DE3004170A1

DE3004170A1 - 14-methoxymorphinan-6-on-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche die verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE3004170A1
Application number: DE19803004170
Authority: DE
Inventors: Anil Chandra Ghosh; Rai Kumar Razdan
Original assignee: Sisa Inc
Current assignee: Sisa Inc
Priority date: 1979-04-24
Filing date: 1980-02-05
Publication date: 1980-12-04
Also published as: IL59287A0; JPS55143971A; CA1136130A; US4272540A; FR2455048A1; GB2045758A

Description

JSIAjlSjM * ISXTJ-JiU Λ: 7¹AXcTS-Um

PATENTANWÄLTE 300417

DR. I K¹G. E. HOFFMANN (1930-1976) ■ D I PL.-I N G. W. E ITLE · D R. RER. NAT. K. HOFFMAN N ■ D I PL.-1 N G. W. LE H N

DIPL.-ING. K. FOCHSLE ■ DR. RER. NAT. B. HANSCN ARABFLLASTP.ASSE-MSTCRNHAUS) . D-EOOOAADNCHENiI ■ TELEFON (08?) 9U087 · TE LEX 05-29619 (PATH E)

32 939 o/wa

SISA, INCORPORATED,

14~Methoxymorphinan-6-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche die Verbindungen enthalten

Das bekannte narkotische Analgetikura Morphin hat die allgemeine Formel

HO

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Die erfindungsgemassen Verbindungen sind Morphin in der Struktur ähnlich und werden entsprechend der in dem Morphinsystem verwendeten Nomenklatur bezeichnet unter Verwendung des Morphinankerns:

Die Bezeichnung und stereochemische Anordnung der Atome im Morphinansystem ist die gleiche wie bei Morphin. Eine unterbrochene Linie zeigt eine kovalente Bindung, die unterhalb der Ebene eines Bezugsatoms liegt, während eine keilförmige oder hervorgehobene Linie eine kovalente Bindung oberhalb einer solchen Ebene darstellt. Die erfindungsgemassen Verbindungen haben die gleiche stereochemische Atomanordnung wie bei Morphin, wenn nicht anders angegeben. Bei einigen Strukturen, wie denen in der vorher angegebenen allgemeinen Formel, bedeutet eine Wellenlinie {f\J ) eine Orientierung einer kovalenten Bildung oberhalb oder unterhalb der Bezugsebene.

Morphin und dessen strukturähnliche Verwandte werden hauptsächlich als Analgetika verwendet. Obwohl sie ausserordentlich wirksam sind als Schmerzmittel, wirken diese Verbindungen doch als Narkotika und wirken in den meisten Fällen als Suchtmittel und haben ausserdem weitere Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Verstopfung, Schweissausbruch, Atmungsdepression und Myosis, weshalb sie

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keineswegs ideale Analgetika sind. Es ist nicht möglich, nur aufgrund der Struktur festzustellen, ob eine jeweilige morphinähnliche Verbindung analgetisch, narkotisch oder beides ist, denn schon durch sehr geringe strukturelle Modifizierungen im Molekül können beachtliche Veränderungen der pharmakologischen Aktivität bewirkt werden. Eine Verbindung, die ein geeignetes anal-getisches Profil aufweist und als Narkotika-Entwöhnungsmittel wirksam ist, hätte eine beachtliche Bedeutung für die Behandlung von mittleren bis schweren Schmerzzuständen, ohne dass es zu einer Drogenabhängigkeit oder einem Drogenmissbrauch führt. Verbindungen, die nur als Agonisten aktiv sind, sind selbstverständlich auch als Analgetika geeignet, während Verbindungen, die nur eine antagonistische Aktivität aufweisen auch für die Behandlung von Drogenmissbrauch geeignet sind.

In 14-Stellung durch Hydroxy substituierte Morphinane sind bekannt. So wird von Pachter in "Narcotic Antagonists, Advances in Biochemical Psychopharmacology",Bd. 8, Raven Press, New. York, 1973, Seite 57, die Herstellung von Verbindungen der Struktur:

HO

beschrieben, worin R Cyclopropyl (A) oder Cyclobutyl (B) ist. Die Verbindung, in welcher R Cyclopropyl ist, soll

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im wesentlichen ein narkotischer Antagonist sein, während die Verbindung mit der Bedeutung R = Cyclobutyl sowohl analgetische als auch narkotisch-antagonistische Aktivität aufweist. In diesem Aufsatz wird auch dargelegt, dass die Shionogi Company in Japan eine Verbindung der Formel

HO

hergestellt hat. Diese Verbindung soll eine sehr lang andauernde und grössere Wirksamkeit als A, Cyclazocin oder Naloxon haben. STaloxon ist ein v/irksamer Narkotikaantagonist, während Cyclozocin eine gemischte analgetisch/ narkotisch-Antagonistaktivität aufweist.

Verbindungen der allgemeinen Formel

HO

in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe; R₁ Allyl, Tr ^'-Dimethylallyl oder Cyclopropylmethyl und F die Gegenwart oder Abwesenheit einer Doppelbindung bedeuten, werden in US-PS 3 654 280 beschrieben.

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Die Erfindung betrifft 14-Methoxy-substituierte 3-Hydroxy- oder 3-Methoxy-6-on-morphinane der Formel

N R <

worin R H oder Methyl, R₁ H, OO-Methyl oder ß-Methyl und R„ Cyclobuty!methyl, Cyclopropylmethyl, Tetrahydrofurfuryl oder Dimethylallyl bedeuten.

Die erfindungsgemässen 14-Methoxy-substituierten 3-Hydroxy- oder 3-Metboxy~6-on-morphinane werden gemäss dem Schema I hergestellt. Unter Bezugnahme auf das Schema I wird die Verbindung 1 (Sawa et al, Tetrahedron letters, 15, 154 (1961)) mit m-Chlorperbenzoesäure in saurer Lösung unter Bildung der Verbindung 2 behandelt, die dann mit Methyljodid und Natriumhydrid unter Bildung der 14-Methoxy-Verbindung 3 umgesetzt wird. Verbindung 4 wird erhalten bei der Hydrierung von 3 in Gegenwart eines Katalysators, wie 10 % Palladium auf Kohle. Durch Behandlung von 4 mit Bromcyan und anschliessende Hydrolyse erhält man die Verbindung 6, die mit einem geeigneten Alky!halogenid unter Umsetzung zu Verbindungen 7, 8 und 9 reagiert. Die Umsetzung wird nach üblichen Laborverfahren in geeigneten Lösungsmitteln und in Gegenwart einer Base durchgeführt. In der Praxis hat man Dimethylformamid und Natriumbicarbonat verwendet. Die Verbindungen 7, 8 und 9 erhält man, wenn man 6 mit Cyclobutylmethylbromid, Cyclopropyimethylbromid bzw. Tetrahydro-

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furfurylbromid umsetzt. Bortribromid oder HBr verwendet man, um Methoxy in 3-Stellung selektiv zu demethylieren ohne dass das 14-Methoxy beeinflusst wird, wodurch man die Verbindungen 10, 11 und 12 erhält. Die umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in einer trockenen Atmosphäre bei Verwendung von Bortribromid als Demethylierungsmittel durchgeführt.

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Schema I

NCH₃

6a, freieBase 6b, HCl Salz

H₃CO

7 R₂ = CH2 D

8 R₂ = CH₂ Δ

9 R₂ = CH₂ [7Ί

H) R2 = CH₂. Π. R₂ = CH2 \2 R₂ = CH₂

•HCl •HC1

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Im.Schema II wird ein anderes Verfahren zur Herstellung von 4, einer Schlüsselverbindung bei der Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen, gezeigt. Bezugnehmend auf Schema II wird 14-Hydroxycodeinon (13) (Hauser et al, J. Med. Chem. V7_, 117 (1974)) mit Methyljodid und Natriumhydrid behandelt,unter Bildung von 14-Methoxycodeinon (14), worauf man anschliessend unter Bildung von 15 hydriert. Der 4,5-Epoxyring von 15 wird durch Umsetzung mit Zinkstaub und Ammoniumchlorid in Alkohol geöffnet und das gebildete Hydroxy in der 4-Stellung von 16 wird durch Behandlung mit Brombenzol in den Phenyläther (17) überführt. Dann wird die Morphinongruppe als Ketal (18) geschützt, während der Phenyläther durch Behandlung mit Natrium/flüssiger Ammoniak gespalten wird. Hydrolyse des Ketals ergibt die gewünschte Verbindung 4, die dann weiter gemäss dem Schema I umgesetzt werden kann.

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Schema II

H₃CO

N — CH₃

OCH₃ ^H3^CO AR-

CH₃

OCH₃

16 IV = H · HCl

17 R' = Ph

N — CH₃

H₃CO

18 R¹ = OPh

19 R¹ - H

OCH₃

H₃CO

- 18 -

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300A170

Die Herstellung solcher 14-Methoxy-substituierter 3-Hydroxy- oder 3-Methoxy~6-on-morphinane der Erfindung, bei denen R₁ ck-Methyl bedeutet, erfolgt nach Schema III. Unter Bezugnahme auf Schema III wird 14-Methoxycodeinon (14) mit Methyllithium und Kupferjodid nach dem Verfahren gemäss Posner, Organic Reactions, Bd. 19, Seite 1, umgesetzt, unter Bildung der 8oG-Methy!-substituierten Verbindung 20. Der 4,5-Epoxyring der Verbindung 20 wird durch Umsetzung mit Zinkstaub und Ammoniumchlorid in Alkohol unter Bildung der 4-Hydroxyverbindung 21 geöffnet, die dann durch Behandlung mit Brombenzol in den Phenoxyäther 22 überführt wird. Dann wird die Morphinongruppe als Ketal(23)geschützt, während man das Phenoxy durch Reaktion mit Natrium/flüssiger Ammoniak spaltet. Bei der Hydrolyse des Ketals erhält man die Verbindung 24, die dann mit Bromcyan in die Verbindung (25)überführt wird, worauf anschliessend eine Säurehydrolyse unter Bildung der Nor-Verbindung 26 erfolgt. Die Nor-Verbindung wird unter den für das Schema I angegebenen Bedingungen mit TetrahydrofurfuryIbromid, CyclopropylmethyIbromid oder CyclobutylmethyIbromid umgesetzt, wobei man die Verbindungen 29, 30 bzw. 32 erhält. Die Behandlung der Verbindungen 30 und 32 mit Bortribromid ergibt eine selektive Demethylierung des Methoxys in der 3-Stellung unter Ausbildung der Verbindungen 31 und 33, ohne dass die Methoxygruppen in 14-Stellung beeinflusst werden. Bei der Umsetzung der Morphinongruppe der Verbindung 31 mit Natriumborhydrid erhält man den Alkohol 34. Die Nor-Verbindung 26 kann auch in die entsprechende 3-Hydroxyverbindung überführt werden und dann mit einem Alkylhalogenid wie bei der Herstellung der DimethyIaIIyIverbindung 28 umgesetzt werden.

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3004Π0

Bei der 8ök-Substitutionsreaktion wird die Verbindung 14 mit Lithium-dimethylkupfer umgesetzt. Dieses Reagens und dessen Herstellungsverfahren werden in dem oben erwähnten Posner-Aufsatz Organic Reactions,- Bd. 19 auf dan Seiten 4 und 5 beschrieben. Es wurde bei der vorliegenden Erfindung bevorz\igt ,dieses Reagens in situ herzustellen, indem man Methy!lithium und Kupferiodid in das Reaktionsrnedium gab. Bei den Kupferkonjugat-Additions-Reaktionen bei Morphinan-6-on-7,8-en-Verbindungen bildet sich überwiegend das ß-Isomer. Es wurde festgestellt, dass bei der Umsetzung des 14-Methoxycodeinons zu 10 unter den angegebenen Bedingungen, wie im Beispiel 17 noch gezeigt wird, das 06-Isomer in überwiegenden Mengen gebildet wird. Das neue Verfahren öffnet deshalb eine Möglichkeit zum Erhalt des bisher nicht erhältlichen 8oi/-substituierten Morphinans. Diese Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in einer trockenen Atmosphäre durchgeführt.

Schema III

H₃CO OH

NCH₃

OCH₃ '"CH₃

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Schema III (Fortsetzung)

NCH

H₃CO

OCH₃ ■ · * CH3

Ο-, 23 X = <Γ Χ· = OPh

24X=O Χ« = H

HoCO

25

N-CN

OCH3 '"CH₃

RO

28 R = H, R2 - CH₂-QH^

29 R » CH3, R2 =

NH

OCH₃

• · ' CH₃

R = CH3-HC1 Salz R = H

CH₃ CH₃

J30 R = CH₃

R-H- HCl .Salz

OH

32R = CH₃ HCl Salz 33 R = H

34 21 -

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Die Herstellung der 14-Methoxy--substituierten 3-PIydroxy- oder 3-Methoxy-G-on-morphinane gemäss der Erfindung, bei denen R₁ ß-Methyl bedeutet, wird im Schema IV gezeigt. Bezugnehmend auf Schema IV wird die Verbindung 3 mit Methyllithium und Kupferjodid nach dem vorerwähnten Verfahren von Posner, Organic Reactions, Bd. 19, Seite 1, umgesetzt, wobei man die 8ß-Methyl-substituierte Verbindung 35 erhält. Unter Anwendung einer Reaktionsfolge, die der im Schema I ähnelt, wird die 17-Methylgruppe der Verbindung 35 in die Nor-Gruppe der Verbindung 37 überführt. Durch Umsetzung mit Alky!halogeniden erhält man Verbindungen 38 und 39. Die Verbindungen 40 und 41 erhält man durch selektive Demethylierung der 3-Methoxygruppen, wobei die 14-Methoxygruppen erhalten bleiben. Die Diolverbindung 42 erhält man durch Umsetzung der Verbindung 40 mit Natriumborhydrid.

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Schema IV

H₃CO NCH₃

K₃CO

H3CO

NR-

CH₃-HCl CH₃ HO

CH₃

HCl

NR₂

CH₃-HCl CH₃

,38 R2 = CH2 39 R2 ⁼ CHo ■ ΓΊ 4Ό R2 - CH2 41 R₂ = CH₂

Ν—CH2 -<! OCH₃

CH₃*

HCl

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Die Herstellung und die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen werden in den nachfolgenden Beispielen erläutert.

Beispiel I

Zu einer Lösung von 25 g (0,094 Mol) 3,6-Dimethoxy-17-methyl-5,6,8,14-tetrahydromorphinan (1), hergestellt gemäss Sawa et al in Tetrahedron letters 15, 154 (1961), in 150 ml Eisessig, 15 ml Wasser und Trifluoressigsäure (15,04 g, 0,132 Mol) unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man unter Rühren m-Chlorperbenzoesäure (12 g, 0,07 Mol) während 12 Minuten in kleinen Anteilen zu. Der Reaktionskolben wird in ein auf 95°C erhitztes Ölbad getaucht und 15 Minuten gerührt und dann wird der Kolben von dem Ölbad entfernt, weitergerührt und während 15 Minuten werden wietere 7,46 g (0,04 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch nochmals 20 Miruten in dem Bad erhitzt und anschliessend wird der Kolben vom Bad entnommen, die Lösung weitere 30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Nach 30-minütigem Rühren wird der Feststoff abgesaugt und zu dem gekühlten Filtrat gibt man genügend Ammoniumhydroxid, um die Lösung basisch zu machen und einen festen Niederschlag auszufällen. Nach etwa 1 Stunde wurde der Feststoff durch Absaugen gesammelt, wobei man 18,3 g eines Rohrproduktes erhielt. Chromatografische Reinigung unter

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BAD ORIGINAL

Verwendung von Florisil mit einem Lösungsmittelgradientensystem Methanol/Chloroform ergab 10,0 g (36 % der Theorie) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff (F: 213 bis 215°C).

Analyse;

NMR(CDCl.,)cf 2,43 (s, 3H, N-CHO, 3,78 (s,

3H, C₃-OCH₃), 6,63-7,1 (m, 3H, aromatisch) ,

IR(rein)\; 1680 cm"¹ (^C=O)
max

Beispiel II

Natriumhydrid (0,075 Mol, 3,2 g einer 57 %-igen Dispersion in Mineralöl, dreimal unter Stickstoff mit Hexan zur Entfernung des Öls gewaschen) wurde in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran (über Natrium destilliert) subspendiert und dazu wurde eine Lösung von 2 (10,0 g, 0,0334 Mol) in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 90 Minuten gerührt und währenddessen wurde Methyljodid (7,02 g, 0,05 Mol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 45 bis 55 C gerührt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser abgeschreckt, die Schichten wurden

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getrennt und die wässrige Phase viermal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereint, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe orangefarbene Produkt (7,0 g) wurde chromatografisch über Florisil (Lösungsmittelgraduentensystem Methanol/Chloroform) gereinigt, wobei man 5,45 g (70 % der Theorie) des gewünschten Produktes erhielt.

NMR(CDCl₃)ci 2,43 (s, 3H, N-CH₃), 3,35 (s, 311,

C₁₄-OCH₃), 3,68 (s, 3H, C₃-OCH₃),

5,81 (d, 1H, C₇-H), 6,85 (d, 1H, Cg-H) und 6,47-7,07 (1, 3H, aromatisch) ,

IR(rein)s? 1680cm

IU 3.X

Analyse für C₁qH„	3NO₃-I/:	5 H	2°	H	7	,47	N	4	,39
Berechnet:	C	71	,45		7	,52		4	,27
Gefunden:		71	,24

Beispiel III

Eine Lösung aus 7,8Didehydro-3,14-dimethoxy-17-methylraorphinan-6-on (3) (4,30 g, 13,72 mmol) in Essigsäure

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(80 ml) vmrde über 1,72 g Pd/C (10 %-ig) bei 3 Atmposhären Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein klares Öl erhielt. Dieses Öl wurde mit Wasser behandelt und dann wurde Kaliumbicarbonat bis zur basischen Reaktion zugegeben. Die Mischung wurde mit 3 mal 100 ml Anteilen Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei man 4.19 g (97 % der Theorie) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff (F: 152 bis 156°C) erhielt:

NMR(CDCl₃)Ci 2,42 (s, 3H, N-CH₃), 3,38 (s_f 3H,

C₁₄-OCH₃), 3,75 (s, 3H, C₃-OCH₃) und 6,60-7,10 (breites m, 3H, aromatisch)

IR(CHCIo)O _m 1710cm~¹ (^C=O)

Analyse für C₁QHp₁-NO₃:

Berechnet: C 72,34 H 8,00 N 4,44

Gefunden: 72,15 7,95 4,34

Beispiel IV

Eine Lösung aus 3,14-Dimethoxy-17-methylmorphinan-6-on (0,490 g, 1,55 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde mit Bromcyan (0,977 g, 9,3 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat

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(1,285 g, 9,3 minol) behandelt. Die Mischung wurde 22 Stunden unter Rückfluss behandelt, durch Celite filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser ( 3 χ 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde abgetrennt, über MgSO* getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 0,463 g (92 % der Theorie) des gewünschten Produktes als gelben Feststoff (F: 172 bis 176°C) erhielt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 0,427 g (85 % der Theorie) des Produktes als weissen Feststoff; F: 176 bis 177°C.

NMR(CDCl₃) εξ 3,48 (s, 3H, C₁₄-OCH₃), 3,78 (s, 3H,

(C₃-OCH₃), 6,65-7,13 (breites m, 3H, aromatisch).

IR(CHCI-JW 2240(N-CN), 1710 cm"¹ b C=O) . ο max

Analyse für C. gH_„NpO.,:

Berechnet: C 69,90 H 6,81 N 8,58

Gefunden: 69,77 6,88 8,60

Beispiel V

Zu 17-Cyano-3,14-dimethoxymorphinan-6-on (5) (6,0 g, 18,38 mmol) wurden 60 ml 2n Chlorwasserstoffsäure gegebeb. Dann wurde die Mischung 3,5 Stunden unter Rückfluss behandelt und anschliessend wurde ein aliquoter Teil entnommen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde

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abgetrennt, gewaschen, konzentriert und durch IR, NMR oder Dünnschichtchromatografie untersucht auf die Gegenwart von Ausgangsmaterial 5 oder dem als Zwischenprodukt gebildeten Harnstoff. Die Rückflussbehandlung wurde weitergeführt bis die Umsetzung vollständig war und dann wurde die Lösung zur Entfernung von Feststoff filtriert und das Filtrat mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 5 %-iger NaHCO^-Lösung basisch gemacht und mehrere Male mit Methylenchlorid (3 χ 250ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na SO. getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei man 4,945 g (90 % der Theorie) der freien Base (6a) als weissen Feststoff erhielt.

NMR(CDCl₃Jd 3,37 (s, 3H, C₁₄-OCH₃), 3,75 (s, 3H,

C₃-OCH₃) und 6,57-7,05 (m, 3H, aromatisch) ·

IR(CHC1₇)\> _ma 1710cm"¹ (^ C=O)

J IuclX

3,14-Dimethoxymorphinan-6-on-hydrochlorid (6b) erhält man, indem man 17-Cyano-3,14-dimethoxymorphinan-6-on (5) (0,385 g, 1,18 mmol) 4 Stunden in 25 ml 2n Chlorwasserstoffsäure rückflussbehandelt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 0,360 g (91 % der Theorie) von (6b) als weissen Feststoff erhält, der ohne weitere Reinigung zur Herstellung des N-Cyclobutylderivates verwenί \JLX.\JLSZ. ·

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Beispiel VI

Chlorid ΧΖ1__ίΐ5ΐ5296)_

Eine Mischung aus 3 ,1 -l-Dimethoxymorphinan-G-on-hydrochlorid (6b) (1,0 g, 2,96 nimol) , Cyclobutylmethylbromid (0,662 g, 4,4 mmol) und NaHCO₃ (1,492 g, 17,76 mmol) in 25 ml Dimethylformamid (DMP) wurde auf einem Ölbad bei 11O°C unter Stickstoff während T6 Stunden rückflussbehandelt. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand wurde mit DMF gewaschen und anschiiessend wurde das FiItrat unter vermindertem Druck (Ölbadtemperatur 30 bis 40°C) destilliert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgenommen. Die beiden Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Wasser (20 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde über Florisil chromatografiert und mit einer Mischung aus Methanol/Chloroform gradienteneluiert unter Erhalt von 17-Cyclobutylmethyl-3,14-dimethoxymorphinan-6~on als gelbes Öl. Dieses Material wurde in das HCl-SaIz (7) durch Behandeln von ätherischem Chlorwasserstoff überführt, wobei man 0,507 g eines leicht gefärbten Feststoffes (42 % der Theorie) F: 23O°C (Zersetzung) erhielt.

NMR(CDCl₃)cS 3.35 (s. 3F. C₄-OCH₃)- 3.-73 (s.

3H, C₃-OCH₃) und 6,55-7,03 (breites m, 3H, aromatisch.

IR(CHC1,)N? _m 1710cm"¹ Cr-C=O)

•J IU ciX

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Analyse für C₂₃EUpNO₃Cl:

Berechnet: C 68,04 H 7,96 N 3,45 Cl 8,73

Gefunden 67,92 7,87 3,58 8,68

Beispiel VII

Eine Mischung aus 3,14-Dimethoxymorphinan-6-on (6a) (4,-491 g, 14,9 mmol),· Cyclopropylmethylbromid (3,017 g, 22,35 mmol) und NaHCO₃ (7,50 g, 89,4 mmol) in DMF (50 ml) wurde 16 Stunden unter Stickstoff bei 110⁰C rückfiussbehandelt. Die Mischung wurde filtriert und das DMF wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser aufgenommen. Die beiden Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit 100 ml Wasser gewaschen und über Na₂SO, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde über Florisil chromatografiert, unter Verwendung eines graduierten Methanol/Chloroform-Eluierungsmittels, wobei man 17-Cyclopropylmethyl-3,14-dimethoxymorphinan-6-on als gelbes Öl erhielt; das nach dem Trocknen kristallislerhe und 4,132 g (78 % der Theorie) eines gelben Feststoffes ergab. Beim Umkristallisieren aus Äthanol wurde 3,443 g (65 %) der Titelverbindung (8) (TR-54OO) in Form von farblosen Nadeln erhalten. Ein Teil von (8) wurde in das Chlorwasserstoff salz (TR-5305) durch Behandlung mit ätherischem

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Chlorwasserstoff unter Ausbildung eines weissen Feststoffes mit dem F: 215 bis 228°C überführt.

NMR(CDCl)Cf

IR(CHCl₀)v>

~J

Analyse für

Berechnet: Gefunden:

1 71 Ocirf¹)

3,43 (s, 3H, C₁₄-OCH₃), 3,77 (s, 3H, C₃-OCH₃) und 6,f-7,1 (breites m, 3H, aromatisch).

C 74,31
74,37

H 8,24 8,31

N 3,94 3,91

Beispiel VIII

Chlorid

Eine Aufschlämmung von 3,14-Dimethylmorphinan-6-on (6a) (0,24 g, 0,71 mmol), Natriumbxcarbonat (0,6 g, 7,14 mmol) und (+) Tetrahydrofurfurylbromid (0,4 g, 2,24 mmol) und Dimethylformamid (15 ml) wurde 16 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde noch heiss filtriert und der Rückstand wurde mit 15 ml Dimethylformamid gewaschen. Das FiItrat wurde im Vakuum bei einer Badtemperatur von 35°C filtriert und der zurückbleibende braune Stoff wurde mit 50 ml Chloroform und 20 ml Wasser behandelt. Nach der Trennung wurde die wässrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3 χ 20 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen Extrakte

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wurden über MgSO, getrocknet und filtriert. Nach dem Konzentrieren ergab das FiItrat einen bräunlichen, öligen Feststoff. Dieses Material wurde zweimal über Kieselgel unter Verwendung einer graduierten Methanol/Chloroform-Mischung chromatografiert, wobei man 0,153 g (86 % der Theorie) einer Mischung der R- und S-Isomeren des Produktes erhielt. Ein Teil des Materialials (0_f03 g) wurde in das Hydrochloridsalz durch Behandlung mit ätherischer HCl überführt, wobei man die Tite!verbindung als leicht gefärbten Feststoff erhielt.

NMR(CDCl₃)Cf 3,43 (s, 3H, C₁₄-OCH₃), 3,76 (s,

3H, C₃-OCH₃) und 6,40-7,13 (m, 3H, aromatisch).

IR(CHCIo)N? „ 1715cm~¹ (Z=C=O)

Beispiel IX

Zu einer gerührten Lösung aus Bortribromid (1,503 g, 6,0 mmol) in Chloroform (20 ml unter Stickstoff) wurde eine Lösung aus 17-Cyclobutylmethyl-3,14-dimethoxymorphinan-6-on (7) (0,370 g, 1,0 mmcl) in 20 ml Chloroform während 5 bis 10 Minuten gegeben. Nach 40 Minuten wurde die Reaktionsmischung zu einer Mischung aus 30 g Eis und 10 ml Aramoniumhydroxid gegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei -5 C gerührt und dann wurden v/eitere 50 ml

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Chloroform zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht v/urde mit 2 χ 50 ml Chloroform rückextrahiert, worauf man die vereinten Chloroformextrakte über MgSO₄ trocknete und unter Erhalt eines Feststoffes unter vermindertem Druck konzentrierte. Das Produkt wurde über Florisil chromatografiert und mit einem Methanol/ Chlo3:oform-Mischungsgradienten eluiert, wobei man die freie Base als Öl erhielt. Durch Behandlung dieses Öls mit ätherischer HCl erhielt man 140 mg (36 % der Theorie) des gewünschten Produktes als fast weissen Feststoff.

NMR(CDCl₃)d 3,37 (s, 3H, C₁₄-OCH₃), 5,75-6,28

(breites s, H, C₃-OH) and 6,5 2-6,97 (breites m, 3H, aromatisch)

Analyse für C₃₃H₃ NO₃Cl:

Berechnet: C 67,41 H 7,73 N 3,57 Cl 9,04

Gefunden: 67,27 7,54 3,63 8,98

Beispiel X

Zu einer gerührten Lösung aus Bortribromid (4,78 g, 19,08 mmol) in Chloroform (75 ml unter Stickstoff) wurde eine Lösung der Verbindung (8) (1,092 g, 3,18 mmol) in 100 ml Chloroform während 2 bis 3 Minuten zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf 75 g Eis und 15 ml

- 34 -

030049/0662

Ammoniumhydroxid gegeben und die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei O bis 5°C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 100 ml Chloroform wurden die beiden Schichten getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 100 ml Chloroform rückextrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Feststoff erhielt. Das Produkt wurde über Florisil chromatografiert und mit einem Methanol/Chloroform-Gradienten euliert, wobei man 1 7~Cyclopropylmethyl--3-hydroxy-1 7-methoxy~morphinan-6-on (11) als gelbes Öl erhielt.

Die freie Base wurde in das HCl-SaIz überführt durch Behandlung mit ätherischer HCl (Ausbeute 0,495 g, 41 % der Theorie), wobei man einen weissen Feststoff erhielt. F: 26O°C (Zersetzung)

NMR(CDCl₃)Ci

IR(CHCl,

Analyse für Berechnet: Gefunden:

max

1 710cm

3,42 (s, 3H, C₁₄-OCH₃), 6,13-6,47 (breites s, 1H, C₃-OH) und 6,53-6,97 (breites m, 3H, aromatisch).

(Z=C=O)

C 73,86 73,24

H 7,99 8,02

N 4,10 4,03

' - 35 -

030049/0662

Beispiel XI

Eine Lösung aus 3,14-Dimethoxy-17-tetrahydrofurfurylmorphinan-6-on (9) (0,12 g, 0,31 iranol) in 10 ml CHCl₃ wurde zu einer Lösung aus BBr, (0,65 g, 2,59 mmol) in 20 ml Chloroform unter Rühren gegeben. Nach 20 Minuten wurde das Produkt mit einer Mischung aus 10 g Eis, 10 ml Chloroform und 10 ml Na₄OH behandelt und die erhaltene Mischung wurde bei 0°C 30 Minuten gerührt. Die gebildeten Schichten wurden getrennt und das organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3x15 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck unter Ausbildung eines öligen festen Stoffes konzentriert. Das Material wurde zweimal chromatografisch über Kieselgel unter Verwendung eines Methanol/Chloroform-Graduenten als Eluiermittel gereinigt, wobei man eine Mischung der R- und S-Isomeren erhielt. Ausbeute 0,028 g (24,3 % der Theorie).

NMR(CDCl₃)O 3,37 (s, 3H C₁₄-OCH₃) und 6,53-

7,13 (m, 3H, aromatisch).

Beispiel XII

2 ' §z5i^c^S^Y^<^^r2~5illz^i5}®t^no^Yzi' 5-egoxY~1 7-methy_lmorp_hinan-6-onlli

- 36 -

030049/0662

Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (57 % Öldispersion, 13,5 g, 0,319 Mol) in 30 ml Dimethylformamid unter Stickstoff wurde eine Lösung von 14-Hydroxycodeinon (13) /Hauser et al, J. Med. Chem. VT_, 1117 (1974)/ (25 g, 79,8 mmol) in 450 ml DMF gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur.gerührt und auf einem Eisbad gekühlt und dann wurde tropfenweise Methyljodid (15,5 g, 0,109 Mol) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurde weitere 3 Stunden gerührt und nach Ende dieser Zeit wurde das überschüssige Natriumhydrid durch vorsichtige tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört. Der grösste Teil von DMF wurde durch Vakuumdestillation auf ein era Ölbad bei 35 bis 40 C abdestilliert und der Rückstand wurde in 400 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit 3 χ 100 ml Wasser, 2 χ 100 ml gesättigter Natriumcloridlösung und dann nochmals mit 3 χ 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 300 ml Methylenchlorid rückextrahiert und die organischen Extrakte wurden vereint. Nach dem Trocknen über MgSO, und Filtrieren wurde die organischen Lösung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen orange-braunen Rückstand (19,7 g) erhielt. Eine Lösung des Rückstandes in Chloroform wurde durch eine Florisil-Säule (400 g) gegeben und mit einer graduierten Chloroform/ Benzol-Mischung eluiert. Die die Verbindung (14) enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 13,6 g (50 % der Theorie) von 14-Methcxyccdcinon (14) als bräunlichen Feststoff erhielt.

NMR(CDCl₃)O 2,48 (s, 3H, N-CH₃), 3,28 (s, 3H,

C₁₄-OCH₃), 4,73 (s, 1H, C₅-H) und 6,43-6,80 (m, 2H, aromatisch).

- 37 -

030049/0662

1683cm

Analyse für Berechnet:

Gefunden:

C 69,70 69,73

H 6,47 6,4

N 4,28 4,17

Beispiel XIII

7,8 Dedihydro-3,14-dimethoxy-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-6-on (14) (5,0 g, 15,27 mmol) wurden in 75 ml Methanol über 500 mg Pd/Kohle (10 %-ig) bei 3 Atmosphären hydriert. Nach Filtrieren durch CeIite wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,92 g (98 % der Theorie) eines weissen Feststoffes (15), F: 140 bis 142°C erhielt. Beim ümkristallisxeren aus Äthanol erhielt man 4,52 g (90 % der Theorie) (15) als weissen Feststoff. F: 146 bis 146,5°C.

NMR(CDCl₃)o^r

2,40 (s, 3H, N-CH₃), 3,33 (s, 3H, C₁₄-OCH₃), 3,88 (s, 3H, C₃-OCH₃), 4,6 (s, 1H, C₅-H), 6,65 (s, 2H, aromatisch).

IR(CHCl₃ ) ·?

72Ocirf¹ (^rC-

Analyse für Berechnet:

Gefunden:

C 69,27 69,27

H 7,05 7,02

N 4,25 4,21

- 38 -

030049/0662

Beispiel XIV

chlorid

Eine Mischung aus (15) (1,67 g),Zinkstaub (0,72 g) , Amraoniumchlorid (1,1 g) und Äthanol (45 ml) wurde unter Stickstoff atmosphäre 6 Stunden rückflussbehandelt. Das Produkt wurde filtriert und der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen. Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man das Hydrochloridsalz von (16) als weissen Feststoff (2,71 g) erhielt. Dieses Produkt enthielt etwas Ammoniumchlorid, wurde aber dennoch ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Versuche, das Produkt durch Herstellung der freien Base zu reinigen, ergaben einen Materialverlust.

Analyse für C. _gH^NO₄ (freie Base):

Berechnet: C 68,85 H 7,60 N 4,23

Gefunden: 68,70 7,52 4,29

Beispiel XV

1121

Zu einer Lösung des rohen (16) (16 g) in trockenem Pyridin (200 ml) wurde Brombenzol (22,5 g, 143,29 mmol) und 18 g (159,178 mmol) K₃CO₃ (frisch getrocknet bei 110⁰C während 2 Stunden im Vakuumofen und anschIiessendem

- 39 -

030049/0 66

schnellen Zerkleinern und Sieben auf 200 Maschen) gegeben. Dann wurden 20 ml weiteres Pyridin und Kupferpulver (1,5 g, 10 um) zugegeben und die Mischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 140 bis 15O°C während 20 Stunden unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss behandelt. Die Lösung wurde heiss filtriert und der Rückstand mit heissem Pyridin gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man rohes (17) (10,5 g) als schaumigen Feststoff erhielt. Das Produkt wurde chromatografisch über Kieselgel unter Verwendung eines Methanol/Chloroform-Gradienten gereinigt, wobei man 7,83 g (80 %-ige Ausbeute aus (15)) an (17) als schaumigen Feststoff erhielt.

Beispiel XVI

6-on_ (4)

Eine Lösung des Ketons (17) (7,43 g, 18,23 mmol) in Äthylenglykol (30 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (8,5 g) in 250 ml Benzol zusammengegeben und 8 Stunden unter Verwendung einer Dt= cn Stark Apparatur unter Rühren Rückflussbehandelt und das gebildete Wasser azeotrop entfernt. Nach dem Kühlen wurde die Benzollösung abgetrennt, mit 10 %-iger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO^ und Filtrieren wurde die Benzollösung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 8.14 g (18) als schaumigen Feststoff (99 % der Theorie) erhielt. IR(CHCIo) dieses Materials zeigte die Abwesenheit der Ketongruppe.

- 40 -

03-0049/0662

BAD ORIGINAL

-40- 3QQA170

Eine Lösung des rohen Ketals (18) (8 g) in trockenem, frisch destilliertem THF (250 ml) wurde zu destilliertem, flüssigen Ammoniak (350 ml) unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde mit Natrium (2,5 g), das in kleinen Teilen zugegeben wurde, behandelt. Nachdem die blaue Farbe während 30 Minuten bestand, wurde ein Überschuss am Ammoniumchlorid in kleinen Anteilen zugegeben, bis die Farbe verschwand. Dann wurde feuchter Äther und anschliessend einige Tropfen Wasser zugegeben. Das überflüssige Ammoniak wurde über Nacht entweichen gelassen und der Rückstand wurde in Diäthylather (350 ml) aufgenommen. Dann wurde er mit Natriumhydroxidlösung (5 %-ig) und anschliessend mit Wasser gewaschen. Das organische Extrakt wurde über MgSO, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 15,9 g (19) (92 % der Theorie) erhielt, das in 150 ml 5 %-iger HCl gelöst wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde Rückflussbehandelt und nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit verdünntem Ammoniak basisch gemacht und mit 3 χ 200 ml Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei man 4,34 g (4) in Form eines Feststoffes (Ausbeute 85 %, bezogen auf das Ketal (19)) erhielt, Ein Anteil des Produktes wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166°C erhielt. NMR dieses Materials war identisch mit der Probe, die nach der Methode von Schema I hergestellt worden war.

- 41 -

030049/0662

Beispiel XVII

Zu einer Lösung von Kupferiodid (10,49 g, 57,3 mmol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran und 50 ml Diäthylather, gekühlt auf einem Eisbad, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Methyllithium (60 ml einer 1,84 molaren Lösung, 0,11 Mol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 14-Methoxycodeinon (14) (15,0 g, 45,8 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) zugegeben und die Mischung wurde weitere 3 Stunden gerührt. Anschliessend wurden langsam 200 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zugegeben. Daran schloss sich die Zugabe einer 20 %-igen NaOH-Lösung an bis die Mischung basisch war. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 3 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden 1 χ mit 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das rohe (20) erhielt. Dieses Material wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 8g (51 % der Theorie) in Form eines farblosen Feststoffes, F: 204 bis 2O5°C, erhielt.

NMR(CDCl₇)O 0,52 (d, 3H, C₀.-CH.), 2,4 (s, 3H,

N-CH₃), 3,4 (s, 3H, C₁₄-OCH₃), 3,97 (s, 3H, C₃-OCH₃), 4,86 (s, 1H, C₅-H) und 6,52-6,33 (m, 2H, aromatisch)

IR(CHCl.,)'? _m=v1723crn~¹ C=: C=O)

- 42 -

030049/0662

Analyse für C₉,	₃H₂₅NO₄	C	69,	95	H	7	,34	N	4	,08
Berechnet:			69,	99		7	,26		3	,97
Gefunden:

Beispiel XVIII

Eine Mischung aus 3,1 4-Dimethoxy~8^,, 1 7-d.imethyl-4, 5-epoxymorphinan-6-on (20) (1,15 g, 3,348 mmol), Zinkstaub (1,31 g, 20,04 inmol) , Atnmoniumchlorid (1_V-1 g, 20,56 mmol) und 50 ml Äthanol wurde 6 Stunden Rückflussbehandelt. Das Produkt wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1,1 g des Hydrochloridsalzes von 3,14-Dimethoxy-8ot, 17~dimethyl-4-hydroxyrnorphinan~6-on (21) erhielt. Die freie Base dieses Materials erhielt man durch Behandeln des Hydrochloridsalzes in Wasser mit 10 %-iger Na₉(XU-Lösung (50 ml) und anschliessende Extraktion mit 5 χ 100 ml Äthylacetat. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 3 χ 50 ml Äthylacetat Rückextrahiert» Dann wurden die vereinten organischen Extrakte über MgSO^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 0,780 g (68 % der Theorie) 3,14-Dimethoxy-8^,17-dimethyl-4-hydroxymorphinan-6-on (21) als farblosen Feststoff erhielt.

- 43 -

030049/0662

NMR(CDCl,) ei 1,08 (d, 3H, C₅₅-CH,), 2,38 (s, 3H,

N-CH₃), 3,35 (S, 3H, ι 3,83 (s, 3H, C₃-OCH₃)

N-CH₃), 3,35 (s, 3H, C₁₄-OCH₃) und

Analyse für C₂₀H₂₇NO₄:

Berechnet: C 69,54 H 7,88 N 4,06

Gefunden: 69,57 7,86 4,07

Beispiel XIX

Zu einer Lösung aus 3 ,-1 4-Dimethoxy-8rv, 1 7~dimethyl-4-hydroxymorphinan-6-on (21) (0,4 g, 1,159 mol) in trockenem Pyridin (1 ml) wurde Brombenzol (0,205 g_f 1,35 mmol) und 0,216 g (1,565 mmol) K-CO-. (frisch getrocknet bei 110 während 2 Stunden im Vakuumofen und schnellem Zerkleinern und Sieben auf 200 Maschen) gegeben. Weiteres Pyridin (0,5 ml) und anschliessend Kupferpulver (20 mg, 10 um) wurde zu der Mischung gegeben und diese wurde auf einem Ölbad bei 130 bis 140°C unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden Rückflussbehandelt. Die Mischung wurde noch heiss filtriert und der Rückstand wurde mit heissem Pyridin (2 ml) gewaschen. Nach Zugabe von 10 ml Toluol wurde die Lösung unter vermindertem Druck destilliert, wobei man (22) als schaumigen Feststoff erhielt. Dünnschichtchromatografie über Kieselgelplatten (Lösungsmittelsystem: CHCl₃^H₃OH, 80:20) zeigte einen einzigen Spot. Die Verbindung wurde schnell

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030049/0662

über eine Kieselgelsäule chromatograflert und mit einer graduierten Methanol/Chloroform-Mischung erluiert, wobei man 0,45 g (92 % der Theorie) 3 ,1 4-Dimethoxy-8ud, 1 7-dimethyl-4-phenoxymorphinan-6-on (22) als schaumigen Feststoff erhielt.

NMR(CDCl₃)rf 1,04 (d, 3H, Cg^-CH₃), 2,38 (s, 3H,

N-CH₃), 3,27 (s, 3H, C₁₄-OCH₃) und 3,63 (s, 3H, C₃-OCH₃

IR(CHCl,)\ Ti

•j

Beispiel XX

124.2.

Äthylenglykol (8 ml) und p-Toluolsulfonsäure (2,5 g) wurden zu einer Lösung aus 3,1 4-Dimethoxy-8o(/, 1 7-dimethyl-4-phenoxymorphinan-6-on (22) (2,25 g, 5,33 mmol) in 150 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt und das gebildete Wasser wurde azeotrop abdestilliert. Nach dem Abkühlen wurde die Benzollösung mit 10 %-iger Natrxumcarbonatlosung gewaschen bis sie basisch war und dann bis zum Neutralpunkt mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO^, wurde die Benzollösung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein Harz (2,33 g) erhielt. Die Infrarotanalyse des Zwischenketais (23) zeigte die Abwesenheit der Ketongruppe.

Eine Lösung des Zwischenproduktes (23) in 150 ml trockenem

-- 45 -

030049/0682

-45- 300417Q

Äther wurde unter Rühren zu 90 ml frisch destilliertem, flüssigen Ammoniak gegeben. Die Mischung wurde mit 0,35 g Natrium, das in kleinen Stücken zugegeben wurde, behandelt. Nachdem die blaue Farbe während 30 Minuten bestanden hatte, wurde Ammoniumchlorid zugegeben. Dann wurde Äther und anschliessend einige Tropfen Wasser zugefügt. Überschüssiger Ammoniak wurde über Nacht abgedampft und der Rückstand wurde in 250 ml Diäthyläther aufgenommen. Das Ganze wurde mit 5 %-iger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereint, unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 200 ml 5 %-iger HCl gelöst. Nach dem Erwärmen der Mischung während 10 Minuten wurde das Produkt mit verdünntem Ammoniak basisch gemacht und mit Benzol extrahiert= Die organische Schicht wurde bis zum Neutralpunkt mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1,5 g (85,5 % der Theorie) von 3,1 4-Dimethoxy-8<jC, 1 7-dimeth'ylmorphinan-6-on (24) als farblosen Feststoff erhielt. Dünnschichtchromatografie über Kieselgelplatten, Lösungsmittelsystem: CHCl₃ICH₃OH, 80:20) zeigte einen einzigen Spot.

NMR(CDCl₃) ei 0,77 (d, 3H, Cp-CH₃), 2,38 (s, 3H,

N-CH₃), 3,4 (d, 3H, C₁₄-OCH₃) und 3,77 (s, 3H, C₃-OCH₃)

)^ 1710cm"¹ (^C=O)

IuclX

" - 46 -

030049/0682

Beispiel XXI

Zu einer Lösung aus 3,1 4-Dimethoxy-8^., 1 7-dimethylmorphinan-6-on (24) (0,1 g, 0,303 mmol) in 3 ml Methylenchlorid wurden 0,23 g wasserfreies Kaliumcarbonat und anschliessend 0,2 g Bromcyan gegeben. Die Mischung wurde über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren Rückflussbehandelt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert und der Rückstand mit überschüssigem Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 0,103 g (99 % der Theorie) 17-Cyano-3,14- dimethoxy-8si*-raethylmorphinan-6-on (25) als schaumigen Feststoff erhielt. Die Untersuchung durch Dünnschichtchromatografie zeigte einen einzigen Spot (Kieselgelplatten; Lösungsmittelsystem: CHCl₃:CH₃0H, 90:10). Das Produkt wurde ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

Beispiel XXII

Eine Mischung aus 1 7-Cyano-3,1 4-dimethoxy-8:?</ -methylmorphinan-6-on (25) (1,4 g, 4,117 mmol) und 2n HCl (40 ml) wurde bei einer Ölbadtemperatur von 120 bis 130 C unter Rühren 4 Stunden Rückflussbehandelt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung filtriert und der Rückstand mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man einen Sirup erhielt, der in Benzol

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0300 4 9/0662

wurde und anschliessend wurde die Lösung unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung unter azeotropem Abdestillieren d.es Wassers konzentriert. Das Konzentrat wurde in einer geringen Menge Äthanol gelöst und dazu wurde Diäthylather gegeben, wobei ein Feststoff ausfiel. Nachdem man die Mischung über Nacht bei Raumtemperacur hatte stehen lassen, wurde der Feststoff abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen, wobei man 1,2 g (82 % der Theorie) 3,14-Dimethoxy-8o6-methylmorphinan-ö-on-hydrochlorid (26) als bräunlichen Feststoff erhielt.

Beispiel XXIII

Eine Lösung aus 3,14-Dimethoxy-8ot-methylmorphinan-6-onhydrochlorid (26) (0,25 g, 0,71 mmol) in 20 ml Wasser und 30 ml Chloroform wurde mit einem überschuss von 5 %-iger Na~CO,-Lösung bis zur basischen Reaktion behandelt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (4 χ 20 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man die freie Base von (26) als Schaum erhielt. Das Material wurde in 10 ml Chloroform gelöst und die "LöKvmg wurde zu einer Lösung von BBr., (0,8 g, 3,19 jtikigI) in 15 ml Chloroform unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf 10 g Eis und 10 ml Na,OH gegossen und 40 Minuten bei O⁰C gerührt und dann trennten sich die Schichten und die organische Schicht wurde mit

- 48 -

030049/0662 BAD ORIGINAL

Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat (5 χ 20 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO₇, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 0,14 g (65 % der Theorie) der Titelverbindung als öligen Feststoff erhielt. Durch Dünnschichtchromatografie (Kieselgel, CHCl₃ICH₃OH, 90:10) wurde ein einziger Spot gefunden. Dieses Material wurde direkt für die Umwandlung in das Dimethylallylderivat (28) verwendet.

Beispiel XXlV

Eine Mischung aus 3-Hydroxy-1 4~ir.ethoxy--8.-v -methylmorphinan-6-on (27) (0,13 g, 0,43 rnmol) , Dimethylallylbromid (0,125 g, 0,84 mmol) und Äthanol (10 ml) wurde 16 Stunden bei einer ÖlbadteiTiperatur von 105 bis 110°C in einer Stickstoffatmosphäre rückflussbehandelt. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen. Das FiI-trat wurde konzentriert, wobei man einen Feststoff erhielt, der beim Chromatografieren über Kieselgel unter Verwendung einer graduierten Methanol/Chloroform-Mischung als Eluiermittel einen Feststoff ergab. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, bis man insgesamt 0,02 g (12,6 % der Theorie) des reinen Produktes erhielt. Weitere 0,026 g eines weniger reinen 28 wurden auch noch erhalten. Das reine Material wurde in das HCl-SaIz

- 49 -0 3 0 0 /₄ ^c< / Π --> π ?

BAD ORIGINAL

durch Behandlung mit ätherischer HCl überführt. NMR(CDCl₃)Cf 0,73 (d, 3H, Cg^-Cn₃), 1,72 (d, 611,

), 3,33 (s, 31J, C₁₄-OCIl₃) und

CH₃

6,46-7,07 (m, 3H_f aromatisch)

Beispiel XXV

Eine Mischung aus 3,14~Dimethoxy~8ol-methylmorphinan-ö-onhydrochlorid (26) (0,24 g, 0,68 mmol), Natriumbicarbonat (0,6 g, 7,14 mmol) (+) Tetrahydrofurfurylbromid (0,4 g, 2,42 mmol) und 15 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Die Mischung wurde heiss filtriert und der Rückstand mit 10 ml Dimethylformamid gewaschen. Der grösste Teil des DMF wurde im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 35°C abdestilliert und das erhaltene bräunliche Material wurde mit 50 ml CHCl₃ und 25 ml Wasser behandelt. Nach der Trennung der beiden Schichten wurde die wässrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3 χ 25 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, über MgSO^ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei man einen öligen Feststoff erhielt, der über Kieselgel chromatografiert wurde und eine. Mischung der R- und S-Isomeren des Produktes ergab. Ausbeute: 0,181 g

- 50 -

030049/06 e~2

(66,5 % der Theorie). Ein Teil der freien Base wurde in das HCl-Salz durch Behandeln mit ätherischer HCl unter Ausbildung der Titelverbindung als bräunliches Festprodukt überführte

NMR(CDCI-Jq

-1

0,76 (d, 3H, C₈^-CH₃), Singlets bei 3,4 und 3,43 (311, C₁₄-OCH₃), 3,77 (s, 3H, C₃-OCH₃) und 6,53-7,17 (m, 3H, aromatisch)

IR (CIlCl ο V> 1705 cm (=C=0)

-3 IUcIX

Beispiel XXVI

Eine Mischung aus 3,14-Dimethoxy-8oC -methylmorphinan-6-onhydrochlorid (26) (0,83 g, 2,36 mmol), Cyclopropy!methylbromid (0,51 g, 3,78 mmol), wasserfreiem Natriumcarbonat (1,6 g, 15,09 mmol) und 20 ml Äthanol wurde bei einer Ölbadtemperatur von 110 C während 18 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre rückflussbehandelt. Das Produkt wurde dann filtriert und der Rückstand mit 3 χ 35 ml' Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 0,689 g eines Feststoffes erhielt, der über Kieselgel unter Verwendung einer graduierten Methanol/Chloroform-Mischung gereinigt wurde und wobei man 0,362 g (41,5 % der Theorie) 17-Cyclopropyl-3,14-dimethoxy-8oi--methylmorphinan-6-on (30) als bräunlichen schaumigen Feststoff erhielt. '

- 51 -

030049/0682

BAD ORIGINAL

3QQ4170

NMR(CDCl₃)Q 0,77 (d, 3H, Cg^-CH₃), 3,43 (s, 3H,

C₁₄-OCH₃) und 3,76 (s, 3H, C₃-OCH₃)

Beispiel XXVII

;:5 284

Eine Lösung aus 1 7~Cyclopropylmethyl--3 ,1 4-dimethoxy-8oC iriethylmorphinan-6-on (30) (0,323 g, 0,874 imnol) in 5 ml Chloroform wurde langsam während 2 bis 3 Minuten zu einer Lösung von Bortribromid (1,266 g, 5,053 romol) in Chloroform gegeben. Es bildete sich ein bräunlicher Niederschlag und die Mischung wurde weitere 20 Minuten gerührt. Die Mischling wurde dann sorgfältig zu einer Mischung aus 8 g Eis und 10 ml /iromoniumhydroxid gegossen. Nach dem Rühren der Mischung während 40 Minuten bei 0 bis 5°C trennten sich die Schichten und die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 20 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen, über Nei„SO, getrocknet, filtrier+- und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen harzigen Feststoff erhielt. Das Produkt wurde dxirch Säulenchromatografie über Kieselgel mit einer graduierten Methanol/Chlcroforiri-Mischung als Eluiermittel gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde ein Harz erhalten, das in einer geringen Menge Methanol gelöst wurde und anschliessend wurde trockener Diäthyläther zugegeben und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt. Zu der klaren Lösung wurde eine gesätticite Lösung von HCl in Äther gegeben, wobei das Salz

- 52 -

BAD ORIGINAL

ausfiel. Der feste Niederschlag wurde durch Dekantieren abgetrennt und in einem geringen Volumen Methanol gelöst. Durch Zugabe von trockenem Diäthyläther zu dieser methanolischen Lösung erhielt man das reine 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy~14-methoxy-8 </,~methylmorphinan-6-on-hydrochlorid (31) als cremefarbenen Feststoff (O_rO64 g_r 19 % der Theorie).

NMR(CDCl₃Jd 0,77 (d, 3H, C₈^-CH₃) und 3,41

(s, 3H, C₁₄-OCH₃).

Analyse für C₂₂H₂₅NO₃₂

Berechnet: C 64,45 H 7,80 N 3,4

Gefunden: 63,65 7,33 3,29

Beispiel XXVIII

ITR-521_9)_

Eine Mischung aus 3,14-Dimethoxy-8oo -methylmorphinan-6-onhydrochlorid (26) (0,75 g, 2,15 mmol), Cyclobutylmethylbromid (0,75 g, 5,03 mmol), wasserfreiem Natriumcarbonat (1 g, 9,43 mmol) und 25 ml Dimethylformamid wurde bei einer Ölbadtemperatur von 105 bis 110⁰C unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden rückflussbehandelt. Das Produkt wurde heiss filtriert und der Rückstand wurde mit Dimethylformamid gewaschen und anschliessend wurde das Filtrat unter vermindertem Druck bei einer Ölbadtemperatur

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O3OÖ4&/0 682

3QQ4170

von 35°C destilliert. Das konzentrierte Material wurde in Äthylacetat (200 ml) gelöst und mit _,0 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trennen wurde die basische, wässrige Schicht mit 2 χ 100 ml Äthylacetat rückextrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO, getrocknet. Das Mateirial wurde dann filtriert und konzentriert, wobei man 0,71 g eines Peststoffes erhielt, der chromatografisch über Kieselgel unter Verwendung einer graduierten Chloroform/Benzol-Mischung gereinigt wurde unter Erhalt von 0,25 g (30,6 % der Theorie) 17-Cyclobutylmethyl-3,14-dimethoxy-8ci-methylmorphinan (32) als schaumigen Feststoff. Die freie Base wurde durch Behandlung mit ätherischer HCl in das Chlorwasserstoffsalz überführt.

NMR(CDCl₃)U 0,75 (d, 3H_f Cg₁^-CH₃), 3,38 (s, 3H,

C₁₄-OCH₃) und 3,76 (s, 3H, C₃-OCH₃)

IR(CHCIo)V _m= 1706cm"¹ (:=O0)
~> max

Analyse für C₂₄H₃₃NO₃-3/4HCl 1/4H₂O:

Berechnet: C 69,39 H 8,3 N 3,37

Gefunden: 69,52 7,10 3,75

Beispiel XXIX

nan_:6_:on

Eine Lösung aus 1 7-Cyclobutylmethyl-3 ,1 5-dimethoxy-8«/C rnethylmorphinan-6-on (32) (0,4 g, 1,042 mmol) in 20 ml

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030049/0682 BAD ORIGINAL

Chloroform wurde zu einer gut gerührten Lösung von Bortribromid (4 g, 15,97 mmol) in 50 ml Chloroform unter einer Sticksboffatmosphäre gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Produkt auf eine Mischung aus 10 g Eis und 10 ml Ammoniurnhydroxid gegossen und eine weitere Stunde gerührt. Dann wurden 30 ml Chloroform zugegeben und die beiden Schichten wurden getrennt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (4 χ 50 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man die freie Base als öligen Feststoff (0,331 g_f 85,97 % der Theorie) erhielt. Das Rohmaterial wurde chromatografisch über Kieselgel und Eluieren mit einem graduierten Methanol/Benzol-Gemisch gereinigt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereint, wobei man 0,092 g (23,89 % der Theorie) 17-Cyclobutylmethyl-3~hydroxy-14-methoxy-8 d>-methylmorphinan-6-on (33) als Öl erhielt.

NMR(CDClo)c^f 0,75 (d, 3H, C_Q , -CEU) und 3,42 (s,

■5 OCv J

3H, C₁₄-OCEI₃)

IR(CHCIo)V* 1720cm"¹ (^C=O)
■j max

Analyse für C₂₃H₃₁NO₃-1/2HC1:

Berechnet: C 74,31 H 8,54 N 3,76

Gefunden: 73,87 8,53 3,43

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030049/0 682

Beispiel XXX

Natriumborhydrid (0,38 g_f 10,04 mmol) wurden zu einem mit einem Tropftrichter und einem Kühler ausgerüsteten Dreihalskolben gegeben. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 20 mg NaOH in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde gerührt, während man tropfenweise eine Lösung von 1 7-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-1 4-methoxy-8^.--methylmorphinan-6-on (31) (0,188 g, 0,528 mmol) in 10 ml Methanol zugab. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann durch Zugabe von 8 ml 2n HCl abgeschreckt und anschliessend 10 Minuten auf einem Ölbad erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und dann wurden 15 ml Methanol und 10 ml Wasser zugegeben und das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Diese Stufe wurde wiederholt, worauf man dann die wässrige Lösung mit festem Na₃CO₃ basisch machte. Es bildete sich ein weisser Niederschlag, der abfiltriert wurde und das Filtrat wurde mit 4 χ 20 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na₃SO₄ getrocknet und konzentriert, wobei man einen harzartigen Feststoff erhielt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatografiert und mit Methanol/Chloroform (50:50), enthaltend einen Tropfen NH4OH, eluiert, wobei man die freie Base von (34) nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt. Die freie Base wurde in Chloroform gelöst und mit ätherischer HCl behandelt, wobei man 17-Cyclopropylmethyl-i4-methoxy-8o^-methylmorphinan-3,6-diol-hydrochlorid (34) als farblosen Feststoff (0,1 g, 48 % der Theorie) erhielt.

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030049/Ö662

NMR(CDCl₃)ά	O,	97	(<a,	3H, Cg	H 8,	3^	!H₃) und 3,2 8
	(s		3H,	C₁₄-OCH	8,
Analyse für C„₂H_	_;1ΝΟ₃·1/4	CHCl	•		31
Berechnet:	C	71,	45	N 3,
Gefunden:		71,	3,
_r29
r57
r61
_r62

BEISPIEL XXXI

Eine Aufschlämmung von Kupferjodid (8,63 g_f 0,045 Mol) in 250 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde auf einem Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff-Bad auf -20 bis -25°C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. In einen kalibrierten Tropftrichter wurde Methyllithium (49,3 ml einer 1,84m Lösung in Äther, 0,091 Mol) eingefüllt und schnell zu der Aufschlämmung gegeben. Der Komplex wurde weitere 10 Minuten auf -25°C gekühlt und dann wurde eine Lösung aus 7,8~Didehydro-3,14-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-on (3) (9,47 g, 0,032 Mol) in 60 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise zugegeben und anschliessend wurde mit weiteren 30 ml trockenem Diäthyläther gewaschen. Nach 2,5-stündigem Rühren bei -20 C wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml 20 %-iger Ammoniumhydroxidlösung abgeschreckt und durch Zugabe von 50 %-.igem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die entstandenen Kupfersalze wurden abgesaugt und der Filterkuchen wurde mehrere Male mit Diäthyläther und Wasser gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei weiteren Anteilen Äther

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0300^9/0682

— D / —

extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Na-SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, Reinigung durch Chromatografieren über Florisil (eluiert mit graduiertem Methanol/Chloroform) ergab 4,6 g (46 % der Theorie) der Titelverbindung.

NMR(CDCl₃)O 1,02 (d, 3H, C_g., -CH₃), 2,42 (s, 3H,

N-CH₃), 3,7 (s, 3H, C-OCH₃), 3,75

(s, 3H, C-OCH₃) und 6,6-7,07 (m, 3H, aromatisch)

IR(CDClo)\> 1710cm"¹ (^C=O)

-j ΓΠ9.Χ "*

Beispiel XXXII

Eine Aufschlämmung aus 3,14-Dimethoxy-8ß,17-dimethylmorphinan-6-on (35) (4,4 g, 0,0134 Mol) Bromcyanid (4,2 g, 0,04 Mol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (5,5 g, 0,04 Mol) in 140 ml Methylenchlorid wurde 22 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflusstemperatur erhitzt. Das Kaliumcarbonat wurde abgesaugt und der Filterkuchen wurde gründlich mit Methylenchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,1 g (90 % der Theorie) der Titelverbindung erhielt, die für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

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030049/0662

Jg

NMR(CDCl₃)O 1,08 (d, 3H, Cg^-CH₃), 3,72 (s, 6H,

C₃+C₁₄-OCH₃) und 6,63-7,13 (m, 3H, aromatisch)

Beispiel XXXIII

Eine Lösung aus 1 7-Cyano-3_ri 4-diiiietLoxy-8ß-methvlmo.rp3'ii.nar.--6-on (36) (3,6 g, 0,011 Mol) in 100 ml 4n HCl wurde auf einem Ölbad während 16 Stunden auf 80 bis 90⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 150 ml H₂O verdünnt und mit Na₃CO basisch gemacht. Die wässrige Lösung wurde mit 4 Anteilen Chloroform extrahiert, über Na2SO. getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 3,8 g des Rohrproduktes erhielt. Das NMR-Spektrum dieses Rohproduktes zeigte die Gegenwart des als Zwischenprodukt gebildeten Harnstoffs und das Rohmaterial wurde deshalb in 150 ml 4n HCl gelöst und 10 weitere Stunden unter Rückfluss behandelt. Eine ähnliche Aufarbeitung wie vorher angegeben, ergab 0,4 g des Rohrproduktes, die in Diäthyläther aufgenommen und dann mit Äthanol behandelt wurden, wobei man einen Niederschlag erhielt. Durch Sammeln des Niederschlags durch Absaugen erhielt man 1,38 g (36 % der Theorie) der Titelverbindung als bräunlichen Feststoff, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

NMR(CDCl₃-D₂O)Ci 1,17 (d, 3H, Cg_ß-CH₃), 3,77 (s, 3H,

C-OCH₃), 3,8 (s, 3H, C-OCH₃) und 6,67-7,13 (m, 3H, aromatisch)

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030049/0662

ORDINAL

IR(Nujol) ν? ^ 172CT¹ (r=C=O)

Beispiel XXXIV

1 T-C^clog

6-on-hydrochlorid (38) (TR-5209)

Eine Aufschlämmung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat (1,24 g, 14,8 Mol) zu einer Lösung aus 3,14-Dimethoxy-8ß~methylmorphinan-6on-hydrochlorid (37) (1,3 g, 3,7 nunol) und Cyclopropylmethylbromid (1 ml, 10,7 mmol) in 25 ml Dimethylformamid hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff auf 100 C erhitzt und dann wurde es nach weiteren 16 Stunden gekühlt und das Natriumbicarbonat durch Absaugen entfernt und der Filterkuchen gründlich mit Dimethylformamid gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation bei einer Ölbadtemperatur von 40 bis 45 C wurde der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei weiteren Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint, über Na^SO. getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rohproduktes durch Chromatografie über Florisil (eluiert mit einem graduierten Methanol/Chloroform-Gemisch) ergab 1,0 g (75 % der Theorie) der Titelverbindung als goldenes Öl. Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung wurde hergestellt, indem man eine Probe des Öls in Diäthyläther aufnahm und ätherische Chlorwasserstofflösung zugab, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt.

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030049/0662

30(74170

NMR(freie Base) (CDCl,, )oO,07~1 ,28 (m, 5H, -<\) , 1,0 (d, 3H,

(c_8ß-CH₃), 3,78 (s, 3H, C-OCK₃), 3,73 (s, 3H, C-OCH₃) und 6,52-7,02 (m_f 3H, aromatisch)

IR(reinW_m 1710""¹	(^C=O)	H 8,49	N 3	,75
Analyse für C₇ ,Η_..Ν0₃	•O,25H₂O:	8,49	3	,71
Berechnet:	C 73,86
Gefunden:	73,79

Beispiel XXXV

Durch Zugabe von wasserfreiem NaHCOo 2,85 mg, 3,4 mmol) zu einer Lösung von 3,14-Dimethoxy-8ß-methyimorphinan-6-on-hydrochlorid (37) (300 mg, 0,85 mmol), Cyclobutylmethylbromid (0,27 ml, 2,6 mmol) in 10 ml Dimethylformamid wurde eine Aufschlämmung hergestellt. Diese Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff während 16 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung gekühlt, NaHCO₃ abgesaugt und der Filterkuchen gründlich
mit Dimethylformamid gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation bei einer ölbadtemperatur von 40 bis 45°C wurde der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser geteilt und die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei weiteren Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen

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03-ΟΌ49/0662

Fraktionen wurden über Na2SO. getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rohrproduktes durch Chromatografie über Florisil (eluiert mit graduiertem Methanoi/Chloroform) ergab 201 mg (56 % der Theorie) des Produktes. Das Hydrochloridsalz dieses Materials wurde gebildet, indem man einen Teil davon in Diäthyläther/Chloroform aufnahm und Chlorwasserstoff zugab unter Ausbildung des Salzes, das als bräunlicher Schaum isoliert wurde.

NMR (freie Base)(CDC1₃)61,03 (d, 3H, Cg_ß-CH₃), 3,75(s, 6H,

C₃+₁₄-OCH₃) und 6,55-7,08 (m, 311, aromatisch)

IR(rein) \> _a 1710cm~¹ (-C=O)

IU clX

Beispiel XXXVI

¹BlS 2 IQi

Eine Lösung aus 17-Cyclopropylmethyl-3,14-dimethoxy-8ß-methylmorphinan-6on (38) (760 mg, 2,1 iranol) in 10 ml Chloroform wurde zu einer gut gerührten Lösung aus Bortribromid (1,2 ml, 12,3 mmol) in 50 ml Chloroform unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Zugabegeschwindigkeit, die langsam genug war, damit die Temperatur im Gefäss bei 25°C blieb, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung noch weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine

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0 3 0049/0662

Mischung aus Eis und Ämmoniumhydroxid gegossen und 30 Minuten bei 0 bis 5 C gerührt. Es bildeten sich zwei Schichten, von denen die wässrige Schicht mit zwei Anteilen Chloroform extrahiert wurde. Die organischen Fraktionen wurden vereint, über Na₂SO^ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 704 mg (94 % der Theorie) des Produktes als weissen Schaum erhielt. Das Hydrochloridsalz dieses Metalls wurde gebildet, indem man eine Probe des Schaums in Chloroform/Äthanol aufnahm und dazu ätherischen Chlorwasserstoff gab, wobei ein weisser Feststoff ausfiel, der oberhalb 22O°C unter Zersetzung schmolz.

NMR(freie Base) (CDCl₃)(J 0,07-1,28 (m, 5H, -<l) , 1,03 (d, 3H,

C₈₀-CH₃), 3,8 (S, 3H, C₁₄-OCH₃), 6,02 (breites s, 1H, C₃-OH austauschbar) und 6,5 (m, 3H, aromatisch)

IR(rein)\) 1710cm"¹ ("JrC=O)

1Ώ3Χ

Analyse für C₂₂H₃₉NO₃-0,34 CHCl₃:

Berechnet: C 67,74 H 7/47 N 3,54

Gefunden: 67,67 7,81 3,49

Beispiel XXXVII

morphinan-6-on-hYdrochlorid_ (41 )_ (TR-521 2)

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030049/0662

Eine Lösung aus 1 7-Cyclobutylrnethyl-3 ,1 4-dimethoxy-8ßmethylmorphinan-6-on (39) (142 mg, 0,37 nanol) in 2,5 ml Chloroform wurde zu einer gut gerührten Lösung aus Bortribromid (0,21 ml, 2,22 mmol) in 10 ml Chloroform unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, wobei die Zugabe langsam genug war, um eine Temperatur im Reaktionsgefäss von 25°C aufrecht zu erhalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung noch weitere 20 Minuten gerührt und dann wurde sie auf eine Mischung aus Eis und Ammoniumhydroxid gegossen und weitere 40 Minuten bei 0 bis 5 C gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden über Na^SO, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Florisil-Säule (eluiert mit Methanol/Chloroform.) gegeben, wobei man gefärbte Verunreinigungen entfernte und anschliessend wurden 86 mg (57 % der Theorie) des Produktes in ölform gewonnen. Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff zu einer Äthanol/Chloroform-Lösung dieses Materials unter Ausfällen eines Salzes mit dem F: 215 C (Zersetzung) gebildet.

NMR(CDCl₃)C) 1,0 (d, 3H₁ Cg₁₃-CH₃), 3,75 (s, 3H,

C₁₄-OCH₃) und 6,52-6,92 (m, 3H, aromatisch)

IR (rein K^ 1710citf" ("T=C=O)

IUcIX

Analyse für C₂₃H₃₂NO₃Cl-1,25 H₂O-O,075 CHCl₃:

Berechnet: C &3,36 II 7,97 N 3,20 Cl 9,93

Gefunden: 63,28 8,00 2,93 10,02

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030049/0682

Beispiel XXXVIII

öiol-hy_drochlgricl

Zu einer gerührten Aufschlämmung von NaBH₄ (193 mg, 5,1 mmol) in 10 ml Methanol in einer Stickstoffatmosphäre wurde aus einem druckausgeglichenen Tropftrichter eine Lösung aus 1 7-Cyclopropylmethyl-3--hydroxy-1 4-methoxy-8ßmethylmorphinan-6-on (40) (100 mg, 0,28 mmol) in 10 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 4 ml 2n HCl abgebrochen und 10 Minuten auf einem ölbad unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde, in 15 ml Methanol und 10 ml Wasser aufgenommen und anschliessend wurde das Methanol im Vakuum abgezogen und das Verfahren wiederholt. Die wässrige Lösung wurde durch Zugabe von Na₃CO₃ basisch gemacht, mit vier Anteilen Chloroform extrahiert, über Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 95 mg (86 % der Theorie) des Produktes erhielt. Das Hydrochloridsalz wurde durch Aufnehmen in einem Anteil CHCl₃ und Zugabe von Chlorwasserstoff unter Ausfällung des Feststoffes gebildet, der oberhalb 22O°C unter Zersetzung schmilzt.

NMR(freie Base)(CDCl₃)<J 1,0 (d, 3H, Cg_ß-CH), 3,62 (s, 3H,

C₁₄-OCH₃), 6,5-7,05 (m, 3H, aromatisch)

IR(Lösung CHCl, )\? _m^-v32OOcm¹ (-0H)

65 -

030049/06

*~ DJ ""

Analyse für C₂₂H₃₂NO₃Cl-2,4 H₃O-O,15 CHCl₃:

Berechnet: C 58,45 H 8,19 N 3,08 Cl 11,29

Gefunden: 58,68 7,89 2,71 11,46

PHARMAKOLOGISCIIE BEWERTUNG

Die Verbindungen, deren Herstellung in den vorhergehenden Beispielen beschrieben wird, v/urden hinsichtlich der folgenden biologischen Aktivitäten untersucht:

(A) Analgetische Wirkung bei Mäusen (Essigsäure-Krümmungstest)

(B) Narkotisch-antagonistische Aktivität bei Ratten (modifizierter Rattenschwanz-Test)

Test (A) - Essigsäure-Krümmungstest bei Mäusen

Die analgetische Wirkung der Verbindungen wurde an Mäusen unter Anwendung des Essigsäure-Krümmungstestes der von B. J. R. Whittle, Brit. J. Pharmacol., 22^:296 (1964) beschrieben v/ird, geprüft. In diesem Test werden wenigstens drei Gruppen von 5 männlichen CD-1 Mäusen jeweils subkutan, die in entweder destilliertem Wasser oder in mit HCl angesäuertem destillierten Wasser gelösten Testverbindungen, je nach der Löslichkeit der Verbindung, verabreicht. In allen Fällen wurde 15 Minuten nach Verabreichung der Droge 0,4 ml einer 0,5 %--igen Lösung/V/V von Essigsäure in

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destilliertem Wasser intraperitoneal verabreicht. Die Anzahl der Krümmungen in einem 20-minütigen Intervall, angefangen 5 Minuten nach der Injizierung der Essigsäure, wurde bestimmt und mit der Anzahl der Krümmungen bei der Kontrollgruppe, die nur Essigsäure erhalten hatte, verglichen.

Der Prozentsatz der Inhibierung der Krümmung wurde berechnet als:

Anzahl der Kontrollkrümmungen Anzahl der behandelten Krümmungen

% Inhibierung = —

Anzahl der Kontrollkrüiranungen

Die ED[-_O-Dosis, d.h. die Dosis, die erforderlich war, um die Anzahl der Krümmungen um 50 % zu mindern, wurde grafisch als Prozent Inhibierung gegenüber der log= Dosis aufgetragen. Die Fehlergrenze von 95 % wurde kalkuliert auf Basis der in dem Bereich von 16 bis 84 % Inhibierung fallenden Ergebnisse. Siehe Litchfield, J.T. und Wilcoxon, F., J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949).

Test (B) - Bewertung der narkotisch-antagonischen Aktivität

Die narkotisch-antagonistische Wirkung der Testverbindungen wurde durch eine Modifizierung des Rattenschwanz-Testes gemäss Harris und Pierson (J. Pharmacol. Exp. Ther. 143:141 (1964)) bestimmt.

Männliche Albino-Wistar-Ratten (100 bis 120 g) wurden für

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diese Untersuchung verwendet. Ein Rattenschwanz wird so ausgerichtet, dass er eine Fotozelle bedeckt. Hitze wird mittels einer Lampe in einem Reflektor einwirken gelassen, wobei ein Zeitgeber mit der Lampe und der Fotozelle verbunden ist, wobei der Zeitgeber angeht, wenn das Licht angeknipst wird und ausgeschaltet wird, wenn die Fotozelle nicht bedeckt ist. Ein Rheostat, der mit der Heizlampe verbunden ist, wird verwendet, um die Intensität des auf den Rattenschwanz fallenden Lichtes so einzustellen, dass die Kontrollreaktion der Ratten 2 bis 4 Sekunden beträgt. Tiere mit einer Kontrollreaktionszeit ausserhalb dieses Bereiches wurden nicht verwendet. Die Rheostat-Anpassung wird nur vorgenommen, wenn ein merklicher Anteil (mehr als 2 von jeweils 10 Ratten) der Reaktionszeiten ausserhalb des Bereiches von 2 bis 4 Sekunden liegt. Es wurden jeweils Gruppen von 5 Ratten verwendet und zwei Kontrollzeiten wurden bei 60 und bei 30 Minuten vor der subkutanen Injektion des Arzneimittels festgestellt. Es wird eine 10-sekündige Verzögerungszeit angewendet; wenn die Ratte ihren Schwanz nicht innerhalb von 10 Sekunden wegzieht, so wird der Schwanz von der Wärmequelle entfernt.

30 Minuten nach Durchführung des letzten Kontrollversuches wurde die Testverbindung intraperitoneal verabreicht. Anschliessend wurde eine ED„_O-Dosis Morphin subkutan verabreicht« 20 Minuten nach der Morphininjektion wurden die Tiere nochmals geprüft. Kontrolltieren wurden Träger und Morphin allein gegeben. Die Daten wurden wie folgt berechnet:

MRT*(behandelt) % Wirkung (E) = ^MRT (Kontrolle χ 100)

10 - MRT (Kontrolle)

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E(Morphinkontrolle) % Antagonismus = E(arzneimittelbehandelt)x1OO

E(Morphinkontrolle) *MRT ist die mittlere Reaktionszeit

Die Daten wurden auf logarithmisches Papier aufgetragen und die AD^-Werte, d.h. die Dosen, die erforderlich waren, um die Morphinwirkung um 50 % zu inhibieren innerhalb einer 95 %-igen Vertrauensgrenze, wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle I gezeigt, worin R,- R. und R~ die Bedeutung für die vorher angegebene allgemeine Formel der erfindungsgeraässen Verbindungen haben. In der Spalte unter R„ bedeutet CBM Cyciobutylmethyl, CPM Cyclopropy!methyl, THF Tetrahydrofurfuryl und DMA Dimethylallyl. In der Tabelle bedeutet IA "inaktiv".

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TABELLE I; ZUSAMMENFASSUNG DER BIOLOGISCHEN DATEN IN: Test (A) Essigsäure-Krümmungstest bei der Maus (ED50) Test (B) Narkotisch-antagonistische Aktivität (AD50)

Verbin dung	Bei- ■ spiel	R	^Rl	^R2	^ED50 mg/kg	^ADsp
TR-5296	VI	CH₃	H	CBM	O^ 77	IA bei 10
TR-530S	VII	CH,	H	CPM	0.98	1,60
TR-5306	IX	H	H	CBM	0.007	IA bei 10
TR-5325	X	H	H	CPM	0j45	0,35
TR-S340	XI	H	H	THF	0.0 3	IA bei 10
TR-S326	VIII	CH₃	H	THF	0,16	IA bei 10
TR-5284	XXVII	H	(XCH₃	CPM	IA ^bei 10	<3_;0
TR-5219	XXVIII	CH₃	(XCH₃	CBM	15,1	IA bei 10
TR--5 24 9	XXIX	H	aCH₃	CBM	0.14	3,0
TR-52SS	XXX	H	«CH₃	CPM	>10	>10
TR-5310	XXIV	H	aCH₃	DMA	0.18	IA bei 10
TR-5327	XXV	CH₃	α CH₃	THF	1,85	IA bei 10
TR-5209	XXXIV	CH₃	BCH₃	CPM	IA bei 13	0,45
TR-5210	XXXVI	H	BCH.	CPM	30	0,004
TR-52S0 *	yr \"-\rt r τ γ — ΛΛΛ V JL X 1	r τ Il	BCH₃	/"* nv r	T Λ ι 1 JL Λ JJtJX 10	0,32
TR-S211	XXXV	CH..	ßCH.	:bm	IA bei 10	0_v41
TR-5212	XXXVII	H	ßCH₃	CBM	IA bei 10	0.18
TR-5400	VlI	CH₃	H	CPM	0,89	0,64

* OH in 6-Stellung ** freie Base von TR-5305

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Aus Tabelle I wird ersichtlich, dass einige der geprüften Verbindungen v/irksame Analgetika, andere narkotische Antagonisten sind und einige agonistische/antagonistische Aktivität haben. Aufgrund der niedrigen ED₅ -Werte und hohen AD_5Q-Werte kann man TR-5296, TR-5306,, TR-5340, TR-5326, TR-5310 und TR-5327 als reine Analgetika ansehen. Die Verbindungen, die man als reine narkotische Antagonisten aufgrund ihrer niedrigen AD_5Q-Werte und hohen ED₁- -Werte ansehen kann, sind TR-5284, TR-5209, TR-5210, TR-5250, TR-5211 und TR-5212. Verbindungen, die eine gemischte analgetische (agonistische) und narkotisch-antagonistische Aktivität haben, sind TR-5305, TR-5325 und TR-5249. TR-5219 ist kein narkotischer Antagonist und hat nur eine schwache analgetische Wirkung mit einer ED₅₀ von 15_r1. TR-5249 unterscheidet sich von TR-5219 zwar nur durch Ersatz der 3-Methylgruppe durch ein Wasserstoffatom, ist jedoch aktiv sowohl als Analgetikum als auch als narkotischer Antagonist. Es ist auch bemerkenswert, dass TR-5285 weder analgetische noch narkotisch-antagonistische Wirkung zeigt, während TR-5284, das sich von TR-52 85 durch die Gegenwart einer Oxogruppe anstelle der Hydroxylgruppe in der 6-Stellung unterscheidet, ein narkotischer Antagonist ist. Eine weitere Verbindung mit einer Hydroxylgruppe anstelle von in 6-Stellung durch eine Doppelbindung gebundenen Sauerstoff, nämlich TR-5250, zeigt eine gewisse Aktivität als narkotischer Antagonist, ist jedoch um zwei GrossenOrdnungen weniger aktiv als TR-5210, welches sich davon durch Ersatz der Hydroxylgruppe durch Sauerstoff in der 6-Stellung unterscheidet.

Diejenigen Verbindungen, die eine gemischte agonistische/ antagonistische Aktivität aufweisen, nämlich TR-5305,

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TR-5325 und TR-5249, sind von besonderem Interesse. Von Interesse ist aus TR-5210, das ein reiner narkotischer Antagonist mit einer AD₅₀ von 0,004 ist und deshalb zehnmal so stark wie Naloxon ist, einem bekannten narkotischen Antagonisten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen bilden pharmakologisch aktive 7\dditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren. Typische Säureadditionssalze sind Tartrate, Hydrobromide, Hydarochloride und Maleate. Das Hydrochlorid wird bevorzugt.

Diejenigen Verb.indungen, die reine Analgetika sind, sind zur Schmerzlinderung bei schweren Scbmerzzuständen geeignet, während diejenigen Verbindungen, die als narkotische Antagonisten wirksam sind, für die Behandlung von Drogen£ibhängigkeit geeignet sind. Solche Verbindungen, die eine gemischte analgetische/narkotisch-antagonistische Wirksamkeit haben, sind zur Schmerzbekämpfung, ohne dass eine Drogenabhängigkeit dabei eintritt, geeignet.

Die Verbindungen können beim Menschen oder beim Versuchstier, das als menschliches Modell dient, angewendet werden. Die zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses verabreichte Dosis, d.h. die effektive Dosis, kann von Individuum zu Individuum verschieden sein, wird jedoch vom Fachmann ohne Schwierigkeiten festgestellt werden Xr Αλτ-» v-1 r-\ >*%

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in bekannter Weise zu pharmakologischen Zubereitungen verarbeitet werden,

·- 7 P —

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und liegen dann als intravenöse, parenterale, rektale, orale oder zum Lutschen geeignete Zubereitungen vor. Dosierungsformen für die Verabreichungen können in üblicher Weise hergestellt werden.

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Claims

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32 93 9 oh-ja

SISA, INCORPORATED,

1 4-Methoxymorphinan--S-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche die Verbindungen enthalten

PATENTANSPRÜCHE

J 1 4"iiethoxy--substituierte 3-Hvdrox.v- oder 3-Methoxy-o-ι J ^ on-morohinan-Verbindungen der allcremoinen Formel

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worin bedeuten:

R H oder Methyl,
R₁ H, oü -Methyl oder ß-Methyl,

R~ Cyclobut.y!methyl, Cyclopropy!methyl, Tetrahydrofurfuryl oder Dimethylallyl.
2. Morphinanverbindung gemäss Anspruch 1, in Form eines pharmakologisch annehmbaren nicht-toxischen Säureadditionssalzes .
3. Verbindung gernäss Anspruch 1, worin R CH₃, R/ H und Ro Cyclobutylmethyl bedeuten.
1' 4. HydrochLorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss An-' spruch 3.
5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R CH,, R₁ H und R₂ Cyclopropy!methyl bedeuten.
6. Hydrochlorid-Säureadditicnssalz der Verbindung gemäss Anspruch 5.
7. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin RH, R- H und R₉ Cyclobutylmethyl bedeuten.
8. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 7.
9. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin RH, R₁ H und R₂ Cyclopropylemthyl bedeuten.

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BAD ORIGINAL
10. Hydrochlcarid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 9.
11. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin RH, R- oO-Methyl und R₂ Cyclopropylmethyl bedeuten.
12. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 11.
13. Verbindung geinäss Anspruch 1, worin RH, R^ oO-Methyl und R₂ Cyclobutylmethyl bedeuten.
14. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 13.
15. Verbindung gemäss Zmspruch 1, worin RH, R₁ H und 'W R~ Tctrahydrofurfuryl bedeuten.
16. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 15.
17. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R CH^, R₁ H und R₂ Tetrahydrofurfuryl bedeuten.
18. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 17.
19. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin RH, R₁ 00-CH3 und R₂ Dimethylallyl bedeuten.
20. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 19.

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BAD ORIGINAL
21. Verbindung gemäss Anspruch 1_f worin R CH₃, R₁ c6-Methyl und R₂ Tetrahydrofurfuryl bedeuten.
22. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 21.
23. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R CH-., R₁ ß-Methyl und R₂ Cyclopropy !methyl, bedeuten.
24. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 23.
25. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R CH-,, R₁ ß-CH-, und R₂ Cyclobutylmethyl bedeuten.
26. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 25.
27. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin RH, R^ ß-CJEU und R_ Cyclobutylmethyl bedeuten.
28. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 27.
29. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R H, R₁ ß-CH-j und R₂ Cyclopropy!methyl bedeuten.
30. Hydrochlorid-Säurea.ddit? onssalz· der Verbindimg gemäss Anspruch 29.
31. 17-Cyclopropylmethyl-14-methoxy-8ß-methyl-morphinan-3,6-diol-hydrochlorid.

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BAD ORIGINAL
32. Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung, gekennzeichnet durch eine therapeutisch v/irksame Menge einer Verbindung aus der Gruppe 17-Cyclobutylmethyl-3_l.14-dimethoxy~morphinan-6-on_l. 1 7-Cyclobutylraethyl~3~hydroxy-1 4-methoxy-morphinan-6-on, 1 7-Tetrahydrofurfuryl-3-hydroxy-14-methoxy-morphinan-6-on, 17-Tetrahydrofurfuryl-3,14-dimethoxymorphinan-6-on, 1 7 -Dimethyl al IyI- 3 --hydr oxy-1 4-methoxy-8c6 -methylmorphinan-6-on, 17-Tetrahydrofurfuryl-3,14-dimethoxy-8oO-methylmorphinan-6-on oder einem pharmakologisch annehmbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalz davon.
33. Arzneimittel gernäss Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , dass die aktive Verbindung in Form ihres Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.
34. Arzneimittel zur Behandlung der Arzneimittelabhängigkeit, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an einer Verbindung, ausgev/ählt aus der Gruppe 17-Cyclopropylmethyl-3,14-dimethoxy-8ß-methylmorphinan-6-on, 17~Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14-methoxy-8ß-methylmorphinan-6-on, 17-Cyclobutylmethyl-3,14-dimethoxy-8ß-methylmorphinan-6~on, 17-Cyclobutylmethyl-3-hydroxy-14-methoxy-8ß-methylmorphinan-6~on, 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14-methoxy-8 oC-methylmorphinan-6-on, 1 7-Cyclopropylmethyl-1 4-methoxy-8ß~inethylmorphinan-3,6-diol oder einem pharmakologisch annehmbaren nicht-toxischen Säureadditionssalz davon.
35. Arzneimittel gemäss Anspruch 34, dadurch g ek e η η zeichnet , dass die aktive Verbindung als Hydrochlorid-Säureadditionssalz vorliegt.

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36. Arzneimittel gcmäss Anspruch 34, dadurch g e k e η η zeich net, dass die aktive Verbindung 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-i4-methoxy-8ß-methylmorphinan-6-on ist.
37. Arzneimittel gemäss Anspruch 36. dadurch gekennzeichnet , dass es in Form des Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.
38. Arzneimittel zur Schmerzbehandlung, ohne dass eine Drogenabhängigkeit eintritt, dadurch gekennzeichnet , dass es eine analgetisch wirksame Menge einer Verbindung der Gruppe 17-Cyclopropylmethyl-3 ,1 4-dimethoxymorphinan-6-on,- 1 7-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-i4-methoxymorphinan-6-on, 17-Cyclobutylmethyl"-3-hydroxy-1 4-methoxy-8o6' -methylmorphinan-6-on oder ein pharmazeutisch annehmbares,nicht-toxisches Säureadditionssalz davon enthält.
39. Arzneimittel gemäss Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , dass es in Form des Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.
40. Arzneimittel gemäss Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , dass die aktive Verbindung 17-Cyclopropylmethyl-3,14-dimethoxymorphinan-6~on ist.
41. Arzneimittel gemäss Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung in Form des Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.

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42. Arzneimittel gemäss Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung 17-Cyclopropylmethyl~3-hydroxy-14-methoxymorphinan-6-on ist.
43. Arzneimittel gemäss Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung in Form des Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.
44. Arzneimittel gemäss Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung 17~Cyclobutyl~ methyl-3-hydroxy-1 4-methoxy-8 o^-niethylmorphinan-6-on ist.
45. Arzneimittel gemäss Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung in Form des Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.
46. Verfahren zur Herstellung von 8 cL-~Methyl-substituiertem 14-Methoxycodeinon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem inerten Lösungsmittel 14-Methoxycodeinin mit Lithiumdimethylkupfer umsetzt.
47. Verfahren gemäss Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet , dass das Lithiumdimethylkupfer durch Einführen von Methyllithium und Kupferjodid in das Reaktionsmedium gebildet wird.
48. Verfahren zur Herstellung von 14-Methoxy-3-hydroxy-6-on-morph:.nanen der allgemeinen Formel

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_₈_ 3Q04T70

worin R. H, cO -Methyl oder β-Methyl und R₂ Cyclobutylmethyl, Cyclopropylmethyl, Tetrahydrofurfuryl oder Dimethylallyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet , dass man in einem inerten Lösungsmittel ein 3 ,1 4-D.imethoxy-6-on-morphinan der allgemeinen Formel

H₃CO

worin R. und R~ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit Bortribromid oder HBr unter selektiver Demethylierung der Methoxygruppe in 3-Stellung, ohne dass die 14-Methoxygruppe abgespalten wird, umsetzt.
49. Verfahren gemäss Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet , dass 3,14-Dimethoxy-6-on-morphinan mit Bortribromid umgesetzt wird.

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