gemisch aus 2,27 g Morphinan, 1,26 g Natriumbicarbonat und 25 ml Dimethylformamid wird mit 2,69 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1 -chlorbutan versetzt und 4 Stunden auf 135 bis 145°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mehrmals mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt N-[4'-(p-Fluornhenyl)-4'.4'-äthylendioxy-n-butyl]-morphinan als braunes öl; IR = 1595,1500,752,715,695 cm-'.A mixture of 2.27 g of morphinan, 1.26 g of sodium bicarbonate and 25 ml of dimethylformamide is 2.69 g 4- (p-Fluorophenyl) -4,4-ethylenedioxy-1-chlorobutane was added and heated to 135 to 145 ° C for 4 hours and stirred. Thereafter, the solvent is reduced under The pressure is distilled off, water is added to the residue and the mixture is washed several times with ether extracted. The ether extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution over sodium sulfate dried and filtered. The filtrate is evaporated to dryness. N- [4 '- (p-fluoronhenyl) -4'.4'-ethylenedioxy-n-butyl] -morphinane remains as a brown oil; IR = 1595,1500,752,715,695 cm- '.
(b) N-[y-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-morphinan(b) N- [γ- (p-fluorobenzoyl) -n-propyl] -morphinane
Ein Gemisch aus 4,2 g N-[4'-(p-Fluorphenyl)-4',4'-äthylen-dioxy-n-butyl]-morphinan, 20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 2 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemiüch wird sodann mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 2,9 g Rohprodukt, das in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Aceton schmilzt das Produkt bei 211 bis 2130C; IRparaffin = 2400, 1675, 1590, 1500, 838, 808, 755, 715 cm-1.A mixture of 4.2 g of N- [4 '- (p-fluorophenyl) -4', 4'-ethylene-dioxy-n-butyl] -morphinane, 20 ml of methanol, 10 ml of water and 2 ml of concentrated hydrochloric acid is 1 Boiled under reflux for an hour. The reaction mixture is then treated with activated charcoal and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure, made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with ether. The ether extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated to dryness. 2.9 g of crude product remain, which is converted into the hydrochloride. After recrystallization from a mixture of methanol and acetone, the product melts at 211 to 213 0 C; IRparaffin = 2400, 1675, 1590, 1500, 838, 808, 755, 715 cm- 1 .
3-Hydroxy-N-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-morphinan3-hydroxy-N- [y- (p -fluorobenzoyl) -n-propyl] -morphinane
(a) 3-Hydroxy-N-[4'-(p-fluorphenyl)-4',4'-äthyleri!- dioxy-1 '-butyl]-morphinan(a) 3-Hydroxy-N- [4 '- (p-fluorophenyl) -4', 4'-ethyleri! - dioxy-1'-butyl] -morphinane
Ein Gemisch aus 0,49 g 3-Hydroxymorphinan, 0,25 g Natriumbicarbonat, 0,59g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4äthylendioxy-1-chlorbutan und 30 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 130 bis 145°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, bis der größte Teil des Lösungsmittels abdestilliert ist. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt das 3-Hydroxy-N-[4'-(p-fluorphenyl)-4',4'-äthylendioxy-l'-butyl]-morphinan als amorphes Pro-,1..Ut A mixture of 0.49 g of 3-hydroxymorphinane, 0.25 g of sodium bicarbonate, 0.59 g of 4- (p-fluorophenyl) -4,4ethylenedioxy-1-chlorobutane and 30 ml of dimethylformamide is heated to 130 to 145 ° C. for 4 hours and touched. The mixture is then evaporated under reduced pressure until most of the solvent has distilled off. Water is added to the residue and the mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is treated with activated charcoal, filtered and evaporated under reduced pressure. The 3-hydroxy-N- [4 '- (p-fluorophenyl) -4', 4'-ethylenedioxy-l'-butyl] -morphinan remains as an amorphous pro , 1..Ut
(b) 3-Hydroxy-N-[y-(p-fIuorbenzoyl)-n-propyl]-(b) 3-Hydroxy-N- [y- (p-fluorobenzoyl) -n-propyl] -
morphinanmorphinan
Ein Gemisch aus 0,45 g 3-Hydroxy-N-[4'-(p-fluorphes nyl)-4',4'-äthylendioxy-l'-butyl]-morphinan, 10 ml Methanol
und 4 ml Wasser wird mit 1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und
dodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch
gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird mit Isopropyläther angerieben. Das 3-Hydroxy-N-[y-(p-fluorbenzoyl)-npropyl]-morphinan
hat einen F. von 150 bis 161° C und zeigt im IR-Absorptionsspektrum in Paraffin folgende
Banden: 1678,1602,1500 cm-'.
Gemäß Beispiel 2 wird noch folgende Verbindung hergestellt:A mixture of 0.45 g of 3-hydroxy-N- [4 '- (p-fluorous nyl) -4', 4'-ethylenedioxy-l'-butyl] morphinane, 10 ml of methanol and 4 ml of water is mixed with 1 ml of concentrated hydrochloric acid are added, the mixture is heated under reflux for 1 hour and then evaporated under reduced pressure. The residue is made alkaline with aqueous ammonia solution and extracted with ether. The ether extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is rubbed with isopropyl ether. 3-Hydroxy-N- [y- (p-fluorobenzoyl) -npropyl] -morphinan has a temperature of 150 to 161 ° C. and shows the following bands in the IR absorption spectrum in paraffin: 1678, 1602, 1500 cm- '.
According to example 2, the following connection is also established:
3-Hydroxy-N-[j3-(p-fluorbenzoyl)-äthyl]-morphinan; das kristalline Hydrochlorid schmilzt oberhalb 200° C (Zers.).3-hydroxy-N- [j3- (p-fluorobenzoyl) ethyl] morphinane; the crystalline hydrochloride melts above 200 ° C (decomp.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Analgetika, die im Tierversuch überraschenderweise keine Tendenz zur Suchtbildung aufweisen. Dies haben folgende Versuche ergeben:The compounds of general formula I and their salts are valuable analgesics that have been used in animal experiments Surprisingly, show no tendency to develop addiction. The following tests have shown this:
I. Folgende Verbindungen wurden für die pharmakologische Untersuchungen verwendet:I. The following compounds were used for the pharmacological studies:
■ ° (1) Verbindungen der Erfindung■ ° (1) compounds of the invention
A: N-[y-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl]-morphinan, B: 3-Hydroxy-N-[y-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl]-morphinan,
C: 3-Hydroxy-N-[y-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl]-morphinan,
A: N- [y- (p-fluorobenzoyl) -n-propyl] -morphinane, B: 3-hydroxy-N- [y- (p-fluorobenzoyl) -n-propyl] -morphinane,
C: 3-hydroxy-N- [y- (p-methoxybenzoyl) -n-propyl] -morphinane,
D: 3-Hydroxy-N-()>-benzoyl-n-propyl)-morphinan, E: 3-Hydroxy-N-rj?-(p-fluorbenzoyl)-äthyl]-morphinan.D: 3-Hydroxy-N - ()> - benzoyl-n-propyl) -morphinane, E: 3-hydroxy-N-rj? - (p-fluorobenzoyl) ethyl] morphinane.
(2) Bekannte Verbindungen(2) Known connections
F: (— J-S-Hydroxy-N-phenacyl-morphinanQ: (- J-S-Hydroxy-N-phenacyl-morphinan
(DT-AS 11 07 670),
G: (-)-3-Hydroxy-N-(p-methoxyphenäthyl)-morphinan
(CH-PS 3 41 167),(DT-AS 11 07 670),
G: (-) - 3-Hydroxy-N- (p-methoxyphenethyl) -morphinane
(CH-PS 3 41 167),
H: (— )-3-Hydroxy-6-oxo-N-phenäthyI-7-dehydromorphinan
(DT-AS 16 20 407).H: (-) -3-Hydroxy-6-oxo-N-phenäthyI-7-dehydromorphinan
(DT-AS 16 20 407).
11. Es wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: 1. Krümmungstest; vgl. Folia Pharmalogica Japonica, Bd. 56 (1960), S. 83.11. The following examinations were carried out: 1. curvature test; See Folia Pharmalogica Japonica, Vol. 56 (1960), p. 83.
Für diese Versuche wurden männliche Mäuse (ICR-Stamm; 20 bis 25 g schwer) verwendet. Der S5 Krümmungstest beruht auf dem spezifischen Antagonismus von Analgetika gegen das typische Krümmungssyndrom, das durch intraperitoneale Injektion einer 0,6prozentigen wäßrigen Essigsäurelösung hervorgerufen wird. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch intermittierende Kontraktionen des Bauches, Verdrehen und Wenden des Körpers und Strecken der Hinterbeine.Male mice (ICR strain; 20 to 25 g in weight) were used for these experiments. The S5 curvature test is based on the specific antagonism of analgesics against the typical curvature syndrome, which is caused by intraperitoneal injection of a 0.6 percent aqueous acetic acid solution. The syndrome is characterized by intermittent contractions of the abdomen, twisting and turning of the body, and stretching of the hind legs.
Den Mäusen wurde intraperitoneal eine 0,6prozentige wäßrige Essigsäurelösung verabfolgt. 20 Minuten vor C=, der Injektion der Essigsäurelösung wurden die zu untersuchenden Verbindungen verabfolgt. Zur Kontrolle wurden Tiere verwendet, denen lediglich die Essigsiiurelösung intraperitoneal injiziert wurde. DieA 0.6 percent aqueous acetic acid solution was administered intraperitoneally to the mice. The compounds to be investigated were administered 20 minutes before C =, the injection of the acetic acid solution. Animals which were injected intraperitoneally only with the acetic acid solution were used as controls. the
<f<f
Anzahl der Mäuse, die keine Schmerzantwort (Kriimmungssyndrom) zeigte, wurde notiert. Zur Bestimmung
der analgetischen Aktivität wurde die Zahl der Kontraktionen des Bauches während 12 Minuten nach
der Injektion der Essigsäurelösiing gezählt. Bei den
Tieren der Kontrollgruppt betrug die Zahl der Kontraktionen 30. Die untersuchten Verbindungen
wurden als wirksam angesehen, wenn die Zahl der Kontraktionen höchstens 3 betrug. Die ED50 wurde nach
Litchfield — Wilcoxon berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Aus Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die
Verbindungen der Erfindung im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen nach dem Absetzen keine
Abstinenzerscheinungen hervorrufen.The number of mice that showed no pain response (convulsive syndrome) was noted. To determine the analgesic activity, the number of contractions of the abdomen during 12 minutes after the injection of the acetic acid solution was counted. In the animals of the control group, the number of contractions was 30. The compounds examined were considered to be effective if the number of contractions was 3 or less. The ED50 was calculated according to Litchfield-Wilcoxon.
The results are summarized in Table I. It can be seen from the results that, in contrast to the known compounds, the compounds of the invention do not cause any signs of abstinence after weaning.
Die Suchterzeugung der Verbindung H ist geringer als die der Verbindungen F und G.The search generation of compound H is lower than that of compounds F and G.
3. Bestimmung der emetischen Aktivität an männlichen Beagle-Hunden mit einem Körpergewicht von 8 bis 12 kg. Jede Versuchsgruppe bestand aus 10 Tieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.3. Determination of the emetic activity on male beagle dogs with a body weight of 8 up to 12 kg. Each experimental group consisted of 10 animals. The results are summarized in Table III.
(mg/kgEDso
(mg / kg
S.C.) (mg/kg S.C.)LDso
SC) (mg / kg SC)
AktivitätEmetic
activity
analgetischen Wirkung zeigen.no essential unierscnieae ninsicnuicn ucr
show analgesic effects.
bindungVer
binding
8040
80
keinenone
none
bindungVer
binding
+ + mäßigeAnnotation:
+ + moderate
2. Abstinenzsyndrom; vgl. Folia pharmacologica J aponica, Bd. 54 (1958), S. 120.2. abstinence syndrome; see Folia pharmacologica J aponica, Vol. 54 (1958), p. 120.
Für jede Versuchsgruppe wurden 20 männliche Ratten (Wistar-Stamm; Körpergewicht anfänglich 150 g) verwendet.For each experimental group, 20 male rats (Wistar strain; initial body weight 150 g) used.
Die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen wurden Ratten zweimal täglich subcutan über einen Zeitraum von 4 Wochen verabfolgt. Nach dem Absetzen der Verbindungen wird das Abstinenzsyndrom der Ratten anhand der Körpergewichtsabnahme bestimmt. Sofern eine der untersuchten Verbindungen ein Abstinenzsyndrom erzeugt, nimmt das Körpergewicht der Ratte deutlich ab. Die Symbole in Tabelle II haben folgende Bedeutung:The compounds listed in Table II were administered subcutaneously to rats twice daily for a period of time administered from 4 weeks. After discontinuation of the compounds, the rats develop abstinence syndrome determined on the basis of body weight loss. Unless one of the compounds examined is an abstinence syndrome produced, the body weight of the rat decreases significantly. The symbols in Table II have the following Importance:
+ + + starke Abnahme des Körpergewichts (etwa 50/b),+ + + sharp decrease in body weight (about 50 / b),
+ + mäßige Gewichtsabnahme.
+ schwache Gewichtsabnahme,
- keine Gewichtsabnahme.+ + moderate weight loss.
+ poor weight loss,
- no weight loss.
Verbindung connection
Dosisdose
(mg/kg s.a/Tag während
4 Wochen)(mg / kg sa / day during
4 weeks)
Abstinenzsyndrom Abstinence syndrome
4. Bestimmung der Wirkung auf die Atmung bei männlichen Beagle-Hunden mit einem Körpergewicht von 8 bis 12 kg. Jede Versuchsgruppe bestand aus 10 Tieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt. 4. Determination of the effect on breathing in body weight male beagle dogs from 8 to 12 kg. Each experimental group consisted of 10 animals. The results are summarized in Table IV.
Verbindung connection
Dosis
(mg/kg i.m.)dose
(mg / kg im)
Wirkung auf die AtmungEffect on breathing
keine keine keinenone none none
keine keine keinenone none none
keine keine keinenone none none
5. Die zähmende Wirkung wurde nach dem Rattenseptum-Test bestimmt; vgl. L O. R and all et al., J. Pharm. Exp. Therap., Bd. 129 (1960), S. 163. Die Versuche wurden an männlichen Ratten (Wistar-Stamm) mit einem Körpergewicht von 200 bis 300 g durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt.5. The taming effect was determined according to the rat septum test; see L O. R and all et al., J. Pharm. Exp. Therap., Vol. 129 (1960), p. 163. The experiments were carried out on male rats (Wistar strain) carried out with a body weight of 200 to 300 g. The results are in Table V. summarized.
(mg i.p.)dose
(mg ip)
25
2
Depression +Depression + 4
Depression +
25
2
Depression +Depression + +
Depression +
Depression +Depression + +
Depression +
keinenone
none
25
2
Depression +Depression + +
Depression +
4- 4- mäßig.
+ schwach.Annotation:
4-4 moderate.
+ weak.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
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| JP968970 | 1970-02-03 | ||
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Publications (3)
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|---|---|
| DE2104570A1 DE2104570A1 (en) | 1971-09-09 |
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