DE2649172C2

DE2649172C2 -

Info

Publication number: DE2649172C2
Application number: DE2649172A
Authority: DE
Inventors: Thomas Alfred Manlius N.Y. Us Montzka; John Daniel Liverpool N.Y. Us Matiskella
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1975-10-28
Filing date: 1976-10-28
Publication date: 1991-07-18
Also published as: US4016167A; JPS6047273B2; JPS5277097A; GB1559980A; FR2329281B1; DE2649172A1; BE847767A; FR2329281A1; GB1559979A

Description

Die Erfindung betrifft N-substituierte 6,8-Dioxamorphinane, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arznei mittel, die diese Verbindungen enthalten.

Der Mißbrauch von Arzneimitteln durch sensationshungrige Jugendliche oder durch Leute, die den Realitäten des Alltags entfliehen wollen, nimmt in unserer heutigen Gesellschaft ständig zu. Eine Arzneimittelklasse, mit der sehr häufig Mißbrauch getrieben wird, ist die Klasse der narkotisch wir kenden Analgetika, wie Codein, Morphin und Meperidin etc. Wegen der mit dem Gebrauch derartiger Verbindungen verbun denen Suchtgefahr wenden die pharmazeutische Industrie und die Regierungen vieler Länder sehr viel Zeit und Geld für die Entdeckung und Entwicklung neuer nicht süchtigmachender Analgetika und/oder Narkotika-Antagonisten auf.

Die DE-OS 24 34 687 beschreibt N-substituierte 3-Hydroxy- 8-oxymorphinane der allgemeinen Formel:

Diese Verbindungen sind als Analgetika und/oder als Nar kotikum-Antagonisten brauchbar.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, weitere analgetisch wirkende Morphinanderivate sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Bereitstellung der N-substituierten 6,8-Dioxamorphinan-Verbindungen der allgemeinen Formel XL

und deren optische Isomere der allgemeinen Formel

worin
R¹ für H oder Cyclopropylmethyl steht, und
R³, R⁴ und R⁵, jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
die Racemate dieser Verbindungen,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säure additionssalze dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben das Dioxamorphinan- Grundgerüst, das durch die folgende Formel dargestellt werden kann:

Die erfindungsgemäßen 6,8-Dioxamorphinane können als linksdrehende und rechtsdrehende Isomere der Formeln:

vorliegen.

Die optischen Isomeren können durch fraktionierte Kristalli sation der diastereomeren Salze, die z. B. mit d- oder l-Wein säure oder mit D-(+)-α-Bromkampfersulfonsäure gebildet wer den, aufgetrennt und isoliert werden. Die linksdrehenden Iso meren der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt. Man kann auch andere für die Auftrennung üblicherweise verwendete Säuren benutzen.

Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgli ches Säureadditionssalz" soll alle diejenigen Salze der er findungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen und organi schen Säuren einschließen, die gewöhnlich zur Herstellung nicht-toxischer Salze von Arzneimitteln, die Aminfunktionen enthalten, verwendet werden. Beispiele dafür wären Salze, die durch Zusammenmischen von Verbindungen der Formel XL mit Chlor wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, phosphorige Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfel säure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Embonsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristin säure, Laurylsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linolsäure oder Linolensäure, Fumarsäure und dergleichen, gebildet wer den.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch eine mehr stufige Totalsynthese hergestellt. Überraschenderweise ver läuft die Synthese glatt in guten Ausbeuten, und sie ist industriell durchführbar. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 6,8-Dioxamorphinanverbindungen sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert. Die Konfiguration an den Kohlenstoffatomen, die in den 6,8-Dioxamorphinanverbindungen die Kohlenstoffatome 12 und 14 bilden, ist den jeweiligen Beispielen zu entnehmen.

Reaktionsschema I

Die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:

1. Verbindungen der Formel XL, worin R¹ für Cyclopropyl methyl steht oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.
2. Die im wesentlichen reinen rechtsdrehenden oder links drehenden Isomeren der Verbindungen der Formel XL.
3. Verbindungen der Formel XL, worin R¹ für Cyclopropyl methyl, R³ für H und R⁴ und R⁵ für Methyl stehen; oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze die ser Verbindungen.
4. Verbindungen der Formel XL, worin R¹ für Cyclopropyl methyl, R³ für H und R⁴ und R⁵ für H stehen; oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.
5. Das linksdrehende Isomere der Verbindung der Formel XL, worin R¹ Cyclopropylmethyl und R³, R⁴ und R⁵ Wasser stoff darstellen; oder das Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalz dieser Verbindung.
6. Das linksdrehende Isomere der Verbindung der Formel XL, worin R¹ Cyclopropylmethyl, R⁴ und R⁵ Wasserstoff und R³ Methyl bedeuten; oder das Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalz dieser Verbindung.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt folgende Verfahrensschritte:

A. Man behandelt eine Verbindung der Formel XLIII: worin R⁸ für C₁-C₆-Alkyl steht und R³, R⁴ und R⁵ die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der Formel:X - (Z) - Wworin W für Cyclopropylmethyl steht,
Z für Carbonyl: oder -CH₂- steht und
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesen heit einer geeigneten Base, wobei man eine Verbindung der Formel XLIV erhält: worin R³, Z, W, R⁸, R⁴ und R⁵ die oben genannten Bedeu tungen haben.
B. Wenn Z in der vorhergehenden Formel XLIV eine Carbonyl gruppe: darstellt, behandelt man eine Verbindung der Formel XLIV mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel XLV: erhält, worin R⁸, W, R³, R⁴ und R⁵ die oben genannten Be deutungen haben.
C. Man spaltet die Ätherfunktion der Ver bindungen der Formel XLIV oder XLV durch Behandlung mit NaS-C₂H₅, Bromwasserstoffsäure, Bortribromid oder Pyri dinhydrochlorid.

Mit den Worten "inertes organisches Lösungsmittel" ist ein organisches Lösungsmittel gemeint, das sich nicht an der Reaktion beteiligt, damit ist lediglich gemeint, daß es un verändert aus dem Reaktionsgemisch hervorgeht. Derartige Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichlor äthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethyl formamid und dergleichen, wenn ein Säurehalogenid verwendet wird. Bei Durchführung der Alkylierungsreaktion können als inerte Lösungsmittel auch C₁-C₆-Alkanole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und dergleichen verwendet werden

Mit den Worten "passende oder geeignete Base" sind z. B. an organische Salze, wie NaOH, KOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃ und dergleichen und solche tertiären Amine, die ge wöhnlich als Protonenakzeptoren bei Acylierungsreaktionen verwendet werden, gemeint. Derartige Amine sind Tri-C₁-C₆- alkylamine, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin und derglei chen, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin und der gleichen.

In geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln für die Lithiumaluminiumhydridreduktion gehören u. a. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Xylol, Toluol und der gleichen.

Die Verbindungen der Formel:

worin R¹⁰ für

steht,
R³ für H oder Methyl steht,
oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen, sind Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel XL.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Analgetika und/oder Narkotika-Antago nisten oder sie sind wertvolle Zwischenprodukte für die Her stellung von Verbindungen, die diese biologischen Wirkungen haben.

Die Verbindungen der Formel XV sind hervor ragende Analgetika und/oder Narkotika-Antagonisten. Einige dieser Verbindungen besitzen auch antitussive Wirkung, eine Eigenschaft, die im allgemeinen mit einer analgetischen Wir kung einhergeht.

Von den narkotischen Analgetika des Standes der Technik war es bekannt, daß einige Verbindungen sowohl als Agonisten als auch als Antagonisten wirken können. Ein Agonist ist eine Verbindung, die einem narkotischen Analgetikum ähnlich ist und analgetische Wirkungen besitzt. Ein Antagonist ist eine Verbindung, die den analgetischen und euphorischen Eigen schaften eines narkotischen Analgetikums entgegenwirkt. Eine Verbindung kann beide Eigenschaften haben. Ein gutes Bei spiel für eine derartige Verbindung ist Cyclazocin.

Viele erfindungsgemäße Verbindungen wurden in vivo auf ihre Agonisten- und/oder Antagonisten-Wirkungen getestet, wie Tabelle I zeigt.

In Tabelle I sind die Versuchsergebnisse zusammengefaßt. Die angegebenen Zahlen sind die Milligramm-Mengen-Verbin dung pro Kilogramm Körpergewicht, die bei 50% der so ge testeten Mäuse und Ratten (ED₅₀) einen agonistischen oder antagonistischen Effekt verursachten.

Tabelle I

ED₅₀ (mg/kg s.c.)

Die Testergebnisse zeigen, daß alle Verbindungen agonisti sche oder antagonistische Aktivität besitzen. Besonders herausragende Verbindungen sind die Verbindungen XVa, XVd, XVc, (-)-XVd und (-)-XIVd.

Auf der Grundlage der an Mäusen und Ratten gewonnenen Test ergebnisse und aufgrund der Tatsache, daß eine direkte Be ziehung zwischen der Wirksamkeit bei Nagetieren und Men schen anerkannt ist, kann man sagen, daß diese Verbindungen auch beim Menschen in einem Dosisbereich von etwa 0,25 bis 10 mg parenteral drei- oder viermal täglich verabreicht, signifikante und wesentliche Wirkungen besitzen, auch bei oraler Verabreichung.

Beispiel 1 Methyl-2,7-dimethoxy-1,4-dihydro-1-naphthoat (II)

Eine Lösung von 2,7-Dimethoxy-1-naphthoesäure (I) (0,1 Mol) in 150 ml Äther und 600 ml flüssigem Ammoniak wird mit 1,73 g Lithiumdraht in kleinen Portionen unter Rühren unter Argon behandelt. Dieses Gemisch läßt man 1½ Std. lang am Rück fluß sieden (-33°C). Man gibt Ammoniumchlorid hinzu, um die Umsetzung zu beenden und läßt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen, die wäßrige Schicht wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure ange säuert und dreimal rasch mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherextrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und behandelt dann mit einer ätherischen Diazomethanlösung (Diazomethanüberschuß), hergestellt aus 20,6 g N-Methyl-N- nitrosoharnstoff nach F. Arndt, Org. Syn., Coll. Band 2, 461 (1943). Nach ½ Std. gibt man Essigsäure zu, um das über schüssige Methan zu zerstören. Die Lösung wird mit ver dünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über MgSO₄ ge trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, Fp = 90 bis 91°C.

Analyse für C₁₄H₁₆O₄
ber.: C 67,73, H 6,50%
gef.: C 67,70, H 6,61%

Beispiel 2 Methyl-2-hydroxy-7-methoxy-3,3-dihydro-1-naphthoat (III)

Ein Gemisch aus II (0,124 Mol), Oxalsäure (0,124 Mol), 400 ml Methanol und 120 ml Wasser wird erwärmt, bis Auf lösung stattgefunden hat. Diese Lösung wird dann bei 20°C 18 Std. lang gerührt. Das erhaltene Gemisch wird wiederum bis zur Auflösung erwärmt und dann eingeengt. Man behandelt den Rückstand mit verdünntem Natriumcarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden über MgSO₄ getrock net, filtriert und eingeengt, dabei erhält man III (∼100%). Zwei Umkristallisationen einer kleinen Probe aus Methanol ergeben eine analytische Probe, Fp = 48,0 bis 48,5°C.

Analyse für C₁₃H₁₄O₄
ber.: C 66,65, H 6,01%

Beispiel 3 1-(2′-Benzylmethylaminoäthyl)-1-carbomethoxy-7-methoxy-3,4- dihydro-2(1H)naphthalinon (IV)

Eine Lösung der Verbindung III (0,124 Mol) in Benzol (150 ml) gibt man unter Rühren zu einer Natriumhydrid suspension (5,95 einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) in 200 ml Benzol unter Stickstoff. Nach ½stündigem Rüh ren gibt man eine Lösung von 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid (0,124 Mol) in Benzol (50 ml) hinzu und erhitzt die Mischung 20 Std. lang am Rückfluß. Diese Mischung wird gekühlt und mit 200 ml Wasser behandelt. Man trennt die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht noch zweimal mit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid lösung gewaschen, vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenom men, mit n-Pentan gewaschen und eingeengt, dabei bleibt ein Öl zurück (44,7 g, ∼99%), das eine ca. 99%ige Reinheit be sitzt, wie eine gaschromatische Analyse zeigt. Dieses Material bildet ein kristallines Hydrogenoxalatsalz in Methanol, Fp = 120 bis 122°C.

Analyse für C₂₃H₂₇NO₄ · C₂H₂O₄
ber.: C 63,68, H 6,20, N 2,97%
gef.: C 63,30, H 6,20, N 3,11%

Beispiel 4 3-Benzyl-6-carbomethoxy-8-methoxy-11-oxo-1,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-3-methobromid (V)

Eine Lösung des Hydrobromides der Verbindung IV (0,13 Mol) in 350 ml Essigsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von Brom (0,13 Mol) in 50 ml Essigsäure behandelt. Nach ½stündigem Rühren wird die Reaktionsmischung mit 1,5 Ltr. "Skellysolve B" (im wesentlichen n-Hexan) verdünnt und abge kühlt. Der ausgefällte Rückstand wird durch Dekantieren ab getrennt und mit kaltem "Skellysolve B" gewaschen. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und behandelt mit ver dünntem Ammoniumhydroxid, bis das Ganze basisch reagiert. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinig ten Extrakte trocknet man über MgSO₄ und engt sie dann ein. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und unter Rühren kristallisieren gelassen. Man isoliert die Kri stalle und erhält die Verbindung V (69%). Die Analysen probe wurde aus Methanol umkristallisiert, Fp=158 bis 160°C.

Analyse für C₂₃H₂₆BrNO₄
ber.: C 60,00, H 5,72, N 3,04%
gef.: C 60,27, H 5,77, N 3,10%

Beispiel 5 6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-hydrogen-fumarat (VI)

Die Verbindung V (0,01 Mol) wird in 50 ml Essigsäure bei 2,81 kg/cm² (40 psi) unter Verwendung von 300 mg Kataly sator aus 10% Palladium auf Kohle hydriert, bis die Was serstoffaufnahme aufhört (∼100% der Theorie wurden fest gestellt). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man behandelt den Rückstand mit ver dünnter Kaliumcarbonatlösung, extrahiert mit Methylen chlorid und erhält ein Öl, das in 1-Propanol in ein Hydrogenfumaratsalz überführt wird, Fp = 168 bis 171°C.

Analyse für C₁₆H₁₉NO₄ · C₄H₄O₄
ber.: C 59,25, H 5,72, N 3,46%
gef.: C 59,31, H 5,71, N 3,42%

Beispiel 6 6-Carbomethoxy-11α-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6- hexyhydro-2,6-methano-3-benzazocin-hydrogen-fumarat (VIIa)

Die Verbindung VI (0,05 Mol) wird in Form ihrer Base in 200 ml 90%igem Methanol bei 3,52 kg/cm² (50 psi) unter Verwendung von 300 mg Platinoxyd als Katalysator so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme abgeklungen ist (∼100% der Theorie wurden festgestellt). Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird eingeengt, dabei bleibt ein kristalliner Rückstand zurück. Dieses Material wird in 1-Propanol in ein Hydrogenfumaratsalz überführt, Fp=194 bis 195°C;

Analyse berechnet für C₁₆H₂₁NO₄ · C₄H₄O₄
ber.: C 58,96, H 6,18, N 3,44%
gef.: C 58,65, H 6,05, N 3,21%

Beispiel 7 11α-Hydroxy-6-hydroxymethyl-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6- hexyhydro-2,6-methano-3-benzazocin-hydrogen-fumarat (VIIIa)

Eine Lösung der Verbindung VIIa in Form der Base (0,038 Mol) in 90 ml Tetrahydrofuran gibt man zu einer Suspension von 2,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran. Diese Mischung wird 19 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Zur abge kühlten Reaktionsmischung gibt man vorsichtig 9 ml gesättigte Natriumsulfatlösung. Man erwärmt diese Mischung, bis die Fest substanzen weiß gefärbt sind, sie werden abfiltriert, und beim Einengen des Filtrates erhält man eine kristalline Festsubstanz, die in 1-Propanol in Hydrogenfumaratsalz überführt wird; Fp = 187 bis 188°C;

Analyse berechnet für C₁₅H₂₁NO₃ · C₄H₄O₄
ber.: C 60,14, H 6,64, N 3,69%
gef.: C 59,74, H 6,57, N 3,59%

Beispiel 8 3-Methoxy-17-methyl-6,8-dioxamorphinan (IXa)

Ein Gemisch aus Verbindung VIIIa (0,028 Mol), Paraformaldehyd (1,028 g) und p-Toluolsulfonsäure-hydrat (6,5 g) in 200 ml Chloroform (alkoholfrei) wird über einen Soxhlet-Extraktor, der 3A-Molekularsiebe enthält, 24 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die erhaltene Mischung ab, behandelt mit verdünntem Kaliumcarbonat, trennt die Schichten, extrahiert nochmals mit Chloroform und erhält die Verbindung IXa, die aus Äthanol umkristallisiert wird; Fp = 134 bis 135°C;

Analyse berechnet für C₁₆H₂₁NO₃
ber.: C 69,79, H 7,69, N 5,09%
gef.: C 69,49, H 7,55, N 4,81%

Beispiel 9 3-Hydroxy-17-methyl-6,8-dioxamorphinan-fumarat Xa

Ein Gemisch aus IXa (0,001 Mol) und Natriumthioäthylat (0,016 Mol, hergestellt aus Natriumhydrid und Äthylmercaptan) in 15 ml Dimethylformamid wird 2½ Std. am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, be handelt den abgekühlten Rückstand mit Wasser, säuert mit Essigsäure an, macht mit Kaliumcarbonat basisch und extra hiert mit Methylenchlorid, dabei erhält man die Verbindung Xa. Dieses Material wird aus Äthanol umkristallisiert und dann in 1-Propanol in ein Fumaratsalz überführt; Fp = 243 bis 248°C;

Analyse berechnet für (C₁₅H₁₉NO₃) · C₄H₄O₄
ber.: C 63,93, H 6,63, N 4,39%
gef.: C 63,77, H 6,81, N 4,29%

Beispiel 10 3-Methoxy-17-trichloräthoxycarbonyl-6,8-dioxamorphinan (XIa)

Man behandelt ein am Rückfluß kochendes Gemisch aus IXa (0,0024 Mol) und Kaliumcarbonat (2 g) in 10 ml Benzol mit Trichloräthylchlorfirmiat (1,54 g) in 10 ml Benzol. Nach 20 Std. am Rückfluß wird die Mischung mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, dabei erhält man die rohe Verbindung XIa, die mit Trichloräthylchlorformiat ver unreinigt ist.

Beispiel 11 3-Methoxy-6,8-dioxymorphinan-hxdrogen-fumarat (XIIa)

Die rohe Verbindung XIa aus Beispiel 10 wird in 10 ml Methanol aufgenommen und unter Rühren zu einem Gemisch aus 12 g Zinkstaub in 20 ml Methanol gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Std. lang am Rückfluß, nach dem Abkühlen wird das Zink abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man be handelt den Rückstand mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und extrahiert mit Methylenchlorid, dabei erhält man die Verbin dung XIIa als Öl, das in 1-Propanol in ein Hydrogenfumarat salz überführt wird; Fp = 223 bis 226°C;

Analyse berechnet für C₁₅H₁₉NO₃ · C₄H₄O₄
ber.: C 60,47, H 6,14, N 3,71%
gef.: C 60,60, H 6,25, N 3,70%

Beispiel 12 17-Cyclopropylcarbonyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan (XIIIa)

Eine Lösung der Base XIIa (0,0053 Mol) und von 2 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von Cyclopropylcarbonylchlorid (0,0065 Mol) in 5 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 2½stündigem Rühren wird das Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit 10%igem Natriumcarbonat gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, dabei erhält man die Verbindung XIIIa als kristalline Festsubstanz.

Beispiel 13 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan-hydrogenfumarat (XIVa)

Das Rohprodukt XIIIa aus Beispiel 12 wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,5 g) in Tetrahydrofuran gegeben. Man erhitzt dieses Gemisch 16 Std. lang am Rückfluß. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch gibt man vorsichtig 1,5 ml gesättigte Natriumsulfatlösung und erhitzt das Gemisch bis die Festsubstanzen weiß gefärbt sind. Die Festsubstanzen werden abfiltriert, das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand wird in 1-Propanol gelöst und in ein Hydrogenfumaratsalz überführt, Fp=180 bis 181°C.

Analyse berechnet für C₁₉H₂₅NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 64,02, H 6,77, N 3,25%
gef.: C 63,63, H 6,81, N 3,24%

Beispiel 14 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan (XVa)

Die Base XIVa wird mit Hilfe von Natriumthioäthylat in Dimethylformamid O-demethyliert, wobei man wie in Beispiel 9 arbeitet. Die Verbindung XVa wird als freie Base isoliert und aus Äthanol kristallisiert; Fp=193 bis 196°C;

Analyse berechnet für C₁₈H₂₃NO₃:
ber.: C 71,73, H 7,69, N 4,65%
gef.: C 71,53, H 7,43, N 4,85%

Beispiel 15 6-Carbomethoxy-11α-hydroxy-3,11β-dimethyl-8-methoxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin (VIIc)

Eine gekühlte Lösung der Base VI (0,0324 Mol) in 100 ml Benzol wird mit Methylmagnesiumchlorid (29 ml in einer 3,3 molaren Lösung in Tetrahydrofuran) ind 50 ml Benzol behandelt. Dieses Gemisch wird 1 Std. lang am Rückfluß erhitzt, dann 18 Std. lang bei 20°C gerührt und schließlich mit verdünntem Ammoniumchlorid versetzt. Danach trennt man die Schichten, extrahiert nochmals mit Benzol, trocknet über MgSO₄ und engt die organischen Extrakte ein, dabei erhält man die Verbindung VIIc [vorwiegend α-OH-Isomeres (<87%) gemäß GLC-Analyse]. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man reine Verbindung VIIc; Fp=113 bis 114°C;

Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₄:
ber.: C 66,86, H 7,59, N 4,59%
gef.: C 67,03, H 7,53, N 4,36%

Beispiel 16 3,11β-Dimethyl-11α-hydroxy-6-hydroxymethyl-8-methoxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-hydrogenfumarat (VIIIc)

Die Verbindung VIIc (0,023 Mol) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (0,046 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran reduziert, dabei erhält man Verbindung VIIIc, die als Hydrogenfumaratsalz aus 1-Propanol kristallisiert; Fp=197 bis 202°C;

Analyse berechnet für C₁₆H₂₃NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 61,05, H 6,92, N 3,56%
gef.: C 61,19, H 6,98, N 3,54%

Beispiel 17 14β,17-Dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan (IXc)

Verbindung IXc wird aus der Base VIIIc gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reaktionszeit beträgt 48 Stunden. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxyd (Woelm, neutrales Aluminiumoxyd der Aktivität I) unter Verwendung eines 9 : 1 Benzol : Äthylacetat-Lösungsmittelgemisches als Eluierungsmittel chromatographiert. Beim Kristallisieren aus Cyclohexan erhält man reine Verbindung IXc; Fp=109 bis 110°C;

Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₃:
ber.: C 70,56, H 8,01, N 4,84%
gef.: C 70,27, H 7,88, N 4,69%

Beispiel 18 14β,17-Dimethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan-fumarat (Xc)

Verbindung IXc wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid O-demethyliert, wobei man gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren arbeitet. Die Verbindung Xc wird durch Kristallisation aus 1-Propanol als Fumaratsalz gereinigt, sie enthält 1 Mol 1-Propanol-Solvat; Fp=129 bis 133°C;

Analyse berechnet für (C₁₆H₂₁NO₃)₂ · C₃H₈O:
ber.: C 64,43, H 7,49, N 3,85%
gef.: C 64,10, H 7,66, N 3,77%

Beispiel 19 3-Methoxy-14β-methyl-17-phenoxycarbonyl-6,8-dioxamorphinan (XIc)

Unter Rühren und Refluxieren wird eine Suspension der Verbindung IXc (0,0078 Mol) und 5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Benzol mit einer Lösung von Phenylchlorformiat (0,023 Mol) in 15 ml Benzol behandelt. Dieses Gemisch wird 5 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Man gibt Wasser zur abgekühlten Reaktionsmischung, trennt die Schichten, extrahiert nochmals mit Benzol, trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein, dabei erhält man die Verbindung XIc als klares Öl.

Beispiel 20 3-Methoxy-14β-methyl-6,8-dioxamorphinan-hydrogen-fumarat (XIIc)

Das rohe Öl der Verbindung XIc aus Beispiel 19 wird in 2-Propanol (300 ml) und Wasser (70 ml) aufgenommen und mit Kaliumhydroxyd (44 g) behandelt und 40 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das 2-Propanol unter vermindertem Druck, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, dabei erhält man die Verbindung XIIc, die in 1-Propanol in ein Hydrogenfumaratsalz überführt wird; Fp=212 bis 215°C;

Analyse berechnet für C₁₆H₂₁NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 61,37, H 6,44, N 3,58%
gef.: C 61,38, H 6,81, N 3,38%

Beispiel 21 17-Cyclopropylcarbonyl-3-methoxy-14β-methyl-6,8-dioxamorphinan (XIIIc)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung XIIc, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XIIIc.

Beispiel 22 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-methyl-6,8-dioxamorphinan- (XIVc)-hydrogen-fumarat

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge XIIIc, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als kristallines Salz mit 1½ Äquivalenten Fumarsäure aus 1-Propanol; Fp=179 bis 180°C;

Analyse berechnet für C₂₀H₂₇NO₃ · 1½ (C₄H₄O₄):
ber.: C 62,02, H 6,62, N 2,79%
gef.: C 62,35, H 6,83, N 2,85%

Beispiel 23 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14β-methyl-6,8-dioxamorphinan- hydrogen-fumarat (XVc)

Die Verbindung XIVc wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid O-dimethyliert, wobei man das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren anwendet. Die Verbindung XVc läßt sich als kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol isolieren, Fp=203 bis 206°C;

Analyse berechnet für C₁₉H₂₅NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 64,02, H 6,77, N 3,25%
gef.: C 64,02, H 6,78, N 3,01%

Beispiel 24 3-Methoxy-7,7,17-trimethyl-6,8-dioxamorphinan (IXd)

Ein Gemisch aus der Verbindung VIIIa (0,025 Mol), 2,2-Dimethoxypropan (0,05 Mol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,027 Mol) in 80 ml Chloroform wird über einen Soxhlet-Extraktor, der 4A-Molekularsiebe enthält, 24 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man festes Kaliumcarbonat und anschließend Wasser zu. Man trennt die Schichten, extrahiert die wäßrige Schicht mit Chloroform und erhält die Verbindung IXd, die aus 2-Propanol umkristallisiert wird; Fp=132 bis 133°C;

Analyse berechnet für C₁₈H₂₅NO₃:
ber.: C 71,25, H 8,31, N 4,62%
gef.: C 71,28, H 7,99, N 4,44%

Beispiel 25 3-Hydroxy-7,7,17-trimethyl-6,8-dioxamorphinan (Xd)

Die Verbindung IXd wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid O-demethyliert, wobei man das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren anwendet. Die Verbindung Xd wird aus Äthanol umkristallisiert; Fp=237 bis 238°C;

Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₃:
ber.: C 70,56, H 8,01, N 4,84%
gef.: C 70,55, H 7,89, N 4,73%

Beispiel 26 7,7-Dimethyl-3-methoxy-17-phenoxycarbonyl-6,8-dioxamorphinan (XId)

Ein am Rückfluß kochendes Gemisch aus Verbindung IXd (0,054 Mol) und 70 g Kaliumcarbonat in 200 ml Benzol wird mit Phenylchlorformiat (0,16 Mol) gelöst in 100 ml Benzol ½ Stunde lang behandelt. Anschließend wird dieses Gemisch weitere 20 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, wäscht mit Wasser und dann mit gesättigtem Natriumchlorid, trocknet über MgSO₄, engt den organischen Extrakt ein und erhält rohe Verbindung XId.

Beispiel 27 7,7-Dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan-hydrogen-fumarat (XIId)

Das in Beispiel 26 erhaltene Rohprodukt XId wird in 600 ml 2-Propanol aufgenommen und mit 90 g Kaliumhydroxyd in 140 ml Wasser behandelt und 2 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Man entfernt das 2-Propanol unter vermindertem Druck, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen über MgSO₄ und dem Einengen der Extrakte erhält man die Verbindung XIId, die als kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol kristallisiert und gereinigt wird. Fp=229 bis 232°C;

Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 62,21, H 6,71, N 3,46%
gef.: C 62,36, H 6,76, N 3,85%

Beispiel 28 17-Cyclopropylcarbonyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8- dioxamorphinan (XIIId)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die dort verwendete Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge XIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XIIId.

Beispiel 29 17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan- hydrogen-fumarat (XIVd)

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die dort verwendete Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge XIIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XIVd, die als kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol gereinigt wird, Fp=199 bis 207°C;

Analyse berechnet für C₂₁H₂₉NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 65,34, H 7,24, N 3,05%
gef.: C 65,04, H 7,41, N 2,95%

Beispiel 30 17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan- hydrogen-fumarat (XVd)

Verbindung XIVd wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid O-demethyliert, wobei man das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren anwendet. Die Verbindung XVd wird als kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol gereinigt, sie enthält ¼ Mol 1-Propanol; Fp=<190°C (unter Zersetzung).

Analyse berechnet für C₂₀H₂₇NO₃ · C₄H₄O₄ · ¼ (C₃H₈O):
ber.: C 64,45, H 7,22, N 3,04%
gef.: C 64,55, H 7,45, N 3,05%

Beispiel 31 Aufspaltung von 6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11-oxo- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-benzazocin (VI) A) (-)-6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-(+)-hydrogen-tartrat [(-)-VI]

Ein Gemisch aus racemischer Base der Verbindung VI (15,8 g, 0,054 Mol) und (+)-Weinsäure (8,2 g, 0,54 Mol) wird in heißem Methanol aufgenommen und unter Abkühlen auf 20°C kristallisieren gelassen, wobei man schließlich auf 0°C abkühlt. Man isoliert die Kristalle, wäscht mit kaltem Methanol und trocknet das (-)-VI-(+)-Hydrogentartrat. Umkristallisation aus Methanol ergibt (-)-VI-(+)-Hydrogentartrat mit einem Schmelzpunkt von 163-165°C; =-41,1° (c=1,06, 70% Methanol/Wasser). Die freie Base: =-89,5°C (c=1,95, Methanol).

Analyse für C₁₆H₁₉NO₄ · C₄H₆O₆ · ¼ H₂O:
ber.: C 54,11, H 5,79, N 3,13, H₂O 0,96%
gef.: C 53,89, H 5,88, N 3,47, H₂O 1,04%

B) (+)-6-Carbomethoxy-8-methoxy-3-methyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-(-)-hydrogentartrat [(+)-VI]

Die Mutterlaugen der Stufe A werden eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung in die freie Base überführt und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieses Material (9 g) wird mit (-)-Weinsäure (4,7 g) behandelt, in heißem Methanol aufgenommen und zum Zwecke der Kristallisation gekühlt - wie oben beschrieben. Man isoliert die Kristalle und kristallisiert aus Methanol um, dabei erhält man reines (+)-VI-(-)-Hydrogentartrat; Fp=163 bis 165°C; =+41,8° (c=1,12, 70% Methanol/ Wasser). Die freie Base: =+89.8° (c=1,75, Methanol).

Analyse für C₁₆H₁₉NO₄ · C₄H₆O₆ · ¼ (H₂O):
ber.: C 54,11, H 5,79, N 3,13, H₂O 0,96%
gef.: C 53,94, H 5,90, N 3,37, H₂O 0,73%

Beispiel 32 (-)-6-Carbomethoxy-11α-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-(+)-hydrogentartrat [(-)-VIIa]

Die (-)-Base der Verbindung VI wird mit Wasserstoff über Platinoxyd, wie in Beispiel 6 für das Racemat der Verbindung VI beschrieben, hydriert. Die Verbindung (-)-VII wird als (+)-Hydrogentartratsalz gereinigt; Fp=171 bis 172°C, [α]_Hg-365=-43,3° (c=1,04, 70% Methanol/Wasser). Die freie Base hat einen Drehwert von [α]_D=-31,6° (c=1,05, Methanol).
Analyse für C₁₆H₂₁NO₄ · C₄H₆O₆:
ber.: C 54,42, H 6,17, N 3,17%
gef.: C 54,00, H 6,07, N 3,21, H₂O 0,17%

Beispiel 33 (-)-11α-Hydroxy-6-hydroxymethyl-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin [(-)-VIII]

Die (-)-Base der Verbindung VII wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren reduziert. Die Verbindung (-)-VIII wird als freie Base isoliert und aus Methanol umkristallisiert; Fp=160 bis 161,5°C; [α]_D=-54,7° (c=1,02, Methanol).

Analyse für C₁₅H₂₁NO₃:
ber.: C 68,41, H 8,04, N 5,32%
gef.: C 68,64, H 8,11, N 5,11%

Beispiel 34 (-)-3-Methoxy-7,7,17-trimethyl-6,8-dioxamorphinan [(-)-IXd]

Die Verbindung (-)-IXd wird aus (-)-VIIIa gemäß dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindung (-)-IXd wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt, Fp=165 bis 166°C; [α]_D=-12,0°; [α]_Hg-365=-81,4° (c=1,25, Chloroform).

Analyse für C₁₈H₂₅NO₃:
ber.: C 71,25, H 8,31, N 4,62%
gef.: C 71,54, H 8,26, N 4,35%

Beispiel 35 7,7-Dimethyl-3-methoxy-17-phenoxycarbonyl-6,8-dioxamorphinan [(-)-XId]

Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 26 die dort verwendete Verbindung IXd durch eine äquimolare Menge der Verbindung (-)-IXd, so erhält man die in der Druckschrift genannte Verbindung (-)-XId.

Beispiel 36 (-)-7,7-Dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan-hydrogenfumarat [(-)-XIId]

Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 27 die dort verwendete Verbindung XId durch eine äquimolare Menge der Verbindung (-)-XId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (-)-XIId, die als Hydrogenfumarat mit ¼ Mol Wasser aus 1-Propanol isoliert wird; Fp=205 bis 217°C, [α]_Hg-365=-50,1° (c=1,12 Methanol);

Analyse für C₁₇H₂₃NO₃ · C₄H₄O₄ · ¼ (H₂O):
ber.: C 61,53, H 6,79, N 3,42, H₂O 1,06%
gef.: C 61,71, H 6,58, N 3,70, H₂O 0,72%

Beispiel 37 (-)-17-Cyclopropylcarbonyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8- dioxamorphinan [(-)-XIIId]

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die dort verwendete Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung (-)-XIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (-)-XIIId.

Beispiel 38 (- )-17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan- (+)-hydrogentartrat [(-)-XIVd]

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die dort verwendete Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung (-)-XIIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (-)-XIVd, die als (+)-Hydrogentartratsalz aus Methanol/ Äthylacetat isoliert wird; Fp=169 bis 170°C; [α]_D=-17,4° (c=1,09, Methanol). [α]_Hg-365=-93,5° (c=1,09, Methanol).

Analyse für C₂₁H₂₉NO₃ · C₄H₆O₆:
ber.: C 60,84, H 7,15, N 2,84%
gef.: C 60,63, H 7,32, N 2,86%

Beispiel 39 (-)-17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan- (+)-tartrat [(-)-XVd]

Die Base der Verbindung (-)-XIVd wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren O-demethyliert. Man isoliert die Verbindung (-)-XVd als (+)-Tartratsalz aus Methanol/Wasser; Fp=206,5 bis 208°C; [α]_D=-34,5° (c=1,23, Wasser).

Analyse für (C₂₀H₂₇NO₃)₂ · C₆H₆O₆ · CH₄O (Methanol):
ber.: C 64,28, H 7,67, N 3,34%
gef.: C 64,19, H 7,55, N 3,39%

Die Ätherlösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, man filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält den gewünschten Essigester.

Beispiel 40 (+)-6-Carbomethoxy-11α-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-(-)-hydrogentartrat [(+)-VIIa]

Die Base der Verbindung (+)-VI wird mit Wasserstoff über Platinoxyd gemäß dem in Beispiel 6 für die racemische Verbindung VI beschriebenen Verfahren reduziert. Man reinigt die Verbindung (+)-VII als (-)-Hydrogentartratsalz; Fp=172 bis 173°C. Die freie Base hat einen Drehwert von [α]_D=+31,9° (c=1,13, Methanol).

Analyse für C₁₆H₂₁NO₄ · C₄H₆O₆:
ber.: C 54,42, H 6,17, N 3,17%
gef.: C 54,19, H 6,10, N 3,44%

Beispiel 41 (+)-11α-Hydroxy-6-hydroxymethyl-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin [(+)-VIII]

Die Base der Verbindung (+)-VII wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren reduziert. Die Verbindung (+)-VIII wird als freie Base isoliert und aus Methanol umkristallisiert; Fp=159,5 bis 160,5°C; [α]_D=+54,4° (c=1,01, Methanol).

Analyse für C₁₅H₂₁NO₃:
ber.: C 68,41, H 8,04, N 5,32%
gef.: C 68,19, H 8,13, N 5,16%

Beispiel 42 (+)-3-Methoxy-7,7,17-trimethyl-6,8-dioxamorphinan [(+)-IXd]

Die Verbindung (+)-IXd wird gemäß dem im Beispiel 24 beschriebenen Verfahren aus (+)-VIIIa hergestellt. Die Verbindung (+)-IXd wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt; Fp=161 bis 162°C; [α]_D=+12,0°; [α]_Hg-365=+80,9° (c=1,25, Chloroform).

Analyse für C₁₈H₂₅NO₃:
ber.: C 71,25, H 8,31, N 4,62%
gef.: C 71,50, H 8,12, N 4,26%

Beispiel 43 7,7-Dimethyl-3-methoxy-17-phenoxycarbonyl-6,8-dioxamorphinan [(+)-XId]

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 26 die dort verwendete Verbindung IXd durch eine äquimolare Menge (+)-IXd, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (+)-XId.

Beispiel 44 (+)-7,7-Dimethyl-3-methoxy-6,8-dioxamorphinan-hydrogenfumarat [(+)-XIId]

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 27 die dort verwendete Verbindung XId durch eine äquimolare Menge (+)-XId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (+)-XIId, die als Hydrogenfumarat isoliert wird. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung so wie es ist verwendet.

Beispiel 45 (+)-17-Cyclopropylcarbonyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8- dioxamorphinan [(+)-XIIId]

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die dort verwendete Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge der Verbindung (+)-XIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (+)-XIIId.

Beispiel 46 (+)-17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-methoxy-6,8- dioxamorphinan-(-)-hydrogentartrat [(+)-XIVd]

Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die dort verwendete Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge der Verbindung (+)-XIIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (+)-XIVd, die als (-)-Hydrogentartratsalz aus Methanol/Äthylacetat isoliert wird; Fp=168 bis 169°C; [α]_Hg-365=+93,2° (c=1,24, Methanol).

Analyse für C₂₁H₂₉NO₃ · C₄H₆O₆:
ber.: C 60,84, H 7,15, N 2,84%
gef.: C 60,86, H 7,02, N 2,95%

Beispiel 47 (+)-17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-hydroxy-6,8-dioxamorphinan- (-)-tartrat [(+)-XVd]

Die Base der Verbindung (+)-XIVd wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren O-demethyliert. Man isoliert die Verbindung (+)-XVd als (-)-Tartratsalz aus Methanol/Wasser; Fp=207 bis 209°C; [α]_D=+34,2° (c=1,26, Wasser).

Analyse für (C₂₀H₂₇NO₃)₂ · C₆H₆O₆ · CH₄O (Methanol):
ber.: C 64,28, H 7,67, N 3,34%
gef.: C 64,29, H 7,72, N 3,38%

Claims

1. N-substituierte 6,8-Dioxamorphinane der allgemeinen Formel XL und deren optische Isomere der allgemeinen Formel worin
R¹ für H oder Cyclopropylmethyl steht, und
R³, R⁴ und R⁵, jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
die Racemate dieser Verbindungen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. (-)-17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-hydroxy-6,8- dioxamorphinan oder dessen Tartrat-, Fumarat- oder Hydrochloridsalze.

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2 erhält.