DE2353794A1 - Verfahren zur herstellung von narkotikum-agonisten und antagonisten - Google Patents

Description

PATeNTA-NWXUTE

PROF. DR, DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE

DR. KARL GEORG LÖSCH

D-8O00 MÜNCHEN 13. BAUERSTRASSE 22, POSTFACH 78O ■ PCRHRUf (OSU) 37 66 63 · TELEX 8213208 16AR d

München, den 2& OKT. 1973
M/12 877

Bristol-Myers Company '" · 345,, Park Avenue, New York, N..Yi," U.S.A.

z-ur Herstellung von Narkotikum-Agonisten und

Die vorliegende" Erfindung betrifft neue N-subst.-9-Hy.droxy-6,7-benzomorphanderivate, die starke riarkotikum-agonistische und/oder antagonistische Wirkung haben und neue. Verfahren ■
zu deren Herstellung.· .„." . .

40 98 1971205

Die vorliegende Erfindung "betrifft insbesondere neue N-subst-9-Hydroxy-6,7~benzomorphanderivate der Formel L

j 2.

; worin R ausgewählt ist unter "Gruppen der Formeln -CH₂-C=CH,

»•^ 3 nv. S\ r>Ö

• -CH₂-CH^CH₂, -CH₂-CH=C . <, .-CHg-^-R", .-CH₂

-CH₂-CH=CH, -CH₂-Ci ,

I ^CH₂ Cl .

und Niedrigalkenyl, worin R Wasserstoff oder CH^ bedeutet, R ausgewählt is1j unter Wasserstoff-; Niedrigalkyl,

Q Niedrigacyl,

V*

0 CH, O

-CH₂-CH₂-N O , -C-C-Crf^ , -CH₂-O-CH₅, -C ·» * i

und -C-CH₂-^ \ , R⁵ Wasserstoff, Niedrigacyl, Trichloracetyl oder Cinnamoyl, B? Wasserstoff, CH₃, C₂H₅, ^C₃H₇, -CH₂-CH=CH₂

oder -CH₂-CSCH und R^ Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrig- -alkinyl oder Aralkyl bedeuten, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon. ·

Drogenmißbrauch durch erlebnishungrige junge Leute oder Mensehen, die den Realitäten des täglichen Lebens entfliehen wollen ist in unserer gegenwärtigen Gesellschaft immer allgemeiner geworden. Eine Klasse vielfach mißbrauchter Drogen sind die narkotischen Analgetika, wie Codein, Morphin, Meperidin, etc. Wegen der hohen suchterregenden Wirkung dieser Mittel wurde von der pharmazeutischen Industrie und von Regierungen viel Zeit und Geld aufgewendet _t um neue, nicht zur Sucht verleitende Analgetika und/oder Narkotikum-Antägonisten zu erproben und zu entdecken.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung neuer Verbindungen,· die d,iese Eigenschaften aufweisen.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Syntheseverfahrens, das nicht von Opiumalkaloiden als -Augsgangsmaterialien abhängt und trotzdem wirtschaftlich vernünftig ist.

Die erfindungsgemäßen Ziele wurden erreicht durch die Schaffung der Verbindungen der Formel L und deren Totalsynthese aus dem leicht verfügbaren Ausgangsmaterial 7-Methoxy-3,4-dihydro-2-[lH]-naphthalinon (I). *

Zum nächstliegenden Stand.der Technik bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören: ■

(A) Eve'rette May und Hiroshi Kugi-ta, J. Org. Chem., 26,

(1961).:

Sie beschreiben Verbindungen der Formel

- 3 4098 19/1205

CH-

! worin R Wasserstoff oder Methyl und- R Methyl oder Phenäthyl ; bedeuten, als mäßige bis schwache Analgetika.

(B) Everette May, James Murphy und J. Harrison Ager/ J. Org. Chem. 25, 1386 (I960) berichten über Verbindungen der Formel

worin R Methyl oder Phenäthyl und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, als starke Anaigetika.

(C) Everette May, Hiroshi Kugita und J.' Harrison Ager,
J.O rg. Chem. 26, 1621 (1961) berichten^über Verbindungen
der Formel

CH3

4098 19/1205

ORIGINAL INSPECTED

worin R Methyl oder Phenethyl, R Methyl oder Wasserstoff, !

R Wasserstoff, OH oder Methoxy bedeuten,' daß sie unter-

• ■ - '

schiedliche Grade von Anaigesie verursachen. - - . 1

(D) Everette May, Colin Chign eil und -J. Harrison Ager, !

J. Med. Chem. 8, 235 (1965) berichten über Verbindungen j

■ - I

der Formel . ■ ■

N-CH^

C₅H₇

1 2

worin R Wasserstoff oder Methyl und R-. Methyl bedeuten,

daß diese analgetische Wirkung besitzen.

(E) Everette May und Hiroshi Kug'ita,_J. Org. Chem. 26, 1954
(I96I) berichten über die Verbindung der Formel

CH

worin R Methyl oder Phenethyl, R Wasserstoff oder Methyl und

2
R Wasserstoff oder Acetyl bedeuten, daß sie analgetische

Aktivität besitzt.

- 5 Λ0 9 8 1 9/120 5

(F) Everette May und. Seiichi Sato, J. Org. Chem. 26, 4536 (1961) berichten über Verbindungen der Formel

2 '1-3

worin R Wasserstoff oder Methyl, R- Methyl oder Äthyl, R Methyl oder Äthyl und R Wasse'rstoff oder Acetyl bedeuten; daß sie analgetische Aktivität besitzen.

I f

CG) N.B. Eddy und E.L. May veröffentlichten eine Zusammenfassung von 6,7-Benzomorphanen in Synthetic' Anagetics, Pergamon Press (1966).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den basischen Benzomorphanring'gemäß der nachstehenden Formel, der wie dort angegeben numeriert wird. *■·«

Obgleich sich im Benzomorphanmolekül drei asymmetrische Kohlenstoffatome (Sternchen) befinden, sind nur zwei diastereoisomere (racemische) Formen möglich, da das an die Position 1 und 5 gebundene Iminoäthansystem geometrisch in einer eis-(1,3-Diaxial)-Verknüpfung gehalten ist.

- 6 ■£098 19/1205

ORIGINAL INSPECTED

2 3537.9 A

Die einzige Variable ist die eis- und trans-Beziehung der 9-.Hydroxyverbindung zum Iminoathansystem. "Wenn bei den erfindungsgemäßen Verbindungen 9-Hydroxy sich in trans-Stellung zum Iminoathansystem befindet, liegen die 9a-Hydroxybenzomorphane vor. Wenn 9-Hydroxy in cis-Stellung zum Iminoäthansytem ist, handelt es sich um 9i3-Hydroxybenzomorphane. J

• _■ ι

Wenn bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung graphische ι Darstellungen eines Benzomorphans.verwendet werden, so sollen diese sowohl die racemische dl-Mischung als auch die aufgetrennten d- und 1-Isomeren davon umfassen. ' ' -

Die erfindungsgemäß&n Verbindungen, die 9a- und 9ß-Hydroxybenz'omorphane, können in Form von zwei optischen Isomeren, den linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren, vorliegen. Die optischen Isomeren können graphisch wie folgt dargestellt - : werden: .^ _. · ■ . .

9ß-Hydroxybenzomorphan .

und

9 a-Hydroxyb enzomorphan

.und

— 7 —
A Q-9 8 1 9/120 B

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Isomeren einschließlich

der optischen Isomeren in ihrer aufgetrennten Form.

ι- ' ■

j ■ .

Die otptischen isomere«können mittels fraktionierter Kristallisation der gebildeten diastereoisomeren Salze, beispielsweise ι mit d- oder 1-Weinsäure oder D-(+)-a-Bromkaphersülfonsäüre, getrennt und isoliert werden» Die linksdrehenden Isomeren j der vorliegenden Erfindung sind die bevorzugtesten Ausführungsformen. Es können auch andere Säurenj die üblicherweise zur ' Aufspaltung verwendet werden, angewaiidt werden.

Die bei der Beschreibung der Vorliegenden Erfindung verwendete ■ Bezeichnung ".Niedrigalkyl¹* bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung ''Niedrigalkenyl" be-., deutet einen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der eine Doppelbindung enthält. Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung Verwendete Bezeichnung "Niedrigacyl"

'bedeutet einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen» beispielsweise Acetyl* Propionyl, Isobutyryl, etCi Unter die Bezeichnung "pharmazeutisch verträglich Säureadditionssalze" fallen alle anorganischen und organischen Säüresalze "der erfindüngsgemäßen Verbindungen, die üblicherweise zur Herstellung nicht-toxischer Salze medizinischer Mittel, die Aminfunktionen enthalten, verwendet werden* Beispiele dafür sind Salzei die gebildet werden, wenn..man die Verbindungen der Formel L mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäurej Salpeter- ' saure, Phosphorsäure, phosphoriger_sSäure, Bromwass.erstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure* Citronensäure oder :

' Weinsäure * Pamoasäure, Laurinsäüre* Stearinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäure j Myristinsäure, Läürylschwefelsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linölsäure öder Linolensäure, Fumarsäure und dergleichen mischt*

4098 19/120S

j Die bei der Beschreibung .der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung Aralkyl bedeutet einen Rest der Formel

worin η eine ganze Zahl von Γ'bis 6 und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, NOp, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder. Aminö, jedoch bevorzugt Benzyl oder Phenethyl bedeuten.

Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel XXXX

N-R³:

409819/1205

worin R ausgewählt, ist unter Gruppen der Formeln -CH₂-C=CH,

^ > / CH3

-CH₂-CH=CH₂, -CH₂-CH=C^. ?, -GH₂-^₇R⁶, -CH₂ < ^ ^

- . CH-2 '

-CH₂-CH=CH, -

Cl.- .. J

und Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin R Wasser- j stoff oder CH^ bedeutet, R ausgewählt ist unter Wasserstoff, I

ORIGINAL INßPECT^D

; OO 9

/Γ~\ Ii Ii >. "

Niedrigalkyl, Niedrigacyl, , N Ve-, Γ

O^ 0 ' ' ^CH3n

-, 0 N-CH₂-CH₂-, CH,-C—C—, CH₃O-CH₂-, oder

C j ■

R ausgewählt .ist unter Wasserstoff, Niedrigacyl, Trichloracetyl oder Cinnamoyl, R Wasserstoff, CH^, C₉H,., n-C,H₇, -CH₉-CH=CH₉ oder -CHo-C=CH, R⁴ Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl oder Aralkyl bedeuten, oder pharmazeutisch verträgliche Saureadditionssalze davon.

Eine bevorzugtere Ausführungsform sind die.Verbindungen

der Formel XXXX, worin R¹ ausgewählt ist unter -CH₀-C=H₁-CH-CH=CH

Ott C t- <- <-

oder -CIU-ZX , ₀

Wasserstoff CH CH-C-

₆
worin R Wasserstoff oder CH_x, R Wasserstoff, CH₇,, CH^

0 < D " DD

oder N-v_J>— C-, und R^ Wasserstoff oder Acetyl, R Wasserstoff, CH, oder CpH^,_#R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches " Säureadditionssalz, davon.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel XXXX, worin R Gruppen der Formeln _CH_ Λ ^

oder -CH₀-CH=CH₀, R Wasserstoff, CH, oder 0 ■ - ■ .

"■ 5 ■ · ^5 4

CH₃-C- , R-^ Wasserstoff oder Acetyl, R^ Methyl, R Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

.409 8-19/1205

Weitere bevorzugte Äüsführungsformen sind die Verbindungen, der Formel XXXXI "'■ . ' ' .

K-R¹-

xxxxi

1 ■ " ■

worin R. äUsgewädalt ist amter Gruppen der Formeln ^-CHg-C=CH,

¹ ^C

^_ÖH

6 CH

oder

iftfl mitj.feis" 7 ^onions toff äto&öftj worin -FT Wasserstoff

ödör CH^ bideütet^ R ausgewählt isi lanter Wasserstoff-, Niedrii

• · Q

' Q

r^^VC"»

öder

ÖH-j

aüsgewänit ist unter Wasserstbf'f Und riiedrigäöyii R'

Wasserstoffj CH^i G«H_fti n-C^H^j -GH^-CH=GH^ Oder ^CH^-CsGH^ 4 . . 3 £ 5 si ¹C- £ £ .

R Niedrigälkyli Niedrigälkehylj Nie"drigäikihyi oder Äralkyl bedeuten^ oder ein pliarmalzoutisoh verträgliöiieö Säiireadditiohs- · salz davbiis ~ " . · !

ilöt

2 3 53 7 9 A

Eine bevorzugtere AusfÜhrungsform sind die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R¹ die Bedeutungen -CH₂-C=CH, -

_oder .GH₂~^\^I> besitzt,

/Γ Q

worin R Wasserstoff oder CH_S bedeutet, R Wasserstoff, CH-,,

! O 0

! " <<^rA "5 3 "

! CH₅-C- oder N 7 C , R Wasserstoff oder Acetyl, R^

Wasserstoff, CH oder C₃H ,'R^ Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigal&nyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch ver-. . trägliches Säureadditionssalz davon.

Andere bevorzugtere Ausführungsformen sind die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R die Bedeutungen -CH*

"^CH2"\y^j oder -CHp-CH=CHp besitzt, R² Wasserstoff, 0

"5 ■ 3-4

oder CH₃-C- , R-^ Wasserstoff oder Acetyl, R-^ Methyl, R Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch . verträgliches Säureadditionssalz davon.

Andere bevorzugtere Ausführungsformen sind die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R -CH₂—<] > -CH₂-—^ Y oder »cH-CsCH·

R Wasserstoff, CH^ oder CH^-C-, R⁵ Wasserstoff, R³ Methyl, ι R Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeuten, oder ein . pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

Höchst bevorzugte Ausführungsformen sind: ^:

(1) Die Verbindungen der Formel XXXX worin R -CHg—<Q _f '■

R² Wasserstoff, R³ Methyl, R⁴ Methyl, n-Propyl oder Allyl , und R Wasserstoff bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

A 0 9 8 1 Β / Ί 2 U B ^: · ν

(2) Die Verbindungen der Formel XXXX, worin R -CH2

2 ■ T " - '4

! R Wasserstoff, R^ Methyl, R Methyl, n-Propyl oder Allyl j und R Wasserstoff bedeuten oder ein pharmazeutisch verträg-, -liches Säureadditionssalz davon.

■■ (3) Die Verbindungen der Formel XXXX., worin R¹ -CH₀-CH=CH₀, 2-^4 d. ά

R Wasserstoff, R- Methyl, R Methyl, n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoff bedeuten,"oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

(4) Die Verbindungen der Formel XXXX, worin R Wasserstoff,

R Wasserstoff oder Methyl,, R^ Wasserstoff oder" Methyl,

4 5

R n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoff bedeuten, oder

ein Saureadditionssalz davon.' ■-"'""

(5) Die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R¹ -CH₂—<] ,

2 3 ' '4 ' -5

R Wasserstoff,.R Methyl, R n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoff bedeuten, oder das Hydrochloridsalz davon.

(6) Die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R

2 -3 4 5

R Wasserstoff, R Methyl,- R n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoffbedeuten, oder das Hydrochloridsalz, davon.

(7) Die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R -CH₂^CH=CH₂

R² Wasserstoff, R·⁵' Methyl, R n-^Pr©pyl oder Allyl 'und R Wasserstoff bedeuten, oder das Hydrochloridsalz davon.

(8) Die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R Wasserstoff,

7 3

R Wasserstoff oder Methyl, R Wasserstoff oder Methyl,

R n-Propyl oder Allyl und R Wässerstoff bedeuten, oder ein Saureadditionssalz davon.

- ¹³ ."
A098Ϊ9/120 5

j Andere bevorzugte Ausführungsformen sind die neuen Zwischen- ! produkte der Formel

1-2
worin R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, höchst bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, R Viasserstoff oder Methyl,

4 5

R n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoff bedeuten, oder ein

Säureadditionssalz davon.

Andere bevorzugte Ausführüng'sformen sind die neuen Zwischen-' produkte der Formel

-ι ρ

worin R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, höchst bevorzugt Wasserstoff oder Methyl", R Wasserstoff oder Methyl, R n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoff bedeuten, oder ein

Säureadditionssalz davon.

- 14 -

19/1205

Die vorliegende -.Erfindung schafft auch ein Verfahren zur \ Herstellung von Verbindungen der Formel

OR

worin R

-CH,

-CH₀-C=CH, -CH₀-CH=CH₀, -CH₀-CH=C

-CH.

CH. CH

3 '

CH-

-CH₀-CH=CH ,
* ι
Cl

-CH

CH,

-CH₂-Q

.oder Alkenyl mit.3 bis 7 Kohlenstoffatomen,

R--,Wasserstoff oder CH3» ^R. Wasserstoff,_Niedrigalkyl, ,

Niedrigacyl,,

Il

c-

0 --

Il

C -

■ - - 15 -

U 0 9 8 ΐ -9/Λ Ι Ö S

Q N
N /

CH₇ O CH-

CH₂O -

oder.

— / O

, R Wasserstoff, Niedrigacyl,'Trichlor-

acetyl oder Cinnamoyl, R Wasserstoff, CH,, C₂Hc-* Jn-C^H₇, -CH„-CH=CH oder ~CH_p-C=CH und R^ Niedrigalkyl, Niedrigal^' kenyl, Niedrigalkinyl oder Qinen Aralkylrest der Formel

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6

ao

*■■*

und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, NO₂?- Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Amino' bedeuten, darstellen und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, das folgende aufeinanderfolgende Stufen umfaßt

(A) Umsetzen einer Verbindung der Formel XXXXIII

- 16 -
U Q 9 8 1 9 / 1 2 Q 5

worin R -Niedrigalkyl bedeutet und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungs-. ¹ oder Acylierungsmittel der Formel

ι worin ¥ die Bedeutungen ~^C=CH' -CH=CH₂ -, -CH=C ^ , : ■ ■■■-■ ·· ■ ■ ^CH3

CH - CH Cl

<l

oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen

It

besitzt, R Wasserstoff oder CH₃, Z -C- oder -GH₂- und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten/ in einem inerten-organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXXXIV

-17 -

409819/1205

(Z)-W

XXXXIV

7 3 4 5
worin R , R , R , R , Z-und'¥ die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen,

(B) selektive Reduzierung der Carbonylgruppe einer Verbindung

¹ ' ο XXXXIV, worin Z die Bedeutung μ besitzt in einem inerten,

-C-

organischen Lösungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXXXV . .

OR"

. XXXXV

7345
worin R , R , R , R und ¥ die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, und gegebenenfalls zur Herstellung von

2 Verbindungen der formel L, worin R nicht die Niedrigalkyl-

gruppe der Formel XXXXV bedeutet, .

- 18 -

4098 19/1205

ORIGINAL INSPECTED

(C) Abspalten der Ätherfunktion von Verbindung XXXXV zur

Herstellung einer Verbindung der Formel L, worin R Wasserstoff bedeutet, oder eines'pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, und gegebenenfalls Durchführung einer oder beider der nachfolgend beschriebenen Verfahren

(D) Umwandlung durch an sich bekannte Verfahren einer Ver-

2
bindung der Formel L,.worin R -Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formel L worin R Niedrigalkyl, Niedrigacyl,

p 'N-^CH₂-

CH.

3 .

Ii

CH_n

*■ O -

GH₂ -ΐ

Il

oder

CH„

II

G —.(■

bedeutet, oder in. <3in p.harmazeuti^oh verträgliches Säureadditionssalz davon und * ■_.-." "

(E) Aufspalten.einer· racemischen Verbindung der Formel L in ihre optischen Isomere, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon durch Behandlung mit einer optisch aktiven Saure gemäß an sich bekannten Verfahren, . .

Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung'verwendete Bezeichnung "inertes organisches Lösungsmittel" bedeutet ein. organisches Lösungsmittel, das insofern nicht an der Reaktion teilnimmt, daß es während der Reaktion unverändert bleibt* Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Methylenchlorid, Ghloro-

- 19- -

4098 1.9/12ÜS

form, Dichloräthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, wenn ein Säurehalogenid verwendet wird. Wenn eine Alkylierungsreaktion durchgeführt · wird, können zu den verwendeten inerten Lösungsmitteln auch Niedrigalkanole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, gehören.. Die in Stufe (A) verwendete Base kann jede üblicherweise als ein Protonenacceptor bei Acylierungs- · i reaktionen verwendete Base sein, und ist bevorzugt ein ' tert.-Amin, wie ein Triniedrigalkylamin, beispielsweise ^! Trimethylamin oder Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder j N-Methylpiperidin oder ein Alaklimetallhydroxyd, -carbonat ;

oder -bicarbonat. Abspaltung der Ätherfunktion kann gemäß ! aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. , Beispiele geeigneter Ätherabspaltungsmittel sind NaS-C₂Hf. (Natriumthioäthoxyd), Bortribromid, Bromwasserstoffsäure, - _; Pyridinhydrochlorid und Litfriumdiphenylphosphid. Besonders : bevorzugte Abspaltungsmittel sind Natriumthioäthoxyd, Bortribromid, Bromwasserstoffsäure und Pyridinhydrochlorid. In Stufe (B) wird die Carbonylgruppe 2 (falls die Acylierung in Stufe A durchgeführt wurde) gegebenenfalls selektiv zu einer Methylengruppe reduziert. Obgleich jedes Reduktionsmittel : verwendet werden kann, das die Carbonylgruppe reduziert ' ohne andere reaktionsfähige Gruppen der Verbindung XXXXIV anzugreifen, verwendet man bevorzugt ein Metallhydridreduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Natrium- : borhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Natrium-bis- ^; (2^methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid (Handelsbezeichnung i ¹¹VITRIDE"). Das bevorzugteste Reduktionsmittel ist Lithium- : aluminiumhydrid. ' · ! . .- . ■ ι Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung \ ist daß Verfahren zur Herstellung der 9ß-Hydroxy-benzomorphan- j verbindungen der Formel XXXX a

- 20 - j

4098 1 9/ 1205 "

HO

84

XXXXa

j.
j worin R ausgewählt ist unter Gruppen der Formeln -

-CH₂-CH=CH₂, -

CH

, -CH₂-T), -CH₂ -/], CHo \—s . \,

CH₂-CH-CH, I Cl

I oder Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R ¥asserstoff '· oder CH.,, R³ Wasserstoff,- CH,, C₀H₁-, n-CJL·, -CH₀-CH=CHo

oder -CH₂-CSCH, R Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl oder Aralkyl (Benzyl, Phenäthyl, etc.) und R Wasser-.stoff, Niedrigacyl, Trichloracetyr'oder Cinnamoyl bedeuten, ^! oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes

davon, das folgende aufeinanderfolgende Stufen umfaßt:

(A) Umsetzen der Verbindung der Formel XXXXIIIa

■ XXXXIIIa

worin R Niedrigalkyl bedeutet und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungs-

- 21 -

4098-19/1205

oder Acylierungsmittel der Formel

j ^: X-(Z)-W

i worin W die Bedeutungen -C=CH, -CH=CH₂, -CH=C —^Ij=O

■. -Q.--Q

Cl ^

ι ■ oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen besitzt, worin R Wasserstoff .oder CH bedeutet, Z Carbonyl

ι (-C-) oder -CH - und X Chlor, Brom oder Jod darstellen,

2 ' ■

in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base zur Herstellung der Verbindung der Formel XXXXIVa

R'O _

XXXXIVa

7 ^ Λ c

! worin R , R , R , R , Z und W die oben-angegebenen Bedeutungen ' besitzen,

: (B) selektive Reduktion der Carbonylgruppe der Verbindung

XXXXIV a, wenn (Z) die Bedeutung "Carbonyl 2 "besitzt,

¹ bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der . Formel XXXXV a

- 22 409 8Τ97Ϊ20

• 5QCXXVa

7 3 4 5-'"-'
"worin R , R , R , R und ¥ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und "

(C) Abspalten der Ätherfunktion von Verbindung XXXXVa, bevorzugt durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäure, Bortribromid'oder Pyridinhydrochlorid. "

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXXa

, HO

XXXXa

worin R die Bedeutungen -CH₂-C=¹CH, .·" CH₃

, -CH₉-CH=CH, oder'Alkenyl mit 3 bis T

-CH₂-CH=C

CH.

Cl

Kohlenstoffatomen besitzt, R^ Wasserstoff, GHL, C₂H₅, n-C^Hy -CH₂-CH=CH₂ oder -CH₂-C=CH, R⁴ Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl oder Aralkyl (Benzyl, Phenethyl, etc,) und R Wasserstoff, Niedrigacyl, Trichloracetyl oder Cinnamoyl bedeuten, oder eines.pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, das folgende aufeinanderfolgende

' — 23 -

4 0 y"8 1 9 / 1 2 Ü B" ' ' ^:" ■■' ' Γ-"

Stufen umfaßt

(A) Umsetzen der Verbindung der Formel XXXXIIIa

XXXXIIIa

7 3 4-5

worin R Niedrigalkyl bedeutet und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit.einem Alkylierungsmittel der Formel

R^3--X

^! worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X Chlor,

■ Brom oder Jod bedeutet, in einem inerten organischen Lösungs-

■ mittel in Gegenwart einer Base zur Herstellung der Verbindung der Formel XXXXIVa *-* .

XXXXIVa

7 3 4 5 1
: worin R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen !

besitzen, und , - - -

(B) Abspalten der Ätherfunktion von Verbindung XXXXIVa durch ■ Behandeln mit NaS-C₀H,., Bortribromid oder Pyridinhydro chlor id. '·

_ 24 U 0 y U 1 9 / 1 2 U b

ORIGINAL INSPECTED

Bevorzugtere Ausführungsformen sind die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXXa, worin

(1) in Stufe A R⁷ Methyl, R³ Wasserstoff oder Methyl, R^ Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, Allyl, Dimethylallyl oder Propargyl, R Wasserstoff oder Acetyl bedeuten, das inerte organische Lösungsmittel Methylenchlorid, Dichloräthan oder, im Fall einer Alkylierung, ein Niedrigalkanol, die' Base Pyridin, Triäthylamin oder ein Alkalimetallhydroxyd oder Carbonat sind'und die Reaktion bei etwa 15 G bis etwa Rückflußtemperatür durchgeführt wird. "

(2) In Stufe AR⁷ Methyl, R³ Methyl, R⁴ Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, Allyl, Dimethylallyl oder Propargyl, R Wasserstoff.bedeuten,- das organische Lösungsmittel im Fall einer Alkylierung Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol ist, -die.Ba.se Triäthylamin oder Natriumoder Kaliumcarbonat ist und die Reaktion bei etwa Rückflußtemperatur während etwa 5 bis etwa 2Ö Stunden durchgeführt wird. -

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der 9a-Hydroxybenzomorphanver-

bindungen der Formel XXXXIa j

N-R¹.

XXXXIa

worin R die Bedeutungen -

- 25 -

4098 19/120 5

-CH₂-CH=CH₂, -CH₂-CH=C^ ^ ^⁰ ^ Λ

^ CH₂-CH=CH/ -CH₂-^ ^ , -CH

XXXXIIIc

7 3 4 5

worin R' Niedrigalkyl bedeutet und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der Formel^%

X - (Z) - W
worin W die Bedeutungen -C^CH, -CH=CH₂, -CH=C

- 26 - ·

CH₃

CH₃

; ei. j

I und Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen besitzt, R Wasser- ,

I stoff oder' CH_, R³ Wasserstoff, CH,, 0_οΗ_κ, n-C ,-H-, '

: 3 4*32537 ;

; -CH₂-C=CH₂ oder -CH₂-CsCH, R^ Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl,

^; Niedrigalkinyl oder Aralkyl (Benzyl, Phenäthyl, etc,), und

■ R Wasserstoff, Niedrigacyl, Trichloracetyl oder Cinnamoyl

■ bedeuten, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säurei additionssalzes davon, das folgende aufeinanderfolgende

ι Stufen ^umfaßt

^; (A) Umsetzen der Verbindung der Formel XXXXIIIc

409819/ 120b

CH,

Cl

-O- -0

oder Alkenyl mit 2 "bis 6 Kohlenstoffatomen

■■.... ο

besitzt, R Wasserstoff öder CH -, Z Carbonyl (-C-) oder

-CHp- und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwärt einer Base zur Herstelung der Verbindung der Formel XXXXIVc

• a*

· xxxxivc"-

7 3 4 5" ' ^{; :}

worin R , R-., R , R , Z und. Ϊ die oben angegebenen Bedeutungen γ.

besitzen, " j

.(B) selektive Reduzierung der Carbbnylgruppe von Verbindung XXXXIVc, wenn (Z) Carbonyl » bedeutet, bevorzugt mit- ·

Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der Formel XXXXVc " . ;

^N-CH₂-W-

XXXXVc

7 3 4 5
worin R , R , R , R und ¥ die oben 'angegebenen Bedeutungen

besitzen, und -.."".--- · . .

- 27 - ■■
y'cS Ί 9/ '! 2 Q 5

j (C) Abspalten der Ätherfunktion von Verbindung XXXXVc,

bevorzugt durch Behandeln mit einem Mittel, ausgewählt unter

j p, Bromwasserstoffsäure, Bortribromid oder Pyridinj hydrochlorid.

ι _f

' Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren j zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXXIa

N-R¹ ■ ' ' !

XXXXIa

worin R¹ ausgewählt ist unter -CH₂-C=CH, -CH₂-CH=CH₂,

/ ₃

-CH₂-CH=C , -CH₂-CH=CH, oder Alkenyl mit 3 bis 7

^CH₃ ' j

Kohlenstoffatomen. R³ Wasserstoff ,„-GEL, C₂H,-, -CH₂-CH=CH₂ oder -CH₂-C=CH, R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl oder Aralkyl (Benzyl, Phenäthyl, etc.) und R Wasserstoff, Niedrigacyl, Trifluoracetyl oder Cinnamoyl bedeuten, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säur.eadditionssalzes davon, das folgende aufeinanderfolgende Stufen umfaßt _;

* I

(A) Umsetzen der Verbindung der Formel XXXXIIIc i

R'O

XXXXIIIc

- 28 19/1205

J worin R Niedrigalkyl bedeutet und R , R und R die oben : angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungs-. mittel der Formel" \

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zur Herstellung der Verbindung j der Formel XXXXIVd , '" I

Bevorzugtere Ausführungsformen sind die"Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXXIa, worin

(1) in Stufe (A) ßJ Methyl, T? Wasserstoff oder Methyl, R Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl", Isobutyl, Allyl, Dimethylallyl oder Propargyl, R Wasserstoff oder Acetyl bedeuten, das inerte organische Lösungsmittel Methylenchlorid, Dichloräthan, oder, im Fall einer Alkylierung, ein Niedrigalkanol ist, die Base Pyridin, Triäthylamin oder ein

ι - 29 -

XXXXIVd

7 3 4 5 1'
worin R , R , R ,R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, und ^,_y · !

(B) Abspalten der Ätherfunktion von Verbindung XXXXIVd durch | Behandeln mit¹ NaS-CpH₅, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid. ;

4098 19/120

j Alkalimetallhydroxyd oder Carbonat ist; und die Reaktion bei j etwa 15 C bis etwa Rückflußtemperatur durchgeführt wird.

¹ (2) In Stufe (A) R⁷ Methyl, R³ Methyl, R Methyl, Äthyl, « n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, Allyl, Dimethylallyl oder Propargyl, R Wasserstoff sind, das· organische Lösungs-, mittel im Fall von Alkylierung Methanol, Äthanol, n-Propanol

! oder Isopropanol ist, die Base Triäthylamin oder Natrium-. oder Kaliumcarbonat ist und die Reaktion bei etwa Rückfluß-

: temperatur während etwa 5 bis etwa 20 Stunden durchgeführt ' wird.

Die Zwischenverbindungen der Formel XXXXIII können aus dem ^: leicht verfügbaren Ausgangsmaterial 7-Methoxy-3,4-dihydro-2-[lH]-naphtalinon durch Verfahren hergestellt werden, die in den nachfolgenden Schemata 1 bis 7 aufgezeigt sind.

- 30 -

409819/1205

ORiGiNALlNSPECTED

- 51 -

0 98 1

DCb

VIIc

XIa

O-C-CK3

- 32 -

INSPECTED

Schema III

XVb

Beisp.

XVc

HO .

• XVIc

XVId

•Beisp.

Beisp

XVd

-4098 19/1205 - 33 -

Schema IV

N-CH₂-CK=CH₂ OH

N-CH₂-CH=CH₂ OH

- 34 -

409819/1205

ORJGlNAL INSPECTED

1 97 Ί 2 Ü 5

ORIGINAL

Schema VI

53

Beispiel 77 ^
.HBr

N-CH -<]

(Ha)

HO

(12a)

^ςΛ

Aufspaltung

Tartrat

- 36 -

0 y 8 1 9 / 1 2 U

ORiGiNAL INSPECTED

(9b)

CH O

Beisp", <&-

CH

" CH₃

(lib)

(12b)

37 ¥/Τ2Ϊ

ORIGINAL INSPECTED

Alle Verbindungen gemäß den erfindungsgemäß bevorzugten. j Ausführuhgsformen sind neu und wegen ihrer Eigenschaften |

als anaigetisehe und/oder narkotikumantagonistische Mittel, j oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit diesen biologischen Aktivitäten, wertvoll. j

Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formeln XVI und ; (12) die wünschenswertesten Eigenschaften, nämlich anaigetische und/oder narkotikumantagonistische Eigenschaften. Einige \ dieser Verbindungen besitzen auch antitussive. Aktivität, ι

eine Eigenschaft, die im allgemeinen mit analgetischer | Aktivität einhergeht. " _ j

Aus dem Stand·der Technik bezüglich narkotischer Analgetika
ist bekannt, daß einige Verbindungen sowohl agonistische als
auch antagonistische Eigenschaften aufweisen können. Ein
Agonist ist eine Verbindung, die ein narkotisches Analgetikum
imitiert und analgetische Eigenschaften besitzt. Ein Ant- ^!

j - ■ ι

j agonist ist eine Verbindung, die den -anaigetischen und ,

euphorischen Eigenschaften eines narkotischen Analgetikums \

entgegenwirkt. Es ist möglich, daß eine Verbindung beide !

Eigenschaften besitzt. Ein gutes Beispiel für eine derartige

' Verbindung ist Cyclazocin. !

I .

In vivo Tests wurden durchgeführt mit den Verbindungen, die
bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung mit dl-XVIc, : ί 1-XVIc-Tartrat, d-XVIc-Tartrat, dl-XVIe, dl-XVId und dl-XVIb ' '■ bezeichnet werden, ;um deren agonistisehen und/oder antagonist!- _; sehen Eigenschaften zu bestimmen. Tabelle I zeigt die Ergebnisse der Versuche. Die angegebenen Zahlen bezeichnen
die Anzahl mg/kg Körpergewicht an Verbindung, die bei 50 %
der so getesteten Mäuse und Ratten eine agonistische oder
antagonistische Wirkung hervorrufen

- 38 -

ΤΟΤ3~ίΊ57Ί

ORiGSNAL INSPECTED

OC 00

TABELLE I

ED50 (mg./kg.)

■ 1 co •Ν»	Agonistische	Aktivitä	PO	Oxymorphon ^ Sträub Schwanz	PO	Antagonistische	PO	Aktivität	PO
1205	Maus Phenyl chLnon ^ ' · Krümmen^ · -	N.D.5	SC	N.D.	Oxymorphon ^ ■Narkose	N.D.		• ■ N.D.,
Test-Verbindungen	SC	8	0.72	NvD.	SC	N.D.		14.1
dl-XVIc	0.23	N.D.	0.43	" N.D.	■- 0.30 "			N.D.
1-XVIc lartrat	0.055	N. D. ,		N.D.	n.d;	N.D.		6.0 CsI
d-XVIc Tartrat	>H0	N.D.	o.ii	N.D.	N,D, ·	N.D.		N.D.
dl-XVIe	>40	N.D.	1.41	16	0.08	N.D.		■ N=D,
dl-XVId _	>40-	36	< 0.12 I	I87	χ N.D.	90		82.2
dl-XVIb	>40	15	I 12.0	>64	0.02	5.*		22,1
Pentazocin	4.9 /	N.D. 4.0	1.14	46 24	10.1	5.4 2.7		12.6 ro GO
Nalorphin	0.77 '	N.D.	0.29 ^ 0.81	13.1 ■.	Ο.58	Ο.95		CO ^' 1 .
Levallorphan Cyclazocin	,26.3 ■. (schwaches Do si s-An·= •sprechen») 0.047		0.17	Ο.32 0.12
Naloxon ' I ■	40		0.02
4 Morphin. Antagonismus Ratten-Schwanz-Schlag
SQ,
0.Ί2
O.O8
N.D.
O.O3O
Ö.lH
O.OI8
12.2
Ο.38
Ο.Ο86 0.040
0.010

Verringerung der Anzahl der durch Phenylchinon bewirkten Krümmungen um 50 % (Siegmund, E. A. et al., Proc. Soc. Biol. & Med. 95, 729, 1957).

Antagonismus von Sträub-Schwanz, der durch Oxymorphon (2 mg/kg se.) hervorgerufen wurde, bei 50 % der Mäuse.

Antagonismus des Aufrichtungs-Reflex-Verlusts, der durch Oxymorphon (1,5 mg/kg se.) hervorgerufen wurde, bei 50 % der Ratten. "·■·."

Eine 50 %-±ge Reduzierung der analgetischen Wirkung, die durch 15 mg/kg se. Morphin hervorgerufen wurde, gemessen nach dem Schwanz-Schlag-Verfahren (Harris, L.S. und Pierson, A.k., J. Pharmacol. & Expt.- Therap., 143, 141, 1964).

Il

N.D. = nicht durchgeführt

Aus den Versuchen geht hervor, daß jV^rbindungen dl-XVIe, dl-XVId und dl-XVlb schwache subkutane analgetische Aktivität aufweisen, aber relativ starke parenterale Antagonisten darstellen. Gleichzeitig zeigen Verbindungen dl-XVIc, und insbesondere das aufgespaltene 1-XVIc Isomere starke agonistische und antagonistische Aktivität bei parenteraler Verabreichung.

In vivo Tests werden durchgeführt mit den Verbindungen dl-(12a), l-(l2a) und dl-(12c) in .Form ihrer entsprechenden löslichen Salze, um deren agonistischen und/oder antagonistischen Eigenschaften zu bestimmen. Tabelle II zeigt die Ergebnisse dieser Experimente. Die angegebenen Zahlen bezeichnen die Anzahl mg/kg Körpergewicht an Verbindung, die bei 50 % der so getesteteten Mäuse und Ratten eine agonistische oder antagonistische Wirkung hervorrufen

- 40 -

i 9/12

ORIGINAL

TABELLE II

EDq_n (mg. /kg.)⁶

	Test-Verbindungen	Agonistische.	Aktivitäi	3,2	N.D.	Antagonistische Aktivität	N.D.	ό Oxymorphon Narkose SC PO	N.D.	4 Morphin Antagonism us Ratten-Schv/anz-Schläg SC PO	N.	D.
	d£- (tza)	Maus Phenylchinon ■ Krümmen.. SC PO	N.D.5		Oxymorphon. Sträub-Schwanz SC PO .	N.D, t	N.D.	N.D.	0.26	N.	D.
		6.62	N.D.			N.D.	0.15	N.D.	.0.104	•N.	D.
		0.11	36 ;■	0.60- ,	187	ytO.l'	90	0.22	82	.2
H	ι Pentazocin	0.30	15 I	1.01*	>64 '	, ίο.i ·	5.4	12.2	22	.1
1	; Nalorphin	4.9 '„ ' ■'■■ ^ ■'■■	26.3 · . N.D. (schwaches DosiS- Ansprechen) 0.047 ' 40	12.0	46 24	0.58	' 5.4 2.7	0.38	12 3	.6 .7
	Levallorphan Cyclazocrn	0.77 '	40	1.14	13*1	0.32 0.12	0.95	0;086 0.040	2	.7 ro co Cn ; ■ CO j
CD to οα co	Naloxon j		. 0.29 0.81		0.02		0.010
K> CD cn		0.17

50 %-ige Reduzierung der Anzahl der durch Phenylchinon . induzierten Krümmungen (Siegmund, E.A. et al., Froc. Soc. Biol. & Med. 95, 729, 1957).·

Antagonismus von Straub-Schwanz, hervorgerufen durch 2 mg/kg se Oxymorphon bei 50 % der Mäuse.

Antagonismus des Aufrichtungs-Reflex-Verlusts bei 50 % der Ratten, der durch 1,5 mg/kg se. Oxymorphon hervorgerufen wurd.

50 %-ige Reduzierung der anaigetischen Wirkung, die durch : 15 mg/kg se. verabreichtes Morphin hervorgerufen wurde, j gemessen mit der Schwanz-Schlag-Methode (Harris, L.S. und Pierson, A.K., J. Pharmacol,. & Expt. Therap., 143, 141, 1964);

5
ι ^ N.D. = nicht durchgeführt. . ■

! 6 ' —

Alle angegebenen· Gewichte sind korrigiert, bezogen auf die .

freie Base. ■ ·

[ Aus den Versuchen geht hervor, daß „die Verbindungen starke '· agonistische und antagonistische Aktivität besitzen.

^: Der normale parenterale Dosierungs*bdreich der erfindungsgemäßen Verbindungen beim erwachsenen Menschen beträgt etwa 0,25 bis 10 mg, drei bis viermal täglich. Oral liegt die Dosis im Bereich von etwa 2 bis 50 mg, drei-oder viermal täglich.

' In der Literatur wird berichtet, daß die Verbindung Haloperidol, 4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidino]-4·-fluorbutyrophenon (Merck Index, 8. Auflage, S. 515) experimentell teil-

- 42 -

AO υ ei 19/ 120 5

weise zur Erleichterung von Narkotikumsucht-Enzugserscheinungen verwendet worden ist. Es ist daher eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, Haioperidol mit den erfindungsgemäßen Narkotikumantagonisten zu·kombinieren, um ein Produkt herzustellen^ das nicht nur den Mißbrauch von Narkotika verhütet, sondern gleichzeitig eine unterstützende Therapie in Abwesenheit von Opiaten schafft.

Haioperidol wird allgemein oral in einer Dosis von 0,5 bis 5,0 mg, zwei- oder dreimal täglich, abhängig von der· Schwere der Erkrankung, verabreicht. Eine Dosis Haioperidol dieses . Dosieruhgsbereichs wird gleichzeitig mit -einer wirksamen Dosis des Narkotikumantagonisten verabreicht, damit sich die gewünschte Wirkung ergibt.

Weitere Kombinationen sind die Narkotikumantagonisten in Kombination mit Anti-Angst-Mi.tteln, wie Chlordiazepoxid und Diazepam oder Phenothiazinen,wie Chlorpromazih, Promazin oder Methotrimeptrazin..

- 43 -

4ÜSö 1 9/ Ί 20 5

Beispiel 1

23537Ή

3,4-Dihydro-7-methoxy-l-allyl-2-(IH)-naphthalinon (Ha).

Zu einer gerührten Lösung von 50 g (0,284 Mol) Verbindung Ia (3,4-Dihydro-7-methoxy-2(IH)-naphthalinon), gelöst in 200 ml trockenem Benzol gibt-man während 5 bis 10 Minuten unter |

Stickstoffatmosphäre 40,5 g (0,5 Mol) Pyrrolidin, gelöst ! in 50 ml Benzol. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde zum Rück- I fluß und sammelt 5 ml Wasser in einer Dean-Stark Vorrichtung, ι Man kühlt die Mischung und gibt sie langsam zu 60,5 g (0,5 Mol) Allylbromid, gelöst in 300 ml Benzol'*. Die sich ergebende j

Mischung hält man 3 Stunden am Rückfluß. D_ann gibt man 200 ml Wasser zu der Reaktion und erhitzt erneut zum Rückfluß. Nach 30 Minuten' kühlt man die Mischung, trennt die Benzolschicht ab, wäscht mit Wasser und dann mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man, wobei sich 52,20 g Verbindung Ha, Kp 1θ6-112°7θ,01-0,05 mm, ergeben. .Die Ausbeute beträgt 85 %. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Analyse C-IAH-IgO₂

berechnet: gefunden:

- 44

C	74	H	,45
77,	47	7	,50
77,	5	7	- —
9/120	—

ORiGINAL INSPECTED

- "I

B e i s pi el

.HBr

■ 3i4-Dihydro-7-methoxy-l-allyl-l-(2-dimethylaminoäthyl)-2-(lH)-.naphthalinon-hydrobromid (Ilia) -

Eine Mischung von 400 ml trockenem Benzol,' 22 g" (0,25 Mol) tert.-Amyl-Alkohol und 10,62 g (0,25 Mol) Natriumhydrid erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten läng, oder ! bis das gesamte Hydrid aufgebraucht ist, zum Rückfluß. Dann ;· gibt man langsam 47,2 g (0,22 Mol) Verbindung Ha in 100 ml j Benzol zu „während man. den' Überschuß Amylalkohol abdestilliert. I Man gibt weitere 100 ml_ Benzol zu. und, destilliert 'ab. Dann !gibt man tropfenweise 28 g (0,3 Mol) 2-Chlor-N,N-dimethyl-. j aminoäthan In 100 ml Benzol zu. Man erhitzt die Reaktionsi mischung 20 Stunden zum Rückfluß, wäscht zweimal mit Wasser, I verdünnt mit Äther und extrahiert mit 1 η HCl. Den säuren ; Extrakt erwärmt man 1 Stunde auf £0°C,- kühlt und extrahiert ■ mit Äther, wobei man 15 g Verbindung Ha gewinnt. Dann kühlt ! man den sauren Extrakt, macht mit 'NH,OH basisch und extraj hiert mit Äther. Man trocknet über Kaliumcarbonat, behandelt '< mit Aktivkohle und nach Abfiltrieren mit trockenem-HBr.

i- -

ί Man erhält 33,87 g (61,5 %) Hydrobro'midsalz von Verbindung I TIIa. Nach Umkristallisationaus Methanol/Äther schmilzt es ! bei 139 bis 140°. Die IR- und NMR-Spektren: stehen In Ein- ·

klang mit der Struktur.	C	7,11	. ■ N.. '
Analyse C1QH25NO2-HBr	58,69	■ 7,16	3,80 %
	58,63		3 > 59 %
berechnet:	- 45' -'
gefunden: '--,_■

0a-ö 1 9/ i 2 0 5

Beispiel 3

2353V94

3-Brom-3,4-dihydro-7-methoxy-l-allyl-l-(2-dimethylaminoäthyl)-2-(lH)-naphtalinon-hydrobromid (IVa)

Zu einer gerührten Lösung von 15 g (41 mMol) Verbindung IHa in 100 ml Methylenchlorid und 300 ml Tetrahydrofuran (THF)

t ι

im Dunkeln gibt man während 4 Stunden eine Lösung von 20,58 g (41,5 mMol) Pyrrolidonhydrotribromid ^;in 300 ml Tetrahydrofuran. Nach der Zugabe läßt man 'die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösungsmittel dampft man zur Trockne ein und kristallisiert'den festen Rückstand aus 700 ml Isopropanol um, wobei sich 12,7 g (68,5 %) Verbindung IVa ergeben. F 149 bis 150⁰C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Analyse C-,gI	io. NO0Br-	HBr	C *	34 '	H	63	• N	13
			48,	64	5,	70	3,	14
berechnet:			48,"		5,		3,
gefunden:

- 46 -

U G b b i 9 / 1 2 Ü b

ORIGINAL INSPECTED

Be i. s ρ 1 e 1 .4

2' -Methoxy-S-methyl-S-allyl-Q-oxo-S, 7-benzomorphan-methQ-bromid (Va) ; ' - ·

12,6 g (0,028 -MoI)-des¹ HBr-Salzes von Verbindung IVa löst man in eiskaltem Wasser, gibt es in einen Trenntrichter und bedeckt mit Äther. Man gibt ausreichend konz. Ammoniumi hydroxyd zu, um die Mischung alkalisch zu machen und extrahiert) j die freie Base von Verbindung IV und trennt sie so rasch wie j möglich ab. Den Äther dampft man ein,-löst den Rückstand in j Aceton und-beläßt über Nacht. Man erhält 6,55 g feste Ver-I bindung Va. Die Ausbeute beträgt 65,5 %· Nach Umkristalli-

I sation aus Isopropanol schmilzt sie"bei 175 bis 177°C.

I Die IR- und !NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

	berechnet:	LN02-CH3Br-	1/2H2O	C	,'60	Ή	71	■ ..N-	73 %
	gefunden:	-		57	,44	■ 6,	78 ■	'3,	58 %
			57		'6,		3,
Analyse C17H2-
v

- 47 -

A09b 1:9/12ÜB

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel

2' -Methoxy-2-methyl-5-allyl-9ß-liydroxy-6,7-benzomorphanmethobromid (Via) . -

Zu einer gerührten Suspension von 5,9 g (0,0161 Mol) Verbindung Va in 50 ml -wasserfreiem Äthanol gibt man 0,350 g (0,009 Mol) NaBHv . 1 Stunde nach der Zugabe .gibt man in kleinen Anteilen 0,800 g 48 %-iges HBr, verdünnt mit 10 ml Wasser zu und dampft die Reaktionsmischung zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in Methylenchlorid auf, filtriert das ι organische Material ab, trocknet.die Lösung über Natrium- ! sulfat und dampft zur Trockne ein. Den festen Rückstand löst ; man in einem Minimum Isopropanol untHgibt genügend Äther zu, damit Verbindung' VIa kristallisiert. Man erhält 4,2 g Ver-[ bindung Via, F 193°C. Die Ausbeute beträgt 72,3 %. j - - -

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Truktur.

Analyse C₁₇Hp

; berechnet:

i gefunden:

C	,69	H	11	N	80
58	,89	7,	26	3,	71
58	7,	3,

-48-

4098.1 9/Λ2 0 5

INSPECTED

B e i s ρ i- e 1

2 · -]y[ethoxy-2-methy-l-5-*-allyl-9ß--liyclroxy-6,7-benzomorphan (Vila)' !

Zu 50 ml siedendem" !-«OctanQl gibt man 4,8.7 g (13,2 mMol) Verbindung Via und erhitzt die Mischung 15 Minuten zum Rückfluß. Nach Abkühlen verdünnt man die Lösung mit Äther und extrahiert mit 2 a-HCl und dann mit 2 20 ml-Anteilen· HpO. Die -wässrigen Extrakte •wäscht man mit Petroläther (im wesentlichen.n-Hexah), um Spuren von Octanol zu entfernen, macht mit Ammoniumhydroxydbasisch und extrahiert mit Äther, -trocknet über Natriumcarbonat Und dampft ein. Der ölige Rückstand kristallisiert bei der Zugabe von"Cyclöhexan. Ümkristallisation aus Cyelohexan ergibt 2,2 g Verbindung VIIa in einer Ausbeute von 61" %, F 93 bis 94 C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Analyse C₁₇Hp

berechnet: gefunden:

C	* ν	H	48	. N	12
74	,69	8-,	49	5,	12
74	,'64"	8,	5,

- 49 -

"9 H Ί 9/ Ί 2 U 5

so

2 3^3794

Beispiel 7

2'-Hydroxy-2-methyl-5-allyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (Villa)

Eine Lösung von 1 g Verbindung VIIa (0,037 Mol) in 20 ml ! trockenem Methylenchlorid gibt man langsam zu einer gekühlten | (-10⁰C) Lösung von 0,927 g (0,037 Mol) BBr₃ in 20 ml Methylenchlorid. Nach beendeter -Zugabe entfernt man das Eisbad und " ' j beläßt die Reaktionsmischun-g über Nacht bei Raumtemperatur. - | Den Inhalt des Kolbens gießt man auf zerstoßenes Eis und - ! konzentriertes Ammoniumhydroxyd und extrahiert anschließend ' mit Chloroform. Nach Trocknen über Natriumsulfat erhält man
0,46 g Verbindung Villa· als einen Feststoff. Die Ausbeute
j beträgt 48 %. Sie wird aus Toluol-Petroläther umkristalli-

siert. F 60 bis 64⁰C.

■ .

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Analyse C-, ^Ηρ-,ΝΟρ „ ,

'- berechnet: ; gefunden:

. ' - 50 -

C	•	09	H	16	.N	40
74,	73	8,	25	5,	30
74,	8,	5,

U Ü b d Ί 9 / Ί 2 Ü 5

ORlGiNAL INSPECTED

2353 7

B e i s ρ 'IeI 8

2'-Methoxy-2,9a-dimethyl-5-allyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan methjodid (Vlb) " · '

Zu 5 g (13,6 mMol) Verbindung Va gibt man rasch eine Lösung Grignard Reagens, hergestellt aus 11,35 g (79 mMol) Methyljodid und 2,07 g (85,0 Mol) Magnesium in 50 ml Äther. Nach, der Zugabe rührt man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur ■bis alle Feststoffe gelöst sind (etwa.2 Stunden), gibt dann 5 ml Wasser zu der Lösung, während man kühlt, und dann 15 ml 5 η HCl und 5 g Kaliumjσdid, gelöst in 10 ml Wasser. Nachdem man weitere zwei Stunden gerührt hat, wird der Feststoff abfiltriert. Das Produkt wird aus Wasser umkristallisiert, wobei sich 4,3 g Verbindung VTb in einer Ausbeute von 78 % ergeben. F 184 Ms 185°C.

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Analyse C-j^EL-p	1/2 Η,	C	t	H	,66	N	19
-		52	,06	6	,56	. 3,	19
berechnet:		52	,31	6		3,
gefunden:
	5O

- 51 -

ι 9 /- ί 2 ü 5

ORIGINAL INSPECTED

2 3 Fi 3 7 9 4

Beispiel 9.

N-CH₃

2'-Methoxy-2,9a-dimethyl-5-allyl-9ß-iiydroxy-6,7-benzomorphan (VIIb) *

Zu 75 ml siedendem 1-Octanol gibt man 9,00 g (0,021 Mol) Verbindung VIb und erhitzt die Mischung 15 Minuten zum Rückfluß. Nach Aufbereitung,wie in Beispiel 6 beschrieben, erhält man 4,62 g Verbindung ,VIIb als ein Öl, das beim Stehen kristallisiert, F 57°C. Die Ausbeute beträgt 75,5 %. Man stellt ein Oxalatsalz her und kristallisiert es aus

■ einer Mischung von Methanol und Äthyläther um. F 180⁰C.

: (Veränderung 165 bis 175°).

J ι

Die IR- und NMR-Spektr'en stehen in Einklang mit der Struktur.

; Analyse C₁₈H₂ NO₂-C₂H₂O₄-1/2CH₃OH ■

j , ■ CH . N ' '

ί berechnet: . 62,49 - 7,54 3,55 %

j gefunden: 62,551 7,19 ' 3,81 %

- 52 -

H Ί 9/ Ί 2 Ü b

ORiGlMAL JNSPECTED

Beisp'ie'l. 10

2' -Hydroxy^jga-dimethyl-S-allyl-gß-'hydroxy-ö, 7-benzomorphän (VIIIb) · '"-■_. ' .- '

Zu einer gerührten und eis-salz-gekühlen Lösung von 0,450 g (1,7 mMol.) BBr., in 10 ml Methylenchlorid gibt man langsam 0,500 g (1,7 mMol) Verbindung VIIa, gelöst in· 10 ml trockenem -Methylenchlorid-. Nach Aufbereiten des Produkts wie in Beispiel 7 beschrieben erhält man 0,47 g rohe Verbindung VIIIb. Das ί rohe Material löst man in. Aceton· und fällt es mit Oxalsäure ! aus. Man erhält 0,300 g des Oxalatsalzes von Verbindung VIIIb j in 47,5 %-iger Ausbeute. Es wird aus''*Aceton umkristallisiert, j F 195⁰C (Zers.). · j

j Die IR- und NMR-Spektren stehen, in Einklang mit der Struktur. j

.Analyse C_{1 r}

C"■ - ■·. H -N !

berechnet: 62,79 6,93 · 3,85 %

gefunden: . 63,00 7,01 4,04 % ;

- 53 -

4098 19/1205

INSPECTED

Beispiel 11

2^T -Methoxy-2,9a-dimethyl-5-allyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphanacetat (IXb) · "

Zu 1 ml Essigsäureanhydrid gibt man 0,287 g (0,001 Mol) Verbindung VIIb und 0,080 g Pyridin. Die sich ergebende Lösung erhitzt man 1 Stunde zum Rückfluß und dampft die Lösungsmittel ein. Den Rückstand nimmt man in Äther auf und wäscht mit einer verdünnten Lösung von Ammoniumhydroxyd. Die Ätherschicht trocknet man über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein, wobei sich eine theoretische Menge (0,320 g) rohe Verbindung IXb als ein Öl ergibt. Ein Oxalatsalz von Verbindung IXb wird in Aceton hergestellt und aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert, F bis 182°C.

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Analyse C₂₀H₂

berechnet: gefunden:

C	99	H	96	■ N	33
62,	77	6,	15	3,	36
62,	7,	3,

.4ObO 1 9 / Ί 2 U 5

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel" 12

N-CHj

2',9ß-Dihydroxy-2,9a-dimethyl-5-allyl-6,7-benzomorphan-9ßacetat (Xb). "

5 ml Methylenchloridlösung,die 0,320 g (0,001 Mol) Verbindung IXb enthält gibt man unter Rühren zu einer gekühlten Lösung (-10⁰C) KBr4 [0,511. g, 0,002 MoI]. Dann entfernt man das Eisba-d und beläßt die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt sie in eine Mischung von zerstoßenem Eis und konz. Ammoniumhydroxyd und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand von 0,275 g rohe Verbindung Xb. Man kristallisiert aus Methanol um, wobei man 0,250, g. Verbindung Xb erhält. Die Ausbeute beträgt 87 %, P 193 bis 194⁰C.

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Analyse C_lgH NO, ■ . .

Berechnet: gefunden":

C	35 ;	H	98	N	44
72,	20	"7,	05 .	4,	34
72,	8,	4,

- 55 -

409819/1205

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel, 13

2* -Methoxy-2,9a-dimethyl-5-propyl-9-ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (VIIc) , -

Eine Lösung von Ig (3,5 mMol) Verbindung VIIb in 20 ml absolutem Äthanol gibt man in eine Hydriervorrichtung, die 0,110 g 10 % Palladium auf Aktivkohle enthält. Nach 2 Stunden Schütteln bei Raumtemperatur·und 60 psi (4,22 kg/cm ) H₂ filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ein. Man j. erhält 1,0 g eines Öls, das beim. Stehen kristallisiert. Man kristallisiert es aus Petroläther (30 bis 60°) um, wobei man eine 95 %-±ge Ausbeute Verbindung V-IIc erhält, F 101 bis 102°c.

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einkalng mit der Struktur.

Beispiel 14 . ^: |

2^t-9ß-Dihydroxy-2,9a-dimethyl-5-propyl-6,7-benzomorphan (VIII) ;

Eine Lösung von 0,500 g (0,0019 Mol) Verbindung VIIc in 2 ml CIp gibt man langsam zu einer Lösung von 1,3 g (0,005 Mol) '

, · Λ 0 ö 8 i 9 / 7 2 U 5

ORIGINAL INSPECTED

BBr, in 5"ml Methylenchlorid, die bei -10⁰C gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Eis-Salz-Bad entfernt und die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Dann gießt man sie in zersto'ßehes Eis und konz. - Ammoniumhydroxyd und extrahiert mit Chloroform. Den Chloroformextrakt säuert man mit In HCl an, wäscht den sauren Extrakt mit Chloroform und macht vor erneuter Extraktion mit Chloroform basisch. Nach Trocknen über Natriumsulfat erhält man 0,370_g Verbindung VIIIc als ein Öl, dasaus Benzol leicht kristallisiert. Die Ausbeute an Verbindung VIIIc-beträgt 78 %, F 165'bis 166°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Analyse -C-,,

berechnet: gefunden:

C	14	/ H	15 \	. "N	-
74,	02	9,	08	' 5,	08 %
74,	9.,	5»	13 %

Beispiel 15

.2^t-Methoxy-2-.methyl-5-allyl-9-oxo-6,7-ben^omorphan (XIa) ■ \

Die Suspension von ,2 g (5,46 mMol) Verbindung Va in 25 ml 1-Octanol erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre 15 .Minuten , zum Rückfluß. Nach Kühlen gießt man die Mischung in, 40 ml ^: 0,5 η HCl und extrahiert zweimal mit 100 ml Petrοlather, um Octanol zu entfernen. Die Wasserschicht macht man mit wässrigem Ammoniak basisch und extrahiert die freie Base mit Benzol, wobei man nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels ■ 1,23 g eines Öls (XIa) erhält. Man rührt das Öl 1 Stunde

- 57 -

OFHSlNAL INSPECTED

mit einer Lösung von 350 mg Oxalsäure in 5 ml Wasser und | beläßt es 16 Stunden bei 5°. Abgetrennten Feststoff filtriert ^! man ab, wobei man 980 mg (47 %) Oxalat von Verbindung XIa ί erhält,das 1 Mol Kristallisationswasser enthält. F 156 bis I62°c. Aus Wasser umkristallisiert schmilzt das Produkt .bei 160 bis ; 161⁰C, mit Wasserverlust bei HO⁰C.

Analyse

j berechnet: gefunden:

H₂O

C	,15	H	64	N	69
60	,52	6,	72	3,	70
60	β,	3,

Beispiel 16

N-C=N

2^!-Methoxy-2-cyano-5-allyl-9cc-methyl·-9ß-hydroxy-6,7-benzo- 1 ; morphan-acetat (XIIb)

. Eine Lösung von 5,6· g (Q,017 Mol) Verbindung IXb in 50 ml Benzol : gibt man langsam unter Rühren zu 2 g (0,019 Mol) Bromcyan in 20 ml Benzol und erhitzt über Nacht zum Rückfluß. Nach dem , Abkühlen, wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand nimmt man in siedendes Äthanol auf und nach Kühlen kristallisieren 4,92 g reine Verbindung XIIb. Die Ausbeute beträgt 85 %, F 124 bis 125°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Analyse C^qH^.^O^	k	0	.- 58	C	56	5	H	10	N	22
berechnet:			y« i-	70,	30	7,	20	8,	28
gefunden:			70,		7,		B,
			-	20
		9/ 1

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 17

GH-O .

2' -Methoxy-S-allyl^oc-methyl^ß-hydroxy-ö, 7-benzomorpahn (XIIlti)

Eine Lösung von 1 g (Q₅003 Mol) Verbindung XIIb in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man zu einer Aufschlämmung von 0,250 g .Lithiumaluminiumhydrid■(LAH) in 10 ml Tetrahydrofuran. Die sich ergebende Mischung erhitzt man 3 Stunden zum Rückfluß. Nach Aufbereiten auf dem üblichen Weg mit 0,250 g HpO, 0,187 g 20 ^-iger NaOH und 0,875g Wasser erhält man 0,830 g rohe Verbindung XIIIb als ein Öl, das bei Zugabe von Cyclohexan leicht kristallisiert. Man kristallisiert aus dem gleichen Lösungsmittel um··und erhält 0,615 "g reine Verbindung XIIIb, F 80 bis 82^GC in 75 %-iger-Ausbeute.

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einkl ang mit der Struktur. Analyse

berechnet; gefunden;

C	69	- H	48	N-	12
74,	39 "	..8-,	64	5,	02
74;	8S	' 5,

59 -

BB 19/120 5

Beispiel 18

2^f-Methoxy-2-cyclopropylcarbonyl-5-allyl-9a-methyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (XIVb)

Zu einer Lösung von 0,300 g (0,0011 Mol) Verbindung XIIIb und 0,050 g TriäthylakLn in 5 ml Methylenchlorid gibt man langsam unter Kühlen eine Lösung von 0,110 g (0,00107 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid in 5 ml Methylenchlorid und beläßt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wäscht man die

¹ *

Reaktionsmischung mit Wasser und verdünnt mit Äther. Die organische Phase trocknet man über Kaliumcarbonat und dampft zur Trockne ein. Der ölige Rückstand wird mit Petroläther verrieben und kristallisiert sofort, wobei sich 0,330 g Verbindung XIVb ergeben. Die Ausbeute beträgt 97 %. Nach Umkristallisation aus Ligroin oder Petroläther schmilzt sie bei 121 bis 122°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Analyse

berechnet: gefunden!

C	•	H	97	N	10
73,	86	7,	03	4,	09
74,	22	8,	4,

- 60 -

U0 9 8 1 9 / 12 0 5

B e i s pie 1 19

2'-Methoxy-2-cyclopr6pylmethyl-5-allyl-9α-methyl-9ß-hydroxy-6,7-benzpmorphan (XVb) ■

Eine Lösung von 1,2 g (2,9 mMol) Verbindung XIVb in 10 ml Tetrahydrofuran gibt'man langsam zu einer Aufschlämmung von 0,250 g Lithiumäluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran. Die sich ergebende Mischung erhitzt man über Nacht zum Rückfluß und nach üblicher Aufbereitung erhält man 0,93° S Verbindung XVb'als ein farbloses Öl (theoretische Ausbeute). Das HCl-SaIz wird aus Äther unter Verwendung trockner HCl ausgefällt und aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert, F 176 bis 177⁰C.

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Analyse

berechnet: . 69,30 ; 8,30 3,84 %

gefunden: ' " ' 68*,77 , 8,41 -.* 3,67 %

- 61 -

4098 197120

Beispiel 20

2',9ß-Dihydroxy-2-cyclopropylmethyl-_!5-allyl-ⁱ9cx-methyl>-6,7-' benzomorphan (XVIb) " ·

Zu 0,320 g (1,27 mMol) BBr₃ in 10 ml Methylenchlorid bei -10°C gibt man langsam 0,420 g (1,27 mMol) Verbindung XVb, gelöst in 10 ml Methylenchlorid. Nach der Zugabe rührt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung -auf zerstoßenes Eis und konz. Ammoniumhydroxyd, extrahiert mit· Chloroform und trocknet über Natriumsulfat. Nach Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 0,450 g eines Rückstandes ,"."'der bei Dünnschicht- ! Chromatographie drei Fleckenzeigt. Man chromatography.ert · j die Mischung über 30 g - Aluminiumoxyd unter Verwendung j von Chloroform als Eluierungsmittel» Man erhält so 0,210 g reine Verbindung XVIb in einer 50 %-igeri Ausbeute. Sie wird aus einer Mischung Benzol und Petroläther umkristallisiert, ! F 122 bis 123⁰C. * ' ·

Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. Analyse C_5nH₀

berechnet gefunden:

C	63	H	68	N	46
76,	62	8,	61	4,	36
76,	8,	4,

409819/1205

B e i s ρ i e 1 21

2^T-Methoxy-2-eyclobutylcarbonyl-5-allyl-9a-niethyl-9ß-liyd.roxy-6,7-benzomorphan (XIVc)

Verbindung XIVc stellt man" auf die gleiche Weise her wie für ihren Analogen XIVb in Beispiel 18 beschrieben und man erhält sie in einer Ausbeute von 82 %. Sie wird aus Ligroin (im wesentlichen η-Hexan) umkristallisiert, wobei sich ein Schmelzpunkt von 131 bis 132°C ergibt. Die IR- -und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. "

Analyse

berechnet: gefunden:

C	33	H	22	N	,94
74,	67	8,	40	' 3	,07
74,	8,	.. 4

Be 1 s ρ i e 1 22

- 63 -

4098.1 9/1-2ÜS

2^T-Methoxy-2-cyclobutylmethylr5-allyl-9a-methyl-9ß-hydroxy-6,7~benzomorphan (XVc)

Verbindung XVc stellt man auf die gleiche Weise her, wie in Beispiel 19 für Verbindung XV"b beschrieben-und-erhält,-sie ■. ebenfalls als ein farbloses Öl in guter Ausbeute. Das HCl-SaIz fällt man aus Äther mit trockner HCl aus und kristallisiert es aus einer Mischung von Methanol und Äther um, F- 211 - 212 c. Die IR- und NMR-Spektren stehen' in Einklang mit der Struktur.

Analyse C₀ i berechnet:

i gefunden:

HCl

C	28	H	50	N	61
68,	08	8,	12	3,	61
68,	8,	3,

B e i s'p'i e 1 23

2',gß-Dihydroxy^-cyclobutylmethyl^-allyl^a-methyl-ö, 7 benzomorphan (XVIc) - , , ■ ■ ·*

Zu'einer gerührten und eis-salz-ge'kühlten Lösung von 0,452 g (1,8 mMol) BBr., in 5 ml Methylenchlorid gibt.man langsam 0,610 g (0,0018 Mol) Verbindung XVc in 5 ml Methylenchlörid. Die sich ergebende Mischung beläßt man über Nacht bei Raumtemperatur., Nach der üblichen Aufbereitung erhält man einen' Rückstand von 0,600 g> der bei Dünnschichtchromatographie

- 64 -

40 Bö 1 9/1 2Ü 5

OFHGlNAL INSPECTED

drei Flecken ergibt. Die Trennung erreicht man auf 60 g Aluminiumoxyd unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel..Man erhält so 0,290 g Verbindung XVIc als halbfesten Stoff. Die Ausbeute beträgt 49,.5 %.

Das HCl-SaIz von Verbindung XVIc stellt man auf dem üblichen Weg her und kristallisiert es aus Methanol und Äther um, F 243 bis 244°C.- (Zers.) Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. ^; ' ■ "

Analyse Cp-,	L1V1V	HCl	C	,49	H.	05	N	,85
			69	,80	8,	39	3	,74
berechnet:			69		8,		3
gefunden:	•

Beispiel 24

CH₃O

; 2' -Methoxy^-propargyl-S-allyl^ ß-hydroxy-9α-methyl-6,7- ^ benzomdrphan'" (¹XVd)

Eine. Mischung von 0,500 g (1,8 mMol) Verbindung XIIIb, 0,300 Natriumbicarbonat und 0,225 g. (1,8 mMol) Propargylbromid in 5 ml trockenem Dimethylformamid rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Äther und"filtriert ab. Das Filtrat extrahiert mit mit 0,05 η HCl, brennt die Schichten und mach die saure Schicht mit köiiz. Ammöniumhydroxyd basisch, bevor man mit Äther "'"

-65 -

U 0.3 8 1 9/1 2 05

extrahiert. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat erhält man 0,510 g eines farblosen Öls, das sofort kristallisiert. F 95 bis 96⁰C von Verbindung XVd, die Ausbeute beträgt 91 %. Das HCl-SaIz stellt man wie üblich her und kristallisiert in einer Methanol-Äther-Mischung um. F 210 bis 212⁰C. Die IR- und KMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

Analyse Cp₁

berechnet: gefunden:

C	,05	H	53	N	02
69	,13	7,	62	4,	98
69	7,	3,

Be is ρ i e 1

2',9ß-Dihydroxy-2-propargyl-5-allyl-9a-methyl-6,7-benzomorphan (XVId) · .

Eine Lösung von 0,420 g (1,35 mMol) Verbindung XVd in 10 ml ' Methylenchlorid gibt man langsam zu einer Lösung von 1,4 mMol (0,350 g) BBr₃ in 10 ml Methylenchlorid, die bei -IO°C gehalten wird. Die sich ergebende Mischung rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Nach der üblichen Aufbereitung erhält man 0,360 g eines Öls. Man löst" es in Methanol und nach Kühlen und Zugabe von Wasser erhält man 0,200 g kristalline Verbindung XVId (Ausbeute 53 %), F 159 bis 161°.C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

- 66 -

409 819/1205

ORIGINAL INSPECTED

feV

Analyse C-,

berechnet: gefunden:

	73	H	,79	2353	'7 9 4 '
. . c	84	7	,89	N
76,		7	"4,	71 %
76,		4,	69 %

B e i s pi e ΐ ' 26

', 2 ^T-Methoxy-2-cyclopropylmethyl-5-propyl-9B-hydroxy-9cx-methyli 6,7-benzomorphan (XVe)

i Eine Lösung von 0,600 g (1^:,87 mMol) Verbindung XVb in 20 ml ! absolutem Äthanol gibt man in eine Hydrierflasche, die ο.,ΙΟΟ g ! 10 % Palladium auf Aktivkohle enthält. Die^% sich ergebende

Mischung schüttelt man 2 Stunden bei Raumtemperatur unter ■ 60 psi (4,22 kg/οώ ) Wasserstoff.... Den Katalysator filtriert .

man ab und dampft das'Filtrat zur Trockne ein. Man erhält ^r 0,600-g Rückstand nach Umkristallisation aus absolutem, Äthanol_r • F 90 bis 91°C. Die Ausbeute beträgt 95% Verbindung XVe. ] Die IR-'und NMR-Spektren stehen'in Einklang mit der Struktur.

- 67 -

ORIGINAL INSPEGTED

Beispiel 27

2',9ß-Dihydroxy-2-cyclopropylme"thyl-5-propyl-9a-methyl-6,7-benzomorphan (XVIe) . - " ·

Eine Lösung von 0,340 g (1,03 mMol). Verbindung XVe in 15 ml trockenem Methylenchlorid gibt man langsam zu einer gerührten Lösung von 0,750 g (3 mMol) BBr.,, die bei -10° gehalten wird. Nach der Zugabe' entfernt man das Eis-Salz-Bad und läßt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach der üblichen Aufbereitung erhält' man ein Öl., das nach Lösen in heißem Methanol beim Abkühlen kristallisiert, F 144 bis 145°C (68 %). , .

Analyse C_0nH₉

berechnet: gefunden:

Beispiel 28

Herstellung von 3,4-Dihydro-7-methoxy-l-methyl-2[H]-naphthalinon (Hf)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 1 das darin verwendete -Allylbromid durch eine äquimolare Menge"Methylbromid, so erhält man das gewünschte Produkt Hf.

£09819/1-205::.

C	14	H	26	N	44
76,	37	9,	41	4,	24
76,	. 9,	4,

inspected

B e, i s ρ i e 1 29

Herstellung von 3,4-Dihydro-7-methoxy-l-methyl-l-(2-dimethyl- j

aminoäthyl-2[H]-naphthalinon-hydrobromid (IHf) j

' Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 2 die darin ver- \

wendete Verbindung II durch e.ine äquimolare Menge Verbindung |

II f, die in Beispiel 28 erhalten wird, so erhält man das j gewünschte Produkt Ulf.

Beispiel 50

Herstellung von 3-Brom-3,4-dihydro-7~methoxy-l-methyl-l-(2-dimethylaminoäthyl)-2[IH]-naphthalinon-hydrobromid (IVf)

.11

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 3 die. dort verwendete Verbindung III durch eine äquimolare Menge Verbindung HIf,die in Beispiel 29 erhalten.wird, so erhalt man das gewünschte Produkt IVf.' ^v

Beispiel 31

Herstellung von 2^l-Methoxy-2,5-dimethyl-9-oxo-6,7-benzomorphan-

methobromid (Vf) ν >

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 4 die darin ver- i wendete Verbindung IV durch eine äquimolare. Menge Verbindung

IVf,die in Beispiel 3Ö erhalten wird, so erhält man die :

gewünschte Verbindung Vf. ■ ^:- i

- 69-

0 ¹JiS-1 9/1-20-5 :";.--.

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 32

Herstellung von 2'-Methoxy-2,5,9a-trimethyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan-methjodid (VIf)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 8 die darin verwendete- Verbindung Va durch eine äquimolare Menge Verbindung Vf, die man gemäß Beispiel 31 erhält, so erhält man die "gewünschte Verbindung VIf.

B .e i s .p i e 1 33

Herstellung von.2^I-Methoxy-2,5,9a-trimethyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (VIIf)

j Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 9 die darin verwendete Verbindung VIb durch eine äquimolare Menge Verbindung j VIf, die man gemäß Beispiel 32 erhält, so erhält man die gewünschte Verbindung VIIf, F 139,0 bis' 143,0° (in Form des Hydrats).

Beispiel 34 · - .

Herstellung von 2'-Methoxy-2,5,9a^tr'imethyl-9ß-hydroxy_--6,7··- benzomorphanacetat (IXf)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 11 die darin verwendete Verbindung" VIIb durch eine äquimolare Menge Verbindung VIIf, die man gemäß Beispiel 33 erhält, so erhält man die gewünschte Verbindung IXf.

- 70 -

4098 19/120 5 ORIG₁NAL ,NSPKTED

B e i , s -ρ' 1 el 35

! Herstellung von 2^l-Methoxy-2-cyano-5,9a-ciimethyl-9ß-liydroxy-

6,7-benzomorphan-acetat (XIIf) .

! Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 16 die darin ver-

wendete Verbindung IXb durch eine äquimolare Menge der in

! Beispiel 34erhaltenen Verbindung IXf, so erhält man die gewünschte Verbindung XIIf.

C	.H	56	N	66-
, 72y84	* 8,	63 ■■-.	•5,	82
73,12"	"'■■:' 8-,	5,

- 71 -

■B.e-is ρ 1 e- 1 36

Herstellung von 2'-Methoxy-5,9cc-dimethyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (XIIIf) . . '

".Ii ■ :

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 17 die'darin verwendete Verbindung XIIb' durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIIf , so erhält man die gewünschte Verbindung XIIIf, F 147,0 bis 148,0⁰C. -: *·" ~ '

Die IR- xand NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur. |

Analyse C₁₅H_0nNO₀ · . i

berechnet: gefunden:

9 B 19/ Ί 20Β

OfllGiNAL

W.. .■

B e i sp i e 1 57

Herstelllang von 2'-Methoxy-2-cyclopropylmethyl-5,9a-dimethyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (XVf).

Eine Lösung von 0,005 Mol Verbindung XIIIf in 25 ml Methylen-

! chlorid und 7,5 ml Triäthylamin behandelt man unter Rühren

j mit 3 ml Cyclopropylcarbonylchlorid. Man rührt diese Mischung

ι 18 Stunden und behandelt dann mit verdünntem Natriumcarbonat.

Man trennt die Schichten und extrahiert die wässrige Schicht mit Methylenchlorid. Trocknen und Konzentrieren der Methylen- j Chloridextrakte ergibt 2'-Methoxy-2-cyclopropylcarbonyl-5,9-

dimethyl-9ß-hydroxy-6,7-berizomorphan (XIVf) als ein Öl. \

Man nimmt dieses Material in 30 ml Tetrahydrofuran auf und j

gibt es zu einer gerührten Suspension von 1,0 g Lithium- ■ [

aluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrafuran. Nach 18 Stunden |

Erhitzen zum Rückfluß behandelt man diese Mischung vorsichtig ^:

mit 3 ml gesättigtem Natriumsulfat und erwärmt, bis die Fest- j

stoffe weiß sind. Entfernen der Feststoffe durch Abfiltrieren ■

und Konzentrieren der Filtrate ergibt ein Öl (VIII), das in j

sein Hydrobromidsalz umgewandelt wird, F 242 bis 244⁰C. |

; Analyse C₁QH₂₇₂

; ' CHN

berechnet: . 59,68 ' 7,38 3,66 %

gefunden: · ' 59,31 7,52 3,35%

I ■ · Beispiel. 38

j .

; Herstellung von 2^l-9ß-Dihydroxy-2-cyclopropylmethyl-5,9adimethyl-6,7-benzomorphan -(XVIf) - ■

' Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 20 die darin ver- : wendete Verbindung XVb durch eine äquimolare Menge Verbindung ! XVf, so erhält man die gewünschte Verbindung XVIf.

! - 72 -

U U ¹U; ü Ί 9 / 1 2 0 5 '

B e i s ρ i-■"' e 1 59 ^:

VIIg ι

j Herstellung von 5-Allyl-9cc-hydroxy-2^l-methoxy-2-methylr-6,7-benzomorphan (VIIg) ■ -·. ■ ·

Eine Lösung, von 62 ml einer 25 %-igen Diisobutylaluminiumhydridlösung (—60 mMol) verdünnt man-mit 150 ml trockenem Tetrahydrofuran und kühlt unter Stickstoffatmosphäre auf -40 bis -50 . Dann gibt man eine Lösung von 8,58 g Ver- j bindung XIa (3l·,6 mMol) in' 100 ml trockenem Tetrahydro- - ^: furan langsam aus einem Tropftrichter, zu. Nach 1 Stunde j gibt man vorsichtig 5 ml Wasser· zu und dampft das gelatine- ! artige' Material ein. Den Rückstand löst man in Äther, j wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft : zur Trockne ein,.wobei 8,88 g eines Öls zurückbleiben. ; Kristallisation aus Äther-Petroläther (im wesentlichen n-Hexan) und Chromatographie der Mutterlauge auf Silicagel ergibt 8,23 g (95 %) der gewünschten Verbindung. Umkristallisation aus Aceton-Petroläther-Äther ergibt eine Analysenprobe, ;. F 73 bis 78°. · * · . " .·

Analyse C-, _VH₅

berechnet: gefunden:

C	69	H	48	N	12
■ 74,	26	8,	73	5,	19
74,	■ 8,	5,

- 73 -

Ί 20 5

2 3 h r/n/,

Beispiel 40

! Herstellung von Z'

benzomorphan-acetat (IXg)

I Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel" 11 die darin ver- \ wendete Verbindung VJIb durch eine äquimolare Menge Verbindung VIIg, so erhält man die gewünschte Verbindung IXg.

B e i s p. i e 1 41 [-CN

CH30'

Herstellung von 2'-Methoxy-2-cyano-5-allyl-9oi-hydroxy-6,7-benzomorphan (XIIg)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 16 die darin verwendete Verbindung IXb durch eine äquimolare Menge an Verbindung IXg, so erhält man Verbindung XIIg.

- 74 -

U Ü y 8 i 9 / Ί 2 Ü 5 '

ORfGfNAL INSPECTED

Beispiel 42'

CH^O'

XIXIg

Herstellung von 2V-Methoxy-5-allyl-9a-hydroxy-6,7-benzomorphan j

(XIIIg) ' ^!

—— . — ■ ■ — ■ : !

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 17 die darin ver- ; wendete- Verbindung XIIb durch eine äquimolare Menge Verbindung j XIIg, so erhält man Verbindung XIIIg.

Be i s ρ i e 1 " ' 43

XVg

Herstellung von 2¹-Methoxy-2,5-diallyl-9a-'hydroxy-6,7-benzomorphan (XVg) - - · - ' '

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 24 das dabei verwendete PropargyIbromid durch eine" äquimolare Menge Allylbromid, so erhält man die gewünschte Verbindung XVg.

- 75-

U 0 'd H I 97 I 2 ü: 5

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 44

Herstellung von 2^f ^a-Dihydroxy^^-diallyl-ö^-benzomorphan (XVIg) ■

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 25 die darin verwendete Verbindung XVd durch eine äquimolare Menge Verbindung j XVg, so erhält man die gewünschte Verbindung XVIg. · ^:

Beispiel 45

Herstellung von 5-Allyl-2^!-methoxy-2,9ß-dimethyl-9a-hydroxy-6,7-benzomorphan (VIIh) . . *-.*

71 ml einer 5 %-igen Lösung von Methyllithium in Äther (115 mMol) gibt man mittels einer Spritze in einen Zweiliterkolben unter Stickstoffatomosphäre., dampft zur Trockne ein und bedeckt mit 500 ml trockenem Petroläther (im wesentlichen n-Hexan). Zu der heftig gerührten Suspension (unter Stickstoffatomosphäre), die man so erhält, gibt man tropfenweise eine Lösung von 14,60 g (53,8 mMol) Verbindung XIa in 250 ml trockenem Petroläther (30-65). Dann rührt man die Reaktionsmischung 19 Stunden bei 20 bis 25°. Man gibt 15 ml einer 5 %-igen Lösung (24 mMol) von Methyllithium in Äther zu und rührt die Mischung 1,5 Stunden, damit die Reaktion vollständig wird.. Man gibt langsam Wasser zu, um den Methyllithium-Überschuß

— 76 - ; " " "4Ö9"iT9/"i2 05 "onetNAL INSPECTED

zu zerstören und wäscht die organische Phase mit Wasser.

Analyse

C2H2O4	C	,78	H	21	•	N	71
	73	,78 .	7,	41	3,	92
	73		7,	3,

berechnet:

gefunden:

BC2901

Man konzentriert die Mutterlauge und es kristallisieren 6,16 g (24 %) des ß-Isomeren VIIb aus. Umkristallis'ation aus Aceton-Äther ergibt eine Probe, die bei 175 bis 178 schmilzt.

Die freie Base von Verbindung VIIb erwies:sich identisch mit einer Probe, die aus einer anderen Quelle erhalten war.

Z. 0 Η b Ί 9 / Ί 2 Ü 5 :

Die wässrige Phase extrahiert man mit Äther, trocknet über ι

Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein, wobei 14,51 g ' j

(93 %) eines Öls zurückbleiben, das sich durch NMR-Spektrum j

als eine Mischung von Verbindung VIIb (40 %) und der ge- ;

wünschten Verbindung (VlIh) erweist. : ;

Das NMR-Spektrum zeigt zwei deutliche Signale für -CH^-C-OH bei (f = 1,0 für Verbindung VIIb und /"= Ij 58 für Verbindung VIIe, mit Tetramethylsilan als Internem Standard. Nach Be- -·■ handeln mit Aktivkohle löst man die 13,05 g Mischung 'der freien Base in. 90 ml 95 %-i.gem Äthanol und gibt sie zu einer siedenden Lösung von 11,96 g Picrinsäure in 150 ml 95 %-igem Äthanol. "

! Man hält die Lösung 60 Stunden bei 5° und filtriert dann j 21,88 g eines gelben Feststoffs ab, einer Mischung'von j ; Verbindungen VIIb und VIIe (20 : .80). Zwei Umristallisationen ί

j 1

ι aus Dioxan und 95 %-igem Äthanol ergeben 15,3 g (58 %) des | ; α-Isomeren VIIe, F 209 bis 212⁰C. -·.* ,

Behandeln der freien Base mit Oxalsäure in Methanol und Äther ^:

ι .

: ergibt einen Feststoff, der nach Umkristallisation eine

' Analysenprobe ergibt, F 208 bis 209° (VIIe Oxalat). _;

Beispiel 46

Herstellung von 5-Allyl-2'-methoxy-2,9ß-d.imethyl-9oi-liyd.roxy-6,7-benzomorphan-acetat (IXh)

Ersetzt man in·dem Verfahren gemäß Beispiel 11 die dabei" verwendete Verbindung VIIb durch eine äquimolare Menge Verbindung VIIh, so erhält man die gewünschte Verbindung IXh.

j Beispi-el 47

j Herstellung von 2'-Methoxy,-2-cyano-5-allyl-9ß-niethyl-9a- ! hydroxy-e^-benzornorphan-acetat (XIIh)

ΐ ■ ·

; Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 16 die darin ver-

'_ wendete Verbindlang IX b durch eine äquimolare Menge Verbindung

j IXh, so erhält man die gewünschte Verbindung XIIhi

- . Bei spi el*"* 48

: Herstellung von 2^I-Methoxy-5-allyl-9ß-methyl-9a-hydroxy-6,7-benzomorphan-(XIIIh)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 17 die dabei verwendete Verbindung XIIb durch eine äquimolare Menge Verbindung XIIh, so erhält man die gewünschte Verbindung XIIIh.

Bei 'spiel 49

Herstellung von 2^l-Methoxy-2-cyclopropylcarbonyl-5-allyl-9ß-9a-hydroxy-6,7-benzomorphan (XIVh)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 18 die dabei ver-

--78 -

4098 19/1205

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Bei spiel. 19 die dabei
j verwendete Verbindung XVb durch eine äquimolare Menge an
[ Verbindung XIVh, so erhält "man die gewünschte Verbindung XVh.

- 79 471 2 CTf

wendete Verbindung XIIIb durch eine äquimolare Menge Ver- \

bindung XIIIh, so erhält man die gewünschte Verbindung XIVh. Ί-

Beispiel 50

Herstellung von 2'-Methoxy-Z-cyclopropylmethyl^-allyl-^ßmethyl-9a-hydroxy-6,7-benzomorphan (XVh)

■ ' ■ - . ί

Beispiel 51 "■■ " - !

Herstellung von 2'^a-dihydroxy-^-cyclopropylmethyl-S-allyl- j

9ß-methyl-6,7-benzomorphan (XVIh) ' i

Ersetzt man.in dem Verfahren gemäß Beispiel 20' die dabei ! verwendete Verbindung XVb durch eine .äquimolare Menge Ver- j bindung XVh, so,erhält man die gewünschte Verbindung XVIh.'

; . ■ B e. i s ρ i e 1 ^ 52- * " .-

■" .Herstellung von" 3,4-Dihydro-7-inethoxy-l-äthyl-2-[lH]- \ naphthalinon (IIj) - _ _

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 1 das dabei verwendete-Allylbromiddurch eine äquimolare. Menge Äthylbromid,
; so erhält man die gewünschte Verbindung Hj.

$0

Beispiel 53-

Herstellung von 3,4-Dihydro-7-methoxyl-l-äthyl-l-(2-dimethylaminoäthyl) -2 [ IH] -naphthalinon-hydrobromid (III j)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 2 die dabei verwendete Verbindung II durch eine äquimolare Menge Verbindung Hj, die man gemäß Beispiel 52 erhält, so erhält man die gewünschte Verbindung III j. . "

Beispiel 54

Herstellung von 3-Brom-3,4-dihydrO-7-methoxy--l-äthyl-l-(2-di methylaminoäthyl)-2[lH]-naphthalinon-hydrobromid (IVj)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 3 die darin verwendete Verbindung III durch eine äquimolare Menge der in
ι Beispiel 53 erhaltenen Verbindung III j, so erhält man die

gewünschte Verbindung IVj.

Beispiel 55

Herstellung von 2'-Methoxy-2-methyl-5-äthyl-9-oxo-6,7-"benzomorphan-methobromid (Vj) \

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 4 die darin verwendete Verbindung IV durch eine äquimolare Menge Verbindung IVj, die man gemäß Beispiel 54 erhielt, so erhält man die
gewünschte Verbindung Vj.

- 80 -

4 0 9 8 19/1205

B e. i s p i e 1 56

Herstellung von 2'-Me thoxy-2,9-dimethyl-5-äthyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan-methjodid '(VIj)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel .8 die darin verwendete Verbindung Va durch eine äquimolare Menge Verbindung Vj, die gemäß Beispiel 31 erhalten worden ist, so erhält man die gewünschte Verbindung

' ·· B -e i s ρ ί e 1 57

Herstellung von 2·-Methoxy-2,9a-dimethyl-5-äthyr-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (VIIp)..

Ersetzt man in dem Verfahren'gemäß Beispiel 9 die darin verwendete Verbindung VIb durch eine äquimolare Menge der in Beispiel 32 hergestellten Verbindung VIf, so erhält man die gewünschte Verbindung VIIj. -

• ■ B e i s pi el 58

j Herstellung von 2'-Methoxy-2,9a-dimethyl-5-äthyl-9ß-hydroxy-

j 6,7-benzomorphan-acetat (IXj.)

i '

: Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 11 die darin ver-

: wendete Verbindung VIIb durch eine äquimolare Menge der

{ gemäß Baispiel 33 hergestellten Verbindung VIIj, so erhält

i man die gewünschte Verbindung IXj.

- 81 -

'40 9819/1?0

2353734

Beisp'iel 59

Herstellung von ^'
hydroxy-6,7-benzomorphan-acetat (XHj)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 16 die darin verwendete Verbindung IXb durch eine äquimolare Menge der gemäß Beispiel 34 hergestellten Verbindung IXj, so erhält man die gewünschte Verbindung XIIj. ■ .

Beispiel 60 1

I ·

Herstellung von 2'-Methoxy-9o:-methyl-5-äthyl-9ß-hydroxy-6,7- j benzomorphan (XIIIj)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß, Beispiel 17 die darin ver- ;

wendete Verbindung XIIb durch eine äquimolare Menge Verbindung j

XIIj, so erhält man die gewünschte Verbindung XIIIj. |

■+■■<!■

Beispiel 61

Herstellung von 2^I-Methoxy-2-cyclopropylmethyl-9a-me'üiyl-5-äthyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (XVj)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 37 die darin verwendete Verbindtang XIIIf -durch eine äquimolare Menge Verbindung XIIIj, so erhält man die gewünschte Verbindung XVj.

- 82 -

4098 19/1205

ORIGINAL INSPECTED

• ■ B e i .s ρ i e 1 62

Herstellung von 2',9ß-Dihydroxy~2-cyclopropylmethyl-9a-methyl-5-äthyl-6,7-benzomorphan (XVIj)

'Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 20 die darin verwendete Verbindung XVb durch eine äquimolare Menge Verbindung XVj, so erhält man die gewünschte Verbindung XVIj.

B e i s ρ i .e 1 63

Herstellung von 3,4-Dihydro-7-methoxy~l-benzyl-2[H]-naphthalinon (Hk)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 1 das dabei verwendete Allylbromid durch eine äquimolare Menge Benzylbromid, so erhält man die gewünschte Verbindung Hk.

B e i s ρ i el «-«64

Herstellung von 3,4-Dihydro-7-methoxy-l-benzyl-l-(2-dimeiiiyl- ! ^! aminoäthyl)-2[lH]-naphthalinon-hydrobromid (IHk) . ;

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß. Beispiel. 2 die darin verwendete Verbindung II durch eine äquimolare Menge der gemäß Beispiel 63 hergestellten Verbindung Ilk, so erhält man die gewünschte Verbindung IHk. " - ■

- 83 -

Λ 09-81 9/120 5

Beispiel 65

Herstellung von 3-Brom-3,4-dihydro-7-methoxy-l-benzyl-l-(2-dimethylaminoäthyl)-2-[IH] -naphthalinon-hydrobromid (IVk)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 3 die darin verwendete Verbindung III durch eine äquimolare Menge der gemäß Beispiel 64 hergestellten Verbindung IHk, so erhält man die gewünschte Verbindung IVk.

Beispiel 66 - .

Herstellung von 2^l-Methoxy-2~methyl-5-'benzyl-9-oxo-6,7-benzomorphan-methobromid (Vk)

Ersetzt man in dem Verfahnen.gemäß Beispiel 4 die darin verwendete Verbindung I.V.durch, eine äquimolare Menge-gemäß Beispiel 65 hergestellter Verbindung IVk, so erhält man .die gewünschte Verbindung Vk.

Beispiel. 67

Herstellung von 2'-Methoxy-2,9α-dimethyl-5-benzyl-9ß-hydroxy-6,7-kenzomorphan-methjodid (VIk)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 8 die darin verwendete Verbindung Va durch eine äquimolare Menge der gemäß Beispiel 66 hergestellten Verbindung Vk, so erhält man die gewünschte Verbindung VIk.

* 84 -

409B19/1205

Beispiel 68

Herstellung von 2^t-Methoxy-2,9a-d.imethyl-5-"benzyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (VIIk) .

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 9 die darin verwendete Verbindung VIb durch eine äquimolare Menge gemäß Beispiel 67 hergestellter Verbindung VIk, so erhält man die gewünschte Verbindung VIIk. ' "

B. e i s ρ i e 1 69

Herstellung von 2'-Methoxy-2,9a-dimethyl-5-benzyl-9ß-hydroxyr 6,7-benzomorphan-acetat (IXk)

Ersetzt man in dem-Verfahren gemäß Beispiel 11 die darin verwendete Verbindung VIIb durch eine äquimolare Menge Verbindung VII k, die gemäß Beispiel 68 hergestellt ist, so erhält man die gewünschte Verbindung IXk. *-*

j - Beispiel 70

j- Herstellung von 2^t-Methoxy-2-cyano-5-benzyl-9a-methyl-9ß-

[ hydroxy-6,7-benzomorphan-acetat (XI-Ik) ·

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 16 die darin verr wendete Verbindung IXb durch eine äquimolare Menge gemäß Beispiel 69 hergestellter Verbindung IXk, so erhält.· man die gewünschte Verbindung. XIIk.

..■■.■.- 85 -

Λ 09 819/12 0 5

ORIQINAHNSPECTED

235379Λ

Beisp.iel 71 I

Herstellung von 2^r-Methoxy-9a-methyl-5-benzyl-9ß-hydroxy- j 6,7-benzomorphan (XIIIk) . ^!

■ I

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 17 die darin ver- ι wendete Verbindung XIIb durch eine äquimolare Menge Ver- I bindung XIIk, so erhält man die gewünschte Verbindung XIIIk. :

Beispiel 72 . .

Herstellung von 2'-Methoxy-2-cyclopropylmethyl-9a-methyl-5-benzyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (XVk)

Ersetzt man in dem Verfahren■gemäß Beispiel 37 die darin verwendete Verbindung XIIIf durch eine äquimolare Menge Verbindung XIIIk, so erhält man die gewünschte Verbindung XVk.

Beispiel 75

————— ——-^-—

i Herstellung von, 2',gß-Dihydroxy-Z-cyclopropylmethyl-9a I methyl-5-benzyl-6,7-benzomorphan (XVIk) .

j .

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 20 die -darin ver-

wendete Verbindung XVb durch eine äquimolare Menge Verbindung

i XVk, so erhält man die gewünschte "Verbindung XVIk.

i ■ '■ ' ■- 86 -

AO98 19712 0 5

ORIGINAL INSPECTED

Aufspaltung von
! cyclobutylmethyl-ö^-benzomorphaii in seine optischen Isomeren

(A) d-a'^B-Di

■ . "I

ι Bei s p.. i e 1 74 j

methy1-6,7-benzomorphan-tartrat (d-XVIc)

Man gibt eine Lösung von 0,920 g (6,13 mMol) d-W ein säure in ! 10 ml heißem Methanol zu 2 g (6,13 mMol) dl-2»,9ß-Dihydroxy- | 9α-methyl-5-allyl-2-cyclobutylmethyl-6,7-benzomorphan. Dann konzentriert man die· Lösung auf 5 ml und gibt 15 ml Aceton zu. Nachdem man 16 Stunden bei 4° hat stehen lassen, erhält man 0,70 g d-Weinsäuresalz. [α]²² = +52,5 (C, 0,4, MeOH). Das Salz wird dreimal umkristallisiert:

(1) Man löst 0,70 g d-Weinsäuresalz in 3,5 ml heißem Methanol und verdünnt mit 7 ml Aceton. Man erhält 0,480 g des d-Wein-

säuresalzes'.- [α]²² = +64,87 (C,. 0,4, MeOH). I

D ■ - ''

(2) Man löst 0,480 g d-Weinsäuresalz in 5 ml -heißem Methanol

.j und verdünnt mit 5 ml Aceton. Man erhält 0,225 g des d-Wein- j

säuresalzes, [o^²² = +66,50 (C, 0,4, MeOH). j

(3) Man löst 0,225. g d-¥einsäures,alz in 2 ml heißem Methanol und verdünnt mit ■ 2, ml Ace"ton. Man erhält -0,105 g des d-Weinsäuresalzes. [α]²² = +71,08 (C, 0,65, MeOH), F 195 bis 196°,

(B) 1-2' ,9ß-Dihydf oxy-ⁱ9a-methyl-5-allyl-2-cyclobutyl-6,7-benzomorphan-tartrat (1-XVIc)

Aus den Mutterlaugen der ersten Kristallisation von d-Weinsäuresalz gewinnt man 1,29 g (3,94 mMol) freie Base·* die

- 87 - . j

SBΊ9/12Q9

ORIGINAL äNSPECTED

reich an 1-Isomerem ist. Gemäß dem gleichen Verfahren wie für das d-Isomere beschrieben erhält man 1,0 g 1-Weinsäuresalz.' Umkristallisation aus 5 ml Methanol und 10 ml

22 Aceton ergibt 0,586 g des 1-Weinsäuresalzes [a]_D = -69,13

(C, 0460, MeOH), F 192 bis 194°.

Beispiel 75

(2)

3,4-Dihydro-7-mßthoxy-l-methyl-2 (lH)-naphthalinon (2)

Zu einer gerührten Lösung von 50· g (0,284 Mol) Verbindung Ia (3,4-Dihydro-7-methoxy-2(lH)-naphthalinon), gelöst in 200 ml trockenem Benzol gibt man während 5*"ßis 10 Minuten unter Stickstoffatmosphäre 40,5 g (0,5 Mol) Pyrrolidin, gelöst in 50 ml Benzol. .Man erhtitz die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß und sammelt 5 ml Wasser in einer Dean-Stark-Vorrichtung. Man kühlt die Mischung und gibt sie langsam zu 0,5 Mol Methyljodid, gelöst in 300 ml Benzol. Die sich ergebende Mischung hält man 3 Stunden*am Rückfluß. Dann gibt man 200 ml Wasser zu der Reaktion und erhitzt erneut zum Rückfluß. Nach 30 Minuten kühlt man die Mischung, trennt die Bensolschicht ab, wäscht mit Wasser und dann mit Wasser, das mit Natriumsulfat gesättigt ist und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand destilliert man, wobei sich Verbindung (2) ergibt. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der Struktur.

409819/1205

ORIGINAL INSPECTED

JÖL

B eis ρ i e I 76

1-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-7-methoxy-l-methyl-3,4~dihyd.ro-2(lH)-naphthalinon-hydrogenoxalat (3)

Eine Lösung von 0,12 Mol 7-Methoxy-l~methyl-3,4-dihydro-2-(lH)-naphthalinon (2j in 40 ml Benzol gibt man zu einer am Rückfluß gehaltenen Suspension von Natriumhydrid (.0,14.Mol) in 100 ml Benzol. Nachdem man 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt hat, behandelt man diese Lösung mit einer Lösung von 0,12 Mol 2-BenzylmethylaminoäthylchlorM in: 100 ml Benzol und erhitzt 18 Stunden zum Rückfluß. Man wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser, extrahiert dann in verdünnte Chlorwasserstoffsäure. Neutralisation des saueren Extrakts mit Ammoniumhydroxyd und Extraktion mit Äther ergibt ein »Öl, das in ein Oxalatsalz umgewandelt wird (78 %), F 137 bis 139°C.

Analyse C,

berechnet: gefunden:

C	,43	.H	84 '	N	28
67		6,	05	:":3,	50
67	~7,	3,

- 89 -

40 98 19/120 5

Beispiel 77

(4)

j 2-Benzyl-2 ' -methoxy-5-methyl-9-oxo-6,7-benzomorphan-metb.o-

bromid (4)

Verbindung (3) wird in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt durch Behandeln mit Natriumhydroxydlösung, Isolieren durch Extraktion mit Äther und anschließende Behandlung mit HBr. Dieses HydrobromidsäTz (0,21 Mol) löst man in 450 ml Essigsälire und behandelt langsam mit einer Lösung von 11,2 ml Brom in 50 ml Essigsäure und rührt 1/2 Stunde. Man verdünnt mit-2 Liter "Skellysolve B" (im wesentlichen η-Hexan) und kühlt unter Stickstoff. Die "Skellyjsolve B"-Schicht wird von dem gummiartigen Niederschlag abdekantiert. Diesen Rückstand teilt man mit-Äther"und Wasser auf. Dieses Zwei-Phasen-System macht man mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch. Die Schichten werden sofort getrennt und die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Konzentration des Ätherextrakts ergibt ein Öl. Dieses Öl wird in Aceton aufgenommen und mehrere Stunden gerührt, wobei sich.Verbindung (4) als ein kristalliner Feststoff ergibt (76.%).

- 90 -

0 9 8 19/1205

ORIGINAL !MSPECTED

■Bei s ρ i e 1 78

(6a)

2,5-Dimethyl-9ß-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan-hydrobromid (6a) , . ; - . -

Eine Suspension von 0,04 Mol Verbindung (4) in 200 ml Äther
behandelt man mit 50 ml - einer Lösung von 2,5 Mol Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran. Man rührt die Mischung
17 Stunden unter Stickstoffatmosphäre. Die gekühlte Mischung
behandelt man langsam mit 200 ml Wasser und 25 ml konz.

2_J5-Dimethyl-2'S3iethoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (5) ι

Reduktion von Verbindung (4) in Essigsäure unter Ver- !

wendung von Wasserstoff und 10"% Palladium auf Aktivkohle " =

ergibt Verbindung (5) in einer Ausbeute von 92 %, F 145 bis j

149 C. Dies ist eine«bekannte Verbindung [E.L-. May et al., ι

J. Org* Chern, 25, 1386 (i960)]. Diese Synthese stellt ein :

verbessertes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen j

B e i s ρ i e 1 79 ' !

Bromwasserstoffsäure. Man entfernt den Äther durch Eindampfen
"bei verringertem Druck. Extraktion der wässrigen Mischung mit
Methylenchlorid ergibt 17 g eines gelbbraunen Schaums. Dieser
Schaum wird in 200 ml 95 %-iges Äthanol aufgenommen und in

einem Parr-Sehüttler unter Verwendung von Palladiumhydroxyd auf. Aktivkohle als Katalysator hydriert, wobei sich 10,3 g (78 %)
reine Verbindung _(6a) nach Kristallisation aus 2-Propanol
ergeben. '

Beispiel 80

(9a) ■

(9a)

j Eine Mischung von 0,031 Mol Verbindung (6a) und 90 ml Essig- j

¹ säureanhydrid erhitzt man 1 Stunde auf 100°. Mari entfernt

i das Essigsäureanhydrid unter verringertem Druck. Behandeln des

j Rückstandes mit Natriumcarbonat und Extraktion mit Methylen- ;

i Chlorid ergibt eine quantitative Ausbeute 2,4-Dime thy 1-2'- '.

j methoxy-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan-79ß-acetat. Dieses Material ■

! wird in 100 ml Benzol aufgenommen,, mit 5 g Kaliumcarbonat und !

i 10 ml Äthylchlorformiat behandelt. Diese Mischung erhitzt man '

i ;

! 26 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. Diese :

[ Mischung behandelt man mit ¥asser. Die Benzolschicht trennt

l man ab und wäscht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und

ι gesättigtem Natriumchlorid, wobei sich nach Konzentrieren eine

j quantitative Ausbeute an 5-Methyl-2^t-methoxy-2-carbäthoxy-

^; - 92 -

4098 19/120 5

ORIGINAL INSPECTED

9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan-9B-acetat ergibt. Dieses Material wird in 250 ml 95 %-iges· Äthanol aufgenommen und mit 30 g Kaliumhydroxyd behandelt. Dies erhitzt man bei Rückflußtemperatur unter Stickstoff 90 Stunden lang. Das Äthanol entfernt man bei verringertem Druck. Behandeln des Rückstandes mit 10 %-igem Natriumbicarbonat und Extraktion mit . Methylenchlorid ergibt 7,2 g Verbindung (9a) (100%). Um kristallisation aus Toluol ergibt analytisch reines Material

(6,8 g-94%). F132,0 bis 133,5⁰C.

Analyse C₁₄H₁ NO₂

berechnet: 72,07 8,21 ' 6,00 %

gefunden: · ' '. 72,08 8,03 . 6,08 %

Beispiel 81 ■ ·

■ ■.■·'.'- ^: ..■'■'■■ !

2,5-Dimethyl-9~(spiro-ß-epoxy)-2^f-methoxy-6,7-benzomorphan (20)

(20)

Eine Lösung von 0,05. Mol 2,5-Dimethyl-2»-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (5) in 125 ml trockenem Dimethylsulfoxyd gibt man unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre zu einer 55 %-igen (0,1 Mol) Natriumhydriddispersi.on. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren 0,1 "Mol Trimethylsulfoniumjodid. Nach 4 Stunden Rühren unter Stickstoffatmosphäre ver-, dünnt man die Mischung mit Wasser und extrahiert mit Methylen-

409 8 19/1205

.C	10	H	N	,40
74,	89	8,-16	5	,36
73,	8,30	5

Chlorid. Trocknen und Konzentrieren dieser Extrakte ergibt ein Öl, das gemäß Dampfphasenchromatographie-Analyse 87 % ß-Isomeres (20), 6 bis 7 % eines anderen Produkts, von dem man annimmt^ daß es ein α-Isomeres ist, und etwas Ausgangsketon enthält. Chromatographie auf Aluminiumoxyd und anschließende Kristallisation aus Cyclohexan ergibt reine Verbindung (20) (64 %-ige Ausbeute mit 95 %-iger Isomerenreinheit), F 93 bis 95°C.

Analyse C₁₆H₂

berechnet: gefunden;

Beispiel 82

9ß-Hydroxy-2'-methoxy-2,5,9a-trimethyl-6,7-benzomorphan-■ hydrochlorid (6 b)

Eine Lösung von 0,028 Mol 2,5 Dirnethyl-9-(spiro-ß-epoxy)-2-methoxy-6,7-benzomorphan (20) in 75 ml Tetrahydrofuran gibt man zu einer gerührten Suspension von 0,45¹MoI Lithium- ι aluminiumhydrid.in 25 ml Tetrahydrofuran. Man rührt diese Mischung 16 Stunden bei 25°C und erhitzt- 2 Stunden zum Rückfluß. Man behandelt diese Mischung vorsichtig mit 5 ml gesättigtem Natriumsulfat. Die Feststoffe" entfernt man durch Abfiltrieren und die Filtrate konzentriert man zur Trockne. Das Rückstandsöl wird in ein Hydrochlorid umgewandelt und aus Äthanol-Äthylacetat-Wasser kristallisiert, wobei sich reine Verbindung (6b) Hydrochloridhydrat ergibt. Die Ausbeute beträgt 86 %, F 139,0 bis 143,0°C. Dampfphasen- ! Chromatographieanalyse der freien Base ergab eine Isomeren-Reinheit >96%. IR-Spektrum in CCl^ -Lösung bei verschiedenen Konzentrationen ergibt nur gebundenes OH, was die ß-OH- ^; Konfiguration anzeigt.

4 0 9 8 19/120 5

ORiGfMALJNSPECTED

Beispiel 83

Herstellung von 9ß-Acetoxy-2-carbäthoxy-5,9a-dimethyl-

ί 2'-methoxy-6,7-t)enzomorphan (8b)

, 0,022 Mol 9£-Hydroxy-2'-methoxy-2,5,9a-trimethyl-6,7-

' benzomorphan (6b) behandelt man mit 50 ml Essigsäurean-

! hydrid und erhitzt 3 Stunden auf einem Dampfbad. Nach Ent- I

j fernen des Essigsäureanhydrids bei verringertem Druck be,- !

I handelt man den Rückstand'mit verdünntem Natriumcarbonat ;

". und extrahiert mit Benzol. Trocknen"und Eindampfen der ' :

j Benzolextrakte ergibt die Acetoxy-Verbindung 9ß-Acetoxy-2,5,9a-i

; trimethyl-2'-methoxy-^!-6,7--benzomorphan (7b). Eine Lösung dieses '<

j Materials in Benzol behandelt man mit 2,5 g Kaliumcarbonat j

I und 0,07 Mol 6,5 ml Äthylchlorformiat und erhitzt 16 Stunden j

I zum Rückfluß. Diese Mischung behandelt man vorlschtig mit ;

ι 120 ml 1 η Chlorwasserstoffsaure.'Man trennt die Schürten ;

i und extrahiert die wässrige Schicht mit Benzol. Trocknen

; und Konzentrieren der vereinigten Benzolextrakte ergibt uas

: gewünschte Produkt (8 b), das aus 95 %-igem Äthanol um-

¹ kristallisiert wird. F 87,5 bis 88,"5⁰C.

Analyse

berechnet gefunden:

C	,46	H	53	N
66	,18	■"■ 7,	62	. 3,88
66	,7	3>75

.- 95 -

409Bi 9/120 5

.Üfi .

j B e i s ρ 'i e 1 84

Herstellung von 5,9a-Dimethyl-9ß-hydroxy-2'--methoxy-6,7-benzomorphan (9b)

Eine Mischung von 0,002 Mol 9ß-Acetoxy-2-carbäthoxy-5,'9ad.imethyl-2 '-methoxy-6,7-"benzomorphan (8b), 2,5 g Kaliumhydroxyd und 20 ml 95 %-iges Äthanol erhitzt man 18 Stunden

j zum Rückfluß. Nach Konzentrieren behandelt man den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei sich¹ .

j das gewünschte Produkt (9b) ergibt, das aus-Äthylacetat um-

j kristallisiert wird.₍F 147,0 bis 148,0⁰C.

^; Analyse ⁰I₅H₂₁NO₂

i CH.N

; berechnet: . ' ' 72,84 8,56 5,66 %

; gefunden: 75,12 8,63 .' 5,82 %

B e i s ρ i e 1>^v85

(lib)

2-Cyelopropylmethyl-5, 9cc-dimethyl-9ß-liydroxy-2' -methoxy-6,7-benzomorphan (lib)

Eine Lösung von 0,005 Mol 5,9-a-Dimethyl-llß-hydroxy-2^!-

- 96 40 a B1 9/ 120 5

ORIGINAL INSPECTED

methoxy-6,7-benzomorphan (9b). in 25 ml Methylenchlorid und j 7,5 ml -Triathylamin behandelt man unter Rühren mit 3 ml j Cyolopropylcarbonylchlorid. Man rührt- diese Mischung 18 Stunden und behandelt dann, mit verdünntem Natriumcarbonat. Man trennt ι die Schichten und extrahiert die -wässrige Schicht mit Methylen-! Chlorid. Trocknen und Konzentrieren der Methylenchlorid- t extrakte ergibt 2-Cyclopropylcarbonyl-5,9a-dimethyl-9ß-hydroxy-i 2'-methoxy-6_y7-benzomorphan (10b) als ein Öl. Dieses Material ' wird in 30 ml Tetrahydrofuran, aufgenommen und zu einer ge- f rührten Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml i

¹ * ■ - ί

Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem man 18 Stunden zum Rückfluß

erhitzt hat, behandelt man diese Mischung vorsichtig mit ; 3 ml gesättigtem Natriumsulfat und erwärmt bis die Feststoffe weiß sind. Entfernen der Feststoffe durch Abfiltrieren ': und Konzentrieren der Filtrate ergibt ein Öl (lib), das in ■ i sein Hydrobromidsalz" umgewandelt wird. F 242 bis 244 C. j

j Analyse C-,,

■ berechnet:

; gefunden:

C.	,68	H-	38	N	66	%	I I
59	,31'	7,	52	3,	35	I
59	■ 7,	3,

Beispiel 86

(12b)

2-Cyclopropylmethyl-5,9cc-dimethyl-3,9ß-dihydroxy-6,7-benzomorphan-hydrogenfumarat (I2b) .

- 97 -

40981 9/ 1205

ORIGINAL INSPECTED

C	,49	HL	24	N	47
65	,34	7,	10	3,	44
65	7,	3,

0,0013 Mol 2-Cyclopropylmethyl-5,9a-dimethyl-9ß~hydroxy-2'-methoxy-~6,7-benzomorphanhydrobromid (lib) behandelt man mit 10 ml 48 $-iger Bromwasserstoff säure und erhitzt-20 Minuten bei 130 bis 133 C unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad. Dieses kühlt man, säuert mit Ammoniumhydroxyd an und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei sich ein gelbbrauner Schaum ergibt, der in Äthanol-Äthylacetat in kristallines Fumarat um-, gewandelt wird. F 228 bis 235°C (Zers.).

Analyse C₁₈H₂

berechnet: gefunden:

Beispiel 87

1 I

2-Cyclopropylmethyl-llß-hydroxy-2' -me-thoxy- 5 -methyl- 6,7-benzomorphan-hydrobromid (lla)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß -Beispiel 85 das darin verwendete 5,9a-Dimethyl-llß-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphan durch eine äquimolare Menge llß-Hydroxy-5-methyl-2^Imethoxy-6,7-benzomorphan, so erhält man die gewünschte Verbindung (lla), F 199 Ms 200,5°C. -

Analyse C₁₈H₂

berechnet: gefunden:

C	*	H	12	N	80
58	,'69	7,	21	3,	72
58	,76	7,	3,

- 98 -

409819/1205

ORDINAL INSPECTED

Beispiel

88

2-Cyclopropylmethyl-2^f, llß-dihydroxy-5-niethyl^6,7-benzomorphan (dl - 12a) " ·

Eine Lösung von O₅04 Mol Natriumthioäthoxyd und 0_?0022 Mol J der freien Base (lla) in 30 ml Dimethylformamid erhitzt man ' unter Stickstoff atmosphäre 3 Stunden zum Rückfluß. Das Dime thy Ijformamid entfernt man bei verringertem Druck. Den Rückstand j behandelt man mit Toluol und·extrahiert mit verdünnter Chlor- · wasserstoffsäure. Die sauren Extrakte macht man mit Natriumcarbonat basisch und extrahiert mit Methylenchlorid,.wobei ; sich ein 01 ergibt, das sich bei Gas-Flüssig-Chromatographie
als etwa 60 % "Produkt erweist. Bildung des Hydrochlorids und ι mehrere Umkristallisationen aus 95 %-igem Äthanol ergeben · reines (12a)-Hydrochlorid, F 235 bis 240^GC (Zers.). j

Analyse C₁

berechnet: gefunden: ,

C	-	,90	. H	81	N	52
65	,75	7,	17	4,	67
65	8,	4,

Beispiel 89 _

Auftrennung von dl_r(lla) in l-2-Cyclopro■pylmethyl-9.ß-llydroxy-2^t-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (+)-tartrat
(1-(Ha) -Tar tr at) - ' ' _ '

Eine Mischung von 0,0087 Mol dl-(lla) und 1,4 g (+)-¥einsäure
löst man in 20 ml heißem Äthanol und kühlt dann zur Kristallisation. Man sammelt die Kristalle und kristallisiert sie aus
15 ml Äthanol um, wobei man reines l-(lla)-tartrat erhält,

F 151 bis 152°C, [α] 95 %-iges Äthanol).

²⁵

-56° und [a]||_{6 (Hg)} -119° (C 0,99,

- 99 -4ÖlTBT9i7"f 2

OfflGlNAL INSPECTED

XÖO

Analyse C H_OKNO · C,,H,O,

18 <d-Z> ^- H-D

berechnet: gef landen:

C	,40 .	H	14	N	20
60	,01	7,	46	3,	21
60	7,	3,

Beispiel

l-2-Cyclopropylmethyl-2^f-9ß-dihydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid (l-12a)

Eine Lösung von 0,06 Mol Natriumthioäthoxyd und 0,0034 Mol 1-(lla)-Tartrat in Form der freien· Base in 35 ml Dimethylformamid erhitzt man 3 Stunden zum Rückfluß. Nach Entfernen des Dimethylformamids behandelt man den Rückstand mit Toluol · und extrahiert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Diese

■ ι

sauren Extrakte macht man mit Natriumcarbonat basisch und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei- sich ein Öl ergibt, das sich bei Gas-Flüssig-Chromatographie als etwa 63 % Produkt erv/eist. Dieses Material wird durch Chromatographie auf Silicagel mit'Äthylacetat als Lösungsmittel gereinigt. Bildung des Hydrochlorids und Urnkristallisation aus 95 %-igem

Äthanol ergibt reines l-(12a)-Hydrochloride F 247 bis 252 C, Zers., [α]²⁴ -Ϊ00⁰ und [a]²⁴ _A (Hg) -208°, (C 0,921, 95 %-iges Äthanol).

^J436

Analyse C

berechnet gefunden:

C	,*90	H	81	N	52
65	,78	7,	09	4,	66
65	8,	4,

- 100 -

Üb

ORIGINAL INSPECTED

.: . ■■ 2 3 S 3 73U

'·■ B e i -s ρ i el 91

i -

ι 2-Cyclobutylmethyl-5,9oc-dimethyl-9ß-hydroxy-2'-methoxy-6,7— ; benzomorphan (lic)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 85 das dabei verv/endete Cyclopropylcarbonylchlorid durch eine äquimolare Menge Cyclobutylcarbonylehlorid, so erhält man die gewünschte

' Verbindung (lic), F 225 bis 229⁰C.

i ."■-.-' ■ ■

j Analyse C₂₀H₂

j ■

! berechnet: ,gefunden:

^: - ' . Beis'p'i'el 92

2-Cyclobutylmethyl-5,9a-dimethyl-2',9ß-dihydroxy-6,7-benzoi morphan-hydröchlorid-hydrat (l2c)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 86 die darin verwendete Verbindung (lib) und die Fumarsäure durch äqui- _; molare Mengen Verbindung (lic) und trockenes HCl-Gas, so erhält man die gewünschte Verbindung (12c), F 149,5 - 154,4 C«

C	,60	H	-	63	-.N	53
60	,72	7,	76	3,	43
60	7,	3,

Analyse C₁₉

C ' H N .

berechnet: 64,12 8,50 3,94 %

gefunden: . 64,17 8,47 .3,91 %

- 101 - .

4 0 9 8 19/12 Ü 5 .

ORiGlNALINSPECTED

Beispiel 93

2-Cyclobutylmethyl-9ß-hydroxy-2' -methoxy-5-methyl-o, 7-benzomorphan-hydrobromid (lld)

Ersetzt man bei dem Verfahren gemäß Beispiel 85 das Cyclopropylcarbonylchlorid und Verbindung (9b) j die darin verwendet werden, durch aquimolare Kengen Cyclobutylcarbonylchlorid und Verbindung (9a),. so erhält man die gewünschte Verbindung (lld), F 227,5 bis 229,5 ⁰C.

Analyse C-, «Η₂^Ν0_? ·H3r

■ C H II

berechnet: 59,68 7,38 3,66 %

gefunden: 59,72 7,15 ' 3,57 %

Beispiel 94

2-Cyclobutylmethyl-2' ,9ß-dihydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphanhydrobrodid (12d) * *

Ersetzt: nan in dem Verfahren gemäß Beispiel 86 die darin verwendete Verbindung (lib) durch eine aquimolare Menge Verbindung (lld), so erhält man die gewünschte Verbindung (12d), F 252 bis 258⁰C.

Analyse C-,,

berechnet: gefunden:

C.	69	K	12	N	80
58,	74	■ 7,	24	3,	72
53,	7,	3,

- 102 -

1 9 / 1 2 U 5

B e 1 s"-p i el *

2-Allyl-2 *,9ß-dihydroxy-5-niethyl-6,7-benzomorphanhydrobromid
(12e) ■ .

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 86 die darin verwendete .Verbindung (lib) durch eine äquimolare Menge Verbindung (Ue), so erhält man die gewünschte Verbindung (12e), F 231 bis 234⁰C.

Analyse C-,

berechnet: gefunden:

C	47	H-	■	N	12
56,	20	6,	52	4,	81
56,	6,	50	3,

B e i s, ρ ,i e 1

2,5-Dimethyl-9a-äthyl-9ß-hydroxy-2'-methoxy-6,7-benzomorphanfumarat (6f)

Br-

^CH^=CHM₂Br

- 103 ■■■-

"/,Üb W/'. 9/12Ub

ORIGINAL INSPECTED

c η ca

C6f)

Eine Suspension von 0,025 Mol Verbindung (4) in. 50 ml Tetrahydrofuran behandelt man,mit '0,075 Mol Vinylmagnesiumbromid in 80 ml Tetrahydrofuran. Diese Mischung rührt man 20 Stunden, ί Man behandelt die Reaktionsmischung mit 100 ml gesättigter ^; Ammoniumchloridlösung. Man trennt die Schichten und extrahiert die wässrige Schicht mit Tetrahydrofuran. Die Tetrahydro-^ furanextrakte wäscht man mit gesättigtem Natriumchlorid, \ trocknet und konzentriert, wobei sich 11,2 g Verbindung (21) als ein viskoses Öl ergeben. Dieses Öl hydriert man in Äthanol unter Verwendung von Pd (OH)p/C als Katalysator, wobei sich Verbindung (6f) ergibt. Man stellt das Pumaratsalz her und kristallisiert aus n-Propanol, F 175 bis 176 C.

Analyse C₁₇H₂₅NO₂-1/2 C₄H₄O₄

-	H2O	o,	96	C	,44	H	16	. N	20
berechnet:			68	,53	8,	23	4,	08
gefunden:			' 67	8,	4,

- 104 -

409819/1205

OfHGINÄL INSPECTED

- Beispiel 97

9o£-Äthyl-9ß-hydroxy-2' -meth,oxy-5-iäethyl-6,7-benzomorphan- "
hydrobromid (9f), '

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 80 die darin verwendete Verbindung (6a) durch eine äquimolare Menge Verbindung (6f), so erhält man Verbindung (9f), F 168 bis 169°C.

Analyse O

berechnet: gefunden:

NO₂-HBr

	14	H	,'.07 -	■ N	09
■ 56,	11	7	,11	4,	18
56,	7	4,

B e i s ρ i e 1 98 .^: |

• · i

2-Allyl-9a-äthyl-9ß-hydroxy-2^!~methoxy-5-^methyl-6,7-benzo- j'

morphan-hydrogen-fumarat (llf) . . ". ;

Ersetzt man in dem, Verfahren gemäß Beispiel 124 die darin ver- \

; wendete Verbindung (9a) und das Acetonitril durch äquimolare '

' Mengen Verbindung (9f) und Äthanol, so-erhält man das ge-. : ! wünschte Produkt (Hf), F 123,5 bis 125,5⁰C

: Analyse C

berechnet '< gefunden:

66,16 66,34

7,48

7,83

3,36 % 3,17 %

--1 0 5 -

Q9 8 1 9/1

ORIGINAL iNSPECTED

235379A

Beispiel 99

2-Allyl-9a-äthyl-2' , 9ß-dihydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphanfumarat (12f)

i .

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 88 die darin ver- ; wendete Verbindung (Ha) durch eine äquimolare Menge Ver- ! bindung XIf, so erhält man die gewünschte Verbindung (12f)j j F 252 bis 257° (Zers.)· . -

j Analyse C₁₈H₂₅NO₂-I^C₄H₄O₄ _ . ■

• ' C H- . N

berechnet: _# ■ 69,54 7,88 3,82 %

gefunden: 69,42 8,08 3,82 %

Bei s, p,i el- 100

2-Cyclopropylmethyl-9a-äthyl-9ß-hydroxy-2^T-methoxy-5-niäihyl-6,7-benzomorphan-hydrogenfumarat (Hg) '

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 85 die darin verwendete Verbindung (9b) durch eine äquimolare Menge (9f), so erhält, man die gewünschte Verbindung als das Hydrogenfumarat, das 1/2 Mol n-Propanol enthält, F 143. Ms

144° C.	,NO2-C4H4O4-I^C3H8O' I	H	•	N
Analyse SpcfizQ	C "	8,08	3,03 %
	66,55	' 8,02	2,87 %
berechnet:	66,38
gefunden:

- 106 -

19/1205 ;

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel- 1.01

2-Cyclopropylmethyl-9a-äthyl-2',9ß~dihydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan-hydrogenfumarat (12g) - ·

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 88 die darin verwendete Verbindung (lla) durch eine äquimolare Menge Verbindung (Hg), so erhält man. die gewünschte Verbindung (12g), j F 245 bis 253°C (Zers.). ' .

ι .

j Analyse C-,-

! berechnet:

ι gefunden:

B e i s. ρ Ί e 1 102

C	,16	H"	48	N	,36
66	,94	7,	73	3	,31
65	7,	3

Analyse C₂₁H₃₁NO₂-C₄H₄O₄

CH N

berechnet: 67,39 7', 92 - 3,14

gefunden: ■' , 67,20 . 8,06 2,97

- 107-

2-Cyclobutylmethyl-9a-äthyl-9ß-hydroxy-2'-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan-hydrogenfumarat (Hh)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 85 die' darin ' ;

verwendete Verbindung (9b) und das Cyclopropylcarbonyl- , chlorid durch äquimolare Mengen Verbindung (9f) und Cyclo-

butylcarbonylchlori'd, .so erhält man die gewünschte Ver- ' '

bindung (llh) in einer Ausbeute von 89 %., E 138 bis 141⁰C. '

409 8 Ί 9/12 Ü S . ' OfflGINAL INSPECTED

Beispiel 103

2-Cyclobutylmethyl-9a-äthyl-2' ,9ß-dihydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphanfumarat (12h)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 88 die darin verwendete Verbindung (lla) durch eine äquimolare Menge Verbindung (llh), so erhält min die gewünschte Verbindung (12h) in einer Ausbeute von 81 %, F 235 bis 24l°C.

Analyse C₂₀H₂₉NO₂.1/2C₄H₄O

C	75	H	37	N	75	%
70,	96	8,	62 .	3,	56	%
70,	8,	3,

ι berechnet:
I gefunden:

Beispiel 104

3,4-Dihydro-7-methoxy-l-methyl-l( 2,2-dime thyl-aminoäthyl) 2[lH]-naphthalinonhydrobromid (3a)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 76 das dabei verwendete 2-Benzyl-2-methylaminoäthylchlorid durch eine äquimolare Menge 2,2-Dimethyl-aminoäthylchlorid, so erhält man die gewünschte Verbindung (3a).

Beispiel 105 2,5-Dimethyl-2'-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphanmethobromid (4a)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 77 die darin verwendete Verbindung (3) durch eine äquimolare Menge Verbindung (3a) die gemäß Beispiel 76 hergestellt ist, so erhält man das gewünschte Produkt (4a).

- 108 -

INSPECTED

B e i s ρ i e 1 106

ι 9a-Allyl-2^I-methoxy-2,5-dimethyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphanmethobromid (21a) ■

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 96 die Verbindung
(4) und das Vinylmagnesiumbr;omid, die dabei verwendet werden,
durch äquimolare Mengen Verbindung (4a) und Allylmagnesium- "
bromid, so erhält man die gewünschte Verbindung (21a).

- · Beispiel 107 - '.■■■■■ j

9oc-Allyl-2^!-methoxy-2,5-dimethyl-9ß-hydroxy-6,7-benzomorphan (6k)

Man löst 5 g Verbindung (21a) in siedendem 1-Octanol und erhitzt!

15 bis 20 Minuten zum Rückfluß. Nach Kühlen verdünnt man die j'

Lösung mit Äther und extrahiert mit 2n HCl und dann mit zwei j

Anteilen Wasser» Man'wäscht die wässrige Phase mit η-Hexan, :

macht mit Ammoniumhydroxyd basisch., .extrahiert mit Äther, |

j rührt über Natriumcarbonat und dampf- ein. Der Rückstand , kristallisiert nac!h Zugabe von Cyclohexan und ist das gewünschte Produkt (6k).

\ , ' Bei 's ρ i e 1 106 ~ ■ . "; ■

^: 9a-Allyi-9ß-hydroxy-?-5-methyl-2^!-me'tHoxy.-6,7-benzomorphän- '

hydrogenfumarat (9k) i

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 80 die darin ver- !

wendete ,Verbindung (6a) durch eine äquimolare Menge Verbindung ;

(6k), so erhält man die gewünschte Verbindung (9k), F 159
: bis 162⁰C.

- 109 - " ; ί

0 9 8 1 9/120B

ORIGINAL INSPECTED

Analyse C.

berechnet; gefunden:

H₂O 0,55

	76	H	94	2	35	3 7	9 4
C	11	6,	23		N
64,		7,		3,	60	%
64,			3,	57	%

Beispiel 109

2,9a-Diallyl-9ß-hydroxy-2"'-methoxy-5-methyi-6, 7-benzomorphanhydrogenfumarat (llk) ■

j Ersetzt man in dem Verfahren"gömäß Beispiel 124 die Verbindung (9a.) und das Acetonitril, die darin verwendet werden, durch eine äquimolare Menge Verbindung (9k) und Äthanol, so erhält man die gewünschte Verbindung (llk) in einer Ausbeute von

: 90 %, F 132 Ms 135⁰C

Analyse Cp,

berechnet: gefunden:

67,11 66,97

7,28

7,48

3,26

3,39

Beispiel 110

2, 9a-Diallyl-2^!, 9ß-dihydroxy-5-niethyl-6 ,-7-tienzomorphanhydrogenfumarat (12k)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 88 die darin ver wendete Verbindung (Ha) durch eirie äquimolare Menge Verbindung (llk), so erhält man die gewünschte Verbindung (12k) in einer Ausbeute von 69 %, F 217 bis 223°C (Zers.)-Analyse C₁₉H₂₅NO₂-C₄H₄O₄

berechnet: gefunden:

C	49	H	04-	E	,37	H?0
% 66,	57	7,	19	3	,18
% 65,		7,		3		0,8
-' 1,10

40 9 8 1 9/ 1 2'OS

INSPECTED

Beispiel 111

9a-Allyl-2-cyclobutylmethyl-9ß-hydroxy-2'-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphanhydrοgenfumarat (11j)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 85 die Verbindung (9b) und das Cyclopropylcarbonylchlorid, die dabei verwendet werden, durch äquimolare Mengen Verbindung (9k) und Cyclobutylcarbonylchlorid, so' erhält man die gewünschte Verbindung (llj) in einer Ausbeite von 89 %, F 179 bis 180⁰C.

Analyse C₉₉H,

ι berechnet: gefunden:

• ' B e i s ρ i el 112' _:

9a~Allyl-2-cyclobutylmethyl-2',9ß-dihydroxy-5-methyl-6,7-· ■ j benzomorphan (12j)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 88 die darin ver- ; -wendete Verbindung (lla) durch eine äquimolare Menge Verbindung (llj), so erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 88 %,. F 203 bis 204°C. :

Analyse

C	,25.	H	71	N	,06
68	,85	7,	79	3	,97·
67	7,	2

berechnet: gefunden:-

C "	70	H	50	N	16
67,	42	7,	72	- .3,	51
67,	7,	3,

/ - 111 -

1 9/12U5 . -

INSPECTED

C	70	H-	50	N	16
67,	61	7,	50	3,	16
67,	7,	3,

B e is.p.i e 1 114

9a-Allyl-2-cyclöpropylmethyl-2', 9ß-dihydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan-hydrogenfumarat (12m)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 88 die darin verwendete Verbindung (Ha) durch eine äquimolare Menge Verbindung (lim), so erhält man die gewünschte Verbindung (12k) in einer Ausbeute von 87 %, F 235 bis 241⁰C.

Analyse

*_· N^ · —τ —Γ *

C H N

berechnet: 67,11 7,28 3,26 %

gefunden: 66,75 7,55 . 3,19 %

- 112 -

Beispiel 115

9a-Allyl-2-cyclopropylmethyl-9ß-hydroxy-2' -methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphanhydrogenfumarat (lim) .

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 85 die darin verwendete Verbindung (9b) durch eine äquimolare Menge Verbindung (9k), so erhält man die gewünschte Verbindung (lim) |

in einer Ausbeute von 76 %, F 139 bis 141⁰C. Analyse C₂₁H₂₉NO₂·C₄H₄O₄

berechnet:
gefunden:

L 0 a 8 i 9 / 1 2 0 b

' Beispiel 115

9ß-Hydroxy-2' -methoxy^-methyl-^a-propyl-e,7-benzomorphanhydrogenfumarat (9n) . ' ■

Hydrieren von Verbindung (9k-)'- unter verwendung von 5 % Pd/C
als Katalysator in Äthanol ergibt das gewünschte' Produkt
als das Hydrogenfumarat (9n) in einer Ausbeute von 95 %,
F 177 bis 183°C.

Analyse

berechnet: gefunden:

C	,43	H.	47	N	58
64	,16	7,	46	3,	42
64	7,	■ 3,

B e i spie 1 116

2-Allyl-9ß-hydroxy-2^? benzomorphanhydrogenfumarat (llh)

l-ö, 7-

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 98 die darin ■ I verwendete Verbindung (9'f) durch eine äquimolare Menge. . . ; Verbindung (9n), so erhält man die gewünschte Verbindung (Hn) \ in einer Ausbeute von 80 %, F I65 bis 166⁰C. |

Analyse C₂₀H₂₉NO₂-C₄H₄O₄ , ' . \

berechnet: gefunden:

C	.·	H	71 '	N	25
66	,80	7,	91	- 3,	23
66	,49	7,	3,

- 113 - ■

4098

12 0 5

ORIGINAL INSPECTEö

Beispiel 117

2-Allyl-2.' ,Sßhydrogenfumarat (12η)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 88 die darin verwendete Verbindung (lla) durch eine äquimolare Menge Verbindung XIn, so erhält man die gewünschte Verbindung (I2n) in einer Ausbeute von 66 %, F 215 bis 222°C.

C	,16	H	48	N	36
66	,81	7,	72	3,	40
65	7,	3,

Analyse C₁₉H₂₇NO₂-C₄H₄O₄

berechnet: ■ '

gefunden:

Beispiel 118

l-2-Cyclopropylmethyl-2',9ß-dihydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphandiacetat

0,001 Mol l-(12a) in Form der freien Base löst man in 2 ώΐ' Essigsäureanhydrid und 0,16 g Pyridin und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft, den Rückstand löst man in Äther und wäscht die Ätherlösung mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung. Die Ätherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft,, wobei sich das gewünschte Produkt ergibt.

-114 -

U 0 9 8 1 9 / 1 2 0 5

ORIGINAL INSPECTED

Be is ρ ie 1 119

l-2-Cyclopropylmethyl-9ß-hydroxy-2' -methoxy-S-methyl-o, 7-benzomorphanacetat

0,001 MoI 1-(1Ia) in Form der freien Base löst man in 1 ml

Essigsäureanhydrid und 0,08 ml Pyridin und erhitzt 1 Stunde !

zum Rückfluß. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ein, I

löst den Rückstand in Äther und wäscht die Äther lösung mit !

verdünnter Ammoniumhydröxydlö sung. Man trocknet die Äther- f

schicht über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ;

zur Trockne ein, wobei sich das gewünschte Produkt ergibt. '

B e i s ρ i e 1 120 j

■■·.-"-■ ί

1-2- Cy clopr opylme thyl-2 V, 9 ß- dihydroxy- 5-methyl-6,7-Tbenzomorphaii-9ß-monoacetat " . , "." ,

0,001 Mol 1-(1Ia)-Acetat, das gemäß Beispiel 119 erhalten wurde, löst man in 5 ml Methylenchlorid, gibt es unter Rühren zu einer gekühlten Lösung (-10⁰C) BBr, (0,002 Mol). Man entfernt das Eisbad und beläßt die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Raumtemperautr. Man gießt die Mischung in zerstoßenes Eis und konz. Ammoniumhydroxyd und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen· über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte*Produkt.

B e i sp i e 1 121

2-Cyclopropylbutyl-2',9ß-dihydroxy-5,9a-dii morphan-2^t-(4-nicotinoat) - I

Zu einer Lösung von 0*002 Mol Verbindung (12c) in Form der freien Base in 3 ml Pyridin gibt man 0,002 Mol 4-Nicotinoyl-

- 115 - ' ;

9B Ί 9/ 120 5

2 35Τϊ 9 4

chloridnydrochlorid. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß und dampft die Lösungsmittel ein. Man teilt den Rückstand mit Äther und verdünntem Ainmoniumhydroxyd auf, trennt die Ätherschicht ab, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein, wobei man den gewünschten Nicotinoylester erhält.

Beispiel 122

l-2-Cyclopropylmethyl-2'-^ß-dihydroxy-^-methyl-o,7-benzomorpiian-2 * - (3-nicotinoat-N-oxyd)

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 121 das dabei verwendete ^-Nicotinoylchloridhydroehlorid durch eine äquimolare Menge 3-Nicotinoylchlorid-N-oxyd, so erhält man den gewünschten Ester. ,

Beispiel 125

2'-Monomethoxymetnyläther von l-2-Cyclopropylmethyl-2'-9ßdihydr oxy-5 -methyl-6,7-benzomorphan

0,01 Mol Chi ormethylme thyläther gibt man in 10 ml trockenes Dimethylformamid und gibt die sich ergebende Lösung zu 0,0075 Mol der Verbindung 1-(12c)-in Form der freien Base, gelöst in 20 ml trockenem Dimethylformamid. Man gibt o,011 Mol wasserfreies Natriumcarbonat unter Rühren bei etwa Raumtemperatur als ein feiens Pulver zu der Lösung. Man rührt etwa 5 Stunden weiter. Man filtriert das Natriumcarbonat aus der Lösung aus, dampft im' Vakuum zur Trockne ein, wobei sich das gewünschte Produkt im wesentlichen rein ergibt.

- - 116 U Ü y ί Π 9 / 1 2 Ü B

ORIGINAL INSPECTED

B e i s p.. i e 1 124

I · - i

2-Allyl-9ß-hydroxy-2'-methoxy-5—methyl-6,7-benzomorphan- _:

■ hydrobromid (lie) '■ :

ι '

j Man erhitzt eine Mischung von 0,0052 Mol Verbindung (9a),

! 0,007 Mol Allylbromid und 2 g Kaliumcarbonat in 15 ml Aceto-

i nitril"18 Stunden zum Rückfluß. Die Feststoffe werden durch

I Abfiltrieren entfernt und die Filtrate konzentriert. Den '.■

j Rückstand behandelt man mit Wasser und extrahiert mit Äthyl-

■; acetate was nach Trocknen und Konzentrieren einen kristallinen .

; Feststoff ergibt. Dieses Material wird mit konz. Bromwasser- \

j stoff säure in '2-Propanol in ein Hydrobromidsalz Timgewandelt,

j wobei sich die reine .Verbindung (He) ergibt, F 224 .bis 229°C. ;

Analyse ₁₇₂₅₂

- ■■■■-■ C ■ - - E- . N

berechnet: . · · 57,63 6_S83 3_S95 %

gefunden: ·. ' . 57_?46 6_S65 . " 4,00%

- 117 -

0=9 B 19/ Ί 2Qb

OF«O«4AL INSPECTED

Claims (1)

1. Pa ten tan s ρ r ü c he

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel L

   OR"

   worin R ■ ausgewählt ist unter Gruppen, der Formeln

   ■^CH

   -CH,

   CH

   -CH₀-CH=CH ,

   *■ ι

   Cl

   -CH

   ^z H,

   -CH

   oder Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,

   R Wasserstoff oder CH , R Wasserstoff, Niedrigaücyl,

   Niedrigacyl,

   Il

   C -

   - 118 -

   BB !9/12Ub

   INSPECTED

   C -

   γ—\

   , O I ^Α Il CH-, -C -C- ³ Ί

   CH-,

   CH₂O

   ΧΛ

   ~ ^c ~ "oder

   ' ■ 5

   _v , R Wasserstoff, Niedrigacyl, Trichloracetyl,

   i oder Cinnamoyl, R⁵ Wasserstoff//CH,,,· C₂H₁-, η-C,Hy, -CH₂-CH=CH₂ ; '. oder -CH₂-C^CH und R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrig- ; ; alkinyl oder einen Aralkylrest der Formel

   : worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 und R Wasserstoff, Cl,

   j Br, F," NOp, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Amino darstellen, -·

   Γ bedeuten, und von pharmazeutisch·verträglichen Säureadditions- '

   : salzen davon, dadurch gekennzeichnet;, daß es folgende auf- I

   ι einanderfolgende Stufen umfaßt:

   (A) Umsetzen einer Verbindung der Formel XXXXIII ·

   XXXXIII

   . - 119 -

   4 0 9 8 "j-9 / 1 2 Ü B

   ORIGINAL INSPECTED

   AlO

   2353734

   7 3 4 5

   worin R Niedrigalkyl "bedeutet und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel der Formel

   worin W Gruppen der Formeln -C=CH, —CH=CH_?,

   ^CH₃

   "CH=C , ^CH₃

   - CH = CH Cl

   _t oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen

   6 ■ Ii ■

   bedeutet, R Wasserstoff oder CH , Z Gruppen -C- oder

   p- und X Cnlor, Brom oder Jod "bedeuten, in einem inerten

   organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXXXIV

   - 120 -

   9/1205

   OfflGINÄL INSPECTED

   4If

   N - (Z) - W

   XXXXIV

   worin R'', R , R , R , Z und W die oben angegebenen Bedeutungen
   ■besitzen, ·" - ..

   (B) selektive Reduzierung der-Carboxylgruppe einer Verbindung
   der Formel XXXXIV, wenn Z die Bedeutung

   -C- besitzt in einem inerten organischen Lösungsmittel
   zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXXXV

   XXXXV

   worin 'r7, R^, ^R » ^R u*¹⁰- ^ ^die ' oben* angegebenen Bedeutungen j

   besitzen, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säure- ;

   additionssalzes davon., und gegebenenfalls zur Herstellung von ;

   Verbindungen der Formel L, worin R nicht die Niedrigalkyl- !

   gruppe gemäß Formel XXXXV bedeutet,- ■ ■ ■ ■ - :

   - 121

   4Q9819/-1 20 &

   .4BL.

   (C) Abspalten der Ätherfunktion von Verbindung XXXXV zur

   ■ 2 ■

   Herstellung einer Verbindung der Formel L worin R Wasserstoff bedeutet oder eines pharmazeutisch verträgliehen Säureadditionssalzes davon, und gegebenenfalls Durchführung einer oder beider der nachfolgenden Stufen

   p.

   (D) Umwandlung einer Verbindung der Formel L, worin R Wasserstoff bedeutet, auf an sich bekannte Weise in eine Verbindung

   2 '

   der Formel L, worin R Niedrigalkyl, Niedrigacyl,

   ,Or*

   N - CH₂-

   CH₃ - C - C - ,

   CH.,

   -CH₀ - O - CH

   O
   CH₂ - C,- Oder

   bedeutet, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, und . *■« _:._>i;,

   (E).Aufspaltung einer racemischen Verbindung der Formel L in deren optische Isomere, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, durch Behandeln mit einer optisch aktiven Säure gemäß an sich bekannten Verfahren.

   2. Verfahren gemäß Anspruch 1,· dadurch gekennzeichnet, daß die in Stufe A verwendete Base ein tert.-Amin oder ein Alkalimet allhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat ist, das inerte organische Lösungsmittel ausgewählt ist unter Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, das Reduktionsmittel in

   - 122 -

   409 8 19/1205

   ORIGINAL INSPECTED

   Stufe (B) Lithiumaluminiumhydrid ist "und die Ätherspaltungsstufe durch Behandeln mit NaS-CpHc, Bortribromid, Bromwasserstoffsäure oder PyridinhydrοChlorid durchgeführt wird.

   3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von ι 9ß-Hydroxybenzömorphanverbindungen und Derivaten davon der
   Formel ■ ■

   HO

   worin R , R

   4 ■ 5 R und R die in Anspruch 1 angegebenen.

   Bedeutungen besitzen oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon_s dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial in Stufe (A) eine Verbindung der Formel

   3 4 5 7

   worin R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet.

   - 123 -

   409819/12US

   23R3794

   4. Verfahren gemäß Anspruch. 1 oder 2 zur Herstellung von 9-a-Hydroxybenzomorphanverbindungen und Derivaten davon der Formel

   K-R

   R~

   '•OR"

   worin R , R

   4 5

   R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial in Stufe¹ (A) eine Verbindung der Formel

   i 3 4 5 7 * ■

   '. worin R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet.

   - 124 -

   O 9 8 Ί 9 / Ί 2 U b

   ORIGINAL INSPECTED

   5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel" - · "

   oder

   K -

   •OR"

   worin R die Bedeutungen -

   -CH₀-CH=CH oder Alkenyl mit 3 bis 7

   -CH₀-CH=C

   3 4-5 Kohlenstoffatomen besitzt und R₈R und R die in Anspruch 3 oder 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet^v-daß man „,..„■ '

   (A) eine Verbindung der Formel

   NH'

   oder

   3 4 5·"·■""" worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen be-

   sitzen und R Miedrigalkyl bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-X, worin R die oben angegebenen Be-

   - 125 -

   409ΒΊ9/120 6

   : 235T7Q4 ,

   deutungen besitzt und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt,¹ wobei sich eine Verbindung der Formel

   oder

   13 4 5 7 ergibt, worin R , R , R -, R und R' die oben angegebenen

   Bedeutungen besitzen, und

   β Β

   (B) die Spaltung der Ätherfunktion RO durch Behandeln

   , Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid er

   -mit
   folgt.

   6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte ,organische Lösungsmittel ein Hiedrigalkanol

   ist. ■ ' · .

   Verfanren gemäß einem der Ansprüche 1 Ms 6, dadurch

   gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial in Stufe (A) eine

   7 3
   Verbindung ist, worin R Methyl, R Wasserstoff oder Methyl, R Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, Allyl, Dimetfaylallyl oder Propargyl und R Wasserstoff oder Acetyl bedeuten, das inerte organische Lösungsmittel Methylenchlorid, Dlchloräthan, oder, in Fall eine Alkylierung, ein Niedrigalkanol ist, die Base Pyridin, Triethylamin oder

   - 126

   4 0 9 B Ί 9 / Ί 2. 0 5

   ORIGINAL INSPECTED

   ! ein AILkaXimetallhydroxyd oder -carbonat ist land die Reaktion ■ I j bei etwa 15 C bis etwa Rückflußtemperatur durchgeführt wird. j

   ^! 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, j

   ^: daß in Stufe (A) das Ausgangsmaterial eine Verbindung ist, worin

   I R⁷ Methyl, B⁵ Methyl, R Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, ■

   j η-Butyl, Isofbutyl, Allyl, Dimethylallyl oder Propargyl und

   ! R Wasserstoff bedeuten, das organische Lösungsmittel im Fall j

   j einer Alkylierung Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopro- j

   j panol ist, die Base Triathylamin oder Natrium- oder Kalium- ;

   j carbonat ist'und die Reaktion bei etwa Rückflußtemperatur " '

   i ■ ·- - i

   j während etwa 5 bis etwa 20 Stunden durchgeführt'wird. ';

   9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
   gekennzeichnet, daß R Methyl, n-Propyl oder Allyl bedeutet.

   10. - Verbindungen der Formel L

   worin R ausgewählt ist unter Gruppen der Formeln -

   Cii5 . _c y\ . R

   ₃ -CH₂-CH=C^ ^₃- -CK₂-KQ-R ⁶, -CH₂ S><

   -CH₂-CH=CH₃ -₂^, , Cl · '

   Cl

   - 127 - ■
   HI 9/ 12Ub

   ORIGINAL INSPECTED

   2353/94

   und Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin R Wasser-

   2
   stoff oder CEL bedeutet, R ausgewählt ist unter Gruppen der Formeln Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigacyl,

   el·

   O^Ui-CH₂-CH₂-, CH₅-C-C-^ -CH₂O-CH₂^

   C-,

   CH₂-C-

   ^v C- j R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigacyl, Trichloracetyl und Cinnamoyl, R Wasserstoff, CH^, _L, Ji-C_xK₇, -CH₀-CH=CH₀ oder -CH₀-CsCB und R Niedrig

   alkyl, Niedrigalkenyl, Kiedrigalkinyl oder einen Rest der

   ,10

   Formel ~

   , worin η eine ganze Zahl von

   1 bis 6 bedeutet und R ausgewählt; ''ist unter Wasserstoff, Cl, Br, F, NO₂, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Amino, bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

   Verbindungen gemäß Anspruch 10 der Formel XXXX

   XXXX

   128 -

   ι a/ Ί 205

   INSPECTED

   worin R ausgewählt ist. unter Gruppen der Formeln -CH₂-C=CH,

   6 /\S

   —Cn₂-CH=CH₂J -CH-J-CH=C-^ / ^ —CHp-—<Λ—R ^ — CHp-—<Γ "'>

   ■j -CH₂-CH CH, -.„^ -^_ΛΪΤ ^ —j, \ / ^ —^ \ j j _ Cl

   oder Alkenyl mit 3 "bis 7 Kohlenstoffatomen, worin R Wasser

   2 -

   stoff oder CH-, bedeutet, R ausgewählt ist unter Wasserstoff j Niedrigalkyl, Niedrigacyl j .. q - O

   C—C-V -CH₂O-CH₂^

   oder C- «, R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigacyl, Trichloracetyl und Cinnamoyl, R Wasserstoff_s CH^, C₂H₅, n-C₃H₇, -CH₂-CH^CH₂ oder,.-CH₂-CSCH, R⁴ Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl oder einen Rest der Formel

   '■"■-■" ■ - - .10 · .. ^!

   worin η eine ganze Zahl von I₁Ms 6 bedeutet und R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, NO₂, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Amino, bedeuten,- oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.davon.

   - 129 - '

   0 y a i 9 /1 2 ü 5

   ORIGINAL INSPECTED

   7 3

   ι 12. Verbindungen gemäß Anspruch 11, worin R ausgewählt
   j ist unter Gruppen der Formeln -CHp-CH=CHp, -CHp-C=UH, ·

   /i 6 /V ^R

   -CH₂-CH=C , -CH₂ <3~R oder -₂^ ^

   6 2 μ

   worin R Wasserstoff oder CH^, R Wasserstoff, CHp, CH-^-C-

   oder \__;>-]C- , und R Wasserstoff oder Acetyl bedeuten_s R
   ! .Wasserstoff, CH^, oder CpH und R Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl bedeuten/ oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon«

   13. Verbindungen gemäß Anspruch 11, worin R die Bedeutungen

   -CH —<j , -CH₂ Cy , oder -CH₂-CH=CH₂ besitzt,-R² Wasser- ,

   ■ " 0

   stoff, CH oder CH-C- , R⁵ Wasserstoff oder Acetyl, R^ Methyl,

   Zj. -5 D

   -R Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl„"bedeuten, oder ein -pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

   14. Verbindungen gemäß Anspruch 11, worin R die Bedeutung

   -CHp—<j 'besitzt, R² Wasserstoff, R³ Methyl, R⁴_E

   n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoff bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

   - 130 -

   U 0 ^CJ H !9/12Ub

   ORIGINAL INSPECTED

   15. Verbindungen gemäß Anspruch 11, worin R die Bedeutung

   besitzt, R² Wasserstoff, R³ Methyl, R⁴ Methyl,

   ! "' ■ 5 .'.·■■

   ί n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoff bedeuten, oder ein ' ! pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon»

   16. Verbindungen gemäß Anspruch 11, worin R -CH₂-CH=CHp, ι ; R² Wasserstoff, B? Methyl, R Methyl, n-Propyl oder Allyl j j und R Wasserstoff bedeuten oder ein pharmazeutisch vertrag- j

   j liches Säureadditionssalz davon. ; ' I

   ι- ■ ' "·■■■ ' " . ■ i

   ¹ ■'■■■■■■ :"."". ■ ■ Ί

   • ■

   I 17 i ■ " Das Hydrochloridsalz der Verbindungen gemäß den ; ^! Ansprüchen 14 bis 16«, ■

   I 18. Die rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren ' ! der Verbindungen oder Salze gemäß den Ansprüchen ll" oder 13. j

   19.. Die linksdrehenden Isomerere 'der Verbindungen oder
   Salze gemäß den Ansprüchen 12, 14 oder 16.

   20. Verbindungen der Formel XXXXI

   xxxxi

   - 131 4 0 y a Ί 9 / 1: 2 Ü 5

   worin R ausgewählt ist unter Gruppen der Formeln -

   -CH₂-CH=CH₂, -CH₂-CH=C^ , -CH₂-^R⁰, -

   CH-jr

   -CH₂-CH=CH, -CH₂—<1 , -CE₂-Zy , -CH₂-^"!

   ι · CHo ^—' \—J

   * ei -^

   2 und Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R ausgewählt ist

   unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigacyl, _{έ w} Q

   Ii /—ν Ι . /—:'

   C-, 0^JM-CH₂ -CH₂-, CH^—C—*C~, -CH₂O-CH₂, <^

   U/

   ^k—' ^ , R ausgewählt ist unter

   Wasserstoff und Niedrigacyl, R Wasserstoff, CH-^, C₂H₅,

   11-C₃H₇, -CH₂-CH=CH₂ oder -CH₂-CSCH, R⁴ Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedri'galkinyl oder einen Rest der Formel

   , worin η eine ganze Zahl von j 1 bis 6 bedeutet und R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, NO₀, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Amino, bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

   - 132-

   U O a B 1 9 / 1 2 U 5

   21. Verbindungen gemäß Anspruch 20, worin R -CH₂-C=CH,

   3 <ς ·

   -CH₂-CH=CH₂, -CH₂-CH=C' / , -rCHg—<J]---R oder -CH₂

   r - . - ip

   "bedeutet, worin R^ Wasserstoff oder CH, bedeutet, R Wasser-

   0 " r—-^ Q--stoff, CH , CH-C- oder' Vj/"^C"" , und R⁵ Wasserstoff

   3 -■"'■■■ 4

   oder Acetyl, R^ Wasserstoff,. CHv oder C₂H₅, R Niedrigalkyl,

   Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl "bedeuten,, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

   22. Verbindungen gemäß Anspruch 20, worin R -"

   oder -CH₂-CH=CH₂, R² Wasserstoff,. CH₃ oder 0- ^^

   CH,-C- ,R Wasserstoff oder Acetyl, R Methyl und;-H Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

   23. Verbindungen gemäß.Anspruch 20, worinR

   2 .3 4 ' 5

   R Wasserstoff, R^ Methyl, R n-Propyl oder Allyl und R*^ Wasserstoff bedeuten, oder das Hydrochloridsalz davon.

   ; 24. Verbindungen gemäß Anspruch 20,- worin R "

   i ■ '. '■-■..

   ■ 2 3 4 5

   j R Wasserstoff, R Methyl, R n-Propyl oder Allyl und R

   ! Wasserstoff bedeuten, oder das Hydrochloridsalz davon.

   - 133-

   4 09813/1205

   25. Verbindungen gemäß Anspruch 20, worin R -₂p, R² Wasserstoff, R³ Methyl, R⁴ n-Propyl oder. Allyl,Φ Wasserstoff bedeuten, oder das Hydrochloridsalz davon.

   26. Die rechtsdrehenden oder linksdrehenden Isomeren einer der Verbindungen oder Salze gemäß den Ansprüchen 20 oder 22.

   27. Die linksdrehenden Isomeren irgend einer der Ver- ; bindungen oder der Salze gemäß den Ansprüchen 23 bis 25.

   28. Die Verbindungen gemäß Anspruch.14 oder 15, worin

   R Methyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches

   Säureadditionssalz davon. '

   30. Die Verbindung der Formel LX

   Wtff R

   worin R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R-Wasserstoff oder Methyl, R n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon.

   - 134 -

   29. Die im wesentlichen reinen linksdrehenden Isomeren j

   der Verbindungen oder Salze gemäß Anspruch 28. ^;

   4098 19/1205

   ORIGINAL INSPECTED

   31. Die Verbindung der Formel ·

   NR¹

   1 2 3

   worin R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R

   4 5

   Wasserstoff oder Methyl, R n-Propyl oder Allyl und R .Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz, davon. .

   32. Die Verbindungen gemäß Anspruch 30, worin R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl, R Wasserstoff oder Methyl, R n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoff bedeuten, oder ein Säureadditionssalz davon.

   33. Verbindungen gemäß Anspruch 31, worin R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl, R Wasserstoff oder Methyl, R n-Propyl oder Allyl und R Wasserstoff bedeuten, oder ein

   ι -

   Säureadditionssalz davon.

   34. Die linksdrehenden Isomeren der Verbindungen gemäß Anspruch 33· *- * -

   ; 35. Verbindung oder Salz gemäß einem der Ansprüche 10 bis

   "34, hergestellt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9. I

   - ι

   " I

   ! ■ - 135 - ' ' ■ '

   AQ 9 8 19/1205

   36. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung oder ein Salz gemäß einem der Ansprüche 10 bis 34 und ein Verdünnungsmittel oder einen
   Träger und/oder eine zusätzliche aktiv.e Verbindung enthält.

   37. Mittel gemäß Anspruch 3'6, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzliche aktive Verbindung Haioperidol ist.

   38. Mittel gemäß Anspruch 3 6, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzliche aktive Verbindung Chlordiazepoxyd,
   Diazepam, Chlorpromazin, Promazin oder Methotrimeptrazin ist.

   - 136 -

   409819/1205