DE2434687A1 - Neue analgetika und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue analgetika und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE
DR. WERNER KINZEBACH
D-BOOO MÜNCHEN 4O. BAUEReTRASSE 22 ■ FIRNRUF (O80) 37 OB S3 ' TELEX B2IS2OS ISAn O
POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43, POSTFACH 7βΟ
München, den 18. Juli 1974 M/15373
BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y., U.S.A.
Neue Analgetika und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue N-substituierte 3-Hydroxy-8-oxamorphinane
und ein neues Verfahren zu deren Herstellung. Diese neuen Verbindungen sind als Analgetika und/oder als
Narkotikum-Antagonisten brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind umfaßt durch die Formel
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M/15373
worin R ausgewählt ist unter H, (niedrig)Alkyl,
/-CHq
—CHp-C—CH, —CHp-CH-CHp, -CHp
-CH2
-CH2-CH=CH , -CH2
Cl
-CH
-CH2-C =
-C = CH2 ,
CH3
pCH2
-CH,
HL
-CH2-
-CH
■-9
und (niedrig)Alkenyl, worin R Wasserstoff oder
stellt, R ausgewählt ist unter H, (niedrig)Alkyl,
/Γ"Λ
N *0, (niedrig)Acyl,
409886/1461
O ^ ° ^ - 3 - O ^ Μ/15373
CH3 0·
Ol Il -ClI2-CH2- , CII3-C-C- f -CH2-O-CII3
CH3
■»-Ö
und Cinnamoyl und worin R Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl
bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Drogenmißbrauch durch abenteuerlustige Jugendliche oder durch Leute, die nach einem Ausweg aus den Realitäten des Alltags
suchen, hat in unserer gegenwärtigen Gesellschaft mehr und mehr überhandgenommen. Eine Klasse von in weitem Umfang mißbräuchlich
verwendeten Drogen sind die narkotischen Analgetika, wie Codein, Morphin, Meperidin und dgl. Wegen der großen
Gewöhnungsgefahr an diese Mittel wird von der pharmazeutischen Industrie und von den Regierungen viel Zeit und
Geld angewendet, in dem Versuch, neue Analgetika und/oder Narkotikum - Antagonisten zu finden und zu entwickeln, die
keine Gewöhnung hervorrufen.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wenig
mißbräuchlich zu verwendende Analgetika und eine Synthese hierfür zu schaffen, die nicht von Opiumalkaloiden als Ausgangsmaterialien
abhängt und dennoch kommerziell durchführbar ist.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Schaffung der Verbindungen
der Formel L und durch deren Totalsynthese aus dem leicht zugänglichen Ausgangsmaterial 7-Methoxy-3,4-dihydro-
409886/1 461
- 4 - M/15373
-2 [ih]-naphthalinon gelöst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen den Oxamorphinangrundkörper,
der in der folgenden ebenen Formel mit Zahlen versehen und dargestellt ist:
Obgleich drei asymmetrische Kohlenstoffe (Sternchen) im
Oxamorphinanmolekül vorliegen, sind nur zwei diasterooisomere (razemische) Formen möglich, da das an die Position 13
und 9 gebundene Iminoäthansystem geometrisch zu einer cis(1,.3-diaxialen)-Verknüpfung
gezwungen ist. Diese Razemate können sich daher nur in der Konfiguration des Kohlenstoffs 14 unterscheiden.
Die einzige Variable ist das eis- und trans-Verhaltnis
des Substituenten am Kohlenstoffatom 14 bezüglich dos Iminoäthansystems. Steht in den erfindungsgemäßen Verbindungen
der 14-Substituent (Alkyl) transständig zum Iminoäthansystem,
liegen die 1 4 ι?ύ-Alkyloxyisomorphinane vor. Steht das 14-Alkyl
in cis-Stellung zum Iminoäthansystem, liegen die 14ß-Alkylcxa morphinane
vor.
Die Verwendung einer graphischen Darstellung eines Oxamorphinans soll die dl-razemische Mischung und die aufgelösten
d- und 1-Isomeren davon einschließen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die 14Qi- und 14ß-Alkyl-
oxamorphinane, können als zwei optische Isomere existieren
und zwar als linksdrehende und rechtsdrehende Isomere. Die op-
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M/15 373
tischen Isomeren können graphisch dargestellt werden als
4ß-Alkyloxamorphinan:
14 Cc-Älkyloxaisomorphinan:
und
Die vorliegende Erfindung umschließt alle Isomeren, einschließlich
der optischen Isomeren in ihrer aufgetrennton
Form.
Die optischen Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation
der gebildeten diastereoisomeren Salze, beispielsweise mit d- oder 1-Weinsäure oder D-(+)-Gc -Bromkampfersulfonsäure
aufgetrennt und isoliert werden. Die linksdrehenden Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die bevorzugtesten
Ausführungsformen. Andere Säuren, die zur Auftrennung üblich
sind, können verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus Benzomorphinanen
hergestellt, die den durch die folgende ebene Formel dargestellten Grundkörper mit der angezeigten Numerierung besitzen:
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M/15373
Bei der vorliegenden Erfindung wird der Begriff "(niedrig)" bei einem Kohlenwassterstoffrest angewendet,
der aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl , Äthoxy, Vinyl, Äthinyl und dgl. besteht. Der Begriff "(niedrig)
Acyl" bedeutet einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isobutyryl und dgl. Der Begriff
"pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" umfaßt alle die anorganischen und organischen sauren Salze der
erfindungsgemäßen Verbindungen, die üblicherweise zur Herstellung
nichttoxischer Salze medizinischer Mittel verwendet werden, die Aminfunktionen enthalten. Erläuternde Beispiele
sind die Salze, die durch Vermischen der Verbindungen der Formel L mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure,
Apfelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Pamoasäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäure,
Myristinsäure, Laurylschwefelsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linolsäure oder Linolensäure, Fumarsäure und dgl. gebildet
sind.
Die erfindurigsgemäßen Verbindungen werden durch eine Totalsynthese
hergestellt, die mehrere Stufen umfaßt, überraschend
ist die Synthese wirksam und erscheint kommerziell brauchbar. Das Verfahren ist in den folgenden Schemata aufgezeigt.
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M/15373
CH3O
Schema I Eeispiel
VIIa
Dr
VIIb
VIIIb
A09886/ 1 A61
M/15373
(Fortsetzung Schema I)
Beispiel 2 5
Br"
N-CH.
Va
XVIa
N-CH.
Beispiel 12
CH2OH
VIIIc
VIIc und VIIb
CH 0
XIVc
xvc
£-XVc
409886/1461
_ 9 —
M/15373
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
sind die Verbindungen der Formel
worin R ausgewählt ist unter
CH,
-C=CH, H, - CH2-CH=CH2, -CH2CH=C ,
CH,
(niedrig)Alkyl,
-CH2
-R° , -CIL
-CH2-CH=CH , -CH2
<]
Cl
, -CII
-CH
-CH- -GH.
-CH.
l6 *
409886/1461
und (niedrig)Alkenyl, worin R die Bedeutung H oder
2 CH3 besitzt, R ausgewählt ist unter H, (niedrig)Alkyl,
: C "μ —2>
0 , (niedrig) Acyl,
'.'i-Q
. CH3 O
r ■' CH3
(Oi-CH2-CH2- , CH3-C —.C- a -CH2-O-CH3
-CH2-CH2-
und Cinnamoyl, und worin R die Bedeutung H oder (niedrig)Alkyl
besitzt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
409886/1481
- 11 - M/15 373
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel
. XXXX
worin R ausgewählt ist unter
-CII9-C-CH, H, -CH2-CH=CH2, -CH2-CH-C
.CH-
CII-
(niedrig)Alkyl,
-^CH2
-^CH2
-R° , -CH.
-CH2-CH=CH , -CH2 O^ , -CH ζ~\
Ii CH^
-CH
-ς -
CH
"' "CH2""? * CH2
' -CH2
-CH*
-CH^-
S-
A 0 9 8 8 6 / T461..
-Π
und (niedrig)Alkenyl, worin R die Bedeutung Wasserstoff
2
oder CH- besitzt und R ausgewählt ist unter H, (niedrig)Alkyl,
oder CH- besitzt und R ausgewählt ist unter H, (niedrig)Alkyl,
-C —P N —^ O, (niedrig)Acyl,
ο
ο
CH3 O
Ol Il -CU2-CH2- , CH3-C-C- -CH2-O-CH3 ,
r O
3 und Cinnainoyl, und worin R die Bedeutung H oder (niedrig)
Alkyl besitzt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Eine bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel XXXX, worin R1 die Bedeutung -CH2-CH=CH2, H, (niedrig)
409886/1461
- 13 - M/15373
-CH2-C=CH, -CH2-CH=C 3 , -CH2 <J— R6,
R6
/V" 6
oder -CH2 ( O besitzt, worin R die Bedeutung H oder CH3
0 0
2 " ft Vv "
besitzt, R die Bedeutung H, CH3, CH3-C- oder N /~C- besitzt, und
R* für H, CH3 oder C2H5 steht oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz davon.
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel XXXX, worin R die Bedeutung -CH0 <^1 /
-CH2 ^y oder -CH2-CH=CH2 besitzt, R2 für H,. CH3 oder
Q 3
CH^-C- steht und R Methyl ist; oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalz davon.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel
XXXXI
worin R ausgewählt ist unter
4Q9886/14ST '
M/15373
-CH2-C=CH, "CH2-CH=CH2, -
■ niedrig (Alkyl), "
CH
CH
-CH2-CH=
-CH2-^J
-CH2-C = 2
9
CH
CH
CH,,
-CH
--CH
if
409886/U61
- 15 - M/15373
und (niedrig)Alkenyl, worin R die Bedeutung H oder CH-.
2
besitzt, R ausgewählt ist unter H, (niedrig)Alkyl,
besitzt, R ausgewählt ist unter H, (niedrig)Alkyl,
-C-—(' ,N —? O , (niedrig) Acyl,
ο 9
-ε-/Λ ,
CH3 O
(Oi-CU2-CH2- , CH3-C-C- ,-
CH3
tt
CH2-C-
-CH2-CH2-
und Cinnamoyl, und worin R die Bedeutung H oder (niedrig) Alkyl besitzt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz
davon.
Eine bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der
ie Bee
/CH3
Formel XXXXI, worin R1 die Bedeutung -
-CH2-CH=C ,
R6 * VCH3
oder -CH0—C '^? besitzt, worin R die Bedeutung H oder
R6 * VCH3
oder -CH0—C '^? besitzt, worin R die Bedeutung H oder
0 r-^ °
2 " ^Vv "
besitzt, R die Bedeutung H, CH-,, CH-.-C- oder N V-C- besitzt,
und R für H, CH3 oder C3H5 steht; oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalz davon.
A09886/U61
- 16 - ■ M/15373
Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R1 -CH2—«<3 , -CH2—S\ ,
oder -CH2-CH=CH2 bedeutet, R2 für H, CH3 oder
" 3
CHt-C- steht und worin R Methyl bedeutet; oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalz davon.
Die bevorzugtesten Ausführungsformen sind:
1. Die Verbindung gemäß Formel XXXX, worin R1 für -CH9—<1
2 3
steht, R die Bedeutung Wasserstoff besitzt und R Methyl
darstellt; oder das Hydrochloridsalz davon.
Formel
2. Die Verbindung gemäß XXXX, worin R1 für -CH9—<f\ steht,
2 3
R die Bedeutung H besitzt und R Methyl darstellt; oder das.
Hydrochloridsalz davon.
3. Die Verbindung gemäß Formel XXXX, worin R1 für -CH9-CH=CH9
1 3
steht, R die Bedeutung H besitzt und R Methyl darstellt;
oder das Hydrochloridsalz davon.
4. Die Verbindung gemäß Formel XXXX, worin R für H steht,
2 3
R die Bedeutung H oder Methyl besitzt und R die Bedeutung
H oder Methyl besitzt; oder ein Säureadditionssalz davon.
5. Die' Verbindung gemäß Formel XXXXI, worm R für -CH9—<]
2 3
steht, R die Bedeutung H besitzt und R Methyl darstellt;
oder das Hydrochloridsalz davon.
6. Die Verbindung gemäß Formel XXXXl',1 worin R1 für -CH9—^S
2 3
steht, R die Bedeutung H besitzt und R Methyl darstellt;
oder das Hydrochloridsalz davon.
409886/1461
2 43 A687M/15373
7. Die Verbindung gemäß Formel XXXXI, worin R für -CH2-CH=CH2 steht, R2 die Bedeutung H besitzt und R3 Methyl
darstellt; oder das Hydrochloridsalz davon.
8. Die Verbindung gemäß Formel XXXXI, worin R für H steht,
2 3
R die Bedeutung H oder Methyl besitzt und R für H steht;
oder ein Säureadditionssalz davon.
9. Die linksdrehenden Isomeren der Verbindung XXXX.
10. Die rechtsdrehenden Isomeren der Verbindung XXXX.
11. Die linksdrehenden Isomeren der Verbindung XXXXI.
12. Die rechtsdrehenden Isomeren der Verbindung XXXXI.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind neu und bilden auch bevorzugte Ausführungsformeri.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
LI
worin R ausgewählt ist unter -CH2-C=1CH, -
/CH
-CH2-CH=C , (niedrig)Alkyl,
-CH2-CH=C , (niedrig)Alkyl,
CH3
CH3
409886/1461
- 18 _ 2A34687M/15373
«6
-CH-—^1 **" ^ -
- w t -CH2-C «
H3 3 CH3
=CH2
' · V
R6
und (niedrig)Alkenyl, worin R für H oder CH3 steht, R
die Bedeutung H oder (niedrig)Alkyl besitzt; dadurch gekennzeichnet,
daß man in aufeinanderfolgenden Stufen
409886/U61
- 19 - M/15373
A. die Verbindung der Formel
. XXXXIII
7
worin R (niedrig)Alkyl bedeutet und R die obigen Bedeutungen
besitzt, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der Formel
X-(Z)-W worin W ausgewählt ist unter
-C=CH, -CH=CH2 , -CHt=C^ , H, (niedrig) Alkyl
λ?Η3
CH
Cl
r6
Ii -4—r6
R A09886/U61
- 20 - · M/15373
und einem Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin
R die Bedeutung H oder CH-, besitzt, Z für Carbonyl
0 J
(-C-) oder -CH2- steht und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base behandelt, wobei die Verbindung der Formel
XXXXIV
3 7
entsteht, worin R , Z, W und R die obigen Bedeutungen besitzen; O
Il
und wenn Z für Carbonyl (-C-) steht,
B. die Verbindung XXXXIV mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung der
Formel
-CH2-W
XXXXV
7 3
entsteht, worin R , W und R die obigen Bedeutungen besitzen;
entsteht, worin R , W und R die obigen Bedeutungen besitzen;
C. die Ätherfunktion der Verbindung XXXXIV oder XXXXV durch
Behandlung mit einem Mittel, ausgewählt unter NaS-C3H5, Bromwasserstoff
säure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid spaltet.
0-98 86/U61
- 21 - M/15373
Der Begriff "inertes organisches Lösungsmittel" bedeutet ein organisches Lösungsmittel, das bei der Reaktion nicht
teilnimmt, so daß es aus der Reaktion unverändert hervorgeht. Solche Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform,
Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol,
Äther, Äthylacetat, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid,
Dimethylformamid und dgl., wenn man ein Säurehalogenid verwendet. Führt man eine Alkylierungsreaktion durch,
können die verwendeten Lösungsmittel auch (niedrig)Alkanole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und dgl. umfassen.
Der Begriff "organisches tertiäres Amin" bedeutet ein bei Acylierungsreaktionen allgemein als Protonenakzeptor
verwendetes tertiäres Amin. Solche Amine sind tri(niedrig) Alkylamine, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin und
dgl., Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin und dgl.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der
Formel
XXXX
CH3
worin R ausgewählt ist unter
CH2-C=CH, -CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C' , E, (niedrig)Alkyl
CII3
• R6 . CH3
CH2
409886/1461
- 22 - M/15373
und Alkenylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin R für H oder CH3 steht, R die Bedeutung H oder (niedrig)-Alkyl
besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen
A. die Verbindung der Formel
NH-
. XXXXIIIa
7 3
worin R (niedrig)Alkyl bedeutet und R die obigen Bedeutungen
besitzt, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der Formel
X-(Z)-W worin W ausgewählt ist unter
-CSCH, -CII=CII2 , -CH=C^ , H, (niedrig) Alkyl,
τ>6 3
yyR ciu
R ι \/ , "^vI ,-CH=CH ,
CH« '
409886/U61
- 23 - M/15373
atomen, worin R für H oder CH^ steht, Z Carbonyl
0
V~\ und Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoff
(-C-) oder -CH2- bedeutet und X für Chlor, Brom oder Jod steht,
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base behandelt, wobei die Verbindung der Formel
XXXXIVa
3 7
entsteht, worin R , Z, W und R die obigen Bedeutungen besitzen; und wenn Z Carbonyl / U \ bedeutet,
B. die Verbindung XXXXIVa mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung
der Formel
XXXXVa
entsteht, worin R , W und R die obigen Bedeutungen besitzen; und
C. die Ätherfunktion der Verbindung XXXXIVa oder XXXXVa durch Behandeln mit einem Mittel, ausgewählt unter NaS-CjH-, Bromwasserstoff
säure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid spaltet,
409886/.1461
- 24 - M/15373
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
XXXXb
worin R ausgewählt ist unter
/3 -CH9-C=CH, -CH0CH=CH0, -CH0-CH=C^ ,
Δ λ l l VCH3
-CH0-CH=CH, und Alkenylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
~ I
Cl
und worin R für H oder (niedrig)Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet,
daß man in aufeinanderfolgenden Stufen
A. die Verbindung der Formel
XXXXIIIa
worin R (niedrig)Alkyl bedeutet und R die obigen Bedeutungen
besitzt, mit einem Alkylierungsmittel der Formel
R1 - X
worin R die obigen Bedeutungen besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel in
Gegenwart einer geeigneten Base behandelt, wobei die Verbindung
409886/1461
M/15 373
der Formel
XXXXIVb
7 1 3
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
B. die Ätherfunktion der Verbindung XXXXIVb durch Behandeln mit NaS-C-H5, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid spaltet.
Bevorzugtere Ausführungsformen sind das Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel XXXXb, worin:
7 2
1. in Stufe A die Gruppe R Methyl bedeutet, R für H oder
Methyl steht, das inerte organische Lösungsmittel Methylenchlorid,
Dichloräthan oder ein (niedrig)Alkanol ist, worin die Base Pyridin, Triäthylamin oder ein Alkalimetallhydroxid
oder -carbonat ist und worin die Reaktion bei ungefähr 150C
bis ungefähr Rückflußtemperatur durchgeführt wird;
7 2
2. worin in Stufe A die Gruppe R Methyl bedeutet, R Methyl
darstellt, worin das organische Lösungsmittel Methanol, Äthanol, H-Propanol oder Isopropanol ist, worin die Base Triäthylamin
oder Natrium- oder Kaliumcarbonat ist und die Reaktion bei ungefähr Rückflußtemperatur während ungefähr 5 bis ungefähr
20 Stunden durchgeführt wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
409886/1461
M/15373
- H
XII
2 3
worin R (niedrig)Alkyl bedeutet und R für H oder (niedrig)
Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen
A. die Verbindung der Formel
N τ BT
VII
12 3
worin R und R (niedrig)Alkyl bedeuten und R für H oder
(niedrig)Alkyl steht, durch Behandeln mit Boran, Alkalimetallbase (Natriumhydroxid) und Wasserstoffperoxid hydratisiert,
wobei die Verbindung der Formel
N-R"1
ί CH2OH
VIII
12 3
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
B. Verbindung VIII mit einem großen Überschuß eines (niedrig) Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenids sulfoniert, wobei die Verbindung
der Formel
409886/1461
M/15373
IX
2 3 1 entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen
und Z für (niedrig)Alkyl oder Aryl steht;
C. Verbindung IX durch Behandeln mit einem Überschuß an Natriumhydrid cyclisiert, wobei die Verbindung der Formel
12 3 entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
D. Verbindung X mit Bromcyan behandelt, wobei die Verbindung der Formel
. XI
12 3 entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
409886/1461
- 28 - M/15373
E. Verbindung XI mit Lithiumaluminiuinhydrid in einem inerten
Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung der Formel XII entsteht.
Eine bevorzugtere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
N - H -
. XIIP
2 3
worin R Methyl bedeutet und R für H oder (niedrig)Alkyl
steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen
A. die Verbindung der Formel
VIIp
12 3
worin R und R Methyl bedeuten und R für H oder (niedrig) Alkyl steht, durch Behandeln mit einem Überschuß an Boran,
einem leichten Überschuß eines Alkalimetallhydroxide (Natriumhydroxid) und Wasserstoffperoxid hydratisiert, wobei die Verbindung
der Formel
VIIIp
409886/1461
M/15373
243468?
1 2 3
entsteht, worm R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
entsteht, worm R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
B. Verbindung VIIIp mit einem großen Überschuß eines (niedrig)
Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenids sulfoniert, wobei die Verbindung der Formel
A N - R1
H2OSO2Z
IXp
2 3 1
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen und Z für (niedrig)Alkyl oder Aryl steht;
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen und Z für (niedrig)Alkyl oder Aryl steht;
C. Verbindung IXp durch Behandeln mit einem Überschuß an Natriumhydrid
in einem inerten organischen Lösungsmittel (Benzol, Toluol, Xylol oder dgl.) cyclisiert, wobei die Verbindung der
Formel
Xp
12 3
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
D. Verbindung X mit Bromcyan behandelt, wobei die Verbindung der Formel
.N - CN
XIp
409886/ 1 461
-, 30 - Μ/15373
12 3
entsteht, worm R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
E. Verbindung XIp mit Lithiumaluminiurahydrid in einem inerten
Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung der Formel XIIp entsteht.
Eine bevorzugtere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
N-H
XIIz
2 3
worin R Methyl bedeutet und R für H oder (niedrig)Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen A. die Verbindung der Formel
VIIz
12 3
worin R und R Methyl bedeuten und R für H oder (niedrig)
Alkyl steht, durch Behandeln mit einem Überschuß an Boran, einem leichten Überschuß eines Alkalimetallhydroxide (Natriumhydroxid)
und Wasserstoffperoxid hydratisiert, wobei die Verbindung der Formel
09886/1461
M/15373
- RJ
H2OH
VIIIZ
12 3
entsteht« worin R , R und R die obxgen Bedeutungen besitzen,
die Verbindung VIIIz mit einem großen Überschuß eines (niedrig)Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenids sulfoniert, wobei
die Verbindung der Formel
- RJ
JCH2OSO2Z
IXz
2 3 1
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen und Z für (niedrig)Alkyl oder Aryl steht,
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen und Z für (niedrig)Alkyl oder Aryl steht,
C. Verbindung IXz durch Behandeln mit einem Überschuß an Natriumhydrid
in einem inerten organischen Lösungsmittel (Benzol, Toluol Xylol oder dgl.) cyclisiert, wobei die Verbindung der Formel
Xz
ίο "ϊ
entsteht, worin R ,R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
entsteht, worin R ,R und R die obigen Bedeutungen besitzen;
D. Verbindung Xz mit Bromcyan behandelt, wobei die Verbindung der Formel
409886/ 1 461
- 32 - M/15373
XlZ
12 3
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen; und
E. Verbindung XIz mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten
Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung der Formel XIIz entsteht.
Alle Verbindungen der vorliegenden bevorzugten Ausführungsformen sind neu und aufgrund ihrer Eigenschaften als Analgetika
und/oder narkotikum-antagonist!sehe Mittel oder als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Verbindungen mit diesen biologischen Aktivitäten wertvoll.
Insbesondere sind die Verbindungen der Formel XV diejenigen,
die die wünschenswertesten Eigenschaften, d. h. analgctischo
und/oder narkotikum-antagonistische Eigenschaften besitzen. Einige
dieser Verbindungen besitzen auch eine antitussive Aktivität, eine Eigenschaft, die bei ähnlichen Serien im allgemeinen
mit analgetischer Aktivität einhergeht.
Aus dem Stand der Technik auf dem Gebiet der narkotischen
Analgetika ist es wohlbekannt, daß einige Verbindungen sowohl agonistische als auch antagonistische Eigenschaften besitzen
können. Ein Agonist ist eine Verbindung, die ein narkotisches Analgetikum imitiert und sie besitzt analgetische Eigenschaften.
Ein Antagonist ist eine Verbindung, die den analgetischen und euphorischen Eigenschaften eines narkotischen Analgetikums
entgegenwirkt. Es ist möglich, daß eine Verbindung beide Eigenschaften
besitzt. Ein gutes Beispiel für eine solche Verbindung ist Cycüazocin.
409886/U61
- 33 - M/15 373
In vivo Untersuchungen wurden durchgeführt bei den Verbindungen, die im vorliegenden als XVc (razemischo Mischung), d-XVc
(rechtsdrehendes Isomeres), 1-XVc (linksdrehendes Isomeres) und dl-XVd (vgl. Beispiele für Strukturen) durchgeführt, um ihre
agonistischen und/oder antagonistischen Eigenschaften zu bestimmen.
agonistischen und/oder antagonistischen Eigenschaften zu bestimmen.
Tabelle I gibt die Ergebnisse dieser Untersuchungen wieder.
Die aufgeführten Zahlenwerte sind die Anzahl an mg/kg Körpergewicht an Verbindung, die einen agonistischen oder antagonistischen Effekt bei 50 % der so untersuchten Mäuse und Ratten ergab
Die aufgeführten Zahlenwerte sind die Anzahl an mg/kg Körpergewicht an Verbindung, die einen agonistischen oder antagonistischen Effekt bei 50 % der so untersuchten Mäuse und Ratten ergab
409886/1461
CD CO OO
| Agonist-Aktivität | SC | Maus | SC | (Schmerz test; |
PO | Oxynorphon Sträub'scher Test (Sträub Tail) |
PO | Antagonist-Aktivität | PO | 4 Morphinantagonisrnus Rattenschwanzbev^gung (rat tail flick) |
PO | I | ro | |
| Phenylchinon Writhing untersuchte Verbindung |
0,19 | PO | 0,03 | Ratte | 4,0 | SC | N.D. | 3 Oxynorphon Narkose |
• N.D. | SC | 7,3 | U) | CaJ | |
| >40 | N.D. | .5 x15 | N.D. | 0,61 | N.D. | SC | N.D. | 0,05 | N.D. | I |
CD
OO |
|||
| 0,11 | N.D. | 0,02 | : 1,3 | *10 | 14,6 | 0,36 | 1,25 | ^20 | 6,3 | |||||
| XVc Tartrat | 0,07 | 2,7 | *0,01 | N.D. | «0,2 | N.D. | N.D. | N.D. | 0,021 | N.D. | ||||
| d-XVc Tartrat | 4,9 | N.D, | N.D. | N.D. | 24 | 187 | 0,014 | 90 | 0,9 | 82,2 | ||||
| 1-XVc Tartrat | 0,77 | 36 | N.D. | N.D. | 12,0 | >64 | 1,8 | 5,4 | 12,2 | 22,1 | ||||
| XVe Tartrat | 26,3 (schwaches Do sisansprechen) |
15 | N.D. | N.D. | 1,14 | 46 | 10,0 | 5,4 | 0,38 | 12,6 | S | |||
| Tabelle I | Pentazocin | 0,047 | N.D, | N.D. | N.D. | 0,29 | 24 | 0,58 | 2,7 | 0,086 | 3,7 | Ί.5373 | ||
| Nalorphin | 40 | 4,0 | N.D. | N.D. | 0,81 | 13,1 | 0,32 | 0,95 | 0,040 | 2,7 | ||||
| ED50 (mg/kg) | Levallorphan | N.D, | 0,17 | 0,12 | 0,010 | |||||||||
| Cyclaz'ocin | 0,02 | |||||||||||||
| Naloxon | ||||||||||||||
- 35 - M/15373
Alle Verbindungen wurden als Tartrate getestet, jedoch sind die
aufgeführten Gewichte in mg/kg korrigiert und bezogen auf die freie Base angegeben.
50 % Verminderung der Zahl von durch Phenylchinon hervorgerufenen Krümmungen (Siegmund, E. A. et al., Proc. Soc. Biol.
& Med. 9^, 729; 1957).
Antagonismus von Sträub1sehe Test, hervorgerufen durch
Oxymorphon (2 mg/kg se.) bei 50 % der Mäuse.
Antagonismus des Ausrichtungsreflexverlustes (Righting
Reflex Loss), der durch Oxymorphon (1,5 mg/kg se.) bei 50 %
der Ratten hervorgerufen wurde.
50 % Verminderung des durch Morphin (15 mg/kg se.) hervorgerufenen
analgetischen Effekts, gemessen durch das Rntr Tail-Flick-Verfahren (Harris, L. S. und Pierson, A. K.,
J. Pharmacol. & Expt. Therap., 143, 141; 1964).
N. D. - nicht durchgeführt.
Aus der Tabelle geht hervor, daß Verbindung 1-XVc bei parenteraler
und oraler Verabreichung eine starke agonistische und antagonistische Aktivität entwickelt. Alle Verbindungen der Formel
XV gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen unterschiedliche Wirksamkeitsgrade derselben Aktivität. Wie dies bei den
meisten Verbindungen dieses .Typs von Natur aus der Fall ist, besitzen die Verbindungen in gleicher Weise etwas antitussive
Nebenaktivität.
Der normale orale und parenterale Dosierungsbereich der Verbindungen
der Formel XV bei erwachsenen Menschen liegt im Borough
von ungefähr 0,1 bis 50 mg,drei-bis viermal täglich, abhängig
vom Weg der Verabreichung und von der jeweiligen verabreichten Verbindung.
409 886/146
M/15373
In der Literatur wurde berichtet, daß die Verbindung Haloperidol,
4"L4- (p-Chlorphenyl) -4-hydroxypiperidino] -4 ' -f luorbutyrophenon
Merck Index, 8th Edition, Seite 515) einige experimentelle Verwendung bei der Linderung von Entziehungssymptomen bei narkotischer Sucht gefunden hat. Es ist daher eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, Haloperidol mit den erfindungsgemäßen
Narkotikum - Antagonisten zu verbinden, um ein Produkt herzustellen, das nicht nur Narkotikummißbrauch verhindert, sondern
gleichzeitig eine unterstützende Therapie bei Abwesenheit von Opiaten schafft.
Merck Index, 8th Edition, Seite 515) einige experimentelle Verwendung bei der Linderung von Entziehungssymptomen bei narkotischer Sucht gefunden hat. Es ist daher eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, Haloperidol mit den erfindungsgemäßen
Narkotikum - Antagonisten zu verbinden, um ein Produkt herzustellen, das nicht nur Narkotikummißbrauch verhindert, sondern
gleichzeitig eine unterstützende Therapie bei Abwesenheit von Opiaten schafft.
Haloperidol wird im allgemeinen zwei- oder dreimal t/Ig] ich oral
zu 0,5 bis 5,0 mg verabreicht, und zwar in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit. Eine Dosis an Haloperidol in diesem Bereich
würde gleichzeitig mit einer wirksamen Dosis des Narkotikum — Antagonisten verabreicht werden, um das gewünschte Ergebnis
zu schaffen.
Zu anderen Kombinationen gehören die Narkotikum-Antagonisten
in Verbindung mit Anti-Angstmitteln, wie Chlordiazepoxyd und
Diazepam, oder Phenothiazine^ wie Chlorpromazin, Promazin oder Methotrimeptrazin.
in Verbindung mit Anti-Angstmitteln, wie Chlordiazepoxyd und
Diazepam, oder Phenothiazine^ wie Chlorpromazin, Promazin oder Methotrimeptrazin.
Beispiele Beispiel 1
3 ,4-Dihydro-7-methoxy-1 -allyl-2 (1 H) naphthalinon (Ha)
Zu einer gerührten Lösung von 50 g (0,284, Mol) Verbindung Ia
409886/1461
M/15373
(3,4-Dihydro-7-methoxy-2(1H)naphthalinon), gelöst in 200 ml
trockenem Benzol gibt man im Verlauf von 5 bis 10 Minuten unter Stickstoff 40,5 g (0,5 Mol) Pyrrolidin, gelöst in 50 ml Benzol
zu. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und in einer Dean-Stark-Vorrichtung werden 5 ml Wasser gesammelt. Die Mischung
wird gekühlt und langsam zu 60,5 g (0,5 Mol) Allylbromid, gelöst in 300 ml Benzol zugegeben. Die erhaltene Mischung wird
3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend gibt man 200 ml Wasser zur Reaktion zu und setzt das Rückflußkochen fort. Nach
30 Minuten wird die Mischung gekühlt, die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser, gefolgt von mit Natriumchlorid gesättigtem
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand destilliert man, wobei man 52,20 g
(85 % Ausbeute) Verbindung Ha erhält. Kp. 106 - 112°/0,01-0,05 nun,
Die Infrarotspektren (IR) und kernmagnetischen Resonanzspektrcn (NMR) stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C14H β02:
| 2 | ber.: | C | ,74 | 7 | H | |
| gef. : | 77 | ,47 | 7 | ,45 | ||
| 77 | ,50 | |||||
| Beispiel | ||||||
CH3O
.HBr
3 ,4-Dihydro-7-methoxy-1 -ally?-1 - (2-dimethylaminoäthyl) -2(1H) -naphthalinon^Hydrobromid (HIa)
Eine Mischung von 400 ml trockenem Benzol, 22 g (0,25 Mol) tert,
Amylalkohol und 10,62 g (0,25 Mol) Natriumhydrid werden unter N2 30 Minuten oder so lange, bis alles Hydrid verbraucht ist,
409886/1461
M/15373
unter Rückfluß gehalten. Anschließend gibt man 47,2 g (0,22 Mol) Verbindung Ha in 100 ml Benzol langsam zu, während man den Überschuß
an Amylalkohol abdestilliert. Weitere 100 ml Benzol werden zugegeben und abdestilliert. Anschließend gibt man 28 g (0,3 Mol)
2-Chlor-N,N-dimethylaminoäthan in 100 ml Benzol tropfenweise zu.
Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden am Rückfluß gehalten, zweimal mit Wasser gewaschen und mit Äther verdünnt und mit 1 η HCl
extrahiert. Der saure Extrakt wird 1 Stunde auf 600C erwärmt,
gekühlt und mit Äther extrahiert, um 15 g Verbindung Ha zu gewinnen.
Der saure Extrakt wird anschließend gekühlt, mit NH.OH basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Man trocknet über
Kaliumcarbonat, behandelt mit Aktivkohle und nach dem Filtrieren mit trockner HBr. Man erhält 33,87 g (61,5 %) des IIBr-Salzo«
von Verbindung IHa. Nach Umkristallisation aus Methanol/Äther
schmilzt die Substanz bei 139 - 14O0C. IR und NMR stehen im Einklang
mit der Struktur.
Analyse
HBr:
ber.: gef.:
58,69 58,63
7,11
7,16
7,16
3.80 3,59
.HBr
3- Brom-3,4-dihydro-7-methoxy-1 -all^£-1 - (2-dimethylaminoäthyl-2-(1H)naphthalinon-Hydrobromid (IVa)
Zu einer gerührten Lösung von 15g (41 Millimol) Verbindung IHa
in 100 ml Methylenchlorid und 300 ml Tetrahydrofuran (THF) gibt
man in der Dunkelheit eine Lösung von 20,58 g (41,5 Millimol)
409886/U61
- 39 - M/15373
Pyrrolidonl-iydrotribranid in 300 ml THF im Verlauf von 4 Stunden
zu. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösungsmittel werden zur
Trockne eingedampft,und der feste Rückstand wird aus 700 ml
Isopropanol umkristallisiert, wobei man 12,7 g (68,5 %) Verbindung IVa mit Schmelzpunkt 149 - 1500C erhält. IR und NMR
stehen in Einklang mit der Struktur.
Analyse C1ßH24NO?Br'HBr:
CH N
| bor. : | 48, | 34 | 5 | ,63 | 3, | 13 | |
| ge f. ; | 48, | 64 | 5 | /70 | 3, | 14 | |
| Beispiel 4 |
2 ' -Methoxy^-methyl-S-allyl-g-oxo-e, 7-benzomorphanmethobromid (Va)
12f6 g des HBr-Salzes von Verbindung IVa (0,028 Mol) werden in
eiskaltem Wasser gelöst, in einen Scheidetrichter gegeben und mit Äther bedeckt. Eine ausreichende Menge konzentriertes Ammoniumhydroxyd
wird zugesetzt, um die Mischung alkalisch zu machen und die freie Base von Verbindung IV,wird extrahiert und so
schnell wie möglich abgetrennt. Der Äther wird eingedampft und der Rückstand wird in Aceton gelöst und über Nacht stehengelassen.
Man erhält 6,55 g (65,5 % Ausbeute) an fester Verbindung Va. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt, sie bei 175 - 177°C.
IR und NMR stehen im Einklang mit der Struktur.
409886/U61
Analyse
?Η21NO2-CH3Br-
| 5 | ber.: | 57, | 60 | 6 | ,71 | |
| gef.: | 57, | 44 | 6 | ,78 | ||
| Beispiel | ||||||
3,73 3,58
Br
2'-Methoxy-2-methyl-5-allyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphanmethobromid (VIa)
Zu einer gerührten Suspension von 5,9 g Verbindung Va (0,0161 Mol) in 50 ml wasserfreiem Äthanol gibt man 0,350 g
(0,009 Mol) NaBH4. 1 Stunde nach der Zugabe werden 0,8000 g
48 %iger HBr, die mit 10 ml Wasser verdünnt war, in kleinen Portionen zugegeben und die Reaktionsmischung wird zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, das anorganische Material wird abfiltriert und die Lösung wird
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropanol
aufgelöst und man gibt ausreichend Äther zu, um Verbindung VIa zu kristallisieren. Man erhält 4,2 g Verbindung VIa (Ausbeute
72,3 %); Schmelzpunkt 193°C. IR-und NMR-Spektren stehen im Einklang
mit der Struktur.
Analyse
C17H23NO2-CH3Br:
| C | 69 | 7 | H | 3 | N | |
| ber. : | 58, | 89 | 7 | ,11 | 3 | ,80 |
| gef.: | 58, | ,26 | ,71 | |||
A09886/U61
M/15373
.N-CH,
2'-Methoxy-2-methyl-5-allyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (VIIa)
Zu 50 ml kochendem 1-Octanol gibt man 4,87 g (13,2 Millimol)
Verbindung VIa und hält die Mischung 15 Minuten am Rückfluß. Nach dem Kühlen wird die Lösung mit Äther verdünnt und mit 2 η
HCl, gefolgt von 2 Portionen von 20 ml H-O extrahiert. Die wäßrigen
Extrakte werden mit Petroläther (im wesentlichen n-Hexan) gewaschen, um die Spuren an Octanol zu entfernen, sio werden
mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und Äther-extrahiert, über
Natriumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige
Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Cyclohexan. Umkristallisation aus Cyclohexan liefert 2,2 g Verbindung VIIa in
einer Ausbeute von 61 %; Schmelzpunkt 93 - 94 0C. IR- und NMR-Spektren
stehen in Übereinstimmung mit der Struktur.
Analyse
ber.
gef.
gef.
CHN
74,69 8,48 5,12
74,64 8,49 5,12
74,69 8,48 5,12
74,64 8,49 5,12
2'-Hydroxy-2-methyl-5-allyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (Villa)
40 9 886/U61
M/15373
Eine Lösung von 1 g Verbindung VIIa, (0,037 Mol) in 20 ml trockenem
Methylenchlorid wird langsam zu einer gekühlten (-100C)
Lösung von 0,927 g (0,037 Mol) BBr3 in 20 ml Methylenchlorid zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der Inhalt des Kolbens wird auf zerstoßenes Eis und konzentriertes Ammoniumhydroxid gegossen, gefolgt von Extraktion
mit Chloroform. Nach Trocknen über Natriumsulfat erhält man 0,46 g Verbindung Villa als Feststoff. Ausbeute: 48 %. Man kristallisiert
aus Toluol-Petroläther um. Schmelzpunkt 60 - 640C.
IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Analyse
| 8 | ber.: | 74 | ,09 | 8, | 16 | 5 | ,40 | |
| gef.: | 74 | ,73 | 8, | 25 | 5 | ,30 | ||
| Beispiel | ||||||||
2'-Methoxy-2,9
(X
-
-6,7-benzomorphan-
methiodid. (VIb)
Zu 5 g (13,6 Millimol) Verbindung Va gibt man schnell eine Lösung von Grignard-Reagens, hergestellt aus 11,35 g (79 Millimol) Methyljodid
und 2,07 g (85,0 Millimol) Magnesium in 50 ml Äther. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Raumtemperatur gerührt, bis sich
der gesamte Feststoff gelöst hat (angenähert 2 Stunden), anschließend
werden 5 ml Wasser unter Kühlung zur Lösung zugegeben, gefolgt von 15 ml 5 η HCl und 5 g Kaliumjodid, gelöst in 10 ml
A09886/U61
M/15373
Wasser. Nach weiterem 2-stündigen Rühren wird der Feststoff abfiltriert.
Das Produkt wird aus Wasser umkristallisiert, wobei man 4,3 g (Ausbeute 78 %) Verbindung VIb vom Schmelzpunkt 184 ■
1850C erhält. IR und NMR stehen in Einklang mit der Struktur.
Analyse
18H25NO2'CH3I·1/2H2O:
CHN ber.: 52,06 6,66 3,19
gef.: 52,31 6,56 3,19
2'-Methoxy-2,9
Oj
-dimethyl-S-allyl-gß-hydroxy-e,7-benzomorphan (VIIb)
Zu 75 ml kochendem 1-Octanol gibt man 9,00 g Verbindung VIb
(0,021 Mol) und hält die Mischung 15 Minuten am Rückfluß. Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 6 beschrieben erhält man 4,62 g
Verbindung VIIb als öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. Schmelzpunkt 57°C. (Ausbeute 75,5 %). Ein Oxalatsalz wird hergestellt
und aus einer Mischung von Methanol und A'thyläther umkristallisiert;
Schmelzpunkt 18O0C (Änderung 165 - 175°). Die IR-
und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Analyse
-I/2CH3OH:
| C | ,49 | 7 | H | 3 | N | |
| ber.: | 62 | ,55 | 7 | ,54 | 3 | ,55 |
| gef.: | 62 | ,19 | ,81 | |||
409886/U61
M/15373
N-CH,
2 ' -Hydroxy-2 ,
-e, 7-benzomorphan
(VIIIb)
Zu einer gerührten und mit Eis-Kochsalz gekühlten Lösung von 0,450 cj (1,7 Millimol) BBr3 in 10 ml Methylenchlorid gibt man
langsam 0,500 g (1,7 Millimol) Verbindung VIIa, gelöst in 10 ml trockenem Methylenchlorid. Nach dem Aufarbeiten dor Reaktionsmischung
wie in Beispiel 7 beschrieben, erhält man 0f47 g
rohe Verbindung VIIIb. Das rohe Material wird in Aceton gelöst und durch Oxalsäure ausgefällt. Man erhält 0,300 g des Oxalatsalzes
von Verbindung VIIIb (Ausbeute 47,5 %). Man kristallisiert aus Aceton um; Schmelzpunkt 195° (Zersetzung). Die IR- und NMR-Spektren
stehen in Einklang mit der Struktur.
Analyse
| C | 79 | 6 | H | 3 | N | |
| ber.: | 62, | OO | 7 | ,93 | 4 | ,85 |
| gef.: | 63, | ,01 | ,04 | |||
A09886/U61
M/15373
Beispiel 11
MeO
-CH.
MeO
VIIb
MeLi
Petroläther
XVIa
MeO
VIIc
5-Allyl-2'-methoxy-2,9-dimethyl-9 fr* -hydroxy-6,7-benzomorphan
(VIIb & VIIc)
71 ml einer 5 %igen Lösung von Methyllithium in Äther (115 Millimol)
wird mit einer Spritze unter N2 in einen 2 1 Kolben gegeben,
zur Trockne eingedampft und mit 500 ml trockenem Petroläther bedeckt. Zu der so erhaltenen heftig gerührten Suspension (unter
N2) gibt man tropfenweise eine Lösung von 14,60 g (53,8 Millimol)
Verbindung XVIa in 250 ml trockenem Petroläther (30 - 65). Anschließend rührt man die Reaktionsmischung 19 Stunden bei 20 25°.
15 ml einer 5 %igen Lösung von Methyllithium in Äther (24 Millimol) wird zugegeben und die Mischung wird 1,5 Stunden gerührt,
um eine vollständige Reaktion zu erhalten. Man gibt langsam Wasser zu, um den Überschuß an Methyllithium zu zerstören
und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen.
Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert, der über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft wird, wobei 14,51 cj
409886/1461
- 46 - M/15373
(93 %) öl zurückbleiben, das eine Mischung aus Verbindung VIIb
(40 %) und Verbindung VIIc (60 %) (festgestellt durch NMR) darstellt. Das NMR-Spektrum zeigt zwei deutliche Signale für
CHo-C-OH bei δ = 1,0 (II) und S= 1,58 (III), bezogen auf TMS
(Tetramethylsilan). Nach Behandeln mit Aktivkohle werden 13,05 g der freien Base in 90 ml 95 %igem Äthanol gelöst und zu einer
kochenden Lösung von 11,96 g Pikrinsäure in 150 ml 95 %igem
Äthanol zugegeben.
Man hält die Lösung 60 Stunden bei 5° und filtriert 21,88 g eines gelben Feststoffs ab, der eine Mischung von Verbindung
VIIb und Verbindung VIIc (20:80) ist. Zwei Umkristallisatxonen aus Dioxan und 95 %igem Äthanol liefern 15,3 g (58 %) des
ö6-Isomeren der Verbindung VIIc mit Schmelzpunkt 209 - 12°.
Behandeln der freien Base mit Oxalsäure in Methanol und Äther ergibt einen Feststoff, der nach Umkristallisation eine analytische
Probe mit Schmelzpunkt 208 - 209 ° (VlIc) ergibt.
Analyse C18H2
CHN ber.: 63,78 7,21 3,71 gef.: 63,78 7,41 3,92
Die Mutterlauge wird konzentriert, wobei 6,16 g (24 %) des ß-Isomeren
der Verbindung VIIb auskristallisieren, umkristallisation
aus Aceton/Äther ergibt eine Probe mit Schmelzpunkt von 175 - 8°, Es wird festgestellt, daß die freie Base mit der aus Beispiel 9
erhaltenen Probe identisch ist. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit den Strukturen.
409886/U81
- 47 - M/15373
CH3O
9
CC
-Hydroxy-2'-methoxy-2,9ß-dimethyl-5-(propan-3-ol)-6,7-benzomorphan (VIIIc)
Zu einer gekühlten (-10°, Eisbad) Lösung von 0,69 g (2,4 Millimol)
Verbindung VIIc in 24 ml Tetrahydrofuran gibt man 9,6 ml
(9,6 Millimol) einer 1m Lösung von Boran in Tetrahydrofuran. Nach 4 Stunden werden 10 ml einer 1n Lösung Natriumhydroxyd
(die ersten 0,5 ml tropfenweise) und 1,26 g (10,0 Millimol)
einer 30 %igen Lösung von Wasserstoffperoxid zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 20 - 25 ° wird die Lösung mit 20 ml 1n
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, 0,5 Stunden bei 20 bis 25 °
gehalten und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in
verdünntem Ammoniumhydroxyd gelöst und mit 4 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
getrocknet (Na3SO4) und zur Trockne eingedampft, wobei 0,77 g
eines Öls zurückbleibt, das aus Benzol kristallisiert wird, wobei man 0,61 g (83 %) erhält. Eine aus Tetrahydrofuran-Petroläther
erhaltene Probe schmilzt bei 152 - 4° (VIIIc).
Analyse
| C | 79 | 8 | H | 4 | N | |
| ber. : | 70, | 17 | 9 | ,91 | 4 | ,59 |
| gef.: | 71, | ,04 | ,44 | |||
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur
403886/ U61
M/15373
CH3O
0-SO2-CH3
9 Q^-Hydroxy-2'-methoxy-2,9ß-dimethyl-5-(propan-3-mesylat)-6,7-benzomorphan (IXc)
Zu einer Lösung von 0,61 g (2,0 Millimol) Verbindung VIIIc in
20 ml trockenem Tetrahydrofuran und 2 ml Pyridin gibt man 1,14 g (10 Millimol) Mesylchlorid= Nach 3-stündigem Rühren bei 20° wird
die Lösung im Vakuum konzentriert, der ölige Rückstand wird in 250 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei 0,85 g leichtgelbes öl zurückbleiben. Das Chlorwasserstoffsäuresalz wird aus
Methanol-Äther kristallisiert, wobei man 0,61 g (79 %) Verbindung
IXc erhält. Umkristallisation aus Methanol-Äther liefert
eine analytische Probe mit Schmelzpunkt 143 - 5°.
Analyse C35H32N4O12S:
| 49 | C | 5 | H | 9 | N | 5 | |
| ber.: | 49 | ,01 | 5 | ,27 | 9 | ,1 | 6 |
| gef.: | ,03 | ,26 | ,1 | ||||
Behandeln der freien Base mit Pikrinsäure in Aceton-Äther ergibt das entsprechende Pikrat mit Schmelzpunkt 156 - 7°.
Analyse
C19H39ClNO5S:
ber.;
gef. s
Die Ir- und NMR-Spektren stehen
54,34 54,17
7,20
7,23
7,23
3,34 3,26
Einklang mit der Struktur.
409888/1461
-CH.
M/15373
3-Methoxy-14ß-methyl-N-methyl"8-oxamorphinan (Xc)
Zu einer Lösung von 1,38 g (4,5 Millimol) Verbindung VIIIc in 50 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Pyridin gibt man 1,76 ml
(2,59 g, 22,5 Millimol) Mesylchlorido Nach 3-stündigem Rühren
bei 20° wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, das zurückgebliebene öl wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure
gelöst und mit Äther extrahiert« Die wäßrige Phase wird anschließend
mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. -Die Methylenchloridextrakte werden mit
Wasser gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und im Vakuum eingedampft,
wobei 1,89 g eines braunen Öls zurückbleiben. Das so erhaltene rohe öl wird in 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, in einen
Kolben unter Stickstoff gegeben, auf O0C gekühlt (Eis-Kochsalzbad)
und mit 0,43 g (9,0 Millimol) einer 57 %igen Dispersion von 2 χ mit Benzol gewaschenem Natriumhydrid in Mineralöl
behandelt. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 20 ° gerührt» Die Lösung wird gekühlt und
der Überschuß an Natriumhydrid wird durch vorsichtige Zuqabc von Wasser zerstört. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft,
wobei ein halbfester Rückstand zurückbleibt, der in Wasser gelöst, mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht wird und mit Methylenchlorid
extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und im Vakuum eingedampft,
wobei 1,28 g eines braunen Öls zurückbleibt= Trockensäulenchromatographie des Rückstands auf einer Säule mit Aluminiumoxyd unter
Verwendung von .Chloroform als Eluiermittei ergibt 0,98 g (76 %)
reine Verbindung Xcο Das Hydrochloridsalz wird aus Methanol-Äther
umkristallisiert, wobei man eine Probe erhält, die bei 242 - 44
schmilzt.
409886/1481
- 50 - M/15373
Analyse
| C | 76 | 8 | H | 4 | N | |
| ber.: | 66, | 35 | 7 | ,09 | 4 | ,33 |
| gef.: | 66, | ,93 | ,12 | |||
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur, Beispiel 15
CH3O
Eine Lösung von 0,17 g (1,6 Millimol) Bromcyan in 5 ml Chloroform
wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,38 g (1,3 Millimol) Verbindung Xc in 5 ml Chloroform zugegeben. Nach 22-stündigem
Rückflußkochen wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und das zurückgebliebene öl wird aus Methanol kristallisiert, wobei
man 0,25 g (64 %) Produkt erhält. Die Mutterlauge wird auf einer Säule mit Silikagel chromatographiert. Eluieren mit Chloroform
und 2,5 % Methanol-Chloroform liefert 0,13 g (33 %) Verbindung XIc. Eine analytische Probe (Schmelzpunkt 157 - 8°) wird
aus Methanol umkristallisiert.
Analyse
| C18H22N2 | 0 | 2 | • * |
C | 7 | H | 9, | N |
| ,45 | 7 | ,43 | 9-, | 39 | ||||
| ber.: | 72 | ,45 | ,50 | 35 | ||||
| gef.: | 72 | |||||||
IR und NMR stehen in Einklang mit der Struktur.
409886/U61
- 51 - M/15 373
ftN-H
3-Methoxy-14ß-methyl-8-oxamorphinan (XIIc)
Eine Lösung von 0,60 g (2 Millimol) Verbindung XIc in 15 ml
trockenem Tetrahydrofuran wird langsam zu einer gekühlten (0°) und gerührten Lösung von 0,30 g (8 Millimol) Lithiumaluminiumhydrid
in 30 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben= Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 0° gerührt,
schrittweise erwärmt und 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen auf 0° gibt man 0,3 ml Wasser, 0,22 ml 20 %iges
Natriumhydroxid und 1,05 ml Wasser nacheinander zu. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten bei 20° gerührt, der Feststoff
wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei Oj,69 g eines Öls zurückbleiben, das als Hydrochloridsäuresalz
aus Aceton-Äther kristallisiert wird, wobei man 0,50 g (80 %) Produkt erhält. Umkristallisation aus Methanol-Äther ergibt
eine analytische Probe mit Schmelzpunkt 270° (Zersetzung).
Analyse
| C1 | 7H24CLNO2S | C | 90 | 7 | H | 4 | N |
| 65, | 46 | 7 | ,81 | 4 | ,52 | ||
| ber. ί | 65, | ,80 | ,52 | ||||
| gef. s | |||||||
IR und NMR stehen in Einklang mit der Struktur,
Qi886/14oi
- 52 - M/15373
Eine Lösung von 0,532 g (5,08 Millimol) Cyclopropylcarbonsäurechlorid
in 25 ml Methylenchlorid wird zu einer gekühlten (0°, Eisbad) Lösung von 1,39 g (5,08 Millimol) Verbindung XIIc in 50 ml
Methylenchlorid und 1,0 ml Triäthylamin zugegeben. Nach 1 Stunde bei 0° wird die Reaktionsmischung mit 300 ml Methylenchlorid
verdünnt, mit 1 η Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen.
Die organische Fraktion wird getrocknet (Na~S0.) und im Vakuum
eingedampft, wobei 1,97 g öl zurückbleiben, das aus Äther-Petroläther
kristallisiert wird, wobei man 0,33 g (19 %) Produkt erhält.
Die Mutterlauge wird auf einä'Aluminiumoxydsäule chromatographiert.
Eluieren mit Chloroform ergibt 0,93 g (53 %) Amid XIIIc. Die analytische Probe mit Schmelzpunkt 141 - 3° wird aus
Äther-Petroläther umkristallisiert.
Analyse
|
C H__NO,
21 27 3 |
■ • |
C | 7 | H | 4 | N |
| ,87 | 8 | ,97 | 3 | ,10 | ||
| ber.: | 73 | ,56 | ,03 | ,91 | ||
| gef.: | 73 | |||||
409886/1461
- 53 - M/15373
Zu einer gekühlten (Eis-Kochsalzbad) und gerührten Lösung von 152 mg (4,0 Millimol) Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml trockenem
Tetrahydrofuran gibt man langsam eine Lösung von 0,69 g (2,0 Millimol) Verbindung XIIIc in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran.
Die Reaktionsmischung wird anschließend 2 Stunden am Rückfluß gehalten, in teinem Eisbad gekühlt und der Überschuß an Hydrid
wird mit 0,15 ml Wasser, 0,11 ml 20 %igem Natriumhydroxyd und
0,53 ml Wasser zerstört. Der Feststoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei 0,76 g farbloses
öl zurückbleiben, das als Hydrochloridsalz aus Methanol-Äther kristallisiert wird, wobei man 0,71 g (97 %) Verbindung
XIVa erhält.
Umkristallisation liefert eine Probe, die bei 246 - 7° schmilzt.
Analyse C11H.
| 69 | C | 8 | H | 3 | N | |
| ber.: | 69 | ,31 | 8 | ,31 | 3 | ,85 |
| gef.: | ,24 | ,55 | ,75 | |||
IR und NMR stehen in Einklang mit der Struktur.
4 09886/1461
- 54 - M/15373
N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14ß-methyl-8-oxamorphinan (XVc)
Natriumthioathylatmethode;
Zu einer in einem Eisbad gekühlten Suspension von 550 mg (13 Millimol) einer 57 %igen Dispersion von zuvor zweimal mit
Benzol gewaschenem Natriumhydrid in Mineralöl, in 15 ml trockenem Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff
1,05 ml, 887 mg 14 Millimol) Äthanthiol zu. Die Suspension wird langsam eine klare Lösung. Zu der so erhaltenen Lösung gibt
man 424 mg (1,3 Millimol) Verbindung XIVc in 5 ml trockenem Dimethylformamid
und hält die Reaktionsmischung 3 Stunden lang am leichten Rückfluß. Nach dem Kühlen wird die Lösung auf 250 ml
Eis und Wasser gegossen, der pH wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf ungefähr 8 eingestellt und die wäßrige Phase wird
mit 4 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden
getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum (0,4 mm Hg/40°C) 30 Minuten eingedampft,
wobei 458 mg eines Öls zurückbleiben, das auf einer AluminiumoxydsauIe trocken chromatographiert wird. Eluieren mit
Chloroform liefert 323 mg (79 %) Phenol XVc. Kristallisation
des Chlorwasserstoffsäuresalzes von Verbindung XVa aus Methanol-Äther-trockenem
HCl-Gas ergibt eine Probe, die bei 268 - 70° schmilzt.
Analyse
| C20H28ClNO2: | C | 65 | 8 | H | 4, | N |
| &8, | 81 | 8 | ,07 | 3, | 00 | |
| ber.; | 68, | ,24 | 79 | |||
| gef. ι | ||||||
IR und NMR stehen in Obereinstimmung mit der Struktur,
409886/1461.
- 55 - M/15373
3-Hydroxy-14ß-methyl-N-methyl-8-oxymorphinan (XVIIc)
Zu einer gekühlten (0°) Lösung von 0,50 g (1,67 Millimol) Verbindung
Xc in 30 ml Methylenchlorid gibt man 6,68 Millimol einer 1 m Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid und rührt
die Lösung 2 Stunden bei 0°. Anschließend gibt man 1 ml 1n Chlorwasserstoff
säure und 10 ml Wasser zu und rührt die Lösung ohne Kühlung 20 Minuten. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser
verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Fraktion wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und
im Vakuum eingedampft, wobei 0,48 g amorphes Material zurückbleiben,
das auf einer Aluminiumoxydsäule trocken chromatographiert
wird. Eluieren mit 5 % Methanol in Chloroform ergibt 0,28 g (59 %) des Phenols XVIIc. Das Chlorwasserstoffsäuresalz
von Verbindung XVIIc wird aus Methanol-Äther umkristallisiert;
Schmelzpunkt 258 - 260°.
Analyse C17H24ClNO2 + 1/2 CH3OH:
C H N
ber.: 64,50 8,04 4,30 ' gef.: 64,64 7,97 4,34 IR und NMR stehen in Einklang mit der Struktur.
ber.: 64,50 8,04 4,30 ' gef.: 64,64 7,97 4,34 IR und NMR stehen in Einklang mit der Struktur.
4 0 9 8 8 6/1461
- 56 - M/15 373
CH3O
5-Allyl-9ß-hydroxy-2'-methoxy-2-methyl-6,7-benzomorphan (VIId)
Man gibt eine Lösung von 0,27 g (1 Millimol) Verbindung XVIa
in 10 ml Äthanol zu einer Lösung von 45 mg Natriumborhydrid in 10 ml Äthanol und hält die Reaktionsmischung 1 Stunde unter
Rückfluß. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit verdünnter HCl neutralisiert und das Lösungsmittel wird eingedampft
Der Rückstand wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,24 g (88 %) eines Öls erhält, das aus Äther-Petroläther
kristallisiert; Schmelzpunkt 89,5 - 90,5 °.
IR-und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Beispiel 22
9ß-Hydroxy-2'-methoxy^-methyl-S-(propan-3-ol)-6,7-benzomorphan (VIIId)
409886/U61
- 57 - M/15373
Zu einer in einem Eis-Kochsalzbad gekühlten Lösung von 2,18 g
(8,0 Millimol) Verbindung XII in 80 ml Tetrahydrofuran gibt man 28,0 ml (28,0 mMol) einer 1m Lösung von Tetrahydrofuran-Borankomplex
zu. Nach 5-stündigem Rühren bei -10° werden 28,0 ml (28,0 Millimol) einer 1n Natriumhydroxydlösung langsam zugegeben
und anschließend gibt man 0,91 g (8,0 Millimol) einer
30 %igen Lösung von Wasserstoffperoxyd zu. Nach 1-stündigem
Rühren bei 20° wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und die zurückgebliebene wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert.
Die organischen Extrakte werden getrocknet (K-CO.,) und im Vakuum
eingedampft, wobei 2,72 g Rückstand zurückbleiben, der in
25 ml Dioxan und 25 ml Eisessig gelöst wird. Nach 30-minütigem Rückflußkochen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
eingedampft, wobei ein öl erhalten wird, das mit Wasser verdünnt, basisch gemacht und mit Äther extrahiert wird. Die vereinigten
Extrakte werden getrocknet (K„CO,) und zur Trockne eingedampft,
wobei 2,64 g eines gelben Öls erhalten werden, das auf einer Aiuminiumoxydsäule chromatographiert wird. Eluieren mit
1:1 Pehroläther-Chloroform ergibt 0,30 g (14 %) des Acetats von
Verbindung VIIId, das bei 160 - 5°/0,01 mmHg destilliert wird.
Analyse C19H2
| C | 44 | 8 | H | 4 | N | |
| ber. : | 68, | 28 | 8 | ,16 | 3 | ,20 |
| gef. : | 68, | ,32 | ,92 | |||
Eluieren mit 1:19 und 1:9 Methanol-Chloroform ergibt 1,71 g
(74 %) des Diols VIIId, das aus Äther kristallisiert wird,
wobei man eine analytische Probe mit Schmelzpunkt 98 -^100°
erhält-..
Analy.se
| C | ,07 | 8 | H | 4 | N | |
| ber. : | 70 | ,16 | 8 | ,65 | 4 | ,81 |
| gef.: | 70 | ,79 | ,79 | |||
Die IH- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit den Strukturen
409886/1461
- 58 - M/15373
!Beispiel 23
XIV
3-Methoxy-N-methyl-8-oxaisomorphinan (Xd)
Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 1,08 g (3,71 Millimol)
Verbindung VIIId in- 15 ml Methylenchlorid und 0,12 ml
Pyridin gibt man 0,369 ml [o,544 mg (5,19 Millimol)] Mesylchlorid.
Nach 24-stündigem Rühren bei 20° wird die Lösung mit Wasser verdünnt, mit 1n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit
100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid (3 χ
100 ml) extrahiert. Die vereinigten basischen Extrakte werden getrocknet (KOCO_) und im Vakuum eingedampft, wobei 1,48 g
eines Öls IXd zurückbleiben.
Das so erhaltene öl wird in 3 5 ml trockenem Dimethylformamid
gelöst und unter Stickstoff in einen Kolben gegeben. Eine Suspension
von 0,62 g einer 57 %igen Dispersion von zuvor zweimal mit Petroläther gewaschenem Natriumhydrid in Mineralöl,
in 10 ml Dimethylformamid wird zugegeben. Nach 13-stündigem
Rühren bei 20° wird der Überschuß an Hydrid mit Wasser zerstört und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei 1,22 g
eines braunen Öls zurückbleiben. Der Rückstand wird auf einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert. Eluieren mit Chloroform
ergibt 0,85 g (84 %) Verbindung Xd, die aus Äther-Petroläther kristallisiert wird, wobei man eine Probe erhält, die bei 104 5°
schmilzt.
Analyse
2*
886/1461
- 59 - M/15373
CHN
ber.: 74,69 8,48 5,12
ber.: 74,69 8,48 5,12
gef.: 74,74 8,58 5,11
Eluieren mit 1:19 Methanol-Chloroform ergibt 0,21 g (16 %) Ausgangsmaterial
.
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
Beispiel 24
3-Hydroxy-N-methyl-8-oxaisomorphinan (XVIId)
Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 285 mg (1,05 Millimol)
Verbindung Xd in trockenem Methylenchlorid gibt man 4,16 ml (4,16 Millimol) einer 1n Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid.
Nach 1-stündigem Rühren bei 0° wird die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet . (K2CO3) und im Vakuum eingedampft, wobei 339 mg festes
Material zurückbleiben, das aus Aceton-Methylenchlorid kristallisiert
wird, wobei man 315 mg (94 %) Verbindung XVIId erhält.
Eine Probe mit Schmelzpunkt 215 - 19° erhält man aus Aceton. Analyse
| C16H2 | 1 | NO2: | 74 | C | 8 | H | 5. | N |
| 74 | ,10 | 8 | ,16 | 5 | ,40 | |||
| ber. | • • |
,21 | ,37 | ,25 | ||||
| gef. | • • |
|||||||
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur,
409886/1461
- 60 - M/15373
2'-Methoxy-2-methyl-5-allyl-9-oxo-6,7-benzomorphan (XVIa)
Eine Suspension von 2g (5,46 Millimol) Verbindung Va in 25 ml
1-Octanol wird unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in 4 0 ml 0,5n HCl gegossen und zweimal mit 100 ml Petroläther
extrahiert, um Octanol zu entfernen. Die Wasserschicht wird mit
wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und die freie Base wird mit Benzol extrahiert, wobei man nach dem Trocknen und Verdampfen
des Lösungsmittels 1,23 g eines Öls XVIa erhält. Das öl wird mit einer Lösung von 350 mg Oxalsäure in 5 ml Wasser 1 Stunde
gerührt und wird dann 16 Stunden bei 5 ° stehengelassen. Der abgetrennte Festkörper wird abfiltriert, wobei man 980 mg
(47 %) des Oxalats von Verbindung XVIa erhält, das ein Mol Kristallisationswasser enthält. Schmelzpunkt 156 -'1620C. Das
aus Wasser umkristallisierte Produkt schmilzt bei 160 - 1610C
unter Verlust von Wasser bei 1100C.
Analyse
| 60 | C | 6 | H | 3 | N | |
| ber.: | 60, | ,15 | 6 | ,64 | 3 | ,69 |
| gef. : | 52 | ,72 | ,70 | |||
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur,
A09886/U61
- 61 - M/15373
Beispiel 26 N-Cyano-3-methoxy-8-oxaisomorphinan (XId)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 15 die dort verwendete Verbindung Xc durch eine äquimolare Menge an Verbindung Xd, erhält
man die Verbindung XId.
3-Methoxy-8-oxaisomorphinan (XIId)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 16 die dort verwendete
Verbindung XIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XId, erhält
man die Verbindung XIId.
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 17 die dort verwendete
Verbindung XIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIId, erhält man die Verbindung XIIId.
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 18 die dort verwendete Verbindung XIIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIIId,
erhält man die Verbindung XIVd.
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 19 die dort verwendete Verbindung XIVc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIVd,
erhält man die Verbindung XVd.
409886/U61
- 62 - M/15373
Beispiel 31
N-Cyclobutylcarbonyl-S-methoxy-^ß-methyl-S-oxamorphinan (XIIIe)
Eine Lösung von 1,37 g (11 Millimol) Cyclobutylcarbonsäurechlorid
in 20 ml Methylenchlorid gibt man zu.einer kalten (0°, Eisbad) Lösung von 2,86 g (10 Millimol) Verbindung XIIc in 30 ml
trockenem Methylenchlorid und 1,66 ml (1,21 g; 12 Millimol) Triäthylamin. Man läßt die Reaktionsmischung 20 Minuten bei
Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 250 ml Methylenchlorid, wäscht mit η Chlorwasserstoffsäure, Wasseren Natriumhydroxid
und Wasser. Die organische Phase wird getrocknet (Na5SO4) und
im Vakuum eingedampft, wobei 3,43 g (93 %) Verbindung XIIIe zurückbleiben.
Die analytische Probe wird aus Äther kristallisiert; Schmelzpunkt 166 - 7°. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang
mit der Struktur.
| Analyse | 32 | C22H29NO3: | 74 | C | 8 | H | 3 | N |
| 74 | ,33 | 8 | ,22 | 3 | ,94 | |||
| ber.: | ,27 | ,25 | ,92 | |||||
| gef.·: | ||||||||
| Beispiel | ||||||||
Eine Lösung von 3,43 g (9,7 Millimol) Verbindung XIIIe in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise (10 Minuten) zu einer
gerührten Lösung von 0,74 g (19 Millimol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung
wird allmählich erhitzt und 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Anschließend wird gekühlt (0°, Eisbad) und der Überschuß an Hydrid
wird mit 0,74 ml Wasser, 0,55 ml 20 %igem Natriumhydroxyd und 2,6 ml Wasser zerstört. Der Feststoff wird abfiltriert und das
Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, wobei 3,13 g eines Öls zurückbleiben, das aus absolutem Äthanol kristallisiert,
wobei man 0,93 g (28 %) Verbindung XIVe erhält. Die Mutterlauge
4 09886/1461
- 63 - M/15 373
wird über Aluminiumoxyd (trockene Säule) chromatographiert.
Eluieren mit Benzol ergibt 1,03 g (31 %) Verbindung XIVe. Eine analytische Probe mit Schmelzpunkt 105 - 7 ° wird aus absolutem
Äthanol umkristallisiert. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.
| Analyse | 33 | C | 22 31 | NO | 2: | C | ,38 | 9 | H | 4 | N |
| 77 | ,84 | 9 | ,15 | 4 | ,10 | ||||||
| ber, | • * |
77 | ,23 | ,09 | |||||||
| gef. | • • |
||||||||||
| Beispiel | |||||||||||
Zu einer Suspension von 1,33 g (32 Millimol) einer 57 %igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (2 χ mit Benzol gewaschen)
in 25 ml Dimethylformamid, das in einem Eisbad gekühlt ist, gibt man unter Stickstoff tropfenweise 2,35 ml (32 Millimol)
A'thanthiol. Das Kältebad wird entfernt und die Reaktionsmischung wird bei 20 bis 25° gerührt, bis eine klare Lösung
erhalten wird (15 Minuten). Zu der so erhaltenen Lösung gibt man eine Lösung von 0,93 g (2,7 Millimol) Verbindung XIVe in
10 ml Dimethylformamid und man hält die Reaktionsmischung 2 Stunden bei gelindem Rückfluß (153-6°)
Die gekühlte Mischung wird in verdünnte Chlorwasserstoffsäure
gegossen, mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit
η Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wäßrigen Extrakte werden mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO.) mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft,
wobei man 1,05 g eines Öls erhält. Das öl wird über 75 g Silicagel
(trockene Kolonne) chromatographiert. Eluieren mit 100 ml
409886/1461
- 64 - M/15373
Chloroform, gefolgt von Äther, ergibt 0,70 g (78 %) Verbindung
XVg. Das Oxalatsalz wird in Methanol-Äther hergestellt. Die
IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Umkristallisation des Oxalats aus Äthanol ergibt eine Probe,
die bei 130 - 132° schmilzt.
IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Umkristallisation des Oxalats aus Äthanol ergibt eine Probe,
die bei 130 - 132° schmilzt.
Analyse C21H29NO2-C2H5OH·1
| 34 | ber.: | 68 | C | 8 | H | 3 | N | |
| gef.: | 68 | ,87 | 8 | ,67 | 3 | ,35 | ||
| ,76 | ,81 | ,31 | ||||||
| Beispiel | ||||||||
Eine Mischung von 0,300 g (1,8 Millimol) Natriumbicarbonat und 0,225 g (1,8 Millimol) Propargylbromid in 5 ml trockenem Dimethylformamid
(DMF) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, Die Reaktionsmischung wird anschließend mit Äther verdünnt und
filtriert. Das Filtrat wird mit 0,05 η HCl extrahiert, die
Schichten werden abgetrennt und die saure Schicht wird vor der •Extraktion mit Äther mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird nach dem Verdampfen des Äthers im Vakuum die Verbindung XIVf erhalten.
Schichten werden abgetrennt und die saure Schicht wird vor der •Extraktion mit Äther mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat wird nach dem Verdampfen des Äthers im Vakuum die Verbindung XIVf erhalten.
Eine Lösung von 1,35 Millimol der Verbindung XIVf in 10 ml
Methylenchlorid wird langsam zu einer Lösung von 0,350 g
(1,4 Millimol) BBr3 in 10 ml Methylenchlorid, das bei -100C
gehalten ist, zugegeben. Die erhaltene Mischung wird bei
Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Inhalt des Kolbens
Methylenchlorid wird langsam zu einer Lösung von 0,350 g
(1,4 Millimol) BBr3 in 10 ml Methylenchlorid, das bei -100C
gehalten ist, zugegeben. Die erhaltene Mischung wird bei
Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Inhalt des Kolbens
409886/U61
243A687
- 65 - M/15373
wird auf zerstoßenes Eis und konzentriertes Ammoniumhydroxyd gegossen, worauf eine Extraktion mit Chloroform folgt. Nach
dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei Verbindung XVf erhalten wird.
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 34 das dort verwendete PropargyltrOmid. durch eine äquimolare Menge an Allylbromid, erhält
man Verbindung XIVg.
N-Allyl-3-hydroxy-i4ß-methyl-8-oxamorphinan (XVg)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 35 die dort verwendete
Verbindung VIVf durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIVg, erhält man Verbindung XVg.
9ß-Hydroxy-2'-methoxy-2,9&-dimethyl-5-(propan-3-ol)-6,7-benzomorphan (VIIIj)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 12 die dort verwendete
Verbindung VIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung VIIb, erhält man Verbindung VIIIj.
9ß-Hydroxy-2 ' -methoxy-2,9 ex- -dimethyl-5- (propan-3-mesylat) -6 , 7-benzomorphan (IXj)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 13. die dort verwendete
Verbindung VIIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung VIIIj, erhält man Verbindung IXj.
409886/ U61
- 66 - M/15373
3-Methoxy-1
ACQ
-methyl-N-methyl-S-oxaisomorphinan (Xj)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 14 die dort verwendete Verbindung VIIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung VIIIj,
erhält man Verbindung Xj.
N-Cyano-3-methoxy-i4
(X
-methyl-8-oxaiosmorphinan (XIj)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 15 die dort verwendete
Verbindung Xc durch eine äquimolare Menge an Verbindung Xj,
erhält man Verbindung XIj.
3-Methoxy-14 ufc-methyl-8-oxaisomorphinan (XIIj)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 16 die dort verwendete
Verbindung XIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIj, erhält man Verbindung XIIj.
U^Cyclopropylcarbonyl-S-methoxy-i4 oc -methyl-8-oxaisomorphinan
(XIIIj)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 17 die dort verwendete Verbindung XIIc durch eine äqimolare Menge an Verbindung XIIj,
erhält man Verbindung XIIIj.
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 18 die dort verwendete Verbindung XIIIa durch eine äqujjnolare Menge an Verbindung XIIIj,
409886/U61
- 67 - M/15373
erhält man Verbindung XIVj.
5-Allyl-9 flo-hydroxy-2'-methoxy-2~methyl-6,7-benzomorphan (VIIk)
Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (62 ml einer 25 %igen
Lösung, entspricht 60 Millimol) wird mit 150 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt und unter N- auf -40 bis -50° gekühlt. Anschließend
gibt man aus einem Tropftrichter eine Lösung von 8,58 g Verbindung XVIa (31,6 Millimol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran
langsam zu. Nach 1 Stunde werden 5 ml Wasser vorsichtig zugesetzt und das gelatineartige Material wird eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei
8,88 g eines Öls zurückbleiben. Kristallisation aus Äther-Petroläther
(im wesentlichen η-Hexan) und Chromatographie der Mutterlauge auf Silicagel liefert 8,23 g (95 %) der Titelverbindung.
Umkristallisation aus Aceton-Äther-Petroläther ergibt eine analytische
Probe mit Schmelzpunkt 73 - 78° (VIIk).
| Analyse | 46 | C1 | ,H23NO2: | C | 69 | 8 | H | 5 | N | 2 |
| 74, | 26 | 8 | ,48 | 5 | ,1 | 9 | ||||
| ber.: | 74, | ,73 | ,1 | |||||||
| gef.: | ||||||||||
| Beispiel | ||||||||||
9
ΰί
-Hydroxy-2'-methoxy-2-methyl-5-(propan-3-ol)-6,7-benzomorphan (VIIIk)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 12 die dort verwendete Verbindung VIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung VIIk,
erhält man Verbindung VIIIk.
409886/Ί461
- 68 - M/15373
90C
-Hydroxy—2'-methoxy-^-methyl-S-(propan-3-mesylat) -6,7-benzomorphan (IXk)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 13 die dort verwendete Verbindung VIIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung VIIIk,
erhält man Verbindung IXk.
3-Methoxy-N-Methyl-8-oxamorphinan (Xk)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 14 die dort verwendete
Verbindung VIIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung VIIIk, erhält man Verbindung Xk.
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 15 die dort verwendete Verbindung Xc durch eine äquimolare Menge an Verbindung Xk, erhält
man Verbindung XIk.
Beispiel 50 3-Methoxy-8-oxamorphinan (XIIk)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 16 die dort verwendete Verbindung XIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIk,
erhält man Verbindung XIIk.
erhält man Verbindung XIIk.
Beispiel 51 N-Cyclopropylcarbonyl-S-methoxy-S-oxamorphinan (XIIIk)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 17 die dort verwendete
409886/1461
- 69 - M/15373
Verbindung XIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIIk,
erhält man die Verbindung XIIIk.
Beispiel 52 N-Cyclopropylmethyl^-hydroxy-S-oxamorphinan (XIVk)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 18 die dort verwendete
Verbindung XIIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIIIk, erhält man die Verbindung XIVk.
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 19 die dort verwendete Verbindung XIVc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIVk,
erhält man die Verbindung XVk.
5-Allyl-2'-methoxy-2-methyl-9ß-äthyl-9gO -hydroxy-6,7-benzomorphan (VIIm)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 11 das dort verwendete
Methyllithium durch eine äquimolare Menge an Äthyllithium, erhält man die Verbindung VIIm (und Verbindung VIIn, 5-Allyl-2'-methoxy-2-methyl-9
OG-äthyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan).
9 oo-Hydroxy-2'-methoxy-^-methyl-gß-äthyl-S-(propan-3-ol)-6,7-benzomorphan (VIIIm)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 12 die dort verwendete
Verbindung VIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung VIIm, erhält man die Verbindung VIIIm.
409886/ U61
- 70 - M/15373
3-Methoxy-14ß-äthyl-N-methyl-8-oxamorphinan (Xm)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 14 die dort verwendete
Verbindung VIIIc durch eine ägimolare Menge an Verbindung VIIIm,
erhält man die Verbindung Xm.
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 15 die dort verwendete Verbindung Xc durch eine äquimolare Menge an Verbindung Xm,
erhält man die Verbindung XIm.
erhält man die Verbindung XIm.
Beispiel 58 3-Methoxy-14ß-äthyl-8-oxamorphinan (XIIm)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 16 die dort verwendete
Verbindung XIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIm, erhält man die Verbindung XIIm.
Beispiel 59
N-Cyclopropylcarbonyl-3-methoxy-14ß-äthyl--8-oxamorphinan (XIIIm)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 17 die dort verwendete
Verbindung XIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIIm, erhält man die Verbindung XIIIm.
Beispiel 60
N-Cyclopropylmethyl-S-methoxy-^ß-äthyl-S-oxamorphinan (XIVm)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 18 die dort verwendete
Verbindung XIIIc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIIIm,
erhält man die Verbindung XIVm.
409886/U61 -
- 71 - M/15373
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 19 die dort verwendete
Verbindung XIVc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIVm, erhält man die Verbindung XVm.
N-Cyclopropylmethy1-3-hydroxy-14ß-methy1-8-oxamorphinanacetat (XXc)
Zu 1 ml Acetanhydrid gibt man 0,001 Mol Verbindung XVc und 0,08 g Pyridin. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde unter
Rückfluß gehalten und die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und anschließend mit Wasser gewaschen.
Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der gewünschte
Acetatester XXc erhalten wird.
N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14ß-methyl-8-oxamorphinan-4'-nicotinoat
(XXd)
Zu einer Lösung von 0,002 Mol Verbindung XVc in 3 ml Pyridin gibt man 0,0025 Mol 4-Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid. Die
Mischung wird eine Stunde unter Rückfluß gehalten' und die Lösungsmittel
werden eingedampft. Der Rückstand wird zwischen
409886/U61
- 72 - M/15373
Äther und verdünntem Ammoniumhydroxyd verteilt, die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei der gewünschte Nicotinoylester XXd erhalten
wird.
N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14ß-methyl-8-oxamorphinan-3'-nicotinoat-N-oxyd (XXe)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 63 das dort verwendete 4-Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid durch eine äquimolare Menge
an 3-Nicotinoylchlorid-N-oxyd, erhält man den gewünschten Ester
XXe.
Auftrennung von (±)-N-Cyclopropylmethyl-S-hydroxy-^ß-methyl-8-oxamorphinan in seine links- und rechtsdrehenden Isomeren
(1-XVc und d-XVc)
A. Eine Lösung von 3,37 g (10,8 Millimol) razemische Verbindung
XVc in Form der freien Base in 30 ml Aceton wird zu einer kochenden Lösung von 4,06 g (10,9 Millimol) Dibenzoyl-d-Weinsäure
in 40 ml Methanol zugegeben und die erhaltene Lösung wird zur Kristallisation 3 Tage bei 20 - 25 0C stehengelassen. Der so erhaltene
Feststoff wird dreimal aus i-Propanol umkristallisiert, wobei man 1,50 g Salz [ A ( erhält. Die Mutterlauge wird zur Trockne
eingedampft und der Rückstand wird mit wäßrigem Ammoniak behandelt, wobei man 2,19 g Material [bJ erhält.
Dibenzoyltartrat /~aJ : l°tJv = ~79 <c °/274; i-Propanol);
Schmelzpunkt 159-61°.
Die Base wird mit wäßrigem Ammoniak freigesetzt, wobei man 0,97 g des 1-Isomeren (1-XVc) erhält; /^J0 = -74 (C 0,294; Methanol).
409886/1461
- 73 - M/15373
Die freie Base wird in Methanol gelöst und mit HCl in Äther behandelt,
wobei man beim Stehenlassen bei 00C das Hydrochlorid (0,98 g) vom Schmelzpunkt 281 - 3° erhält. fi(]O = -73° (C 0,300 ;
Methanol).
Analyse C20H272
CHN
| ber. : | 68 | ,65 | 8, | 06 | 4 | ,00 |
| gef. : | 68 | ,82 | 8, | 21 | 3 | ,85 |
B. 2,-19 9 (7,0 Miliimol) der freien Base £έ>] werden in 25 ml
Aceton gelöst und zu einer kochenden Lösung von 2,64 g (7,0 Mil iimol) Dibenzoyl-1-Weinsäure zugegeben. Das beim Stehenlassen
bei 20 - 25° kristallisierte Dibenzoyltartrat wird dreimal aus i-Propanol umkristallisiert, wobei man 2,32 g Feststoff mit
Schmelzpunkt 153 - 4°, des d-Isomeren (d-XVc) erhält.
= +74 (C 0,200 ; i-Propanol).
Die freie Base wird durch wäßriges Ammoniak freigesetzt, wobei man 0,97 g Material erhält.
~ +72 (C °'238' Methanol).
Die freie Base wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von HCl in Äther behandelt, wobei man 0,93 g des Hydrochlorids
vom Schmelzpunkt 283 - 5° erhält.
~ +74 (C °'224' Methanol)
Alle Temperaturen sind in 0C ausgedrückt.
409 8 86/U6T
- 74 - M/15373
N-Cyclopropylmethyl-B-hydroxy-i4
Oc
-methyl-8-oxaisomorphinan
(XVj)
Ersetzt man im Verfahren gemäß Beispiel 19 die dort verwendete Verbindung XIVc durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIVj,
erhält man die Verbindung XVj.
Methoxymethylather von N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-i4ßmethyl-8-oxamorphinan (XXIc)
Man gibt 0,01 Mol Chlormethylmethyläther in 10 ml trockenes
Dimethylformamid und gibt die erhaltene Lösung zu 0,0075 Mol N-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14ß-methyl-8-oxamorphinan, das
in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst ist. 0,011 Mol wasserfreies Natriumcarbonat in Form eines feinen Pulvers wird
bei ungefähr Raumtemperatur unter Rühren zu der Lösung zugegeben. Es wird noch ungefähr 5 Stunden lang gerührt. Die Lösung
wird vom Natriumcarbonat abfiltriert, im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein öl erhalten wird, das im wesentlichen
reine Verbindung XXIc ist.
Beachte: Das bevorzugte Reagens bei der O-Dimethylierungsreaktion
bei den 14ß- und 14<7t/-Methy!verbindungen ist Natriumthioäthylat.
Die Verwendung von BBr3 ergibt nur bei den 14<%-Methyl-Serien
einen bescheidenen Erfolg.
4 0 9 8 8 6 / U 6 1
Claims (12)
- M/15373Patentansprüche1 .. Verbindung der Formelworin R ausgewählt ist unter -CH2-CSCH, H, -CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C-CH-(niedrig)Alkyl -CH-CH;-CH2-CH=CH, Cl-CH2-c«OH3.t "CH2-C * CH2 f CH3-CH-jzf3* , -CH.409886/1- 76 - M/15373icI«und (niedrig)Alkenyl, worin R für H oder CH steht, R aus gewählt ist unter, (niedrig)Alkyl, -C —V_/~^° ' <niedrl9' ^Y1 ro ■ ο οCH3O-CH2- , CH3-C — C- .· t -CH2-O-CH3CH3IlCH2-C--U Qund Cinnamoyl, und worin R für H oder (niedrig)Alkyl steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.409886/1461
- 2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der FormelN - RJworin R ausgewählt ist unter-CH2-C=CH, H, -CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C^ J ,(niedrig) Alkyl, CII3c R6 CHo-CH0-CH=CII2 I, -CH.-CH2-J -, -CH2-C = CH2, 3 CH3-CH2-O-CH2-CH.R° f -CH2"409886/U61- 78 - ' M/15373-υund (niedrig)Alkenyl, worin R für H oder CH., steht,R ausgewählt ist unter H, (niedrig) Alkyl, -£ /~\_:>o ' (niedrig) Acyl,CH3 ο *Ol Il -CH2-CH2- r CH3-C-C-. "-CH2-O-CH3 ,CU3t O■-Qund Cinnamoyl, und worin R für H oder (niedrig)Alkyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.4098 86/1461- 79 - M/15373
- 3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R für/CH3 -CH2-CH=CH2, -CH2-CECH, -CH2-CH=C^CH3r6"■CII2~<3—r6 ' oder ~CH2 \\/ steht, worin R6 für Hoder CH, steht, R die Bedeutung H, CH1,0 ?" fi \ "CH3-C- oder ti V-C . bedeutet, und worin R die Bedeutung H, CHo oder C2H- besitzt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
- 4. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R für-CH2 «ζ] , -CH2 <^/ ' oder -CH2-CH=CH2 steht,R die Bedeutung H," 3CH3-C- besitzt und R Methyl darstellt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
- 5. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R für -CH9—<J steht,2 3R die Bedeutung H besitzt und R Methyl darstellt;oder das Hydrochlorid- oder Tartratsalz davon.
- 6. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R für -CH0 \\ steht,2 3R die Bedeutung H besitzt und R Methyl darstellt; oder dasHydrochlorid- oder Tartratsalz davon.
- 7. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R für CH9-CH=CH0 steht,2 "KR die Bedeutung H besitzt und R Methyl darstellt; oder dasHydrochlorid- oder Tartratsalz davon.40988 6/1461
- 8. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R1 für H steht, Rp die Bedeutungen H oder Methyl besitzt und R, für H oder Methyl steht, oder ein Säureadditionssalz davon.
- 9. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 2.
- 10. Das rechtsdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 2.
- 11. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 4.
- 12. Das rechtsdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 4.13. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 5·14. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 7.15. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 3.16. Verbindung der FormelN-R1XXXXIworin R1 ausgewählt ist unter H, (niedrig) Alkyl,-CH2-CH-CH2, -CH2-CH-R? , -CH2/CH C^ ^CHk 0 9 8 8 6 / U 6 1M/15373-CH2-CH=CH , . -CH2-<3Cl. CH,/ -CH.Π"2 ^ ' -CH2-C /S. "CH2-- CH2,ÜH.-CH. ΓΊ-CH.-CIL-U6 * 2und (niedrig)Alkenyl, worin R für H oder CH3 steht, Rausgewählt ist unterH, "(niedrig) Alkyl, _V. ο, (niedrig)Acyl,CH2-CH2- , CH3-C —^.C-CH2-C-CH3ο.ο.-CH2-O-CH3 ,409886/U61- 82 - M/15373-N Qund Cinnamoyl, und worin R die Bedeutung H oder (niedrig)-Alkyl besitzt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.17. Verbindung gemäß Anspruch 16, worin R für• -CH2-CHCH, -CH2-CH-CH2 rR6-CH2—<3 R oder 2 \y/ steht, worin R6 die. 2Bedeutung H oder CH3 besitzt, R für H, CH3,IlCH3-C- oder -y .\__/~C steht, und worin R die Bedeutung H, CH3 oder C3H5 besitzt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.18. Verbindung gemäß Anspruch 16, worin R für -(-CH2 <^> , oder -CH2CH=CH2 steht, R2 die Bedeutung H,11 3CH3 oder CH3-C- besitzt, und worin R Methyl darstellt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.19. Verbindung gemäß Anspruch T 6, worin R . für -CH9—<j steht,2 3R die Bedeutung H besitzt und R Methyl darstellt; oder dasHydrochlorid- oder Tartratsalz davon.20. Verbindung gemäß Anspruch 16, worin R für -CH- <^>2 3steht, R die Bedeutung H besitzt und R Methyl darstellt;40 9886/1461oder das Hydrochlorid- oder Tartratsalz davon.21. Verbindung gemäß Anspruch 16, worin R für -CH9-CH=CH9 steht,2 3R die Bedeutung H besitzt und R Methyl darstellt; oder dasHydrochlorid- oder Tartratsalz davon.1 222. Verbindung gemäß Anspruch 16, worin R für H steht, R dieBedeutung H oder Methyl besitzt und R für H oder Methyl steht\ oder ein Säureadditionssalz davon.23. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 16.24. Das rechtsdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch16.25. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 18.26. Das rechtsdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch27. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 19.28. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 20.29. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 21.30. Das linksdrehende Isomere der Verbindung gemäß Anspruch 22.31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelLIA09886/U61M/15373worin R ausgewählt ist unter-CH2-O=CH, (niedrig)Alkyl,-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C:CH3 ^2CH2-CH=CH, Cl,-C =
CH3-CH5-X "J» \λ^•1 -CH2-C = CH2CH=CH-CH;409886/1461M/15373und (niedrig)Alkenyl, worin R für H oder CH3 steht, R die Bedeutung H oder (niedrig)Alkyl besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden StufenA. die Verbindung der FormelXXXXIII7 3worin R für (niedrig)Alkyl steht und R die obigen Bedeutungen besitzt, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der FormelX-(Z)-Wworin W einen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter-C=CH, -CH=CH2-4 CH2-CH2-C « GHt-CH3BTH, (niedrig) Alkyl,CH., -CH=CH, Cl-CH2-C = CH2 , CHo409886/1461M/15373rcH,-CH2- -CH2-Rc-IJ-CH2-
-CH2-ι, CH2 $-* st und Alkenylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, worin R für H oder CH3 steht, Z die Bedeutung Carbonyl(-C-) oder -CH2" besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base behandelt, wobei die Verbindung der FormelXXXXIV3 7entsteht, worin R , Z, W und R die obigen Bedeutungen besitzen.; und, wenn Z für Carbonyl (-C-) steht,B. Verbindung XXXXIV mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung der Formel409886/U61M/15373XXXXV7 3
entsteht, worin R , W und R die obigen Bedeutungen besitzen; undC. die Ätherfunktion der Verbindung XXXXIV oder XXXXV durch Behandeln mit einem Mittel, ausgewählt unter NaS-C2H5, Bromwasserstoff säure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid spal tet.32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelN - R1XXXXworin R ausgewählt ist unter-CH2-CH=CH2CHCH2-CH3
"CHo' H'CH2-CII=CH, Cl,409886/U61M/15373und Alkenylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin R für H oder CH3 steht, R die Bedeutung H oder (niedrig)Alkyl besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden StufenA. die Verbindung der FormelXXXXIIIa7 3worin R für (niedrig)Alkyl steht und R die obigen Bedeutungen besitzt, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der FormelX-(Z)-Wworin W einen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter-CH=CH2 , -, H, (niedrig)Alkyl-CH=CH , ClCH409886/U61M/15373und Alkenylgruppen mit 2-6 Kohlenstoffatomen, worin RIlfür H oder CH- steht, Z die Bedeutung Carbonyl (-C-) oder -CH2- besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base behandelt, wobei die Verbindung der FormelXXXXIVaentsteht,3 7worin R , Z, W und R die obigen Bedeutungen besitzen;und wenn Z für Carbonyl(-C-) steht,B. Verbindung XXXXIVa mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung derFormel-CH2-WXXXXVaentsteht, worin R , W und R die obigen Bedeutungen besitzen, undC. die Ätherfunktion der Verbindung XXXXIVa oder XXXXVa durch Behandeln mit einem Mittel, ausgewählt unter NaS-C3H5, Bromwasserstoff säure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid spaltet.33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel409886/U61M/15373XXXXbworin R ausgewählt ist unter-CH2-C=CH, -CHp-CH=CHp, -CHp-CH =CCT 3 ,^CHo-CH2-CH=CIf,L· und Alkenylgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen und worin R für H oder (niedrig)Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden StufenA. die Verbindung der FormelXXXXIIlaworin R für (niedrig)Alkyl steht und R^ die obigen Bedeutungen besitzt mit einem Alkylierungsmittel der FormelR1 -X,' 1worin R die obigen Bedeutungen besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base behandelt, wobei die Verbindung der FormelXXXXIVb409886/1461- 91 - M/153737 1 3entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen; undB. die Ätherfunktion der Verbindung XXXXIVb durch Behandeln mit NaS-C2H,., Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid spaltet.34. Verfahren gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe A die Gruppe R Methyl darstellt, R3 für H oder Methyl steht, das inerte organische Lösungsmittel Methylenchlorid, Dichloräthan oder ein (niedrig).Alkanol ist, die Base Pyridin, Triäthylamin oder ein Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat ist und die Reaktion bei ungefähr 150C bis ungefähr Rückflußtemperatur durchgeführt wird.35. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33 und 34, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe A die Gruppe R Methyl darstellt, R Methyl bedeutet, das organische Lösungsmittel Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol ist, die Base Triäthylamin oder Natrium- oder Kaliumcarbonat ist und die Reaktion bei ungefähr Rückflußtemperatür während ungefähr 5 bis ungefähr 20 Stunden durchgeführt wird.36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelN-HXII2 3worin R für (niedrig)Alkyl steht und R die Bedeutung H oder (niedrig)Alkyl besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen409886/1461M/15373A. die Verbindung der FormelVII12 "? 'worin R und R für (niedrig)Alkyl stehen und R die Bedeutung H oder (niedrig)Alkyl besitzt, durch Behandeln mit Boran, Alkalimetallbase (Natriumhydroxyd) und Wasserstoffperoxyd hydratisiert, wobei die Verbindung der FormelOHVIII12 3entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;B. Verbindung VIII mit einem großen Überschuß an (niedrig)-Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid sulfoniert, wobei die Ver bindung der FormelN - RCH2OSO2ZIX2 3 1
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen und worin Z für (niedrig)Alkyl oder Aryl steht;C. Verbindung IX durch Behandeln mit einem Überschuß an Natriumhydrid cyclisiert, wobei die Verbindung der Formel409886/U61M/1537312 3 entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;D. Verbindung X mit Bromcyan behandelt, wobei die Verbindung der Formel- CNXI12 3 entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen; und -E. Verbindung XI mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung der Formel XII entsteht.,37. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelXIIp2 τworin R für Methyl steht und R diet Bedeutung H oder (niedrig) Alkyl besitzt, dadurch gekennzeichnet., daß; man in aufeinanderfolgenden Stufen- 94 - M/15373A. die Verbindung der FormelVIIp1 2 3worin R und R für Methyl stehen und R die Bedeutung H oder (niedrig)Alkyl besitzt, durch Behandeln mit einem Überschuß an Boran, einem leichten Überschuß eines Alkalimetallhydroxyds (Natriumhydroxyd) und Wasserstoffperoxyd hydratisiert, wobei die Verbindung der FormelVIIIp12 3entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;B. Verbindung VIIIp mit einem großen Überschuß eines (niedrig)-Alkyl- oder Arylsulfony!halogenide sulfoniert, wobei die Verbindung der FormelIXp2 3 1
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen und worin Z für (niedrig}Alkyl oder Aryl steht;243 A687M/15373C. Verbindung IXp durch Behandeln mit einem Überschuß an Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel (Benzol, Toluol, Xylol) behandelt, wobei die Verbindung der FormelXP12 3
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;D. Verbindung X mit Bromcyan behandelt, wobei die Verbindung der Formel- CNXIp12 3
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen; undE. Verbindung XIp mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung der Formel XIIp entsteht.38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel- HXIIz6/146!243 A 6-87M/153732 3worin R für Methyl steht und R die Bedeutung H oder (niedrig) Alkyl besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden StufenA. die Verbindung der FormelVIIz12 Jworin R und R für Methyl stehen und R die Bedeutung Hoder (niedrig)Alkyl besitzt, durch Behandeln mit einem Überschuß an Boran, einem leichten Überschuß eines Alkalimetallhydroxyds (Natriumhydroxyd) und Wasserstoffperoxyd hydratisiert, wobei die Verbindung der FormelN - R112 3
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen; die Verbindung VIIIz mit einem großen Überschuß eines (niedrig) Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenids sulfoniert, wobei die Verbindung der FormelN-IT,CH2OSO2ZIXzentsteht, worin R , rj und R die obigen Bedeutungen besitzen, und worin Z für (niedrig)Alkyl oder Aryl steht;409886/U61C. Verbindung IXz durch Behandeln mit einem Oberschuß an Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel (Benzol, Toluol, Xylol) cyclisiert, wobei die Verbindung der FormelXz12 3entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;D. Verbindung Xz mit Bromcyan behandelt, wobei die Verbindung der FormelXIz12 3
entsteht, worin R , R und R die obigen Bedeutungen besitzen;E. Verbindung XIz mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wobei die Verbindung der Formel XIIz entsteht.409886/1461
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