DE1470037C - Oripavindenvate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Oripavinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to new oripavin derivatives of the general formula
N-R1 NR 1
HOHO
HV-C-R2 HV-CR 2
(I)(I)
OHOH
OCH3 OCH 3
in der R1 eine Allyl-, Methallyl-, Dimethylallyl-, Cyclopropylmethyl-, Propargyl- oder n-Propylgruppe und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenäthyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet oder R2 auch eine Methylgruppe darstellen kann, wenn R1 die Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.in which R 1 is an allyl, methallyl, dimethylallyl, cyclopropylmethyl, propargyl or n-propyl group and R 2 is an alkyl radical with 2 to 5 carbon atoms, a phenethyl or cyclohexyl group or R 2 can also represent a methyl group, if R 1 denotes the cyclopropylmethyl group, as well as their salts with pharmacologically acceptable acids.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel mit Zentralnervensystemaktivität, die sich durch analgetische, sedative und hustenstillende Wirkung auszeichnen. Bestimmte Verbindungen zeichnen sich durch eine überraschend hohe analgetische Aktivität aus. Andere Verbindungen der Erfindung sind gleichzeitig ausgeprägte Morphinantagonisten.The compounds of the invention are valuable drugs with central nervous system activity that are characterized by analgesic, sedative and antitussive effects. Draw certain connections is characterized by a surprisingly high analgesic activity. Other compounds of the invention are also pronounced morphine antagonists.
Die Verbindungen der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man ein Thebainderivat der allgemeinen Formel IIThe compounds of the invention can be prepared by using a thebaine derivative of general formula II
-N-CH3 -N-CH 3
CH3OCH 3 O
(vgl. die französische Patentschrift 1378 M), in der R2 die obige Bedeutung hat, mit Bromcyan behandelt und die erhaltene N-Cyanverbindung (R1 = CN) mit einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoholat in einem Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol, auf etwa 200 bis 2200C erhitzt. Das erhaltene Nororipavinderivat wird sodann durch Umsetzung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel .R1X, in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, in das entsprechende Oripavinderivat übergeführt. Das Nororipavinderivat kann auch mit Cyclopropylcarbonsäurechlorid acyliert und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid zur entsprechenden Cyclopropylmethylverbindung reduziert werden.(cf. French patent specification 1378 M), in which R 2 has the above meaning, treated with cyanogen bromide and the N-cyano compound obtained (R 1 = CN) with an alkali metal hydroxide or alcoholate in a solvent such as diethylene glycol to about 200 heated to 220 0 C. The nororipavin derivative obtained is then converted into the corresponding oripavin derivative by reaction with a halide of the general formula .R 1 X, in which R 1 has the above meaning and X is a halogen atom. The nororipavin derivative can also be acylated with cyclopropylcarboxylic acid chloride and then reduced with lithium aluminum hydride to the corresponding cyclopropylmethyl compound.
Die Oripavinderivate der Erfindung (Hydroxylgruppe in 3-Stellung) können auch aus den entsprechenden Thebainderivaten (Methoxygruppe in 3-Stellung) durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoholat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol, auf Temperaturen von etwa 200 bis 2200C hergestellt werden.Can Oripavinderivate the invention (hydroxyl group in the 3-position) from the corresponding Thebainderivaten (methoxy group in the 3-position) by heating with an alkali metal hydroxide or alkoxide in a suitable solvent such as diethylene glycol, at temperatures of about 200 to 220 0 C prepared will.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Thebainderivate der allgemeinen Formel II können nach dem in der französischen Patentschrift 1378 M beschriebenen Verfahren aus dem 6,14-Endoäthen-7-acetyltetrahydrothebain der Formel IIIThe thebaine derivatives of the general formula II used as starting compounds can according to the process described in French patent 1378 M from 6,14-endoethene-7-acetyltetrahydrothebaine of formula III
N-CH,N-CH,
CH3OCH 3 O
MV-C-CH3 (III)MV-C-CH 3 (III)
OCH3 OCH 3
OCH3 OCH 3
durch Umsetzen mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel R2MgX, in der R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Das 6,14-Endoäthen-7-acetyltetrahydrothebain wird nach der britischen Patentschrift 902 659 aus Thebain und 3-Buten-2-on hergestellt.by reacting with a Grignard compound of the general formula R 2 MgX, in which R 2 has the meaning given above. The 6,14-endoethene-7-acetyltetrahydrothebaine is prepared from thebaine and 3-buten-2-one according to British patent specification 902 659.
VersuchsberichtTest report
Zur pharmakologischen Prüfung von Verbindungen der Erfindung wurden folgende Versuche durchgeführt: The following experiments were carried out for the pharmacological testing of compounds of the invention:
1. Bestimmung der analgetischen Wirkung
(Schwanzdruckmethode — »TP-Methode« — < nach A. F. Green und P. A. Young,1. Determination of the analgesic effect
(Tail pressure method - »TP method« - <according to AF Green and PA Young,
Brit. Journal Pharmacol., Bd. 6 (1951),
S. 572 bis 585Brit. Journal Pharmacol., Vol. 6 (1951),
Pp. 572 to 585
Gruppen von Ratten erhielten entweder physiologische Kochsalzlösungen als Kontrolle oder in logarithmisch ansteigender Menge die Testverbindung. Die Schmerzreizschwelle jeder Ratte wird bestimmt, indem man ihrem Schwanz zunehmendem Druck aussetzt, bis das Tier Schmerzlaute ausstößt. Tiere wurden als anästhetisiert angesehen, wenn sie bei mehr als dem zweifachen Wert des mittleren Drucks, der bei den Kontrolltieren Schmerz hervorruft, keine Anzeichen von Schmerz zeigten. Aus dem Prozentsatz der Analgesie zeigenden Tiere bei jeder Dosishöhe wurde die ED50 berechnet.Groups of rats received either physiological saline solutions as controls or the test compound in a logarithmically increasing amount. The pain threshold of each rat is determined by applying increasing pressure to its tail until the animal utters painful sounds. Animals were considered anesthetized if they showed no signs of pain at more than twice the mean pressure causing pain in the control animals. The ED 50 was calculated from the percentage of animals showing analgesia at each dose level.
An der Maus wurde Analgesie bestimmt durch Injektion der Testverbindung in ansteigenden Dosen oder physiologischer Kochsalzlösung als KontrolleIn the mouse, analgesia was determined by injecting the test compound in increasing doses or physiological saline as a control
vor einer intraperitonealen Injektion von 2-PhenyI-p-benzochinon (Methode nach L. C. Hendershot und J. F ο r s a i t h, J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 125, 1959, S. 237 bis 240, »HF-Methode«). Diejenige Dosis der Testverbindung, die zu einer 50%igen Verringerung der Zahl der Bauchkrümmungen erforderlich ist, die durch die Wirkung von 2-Phenyl-p-benzochinon hervorgerufen werden, wird durch Vergleich mit den Kontrollwerten berechnet.before an intraperitoneal injection of 2-phenyl-p-benzoquinone (Method according to L. C. Hendershot and J. F ο r s a i t h, J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 125, 1959, pp. 237 to 240, "HF method"). That dose of test compound that resulted in a 50% reduction the number of abdominal curvatures required by the action of 2-phenyl-p-benzoquinone caused is calculated by comparison with the control values.
2. Morphinantagonismus (»MA«)2. Morphine antagonism (»MA«)
Die mit einem Stern versehene Zahlenangabe zeigt, daß die Verbindung ein Morphinantagonist ist und keine Suchtgefahr hervorruft. Für diesen Test werden männliche Ratten mit.einem Körpergewicht von 60 bis 80 g ausgewählt, deren Schwänze in 55° C heißes Wasser getaucht werden. Diejenigen Tiere, die nicht innerhalb einer Sekunde ihren Schwanz heftig bewegen oder aus dem Wasser herausziehen, werden für de*h Test nicht verwendet. Gruppen von 10 ausgewählten Ratten werden subkutan 15 mg/kg Morphinsulfat injiziert, während gleichzeitig die zu prüfende Verbindung den Tieren an einer anderen Stelle subkutan injiziert wird. 30 Minuten später werden die Schwänze der Tiere in 55° C heißes Wasser getaucht. Tiere, die nach 5 Sekunden Kontakt ihren Schwanz nicht heftig bewegen oder wegziehen, sind anästhetisiert. Die Anzahl der Ratten, die bei verschiedenen Dosierungen der Testverbindung keine Analgesie zeigen, wird auf logarithmisches Wahrscheinlichkeitspapier aufgetragen. Man erhält den ED50-Wert für den Antagonismus.Numbers marked with an asterisk show that the compound is a morphine antagonist and is not addictive. For this test, male rats with a body weight of 60 to 80 g are selected, whose tails are immersed in water at 55 ° C. Those animals that do not move their tail violently or pull it out of the water within one second are not used for the test. Groups of 10 selected rats are injected subcutaneously with 15 mg / kg of morphine sulfate while at the same time the test compound is injected subcutaneously into the animals at a different site. 30 minutes later, the tails of the animals are immersed in 55 ° C hot water. Animals that do not vigorously move or pull their tail away after 5 seconds of contact are anesthetized. The number of rats showing no analgesia at various doses of test compound is plotted on log probability paper. The ED 50 value for the antagonism is obtained.
15 mg/kg Morphinsulfat ist diejenige Dosis, die bei allen Ratten des hier verwendeten Stammes für diesen speziellen Test Analgesie erzeugt.15 mg / kg of morphine sulfate is the dose that is used in all rats of the strain used here for this particular test produces analgesia.
Der Test ist eine Modifikation des Testes vonThe test is a modification of the test of
J. Ben-Bassat, E. Peretz und F. G. S u 1 m a r, Arch. int. pharmacodyn., 1959, CXXII, Nr. 3 und 4,J. Ben-Bassat, E. Peretz and F. G. S u 1 m a r, Arch. Int. Pharmacodyn., 1959, CXXII, No. 3 and 4,
S. 434 bis 447.Pp. 434 to 447.
In der nachstehenden Tabelle sind die Versuchsergebnisse zusammengefaßt.The test results are summarized in the table below.
3. Morphinantagonismus (»MA«) nach A. F. G r e e η und Mitarbeiter, Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 6,3. Morphine antagonism ("MA") according to A. F. G r e e η and coworkers, Journal Pharm. Pharmacol. Vol. 6,
1954, S. 390 bis 3971954, pp. 390 to 397
Es wurde diejenige Dosis ED50 der Testverbindungen bestimmt, die zur Verminderung der durch eine gleichzeitig verabfolgte Standarddosis Morphin hervorgerufenen Erhöhung der Schmerzreizschwelle auf den Ausgangswert erforderlich ist.The ED 50 dose of the test compounds was determined which is required to reduce the increase in the pain threshold caused by a simultaneously administered standard dose of morphine to the initial value.
Diejenigen Werte in der Spalte MA, die nicht mit einem Stern versehen sind, wurden nach dieser Methode erhalten.Those values in the column MA which are not provided with an asterisk were obtained according to this method.
ED50 (mg/kg)Analgesic effect,
ED 50 (mg / kg)
Maus,method
Mouse,
Ratte,mg / kg
Rat,
Ratte,method
Rat,
H3CO TH 3 CO T
Der Wert > 100 (0/10) für die LD50 bedeutet, daß bei einer Dosis von 100 mg/kg bei einer aus 10 Tieren bestehenden Gruppe keine Todesfälle auftraten.The value> 100 (0/10) for the LD 50 means that at a dose of 100 mg / kg no deaths occurred in a group consisting of 10 animals.
Die Verbindungen Nr. 4 und 19 zeigen nach der TP-Methode schlechtere Werte als 14-Hydroxydi-Compounds No. 4 and 19 show poorer values than 14-hydroxydi-
hydrocodeinon, während sie nach der HF-Methode bessere Werte ergeben.hydrocodeinone, while they give better values according to the HF method.
14-Hydroxydihydrocodeinon zeigt keinen ausgeprägten Morphinantagonismus und ruft Sucht hervor.14-Hydroxydihydrocodeinone shows no pronounced morphine antagonism and causes addiction.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile beziehen sich auf das Gewicht.The examples illustrate the invention. Parts are by weight.
N-Cyclopropylmethyl-öjM-endoäthen-7-[2-hydroxypropyl-(2)]-tetrahydronororipavin N-Cyclopropylmethyl-öjM-endoethene-7- [2-hydroxypropyl- (2)] - tetrahydronororipavine
Kaliumhydroxid in 1200 Teilen Diäthylenglykol gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf 210 bis 22O0C erhitzt und gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Ammoniumchlorid gesättigt, und die ausgefällte phenolische Base wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Ausbeute 80 Teile, Fp. 280 bis 2820C; Fp. 284° C nach Umkristallisation aus Methanol. Eine weitere Menge (7 Teile) der Base wurden durch Extraktion des Filtrats mit Chloroform erhalten.Potassium hydroxide added in 1200 parts of diethylene glycol. The mixture was heated for 30 minutes from 210 to 22O 0 C and stirred, and then poured into ice water. The obtained aqueous solution was saturated with ammonium chloride, and the precipitated phenolic base was filtered off and washed thoroughly with water. Yield 80 parts, melting point 280 to 282 ° C .; Mp. 284 ° C. after recrystallization from methanol. Another amount (7 parts) of the base was obtained by extracting the filtrate with chloroform.
5 Teile 6,14-Endoäthen-7-[2-hydroxypropyl-(2)]-tetrahydronororipavin wurden in wasserfreiem Äther mit 10 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat gerührt und mit 2,4 Teilen Cyclopropylcarbonsäurechlorid versetzt. Nach 6 Stunden wurde Wasser und verdünnte Salzsäure zugegeben und die Ätherschicht abgetrennt. Nach dem Trocknen und Eindampfen hinterblieb das nicht basische N-Cyclopropylcarbonyl-5 parts of 6,14-endoethene-7- [2-hydroxypropyl- (2)] -tetrahydronororipavin were stirred in anhydrous ether with 10 parts of anhydrous potassium carbonate and with 2.4 parts of cyclopropylcarboxylic acid chloride offset. After 6 hours, water and dilute hydrochloric acid were added and the ether layer severed. After drying and evaporation, the non-basic N-cyclopropylcarbonyl-
6.14 - endoäthen - 7 - [2 - hydroxypropyl - (2)] - tetrahydronororipavin. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 2,6 Teile des Amids, Fp. 290° C, erhalten.6.14 - endoethene - 7 - [2 - hydroxypropyl - (2)] - tetrahydronororipavine. After recrystallization from methanol, 2.6 parts of the amide, melting point 290 ° C., were obtained.
2,6 Teile des Amids wurden in 100 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und 5 Stunden unter Rückfluß mit2.6 parts of the amide were dissolved in 100 parts of tetrahydrofuran and refluxed with for 5 hours
2.15 Teilen Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach Zugabe von 8 Teilen Wasser wurde das Gemisch filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen und das Filtrat wurden mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wäßrige Säurelösung wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und die ausgefällte Base durch Ätherextraktion isoliert. Es wurden 2 Teile N-Cyclopropylmethyl-ojM-endoäthen - 7 - [2 - hydroxypropyl - (2)] - tetrahydronororipavin, Fp. 234° C, erhalten.2.15 parts of lithium aluminum hydride reduced. After adding 8 parts of water, the mixture was filtered and the residue washed with ether. The combined washing solutions and the filtrate were with shaken with dilute hydrochloric acid. The acidic aqueous solution was made alkaline with ammonia and the precipitated base isolated by ether extraction. There were 2 parts of N-cyclopropylmethyl-ojM-endoethene - 7 - [2 - hydroxypropyl - (2)] - tetrahydronororipavine, m.p. 234 ° C.
Auf die gleiche Weise wurden noch folgende Verbindungen aus den entsprechenden Nororipavinen hergestellt:In the same way, the following compounds were made from the corresponding nororipavins manufactured:
N - Cyclopropylmethyl - 6,14 - endoäthen - 7 - [2 - hydroxybutyl-(2)]-tetrahydronororipavin. Das Hydrochlorid schmilzt bei 248 bis 248,5° C.N - cyclopropylmethyl - 6,14 - endoethene - 7 - [2 - hydroxybutyl- (2)] - tetrahydronororipavine. The hydrochloride melts at 248 to 248.5 ° C.
N - Cyclopropylmethyl - 6,14 - endoäthen - 7 - [3 - hydroxy - 1 - phenylbutyl - (3)] - tetrahydronororipavin. Das Hydrochlorid schmilzt bei 248 bis 250° C. Ausbeute 60% der Theorie.N - cyclopropylmethyl - 6,14 - endoethene - 7 - [3 - hydroxy - 1 - phenylbutyl - (3)] - tetrahydronororipavine. The hydrochloride melts at 248 to 250 ° C. Yield 60% of theory.
Das 6,14-Endoäthen-7-[2-hydroxypropyl-(2)]-, 6,14-Endoäthen-7-[2-hydroxybutyl-(2)]- und das 6,14 - Endoäthen - 7 - [3 - hydroxy -1 - phenylbutyl - (3)] tetrahydronororipavin wurde durch Behandlung der in der französischen Patentschrift 1378 M beschriebenen Tetrahydrothebaine mit Bromcyan und Erhitzen der erhaltenen N-Cyanverbindung mit einem Alkalimetallhydroxid in Diäthylenglykol auf etwa 200 bis 220°C hergestellt. Dies wird nachstehend am Beispiel der Herstellung von 6,14-Endoäthen-7-[2-hydroxypropyl-(2)]-tetrahydronororipavin erläutert.The 6,14-endoethene-7- [2-hydroxypropyl- (2)] -, 6,14-endoethene-7- [2-hydroxybutyl- (2)] - and the 6,14-endoethene-7- [3-hydroxy -1-phenylbutyl- (3)] tetrahydronororipavine was obtained by treating those described in French patent 1378M Tetrahydrothebaine with cyanogen bromide and heating of the obtained N-cyano compound with an alkali metal hydroxide made in diethylene glycol to about 200 to 220 ° C. This is illustrated below using the example the preparation of 6,14-endoethene-7- [2-hydroxypropyl- (2)] -tetrahydronororipavin explained.
Ein Gemisch aus 4 Teilen Bromcyan, 25 Teilen Chloroform und 9 Teilen 6,14-Endoäthen-7-[2-hydroxypropyl-(2)]-tetrahydrothebain (hergestellt gemäß französischer Patentschrift 1378 M) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 2 η-Salzsäure extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol angerieben. Es wurden 8,5 Teile N-Cyan-oj^endoäthen-7 - [2 - hydroxypropyl - (2)] - tetrahydronorthebain, Fp. 228° C, erhalten.A mixture of 4 parts of cyanogen bromide, 25 parts of chloroform and 9 parts of 6,14-endoethene-7- [2-hydroxypropyl- (2)] tetrahydrothebaine (manufactured according to French patent specification 1378 M) was 15 hours left to stand at room temperature and then extracted with 2η hydrochloric acid. The chloroform layer was separated off, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was triturated with methanol. There were 8.5 parts of N-cyan-oj ^ endoäthen-7 - [2 - hydroxypropyl - (2)] - tetrahydronorthebaine, m.p. 228 ° C.
100 Teile der erhaltenen N-Cyanverbindung wurden bei 180 bis 190° C zu einer Lösung von 250 Teilen100 parts of the obtained N-cyano compound were made into a solution of 250 parts at 180 to 190 ° C
N-Allyl-6,14-endoäthen-7a-[2-hydroxypentyl-(2)]-tetrahydronororipavin N-Allyl-6,14-endoethene-7a- [2-hydroxypentyl- (2)] - tetrahydronororipavine
Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7a-[2-hydroxypentyl-(2)]-tetrahydronororipavin, Allylbromid und wasserfreiem Natriumcarbonat hergestellt. Fp. 1260C. Hydrochlorid Fp. 254°C. Ausbeute 78% der Theorie.The base was prepared from 6,14-endoethene-7a- [2-hydroxypentyl- (2)] - tetrahydronororipavine, allyl bromide and anhydrous sodium carbonate. Mp. 126 0 C. hydrochloride mp. 254 ° C. Yield 78% of theory.
Die Ausgangsverbindung kann folgendermaßen hergestellt werden:The output connection can be made as follows:
a) 6,14 - Endoäthen - 7a - [2 - hydroxypentyl - (2)]-tetrahydrothebain wird mit Bromcyan in Chloroform umgesetzt und die erhaltene N-Cyanverbindung mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 210° C erhitzt. Fp. 26O0C. Ausbeute 60% der · Theorie. Hydrochlorid Fp. 3050C.a) 6.14 - endoethene - 7a - [2 - hydroxypentyl - (2)] - tetrahydrothebaine is reacted with cyanogen bromide in chloroform and the N-cyano compound obtained is heated to 210 ° C. with potassium hydroxide in diethylene glycol. Mp. 26O 0 C. Yield 60% of theory ·. Hydrochloride m.p. 305 ° C.
b) 6,14 - Endoäthen - 7a - [2 - hydroxypentyl - (2)]-tetrahydronorthebain wird durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 210° C entmethyliert. Fp. 260° C. Ausbeute 70% der Theorie.b) 6,14 - endoethene - 7a - [2 - hydroxypentyl - (2)] - tetrahydronorthebain is made by heating with potassium hydroxide in diethylene glycol to 210 ° C demethylated. Mp. 260 ° C. Yield 70% of theory.
B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3
N-Dimethylallyl-6,14-endoäthen-7a-[2-hydroxypentyl-(2)]-tetrahydronororipavin N-Dimethylallyl-6,14-endoethene-7a- [2-hydroxypentyl- (2)] - tetrahydronororipavine
Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7a-[2-hydroxypentyl-(2)]-tetrahydronororipavin, 3,3-Dimethylallylbromid und wasserfreiem Natriumcarbonat in Aceton als Lösungsmittel hergestellt. Prismen Fp. 19O0C Ausbeute 81% der Theorie.The base was prepared from 6,14-endoethene-7a- [2-hydroxypentyl- (2)] - tetrahydronororipavine, 3,3-dimethylallyl bromide and anhydrous sodium carbonate in acetone as a solvent. Prisms mp. 19O 0 C. Yield 81% of theory.
N-Cyclopropylmethyl-ojM-endoäthen-7a-[2-hydroxypentyl-(2)]-tetrahydronororipavin N-Cyclopropylmethyl-ojM-endoethene-7a- [2-hydroxypentyl- (2)] - tetrahydronororipavine
Die Base wurde gemäß Beispiel 1 durch Umsetzen ♦ von 6,14 - Endoäthen - 7a - [2 - hydroxypentyl - (2)]-tetrahydronororipavin mit Cyclopropylcarbonsäurechlorid und Reduktion des Säureamids mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Säureamid Fp. 27O0C. Tertiäre Base Fp. 180° C. Hydrochlorid Fp. 262° C. Ausbeute 65% der Theorie.The base was prepared according to Example 1 by reacting 6,14 - endoethene - 7a - [2 - hydroxypentyl - (2)] - tetrahydronororipavine with cyclopropylcarboxylic acid chloride and reducing the acid amide with lithium aluminum hydride. Acid amide mp. 27O 0 C. Tertiary base mp. 180 ° C hydrochloride mp. 262 ° C. Yield 65% of theory.
N-Allyl-6,14-endoäthen-7a-[2-hydroxyhexyl-(2)]-tetrahydronororipavin N-Allyl-6,14-endoethene-7a- [2-hydroxyhexyl- (2)] - tetrahydronororipavine
Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7a-[2-hydroxyhexyl-(2)]-tetrahydronororipavin, Allylbromid und Natriumcarbonat hergestellt. Prismen Fp. 122° C Hydrochlorid Fp. 263° C. Ausbeute 81% der Theorie.The base was made from 6,14-endoethene-7a- [2-hydroxyhexyl- (2)] - tetrahydronororipavin, Allyl bromide and sodium carbonate. Prisms m.p. 122 ° C Hydrochloride melting point 263 ° C. Yield 81% of theory.
Die Ausgangsverbindung wurde durch Umsetzen von 6,14 - Endoäthen - 7a - [2 - hydroxyhexyl - (2)]-tetrahydrothebain mit Bromcyan in Chloroform und Erhitzen der erhaltenen N-Cyanverbindung mit Ka-The starting compound was obtained by reacting 6,14 - endoethene - 7a - [2 - hydroxyhexyl - (2)] - tetrahydrothebaine with cyanogen bromide in chloroform and heating the resulting N-cyano compound with ca-
liumhydroxid in Diäthylenglykol auf 210°C hergestellt. Fp. 21O0C. Ausbeute 60% der Theorie.Lium hydroxide produced in diethylene glycol at 210 ° C. Mp. 21O 0 C. Yield 60% of theory.
N-Dimethylallyl-6,14-endoäthen-7a-[2-hydroxy-5-methylhexyl-(2)]-tetrahydronororipavin N-Dimethylallyl-6,14-endoethene-7a- [2-hydroxy-5-methylhexyl- (2)] - tetrahydronororipavine
Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7a-[2-hydroxy-5 - methylhexyl - (2)] - tetrahydronororipavin, 3,3 - Dimethylallylbromid und Natriumcarbonat in Aceton als Lösungsmittel hergestellt. Farblose Prismen Fp. 218°C. Ausbeute 79% der Theorie.The base was made from 6,14-endoethene-7a- [2-hydroxy-5 - methylhexyl - (2)] - tetrahydronororipavine, 3,3 - dimethylallyl bromide and sodium carbonate prepared in acetone as a solvent. Colorless prisms Fp. 218 ° C. Yield 79% of theory.
Die Ausgangsverbindung wurde durch Umsetzen von 6,14 - Endoäthen - 7a - [2 - hydroxy - 5 - methylhexyl - (2)] - tetrahydrothebain mit Bromcyan in Chloroform und Erhitzen der erhaltenen N-Cyanverbindung mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 210°C hergestellt. Fp. 262° C. Ausbeute in der letzten Stufe 60% der Theorie.The starting compound was obtained by reacting 6,14 - endoethene - 7a - [2 - hydroxy - 5 - methylhexyl - (2)] - tetrahydrothebaine with cyanogen bromide in chloroform and heating of the N-cyano compound obtained made with potassium hydroxide in diethylene glycol at 210 ° C. Mp. 262 ° C. Yield in the last level 60% of theory.
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthen-7a-[2-hydroxy-5-methylhexyl-(2)]-tetrahydronororipavin N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoethene-7a- [2-hydroxy-5-methylhexyl- (2)] - tetrahydronororipavine
Die Base wurde gemäß Beispiel 1 durch Acylierung von 6,14 - Endoäthen - 7a - [2 - hydroxy - 5 - methylhexyl - (2)] - tetrahydronororipavin mit Cyclopropylcarbonsäurechlorid und nachfolgende Reduktion des Säureamids mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Fp. 1760C. Ausbeute 55% der Theorie.The base was prepared according to Example 1 by acylation of 6,14-endoethene-7a - [2 - hydroxy - 5 - methylhexyl - (2)] - tetrahydronororipavine with cyclopropylcarboxylic acid chloride and subsequent reduction of the acid amide with lithium aluminum hydride. Mp. 176 ° C. Yield 55% of theory.
N-Allyl-6,14-endoäthen-7a- [1-hydroxy-l -cyclohexy 1-äthyl-(l)]-tetrahydronororipavin N-Allyl-6,14-endoethene-7a- [1-hydroxy-1 -cyclohexy 1-ethyl- (1)] -tetrahydronororipavine
Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7a-[l-hydroxy-1 - cyclohexyläthyl - (I)] - tetrahydronororipavin, AlIyI-bromid und Natriumcarbonat hergestellt. Die Base konnte nicht kristallisiert erhalten werden. Hydrochlorid Fp. 2510C. Ausbeute 75% der Theorie.The base was prepared from 6,14-endoethene-7a- [l-hydroxy-1-cyclohexylethyl- (I)] -tetrahydronororipavin, AlIyI-bromide and sodium carbonate. The base could not be obtained in crystallized form. Hydrochloride melting point 251 ° C. Yield 75% of theory.
Die Ausgangsverbindung kann folgendermaßen hergestellt werden:The output connection can be made as follows:
a) 6,14 - Endoäthen - 7a - [ 1 - hydroxy -1 - cyclohexyläthyl-(l)]-tetrahydrothebain (hergestellt gemäß französischer Patentschrift 1378M) wird mit Bromcyan in Chloroform umgesetzt und die erhaltene N-Cyanverbindung (Fp. 213° C) mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 210° C erhitzt.a) 6.14 - endoethene - 7a - [1 - hydroxy -1 - cyclohexylethyl (l)] - tetrahydrothebaine (manufactured according to French patent specification 1378M) is with Cyanogen bromide reacted in chloroform and the N-cyano compound obtained (melting point 213 ° C.) with potassium hydroxide heated to 210 ° C. in diethylene glycol.
b) 6,14 - Endoäthen - 7a - [1 - hydroxy -1 - cyclohexyl-b) 6.14 - endoethene - 7a - [1 - hydroxy -1 - cyclohexyl-
äthyl-(l)]-tetrahydrothebain wird mit Bromcyan in Chloroform umgesetzt und die erhaltene N-Cyanverbindung (Fp. 213°C) durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 17O0C zum 6,14-Endoäthen-7a-[l-hydroxy-l-cyclohexyläthyl-(l)]-tetrahydronorthebain verseift. Diese Verbindung wird durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid in Diäthylenglykol auf 21O0C entmethyliert.ethyl (l)] - tetrahydrothebain is reacted with cyanogen bromide in chloroform and the resulting N-cyano compound (mp 213 ° C.) by heating with potassium hydroxide in diethylene glycol at 17O 0 C for 6,14-Endoäthen-7a- [l-hydroxy -l-cyclohexylethyl- (l)] - saponified tetrahydronorthebain. This compound is demethylated by heating with potassium hydroxide in diethylene glycol at 21O 0 C.
Das gemäß (a) oder (b) hergestellte 6,14-Endoäthen-7a - [1 - hydroxy -1 - cyclohexyläthyl - (I)] - tetrahydronororipavin wird aus Äthanol umkristallisiert. Die Prismen schmelzen bei 3100C. Ausbeute nach dem Verfahren (a) 60%, nach dem Verfahren (b) in der letzten Stufe 68% der Theorie.The 6,14-endoethene-7a - [1 - hydroxy -1 - cyclohexylethyl - (I)] - tetrahydronororipavine prepared according to (a) or (b) is recrystallized from ethanol. The prisms melt at 310 ° C. Yield according to method (a) 60%, according to method (b) in the last stage 68% of theory.
N-Propargyl-6,14-endoäthen-7a-[l-hydroxy-1 -cyclohexyläthyl-( 1 )]-tetrahydronororipavinN-propargyl-6,14-endoethene-7a- [1-hydroxy-1-cyclohexylethyl- (1)] -tetrahydronororipavine
Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7a-[l-hydroxyl-1 - cyclohexyläthyl - (I)] - tetrahydroronoripavin, Propargylbromid und Natriumcarbonat hergestellt. Die Base konnte nicht kristallisiert erhalten werden. Hydrochlorid Fp. 202 bis 2030C. Ausbeute 68% der Theorie.The base was prepared from 6,14-endoethene-7a- [1-hydroxyl-1 - cyclohexylethyl - (I)] - tetrahydroronoripavine, propargyl bromide and sodium carbonate. The base could not be obtained in crystallized form. Hydrochloride melting point 202 to 203 ° C. Yield 68% of theory.
N-n-Propyl-6,14-endoäthen-7a-[l-hydroxyl-cyclohexyläthyl-(l)]-tetrahydronororipavin N-n-propyl-6,14-endoethene-7a- [l-hydroxyl-cyclohexylethyl- (l)] -tetrahydronororipavine
Die Base wurde aus 6,14-Endoäthen-7a-(l-hydroxy-The base was made from 6,14-endoethene-7a- (l-hydroxy-
1 - cyclohexyl - 1 ■ - äthyl) - tetrahydronororipavin, n-Propyljodid und Natriumcarbonat hergestellt. Sie konnte nicht kristallin erhalten werden. Hydrochlorid Fp. 275° C. Ausbeute 69% der Theorie.1 - cyclohexyl - 1 ■ - ethyl) - tetrahydronororipavine, n-propyl iodide and sodium carbonate. It could not be obtained in crystalline form. Hydrochloride Mp. 275 ° C. Yield 69% of theory.
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthen-7a-[l-hydroxyl-cyclohexyläthyHl^-tetrahydronororipavin N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoethene-7a- [1-hydroxyl-cyclohexylethyHl ^ -tetrahydronororipavine
Die Base wurde gemäß Beispiel 1 durch Acylierung von 6,14 - Endoäthen - 7a - [1 - hydroxy -1 - cyclohexyläthyl-(l)]-tetrahydronororipavin mit Cyclopropylcarbonsäurechlorid und nachfolgende Reduktion des Säureamids mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Ausbeute 60% der Theorie. Säureamid Fp. 2680C. Die tertiäre Base war dimorph. Nadeln aus Methanol Fp. 134° C, die sich langsam in feine Prismen vom Fp. 198° C umwandelten. Hydrochlorid Fp. 18O0C.The base was prepared according to Example 1 by acylation of 6,14-endoethene-7a - [1-hydroxy -1-cyclohexylethyl- (l)] -tetrahydronororipavin with cyclopropylcarboxylic acid chloride and subsequent reduction of the acid amide with lithium aluminum hydride. Yield 60% of theory. Acid amide, melting point 268 ° C. The tertiary base was dimorphic. Methanol needles, mp 134.degree. C., which slowly converted into fine prisms, mp 198.degree. Hydrochloride m.p. 18O 0 C.
209 531/555209 531/555
Claims (2)
1. Oripavinderivate der allgemeinen FormelPatent claims:
1. Oripavin derivatives of the general formula
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