DE2649172C2 - - Google Patents
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- DE2649172C2 DE2649172C2 DE2649172A DE2649172A DE2649172C2 DE 2649172 C2 DE2649172 C2 DE 2649172C2 DE 2649172 A DE2649172 A DE 2649172A DE 2649172 A DE2649172 A DE 2649172A DE 2649172 C2 DE2649172 C2 DE 2649172C2
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Description
Die Erfindung betrifft N-substituierte 6,8-Dioxamorphinane,
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arznei
mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Der Mißbrauch von Arzneimitteln durch sensationshungrige
Jugendliche oder durch Leute, die den Realitäten des Alltags
entfliehen wollen, nimmt in unserer heutigen Gesellschaft
ständig zu. Eine Arzneimittelklasse, mit der sehr häufig
Mißbrauch getrieben wird, ist die Klasse der narkotisch wir
kenden Analgetika, wie Codein, Morphin und Meperidin etc.
Wegen der mit dem Gebrauch derartiger Verbindungen verbun
denen Suchtgefahr wenden die pharmazeutische Industrie und
die Regierungen vieler Länder sehr viel Zeit und Geld für
die Entdeckung und Entwicklung neuer nicht süchtigmachender
Analgetika und/oder Narkotika-Antagonisten auf.
Die DE-OS 24 34 687 beschreibt N-substituierte 3-Hydroxy-
8-oxymorphinane der allgemeinen Formel:
Diese Verbindungen sind als Analgetika und/oder als Nar
kotikum-Antagonisten brauchbar.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, weitere
analgetisch wirkende Morphinanderivate sowie ein Verfahren
zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Bereitstellung der
N-substituierten 6,8-Dioxamorphinan-Verbindungen der
allgemeinen Formel XL
und deren optische Isomere der allgemeinen Formel
worin
R¹ für H oder Cyclopropylmethyl steht, und
R³, R⁴ und R⁵, jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
die Racemate dieser Verbindungen,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säure additionssalze dieser Verbindungen.
R¹ für H oder Cyclopropylmethyl steht, und
R³, R⁴ und R⁵, jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
die Racemate dieser Verbindungen,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säure additionssalze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben das Dioxamorphinan-
Grundgerüst, das durch die folgende
Formel dargestellt werden kann:
Die erfindungsgemäßen 6,8-Dioxamorphinane
können als
linksdrehende und rechtsdrehende
Isomere der Formeln:
vorliegen.
Die optischen Isomeren können durch fraktionierte Kristalli
sation der diastereomeren Salze, die z. B. mit d- oder l-Wein
säure oder mit D-(+)-α-Bromkampfersulfonsäure gebildet wer
den, aufgetrennt und isoliert werden. Die linksdrehenden Iso
meren der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt.
Man kann auch andere für die
Auftrennung üblicherweise verwendete Säuren benutzen.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgli
ches Säureadditionssalz" soll alle diejenigen Salze der er
findungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen und organi
schen Säuren einschließen, die gewöhnlich zur Herstellung
nicht-toxischer Salze von Arzneimitteln, die Aminfunktionen
enthalten, verwendet werden. Beispiele dafür wären Salze, die
durch Zusammenmischen von Verbindungen der Formel XL mit Chlor
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure,
phosphorige Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfel
säure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Embonsäure,
Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristin
säure, Laurylsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linolsäure
oder Linolensäure, Fumarsäure und dergleichen, gebildet wer
den.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch eine mehr
stufige Totalsynthese hergestellt. Überraschenderweise ver
läuft die Synthese glatt in guten Ausbeuten, und sie ist
industriell durchführbar. Das Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen 6,8-Dioxamorphinanverbindungen
sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert.
Die Konfiguration an den Kohlenstoffatomen, die in den
6,8-Dioxamorphinanverbindungen die Kohlenstoffatome
12 und 14 bilden, ist den jeweiligen Beispielen zu
entnehmen.
Die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
- 1. Verbindungen der Formel XL, worin R¹ für Cyclopropyl methyl steht oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.
- 2. Die im wesentlichen reinen rechtsdrehenden oder links drehenden Isomeren der Verbindungen der Formel XL.
- 3. Verbindungen der Formel XL, worin R¹ für Cyclopropyl methyl, R³ für H und R⁴ und R⁵ für Methyl stehen; oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze die ser Verbindungen.
- 4. Verbindungen der Formel XL, worin R¹ für Cyclopropyl methyl, R³ für H und R⁴ und R⁵ für H stehen; oder die Hydrochlorid- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.
- 5. Das linksdrehende Isomere der Verbindung der Formel XL, worin R¹ Cyclopropylmethyl und R³, R⁴ und R⁵ Wasser stoff darstellen; oder das Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalz dieser Verbindung.
- 6. Das linksdrehende Isomere der Verbindung der Formel XL, worin R¹ Cyclopropylmethyl, R⁴ und R⁵ Wasserstoff und R³ Methyl bedeuten; oder das Hydrochlorid-, Tartrat- oder Fumaratsalz dieser Verbindung.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
umfaßt folgende Verfahrensschritte:
- A. Man behandelt eine Verbindung der Formel XLIII:
worin R⁸ für C₁-C₆-Alkyl steht und R³, R⁴ und R⁵ die
oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungs-
oder Acylierungsmittel der Formel:X - (Z) - Wworin W für Cyclopropylmethyl steht,
Z für Carbonyl: oder -CH₂- steht und
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt,
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesen heit einer geeigneten Base, wobei man eine Verbindung der Formel XLIV erhält: worin R³, Z, W, R⁸, R⁴ und R⁵ die oben genannten Bedeu tungen haben. - B. Wenn Z in der vorhergehenden Formel XLIV eine Carbonyl gruppe: darstellt, behandelt man eine Verbindung der Formel XLIV mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei man eine Verbindung der Formel XLV: erhält, worin R⁸, W, R³, R⁴ und R⁵ die oben genannten Be deutungen haben.
- C. Man spaltet die Ätherfunktion der Ver bindungen der Formel XLIV oder XLV durch Behandlung mit NaS-C₂H₅, Bromwasserstoffsäure, Bortribromid oder Pyri dinhydrochlorid.
Mit den Worten "inertes organisches Lösungsmittel" ist ein
organisches Lösungsmittel gemeint, das sich nicht an der
Reaktion beteiligt, damit ist lediglich gemeint, daß es un
verändert aus dem Reaktionsgemisch hervorgeht. Derartige
Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichlor
äthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat,
Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethyl
formamid und dergleichen, wenn ein Säurehalogenid verwendet
wird. Bei Durchführung der Alkylierungsreaktion können als
inerte Lösungsmittel auch C₁-C₆-Alkanole, wie Methanol,
Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und dergleichen verwendet
werden
Mit den Worten "passende oder geeignete Base" sind z. B. an
organische Salze, wie NaOH, KOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃,
KHCO₃ und dergleichen und solche tertiären Amine, die ge
wöhnlich als Protonenakzeptoren bei Acylierungsreaktionen
verwendet werden, gemeint. Derartige Amine sind Tri-C₁-C₆-
alkylamine, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin und derglei
chen, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin und der
gleichen.
In geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln für die
Lithiumaluminiumhydridreduktion gehören u. a. Diäthyläther,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Xylol, Toluol und der
gleichen.
Die Verbindungen der Formel:
worin R¹⁰ für
steht,
R³ für H oder Methyl steht,
oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen, sind Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel XL.
R³ für H oder Methyl steht,
oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen, sind Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel XL.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind wertvolle Analgetika und/oder Narkotika-Antago
nisten oder sie sind wertvolle Zwischenprodukte für die Her
stellung von Verbindungen, die diese biologischen Wirkungen
haben.
Die Verbindungen der Formel XV
sind hervor
ragende Analgetika und/oder Narkotika-Antagonisten. Einige
dieser Verbindungen besitzen auch antitussive Wirkung, eine
Eigenschaft, die im allgemeinen mit einer analgetischen Wir
kung einhergeht.
Von den narkotischen Analgetika des Standes der Technik war
es bekannt, daß einige Verbindungen sowohl als Agonisten als
auch als Antagonisten wirken können. Ein Agonist ist eine
Verbindung, die einem narkotischen Analgetikum ähnlich ist
und analgetische Wirkungen besitzt. Ein Antagonist ist eine
Verbindung, die den analgetischen und euphorischen Eigen
schaften eines narkotischen Analgetikums entgegenwirkt. Eine
Verbindung kann beide Eigenschaften haben. Ein gutes Bei
spiel für eine derartige Verbindung ist Cyclazocin.
Viele erfindungsgemäße Verbindungen wurden in vivo auf ihre
Agonisten- und/oder Antagonisten-Wirkungen getestet, wie
Tabelle I zeigt.
In Tabelle I sind die Versuchsergebnisse zusammengefaßt.
Die angegebenen Zahlen sind die Milligramm-Mengen-Verbin
dung pro Kilogramm Körpergewicht, die bei 50% der so ge
testeten Mäuse und Ratten (ED₅₀) einen agonistischen oder
antagonistischen Effekt verursachten.
Die Testergebnisse zeigen, daß alle Verbindungen agonisti
sche oder antagonistische Aktivität besitzen. Besonders
herausragende Verbindungen sind die Verbindungen XVa,
XVd, XVc, (-)-XVd und (-)-XIVd.
Auf der Grundlage der an Mäusen und Ratten gewonnenen Test
ergebnisse und aufgrund der Tatsache, daß eine direkte Be
ziehung zwischen der Wirksamkeit bei Nagetieren und Men
schen anerkannt ist, kann man sagen, daß diese Verbindungen
auch beim Menschen in einem Dosisbereich von etwa 0,25 bis
10 mg parenteral drei- oder viermal täglich verabreicht,
signifikante und wesentliche Wirkungen besitzen, auch bei
oraler Verabreichung.
Eine Lösung von 2,7-Dimethoxy-1-naphthoesäure (I) (0,1 Mol)
in 150 ml Äther und 600 ml flüssigem Ammoniak wird mit 1,73 g
Lithiumdraht in kleinen Portionen unter Rühren unter Argon
behandelt. Dieses Gemisch läßt man 1½ Std. lang am Rück
fluß sieden (-33°C). Man gibt Ammoniumchlorid hinzu, um die
Umsetzung zu beenden und läßt das Ammoniak verdampfen. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen,
die wäßrige Schicht wird mit 6n Chlorwasserstoffsäure ange
säuert und dreimal rasch mit Äther extrahiert. Man wäscht
die Ätherextrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und
behandelt dann mit einer ätherischen Diazomethanlösung
(Diazomethanüberschuß), hergestellt aus 20,6 g N-Methyl-N-
nitrosoharnstoff nach F. Arndt, Org. Syn., Coll. Band 2, 461
(1943). Nach ½ Std. gibt man Essigsäure zu, um das über
schüssige Methan zu zerstören. Die Lösung wird mit ver
dünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über MgSO₄ ge
trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol
umkristallisiert, Fp = 90 bis 91°C.
Analyse für C₁₄H₁₆O₄
ber.: C 67,73, H 6,50%
gef.: C 67,70, H 6,61%
ber.: C 67,73, H 6,50%
gef.: C 67,70, H 6,61%
Ein Gemisch aus II (0,124 Mol), Oxalsäure (0,124 Mol),
400 ml Methanol und 120 ml Wasser wird erwärmt, bis Auf
lösung stattgefunden hat. Diese Lösung wird dann bei 20°C
18 Std. lang gerührt. Das erhaltene Gemisch wird wiederum
bis zur Auflösung erwärmt und dann eingeengt. Man behandelt
den Rückstand mit verdünntem Natriumcarbonat und extrahiert
mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden über MgSO₄ getrock
net, filtriert und eingeengt, dabei erhält man III (∼100%).
Zwei Umkristallisationen einer kleinen Probe aus Methanol
ergeben eine analytische Probe, Fp = 48,0 bis 48,5°C.
Analyse für C₁₃H₁₄O₄
ber.: C 66,65, H 6,01%
ber.: C 66,65, H 6,01%
Eine Lösung der Verbindung III (0,124 Mol) in Benzol
(150 ml) gibt man unter Rühren zu einer Natriumhydrid
suspension (5,95 einer 50%igen Dispersion in Mineralöl)
in 200 ml Benzol unter Stickstoff. Nach ½stündigem Rüh
ren gibt man eine Lösung von 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid
(0,124 Mol) in Benzol (50 ml) hinzu und erhitzt die Mischung
20 Std. lang am Rückfluß. Diese Mischung wird gekühlt und
mit 200 ml Wasser behandelt. Man trennt die Schichten und
extrahiert die wäßrige Schicht noch zweimal mit Benzol.
Die Benzolextrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid
lösung gewaschen, vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert
und eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenom
men, mit n-Pentan gewaschen und eingeengt, dabei bleibt ein
Öl zurück (44,7 g, ∼99%), das eine ca. 99%ige Reinheit be
sitzt, wie eine gaschromatische Analyse zeigt. Dieses
Material bildet ein kristallines Hydrogenoxalatsalz in
Methanol, Fp = 120 bis 122°C.
Analyse für C₂₃H₂₇NO₄ · C₂H₂O₄
ber.: C 63,68, H 6,20, N 2,97%
gef.: C 63,30, H 6,20, N 3,11%
ber.: C 63,68, H 6,20, N 2,97%
gef.: C 63,30, H 6,20, N 3,11%
Eine Lösung des Hydrobromides der Verbindung IV (0,13 Mol)
in 350 ml Essigsäure wird tropfenweise mit einer Lösung von
Brom (0,13 Mol) in 50 ml Essigsäure behandelt. Nach ½stündigem
Rühren wird die Reaktionsmischung mit 1,5 Ltr.
"Skellysolve B" (im wesentlichen n-Hexan) verdünnt und abge
kühlt. Der ausgefällte Rückstand wird durch Dekantieren ab
getrennt und mit kaltem "Skellysolve B" gewaschen. Man nimmt
den Rückstand in Methylenchlorid auf und behandelt mit ver
dünntem Ammoniumhydroxid, bis das Ganze basisch reagiert.
Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird
noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinig
ten Extrakte trocknet man über MgSO₄ und engt sie dann
ein. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und unter
Rühren kristallisieren gelassen. Man isoliert die Kri
stalle und erhält die Verbindung V (69%). Die Analysen
probe wurde aus Methanol umkristallisiert, Fp=158 bis
160°C.
Analyse für C₂₃H₂₆BrNO₄
ber.: C 60,00, H 5,72, N 3,04%
gef.: C 60,27, H 5,77, N 3,10%
ber.: C 60,00, H 5,72, N 3,04%
gef.: C 60,27, H 5,77, N 3,10%
Die Verbindung V (0,01 Mol) wird in 50 ml Essigsäure bei
2,81 kg/cm² (40 psi) unter Verwendung von 300 mg Kataly
sator aus 10% Palladium auf Kohle hydriert, bis die Was
serstoffaufnahme aufhört (∼100% der Theorie wurden fest
gestellt). Der Katalysator wird abfiltriert und das
Filtrat eingeengt. Man behandelt den Rückstand mit ver
dünnter Kaliumcarbonatlösung, extrahiert mit Methylen
chlorid und erhält ein Öl, das in 1-Propanol in ein
Hydrogenfumaratsalz überführt wird, Fp = 168 bis 171°C.
Analyse für C₁₆H₁₉NO₄ · C₄H₄O₄
ber.: C 59,25, H 5,72, N 3,46%
gef.: C 59,31, H 5,71, N 3,42%
ber.: C 59,25, H 5,72, N 3,46%
gef.: C 59,31, H 5,71, N 3,42%
Die Verbindung VI (0,05 Mol) wird in Form ihrer Base in
200 ml 90%igem Methanol bei 3,52 kg/cm² (50 psi) unter
Verwendung von 300 mg Platinoxyd als Katalysator so lange
hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme abgeklungen ist
(∼100% der Theorie wurden festgestellt). Der Katalysator
wird abfiltriert, das Filtrat wird eingeengt, dabei bleibt
ein kristalliner Rückstand zurück. Dieses Material wird in
1-Propanol in ein Hydrogenfumaratsalz überführt, Fp=194
bis 195°C;
Analyse berechnet für C₁₆H₂₁NO₄ · C₄H₄O₄
ber.: C 58,96, H 6,18, N 3,44%
gef.: C 58,65, H 6,05, N 3,21%
ber.: C 58,96, H 6,18, N 3,44%
gef.: C 58,65, H 6,05, N 3,21%
Eine Lösung der Verbindung VIIa in Form der Base (0,038 Mol)
in 90 ml Tetrahydrofuran gibt man zu einer Suspension von
2,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran. Diese
Mischung wird 19 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Zur abge
kühlten Reaktionsmischung gibt man vorsichtig 9 ml gesättigte
Natriumsulfatlösung. Man erwärmt diese Mischung, bis die Fest
substanzen weiß gefärbt sind, sie werden abfiltriert, und beim
Einengen des Filtrates erhält man eine kristalline Festsubstanz,
die in 1-Propanol in Hydrogenfumaratsalz überführt wird;
Fp = 187 bis 188°C;
Analyse berechnet für C₁₅H₂₁NO₃ · C₄H₄O₄
ber.: C 60,14, H 6,64, N 3,69%
gef.: C 59,74, H 6,57, N 3,59%
ber.: C 60,14, H 6,64, N 3,69%
gef.: C 59,74, H 6,57, N 3,59%
Ein Gemisch aus Verbindung VIIIa (0,028 Mol), Paraformaldehyd
(1,028 g) und p-Toluolsulfonsäure-hydrat (6,5 g) in 200 ml
Chloroform (alkoholfrei) wird über einen Soxhlet-Extraktor,
der 3A-Molekularsiebe enthält, 24 Std. lang am Rückfluß
erhitzt. Man kühlt die erhaltene Mischung ab, behandelt mit
verdünntem Kaliumcarbonat, trennt die Schichten, extrahiert
nochmals mit Chloroform und erhält die Verbindung IXa, die
aus Äthanol umkristallisiert wird; Fp = 134 bis 135°C;
Analyse berechnet für C₁₆H₂₁NO₃
ber.: C 69,79, H 7,69, N 5,09%
gef.: C 69,49, H 7,55, N 4,81%
ber.: C 69,79, H 7,69, N 5,09%
gef.: C 69,49, H 7,55, N 4,81%
Ein Gemisch aus IXa (0,001 Mol) und Natriumthioäthylat
(0,016 Mol, hergestellt aus Natriumhydrid und Äthylmercaptan)
in 15 ml Dimethylformamid wird 2½ Std. am Rückfluß erhitzt.
Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, be
handelt den abgekühlten Rückstand mit Wasser, säuert mit
Essigsäure an, macht mit Kaliumcarbonat basisch und extra
hiert mit Methylenchlorid, dabei erhält man die Verbindung Xa.
Dieses Material wird aus Äthanol umkristallisiert und dann
in 1-Propanol in ein Fumaratsalz überführt; Fp = 243 bis 248°C;
Analyse berechnet für (C₁₅H₁₉NO₃) · C₄H₄O₄
ber.: C 63,93, H 6,63, N 4,39%
gef.: C 63,77, H 6,81, N 4,29%
ber.: C 63,93, H 6,63, N 4,39%
gef.: C 63,77, H 6,81, N 4,29%
Man behandelt ein am Rückfluß kochendes Gemisch aus IXa
(0,0024 Mol) und Kaliumcarbonat (2 g) in 10 ml Benzol mit
Trichloräthylchlorfirmiat (1,54 g) in 10 ml Benzol. Nach
20 Std. am Rückfluß wird die Mischung mit Wasser gewaschen,
über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, dabei erhält man die
rohe Verbindung XIa, die mit Trichloräthylchlorformiat ver
unreinigt ist.
Die rohe Verbindung XIa aus Beispiel 10 wird in 10 ml
Methanol aufgenommen und unter Rühren zu einem Gemisch aus
12 g Zinkstaub in 20 ml Methanol gegeben. Man erhitzt das
Reaktionsgemisch 2 Std. lang am Rückfluß, nach dem Abkühlen
wird das Zink abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man be
handelt den Rückstand mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und
extrahiert mit Methylenchlorid, dabei erhält man die Verbin
dung XIIa als Öl, das in 1-Propanol in ein Hydrogenfumarat
salz überführt wird; Fp = 223 bis 226°C;
Analyse berechnet für C₁₅H₁₉NO₃ · C₄H₄O₄
ber.: C 60,47, H 6,14, N 3,71%
gef.: C 60,60, H 6,25, N 3,70%
ber.: C 60,47, H 6,14, N 3,71%
gef.: C 60,60, H 6,25, N 3,70%
Eine Lösung der Base XIIa (0,0053 Mol) und von 2 ml Triäthylamin
in 20 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von
Cyclopropylcarbonylchlorid (0,0065 Mol) in 5 ml Methylenchlorid
behandelt. Nach 2½stündigem Rühren wird das Gemisch
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit
10%igem Natriumcarbonat gewaschen, über MgSO₄ getrocknet
und eingeengt, dabei erhält man die Verbindung XIIIa als
kristalline Festsubstanz.
Das Rohprodukt XIIIa aus Beispiel 12 wird in wasserfreiem
Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid
(0,5 g) in Tetrahydrofuran gegeben. Man
erhitzt dieses Gemisch 16 Std. lang am Rückfluß. Zum abgekühlten
Reaktionsgemisch gibt man vorsichtig 1,5 ml gesättigte
Natriumsulfatlösung und erhitzt das Gemisch bis die Festsubstanzen
weiß gefärbt sind. Die Festsubstanzen werden abfiltriert,
das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand wird
in 1-Propanol gelöst und in ein Hydrogenfumaratsalz überführt,
Fp=180 bis 181°C.
Analyse berechnet für C₁₉H₂₅NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 64,02, H 6,77, N 3,25%
gef.: C 63,63, H 6,81, N 3,24%
ber.: C 64,02, H 6,77, N 3,25%
gef.: C 63,63, H 6,81, N 3,24%
Die Base XIVa wird mit Hilfe von Natriumthioäthylat in
Dimethylformamid O-demethyliert, wobei man wie in Beispiel 9
arbeitet. Die Verbindung XVa wird als freie Base isoliert
und aus Äthanol kristallisiert; Fp=193 bis 196°C;
Analyse berechnet für C₁₈H₂₃NO₃:
ber.: C 71,73, H 7,69, N 4,65%
gef.: C 71,53, H 7,43, N 4,85%
ber.: C 71,73, H 7,69, N 4,65%
gef.: C 71,53, H 7,43, N 4,85%
Eine gekühlte Lösung der Base VI (0,0324 Mol) in 100 ml
Benzol wird mit Methylmagnesiumchlorid (29 ml in einer 3,3 molaren
Lösung in Tetrahydrofuran) ind 50 ml Benzol behandelt.
Dieses Gemisch wird 1 Std. lang am Rückfluß erhitzt, dann
18 Std. lang bei 20°C gerührt und schließlich mit verdünntem
Ammoniumchlorid versetzt. Danach trennt man die Schichten,
extrahiert nochmals mit Benzol, trocknet über MgSO₄
und engt die organischen Extrakte ein, dabei erhält man die
Verbindung VIIc [vorwiegend α-OH-Isomeres (<87%) gemäß
GLC-Analyse]. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält
man reine Verbindung VIIc; Fp=113 bis 114°C;
Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₄:
ber.: C 66,86, H 7,59, N 4,59%
gef.: C 67,03, H 7,53, N 4,36%
ber.: C 66,86, H 7,59, N 4,59%
gef.: C 67,03, H 7,53, N 4,36%
Die Verbindung VIIc (0,023 Mol) wird mit Lithiumaluminiumhydrid
(0,046 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran reduziert,
dabei erhält man Verbindung VIIIc, die als Hydrogenfumaratsalz
aus 1-Propanol kristallisiert; Fp=197 bis 202°C;
Analyse berechnet für C₁₆H₂₃NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 61,05, H 6,92, N 3,56%
gef.: C 61,19, H 6,98, N 3,54%
ber.: C 61,05, H 6,92, N 3,56%
gef.: C 61,19, H 6,98, N 3,54%
Verbindung IXc wird aus der Base VIIIc gemäß dem in Beispiel 8
beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reaktionszeit
beträgt 48 Stunden. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxyd
(Woelm, neutrales Aluminiumoxyd der Aktivität I) unter
Verwendung eines 9 : 1 Benzol : Äthylacetat-Lösungsmittelgemisches
als Eluierungsmittel chromatographiert. Beim Kristallisieren
aus Cyclohexan erhält man reine Verbindung IXc; Fp=109 bis
110°C;
Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₃:
ber.: C 70,56, H 8,01, N 4,84%
gef.: C 70,27, H 7,88, N 4,69%
ber.: C 70,56, H 8,01, N 4,84%
gef.: C 70,27, H 7,88, N 4,69%
Verbindung IXc wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid
O-demethyliert, wobei man gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren arbeitet. Die Verbindung Xc wird durch Kristallisation
aus 1-Propanol als Fumaratsalz gereinigt, sie enthält
1 Mol 1-Propanol-Solvat; Fp=129 bis 133°C;
Analyse berechnet für (C₁₆H₂₁NO₃)₂ · C₃H₈O:
ber.: C 64,43, H 7,49, N 3,85%
gef.: C 64,10, H 7,66, N 3,77%
ber.: C 64,43, H 7,49, N 3,85%
gef.: C 64,10, H 7,66, N 3,77%
Unter Rühren und Refluxieren wird eine Suspension der Verbindung
IXc (0,0078 Mol) und 5 g Kaliumcarbonat in 50 ml
Benzol mit einer Lösung von Phenylchlorformiat (0,023 Mol)
in 15 ml Benzol behandelt. Dieses Gemisch wird 5 Tage lang
am Rückfluß erhitzt. Man gibt Wasser zur abgekühlten Reaktionsmischung,
trennt die Schichten, extrahiert nochmals mit Benzol,
trocknet über MgSO₄, filtriert und engt ein, dabei erhält man
die Verbindung XIc als klares Öl.
Das rohe Öl der Verbindung XIc aus Beispiel 19 wird in 2-Propanol
(300 ml) und Wasser (70 ml) aufgenommen und mit Kaliumhydroxyd
(44 g) behandelt und 40 Std. lang am Rückfluß erhitzt.
Man entfernt das 2-Propanol unter vermindertem Druck,
verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid,
dabei erhält man die Verbindung XIIc, die in 1-Propanol
in ein Hydrogenfumaratsalz überführt wird; Fp=212 bis
215°C;
Analyse berechnet für C₁₆H₂₁NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 61,37, H 6,44, N 3,58%
gef.: C 61,38, H 6,81, N 3,38%
ber.: C 61,37, H 6,44, N 3,58%
gef.: C 61,38, H 6,81, N 3,38%
Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die Verbindung
XIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung XIIc, so erhält
man die in der Überschrift genannte Verbindung XIIIc.
Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die Verbindung
XIIIa durch eine äquimolare Menge XIIIc, so erhält man die
in der Überschrift genannte Verbindung als kristallines Salz
mit 1½ Äquivalenten Fumarsäure aus 1-Propanol; Fp=179
bis 180°C;
Analyse berechnet für C₂₀H₂₇NO₃ · 1½ (C₄H₄O₄):
ber.: C 62,02, H 6,62, N 2,79%
gef.: C 62,35, H 6,83, N 2,85%
ber.: C 62,02, H 6,62, N 2,79%
gef.: C 62,35, H 6,83, N 2,85%
Die Verbindung XIVc wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid
O-dimethyliert, wobei man das in Beispiel 9 beschriebene
Verfahren anwendet. Die Verbindung XVc läßt sich als
kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol isolieren, Fp=203
bis 206°C;
Analyse berechnet für C₁₉H₂₅NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 64,02, H 6,77, N 3,25%
gef.: C 64,02, H 6,78, N 3,01%
ber.: C 64,02, H 6,77, N 3,25%
gef.: C 64,02, H 6,78, N 3,01%
Ein Gemisch aus der Verbindung VIIIa (0,025 Mol), 2,2-Dimethoxypropan
(0,05 Mol) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (0,027 Mol)
in 80 ml Chloroform wird über einen Soxhlet-Extraktor, der
4A-Molekularsiebe enthält, 24 Std. lang am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen gibt man festes Kaliumcarbonat und anschließend
Wasser zu. Man trennt die Schichten, extrahiert die
wäßrige Schicht mit Chloroform und erhält die Verbindung
IXd, die aus 2-Propanol umkristallisiert wird; Fp=132 bis
133°C;
Analyse berechnet für C₁₈H₂₅NO₃:
ber.: C 71,25, H 8,31, N 4,62%
gef.: C 71,28, H 7,99, N 4,44%
ber.: C 71,25, H 8,31, N 4,62%
gef.: C 71,28, H 7,99, N 4,44%
Die Verbindung IXd wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid
O-demethyliert, wobei man das in Beispiel 9 beschriebene
Verfahren anwendet. Die Verbindung Xd wird aus Äthanol umkristallisiert;
Fp=237 bis 238°C;
Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₃:
ber.: C 70,56, H 8,01, N 4,84%
gef.: C 70,55, H 7,89, N 4,73%
ber.: C 70,56, H 8,01, N 4,84%
gef.: C 70,55, H 7,89, N 4,73%
Ein am Rückfluß kochendes Gemisch aus Verbindung IXd (0,054 Mol)
und 70 g Kaliumcarbonat in 200 ml Benzol wird mit
Phenylchlorformiat (0,16 Mol) gelöst in 100 ml Benzol ½ Stunde
lang behandelt. Anschließend wird dieses Gemisch weitere
20 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung
ab, wäscht mit Wasser und dann mit gesättigtem
Natriumchlorid, trocknet über MgSO₄, engt den organischen
Extrakt ein und erhält rohe Verbindung XId.
Das in Beispiel 26 erhaltene Rohprodukt XId wird in 600 ml
2-Propanol aufgenommen und mit 90 g Kaliumhydroxyd in 140 ml
Wasser behandelt und 2 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Man
entfernt das 2-Propanol unter vermindertem Druck, verdünnt
den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Nach dem Trocknen über MgSO₄ und dem Einengen der Extrakte
erhält man die Verbindung XIId, die als kristallines
Hydrogenfumarat aus 1-Propanol kristallisiert und gereinigt
wird. Fp=229 bis 232°C;
Analyse berechnet für C₁₇H₂₃NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 62,21, H 6,71, N 3,46%
gef.: C 62,36, H 6,76, N 3,85%
ber.: C 62,21, H 6,71, N 3,46%
gef.: C 62,36, H 6,76, N 3,85%
Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die dort verwendete
Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge XIId, so
erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung XIIId.
Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die dort verwendete
Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge XIIId, so erhält
man die in der Überschrift genannte Verbindung XIVd, die als
kristallines Hydrogenfumarat aus 1-Propanol gereinigt wird,
Fp=199 bis 207°C;
Analyse berechnet für C₂₁H₂₉NO₃ · C₄H₄O₄:
ber.: C 65,34, H 7,24, N 3,05%
gef.: C 65,04, H 7,41, N 2,95%
ber.: C 65,34, H 7,24, N 3,05%
gef.: C 65,04, H 7,41, N 2,95%
Verbindung XIVd wird mit Natriumthioäthylat in Dimethylformamid
O-demethyliert, wobei man das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren
anwendet. Die Verbindung XVd wird als kristallines
Hydrogenfumarat aus 1-Propanol gereinigt, sie enthält ¼ Mol
1-Propanol; Fp=<190°C (unter Zersetzung).
Analyse berechnet für C₂₀H₂₇NO₃ · C₄H₄O₄ · ¼ (C₃H₈O):
ber.: C 64,45, H 7,22, N 3,04%
gef.: C 64,55, H 7,45, N 3,05%
ber.: C 64,45, H 7,22, N 3,04%
gef.: C 64,55, H 7,45, N 3,05%
Ein Gemisch aus racemischer Base der Verbindung VI (15,8 g,
0,054 Mol) und (+)-Weinsäure (8,2 g, 0,54 Mol) wird in
heißem Methanol aufgenommen und unter Abkühlen auf 20°C
kristallisieren gelassen, wobei man schließlich auf 0°C
abkühlt. Man isoliert die Kristalle, wäscht mit kaltem
Methanol und trocknet das (-)-VI-(+)-Hydrogentartrat. Umkristallisation
aus Methanol ergibt (-)-VI-(+)-Hydrogentartrat
mit einem Schmelzpunkt von 163-165°C; =-41,1°
(c=1,06, 70% Methanol/Wasser). Die freie Base:
=-89,5°C (c=1,95, Methanol).
Analyse für C₁₆H₁₉NO₄ · C₄H₆O₆ · ¼ H₂O:
ber.: C 54,11, H 5,79, N 3,13, H₂O 0,96%
gef.: C 53,89, H 5,88, N 3,47, H₂O 1,04%
ber.: C 54,11, H 5,79, N 3,13, H₂O 0,96%
gef.: C 53,89, H 5,88, N 3,47, H₂O 1,04%
Die Mutterlaugen der Stufe A werden eingeengt. Der Rückstand
wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung in die
freie Base überführt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Dieses Material (9 g) wird mit (-)-Weinsäure (4,7 g) behandelt,
in heißem Methanol aufgenommen und zum Zwecke
der Kristallisation gekühlt - wie oben beschrieben. Man
isoliert die Kristalle und kristallisiert aus Methanol um,
dabei erhält man reines (+)-VI-(-)-Hydrogentartrat;
Fp=163 bis 165°C; =+41,8° (c=1,12, 70% Methanol/
Wasser). Die freie Base: =+89.8° (c=1,75,
Methanol).
Analyse für C₁₆H₁₉NO₄ · C₄H₆O₆ · ¼ (H₂O):
ber.: C 54,11, H 5,79, N 3,13, H₂O 0,96%
gef.: C 53,94, H 5,90, N 3,37, H₂O 0,73%
ber.: C 54,11, H 5,79, N 3,13, H₂O 0,96%
gef.: C 53,94, H 5,90, N 3,37, H₂O 0,73%
Die (-)-Base der Verbindung VI wird mit Wasserstoff über
Platinoxyd, wie in Beispiel 6 für das Racemat der Verbindung
VI beschrieben, hydriert. Die Verbindung (-)-VII wird als
(+)-Hydrogentartratsalz gereinigt; Fp=171 bis 172°C,
[α]Hg-365=-43,3° (c=1,04, 70% Methanol/Wasser). Die
freie Base hat einen Drehwert von [α]D=-31,6° (c=1,05,
Methanol).
Analyse für C₁₆H₂₁NO₄ · C₄H₆O₆:
ber.: C 54,42, H 6,17, N 3,17%
gef.: C 54,00, H 6,07, N 3,21, H₂O 0,17%
Analyse für C₁₆H₂₁NO₄ · C₄H₆O₆:
ber.: C 54,42, H 6,17, N 3,17%
gef.: C 54,00, H 6,07, N 3,21, H₂O 0,17%
Die (-)-Base der Verbindung VII wird mit Lithiumaluminiumhydrid
in Tetrahydrofuran gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen
Verfahren reduziert. Die Verbindung (-)-VIII wird als
freie Base isoliert und aus Methanol umkristallisiert;
Fp=160 bis 161,5°C; [α]D=-54,7° (c=1,02, Methanol).
Analyse für C₁₅H₂₁NO₃:
ber.: C 68,41, H 8,04, N 5,32%
gef.: C 68,64, H 8,11, N 5,11%
ber.: C 68,41, H 8,04, N 5,32%
gef.: C 68,64, H 8,11, N 5,11%
Die Verbindung (-)-IXd wird aus (-)-VIIIa gemäß dem in Beispiel 24
beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindung
(-)-IXd wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt,
Fp=165 bis 166°C; [α]D=-12,0°; [α]Hg-365=-81,4°
(c=1,25, Chloroform).
Analyse für C₁₈H₂₅NO₃:
ber.: C 71,25, H 8,31, N 4,62%
gef.: C 71,54, H 8,26, N 4,35%
ber.: C 71,25, H 8,31, N 4,62%
gef.: C 71,54, H 8,26, N 4,35%
Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 26 die dort verwendete
Verbindung IXd durch eine äquimolare Menge der Verbindung
(-)-IXd, so erhält man die in der Druckschrift genannte Verbindung
(-)-XId.
Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 27 die dort verwendete
Verbindung XId durch eine äquimolare Menge der Verbindung
(-)-XId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung
(-)-XIId, die als Hydrogenfumarat mit ¼ Mol Wasser
aus 1-Propanol isoliert wird; Fp=205 bis 217°C,
[α]Hg-365=-50,1° (c=1,12 Methanol);
Analyse für C₁₇H₂₃NO₃ · C₄H₄O₄ · ¼ (H₂O):
ber.: C 61,53, H 6,79, N 3,42, H₂O 1,06%
gef.: C 61,71, H 6,58, N 3,70, H₂O 0,72%
ber.: C 61,53, H 6,79, N 3,42, H₂O 1,06%
gef.: C 61,71, H 6,58, N 3,70, H₂O 0,72%
Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die dort verwendete
Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung
(-)-XIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung
(-)-XIIId.
Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die dort verwendete
Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge Verbindung
(-)-XIIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung
(-)-XIVd, die als (+)-Hydrogentartratsalz aus Methanol/
Äthylacetat isoliert wird; Fp=169 bis 170°C; [α]D=-17,4°
(c=1,09, Methanol). [α]Hg-365=-93,5° (c=1,09, Methanol).
Analyse für C₂₁H₂₉NO₃ · C₄H₆O₆:
ber.: C 60,84, H 7,15, N 2,84%
gef.: C 60,63, H 7,32, N 2,86%
ber.: C 60,84, H 7,15, N 2,84%
gef.: C 60,63, H 7,32, N 2,86%
Die Base der Verbindung (-)-XIVd wird mit Natriumthioäthylat
in Dimethylformamid gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren
O-demethyliert. Man isoliert die Verbindung (-)-XVd
als (+)-Tartratsalz aus Methanol/Wasser; Fp=206,5 bis 208°C;
[α]D=-34,5° (c=1,23, Wasser).
Analyse für (C₂₀H₂₇NO₃)₂ · C₆H₆O₆ · CH₄O (Methanol):
ber.: C 64,28, H 7,67, N 3,34%
gef.: C 64,19, H 7,55, N 3,39%
ber.: C 64,28, H 7,67, N 3,34%
gef.: C 64,19, H 7,55, N 3,39%
Die Ätherlösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat,
man filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält
den gewünschten Essigester.
Die Base der Verbindung (+)-VI wird mit Wasserstoff über
Platinoxyd gemäß dem in Beispiel 6 für die racemische Verbindung
VI beschriebenen Verfahren reduziert. Man reinigt die
Verbindung (+)-VII als (-)-Hydrogentartratsalz; Fp=172 bis
173°C. Die freie Base hat einen Drehwert von [α]D=+31,9°
(c=1,13, Methanol).
Analyse für C₁₆H₂₁NO₄ · C₄H₆O₆:
ber.: C 54,42, H 6,17, N 3,17%
gef.: C 54,19, H 6,10, N 3,44%
ber.: C 54,42, H 6,17, N 3,17%
gef.: C 54,19, H 6,10, N 3,44%
Die Base der Verbindung (+)-VII wird mit Lithiumaluminiumhydrid
in Tetrahydrofuran gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen
Verfahren reduziert. Die Verbindung (+)-VIII wird als freie
Base isoliert und aus Methanol umkristallisiert; Fp=159,5 bis
160,5°C; [α]D=+54,4° (c=1,01, Methanol).
Analyse für C₁₅H₂₁NO₃:
ber.: C 68,41, H 8,04, N 5,32%
gef.: C 68,19, H 8,13, N 5,16%
ber.: C 68,41, H 8,04, N 5,32%
gef.: C 68,19, H 8,13, N 5,16%
Die Verbindung (+)-IXd wird gemäß dem im Beispiel 24 beschriebenen
Verfahren aus (+)-VIIIa hergestellt. Die Verbindung
(+)-IXd wird durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt;
Fp=161 bis 162°C; [α]D=+12,0°; [α]Hg-365=+80,9°
(c=1,25, Chloroform).
Analyse für C₁₈H₂₅NO₃:
ber.: C 71,25, H 8,31, N 4,62%
gef.: C 71,50, H 8,12, N 4,26%
ber.: C 71,25, H 8,31, N 4,62%
gef.: C 71,50, H 8,12, N 4,26%
Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 26 die dort verwendete
Verbindung IXd durch eine äquimolare Menge (+)-IXd, so
erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung (+)-XId.
Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 27 die dort verwendete
Verbindung XId durch eine äquimolare Menge (+)-XId, so erhält
man die in der Überschrift genannte Verbindung (+)-XIId,
die als Hydrogenfumarat isoliert wird. Das Rohprodukt wird
ohne weitere Reinigung so wie es ist verwendet.
Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 12 die dort verwendete
Verbindung XIIa durch eine äquimolare Menge der Verbindung
(+)-XIId, so erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung
(+)-XIIId.
Ersetzt man im Verfahren des Beispieles 13 die dort verwendete
Verbindung XIIIa durch eine äquimolare Menge der Verbindung
(+)-XIIId, so erhält man die in der Überschrift genannte
Verbindung (+)-XIVd, die als (-)-Hydrogentartratsalz aus
Methanol/Äthylacetat isoliert wird; Fp=168 bis 169°C;
[α]Hg-365=+93,2° (c=1,24, Methanol).
Analyse für C₂₁H₂₉NO₃ · C₄H₆O₆:
ber.: C 60,84, H 7,15, N 2,84%
gef.: C 60,86, H 7,02, N 2,95%
ber.: C 60,84, H 7,15, N 2,84%
gef.: C 60,86, H 7,02, N 2,95%
Die Base der Verbindung (+)-XIVd wird mit Natriumthioäthylat
in Dimethylformamid gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren
O-demethyliert. Man isoliert die Verbindung (+)-XVd
als (-)-Tartratsalz aus Methanol/Wasser; Fp=207 bis 209°C;
[α]D=+34,2° (c=1,26, Wasser).
Analyse für (C₂₀H₂₇NO₃)₂ · C₆H₆O₆ · CH₄O (Methanol):
ber.: C 64,28, H 7,67, N 3,34%
gef.: C 64,29, H 7,72, N 3,38%
ber.: C 64,28, H 7,67, N 3,34%
gef.: C 64,29, H 7,72, N 3,38%
Claims (3)
1. N-substituierte 6,8-Dioxamorphinane der allgemeinen
Formel XL
und deren optische Isomere der allgemeinen Formel
worin
R¹ für H oder Cyclopropylmethyl steht, und
R³, R⁴ und R⁵, jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
die Racemate dieser Verbindungen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
R¹ für H oder Cyclopropylmethyl steht, und
R³, R⁴ und R⁵, jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
die Racemate dieser Verbindungen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. (-)-17-Cyclopropylmethyl-7,7-dimethyl-3-hydroxy-6,8-
dioxamorphinan oder dessen Tartrat-, Fumarat- oder
Hydrochloridsalze.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es
mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen
1 und 2 erhält.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US05/626,393 US4016167A (en) | 1975-10-28 | 1975-10-28 | N-Substituted-6,8-dioxamorphinans |
Publications (2)
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FR (1) | FR2329281A1 (de) |
GB (2) | GB1559979A (de) |
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US4246413A (en) * | 1979-05-14 | 1981-01-20 | Bristol-Myers Company | 6-Oxamorphinans |
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WO2014118618A1 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Purdue Pharma L.P. | Benzomorphan analogs and the use thereof |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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