DE3004170A1 - 14-methoxymorphinan-6-on-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche die verbindungen enthalten - Google Patents
14-methoxymorphinan-6-on-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche die verbindungen enthaltenInfo
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Description
JSIAjlSjM * ISXTJ-JiU Λ: 71AXcTS-Um
PATENTANWÄLTE 300417
DR. I K1G. E. HOFFMANN (1930-1976) ■ D I PL.-I N G. W. E ITLE · D R. RER. NAT. K. HOFFMAN N ■ D I PL.-1 N G. W. LE H N
DIPL.-ING. K. FOCHSLE ■ DR. RER. NAT. B. HANSCN
ARABFLLASTP.ASSE-MSTCRNHAUS) . D-EOOOAADNCHENiI ■ TELEFON (08?) 9U087 · TE LEX 05-29619 (PATH E)
32 939 o/wa
SISA, INCORPORATED,
14~Methoxymorphinan-6-on-Verbindungen,
Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche die Verbindungen enthalten
Das bekannte narkotische Analgetikura Morphin hat die allgemeine Formel
HO
HO
030049/0 662
Die erfindungsgemassen Verbindungen sind Morphin in der
Struktur ähnlich und werden entsprechend der in dem Morphinsystem verwendeten Nomenklatur bezeichnet unter
Verwendung des Morphinankerns:
Die Bezeichnung und stereochemische Anordnung der Atome im Morphinansystem ist die gleiche wie bei Morphin. Eine
unterbrochene Linie zeigt eine kovalente Bindung, die unterhalb der Ebene eines Bezugsatoms liegt, während
eine keilförmige oder hervorgehobene Linie eine kovalente Bindung oberhalb einer solchen Ebene darstellt. Die
erfindungsgemassen Verbindungen haben die gleiche stereochemische
Atomanordnung wie bei Morphin, wenn nicht anders angegeben. Bei einigen Strukturen, wie denen in
der vorher angegebenen allgemeinen Formel, bedeutet eine Wellenlinie {f\J ) eine Orientierung einer kovalenten
Bildung oberhalb oder unterhalb der Bezugsebene.
Morphin und dessen strukturähnliche Verwandte werden hauptsächlich als Analgetika verwendet. Obwohl sie
ausserordentlich wirksam sind als Schmerzmittel, wirken diese Verbindungen doch als Narkotika und wirken in
den meisten Fällen als Suchtmittel und haben ausserdem weitere Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Verstopfung, Schweissausbruch,
Atmungsdepression und Myosis, weshalb sie
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30Q4170
keineswegs ideale Analgetika sind. Es ist nicht möglich, nur aufgrund der Struktur festzustellen, ob eine
jeweilige morphinähnliche Verbindung analgetisch, narkotisch oder beides ist, denn schon durch sehr geringe
strukturelle Modifizierungen im Molekül können beachtliche
Veränderungen der pharmakologischen Aktivität bewirkt werden. Eine Verbindung, die ein geeignetes anal-getisches
Profil aufweist und als Narkotika-Entwöhnungsmittel wirksam ist, hätte eine beachtliche Bedeutung
für die Behandlung von mittleren bis schweren Schmerzzuständen, ohne dass es zu einer Drogenabhängigkeit
oder einem Drogenmissbrauch führt. Verbindungen, die nur als Agonisten aktiv sind, sind selbstverständlich
auch als Analgetika geeignet, während Verbindungen, die nur eine antagonistische Aktivität aufweisen auch für
die Behandlung von Drogenmissbrauch geeignet sind.
In 14-Stellung durch Hydroxy substituierte Morphinane
sind bekannt. So wird von Pachter in "Narcotic Antagonists, Advances in Biochemical Psychopharmacology",Bd. 8,
Raven Press, New. York, 1973, Seite 57, die Herstellung von Verbindungen der Struktur:
HO
beschrieben, worin R Cyclopropyl (A) oder Cyclobutyl (B) ist. Die Verbindung, in welcher R Cyclopropyl ist, soll
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im wesentlichen ein narkotischer Antagonist sein, während
die Verbindung mit der Bedeutung R = Cyclobutyl sowohl analgetische als auch narkotisch-antagonistische Aktivität
aufweist. In diesem Aufsatz wird auch dargelegt, dass die Shionogi Company in Japan eine Verbindung der
Formel
HO
hergestellt hat. Diese Verbindung soll eine sehr lang andauernde und grössere Wirksamkeit als A, Cyclazocin
oder Naloxon haben. STaloxon ist ein v/irksamer Narkotikaantagonist,
während Cyclozocin eine gemischte analgetisch/ narkotisch-Antagonistaktivität aufweist.
Verbindungen der allgemeinen Formel
HO
in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe;
R1 Allyl, Tr ^'-Dimethylallyl oder Cyclopropylmethyl und
F die Gegenwart oder Abwesenheit einer Doppelbindung bedeuten, werden in US-PS 3 654 280 beschrieben.
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Die Erfindung betrifft 14-Methoxy-substituierte 3-Hydroxy-
oder 3-Methoxy-6-on-morphinane der Formel
N R <
worin R H oder Methyl, R1 H, OO-Methyl oder ß-Methyl und
R„ Cyclobuty!methyl, Cyclopropylmethyl, Tetrahydrofurfuryl
oder Dimethylallyl bedeuten.
Die erfindungsgemässen 14-Methoxy-substituierten 3-Hydroxy-
oder 3-Metboxy~6-on-morphinane werden gemäss dem Schema I hergestellt. Unter Bezugnahme auf das Schema
I wird die Verbindung 1 (Sawa et al, Tetrahedron letters, 15, 154 (1961)) mit m-Chlorperbenzoesäure in saurer Lösung
unter Bildung der Verbindung 2 behandelt, die dann mit Methyljodid und Natriumhydrid unter Bildung der 14-Methoxy-Verbindung
3 umgesetzt wird. Verbindung 4 wird erhalten bei der Hydrierung von 3 in Gegenwart eines
Katalysators, wie 10 % Palladium auf Kohle. Durch Behandlung von 4 mit Bromcyan und anschliessende Hydrolyse
erhält man die Verbindung 6, die mit einem geeigneten Alky!halogenid unter Umsetzung zu Verbindungen 7, 8
und 9 reagiert. Die Umsetzung wird nach üblichen Laborverfahren in geeigneten Lösungsmitteln und in Gegenwart
einer Base durchgeführt. In der Praxis hat man Dimethylformamid und Natriumbicarbonat verwendet. Die Verbindungen
7, 8 und 9 erhält man, wenn man 6 mit Cyclobutylmethylbromid, Cyclopropyimethylbromid bzw. Tetrahydro-
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furfurylbromid umsetzt. Bortribromid oder HBr verwendet man, um Methoxy in 3-Stellung selektiv zu demethylieren
ohne dass das 14-Methoxy beeinflusst wird, wodurch man
die Verbindungen 10, 11 und 12 erhält. Die umsetzung
wird in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in einer trockenen Atmosphäre bei Verwendung von Bortribromid
als Demethylierungsmittel durchgeführt.
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Schema I
NCH3
6a, freieBase 6b, HCl Salz
H3CO
7 R2 = CH2 D
8 R2 = CH2 Δ
9 R2 = CH2 [7Ί
H) R2 = CH2. Π. R2 = CH2
\2 R2 = CH2
•HCl •HC1
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Im.Schema II wird ein anderes Verfahren zur Herstellung
von 4, einer Schlüsselverbindung bei der Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen, gezeigt. Bezugnehmend auf
Schema II wird 14-Hydroxycodeinon (13) (Hauser et al, J.
Med. Chem. V7_, 117 (1974)) mit Methyljodid und Natriumhydrid
behandelt,unter Bildung von 14-Methoxycodeinon
(14), worauf man anschliessend unter Bildung von 15 hydriert. Der 4,5-Epoxyring von 15 wird durch Umsetzung
mit Zinkstaub und Ammoniumchlorid in Alkohol geöffnet und das gebildete Hydroxy in der 4-Stellung von 16 wird
durch Behandlung mit Brombenzol in den Phenyläther (17)
überführt. Dann wird die Morphinongruppe als Ketal (18)
geschützt, während der Phenyläther durch Behandlung mit Natrium/flüssiger Ammoniak gespalten wird. Hydrolyse
des Ketals ergibt die gewünschte Verbindung 4, die dann weiter gemäss dem Schema I umgesetzt werden kann.
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Schema II
H3CO
H3CO
N — CH3
OCH3 H3CO AR-
CH3
OCH3
16 IV = H · HCl
17 R' = Ph
N — CH3
H3CO
18 R1 = OPh
19 R1 - H
OCH3
H3CO
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300A170
Die Herstellung solcher 14-Methoxy-substituierter 3-Hydroxy-
oder 3-Methoxy~6-on-morphinane der Erfindung, bei denen
R1 ck-Methyl bedeutet, erfolgt nach Schema III. Unter
Bezugnahme auf Schema III wird 14-Methoxycodeinon (14)
mit Methyllithium und Kupferjodid nach dem Verfahren gemäss
Posner, Organic Reactions, Bd. 19, Seite 1, umgesetzt, unter Bildung der 8oG-Methy!-substituierten Verbindung
20. Der 4,5-Epoxyring der Verbindung 20 wird durch Umsetzung
mit Zinkstaub und Ammoniumchlorid in Alkohol unter Bildung der 4-Hydroxyverbindung 21 geöffnet, die
dann durch Behandlung mit Brombenzol in den Phenoxyäther 22 überführt wird. Dann wird die Morphinongruppe als
Ketal(23)geschützt, während man das Phenoxy durch Reaktion
mit Natrium/flüssiger Ammoniak spaltet. Bei der Hydrolyse des Ketals erhält man die Verbindung 24, die
dann mit Bromcyan in die Verbindung (25)überführt wird, worauf anschliessend eine Säurehydrolyse unter Bildung
der Nor-Verbindung 26 erfolgt. Die Nor-Verbindung wird unter den für das Schema I angegebenen Bedingungen mit
TetrahydrofurfuryIbromid, CyclopropylmethyIbromid oder
CyclobutylmethyIbromid umgesetzt, wobei man die Verbindungen
29, 30 bzw. 32 erhält. Die Behandlung der Verbindungen 30 und 32 mit Bortribromid ergibt eine selektive
Demethylierung des Methoxys in der 3-Stellung unter Ausbildung der Verbindungen 31 und 33, ohne dass die
Methoxygruppen in 14-Stellung beeinflusst werden. Bei der
Umsetzung der Morphinongruppe der Verbindung 31 mit Natriumborhydrid
erhält man den Alkohol 34. Die Nor-Verbindung 26 kann auch in die entsprechende 3-Hydroxyverbindung
überführt werden und dann mit einem Alkylhalogenid wie bei der Herstellung der DimethyIaIIyIverbindung 28 umgesetzt
werden.
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3004Π0
Bei der 8ök-Substitutionsreaktion wird die Verbindung
14 mit Lithium-dimethylkupfer umgesetzt. Dieses Reagens
und dessen Herstellungsverfahren werden in dem oben erwähnten Posner-Aufsatz Organic Reactions,- Bd. 19 auf
dan Seiten 4 und 5 beschrieben. Es wurde bei der vorliegenden Erfindung bevorz\igt ,dieses Reagens in situ
herzustellen, indem man Methy!lithium und Kupferiodid
in das Reaktionsrnedium gab. Bei den Kupferkonjugat-Additions-Reaktionen
bei Morphinan-6-on-7,8-en-Verbindungen bildet sich überwiegend das ß-Isomer. Es wurde
festgestellt, dass bei der Umsetzung des 14-Methoxycodeinons
zu 10 unter den angegebenen Bedingungen, wie im Beispiel 17 noch gezeigt wird, das 06-Isomer in überwiegenden
Mengen gebildet wird. Das neue Verfahren öffnet deshalb eine Möglichkeit zum Erhalt des bisher nicht
erhältlichen 8oi/-substituierten Morphinans. Diese Umsetzung
wird in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in einer trockenen Atmosphäre durchgeführt.
Schema III
H3CO OH
NCH3
OCH3 '"CH3
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Schema III (Fortsetzung)
NCH
H3CO
OCH3 ■ · * CH3
Ο-, 23 X = <Γ Χ· = OPh
24X=O Χ« = H
HoCO
25
N-CN
OCH3 '"CH3
RO
28 R = H, R2 - CH2-QH^
29 R » CH3, R2 =
NH
OCH3
• · ' CH3
R = CH3-HC1 Salz R = H
CH3 CH3
J30 R = CH3
R-H- HCl .Salz
OH
32R = CH3 HCl Salz
33 R = H
34 21 -
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Die Herstellung der 14-Methoxy--substituierten 3-PIydroxy-
oder 3-Methoxy-G-on-morphinane gemäss der Erfindung, bei
denen R1 ß-Methyl bedeutet, wird im Schema IV gezeigt.
Bezugnehmend auf Schema IV wird die Verbindung 3 mit Methyllithium und Kupferjodid nach dem vorerwähnten Verfahren
von Posner, Organic Reactions, Bd. 19, Seite 1, umgesetzt, wobei man die 8ß-Methyl-substituierte Verbindung
35 erhält. Unter Anwendung einer Reaktionsfolge, die der im Schema I ähnelt, wird die 17-Methylgruppe
der Verbindung 35 in die Nor-Gruppe der Verbindung 37 überführt. Durch Umsetzung mit Alky!halogeniden erhält
man Verbindungen 38 und 39. Die Verbindungen 40 und 41 erhält man durch selektive Demethylierung der 3-Methoxygruppen,
wobei die 14-Methoxygruppen erhalten bleiben.
Die Diolverbindung 42 erhält man durch Umsetzung der Verbindung 40 mit Natriumborhydrid.
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Schema IV
H3CO NCH3
K3CO
H3CO
NR-
CH3-HCl CH3
HO
CH3
HCl
NR2
CH3-HCl CH3
,38 R2 = CH2 39 R2 = CHo ■ ΓΊ
4Ό R2 - CH2
41 R2 = CH2
Ν—CH2 -<! OCH3
CH3*
HCl
42
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Die Herstellung und die pharmakologischen Eigenschaften
der erfindungsgemässen Verbindungen werden in den nachfolgenden
Beispielen erläutert.
Zu einer Lösung von 25 g (0,094 Mol) 3,6-Dimethoxy-17-methyl-5,6,8,14-tetrahydromorphinan
(1), hergestellt gemäss Sawa et al in Tetrahedron letters 15, 154 (1961), in 150 ml Eisessig, 15 ml Wasser und Trifluoressigsäure
(15,04 g, 0,132 Mol) unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man unter Rühren m-Chlorperbenzoesäure (12 g, 0,07
Mol) während 12 Minuten in kleinen Anteilen zu. Der Reaktionskolben wird in ein auf 95°C erhitztes Ölbad
getaucht und 15 Minuten gerührt und dann wird der Kolben von dem Ölbad entfernt, weitergerührt und während 15
Minuten werden wietere 7,46 g (0,04 Mol) m-Chlorperbenzoesäure
zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch
nochmals 20 Miruten in dem Bad erhitzt und anschliessend wird der Kolben vom Bad entnommen, die Lösung weitere
30 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Nach 30-minütigem Rühren wird der Feststoff abgesaugt und
zu dem gekühlten Filtrat gibt man genügend Ammoniumhydroxid,
um die Lösung basisch zu machen und einen festen Niederschlag auszufällen. Nach etwa 1 Stunde wurde der Feststoff
durch Absaugen gesammelt, wobei man 18,3 g eines Rohrproduktes erhielt. Chromatografische Reinigung unter
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BAD ORIGINAL
Verwendung von Florisil mit einem Lösungsmittelgradientensystem Methanol/Chloroform ergab 10,0 g (36 % der
Theorie) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff (F: 213 bis 215°C).
Analyse;
NMR(CDCl.,)cf 2,43 (s, 3H, N-CHO, 3,78 (s,
3H, C3-OCH3), 6,63-7,1 (m, 3H, aromatisch)
,
IR(rein)\; 1680 cm"1 (^C=O)
max
max
Natriumhydrid (0,075 Mol, 3,2 g einer 57 %-igen Dispersion in Mineralöl, dreimal unter Stickstoff mit Hexan
zur Entfernung des Öls gewaschen) wurde in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran (über Natrium destilliert) subspendiert
und dazu wurde eine Lösung von 2 (10,0 g, 0,0334 Mol) in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die
Mischung wurde bei Raumtemperatur während 90 Minuten gerührt und währenddessen wurde Methyljodid (7,02 g, 0,05
Mol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 45 bis 55 C gerührt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur
stehen gelassen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser abgeschreckt, die Schichten wurden
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getrennt und die wässrige Phase viermal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereint, einmal mit
Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck konzentriert. Das rohe orangefarbene Produkt (7,0 g) wurde chromatografisch über Florisil
(Lösungsmittelgraduentensystem Methanol/Chloroform) gereinigt,
wobei man 5,45 g (70 % der Theorie) des gewünschten Produktes erhielt.
NMR(CDCl3)ci 2,43 (s, 3H, N-CH3), 3,35 (s, 311,
C14-OCH3), 3,68 (s, 3H, C3-OCH3),
5,81 (d, 1H, C7-H), 6,85 (d, 1H, Cg-H) und 6,47-7,07 (1, 3H, aromatisch)
,
IR(rein)s? 1680cm
IU 3.X
Analyse für C1qH„ | 3NO3-I/: | 5 H | 2° | H | 7 | ,47 | N | 4 | ,39 |
Berechnet: | C | 71 | ,45 | 7 | ,52 | 4 | ,27 | ||
Gefunden: | 71 | ,24 | |||||||
Eine Lösung aus 7,8Didehydro-3,14-dimethoxy-17-methylraorphinan-6-on
(3) (4,30 g, 13,72 mmol) in Essigsäure
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(80 ml) vmrde über 1,72 g Pd/C (10 %-ig) bei 3 Atmposhären
Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Die Mischung wurde durch Celite filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein
klares Öl erhielt. Dieses Öl wurde mit Wasser behandelt und dann wurde Kaliumbicarbonat bis zur basischen Reaktion zugegeben.
Die Mischung wurde mit 3 mal 100 ml Anteilen Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht wurde abgetrennt,
über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei man 4.19 g (97 %
der Theorie) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff (F: 152 bis 156°C) erhielt:
NMR(CDCl3)Ci 2,42 (s, 3H, N-CH3), 3,38 (sf 3H,
C14-OCH3), 3,75 (s, 3H, C3-OCH3) und
6,60-7,10 (breites m, 3H, aromatisch)
IR(CHCIo)O m 1710cm~1 (^C=O)
Analyse für C1QHp1-NO3:
Berechnet: C 72,34 H 8,00 N 4,44
Gefunden: 72,15 7,95 4,34
Eine Lösung aus 3,14-Dimethoxy-17-methylmorphinan-6-on
(0,490 g, 1,55 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde mit Bromcyan (0,977 g, 9,3 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat
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(1,285 g, 9,3 minol) behandelt. Die Mischung wurde 22
Stunden unter Rückfluss behandelt, durch Celite filtriert und das Filtrat wurde mit Wasser ( 3 χ 50 ml) gewaschen.
Die organische Lösung wurde abgetrennt, über MgSO* getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei
man 0,463 g (92 % der Theorie) des gewünschten Produktes als gelben Feststoff (F: 172 bis 176°C) erhielt. Beim
Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 0,427 g (85 % der Theorie) des Produktes als weissen Feststoff; F: 176
bis 177°C.
NMR(CDCl3) εξ 3,48 (s, 3H, C14-OCH3), 3,78 (s, 3H,
(C3-OCH3), 6,65-7,13 (breites m, 3H,
aromatisch).
IR(CHCI-JW 2240(N-CN), 1710 cm"1 b C=O) .
ο max
Analyse für C. gH_„NpO.,:
Berechnet: C 69,90 H 6,81 N 8,58
Gefunden: 69,77 6,88 8,60
Zu 17-Cyano-3,14-dimethoxymorphinan-6-on (5) (6,0 g, 18,38
mmol) wurden 60 ml 2n Chlorwasserstoffsäure gegebeb. Dann
wurde die Mischung 3,5 Stunden unter Rückfluss behandelt und anschliessend wurde ein aliquoter Teil entnommen und
mit Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde
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abgetrennt, gewaschen, konzentriert und durch IR, NMR oder
Dünnschichtchromatografie untersucht auf die Gegenwart von Ausgangsmaterial 5 oder dem als Zwischenprodukt gebildeten
Harnstoff. Die Rückflussbehandlung wurde weitergeführt bis die Umsetzung vollständig war und dann wurde
die Lösung zur Entfernung von Feststoff filtriert und das Filtrat mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige
Schicht wurde mit 5 %-iger NaHCO^-Lösung basisch gemacht und mehrere Male mit Methylenchlorid (3 χ 250ml) extrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte wurden über Na SO. getrocknet,
filtriert und konzentriert, wobei man 4,945 g (90 % der Theorie) der freien Base (6a) als weissen Feststoff
erhielt.
NMR(CDCl3Jd 3,37 (s, 3H, C14-OCH3), 3,75 (s, 3H,
C3-OCH3) und 6,57-7,05 (m, 3H, aromatisch)
·
IR(CHC17)\>
ma 1710cm"1 (^ C=O)
J IuclX
3,14-Dimethoxymorphinan-6-on-hydrochlorid (6b) erhält man,
indem man 17-Cyano-3,14-dimethoxymorphinan-6-on (5) (0,385 g,
1,18 mmol) 4 Stunden in 25 ml 2n Chlorwasserstoffsäure
rückflussbehandelt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 0,360 g (91 % der Theorie)
von (6b) als weissen Feststoff erhält, der ohne weitere Reinigung zur Herstellung des N-Cyclobutylderivates verwenί
\JLX.\JLSZ. ·
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Chlorid ΧΖ1__ίΐ5ΐ5296)_
Eine Mischung aus 3 ,1 -l-Dimethoxymorphinan-G-on-hydrochlorid
(6b) (1,0 g, 2,96 nimol) , Cyclobutylmethylbromid (0,662 g,
4,4 mmol) und NaHCO3 (1,492 g, 17,76 mmol) in 25 ml Dimethylformamid
(DMP) wurde auf einem Ölbad bei 11O°C unter Stickstoff während T6 Stunden rückflussbehandelt. Die Mischung
wurde filtriert und der Rückstand wurde mit DMF gewaschen und anschiiessend wurde das FiItrat unter vermindertem
Druck (Ölbadtemperatur 30 bis 40°C) destilliert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) und Wasser
(50 ml) aufgenommen. Die beiden Schichten wurden getrennt
und die Wasserschicht wurde mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint,
mit Wasser (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde über Florisil chromatografiert und
mit einer Mischung aus Methanol/Chloroform gradienteneluiert unter Erhalt von 17-Cyclobutylmethyl-3,14-dimethoxymorphinan-6~on
als gelbes Öl. Dieses Material wurde in das HCl-SaIz (7) durch Behandeln von ätherischem Chlorwasserstoff überführt,
wobei man 0,507 g eines leicht gefärbten Feststoffes (42 % der Theorie) F: 23O°C (Zersetzung) erhielt.
NMR(CDCl3)cS 3.35 (s. 3F. C4-OCH3)- 3.-73 (s.
3H, C3-OCH3) und 6,55-7,03 (breites m,
3H, aromatisch.
IR(CHC1,)N? m 1710cm"1 Cr-C=O)
•J IU ciX
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Analyse für C23EUpNO3Cl:
Berechnet: C 68,04 H 7,96 N 3,45 Cl 8,73
Gefunden 67,92 7,87 3,58 8,68
Eine Mischung aus 3,14-Dimethoxymorphinan-6-on (6a) (4,-491 g,
14,9 mmol),· Cyclopropylmethylbromid (3,017 g, 22,35 mmol)
und NaHCO3 (7,50 g, 89,4 mmol) in DMF (50 ml) wurde 16 Stunden
unter Stickstoff bei 1100C rückfiussbehandelt. Die
Mischung wurde filtriert und das DMF wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 150 ml
Methylenchlorid und 150 ml Wasser aufgenommen. Die beiden Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht mit
Methylenchlorid (2 χ 100 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit 100 ml Wasser gewaschen
und über Na2SO, getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck konzentriert. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde über Florisil chromatografiert, unter Verwendung
eines graduierten Methanol/Chloroform-Eluierungsmittels,
wobei man 17-Cyclopropylmethyl-3,14-dimethoxymorphinan-6-on
als gelbes Öl erhielt; das nach dem Trocknen kristallislerhe
und 4,132 g (78 % der Theorie) eines gelben Feststoffes ergab.
Beim Umkristallisieren aus Äthanol wurde 3,443 g (65 %) der Titelverbindung (8) (TR-54OO) in Form von farblosen
Nadeln erhalten. Ein Teil von (8) wurde in das Chlorwasserstoff salz (TR-5305) durch Behandlung mit ätherischem
- 31 -
030049/0682
Chlorwasserstoff unter Ausbildung eines weissen Feststoffes
mit dem F: 215 bis 228°C überführt.
NMR(CDCl)Cf
IR(CHCl0)v>
~J
Analyse für
Berechnet: Gefunden:
1 71 Ocirf1)
3,43 (s, 3H, C14-OCH3), 3,77 (s,
3H, C3-OCH3) und 6,f-7,1 (breites
m, 3H, aromatisch).
C 74,31
74,37
74,37
H 8,24 8,31
N 3,94 3,91
Beispiel VIII
Chlorid
Eine Aufschlämmung von 3,14-Dimethylmorphinan-6-on (6a)
(0,24 g, 0,71 mmol), Natriumbxcarbonat (0,6 g, 7,14 mmol)
und (+) Tetrahydrofurfurylbromid (0,4 g, 2,24 mmol) und Dimethylformamid (15 ml) wurde 16 Stunden unter Rühren in
einer Stickstoffatmosphäre auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde noch heiss filtriert und der Rückstand wurde mit 15
ml Dimethylformamid gewaschen. Das FiItrat wurde im Vakuum bei einer Badtemperatur von 35°C filtriert und der zurückbleibende
braune Stoff wurde mit 50 ml Chloroform und 20 ml Wasser behandelt. Nach der Trennung wurde die wässrige
Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3 χ 20 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen Extrakte
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030049/0662
wurden über MgSO, getrocknet und filtriert. Nach dem Konzentrieren
ergab das FiItrat einen bräunlichen, öligen
Feststoff. Dieses Material wurde zweimal über Kieselgel unter Verwendung einer graduierten Methanol/Chloroform-Mischung
chromatografiert, wobei man 0,153 g (86 % der
Theorie) einer Mischung der R- und S-Isomeren des Produktes erhielt. Ein Teil des Materialials (0f03 g) wurde
in das Hydrochloridsalz durch Behandlung mit ätherischer HCl überführt, wobei man die Tite!verbindung als leicht
gefärbten Feststoff erhielt.
NMR(CDCl3)Cf 3,43 (s, 3H, C14-OCH3), 3,76 (s,
3H, C3-OCH3) und 6,40-7,13 (m, 3H,
aromatisch).
IR(CHCIo)N? „ 1715cm~1 (Z=C=O)
Zu einer gerührten Lösung aus Bortribromid (1,503 g, 6,0 mmol) in Chloroform (20 ml unter Stickstoff) wurde eine
Lösung aus 17-Cyclobutylmethyl-3,14-dimethoxymorphinan-6-on
(7) (0,370 g, 1,0 mmcl) in 20 ml Chloroform während 5 bis 10 Minuten gegeben. Nach 40 Minuten wurde die Reaktionsmischung
zu einer Mischung aus 30 g Eis und 10 ml Aramoniumhydroxid gegeben. Die Mischung wurde weitere 30
Minuten bei -5 C gerührt und dann wurden v/eitere 50 ml
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030049/0662
Chloroform zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht v/urde mit 2 χ 50 ml Chloroform rückextrahiert,
worauf man die vereinten Chloroformextrakte über MgSO4 trocknete und unter Erhalt eines Feststoffes
unter vermindertem Druck konzentrierte. Das Produkt wurde über Florisil chromatografiert und mit einem Methanol/
Chlo3:oform-Mischungsgradienten eluiert, wobei man die
freie Base als Öl erhielt. Durch Behandlung dieses Öls mit ätherischer HCl erhielt man 140 mg (36 % der Theorie)
des gewünschten Produktes als fast weissen Feststoff.
NMR(CDCl3)d 3,37 (s, 3H, C14-OCH3), 5,75-6,28
(breites s, H, C3-OH) and 6,5 2-6,97 (breites m, 3H, aromatisch)
Analyse für C33H3 NO3Cl:
Berechnet: C 67,41 H 7,73 N 3,57 Cl 9,04
Gefunden: 67,27 7,54 3,63 8,98
Zu einer gerührten Lösung aus Bortribromid (4,78 g, 19,08
mmol) in Chloroform (75 ml unter Stickstoff) wurde eine Lösung der Verbindung (8) (1,092 g, 3,18 mmol) in 100 ml
Chloroform während 2 bis 3 Minuten zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf 75 g Eis und 15 ml
- 34 -
030049/0662
Ammoniumhydroxid gegeben und die Mischung wurde weitere
30 Minuten bei O bis 5°C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 100 ml Chloroform wurden die beiden Schichten getrennt
und die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 100 ml Chloroform
rückextrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck konzentriert, wobei man einen Feststoff erhielt. Das Produkt wurde über Florisil chromatografiert und mit
einem Methanol/Chloroform-Gradienten euliert, wobei man 1 7~Cyclopropylmethyl--3-hydroxy-1 7-methoxy~morphinan-6-on
(11) als gelbes Öl erhielt.
Die freie Base wurde in das HCl-SaIz überführt durch Behandlung
mit ätherischer HCl (Ausbeute 0,495 g, 41 % der Theorie), wobei man einen weissen Feststoff erhielt. F:
26O°C (Zersetzung)
NMR(CDCl3)Ci
IR(CHCl,
Analyse für Berechnet: Gefunden:
max
1 710cm
3,42 (s, 3H, C14-OCH3), 6,13-6,47
(breites s, 1H, C3-OH) und 6,53-6,97 (breites m, 3H, aromatisch).
(Z=C=O)
C 73,86 73,24
H 7,99 8,02
N 4,10 4,03
' - 35 -
030049/0662
Beispiel XI
Eine Lösung aus 3,14-Dimethoxy-17-tetrahydrofurfurylmorphinan-6-on
(9) (0,12 g, 0,31 iranol) in 10 ml CHCl3 wurde
zu einer Lösung aus BBr, (0,65 g, 2,59 mmol) in 20 ml
Chloroform unter Rühren gegeben. Nach 20 Minuten wurde das Produkt mit einer Mischung aus 10 g Eis, 10 ml Chloroform
und 10 ml Na4OH behandelt und die erhaltene Mischung wurde bei 0°C 30 Minuten gerührt. Die gebildeten Schichten
wurden getrennt und das organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid
gesättigt und mit 3x15 ml Äthylacetat rückextrahiert.
Die organischen Extrakte wurden vereint, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck unter
Ausbildung eines öligen festen Stoffes konzentriert. Das Material wurde zweimal chromatografisch über Kieselgel
unter Verwendung eines Methanol/Chloroform-Graduenten als Eluiermittel gereinigt, wobei man eine Mischung der R- und
S-Isomeren erhielt. Ausbeute 0,028 g (24,3 % der Theorie).
NMR(CDCl3)O 3,37 (s, 3H C14-OCH3) und 6,53-
7,13 (m, 3H, aromatisch).
2 ' §z5ic^S^Y<^r2~5illz^i5}®tno^Yzi' 5-egoxY~1 7-methy_lmorp_hinan-6-onlli
- 36 -
030049/0662
Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (57 % Öldispersion,
13,5 g, 0,319 Mol) in 30 ml Dimethylformamid unter Stickstoff
wurde eine Lösung von 14-Hydroxycodeinon (13)
/Hauser et al, J. Med. Chem. VT_, 1117 (1974)/ (25 g,
79,8 mmol) in 450 ml DMF gegeben. Die Mischung wurde 1
Stunde bei Raumtemperatur.gerührt und auf einem Eisbad gekühlt und dann wurde tropfenweise Methyljodid (15,5 g,
0,109 Mol) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurde weitere 3 Stunden gerührt und nach Ende
dieser Zeit wurde das überschüssige Natriumhydrid durch vorsichtige tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört. Der
grösste Teil von DMF wurde durch Vakuumdestillation auf ein era Ölbad bei 35 bis 40 C abdestilliert und der Rückstand
wurde in 400 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit 3 χ 100 ml Wasser, 2 χ 100 ml
gesättigter Natriumcloridlösung und dann nochmals mit 3 χ 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde
mit 2 χ 300 ml Methylenchlorid rückextrahiert und die organischen Extrakte wurden vereint. Nach dem Trocknen
über MgSO, und Filtrieren wurde die organischen Lösung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen
orange-braunen Rückstand (19,7 g) erhielt. Eine Lösung des
Rückstandes in Chloroform wurde durch eine Florisil-Säule
(400 g) gegeben und mit einer graduierten Chloroform/ Benzol-Mischung eluiert. Die die Verbindung (14) enthaltenden
Fraktionen wurden gesammelt und das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 13,6 g (50 %
der Theorie) von 14-Methcxyccdcinon (14) als bräunlichen
Feststoff erhielt.
NMR(CDCl3)O 2,48 (s, 3H, N-CH3), 3,28 (s, 3H,
C14-OCH3), 4,73 (s, 1H, C5-H) und
6,43-6,80 (m, 2H, aromatisch).
- 37 -
030049/0662
1683cm
Analyse für Berechnet:
Gefunden:
C 69,70 69,73
H 6,47 6,4
N 4,28 4,17
Beispiel XIII
7,8 Dedihydro-3,14-dimethoxy-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-6-on
(14) (5,0 g, 15,27 mmol) wurden in 75 ml Methanol über 500 mg Pd/Kohle (10 %-ig) bei 3 Atmosphären
hydriert. Nach Filtrieren durch CeIite wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,92 g (98 % der Theorie) eines weissen Feststoffes (15), F: 140
bis 142°C erhielt. Beim ümkristallisxeren aus Äthanol erhielt
man 4,52 g (90 % der Theorie) (15) als weissen Feststoff. F: 146 bis 146,5°C.
NMR(CDCl3)or
2,40 (s, 3H, N-CH3), 3,33 (s, 3H,
C14-OCH3), 3,88 (s, 3H, C3-OCH3),
4,6 (s, 1H, C5-H), 6,65 (s, 2H,
aromatisch).
IR(CHCl3 ) ·?
72Ocirf1 (^rC-
Analyse für Berechnet:
Gefunden:
C 69,27 69,27
H 7,05 7,02
N 4,25 4,21
- 38 -
030049/0662
Beispiel XIV
chlorid
Eine Mischung aus (15) (1,67 g),Zinkstaub (0,72 g) , Amraoniumchlorid
(1,1 g) und Äthanol (45 ml) wurde unter Stickstoff atmosphäre 6 Stunden rückflussbehandelt. Das Produkt
wurde filtriert und der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen. Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert,
wobei man das Hydrochloridsalz von (16) als weissen Feststoff (2,71 g) erhielt. Dieses Produkt enthielt
etwas Ammoniumchlorid, wurde aber dennoch ohne weitere
Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Versuche, das Produkt durch Herstellung der freien Base zu reinigen, ergaben
einen Materialverlust.
Analyse für C. gH^NO4 (freie Base):
Berechnet: C 68,85 H 7,60 N 4,23
Gefunden: 68,70 7,52 4,29
1121
Zu einer Lösung des rohen (16) (16 g) in trockenem Pyridin (200 ml) wurde Brombenzol (22,5 g, 143,29 mmol) und
18 g (159,178 mmol) K3CO3 (frisch getrocknet bei 1100C
während 2 Stunden im Vakuumofen und anschIiessendem
- 39 -
030049/0 66
schnellen Zerkleinern und Sieben auf 200 Maschen) gegeben. Dann wurden 20 ml weiteres Pyridin und Kupferpulver (1,5 g,
10 um) zugegeben und die Mischung wurde bei einer Ölbadtemperatur von 140 bis 15O°C während 20 Stunden unter Rühren
und einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss behandelt. Die Lösung wurde heiss filtriert und der Rückstand
mit heissem Pyridin gewaschen. Das Filtrat wurde unter
vermindertem Druck konzentriert, wobei man rohes (17)
(10,5 g) als schaumigen Feststoff erhielt. Das Produkt wurde chromatografisch über Kieselgel unter Verwendung
eines Methanol/Chloroform-Gradienten gereinigt, wobei man 7,83 g (80 %-ige Ausbeute aus (15)) an (17) als schaumigen
Feststoff erhielt.
6-on_ (4)
Eine Lösung des Ketons (17) (7,43 g, 18,23 mmol) in Äthylenglykol
(30 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (8,5 g)
in 250 ml Benzol zusammengegeben und 8 Stunden unter Verwendung einer Dt= cn Stark Apparatur unter Rühren Rückflussbehandelt
und das gebildete Wasser azeotrop entfernt. Nach dem Kühlen wurde die Benzollösung abgetrennt, mit 10 %-iger
Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO^ und Filtrieren wurde die Benzollösung
unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 8.14 g (18) als schaumigen Feststoff (99 % der Theorie)
erhielt. IR(CHCIo) dieses Materials zeigte die Abwesenheit der Ketongruppe.
- 40 -
03-0049/0662
BAD ORIGINAL
-40- 3QQA170
Eine Lösung des rohen Ketals (18) (8 g) in trockenem, frisch destilliertem THF (250 ml) wurde zu destilliertem, flüssigen
Ammoniak (350 ml) unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde mit Natrium (2,5 g), das in kleinen Teilen
zugegeben wurde, behandelt. Nachdem die blaue Farbe während 30 Minuten bestand, wurde ein Überschuss am Ammoniumchlorid
in kleinen Anteilen zugegeben, bis die Farbe verschwand. Dann wurde feuchter Äther und anschliessend einige
Tropfen Wasser zugegeben. Das überflüssige Ammoniak wurde über Nacht entweichen gelassen und der Rückstand wurde
in Diäthylather (350 ml) aufgenommen. Dann wurde er mit
Natriumhydroxidlösung (5 %-ig) und anschliessend mit Wasser gewaschen. Das organische Extrakt wurde über MgSO,
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 15,9 g (19) (92 % der Theorie) erhielt,
das in 150 ml 5 %-iger HCl gelöst wurde. Die Mischung
wurde 1 Stunde Rückflussbehandelt und nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit verdünntem Ammoniak basisch gemacht
und mit 3 χ 200 ml Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, wobei man 4,34 g (4) in Form eines Feststoffes (Ausbeute 85 %, bezogen auf das
Ketal (19)) erhielt, Ein Anteil des Produktes wurde aus
Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166°C erhielt. NMR dieses
Materials war identisch mit der Probe, die nach der Methode von Schema I hergestellt worden war.
- 41 -
030049/0662
Beispiel XVII
Zu einer Lösung von Kupferiodid (10,49 g, 57,3 mmol) in 50 ml
trockenem Tetrahydrofuran und 50 ml Diäthylather, gekühlt
auf einem Eisbad, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre
Methyllithium (60 ml einer 1,84 molaren Lösung, 0,11 Mol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 14-Methoxycodeinon
(14) (15,0 g, 45,8 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) zugegeben und die Mischung wurde weitere 3 Stunden
gerührt. Anschliessend wurden langsam 200 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zugegeben. Daran schloss
sich die Zugabe einer 20 %-igen NaOH-Lösung an bis die Mischung basisch war. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt
und mit 3 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten
organischen Extrakte wurden 1 χ mit 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet, filtriert und eingedampft,
wobei man das rohe (20) erhielt. Dieses Material wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 8g (51 % der Theorie)
in Form eines farblosen Feststoffes, F: 204 bis 2O5°C, erhielt.
NMR(CDCl7)O 0,52 (d, 3H, C0.-CH.), 2,4 (s, 3H,
N-CH3), 3,4 (s, 3H, C14-OCH3), 3,97
(s, 3H, C3-OCH3), 4,86 (s, 1H, C5-H)
und 6,52-6,33 (m, 2H, aromatisch)
IR(CHCl.,)'? m=v1723crn~1 C=: C=O)
- 42 -
030049/0662
Analyse für C9, | 3H25NO4 | C | 69, | 95 | H | 7 | ,34 | N | 4 | ,08 |
Berechnet: | 69, | 99 | 7 | ,26 | 3 | ,97 | ||||
Gefunden: | ||||||||||
Beispiel XVIII
Eine Mischung aus 3,1 4-Dimethoxy~8^,, 1 7-d.imethyl-4, 5-epoxymorphinan-6-on
(20) (1,15 g, 3,348 mmol), Zinkstaub (1,31 g, 20,04 inmol) , Atnmoniumchlorid (1V-1 g, 20,56 mmol)
und 50 ml Äthanol wurde 6 Stunden Rückflussbehandelt.
Das Produkt wurde filtriert, mit Äthanol gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert,
wobei man 1,1 g des Hydrochloridsalzes von 3,14-Dimethoxy-8ot,
17~dimethyl-4-hydroxyrnorphinan~6-on (21) erhielt. Die
freie Base dieses Materials erhielt man durch Behandeln des Hydrochloridsalzes in Wasser mit 10 %-iger Na9(XU-Lösung
(50 ml) und anschliessende Extraktion mit 5 χ 100 ml Äthylacetat. Die vereinten organischen Extrakte
wurden mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 3 χ 50 ml Äthylacetat Rückextrahiert»
Dann wurden die vereinten organischen Extrakte über MgSO^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert,
wobei man 0,780 g (68 % der Theorie) 3,14-Dimethoxy-8^,17-dimethyl-4-hydroxymorphinan-6-on
(21) als farblosen Feststoff erhielt.
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030049/0662
NMR(CDCl,) ei 1,08 (d, 3H, C55-CH,), 2,38 (s, 3H,
N-CH3), 3,35 (S, 3H, ι 3,83 (s, 3H, C3-OCH3)
N-CH3), 3,35 (s, 3H, C14-OCH3) und
Analyse für C20H27NO4:
Berechnet: C 69,54 H 7,88 N 4,06
Gefunden: 69,57 7,86 4,07
Zu einer Lösung aus 3 ,-1 4-Dimethoxy-8rv, 1 7~dimethyl-4-hydroxymorphinan-6-on
(21) (0,4 g, 1,159 mol) in trockenem Pyridin (1 ml) wurde Brombenzol (0,205 gf 1,35 mmol)
und 0,216 g (1,565 mmol) K-CO-. (frisch getrocknet bei
110 während 2 Stunden im Vakuumofen und schnellem Zerkleinern und Sieben auf 200 Maschen) gegeben. Weiteres
Pyridin (0,5 ml) und anschliessend Kupferpulver (20 mg, 10 um) wurde zu der Mischung gegeben und diese wurde
auf einem Ölbad bei 130 bis 140°C unter Rühren in einer
Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden Rückflussbehandelt.
Die Mischung wurde noch heiss filtriert und der Rückstand wurde mit heissem Pyridin (2 ml) gewaschen.
Nach Zugabe von 10 ml Toluol wurde die Lösung unter vermindertem Druck destilliert, wobei man (22) als schaumigen
Feststoff erhielt. Dünnschichtchromatografie über Kieselgelplatten
(Lösungsmittelsystem: CHCl3^H3OH, 80:20)
zeigte einen einzigen Spot. Die Verbindung wurde schnell
- 44 -
030049/0662
über eine Kieselgelsäule chromatograflert und mit einer
graduierten Methanol/Chloroform-Mischung erluiert, wobei
man 0,45 g (92 % der Theorie) 3 ,1 4-Dimethoxy-8ud, 1 7-dimethyl-4-phenoxymorphinan-6-on
(22) als schaumigen Feststoff erhielt.
NMR(CDCl3)rf 1,04 (d, 3H, Cg^-CH3), 2,38 (s, 3H,
N-CH3), 3,27 (s, 3H, C14-OCH3) und
3,63 (s, 3H, C3-OCH3
IR(CHCl,)\ Ti
•j
124.2.
Äthylenglykol (8 ml) und p-Toluolsulfonsäure (2,5 g) wurden
zu einer Lösung aus 3,1 4-Dimethoxy-8o(/, 1 7-dimethyl-4-phenoxymorphinan-6-on
(22) (2,25 g, 5,33 mmol) in 150 ml Benzol gegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden unter Rühren
rückflussbehandelt und das gebildete Wasser wurde azeotrop
abdestilliert. Nach dem Abkühlen wurde die Benzollösung mit 10 %-iger Natrxumcarbonatlosung gewaschen bis sie
basisch war und dann bis zum Neutralpunkt mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO^, wurde die Benzollösung
unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein Harz (2,33 g) erhielt. Die Infrarotanalyse des Zwischenketais
(23) zeigte die Abwesenheit der Ketongruppe.
Eine Lösung des Zwischenproduktes (23) in 150 ml trockenem
-- 45 -
030049/0682
-45- 300417Q
Äther wurde unter Rühren zu 90 ml frisch destilliertem, flüssigen Ammoniak gegeben. Die Mischung wurde mit 0,35 g
Natrium, das in kleinen Stücken zugegeben wurde, behandelt. Nachdem die blaue Farbe während 30 Minuten bestanden
hatte, wurde Ammoniumchlorid zugegeben. Dann wurde Äther und anschliessend einige Tropfen Wasser zugefügt. Überschüssiger
Ammoniak wurde über Nacht abgedampft und der Rückstand wurde in 250 ml Diäthyläther aufgenommen.
Das Ganze wurde mit 5 %-iger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte wurden
vereint, unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 200 ml 5 %-iger HCl gelöst. Nach dem Erwärmen
der Mischung während 10 Minuten wurde das Produkt mit verdünntem Ammoniak basisch gemacht und mit Benzol extrahiert=
Die organische Schicht wurde bis zum Neutralpunkt mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1,5 g (85,5 % der Theorie) von 3,1 4-Dimethoxy-8<jC, 1 7-dimeth'ylmorphinan-6-on
(24) als farblosen Feststoff erhielt. Dünnschichtchromatografie über Kieselgelplatten, Lösungsmittelsystem:
CHCl3ICH3OH, 80:20) zeigte einen einzigen Spot.
NMR(CDCl3) ei 0,77 (d, 3H, Cp-CH3), 2,38 (s, 3H,
N-CH3), 3,4 (d, 3H, C14-OCH3) und
3,77 (s, 3H, C3-OCH3)
)^ 1710cm"1 (^C=O)
IuclX
" - 46 -
030049/0682
Zu einer Lösung aus 3,1 4-Dimethoxy-8^., 1 7-dimethylmorphinan-6-on
(24) (0,1 g, 0,303 mmol) in 3 ml Methylenchlorid
wurden 0,23 g wasserfreies Kaliumcarbonat und anschliessend
0,2 g Bromcyan gegeben. Die Mischung wurde über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren Rückflussbehandelt.
Nach dem Abkühlen wurde die Lösung filtriert und der Rückstand mit überschüssigem Methylenchlorid gewaschen.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 0,103 g (99 % der Theorie) 17-Cyano-3,14-
dimethoxy-8si*-raethylmorphinan-6-on (25) als schaumigen Feststoff
erhielt. Die Untersuchung durch Dünnschichtchromatografie zeigte einen einzigen Spot (Kieselgelplatten;
Lösungsmittelsystem: CHCl3:CH30H, 90:10). Das Produkt
wurde ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
Beispiel XXII
Eine Mischung aus 1 7-Cyano-3,1 4-dimethoxy-8:?</ -methylmorphinan-6-on
(25) (1,4 g, 4,117 mmol) und 2n HCl (40 ml) wurde bei einer Ölbadtemperatur von 120 bis 130 C unter
Rühren 4 Stunden Rückflussbehandelt. Nach dem Kühlen wurde
die Lösung filtriert und der Rückstand mit 20 ml Wasser
gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man einen Sirup erhielt, der in Benzol
- 47 -
0300 4 9/0662
wurde und anschliessend wurde die Lösung unter Verwendung
einer Dean-Stark-Vorrichtung unter azeotropem Abdestillieren d.es Wassers konzentriert. Das Konzentrat wurde in
einer geringen Menge Äthanol gelöst und dazu wurde Diäthylather
gegeben, wobei ein Feststoff ausfiel. Nachdem man die Mischung über Nacht bei Raumtemperacur hatte stehen
lassen, wurde der Feststoff abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen, wobei man 1,2 g (82 % der Theorie) 3,14-Dimethoxy-8o6-methylmorphinan-ö-on-hydrochlorid
(26) als bräunlichen Feststoff erhielt.
Beispiel XXIII
Eine Lösung aus 3,14-Dimethoxy-8ot-methylmorphinan-6-onhydrochlorid
(26) (0,25 g, 0,71 mmol) in 20 ml Wasser und 30 ml Chloroform wurde mit einem überschuss von 5 %-iger
Na~CO,-Lösung bis zur basischen Reaktion behandelt. Die
Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (4 χ 20 ml) rückextrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert,
wobei man die freie Base von (26) als Schaum erhielt. Das Material wurde in 10 ml Chloroform gelöst und
die "LöKvmg wurde zu einer Lösung von BBr., (0,8 g, 3,19 jtikigI)
in 15 ml Chloroform unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten
wurde das Reaktionsgemisch auf 10 g Eis und 10 ml Na,OH
gegossen und 40 Minuten bei O0C gerührt und dann trennten
sich die Schichten und die organische Schicht wurde mit
- 48 -
030049/0662 BAD ORIGINAL
Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid
gesättigt und mit Äthylacetat (5 χ 20 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über
MgSO7, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
konzentriert, wobei man 0,14 g (65 % der Theorie) der Titelverbindung als öligen Feststoff erhielt. Durch Dünnschichtchromatografie
(Kieselgel, CHCl3ICH3OH, 90:10)
wurde ein einziger Spot gefunden. Dieses Material wurde direkt für die Umwandlung in das Dimethylallylderivat (28)
verwendet.
Beispiel XXlV
Eine Mischung aus 3-Hydroxy-1 4~ir.ethoxy--8.-v -methylmorphinan-6-on
(27) (0,13 g, 0,43 rnmol) , Dimethylallylbromid (0,125 g,
0,84 mmol) und Äthanol (10 ml) wurde 16 Stunden bei einer
ÖlbadteiTiperatur von 105 bis 110°C in einer Stickstoffatmosphäre
rückflussbehandelt. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen. Das FiI-trat
wurde konzentriert, wobei man einen Feststoff erhielt, der beim Chromatografieren über Kieselgel unter Verwendung
einer graduierten Methanol/Chloroform-Mischung als Eluiermittel einen Feststoff ergab. Die das gewünschte Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, bis man insgesamt 0,02 g (12,6 % der Theorie) des reinen Produktes
erhielt. Weitere 0,026 g eines weniger reinen 28 wurden auch noch erhalten. Das reine Material wurde in das HCl-SaIz
- 49 -0 3 0 0 /4 c<
/ Π --> π ?
BAD ORIGINAL
durch Behandlung mit ätherischer HCl überführt. NMR(CDCl3)Cf 0,73 (d, 3H, Cg^-Cn3), 1,72 (d, 611,
), 3,33 (s, 31J, C14-OCIl3) und
CH3
6,46-7,07 (m, 3Hf aromatisch)
Eine Mischung aus 3,14~Dimethoxy~8ol-methylmorphinan-ö-onhydrochlorid
(26) (0,24 g, 0,68 mmol), Natriumbicarbonat (0,6 g, 7,14 mmol) (+) Tetrahydrofurfurylbromid (0,4 g, 2,42
mmol) und 15 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren in
einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden auf 1100C erhitzt.
Die Mischung wurde heiss filtriert und der Rückstand mit 10 ml Dimethylformamid gewaschen. Der grösste Teil des
DMF wurde im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 35°C abdestilliert und das erhaltene bräunliche Material wurde
mit 50 ml CHCl3 und 25 ml Wasser behandelt. Nach der Trennung der beiden Schichten wurde die wässrige Schicht
mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3 χ 25 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint,
über MgSO^ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei man einen öligen Feststoff erhielt, der
über Kieselgel chromatografiert wurde und eine. Mischung der R- und S-Isomeren des Produktes ergab. Ausbeute: 0,181 g
- 50 -
030049/06 e~2
(66,5 % der Theorie). Ein Teil der freien Base wurde in
das HCl-Salz durch Behandeln mit ätherischer HCl unter
Ausbildung der Titelverbindung als bräunliches Festprodukt überführte
NMR(CDCI-Jq
-1
0,76 (d, 3H, C8^-CH3), Singlets bei
3,4 und 3,43 (311, C14-OCH3), 3,77
(s, 3H, C3-OCH3) und 6,53-7,17 (m, 3H,
aromatisch)
IR (CIlCl ο V> 1705 cm (=C=0)
-3 IUcIX
Beispiel XXVI
Eine Mischung aus 3,14-Dimethoxy-8oC -methylmorphinan-6-onhydrochlorid
(26) (0,83 g, 2,36 mmol), Cyclopropy!methylbromid
(0,51 g, 3,78 mmol), wasserfreiem Natriumcarbonat (1,6 g, 15,09 mmol) und 20 ml Äthanol wurde bei einer Ölbadtemperatur
von 110 C während 18 Stunden unter Rühren in
einer Stickstoffatmosphäre rückflussbehandelt. Das Produkt
wurde dann filtriert und der Rückstand mit 3 χ 35 ml'
Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 0,689 g eines Feststoffes
erhielt, der über Kieselgel unter Verwendung einer graduierten Methanol/Chloroform-Mischung gereinigt wurde und wobei
man 0,362 g (41,5 % der Theorie) 17-Cyclopropyl-3,14-dimethoxy-8oi--methylmorphinan-6-on
(30) als bräunlichen schaumigen Feststoff erhielt. '
- 51 -
030049/0682
BAD ORIGINAL
3QQ4170
NMR(CDCl3)Q 0,77 (d, 3H, Cg^-CH3), 3,43 (s, 3H,
C14-OCH3) und 3,76 (s, 3H, C3-OCH3)
Beispiel XXVII
;:5 284
Eine Lösung aus 1 7~Cyclopropylmethyl--3 ,1 4-dimethoxy-8oC iriethylmorphinan-6-on
(30) (0,323 g, 0,874 imnol) in 5 ml
Chloroform wurde langsam während 2 bis 3 Minuten zu einer Lösung von Bortribromid (1,266 g, 5,053 romol) in Chloroform
gegeben. Es bildete sich ein bräunlicher Niederschlag und die Mischung wurde weitere 20 Minuten gerührt. Die
Mischling wurde dann sorgfältig zu einer Mischung aus 8 g
Eis und 10 ml /iromoniumhydroxid gegossen. Nach dem Rühren
der Mischung während 40 Minuten bei 0 bis 5°C trennten sich die Schichten und die wässrige Schicht wurde mit
2 χ 20 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser gewaschen, über Nei„SO, getrocknet,
filtrier+- und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen harzigen Feststoff erhielt. Das Produkt
wurde dxirch Säulenchromatografie über Kieselgel mit
einer graduierten Methanol/Chlcroforiri-Mischung als Eluiermittel
gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde
ein Harz erhalten, das in einer geringen Menge Methanol gelöst wurde und anschliessend wurde trockener Diäthyläther
zugegeben und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt. Zu der klaren Lösung wurde eine gesätticite
Lösung von HCl in Äther gegeben, wobei das Salz
- 52 -
BAD ORIGINAL
ausfiel. Der feste Niederschlag wurde durch Dekantieren abgetrennt und in einem geringen Volumen Methanol gelöst.
Durch Zugabe von trockenem Diäthyläther zu dieser methanolischen Lösung erhielt man das reine 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy~14-methoxy-8
</,~methylmorphinan-6-on-hydrochlorid
(31) als cremefarbenen Feststoff (OrO64 gr
19 % der Theorie).
NMR(CDCl3Jd 0,77 (d, 3H, C8^-CH3) und 3,41
(s, 3H, C14-OCH3).
Analyse für C22H25NO32
Berechnet: C 64,45 H 7,80 N 3,4
Gefunden: 63,65 7,33 3,29
Beispiel XXVIII
ITR-521_9)_
Eine Mischung aus 3,14-Dimethoxy-8oo -methylmorphinan-6-onhydrochlorid
(26) (0,75 g, 2,15 mmol), Cyclobutylmethylbromid
(0,75 g, 5,03 mmol), wasserfreiem Natriumcarbonat
(1 g, 9,43 mmol) und 25 ml Dimethylformamid wurde bei einer Ölbadtemperatur von 105 bis 1100C unter Rühren in einer
Stickstoffatmosphäre 16 Stunden rückflussbehandelt. Das
Produkt wurde heiss filtriert und der Rückstand wurde mit Dimethylformamid gewaschen und anschliessend wurde das
Filtrat unter vermindertem Druck bei einer Ölbadtemperatur
- 53 -
O3OÖ4&/0 682
3QQ4170
von 35°C destilliert. Das konzentrierte Material wurde in
Äthylacetat (200 ml) gelöst und mit _,0 ml Wasser gewaschen.
Nach dem Trennen wurde die basische, wässrige Schicht mit 2 χ 100 ml Äthylacetat rückextrahiert und die vereinten
organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO, getrocknet. Das Mateirial wurde dann filtriert und
konzentriert, wobei man 0,71 g eines Peststoffes erhielt, der chromatografisch über Kieselgel unter Verwendung einer
graduierten Chloroform/Benzol-Mischung gereinigt wurde unter Erhalt von 0,25 g (30,6 % der Theorie) 17-Cyclobutylmethyl-3,14-dimethoxy-8ci-methylmorphinan
(32) als schaumigen Feststoff. Die freie Base wurde durch Behandlung mit ätherischer HCl in das Chlorwasserstoffsalz überführt.
NMR(CDCl3)U 0,75 (d, 3Hf Cg1^-CH3), 3,38 (s, 3H,
C14-OCH3) und 3,76 (s, 3H, C3-OCH3)
IR(CHCIo)V m= 1706cm"1 (:=O0)
~> max
~> max
Analyse für C24H33NO3-3/4HCl 1/4H2O:
Berechnet: C 69,39 H 8,3 N 3,37
Gefunden: 69,52 7,10 3,75
Beispiel XXIX
nan:6:on
Eine Lösung aus 1 7-Cyclobutylmethyl-3 ,1 5-dimethoxy-8«/C rnethylmorphinan-6-on
(32) (0,4 g, 1,042 mmol) in 20 ml
- 54 -
030049/0682 BAD ORIGINAL
Chloroform wurde zu einer gut gerührten Lösung von Bortribromid (4 g, 15,97 mmol) in 50 ml Chloroform unter einer
Sticksboffatmosphäre gegeben. Nach 1 Stunde wurde das
Produkt auf eine Mischung aus 10 g Eis und 10 ml Ammoniurnhydroxid
gegossen und eine weitere Stunde gerührt. Dann wurden 30 ml Chloroform zugegeben und die beiden Schichten
wurden getrennt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat
(4 χ 50 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man die freie Base als öligen Feststoff (0,331 gf 85,97 % der Theorie) erhielt.
Das Rohmaterial wurde chromatografisch über Kieselgel und
Eluieren mit einem graduierten Methanol/Benzol-Gemisch gereinigt.
Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereint, wobei man 0,092 g (23,89 % der Theorie)
17-Cyclobutylmethyl-3~hydroxy-14-methoxy-8 d>-methylmorphinan-6-on
(33) als Öl erhielt.
NMR(CDClo)cf 0,75 (d, 3H, CQ , -CEU) und 3,42 (s,
■5 OCv J
3H, C14-OCEI3)
IR(CHCIo)V* 1720cm"1 (^C=O)
■j max
■j max
Analyse für C23H31NO3-1/2HC1:
Berechnet: C 74,31 H 8,54 N 3,76
Gefunden: 73,87 8,53 3,43
- 55 -
030049/0 682
Natriumborhydrid (0,38 gf 10,04 mmol) wurden zu einem
mit einem Tropftrichter und einem Kühler ausgerüsteten Dreihalskolben gegeben. Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurden 20 mg NaOH in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde gerührt, während man tropfenweise eine Lösung
von 1 7-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-1 4-methoxy-8^.--methylmorphinan-6-on
(31) (0,188 g, 0,528 mmol) in 10 ml Methanol zugab. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt
und dann durch Zugabe von 8 ml 2n HCl abgeschreckt und anschliessend 10 Minuten auf einem Ölbad erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und dann wurden 15 ml Methanol und 10 ml Wasser zugegeben
und das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt. Diese Stufe wurde wiederholt, worauf man dann die wässrige
Lösung mit festem Na3CO3 basisch machte. Es bildete sich
ein weisser Niederschlag, der abfiltriert wurde und das Filtrat wurde mit 4 χ 20 ml Chloroform extrahiert. Die
organische Schicht wurde abgetrennt, über Na3SO4 getrocknet
und konzentriert, wobei man einen harzartigen Feststoff erhielt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatografiert
und mit Methanol/Chloroform (50:50), enthaltend einen Tropfen NH4OH, eluiert, wobei man die freie Base von
(34) nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt. Die freie Base wurde in Chloroform gelöst und mit ätherischer
HCl behandelt, wobei man 17-Cyclopropylmethyl-i4-methoxy-8o^-methylmorphinan-3,6-diol-hydrochlorid
(34) als farblosen Feststoff (0,1 g, 48 % der Theorie) erhielt.
- 56 -
030049/Ö662
NMR(CDCl3)ά | O, | 97 | (<a, | 3H, Cg | H 8, | 3^ | !H3) und 3,2 8 |
(s | 3H, | C14-OCH | 8, | ||||
Analyse für C„2H_ | ;1ΝΟ3·1/4 | CHCl | • | 31 | |||
Berechnet: | C | 71, | 45 | N 3, | |||
Gefunden: | 71, | 3, | |||||
r29 | |||||||
r57 | |||||||
r61 | |||||||
r62 |
BEISPIEL XXXI
Eine Aufschlämmung von Kupferjodid (8,63 gf 0,045 Mol) in
250 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde auf einem Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff-Bad
auf -20 bis -25°C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. In einen
kalibrierten Tropftrichter wurde Methyllithium (49,3 ml
einer 1,84m Lösung in Äther, 0,091 Mol) eingefüllt und schnell zu der Aufschlämmung gegeben. Der Komplex wurde
weitere 10 Minuten auf -25°C gekühlt und dann wurde eine Lösung aus 7,8~Didehydro-3,14-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-on
(3) (9,47 g, 0,032 Mol) in 60 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise zugegeben und anschliessend wurde
mit weiteren 30 ml trockenem Diäthyläther gewaschen. Nach 2,5-stündigem Rühren bei -20 C wurde die Reaktionsmischung
mit 20 ml 20 %-iger Ammoniumhydroxidlösung abgeschreckt und durch Zugabe von 50 %-.igem Natriumhydroxid basisch gemacht.
Die entstandenen Kupfersalze wurden abgesaugt und der Filterkuchen wurde mehrere Male mit Diäthyläther
und Wasser gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei weiteren Anteilen Äther
- 57 -
0300^9/0682
— D / —
extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über
Na-SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert,
Reinigung durch Chromatografieren über Florisil (eluiert mit graduiertem Methanol/Chloroform) ergab 4,6 g (46 % der
Theorie) der Titelverbindung.
NMR(CDCl3)O 1,02 (d, 3H, Cg., -CH3), 2,42 (s, 3H,
N-CH3), 3,7 (s, 3H, C-OCH3), 3,75
(s, 3H, C-OCH3) und 6,6-7,07 (m, 3H,
aromatisch)
IR(CDClo)\> 1710cm"1 (^C=O)
-j ΓΠ9.Χ "*
Beispiel XXXII
Eine Aufschlämmung aus 3,14-Dimethoxy-8ß,17-dimethylmorphinan-6-on
(35) (4,4 g, 0,0134 Mol) Bromcyanid (4,2 g, 0,04 Mol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (5,5 g, 0,04 Mol)
in 140 ml Methylenchlorid wurde 22 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflusstemperatur erhitzt.
Das Kaliumcarbonat wurde abgesaugt und der Filterkuchen wurde gründlich mit Methylenchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel
wurde vom Filtrat unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,1 g (90 % der Theorie) der Titelverbindung
erhielt, die für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- 58 -
030049/0662
Jg
NMR(CDCl3)O 1,08 (d, 3H, Cg^-CH3), 3,72 (s, 6H,
C3+C14-OCH3) und 6,63-7,13 (m, 3H,
aromatisch)
Beispiel XXXIII
Eine Lösung aus 1 7-Cyano-3ri 4-diiiietLoxy-8ß-methvlmo.rp3'ii.nar.--6-on
(36) (3,6 g, 0,011 Mol) in 100 ml 4n HCl wurde auf
einem Ölbad während 16 Stunden auf 80 bis 900C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 150 ml H2O verdünnt
und mit Na3CO basisch gemacht. Die wässrige Lösung
wurde mit 4 Anteilen Chloroform extrahiert, über Na2SO.
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 3,8 g des Rohrproduktes erhielt. Das NMR-Spektrum
dieses Rohproduktes zeigte die Gegenwart des als Zwischenprodukt gebildeten Harnstoffs und das Rohmaterial wurde
deshalb in 150 ml 4n HCl gelöst und 10 weitere Stunden unter Rückfluss behandelt. Eine ähnliche Aufarbeitung wie
vorher angegeben, ergab 0,4 g des Rohrproduktes, die in Diäthyläther aufgenommen und dann mit Äthanol behandelt
wurden, wobei man einen Niederschlag erhielt. Durch Sammeln des Niederschlags durch Absaugen erhielt man 1,38 g
(36 % der Theorie) der Titelverbindung als bräunlichen Feststoff, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung
verwendet wurde.
NMR(CDCl3-D2O)Ci 1,17 (d, 3H, Cgß-CH3), 3,77 (s, 3H,
C-OCH3), 3,8 (s, 3H, C-OCH3) und
6,67-7,13 (m, 3H, aromatisch)
- 59 -
030049/0662
ORDINAL
IR(Nujol) ν? ^ 172CT1 (r=C=O)
Beispiel XXXIV
1 T-C^clog
6-on-hydrochlorid (38) (TR-5209)
Eine Aufschlämmung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat
(1,24 g, 14,8 Mol) zu einer Lösung aus 3,14-Dimethoxy-8ß~methylmorphinan-6on-hydrochlorid
(37) (1,3 g, 3,7 nunol) und Cyclopropylmethylbromid (1 ml, 10,7 mmol)
in 25 ml Dimethylformamid hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff auf 100 C erhitzt und dann
wurde es nach weiteren 16 Stunden gekühlt und das Natriumbicarbonat
durch Absaugen entfernt und der Filterkuchen gründlich mit Dimethylformamid gewaschen. Nach Entfernen
des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation bei einer Ölbadtemperatur von 40 bis 45 C wurde der Rückstand
zwischen Äthylacetat und Wasser geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei
weiteren Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereint, über Na^SO. getrocknet und unter
vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung des Rohproduktes durch Chromatografie über Florisil (eluiert mit
einem graduierten Methanol/Chloroform-Gemisch) ergab 1,0 g (75 % der Theorie) der Titelverbindung als goldenes
Öl. Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung wurde hergestellt, indem man eine Probe des Öls in Diäthyläther
aufnahm und ätherische Chlorwasserstofflösung zugab, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt.
- 60 -
030049/0662
30(74170
NMR(freie Base) (CDCl,, )oO,07~1 ,28 (m, 5H, -<\) , 1,0 (d, 3H,
(c8ß-CH3), 3,78 (s, 3H, C-OCK3),
3,73 (s, 3H, C-OCH3) und 6,52-7,02 (mf
3H, aromatisch)
IR(reinWm 1710""1 | (^C=O) | H 8,49 | N 3 | ,75 |
Analyse für C7 ,Η_..Ν03 | •O,25H2O: | 8,49 | 3 | ,71 |
Berechnet: | C 73,86 | |||
Gefunden: | 73,79 | |||
Beispiel XXXV
Durch Zugabe von wasserfreiem NaHCOo 2,85 mg, 3,4 mmol)
zu einer Lösung von 3,14-Dimethoxy-8ß-methyimorphinan-6-on-hydrochlorid
(37) (300 mg, 0,85 mmol), Cyclobutylmethylbromid (0,27 ml, 2,6 mmol) in 10 ml Dimethylformamid
wurde eine Aufschlämmung hergestellt. Diese Reaktionsmischung
wurde unter Stickstoff während 16 Stunden auf 1000C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung gekühlt,
NaHCO3 abgesaugt und der Filterkuchen gründlich
mit Dimethylformamid gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation bei einer ölbadtemperatur von 40 bis 45°C wurde der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser geteilt und die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei weiteren Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen
mit Dimethylformamid gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation bei einer ölbadtemperatur von 40 bis 45°C wurde der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser geteilt und die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei weiteren Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen
- 61 -
03-ΟΌ49/0662
Fraktionen wurden über Na2SO. getrocknet und unter vermindertem
Druck konzentriert. Die Reinigung des Rohrproduktes durch Chromatografie über Florisil (eluiert mit
graduiertem Methanoi/Chloroform) ergab 201 mg (56 % der
Theorie) des Produktes. Das Hydrochloridsalz dieses Materials wurde gebildet, indem man einen Teil davon
in Diäthyläther/Chloroform aufnahm und Chlorwasserstoff zugab unter Ausbildung des Salzes, das als bräunlicher
Schaum isoliert wurde.
NMR (freie Base)(CDC13)61,03 (d, 3H, Cgß-CH3), 3,75(s, 6H,
C3+14-OCH3) und 6,55-7,08 (m, 311,
aromatisch)
IR(rein) \> a 1710cm~1 (-C=O)
IU clX
Beispiel XXXVI
1BlS 2 IQi
Eine Lösung aus 17-Cyclopropylmethyl-3,14-dimethoxy-8ß-methylmorphinan-6on
(38) (760 mg, 2,1 iranol) in 10 ml Chloroform wurde zu einer gut gerührten Lösung aus
Bortribromid (1,2 ml, 12,3 mmol) in 50 ml Chloroform unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Zugabegeschwindigkeit,
die langsam genug war, damit die Temperatur im Gefäss bei 25°C blieb, zugegeben. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Reaktionsmischung noch weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine
- 62 -
0 3 0049/0662
Mischung aus Eis und Ämmoniumhydroxid gegossen und 30
Minuten bei 0 bis 5 C gerührt. Es bildeten sich zwei Schichten, von denen die wässrige Schicht mit zwei Anteilen
Chloroform extrahiert wurde. Die organischen Fraktionen wurden vereint, über Na2SO^ getrocknet und unter
vermindertem Druck konzentriert, wobei man 704 mg (94 % der Theorie) des Produktes als weissen Schaum erhielt.
Das Hydrochloridsalz dieses Metalls wurde gebildet, indem man eine Probe des Schaums in Chloroform/Äthanol aufnahm
und dazu ätherischen Chlorwasserstoff gab, wobei ein weisser Feststoff ausfiel, der oberhalb 22O°C unter Zersetzung
schmolz.
NMR(freie Base) (CDCl3)(J 0,07-1,28 (m, 5H, -<l) , 1,03 (d, 3H,
C80-CH3), 3,8 (S, 3H, C14-OCH3),
6,02 (breites s, 1H, C3-OH austauschbar) und 6,5 (m, 3H, aromatisch)
IR(rein)\) 1710cm"1 ("JrC=O)
1Ώ3Χ
Analyse für C22H39NO3-0,34 CHCl3:
Berechnet: C 67,74 H 7/47 N 3,54
Gefunden: 67,67 7,81 3,49
Beispiel XXXVII
morphinan-6-on-hYdrochlorid_ (41 )_ (TR-521 2)
- 63 -
030049/0662
Eine Lösung aus 1 7-Cyclobutylrnethyl-3 ,1 4-dimethoxy-8ßmethylmorphinan-6-on
(39) (142 mg, 0,37 nanol) in 2,5 ml
Chloroform wurde zu einer gut gerührten Lösung aus Bortribromid (0,21 ml, 2,22 mmol) in 10 ml Chloroform unter
einer Stickstoffatmosphäre gegeben, wobei die Zugabe langsam genug war, um eine Temperatur im Reaktionsgefäss
von 25°C aufrecht zu erhalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung noch weitere 20 Minuten gerührt
und dann wurde sie auf eine Mischung aus Eis und Ammoniumhydroxid gegossen und weitere 40 Minuten bei 0
bis 5 C gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei Anteilen Chloroform extrahiert.
Die vereinten organischen Fraktionen wurden über Na^SO,
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Florisil-Säule (eluiert
mit Methanol/Chloroform.) gegeben, wobei man gefärbte Verunreinigungen
entfernte und anschliessend wurden 86 mg (57 % der Theorie) des Produktes in ölform gewonnen. Das
Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff zu einer Äthanol/Chloroform-Lösung dieses
Materials unter Ausfällen eines Salzes mit dem F: 215 C (Zersetzung) gebildet.
NMR(CDCl3)C) 1,0 (d, 3H1 Cg13-CH3), 3,75 (s, 3H,
C14-OCH3) und 6,52-6,92 (m, 3H, aromatisch)
IR (rein K^ 1710citf" ("T=C=O)
IUcIX
Analyse für C23H32NO3Cl-1,25 H2O-O,075 CHCl3:
Berechnet: C &3,36 II 7,97 N 3,20 Cl 9,93
Gefunden: 63,28 8,00 2,93 10,02
- 64 -
030049/0682
Beispiel XXXVIII
öiol-hy_drochlgricl
Zu einer gerührten Aufschlämmung von NaBH4 (193 mg, 5,1
mmol) in 10 ml Methanol in einer Stickstoffatmosphäre
wurde aus einem druckausgeglichenen Tropftrichter eine Lösung aus 1 7-Cyclopropylmethyl-3--hydroxy-1 4-methoxy-8ßmethylmorphinan-6-on
(40) (100 mg, 0,28 mmol) in 10 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden
bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 4 ml 2n HCl abgebrochen und 10 Minuten
auf einem ölbad unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde, in 15 ml Methanol und 10 ml Wasser aufgenommen und
anschliessend wurde das Methanol im Vakuum abgezogen und das Verfahren wiederholt. Die wässrige Lösung wurde
durch Zugabe von Na3CO3 basisch gemacht, mit vier Anteilen
Chloroform extrahiert, über Na2SO. getrocknet und unter
vermindertem Druck konzentriert, wobei man 95 mg (86 % der Theorie) des Produktes erhielt. Das Hydrochloridsalz wurde
durch Aufnehmen in einem Anteil CHCl3 und Zugabe von Chlorwasserstoff unter Ausfällung des Feststoffes gebildet,
der oberhalb 22O°C unter Zersetzung schmilzt.
NMR(freie Base)(CDCl3)<J 1,0 (d, 3H, Cgß-CH), 3,62 (s, 3H,
C14-OCH3), 6,5-7,05 (m, 3H, aromatisch)
IR(Lösung CHCl, )\? m^-v32OOcm1 (-0H)
65 -
030049/06
*~ DJ ""
Analyse für C22H32NO3Cl-2,4 H3O-O,15 CHCl3:
Berechnet: C 58,45 H 8,19 N 3,08 Cl 11,29
Gefunden: 58,68 7,89 2,71 11,46
PHARMAKOLOGISCIIE BEWERTUNG
Die Verbindungen, deren Herstellung in den vorhergehenden Beispielen beschrieben wird, v/urden hinsichtlich der
folgenden biologischen Aktivitäten untersucht:
(A) Analgetische Wirkung bei Mäusen (Essigsäure-Krümmungstest)
(B) Narkotisch-antagonistische Aktivität bei Ratten (modifizierter Rattenschwanz-Test)
Test (A) - Essigsäure-Krümmungstest bei Mäusen
Die analgetische Wirkung der Verbindungen wurde an Mäusen
unter Anwendung des Essigsäure-Krümmungstestes der von B. J. R. Whittle, Brit. J. Pharmacol., 22^:296 (1964) beschrieben
v/ird, geprüft. In diesem Test werden wenigstens drei Gruppen von 5 männlichen CD-1 Mäusen jeweils subkutan,
die in entweder destilliertem Wasser oder in mit HCl angesäuertem destillierten Wasser gelösten Testverbindungen,
je nach der Löslichkeit der Verbindung, verabreicht. In allen Fällen wurde 15 Minuten nach Verabreichung der Droge
0,4 ml einer 0,5 %--igen Lösung/V/V von Essigsäure in
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destilliertem Wasser intraperitoneal verabreicht. Die Anzahl der Krümmungen in einem 20-minütigen Intervall,
angefangen 5 Minuten nach der Injizierung der Essigsäure, wurde bestimmt und mit der Anzahl der Krümmungen bei
der Kontrollgruppe, die nur Essigsäure erhalten hatte, verglichen.
Der Prozentsatz der Inhibierung der Krümmung wurde berechnet als:
Anzahl der Kontrollkrümmungen Anzahl der behandelten Krümmungen
% Inhibierung = —
Anzahl der Kontrollkrüiranungen
Die ED[-O-Dosis, d.h. die Dosis, die erforderlich war, um
die Anzahl der Krümmungen um 50 % zu mindern, wurde grafisch als Prozent Inhibierung gegenüber der log= Dosis aufgetragen.
Die Fehlergrenze von 95 % wurde kalkuliert auf Basis der in dem Bereich von 16 bis 84 % Inhibierung
fallenden Ergebnisse. Siehe Litchfield, J.T. und Wilcoxon, F., J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949).
Test (B) - Bewertung der narkotisch-antagonischen Aktivität
Die narkotisch-antagonistische Wirkung der Testverbindungen wurde durch eine Modifizierung des Rattenschwanz-Testes
gemäss Harris und Pierson (J. Pharmacol. Exp. Ther. 143:141 (1964)) bestimmt.
Männliche Albino-Wistar-Ratten (100 bis 120 g) wurden für
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diese Untersuchung verwendet. Ein Rattenschwanz wird
so ausgerichtet, dass er eine Fotozelle bedeckt. Hitze wird mittels einer Lampe in einem Reflektor einwirken
gelassen, wobei ein Zeitgeber mit der Lampe und der Fotozelle verbunden ist, wobei der Zeitgeber angeht, wenn
das Licht angeknipst wird und ausgeschaltet wird, wenn die Fotozelle nicht bedeckt ist. Ein Rheostat, der mit
der Heizlampe verbunden ist, wird verwendet, um die Intensität
des auf den Rattenschwanz fallenden Lichtes so einzustellen, dass die Kontrollreaktion der Ratten 2 bis
4 Sekunden beträgt. Tiere mit einer Kontrollreaktionszeit ausserhalb dieses Bereiches wurden nicht verwendet. Die
Rheostat-Anpassung wird nur vorgenommen, wenn ein merklicher Anteil (mehr als 2 von jeweils 10 Ratten) der Reaktionszeiten
ausserhalb des Bereiches von 2 bis 4 Sekunden liegt. Es wurden jeweils Gruppen von 5 Ratten verwendet
und zwei Kontrollzeiten wurden bei 60 und bei 30 Minuten vor der subkutanen Injektion des Arzneimittels festgestellt.
Es wird eine 10-sekündige Verzögerungszeit angewendet; wenn die Ratte ihren Schwanz nicht innerhalb von
10 Sekunden wegzieht, so wird der Schwanz von der Wärmequelle entfernt.
30 Minuten nach Durchführung des letzten Kontrollversuches wurde die Testverbindung intraperitoneal verabreicht.
Anschliessend wurde eine ED„O-Dosis Morphin subkutan verabreicht«
20 Minuten nach der Morphininjektion wurden die Tiere nochmals geprüft. Kontrolltieren wurden Träger
und Morphin allein gegeben. Die Daten wurden wie folgt berechnet:
MRT*(behandelt) % Wirkung (E) = MRT (Kontrolle χ 100)
10 - MRT (Kontrolle)
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E(Morphinkontrolle) % Antagonismus = E(arzneimittelbehandelt)x1OO
E(Morphinkontrolle) *MRT ist die mittlere Reaktionszeit
Die Daten wurden auf logarithmisches Papier aufgetragen und die AD^-Werte, d.h. die Dosen, die erforderlich waren,
um die Morphinwirkung um 50 % zu inhibieren innerhalb einer 95 %-igen Vertrauensgrenze, wurden nach der Methode
von Litchfield und Wilcoxon bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle I gezeigt, worin R,- R. und R~ die Bedeutung für die vorher
angegebene allgemeine Formel der erfindungsgeraässen Verbindungen
haben. In der Spalte unter R„ bedeutet CBM Cyciobutylmethyl, CPM Cyclopropy!methyl, THF Tetrahydrofurfuryl
und DMA Dimethylallyl. In der Tabelle bedeutet
IA "inaktiv".
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TABELLE I; ZUSAMMENFASSUNG DER BIOLOGISCHEN DATEN IN: Test (A) Essigsäure-Krümmungstest bei der Maus (ED50)
Test (B) Narkotisch-antagonistische Aktivität (AD50)
Verbin dung |
Bei- ■ spiel |
R | Rl | R2 | ED50 mg/kg |
ADsp |
TR-5296 | VI | CH3 | H | CBM | O^ 77 | IA bei 10 |
TR-530S | VII | CH, | H | CPM | 0.98 | 1,60 |
TR-5306 | IX | H | H | CBM | 0.007 | IA bei 10 |
TR-5325 | X | H | H | CPM | 0j45 | 0,35 |
TR-S340 | XI | H | H | THF | 0.0 3 | IA bei 10 |
TR-S326 | VIII | CH3 | H | THF | 0,16 | IA bei 10 |
TR-5284 | XXVII | H | (XCH3 | CPM | IA bei 10 |
<3;0 |
TR-5219 | XXVIII | CH3 | (XCH3 | CBM | 15,1 | IA bei 10 |
TR--5 24 9 | XXIX | H | aCH3 | CBM | 0.14 | 3,0 |
TR-52SS | XXX | H | «CH3 | CPM | >10 | >10 |
TR-5310 | XXIV | H | aCH3 | DMA | 0.18 | IA bei 10 |
TR-5327 | XXV | CH3 | α CH3 | THF | 1,85 | IA bei 10 |
TR-5209 | XXXIV | CH3 | BCH3 | CPM | IA bei 13 |
0,45 |
TR-5210 | XXXVI | H | BCH. | CPM | 30 | 0,004 |
TR-52S0 * |
yr \"-\rt r τ γ — ΛΛΛ V JL X 1 |
r τ Il |
BCH3 | /"* nv r | T Λ ι 1 JL Λ JJtJX 10 |
0,32 |
TR-S211 | XXXV | CH.. | ßCH. | :bm | IA bei 10 |
0v41 |
TR-5212 | XXXVII | H | ßCH3 | CBM | IA bei 10 |
0.18 |
TR-5400 | VlI | CH3 | H | CPM | 0,89 | 0,64 |
* OH in 6-Stellung ** freie Base von TR-5305
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Aus Tabelle I wird ersichtlich, dass einige der geprüften Verbindungen v/irksame Analgetika, andere narkotische
Antagonisten sind und einige agonistische/antagonistische Aktivität haben. Aufgrund der niedrigen ED5 -Werte und
hohen AD5Q-Werte kann man TR-5296, TR-5306,, TR-5340,
TR-5326, TR-5310 und TR-5327 als reine Analgetika ansehen.
Die Verbindungen, die man als reine narkotische Antagonisten aufgrund ihrer niedrigen AD5Q-Werte und
hohen ED1- -Werte ansehen kann, sind TR-5284, TR-5209,
TR-5210, TR-5250, TR-5211 und TR-5212. Verbindungen, die
eine gemischte analgetische (agonistische) und narkotisch-antagonistische Aktivität haben, sind TR-5305,
TR-5325 und TR-5249. TR-5219 ist kein narkotischer Antagonist
und hat nur eine schwache analgetische Wirkung mit einer ED50 von 15r1. TR-5249 unterscheidet sich von
TR-5219 zwar nur durch Ersatz der 3-Methylgruppe durch
ein Wasserstoffatom, ist jedoch aktiv sowohl als Analgetikum als auch als narkotischer Antagonist. Es ist
auch bemerkenswert, dass TR-5285 weder analgetische noch narkotisch-antagonistische Wirkung zeigt, während TR-5284,
das sich von TR-52 85 durch die Gegenwart einer Oxogruppe anstelle der Hydroxylgruppe in der 6-Stellung unterscheidet,
ein narkotischer Antagonist ist. Eine weitere Verbindung mit einer Hydroxylgruppe anstelle von in 6-Stellung durch
eine Doppelbindung gebundenen Sauerstoff, nämlich TR-5250, zeigt eine gewisse Aktivität als narkotischer Antagonist,
ist jedoch um zwei GrossenOrdnungen weniger aktiv als
TR-5210, welches sich davon durch Ersatz der Hydroxylgruppe
durch Sauerstoff in der 6-Stellung unterscheidet.
Diejenigen Verbindungen, die eine gemischte agonistische/ antagonistische Aktivität aufweisen, nämlich TR-5305,
- 71 -
030049/0662
TR-5325 und TR-5249, sind von besonderem Interesse. Von Interesse ist aus TR-5210, das ein reiner narkotischer
Antagonist mit einer AD50 von 0,004 ist und deshalb
zehnmal so stark wie Naloxon ist, einem bekannten narkotischen Antagonisten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen bilden pharmakologisch
aktive 7\dditionssalze mit organischen und anorganischen
Säuren. Typische Säureadditionssalze sind Tartrate, Hydrobromide, Hydarochloride und Maleate. Das Hydrochlorid wird
bevorzugt.
Diejenigen Verb.indungen, die reine Analgetika sind, sind
zur Schmerzlinderung bei schweren Scbmerzzuständen geeignet,
während diejenigen Verbindungen, die als narkotische Antagonisten wirksam sind, für die Behandlung
von Drogen£ibhängigkeit geeignet sind. Solche Verbindungen,
die eine gemischte analgetische/narkotisch-antagonistische Wirksamkeit haben, sind zur Schmerzbekämpfung, ohne dass
eine Drogenabhängigkeit dabei eintritt, geeignet.
Die Verbindungen können beim Menschen oder beim Versuchstier, das als menschliches Modell dient, angewendet
werden. Die zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses verabreichte Dosis, d.h. die effektive Dosis, kann von
Individuum zu Individuum verschieden sein, wird jedoch vom Fachmann ohne Schwierigkeiten festgestellt werden
Xr Αλτ-» v-1 r-\ >*%
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in bekannter
Weise zu pharmakologischen Zubereitungen verarbeitet werden,
·- 7 P —
030049/0662
und liegen dann als intravenöse, parenterale, rektale,
orale oder zum Lutschen geeignete Zubereitungen vor. Dosierungsformen für die Verabreichungen können in üblicher
Weise hergestellt werden.
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Claims (49)
- ■' :5.il J J. . _,_ -300A170DK. IMG. r. ΙΚπ'".ΙΑΚ·Η i ).''·':-V. Vt-) ■ DITL. ■ N G. V.. t! Vt ? · O R. uf K. Ι·:λΤ. K. H O FTMAM N · D II1L.-I N &. W. LL H NOl PL. !MG. λ..";: C Ü3 t; · :>:;. Ρ.Γ.Γ.. ΜΛΤ. C. HAK1SEN APAI. r;!IASTF/-?SF -i (STEkNHAUS) ■ r.i-fc1? 1O M;.' i·! CH i ti 81 · 1 11 E ΓΟ Is' (OS?) M 1007 · TELf X &S-2«1» (I1ATH P)32 93 9 oh-jaSISA, INCORPORATED,1 4-Methoxymorphinan--S-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche die Verbindungen enthaltenPATENTANSPRÜCHEJ 1 4"iiethoxy--substituierte 3-Hvdrox.v- oder 3-Methoxy-o-ι J ^ on-morohinan-Verbindungen der allcremoinen Formel0300 4 9/0662 BAD ORIGINAL·worin bedeuten:R H oder Methyl,
R1 H, oü -Methyl oder ß-Methyl,R~ Cyclobut.y!methyl, Cyclopropy!methyl, Tetrahydrofurfuryl oder Dimethylallyl. - 2. Morphinanverbindung gemäss Anspruch 1, in Form eines pharmakologisch annehmbaren nicht-toxischen Säureadditionssalzes .
- 3. Verbindung gernäss Anspruch 1, worin R CH3, R/ H und Ro Cyclobutylmethyl bedeuten.
- 1' 4. HydrochLorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss An-' spruch 3.
- 5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R CH,, R1 H und R2 Cyclopropy!methyl bedeuten.
- 6. Hydrochlorid-Säureadditicnssalz der Verbindung gemäss Anspruch 5.
- 7. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin RH, R- H und R9 Cyclobutylmethyl bedeuten.
- 8. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 7.
- 9. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin RH, R1 H und R2 Cyclopropylemthyl bedeuten.030049/0682BAD ORIGINAL
- 10. Hydrochlcarid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 9.
- 11. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin RH, R- oO-Methyl und R2 Cyclopropylmethyl bedeuten.
- 12. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 11.
- 13. Verbindung geinäss Anspruch 1, worin RH, R^ oO-Methyl und R2 Cyclobutylmethyl bedeuten.
- 14. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 13.
- 15. Verbindung gemäss Zmspruch 1, worin RH, R1 H und 'W R~ Tctrahydrofurfuryl bedeuten.
- 16. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 15.
- 17. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R CH^, R1 H und R2 Tetrahydrofurfuryl bedeuten.
- 18. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 17.
- 19. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin RH, R1 00-CH3 und R2 Dimethylallyl bedeuten.
- 20. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 19.03-0049/068-2BAD ORIGINAL
- 21. Verbindung gemäss Anspruch 1f worin R CH3, R1 c6-Methyl und R2 Tetrahydrofurfuryl bedeuten.
- 22. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 21.
- 23. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R CH-., R1 ß-Methyl und R2 Cyclopropy !methyl, bedeuten.
- 24. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 23.
- 25. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R CH-,, R1 ß-CH-, und R2 Cyclobutylmethyl bedeuten.
- 26. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 25.
- 27. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin RH, R^ ß-CJEU und R_ Cyclobutylmethyl bedeuten.
- 28. Hydrochlorid-Säureadditionssalz der Verbindung gemäss Anspruch 27.
- 29. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R H, R1 ß-CH-j und R2 Cyclopropy!methyl bedeuten.
- 30. Hydrochlorid-Säurea.ddit? onssalz· der Verbindimg gemäss Anspruch 29.
- 31. 17-Cyclopropylmethyl-14-methoxy-8ß-methyl-morphinan-3,6-diol-hydrochlorid.0300A9/0682BAD ORIGINAL
- 32. Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung, gekennzeichnet durch eine therapeutisch v/irksame Menge einer Verbindung aus der Gruppe 17-Cyclobutylmethyl-3l.14-dimethoxy~morphinan-6-onl. 1 7-Cyclobutylraethyl~3~hydroxy-1 4-methoxy-morphinan-6-on, 1 7-Tetrahydrofurfuryl-3-hydroxy-14-methoxy-morphinan-6-on, 17-Tetrahydrofurfuryl-3,14-dimethoxymorphinan-6-on, 1 7 -Dimethyl al IyI- 3 --hydr oxy-1 4-methoxy-8c6 -methylmorphinan-6-on, 17-Tetrahydrofurfuryl-3,14-dimethoxy-8oO-methylmorphinan-6-on oder einem pharmakologisch annehmbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalz davon.
- 33. Arzneimittel gernäss Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet , dass die aktive Verbindung in Form ihres Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.
- 34. Arzneimittel zur Behandlung der Arzneimittelabhängigkeit, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an einer Verbindung, ausgev/ählt aus der Gruppe 17-Cyclopropylmethyl-3,14-dimethoxy-8ß-methylmorphinan-6-on, 17~Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14-methoxy-8ß-methylmorphinan-6-on, 17-Cyclobutylmethyl-3,14-dimethoxy-8ß-methylmorphinan-6~on, 17-Cyclobutylmethyl-3-hydroxy-14-methoxy-8ß-methylmorphinan-6~on, 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14-methoxy-8 oC-methylmorphinan-6-on, 1 7-Cyclopropylmethyl-1 4-methoxy-8ß~inethylmorphinan-3,6-diol oder einem pharmakologisch annehmbaren nicht-toxischen Säureadditionssalz davon.
- 35. Arzneimittel gemäss Anspruch 34, dadurch g ek e η η zeichnet , dass die aktive Verbindung als Hydrochlorid-Säureadditionssalz vorliegt.030049/0682
- 36. Arzneimittel gcmäss Anspruch 34, dadurch g e k e η η zeich net, dass die aktive Verbindung 17-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-i4-methoxy-8ß-methylmorphinan-6-on ist.
- 37. Arzneimittel gemäss Anspruch 36. dadurch gekennzeichnet , dass es in Form des Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.
- 38. Arzneimittel zur Schmerzbehandlung, ohne dass eine Drogenabhängigkeit eintritt, dadurch gekennzeichnet , dass es eine analgetisch wirksame Menge einer Verbindung der Gruppe 17-Cyclopropylmethyl-3 ,1 4-dimethoxymorphinan-6-on,- 1 7-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-i4-methoxymorphinan-6-on, 17-Cyclobutylmethyl"-3-hydroxy-1 4-methoxy-8o6' -methylmorphinan-6-on oder ein pharmazeutisch annehmbares,nicht-toxisches Säureadditionssalz davon enthält.
- 39. Arzneimittel gemäss Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , dass es in Form des Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.
- 40. Arzneimittel gemäss Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , dass die aktive Verbindung 17-Cyclopropylmethyl-3,14-dimethoxymorphinan-6~on ist.
- 41. Arzneimittel gemäss Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung in Form des Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.030049/0682
- 42. Arzneimittel gemäss Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung 17-Cyclopropylmethyl~3-hydroxy-14-methoxymorphinan-6-on ist.
- 43. Arzneimittel gemäss Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung in Form des Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.
- 44. Arzneimittel gemäss Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung 17~Cyclobutyl~ methyl-3-hydroxy-1 4-methoxy-8 o^-niethylmorphinan-6-on ist.
- 45. Arzneimittel gemäss Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung in Form des Hydrochlorid-Säureadditionssalzes vorliegt.
- 46. Verfahren zur Herstellung von 8 cL-~Methyl-substituiertem 14-Methoxycodeinon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem inerten Lösungsmittel 14-Methoxycodeinin mit Lithiumdimethylkupfer umsetzt.
- 47. Verfahren gemäss Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet , dass das Lithiumdimethylkupfer durch Einführen von Methyllithium und Kupferjodid in das Reaktionsmedium gebildet wird.
- 48. Verfahren zur Herstellung von 14-Methoxy-3-hydroxy-6-on-morph:.nanen der allgemeinen Formel030049/0662_8_ 3Q04T70worin R. H, cO -Methyl oder β-Methyl und R2 Cyclobutylmethyl, Cyclopropylmethyl, Tetrahydrofurfuryl oder Dimethylallyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet , dass man in einem inerten Lösungsmittel ein 3 ,1 4-D.imethoxy-6-on-morphinan der allgemeinen FormelH3COworin R. und R~ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit Bortribromid oder HBr unter selektiver Demethylierung der Methoxygruppe in 3-Stellung, ohne dass die 14-Methoxygruppe abgespalten wird, umsetzt.
- 49. Verfahren gemäss Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet , dass 3,14-Dimethoxy-6-on-morphinan mit Bortribromid umgesetzt wird.Q30049/0662
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1979
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