DE2517220C2 - - Google Patents

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DE2517220C2
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Bristol Myers Co
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Description

Die Erfindung betrifft 2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-benzomorphanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, dabei verwendete Zwischenprodukte und pharmazeutische Mittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Analgetika und/oder Narkotikumantagonisten brauchbar.
Drogenmißbrauch durch Jugendliche oder durch Leute, die nach einem Ausweg aus den Realitäten des Alltags suchen, hat in unserer Gesellschaft mehr und mehr überhandgenommen. Ein Klasse von in weitem Umfang mißbräuchlich verwendeten Drogen sind die narkotischen Analgetika, wie Codein, Morphin, Meperidin und dergleichen. Wegen der großen Suchtgefahr dieser Mittel wird versucht, neue Analgetika und/oder Narkotikum-Antagonisten zu finden und zu entwickeln, die keine Sucht hervorrufen. Zu Beispielen aus dem Stand der Tech­ nik, dieses Problem zu lösen, gehören:
  • (1) Everette May und Hiroshi Kugita, J. Org. Chem. 26, 188 (1961), worin Verbindungen der Formel in der R² für H oder Methyl steht und R Methyl oder Phenäthyl bedeutet, als mäßig bis schwache Analgetika beschrieben sind;
  • (2) Everette May, James Murphy und J. Harrison Ager, J. Org. Chem. 25, 1386 (1960), worin Verbindungen der Formel in der R für Methyl oder Phenäthyl steht und R² die Bedeutungen H oder Methyl besitzt, als wirksame Analgetika berichtet sind;
  • (3) Everette May, Hiroshi Kugita und J. Harrison Ager, J. Org. Chem. 26, 1621 (1961) von Verbindungen der Formel in der R für Methyl oder Phenyläthyl steht, R¹ Methyl oder H bedeutet, R³ für H, OH oder Methoxy steht, berichtet wird, daß sie in unterschiedlichem Grad analgetisch wirksam seien;
  • (4) Everette May, Colin Chignell und J. Harrison Ager, J. Med. Chem. 8, 235 (1965), worin Verbindungen der Formel in der R¹ für H oder Methyl steht und R² Methyl dar­ stellt, offenbart werden, die analgetische Aktivität besitzen sollen;
  • (5) Everette May und Hiroshi Kugita, J. Org. Chem., 26, 1954 (1961), worin von der Verbindung der Formel in der R für Methyl oder Phenäthyl steht, R¹ die Be­ deutungen H oder Metrhyl besitzt und R² für H oder Acetyl steht, eine analgetische Aktivität berichtet wird;
  • (6) Everette May und Seiichi Sato, J. Org. Chem. 26, 4536 (1961), worin Verbindungen der Formel in der R² für H oder Methyl steht, R¹ Methyl oder Äthyl bedeutet, R³ Methyl oder Äthyl darstellt und R⁴ für H oder Acetyl steht, berichtet wird, die eine analgetische Aktivität besitzen sollen; und
  • (7) N. B. Eddy und E. L. May, die eine Übersicht über 6,7-Benzo­ morphane in Synthetic Analgetics Pergamon Press (1966) publiziert haben.
Die Erfindung betrifft Benzomorphanverbindungen der allgemein­ nen Formel L
worin
R³ für C₁-C₆-Alkyl- oder C₂-C₆-Alkenyl steht,
R⁴ die Bedeutung H oder C₁-C₆-Alkyl besitzt; und
R⁵ für C₁-C₆-Alkyl oder Allyl steht;
sowie deren optische Isomere und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
(-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5- methyl-6,7-benzomorphan;
(-)-2-Cyclopropylmethyl-9α-äthoxy-2′-hydroxy-5- methyl-6,7-benzomorphan;
(-)-5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy- 6,7-benzomorphan;
(-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5- propyl-6,7-benzomorphan;
(-)-5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy- 9β-methyl-6,7-benzomorphan;
(-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-9β-methyl- 5-n-propyl-6,7-benzomorphan
und die Hydrochlorid-, Fumarat- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.
Weiter betrifft die Erfindung Zwischenprodukte der allge­ meinen Formel
worin R für eine übliche Hydroxy-blockierende Gruppe besonders für C₁-C₆-Alkyl, insbesondere für Methyl, R⁵ für C₁-C₆- alkyl oder Allyl; R⁴ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht und R³ C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkenyl bedeutet; sowie deren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen den Benzo­ morphan-Grundkörper, der wie folgt numeriert wird:
Obgleich sich im Benzomorphanmolekül drei asymmetrische Kohlenstoffe (*) befinden, sind nur zwei racemische Formen möglich, da das an die Positionen 1 und 5 gebundene Iminino­ äthansystem geometrisch zu einer cis-(1,3-diaxialen)-Verknüpfung gezwungen ist. Diese Racemate können sich daher nur in der Konfiguration des Kohlenstoffs 9 unterscheiden. Die einzige Variable ist die cis- und trans-Beziehung der 9-Alkoxyverbin­ dung zum Iminoäthansystem. Wenn die 9-Alkoxygruppe in den er­ findungsgemäßen Verbindungen zum Iminoäthansystem trans-stän­ dig ist, liegen die 9α-Alkoxybenzomorphane vor. Befindet sich die 9-Alkoxygruppe cis-ständig zum Iminoäthansystem, so lie­ gen die 9β-Alkoxybenzomorphane vor.
Die graphische Darstellung eines Benzomorphans, so wie sie hier gebraucht wird, soll die dl-racemische Mischung und die aufgetrennten d- und l-Isomeren davon umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die 9β-Alk­ oxybenzomorphane, können in Form zwei optischer Isomerer, nämlich der linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren, vor­ liegen. Die optischen Isomere können graphisch wie folgt erläutert werden:
9α-Methoxybenzomorphan
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Isomeren, einschließlich der optischen Isomeren in ihrer aufgetrennten Form.
Die optischen Isomeren können durch fraktionierte Kristalli­ sation der beispielsweise mit d- oder l-Weinsäure oder D-(+)- α-Bromcamphersulfonsäure gebildeten diastereoisomeren Salze aufgetrennt und isoliert werden. Auch andere Säuren, die üb­ licherweise zur Auftrennung gebraucht werden, können einge­ setzt werden.
Die linksdrehenden Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die bevorzugten Ausführungsformen.
Der Begriff "pharmazeutisch ver­ trägliches Säureadditionssalz" umfaßt definitionsgemäß alle diejenigen anorganischen und organischen Säuresalze der er­ findungsgemäßen Verbindungen, deren zugrundeliegende Säuren üblicherweise zur Herstellung relativ nicht-toxischer Salze medizinischer Mittel, die Aminofunktionen enthalten, verwendet werden. Erläuternde Beispiele sind diejenigen Salze, die durch Vermischen der Verbindungen der Formel L mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor­ säure, phosphoriger Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Pamoa­ säure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure, Laurylsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linol­ säure oder Linolensäure, Fumarsäure oder dergleichen, ge­ bildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch eine Total­ synthese hergestellt, die mehrere Stufen umfaßt. Eine Darstellung des Verfahrens ist in den nachfolgenden Schema­ ta I und II gebracht.
Schema I
Schema II
Alle Verbindungen der bevorzugten Ausführungsformen sind neu und aufgrund ihrer Eigenschaften als Analgese und/oder Narkoseantagonisten, oder als Zwischenprodukte zur Her­ stellung von Verbindungen mit derartigen biologischen Wirk­ samkeiten, wertvoll.
Die Verbindungen der Formel L sind Analgese- und/oder Narkotikumantagonisten. Darüber hinaus besitzen einige Verbindungen auch eine Antitussiv-Aktivität, eine Eigen­ schaft, die im allgemeinen mit analgetischer Aktivität einher­ geht.
Die wirksamsten erfindungsgemäßen Ver­ bindungen sind diejenigen der Formel L, worin R⁴ für 9β-Was­ serstoff und OR⁵ für 9α-Alkoxy stehen. Im Hinblick auf die Tatsache, daß in den entsprechenden Verbindungsserien, in denen OR⁵ für OH steht, die wirksamsten Verbindungen im allgemeinen ein 9β-OH und ein 9α-Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl besitzen, ist dies ein überraschender Befund.
Aus dem Stand der Technik auf dem Gebiet der narkotischen Analgetika ist es wohl bekannt, daß einige Verbindungen sowohl Agonisten- als auch Antagonisten-Eigenschaften aufweisen können. Ein Agonist ist eine Verbindung, die ein narkotisches Analgetikum imitiert und analgetische Eigenschaften aufweist. Ein Antagonist ist eine Verbindung, die den analgetischen und euphorischen Eigenschaften eines narkotischen Analgetikums entgegenwirkt. Es ist möglich, daß eine Verbindung beide Eigenschaften aufweist. Ein gutes Beispiel für eine solche Verbindung ist Cyclazocin.
Die Schaffung von Verbindungen, die das richtige Verhältnis von agonistischer/antagonistischer Aktivität aufweisen, ist für einen wirtschaftlichen Erfolg von entscheidender Bedeu­ tung. Verbindungen mit zu großer antagonistischer Aktivität neigen dazu, unerwünschte psycho­ tomimetische Effekte (Haluzinationen), wodurch die Verbin­ dungen für einen klinischen Gebrauch nicht mehr wünschenswert sind, hervorzurufen.
Bei zahlreichen erfindungsgemäßen Verbindungen (in Form ihrer entsprechenden löslichen Salze) wurde eine in vivo-Untersuchung durchgeführt, um ihre agonistischen und/oder antagonistischen Eigenschaften zu bestimmen. Tabelle I stellt die Versuchs­ ergebnisse dar. In Tabelle I sind die ED₅₀-Werte (mg/kg Körpergewicht an Verbindung, die bei subkutaner Verabreichung eine agonistische oder antagonisti­ sche Wirkung bei 50% der untersuchten Mäuse und Ratten her­ vorrief) aufgeführt.
Tabelle I
Aus den Ergebnissen der obigen Tabelle I ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke agonistische und antagonistische Aktivität aufweisen. Der übliche parenterale Dosierungsbereich der erfindungsgemäßen Verbindungen bei er­ wachsenen Menschen beträgt ungefähr 0,25 bis 10 mg drei- bis viermal täglich. Oral liegt die Dosis im Bereich von ungefähr 1 bis 50 mg, drei- oder viermal täglich.
In der Literatur wurde berichtet, daß die Verbindung Haloperidol, nämlich 4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin]-4′-fluor­ butyrophenon (Merck Index 8. Ausgabe, Seite 515) bei der Linde­ rung von Entzugserscheinungen bei Gewöhnung an Narkotika in gewissem Umfang eine experimentelle Verwendung gefunden hat.
Haloperidol kann mit den erfindungs­ gemäßen Narkotikum-Antagonisten zu einem Mittel kombiniert werden, das nicht nur einen Narkotikum-Mißbrauch verhindert, sondern gleichzeitig eine unterstützende Therapie in Abwesenheit von Opiaten schafft.
Haloperidol wird üblicherweise oral in einer Dosis von 0,5 bis 5,0 mg zwei- oder dreimal täglich, abhängig von der Schwere der Krankheit, verabreicht. Eine Dosis von Haloperidol in die­ sem Bereich würde gleichzeitig mit einer Dosis des erfindungs­ gemäßen Narkotikum-Antagonisten, die zur Hervorrufung des ge­ wünschten Ergebnisses wirksam ist, verabreicht werden.
Andere Mittel enthalten den erfin­ dungsgemäßen Narkotikum-Antagonisten in Verbindung mit einem Anti-Angstmittel, wie Chlordiazepoxyd oder Diazepam oder einem Phenothiazin, wie Chlorpromazin, Promazin oder Methotrimeptrazin.
Eine Ausführungsform sind Verbindungen der Formel XL
worin R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel XL, worin R⁵ für CH₃, C₂H₅, Propyl oder Allyl steht, R⁴ die Bedeutung H besitzt und R³ für CH₃, Äthyl, Propyl oder Allyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel XL, worin R⁵ die Bedeutungen CH₃, C₂H₅, Propyl oder Allyl besitzt, R⁴ für H steht und R³ die Bedeutung CH₃ besitzt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Eine weitere Ausführungsform sind Verbin­ dungen der Formel XL, worin R⁵ für Methyl steht, R⁴ die Bedeutung H besitzt und R³ Methyl darstellt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
  • A) (±)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9-methoxy-6-methyl- 6,7-benzomorphan; oder ein Säureadditionssalz davon.
  • B) (±)-2-Cyclopropylmethyl-9α-äthoxy-2′-hydroxy-5-methyl- 6,7-benzomorphan; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
  • C) (±)5-Allyl-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy- 6,7-benzomorphan; oder ein Säureadditionssalz davon.
  • D) (±)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9a-methoxy-5-propyl- 6,7-benzomorphan; oder ein Säureadditionssalz davon.
  • E) (-)-5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy- 9β-methyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder Tartratsalz davon.
  • F) (-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-9β-methyl- 5-n-propyl-6,7-benzomorphan; oder das Hydrochlorid-, Fumarat- oder Tartratsalz davon
Eine weitere Ausführungsform sind Verbindung der Formel XLT
worin R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel XLI, worin R⁵ die Bedeu­ tungen CH₃, C₂H₅, Propyl oder Allyl besitzt; R⁴ für H steht; und R³ für CH₃, Äthyl, Propyl oder Allyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Eine weitere Ausführungsform sind Verbindungen der Formel XLI, worin R⁵ die Bedeutungen CH₃, C₂H₅, Propyl oder Allyl besitzt; R⁴ die Be­ deutung H besitzt; und R³ für CH₃ steht; oder ein pharmazeu­ tisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel XLI, worin R⁵ Methyl darstellt; R⁴ für H steht; und R³ Methyl bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel L, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII: worin R für eine Hydroxyblockierungsgruppe steht und R³ und R⁴ die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen, mit einer elektronenziehenden Blockierungs­ gruppe, die eine Aminquaternisierung verhindert, am Ringstickstoff substituiert;
  • (b) die erhaltenen blockierten Verbindungen mit einer starken Base, insbesondere einem Alkalimetallhydrid, behandelt und anschließend alkyliert, so daß die ent­ sprechenden in 9-Positionen OR⁵ substituierten Ver­ bindungen entstehen, worin R, R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen, oder die blockierten Verbindungen mit einem Diazo-C₁- C₆-alkan oder Tri-C₁-C₆-alkyloxoniumfluoroborat zur Alkylierung der 9-OH-Funktion behandelt, so daß die in 9-Position OR⁵ substituierten Verbindungen ent­ stehen, worin R⁵ für C₁-C₆-Alkyl steht und R, R³ und R⁴ die obigen Bedeutungen besitzen;
  • (c) falls die elektronenabziehende Blockierungs­ gruppe am Ringstickstoff eine funktionelle Gruppe ist, die von der Gruppe der Formel verschieden ist, die elektronenabziehende Blockierungsgruppe auf an sich bekannte Weise ent­ fernt, so daß man Verbindungen der allgemeinen Formel: erhält, worin R, R³, R⁴ und R⁵ die obigen Be­ deutungen besitzen, anschließend die NH-Funktion in an sich bekannter Weise acyliert, wobei eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel entsteht,
  • (d) die Carbonylfunktion in den Verbindungen der allgemeinen Formel X durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, insbe­ sondere Lithiumaluminiumhydrid, zu einer Methylen­ gruppe reduziert, wobei man Verbindungen der allge­ meinen Formel XI: erhält, worin R, R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen;
  • (e) die Hydroxyblockierungsgruppe R auf an sich bekannte Weise entfernt, so daß man Verbindungen der allge­ meinen Formel L erhält;
  • (f) falls die Verbindungen der allgemeinen Formel L eine racemische Mischung darstellen, gewünschtenfalls diese auf an sich bekannte Weise in ihre optischen Isomeren auftrennt; und
  • (g) falls ein Säureadditionssalz der Verbindungen der allgemeinen Formel L erwünscht ist, die Ver­ bindungen der allgemeinen Formel L auf an sich be­ kannte Weise mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure umsetzt.
Die Stufe (a) wird vorzugsweise in einem reaktions-inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Äther und dergleichen, mit oder ohne Erhitzen, durchgeführt.
Vorzugsweise wird in Stufe (b) die am Ringstickstoff blockier­ te Verbindung mit Natriumhydrid in einem Verhältnis von ungefähr 1 : 1,1 Mol Base pro Mol blockierter Stickstoffverbindung in einem reaktions-inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Hexa­ methylphosphoramid, Benzol, Toluol oder Diäthyläther behandelt, worauf ein Überschuß eines Di-C₁-C₆-alkyl­ sulfats, eines C₁-C₆-Alkyltosylats, eines C₁-C₆-Alkyl­ halogenids oder eines Allylhalogenids, worin der Begriff Halogenid für Br, Cl oder Jod steht, jedoch vorzugsweise Methyljodid, zugesetzt wird, um die 9-OR⁵-Funktion zu schaffen. Alternativ wird die am Ringstickstoff blockierte Verbin­ dung mit einem Überschuß einer Diazo-C₁-C₆-alkylverbindung oder eines Tri-C₁-C₆-alkoxoniumfluoroborats, jedoch am be­ vorzugsten mit Diazomethan, behandelt, um die 9-OR⁵-Funktion zu schaffen, in der R⁵ für C₁-C₆-Alkyl steht.
Wenn die Ringstickstoff-Blockierungsgruppe von der Cyclopropylcarbonylgruppe verschieden ist, wird sie in Stufe (c) auf an sich bekannte Weise entfernt. Wenn beispielsweise die Blockierungsgruppe eine Carbalkoxy- oder Trifluoracetylgruppe darstellt, wird die Verbindung vorzugsweise mit einer starken Alkalimetallbase, vorzugsweise Kaliumhydroxyd in einem C₁-C₆-Alkanol; vorzugs­ weise 95% Äthanol, hydrolysiert, wobei das entblockierte sekundäre Ringamin erhalten wird. Wenn die Blockierungsgruppe eine Cyanogruppe ist, wird die Verbindung vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Rückflußkochen und anschließendem Behandeln der Mischung mit Wasser und Natrium­ hydroxyd behandelt, um das entblockierte sekundäre Amin herzu­ stellen.
Nachdem die Ringstickstoff-Blockierungsgruppe entfernt ist, wird dann die sekundäre Aminverbindung vorzugsweise mit einem Säure­ halogenid, -anhydrid oder einem gemischten Anhydrid der Ver­ bindung der Formel
in einem reaktions-inerten organischen Lösungsmittel, wie Methy­ lenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther, mit oder ohne Erhitzen, in Gegenwart eines tertiären Amins acyliert.
Die Carbonylfunktion der Cyclopropylcarbonylgruppe wird in Stufe (d) in eine Methylengruppe, vorzugsweise durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in einem reaktions-inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyl­ äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und am be­ vorzugtesten unter Erhitzen reduziert.
In Stufe (e) wird die Hydroxy-schützende Gruppe R auf an sich bekannter Weise abge­ spalten. Wenn jedoch R für C₁-C₆-Alkyl steht, wird der Rest R vorzugsweise selektiv abgespalten, indem man die Ver­ bindung der Formel XI mit Natriumthioäthoxyd, Bortribromid, Pyridinhydrochlorid oder Bromwasserstoffsäure in einem aus dem Stand der Technik bekannten, geeigneten Lösungsmittel behandelt. Am bevorzugtesten wird die Hydroxy-schützende Gruppe R durch Reaktion mit Natriumthioäthoxyd in Dimethylformamid abgespalten, wobei die Verbindung der Formel L erhalten wird. Wenn R für Acyl oder Alkanoyl steht, entfernt man den Rest R am bevorzugtesten durch Hydrolyse.
In Stufe (g) erfolgt die Herstellung eines Säureadditions­ salzes der Verbindung der Formel L vorzugsweise nach den im Rahmen der Beispiele angegebenen allgemeinen Arbeitsverfahren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und bestimmte Zwischen­ produkte hierfür liegen in Form optischer Isomerer, beispiels­ weise rechtsdrehender, linksdrehender und racemischer Mischun­ gen, vor. Diese Verbindungen sind durch die Formeln L, XL, XLI, V, VI, VII, IX, X, XI und XII dargestellt. Diese Zwischenprodukte und Endprodukte können bei Bedarf jederzeit durch die im Verfahren als gegebenenfalls vorgesehene Stufe (f) aufgetrennt werden oder die Verbindungen der Formel L können am Ende des Verfahrens in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden. Wenn man zu Beginn des Verfahrens von der linksdrehenden Form der Ver­ bindung der Formel VII ausgeht, so wird durch das zuvor be­ schriebene Verfahren die linksdrehende Verbindung der Formel L hergestellt.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachfolgenden Formel:
worin R, R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII worin R, R³ und R⁴ die Bedeutungen gemäß Anspruch 5 besitzen, mit einer elektronenziehenden Blockierungs­ gruppe, die eine Aminquaternisierung verhindert, am Ringstickstoff substituiert;
  • (b) die erhaltenen blockierten Verbindungen mit einer starken Base, insbesondere einem Alkalimetall­ hydrid, behandelt, anschließend alkyliert, so daß die entsprechenden in 9-Stellung OR⁵ substituierten Verbindungen entstehen, worin R, R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen, oder die blockierten Verbindungen mit einem Diazo-C₁-C₆-alkan oder Tri-C₁-C₆-alkyloxoniumfluoroborat zur Alkylierung der 9-OH-Funktion behandelt;
  • (c) die elektronenabziehende Blockierungsgruppe auf an sich bekannte Weise entfernt, und
  • (d) gewünschtenfalls die freie Base in eines ihrer Säureadditionssalze überführt.
Beispiel 1 3,4-Dihydro-7-methoxy-1-methyl-2-(1H)-naphthalinon (IIa)
40,5 g (0,5 Mol) Pyrrolidin, gelöst in 50 ml Benzol, werden unter Stickstoff im Verlauf von 5 bis 10 Min. zu einer ge­ rührten Lösung von 50 g (0,284 Mol) 3,4-Dihydro-7-methoxy-2- (1H)-naphthalinon (I) in 200 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wird 1 Std. am Rückfluß gehalten und 5 ml Was­ ser werden in einer Dean-Stark-Vorrichtung gesammelt. Man kühlt die Mischung und gibt sie langsam zu 0,5 Mol Methyl­ jodid, gelöst in 300 ml Benzol, zu. Die erhaltene Mischung wird 3 Std. am Rückfluß gehalten. Anschließend gibt man 200 ml Wasser zur Reaktionsmischung zu und setzt das Rück­ flußkochen fort. Nach 30 Min. wird die Mischung gekühlt und die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser, das mit Na­ triumbisulfit gesättigt ist, gewaschen, getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Den erhaltenen Rückstand destil­ liert man, wobei man die Titelverbindung (IIa) erhält. Die Infrarot-(IR-) und kernmagnetischen Resonanz-(NMR-)Spektren stehen in Übereinstimmung mit der Struktur.
Beispiel 2 1-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-7-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro- 2-(1H)-naphthalinon-hydrogenoxalat (IIIa)
Eine Lösung von 0,12 Mol 7-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-2-(1H)- naphthalinon (IIa) in 40 ml Benzol wird zu einer am Rückfluß gehaltenen Suspension von 0,14 Mol Natriumhydrid in 100 ml Benzol zugegeben. Nach 1stündigem Rückflußkochen wird die­ se Mischung mit einer Lösung von 0,12 Mol 2-Benzylmethyl­ aminoäthylchlorid in 100 ml Benzol behandelt und 18 Std. zum Rückfluß erhitzt. Man wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert dann in verdünnter Chlorwasserstoff­ säure. Neutralisation des sauren Extrakts mit Ammonium­ hydroxid und Extrahieren mit Äther liefert ein Öl, das in ein Oxalatsalz (IIIa) überführt wird (Ausbeute 78%); Schmelzpunkt = 137 bis 139°C.
Analyse C₂₂H₂₇NO₂ · C₂H₂O₄:
Berechnet:
C 67,43; H 6,84; N 3,28%
gefunden:
C 67,25; H 7,05; N 3,50%.
Beispiel 3 2-Benzyl-2′-methoxy-5-methyl-9-oxo-6,7-benzomorphan-methyl­ bromid (IVa)
Verbindung IIIa wird durch Behandeln mit Natriumhydroxydlö­ sung, Isolieren durch Extraktion mit Äther und anschließen­ des Behandeln mit HBr in ihr Hydrobromidsalz überführt. 0,21 Mol des Hydrobromidsalzes werden in 450 ml Essigsäure gelöst und langsam mit einer Lösung von 11,2 ml Brom in 50 ml Essigsäure behandelt und ½ Std. gerührt. Man ver­ dünnt mit 2 Ltr. "Skellysolve B" (Handelsbezeichnung der Skelly Oil Company; bestehend im wesentlichen aus n-Hexan) und kühlt unter Stickstoff. Die "Skellysolve B"-Schicht wird vom gummiartigen Niederschlag dekantiert. Den Rückstand ver­ teilt man zwischen Äther und Wasser. Dieses Zweiphasensystem wird mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die Schich­ ten werden sofort getrennt und die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Konzentrieren der Ätherextrakte ergibt ein Öl. Dieses Öl wird in Aceton aufgenommen und mehrere Stunden gerührt, wobei man die Titelverbindung (IVa) in Form eines kristallinen Feststoffs in 76%iger Ausbeute erhält.
Beispiel 4 2,5-Dimethyl-2′-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (Va)
Reduzieren von Verbindung IVa in Essigsäure unter Verwen­ dung von Wasserstoff und 10% Palladium-auf-Aktivkohle lie­ fert die Titelverbindung (Va) in 92%iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 145 bis 149°C. Diese Verbindung ist eine be­ kannte Verbindung [E. L. May und Mitarbeiter, J. Org. Chem., 25, 1386 (1960)]. Diese Synthese stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen dar.
Beispiel 5 2,5-Dimethyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-6,7-benzomorphan (VIa)
0,02 Mol 2,5-Dimethyl-2′-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (V) (J. G. Murphy, J. H. Ager und E. L. May, J. Org. Chem., 25, 3386 [1960]) und 8 g Kobalt-II-chlorid-hexahydrat werden in 100 ml 95%igem Äthanol durch leichtes Erwärmen gelöst und anschließend ½ Std. bei Raumtemperatur gerührt. 4 g Natriumborhydrid werden unter Rühren und unter Stickstoff portionsweise zuge­ setzt. Die erhaltene dunkle Mischung wird bei Raumtemperatur 18 Std. unter Stickstoff gerührt. 75 ml 6n Chlorwasserstoff­ säure werden vorsichtig zugesetzt und das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene blaue Lösung wird mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylen­ chlorid extrahiert. Trocknen und Konzentrieren der Extrakte ergibt 4,9 g kristallines Material, das gemäß GLC (Gas­ Flüssig-Chromatographie)-Analyse aus 88% α-Hydroxy- und 9% β-Hydroxyisomeren besteht. Kristallisation aus Äthyl­ acetat/"Skellysolve B" (Handelsbezeichnung der Skelly Oil Company, im wesentlichen n-Hexan) ergibt das reine α-Iso­ mere (VIa) mit Schmelzpunkt 115,0 bis 116,5°C (Lit. H. Kugita und E. L. May, J. Org. Chem. 26, 1954 [1961], Schmelzpunkt 115,5 bis 117°C).
Beispiel 6 9α-Hydroxy-2′-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (VIIa)- hydrogenoxalat
0,014 Mol Verbindung VIa werden mit 50 ml Acetanhydrid während 2 Std. bei Dampfbadtemperatur acetyliert, wobei man die 9α-Acetoxyverbindung erhält. Dieses Material nimmt man in 75 ml Benzol auf, behandelt mit 2 g Kaliumcarbonat und 5 ml Äthylchloroformiat und erhitzt 18 Std. auf Rück­ flußtemperatur. Die erhaltene Mischung wird mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigtem Natrium­ chlorid gewaschen. Die wäßrigen Schichten werden noch zwei­ mal mit Benzol extrahiert. Die Benzolschichten trocknet man (K₂CO₃) und konzentriert, wobei man 9α-Acetoxy-2-carbäthoxy- 2′-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan erhält. Dieses Material wird mit Natriumhydroxyd (25 g/85% Pellets) in 125 ml rück­ flußkochendem, 95%igem Äthanol während 66 Std. hydrolysiert. Den Äthanol entfernt man unter vermindertem Druck. Der Rück­ stand wird mit verdünntem Natriumbicarbonat behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man das Titelprodukt (VIIa) erhält, das in 95%igem Äthanol in sein Hydrogenoxalatsalz überführt wird. Ausbeute 89%; Schmelzpunkt = 212 bis 215°C.
Analyse C₁₄H₁₉NO₂ · C₂H₂O₄:
Berechnet:
C 59,43; H 6,55; N 4,33%;
gefunden:
C 59,58; H 6,31; N 4,44%.
Beispiel 7 2-Cyclopropylmethyl-2′,9α-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzo­ morphan (XIa)-hydrochlorid
0,015 Mol Verbindung VIIa in Form der freien Base in 50 ml Methylenchlorid und 8 ml Triäthylamin werden mit 2,3 ml Cyclopropylcarbonylchlorid unter Stickstoff behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 Std. gerührt und anschließend mit 7 ml Methanol behandelt, 5 Min. gerührt und zur Trockene konzentriert. Den Rückstand nimmt man in Toluol auf und wäscht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigtem Natriumcarbonat. Trocknen und Konzentrieren der Toluolextrakte ergibt 2-Cyclopropylcarbonyl-2′-methoxy- 9α-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (IXa, angenähert 100%ige Ausbeute - <98% Reinheit nach GLC-Analyse). Eine Lösung von Verbindung IXa in 25 ml Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 0,015 m NaH in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff zugegeben, nach ½ Std. gibt man Methyljodid in zwei Portionen im Abstand von einer Stunde (jeweils 1 ml) zu und rührt die Mischung weitere 16 Std. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man 2-Cyclopropylcarbonyl-2′,9α-dimethoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan (Xa, angenähert 100%ige Ausbeute mit ≈98%iger Reinheit durch GLC-Analyse) erhält. Dieses Material wird mit LiAlH₄ in Tetrahydrofuran während 16 Std. reduziert, wobei man das Titelprodukt erhält, das in Form des kristallinen Hydrochloridsalzes (1,4 g, 85%ige Ausbeute) mit Schmelz­ punkt 230 bis 233°C isoliert wird.
Analyse C₁₉H₂₇NO₂ · HCl:
Berechnet:
C 67,54; H 8,35; N 4,15%;
gefunden:
C 67,58; H 8,46; N 4,36%.
Beispiel 8 2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan (XIIa)
Eine Mischung von 0,0028 Mol Verbindung XIa und 0,05 m Na­ triumthioäthoxyd (hergestellt aus Natriumhydrid und Äthyl­ mercaptan) in 80 ml Dimethylformamid wird 3 Std. auf Rück­ flußtemperatur erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck. Den Rückstand behandelt man mit Toluol und extrahiert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Die Säureextrakte werden basisch gemacht (Na₂CO₃) und mit Methy­ lenchlorid extrahiert, wobei man Verbindung XIIa erhält, die aus Acetonitril kristallisiert wird. Schmelzpunkt = 188 bis 189°C.
Analyse C₁₈H₂₅NO₂:
Berechnet:
C 75,22; H 8,77; N 4,87%
gefunden:
C 75,31; H 8,85; N 5,18%.
Beispiel 9 5,9β-Dimethyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-6,7-benzomorphan (VIIb)- fumarat
Eine am Rückfluß gehaltene Mischung von 0,032 Mol 9α-Hydroxy- 2′-methoxy-2,5,9β-trimethyl-6,7-benzomorphan [die von May et al. in J. Org. Chem. 26, 188 (1961) hergestellte und be­ schriebene Verbindung] und 26 g Kaliumcarbonat in 150 ml Benzol werden mit einer Lösung von 0,095 m Trichloräthyl­ chlorformiat in 100 ml Benzol behandelt. Nach 60stündigem Erhitzen auf Rückflußtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 200 ml Wasser behandelt und ½ Std. gerührt. Die Benzol­ schicht wird abgetrennt, mit gesättigtem Natriumchlorid ge­ waschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, wobei man rohes 2-Trichlorcarbäthoxy-5,9β-dimethyl-9α-hydroxy-2-methoxy-6,7- benzomorphan erhält. Dieses Material nimmt man in 100 ml Essigsäure auf und gibt es im Verlauf von ½ Std. zu einer Suspension von 40 g Zink in 100 ml Essigsäure unter Stick­ stoff zu. Nach beendeter Zugabe gibt man 20 g weiteres Zink zu und rührt noch 1 Std. Das Zink entfernt man durch Filtrie­ ren und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd behandelt und mehrmals mit Chloro­ form extrahiert, wobei man Material der Formel VIIb erhält, das durch Reaktion mit 3,9 g Fumarsäure in n-Propanol in ein Fumaratsalz mit Schmelzpunkt <250°C überführt wird.
Analyse C₁₅H₂₁NO₂ · ½ C₄H₄O₄:
Berechnet: C 66,86; H 7,59; N 4,59%;
gefunden:
C 66,92; H 7,83; N 4,66%.
Beispiel 10 2-Cyclopropylcarbonyl-5,9β-dimethyl-9α-hydroxy-2′-methoxy- 6,7-benzomorphan (IXb)
Eine Lösung von 0,012 Mol Verbindung VIIb (freie Base) in 30 ml Methylenchlorid und 4 ml Triäthylamin werden mit einer Lösung von 0,02 Mol Cyclopropylcarbonylchlorid in 20 ml Methylenchlorid behandelt. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und verdünntem Natriumcarbo­ nat gewaschen. Trocknen (MgSO₄) und Konzentrieren der orga­ nischen Extrakte ergibt die Titelverbindung IXb, die aus 95% Äthanol kristallisiert wird.
Beispiel 11 2-Cyclopropylmethyl-2′,9α-dimethoxy-5,9β-dimethyl-6,7-benzo­ morphan (XIb)-fumarat
Eine Lösung von 0,00635 Mol Verbindung IXb in 30 ml Dimethyl­ formamid wird mit Natriumhydrid (760 mg einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) unter Rühren unter Stickstoff be­ handelt. Nach ½ Std. werden 1 ml Methyljodid zugegeben und weitergerührt. Weitere 1 ml Methyljodid werden 1 Std. später zugesetzt und man rührt noch 18 Std. Einige Tropfen Essigsäure werden zugesetzt und das Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck entfernt. Den Rückstand behandelt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei man 2-Cyclopropylcarbonyl-2′,9α-dimethoxy-5,9β-dimethyl-6,7- benzomorphan (Xb), das mit Mineralöl kontaminiert ist, er­ hält. Das Mineralöl wird durch Behandeln mit n-Pentan ent­ fernt und Extrahieren mit Acetonitril ergibt Verbindung Xb (96% rein nach GLC). Das Material Xb wird mit 720 mg LiAlH₄ in 40 ml Tetrahydrofuran während 18 Std. reduziert, wobei man Verbindung XIb erhält, die ein kristallines Hydrogen­ fumarat bildet. Man erhält 2,1 g (78% Ausbeute) mit Schmelzpunkt 154 bis 155°C.
Analyse C₂₀H₂₉NO₂ · C₄H₄O₄:
Berechnet:
C 66,80; H 7,71; N 3,25%;
gefunden:
C 66,54; H 7,86; N 3,73%;
C 66,44; H 8,00; N 3,43.
Beispiel 12 2-Cyclopropylmethyl-5,9β-dimethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-6,7- benzomorphan (XIIb)-fumarat
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIb, so erhält man die Titelverbindung XIIb in Form eines Hydrogenfumarats mit Schmelzpunkt 191 bis 194°C.
Analyse C₁₉H₂₇NO₂ · C₄H₄O₄:
Berechnet:
C 66,16; H 7,48; N 3,36%;
gefunden:
C 65,63; H 7,76; N 3,01; H₂O 0,35%.
Beispiel 13 Auftrennung von (±)-2,5-Dimethyl-2′-methoxy-9-oxo-6,7-benzo­ morphan (Va) A) (+)-2,5-Dimethyl-2′-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan-(+)- hydrogentartrat
Eine Mischung von 0,072 Mol Verbindung V (racemisch) und 0,072 Mol (+)-Weinsäure wird in 150 ml Wasser und 30 ml 95%igem Äthanol aufgenommen, filtriert und auf 150 ml konzentriert und zur Kristallisation bei 0 bis 5°C gela­ gert. Man sammelt die Kristalle, wäscht mit 95%igem Äthanol und kristallisiert aus 50% wäßrigem Äthanol um, wobei man 10,1 g (Ausbeute 66%) (+)-2,5-Dimethyl-2′- methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan-(+)-hydrogentartrat-dihydrat erhält.
Analyse C₁₅H₁₉NO₂ · C₄H₆O₆ · 2H₂O:
Berechnet:
C 52,89; H 6,78; N 3,25%; H₂O 8,3%
gefunden:
C 52,89; H 7,07; N 3,17; H₂O 8,94%.
Die freie Base wird durch Auflösen des Tartrats in Wasser und Basischmachen der Lösung mit Matriumcarbonat isoliert. Man extrahiert die Mischung mit Diäthyläther, wäscht mit Was­ ser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Die Rotation der freien Base beträgt +86,5° (c = 1,038, 95% Äthanol).
B) (-)-2,5-Dimethyl-2′-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan-(-)- hydrogentartrat
Die erste Mutterlauge des (+)-Isomeren im obigen Teil A) wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Methylen­ chlorid extrahiert, wobei man 10,3 g eines Öls erhält. Die­ ses Öl behandelt man mit 6,5 g (-)-Weinsäure und nimmt in 100 ml Wasser und 30 ml heißem 95%igem Äthanol auf, fil­ triert, konzentriert auf ungefähr 100 ml und kühlt zur Kristallisation bei 0 bis 5°C. Man sammelt die Kristalle und kristallisiert aus 100 ml 50%igem wäßrigem Äthanol um, wobei man 10,6 g (Ausbeute 68%) (-)-2,5-Dimethyl-2′- methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan-(-)-hydrogentartrat mit Schmelzpunkt 157,5 bis 158,5°C und -48,50 (c = 1,047, Wasser) erhält.
Analyse C₁₅H₁₉NO₂ · C₄H₆O₆ · 2H₂O:
Berechnet:
C 52,89; H 6,78; N 3,25; H₂O 8,35%;
gefunden:
C 52,17; H 6,99; N 3,00; H₂O 9,10%
Die freie Base wird wie im obigen Teil A) beschrieben iso­ liert und die optische Drehung beträgt -85,5° (c = 1,054, 95% Äthanol).
Beispiel 14 (-)-2,5-Dimethyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-6,7-benzomorphan- [(-)-VIa]
0,0765 Mol (-)-2,5-Dimethyl-2′-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (freie Base) wird auf einer Parr-Schüttelvorrichtung in 250 ml 95%igem Äthanol unter Verwendung von 150 mg Platin­ oxyd als Katalysator hydriert. Die theoretische Aufnahme wird nach 1½ Std. festgestellt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand er­ hält, der aus Toluol umkristallisiert wird, wobei man 18,2 g reines Titelprodukt (Ausbeute 96%) mit Schmelzpunkt 146,5 bis 148°C und -56,5° (c = 1,022, 95% Äthanol) erhält. GLC zeigt an, daß eine reine Verbindung (nur das α-Isomere) vorliegt.
Analyse C₁₅H₂₁NO₂:
Berechnet:
C 72,84; H 8,56; N 5,66%;
gefunden:
C 73,29; H 8,62; N 5,66%.
Beispiel 15 (-)-9α-Hydroxy-2′-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan [(-)-VIIa]
Eine Mischung von 0,033 Mol (-)-Verbindung VIa und 16,5 g Ka­ liumcarbonat in 160 ml Toluol wird mit 16,5 ml Trichloräthyl­ chlorformiat unter Rühren behandelt. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff 18 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen behandelt man die Mischung mit 100 ml Wasser und trennt die Schichten ab. Die wäßrige Schicht wird wiederum mit Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden gewaschen (gesättigtes Natriumchlorid), getrocknet (K₂CO₃) und kon­ zentriert. Den Rückstand nimmt man in 120 ml Methanol und 12 ml Wasser auf, kühlt, behandelt mit 12 g Kaliumhydroxyd und rührt 45 Min. bei 0 bis 5°C. Man gibt 12 ml Essigsäure zu und konzentriert die Lösung. Der Rückstand wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Toluol extrahiert, wobei man (-)-2-Trichlorcarbäthoxy-9α-hydroxy- 2′-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan erhält. Dieses Ma­ terial wird in 100 ml Essigsäure aufgenommen und langsam zu einer warmen Suspension von 15 g Zinkstaub in 50 ml Essigsäure unter Stickstoff zugegeben. Nachdem die anfäng­ liche Reaktion abgeklungen ist, wird die Mischung ½ Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man entfernt das Zink durch Filtrieren (unter Stickstoff) und konzentriert das Filtrat. Behandeln des Rückstands mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und Extrahieren mit Chloroform ergibt 8 g (-)-Verbindung VIIa (Ausbeute 100%), das nach GLC-Analyse ∼97% rein ist. Dieses Material bildet ein kristallines Hydrochlorid­ salz mit Schmelzpunkt <250°C, -29,6° (c = 1,015, 95% Äthanol).
Analyse C₁₄H₁₉NO₂ · HCl:
Berechnet:
C 62,33; H 7,47; N 5,19%;
gefunden:
C 62,31; H 7,22; N 5,56%.
Beispiel 16 (-)-2-Cyclopropylmethyl-2′,9a-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzo­ morphan [(-)-XIa]
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 7 die dort verwendete Verbindung VIIa durch eine äquimolare Menge an Verbindung (-)-VIIa, so erhält man das Titelprodukt (-)-XIa in 92%iger Ausbeute nach Reinigen durch Chromatographie auf Aluminiumoxyd (Eluieren mit Benzol/Äther). Man ver­ wendet anstelle von Methylenchlorid bei der ersten Reak­ tionsstufe Toluol. Das Produkt wird als Oxalatsalz mit Schmelzpunkt 185,5 bis 186,5°C und -48,9° (c = 0,966, 95% Äthanol) kristallisiert.
Analyse C₁₉H₂₇NO₂ · C₂H₂O₄:
Berechnet:
C 64,43; H 7,47; N 3,58%;
gefunden:
C 64,32; H 7,31; N 3,70%.
Beispiel 17 (-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan [(-)-XIIa]
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an Verbindung (-)-XIa, so erhält man die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 180,0 bis 180,5°C.
Analyse C₁₈H₂₅NO₂:
Berechnet:
C 75,22; H 8,77; N 4,87%;
gefunden:
C 75,62; H 8,50; N 4,69%.
Verbindung (-)-XIIa bildet ein kristallines Fumaratsalz mit Schmelzpunkt 179,0 bis 180,0°C; -57,4° (c = 1,011, 95% Äthanol).
Analyse C₁₈H₂₅NO₂ · ½ (C₄H₄O₄):
Berechnet:
C 69,54; H 7,88; N 4,06%;
gefunden:
C 69,70; H 7,87; N 3,78%.
Beispiel 18 (+)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan [(+)-XIIa]
Aufeinanderfolgender Ersatz in den Arbeitsweisen gemäß Bei­ spielen 14 bis 17 des dort verwendeten linksdrehenden Iso­ meren durch eine äquimolare Menge des rechtsdrehenden Iso­ meren (+)-VIa liefert das Titelprodukt (+)-XIIa mit Schmelzpunkt 147,0 bis 148,0°C in Form des Tartratsalzes; +37,3° (c = 1,002, 95% Äthanol).
Analyse (C₁₈H₂₅NO)₂ · C₄H₆O₆ · ½ H₂O:
Berechnet:
C 64,67; H 7,87; N 3,77; H₂O 2,42%;
gefunden:
C 65,14; H 7,68; N 4,10; H₂O 3,14%.
Beispiel 19 2-Cyclopropylmethyl-9α-äthoxy-2′-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan (XId)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 7 das dort verwendete Methyljodid durch eine äquimolare Menge an Äthyljodid, so erhält man die Titelverbindung XId, die in Form des Hydrochloridsalzes isoliert wird. Ausbeute 83%; Schmelzpunkt = 236 bis 240°C.
Analyse C₂₀H₂₉NO₂ · HCl:
Berechnet:
C 68,26; H 8,59; N 3,98%;
gefunden:
C 68,65; H 8,56; N 4,13%.
Beispiel 20 2-Cyclopropylmethyl-9α-äthoxy-2′-hydroxy-5-methyl-6,7- benzomorphan (XIId)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an Verbindung XId, so erhält man die Titelverbindung, die in Form des Hydrochloridsalzes, das 1 Mol Acetonsolvat ent­ hält, mit Schmelzpunkt 136 bis 145°C isoliert wird.
Analyse C₁₉H₂₇NO₂ · HCl · C₃H₆O:
Berechnet:
C 66,78; H 8,60 N 3,54%;
gefunden:
C 67,15; H 8,60; N 3,85%.
Beispiel 21 9α-Allyloxy-2-cyclopropylmethyl-2′-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan-hydrochlorid (XIe)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 7 das dort verwendete Methyljodid durch eine äquimolare Menge an Allylbromid, so erhält man die Titelverbindung in Form des Hydrochloridsalzes XIe mit Schmelzpunkt 222 bis 227°C.
Analyse C₂₁H₂₉NO₂ · HCl:
Berechnet:
C 69,30; H 8,31; N 3,85%;
gefunden:
C 69,21; H 8,38; N 3,95%.
Beispiel 22 9α-Allyloxy-2-cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-5-methyl-6,7- benzomorphan (XIIe)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIe, so erhält man die Titelverbindung XIIe, die in Form des Hydrochloridsalzes mit Schmelzpunkt 255 bis 260°C isoliert wird.
Analyse C₂₀H₂₇NO₂ · HCl:
Berechnet:
C 68,65; H 8,07; N 4,00%;
gefunden:
C 68,39; H 7,94; N 4,22%.
Beispiel 23 3,4-Dihydro-7-methoxy-1-äthyl-2-(1H)-naphthalinon (IIk)
Zu einer gerührten Lösung von 50 g (0,284 Mol) Verbindung Ia (3,4-Dihydro-7-methoxy-2-(1H)-naphthalinon), gelöst in 200 ml trockenem Benzol, gibt man während 5 bis 10 Min. unter Stickstoff 40,5 g (0,5 Mol) Pyrrolidin, gelöst in 50 ml Benzol, zu. Die Mischung wird 1 Std. am Rückfluß gehalten, und 5 ml werden in einer Dean-Stark-Vorrichtung gesammelt. Man kühlt die Mischung und gibt sie langsam zu 0,5 Mol Äthyljodid, das in 300 ml Benzol gelöst ist. Die erhaltene Mischung wird 3 Std. am Rückfluß gehalten. Anschließend gibt man 200 ml Wasser zur Reaktionsmischung zu und setzt das Rückflußkochen fort. Nach 30 Min. wird die Mischung gekühlt, die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser, das mit Natriumbisulfit gesättigt ist, gewaschen und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand destilliert man, wobei man die Titelverbindung IIk erhält.
Beispiel 24 1-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-7-methoxy-1-äthyl-3,4-dihydro-2- (1H)-naphthalinon-hydrogenoxalat (IIIk)
Eine Lösung von 0,12 Mol 7-Methoxy-1-äthyl-3,4-dihydro-2-(1H)-naphthalinon (IIk) in 40 ml Benzol wird zu einer am Rückfluß gehaltenen Suspension von 0,14 ml Natriumhydrid in 100 ml Benzol zugegeben. Nach 1 Std. Rückflußkochen wird diese Mischung mit einer Lösung von 0,12 Mol 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid in 100 ml Benzol behandelt und 18 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gewaschen und anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Neutralisieren des sauren Extrakts mit Ammoniumhydroxyd und Extrahieren mit Äther liefert ein Öl, das in ein Oxalatsalz (IIIk) überführt wird.
Beispiel 25 2-Benzyl-5-äthyl-2′-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan-metho­ bromid (IVk)
Die Verbindung IIIk wird durch Behandeln mit einer Natriumhydroxydlösung, Isolieren durch Extrahieren mit Äther und anschließende Behandlung mit HBr in ihr Hydrobromidsalz überführt. Dieses Hydrobromidsalz wird in Essigsäure gelöst und langsam mit einer Lösung von Brom in 50 ml Essigsäure behandelt und ½ Std. gerührt. Man verdünnt mit 2 Ltr. "Skellysolve B" (Handelsbezeichnung der Skelly Oil Company, im wesentlichen n-Hexan) und kühlt unter Stickstoff. Die "Skellysolve B"-Schicht wird von dem gummiartigen Niederschlag dekantiert. Dieser Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Das erhaltene Zweiphasensystem wird mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Man trennt sofort die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther. Konzentrieren der Ätherextrakte liefert ein Öl. Dieses Öl wird in Aceton aufgenommen und mehrere Stunden gerührt, wobei man die Titelverbindung IVk in Form eines kristallinen Feststoffs erhält.
Beispiel 26 5-Äthyl-2′-methoxy-2-methyl-9-oxo-6,7-benzomorphan (Vk)
Reduktion von Verbindung IVk in Essigsäure unter Verwendung von Wasserstoff und 10% Palladium-auf-Aktivkohle liefert Verbindung Vk.
Beispiel 27 5-Äthyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-2-methyl-6,7-benzomorphan (VIk)
Eine Mischung von 0,02 Mol 5-Äthyl-2′-methoxy-2-methyl-9-oxo-6,7-benzomorphan (V) und 8 g Kobalt-II-chlorid-hexahydrat in 100 ml 95%igem Äthanol wird leicht erwärmt, um die Komponenten zu lösen, und anschließend ½ Std. bei Raumtemperatur gerührt.
4 g Natriumborhydrid werden portionsweise unter Rühren unter Stickstoff zugesetzt. Die erhaltene dunkle Mischung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 18 Std. gerührt. Man gibt 75 ml 6 n Chlorwasserstoffsäure vorsichtig zu und entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck. Die erhaltene blaue Lösung wird mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Trocknen und Konzentrieren der Extrakte gibt ein Produkt, vom den durch GLC-Analyse festgestellt wird, daß es hauptsächlich das gewünschte 9α-Isomere (VIk) ist.
Beispiel 28 5-Äthyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-6,7-benzomorphan (VIIk-hydro­ genoxalat)
0,014 Mol Verbindung VIk werden mit 50 ml Acetanhydrid bei Dampfbadtemperatur während 2 Std. acetyliert, wobei man die 9α-Acetoxyverbindung erhält. Dieses Material wird in 75 ml Benzol aufgenommen, mit 2 g Kaliumcarbonat und 5 ml Äthylchloroformiat behandelt und 18 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Mischung wird mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die wäßrigen Schichten extrahiert man noch zweimal mit Benzol. Die Benzolschichten werden getrocknet (K₂CO₃) und konzentriert, wobei man 9α-Acetoxy-2- carbäthoxy-2′-methoxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan erhält. Dieses Material wird mit Kaliumhydroxyd (25 g - 85% Pellets) in 125 ml am Rückfluß gehaltenem, 95%igem Äthanol während 66 Std. hydrolysiert. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Den Rückstand behandelt man mit verdünntem Natriumbicarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei man das Produkt (VIIk) erhält, das in 95% Äthanol in sein Hydrogenoxalatsalz überführt wird.
Beispiel 29 2-Cyclopropylmethyl-2′,9α-dimethoxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan (XIk)-hydrochlorid
0,015 Mol Verbindung VIIk in Form der freien Base in 50 ml Methylenchlorid und 8 ml Triäthylamin werden mit 2,3 ml Cyclopropylcarbonylchlorid unter Stickstoff behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung 1 Std. und behandelt mit 7 ml Methanol, rührt 5 Min. und konzentriert zur Trockene. Den Rückstand nimmt man in Toluol auf und wäscht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat. Trocknen und Konzentrieren der Toluolextrakte ergibt 2-Cyclopropylcarbonyl-2′-methoxy-9α- hydroxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan (IXk). Eine Lösung von Verbindung IXk in 25 ml Methylformamid wird zu einer Suspension von 0,015 Mol NaH in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff zugegeben. Nach ½ Std. wird Methyljodid in zwei Portionen im Abstand von 1 Std. (1 ml jeweils) zugegeben, und die Mischung wird weitere 16 Std. gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man 2-Cyclopropylcarbonyl-2′,9α-dimethoxy- 5-äthyl-6,7-benzomorphan (Xk) erhält. Dieses Material wird mit LiAlH₄ in Tetrahydrofuran während 16 Std. reduziert, wobei man das Titelprodukt erhält, das in Form des kristallinen Hydrochloridsalzes isoliert wird.
Beispiel 30 2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-5-äthyl-9α-methoxy-6,7-benzo­ morphan (XIIk)
Eine Mischung von 0,0028 Mol Verbindung XIk und 0,05 Mol Natriumthioäthoxyd (hergestellt aus Natriumhydrid und Äthylmercaptan) in 80 ml Dimethylformamid wird 3 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Den Rückstand behandelt man mit Toluol und extrahiert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Man macht die sauren Extrakte basisch (Na₂CO₃) und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei man die Titelverbindung XIIk erhält, die aus Acetonitril kristallisiert wird.
Beispiel 31 3,4-Dihydro-7-methoxy-1-allyl-2-(1H)-naphthalinon (IIm)
40,5 g (0,5 Mol) Pyrrolidin, gelöst in 50 ml Benzol, werden im Verlauf von 5 bis 10 Min. unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 50 g (0,0284 Mol) Verbindung Ia (3,4- Dihydro-7-methoxy-2-(1H)-naphthalinon) in 200 ml trockenem Benzol zugegeben. Man hält die Mischung 1 Std. am Rückfluß und sammelt 5 ml Wasser in einer Dean-Stark-Vorrichtung. Die Mischung wird gekühlt und langsam zu 60,5 g (0,5 Mol) Allylbromid, gelöst in 300 ml Benzol, zugegeben. Die erhaltene Mischung hält man 3 Std. am Rückfluß. Anschließend werden 200 ml Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben, und das Rückflußkochen wird fortgesetzt. Nach 90 Min. wird die Mischung gekühlt, die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser, anschließend mit durch Natriumchlorid gesättigtem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man 52,20 g (Ausbeute 85%) der Titelverbindung IIm mit Siedepunkt 106 bis 112°/0,01 bis 0,05 mm erhält. Die Infrarot-(IR-) und kernmagnetischen Resonanz-(NMR-)Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C₁₄H₁₆O₂:
Berechnet:
C 77,74; H 7,45%;
gefunden:
C 77,47; H 7,50%.
Beispiel 32 3,4-Dihydro-7-methoxy-1-allyl-1-(2-dimethylaminoäthyl)-2-(1H)- naphthalinon-hydrobromid (IIIm)
Eine Mischung von 400 ml trockenem Benzol, 22 g (0,25 Mol) tert.-Amylalkohol und 10,62 g (0,25 Mol) Natriumhydrid werden 30 Min. oder bis zu dem Zeitpunkt, zu dem das gesamte Hydrid verbraucht ist, unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Anschließend gibt man 47,2 g (0,22 Mol) Verbindung IIm in 100 ml Benzol zu, während man den Überschuß an Amylalkohol abdestilliert. Weitere 100 ml Benzol werden zugegeben und abdestilliert. Anschließend gibt man 28 g (0,3 Mol) 2-Chlor-N,N-dimethylaminoäthan in 100 ml Benzol tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung wird 20 Std. am Rückfluß gehalten, zweimal mit Wasser gewaschen, mit Äther verdünnt und mit 1 n-HCl extrahiert. Den sauren Extrakt wärmt man 1 Std. auf 60°C, kühlt und extrahiert mit Äther, wobei man 15 g Verbindung IIm gewinnt. Der saure Extrakt wird dann gekühlt, mit NH₄OH basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Man trocknet ihn über Kaliumcarbonat, behandelt mit Aktivkohle und nach dem Filtrieren mit trockener HBr. Man erhält 33,87 g (Ausbeute 61,5%) HBr-Salz von Verbindung IIIm. Nach Umkristallisation aus Methanol/Äther schmilzt die Verbindung bei 139 bis 140°C. IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C₁₈H₂₅NO₂ · HBr:
Berechnet:
C 58,69; H 7,11; N 3,80%;
gefunden:
C 58,63; H 7,16; N 3,59%.
Beispiel 33 3-Brom-3,4-dihydro-7-methoxy-1-allyl-1-(2-dimethylamino­ äthyl)-2-(1H)-naphthalinon-hydrobromid (LVm)
Zu einer gerührten Lösung von 15 g (41 mMol) Verbindung IIIm in 100 ml Methylenchlorid und 300 ml Tetrahydrofuran (THF) gibt man in der Dunkelheit eine Lösung von 20,58 g (41,5 mMol) Pyrrolidonhydrobribromid in 300 ml THF im Verlauf von 4 Std. zu. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösungsmittel werden zur Trockene eingedampft, und der feste Rückstand wird aus 700 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 12,7 g (Ausbeute 68,5%) Verbindung LVm mit Schmelzpunkt 149 bis 150°C erhält. IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C₁₈H₂₄NO₂Br · HBr:
Berechnet:
C 48,34; H 5,63; N 3,13%;
gefunden:
C 48,64; H 5,70; N 3,14%.
Beispiel 34 5-Allyl-2′-methoxy-2-methyl-9-oxo-6,7-benzomorphan-metho­ bromid (LXm)
12,6 g (0,028 Mol) des HBr-Salzes von Verbindung LVm werden in eiskaltem Wasser gewaschen, in einen Scheidetrichter gegeben und mit Äther bedeckt. Man gibt ausreichend konz. Ammoniumhydroxyd zu, um die Mischung alkalisch zu machen, und extrahiert die freie Base von Verbindung LVm und trennt so schnell wie möglich ab. Der Äther wird eingedampft, und der Rückstand wird in Aceton gelöst und über Nacht stehengelassen. Man erhält 6,55 g (Ausbeute 65,5%) feste Verbindung LXm. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt sie bei 175 bis 177°C. IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C₁₇H₂₁NO₂ · CH₃Br · ½ H₂O:
Berechnet:
C 57,60; H 6,71; N 3,73%;
gefunden:
C 57,44; H 6,78; N 3,58%.
Beispiel 35 5-Allyl-2′-methoxy-2-methyl-9-oxo-6,7-benzomorphan (Vm)
Eine Suspension von 2 g (5,46 mMol) Verbindung LXm in 25 ml 1-Octanol wird 15 Min. unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Mischung in 40 ml 0,5 n HCl gegossen und zweimal mit 100 ml Petroläther extrahiert, um das Octanol zu entfernen. Die Wasserschicht wird mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht, und die freie Base wird mit Benzol extrahiert, wobei man nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels 1,23 g eines Öls (Verbindung VIm) erhält. Man rührt das Öl mit einer Lösung von 350 mg Oxalsäure in 5 ml Wasser während 1 Std. und läßt dann 16 Std. bei 5°C stehen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, wobei man 980 mg (Ausbeute 47%) des Oxalats von Verbindung Vm erhält, das 1 Mol Kristallwasser enthält. Schmelzpunkt=156 bis 162°C. Das aus Wasser umkristallisierte Produkt schmilzt bei 160 bis 161°C unter Verlust von Wasser bei 110°C.
Analyse C₁₇H₂₁NO₂ · C₂H₂O₄ · H₂O:
Berechnet:
C 60,15; H 6,64; N 3,69%;
gefunden:
C 60,52; H 6,72; N 3,70%.
Beispiel 36 5-Allyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-2-methyl-6,7-benzomorphan (VIm)
Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (62 ml einer 25%igen Lösung, ∼60 mMol) wird mit 150 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt und unter Stickstoff auf -45°C gekühlt. Anschließend gibt man eine Lösung von 8,58 g (31,6 mMol) Verbindung Vm in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu. Nach 1stündigem Rühren bei -45°C wird das so erhaltene gelatineartige Material im Vakuum konzentriert. Das zurückgebliebene Öl wird in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wobei man 8,88 g des Alkohols (VIm) erhält. Kristallisieren des zurückgebliebenen Öls aus Äther/Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60°C) liefert 6,32 g (Ausbeute 72%) kristallines Material (VIm). Die Mutterlaugen werden durch Chromatographie auf 100 g Silikagel unter Verwendung einer 1 : 1-Mischung von Methanol : Äther gereinigt, wobei man 2,00 g (Ausbeute 23%) des reinen Alkohols (VIm) erhält. Die analytische Probe wird aus Aceton/Äther/Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60°C) umkristallisiert und schmilzt bei 73 bis 79°C.
Analyse C₁₇H₂₃NO₂:
Berechnet:
C 74,69; H 8,48; N 5,12%;
gefunden:
C 74,26; H 8,73; N 5,19%.
Beispiel 37 5-Allyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-6,7-benzomorphan (VIIm)- hydrogenoxalat
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 6 die dort verwendete Verbindung VIa durch eine äquimolare Menge an Verbindung VIm, so erhält man die Titelverbindung VIIm. Die Verbindung wird durch Kristallisation des Oxalatsalzes aus Methanol/Äther gereinigt, wobei man eine Probe erhält, die bei 173 bis 176°C schmilzt. Die analytische Probe wird durch Molekulardestillation der freien Base bei 150°C/5×10⁻⁴ mm Hg gereinigt.
Analyse C₁₆H₂₁NO₆:
Berechnet:
C 74,10; H 8,16; N 5,40%;
gefunden:
C 73,92; H 8,27; N 5,36%.
Beispiel 38 5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2′,9a-dimethoxy-6,7-benzo­ morphan (XIm) A) 5-Allyl-N-cyclopropylcarbonyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-6,7- benzomorphan (IXm)
Eine Lösung von 4,07 g (15,7 mMol) des Hydroxyamins VIIm in 200 ml Methylenchlorid und 5 ml Triäthylamin wird unter Stickstoff tropfenweise mit 1,80 g (17,25 mMol) Cyclopropylcarbonylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man 4,12 g (80%) des rohen Amids (IXm) erhält. Kristallisieren aus Benzol/Äther liefert eine Probe, die bei 146 bis 147°C schmilzt.
Analyse C₂₀H₂₅NO₃:
Berechnet:
C 73,37; H 7,70; N 4,28%;
gefunden:
C 73,53; H 7,71; N 4,32%.
B) 5-Allyl-N-cyclopropylcarbonyl-2′,9α-dimethoxy-6,7-benzo­ morphan (Xm)
Zu einer Suspension von 950 mg (21,9 mMol) einer 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl, die mit Benzol gewaschen ist, in 125 ml trockenem Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff 2,39 g (7,30 mMol) des Alkohols IXm. Die Mischung wird 0,5 Std. bei 50°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5,18 g (36,5 mMol) Methyljodid behandelt. Man rührt 3,0 Std. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft, wobei man 2,45 g (quantitativ) des Amids Xm erhält. Das rohe Produkt wird durch Destillation durch Verdampfen (evaporative distillation) bei 160°C/5×10⁻⁴ mm Hg gereinigt.
Analyse C₂₁H₂₇NO₃:
Berechnet:
C 73,87; H 7,97; N 4,10%;
gefunden:
C 74,08; H 8,11; N 4,05%.
C) 5-Allyl-N-cyclopropylmethyl-2′,9α-dimethoxy-6,7-benzo­ morphan (XIm)
2,30 g (6,74 mMol) des Amids IXm werden zu einer Suspension von 770 mg (20,2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 3 Std. am Rückfluß gehalten, anschließend gekühlt, und das überschüssige Hydrid wird durch aufeinanderfolgende Zugabe von 0,77 ml Wasser, 0,58 ml 20%ige NaOH und schließlich 2,70 ml Wasser zerstört. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und das zurückgebliebene Öl wird in n-Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase macht man mit Ammoniumhydroxyd basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält 1,97 g (Ausbeute 90%) des tertiären Amins XIm. Sein Hydrochloridsalz schmilzt bei 156 bis 157°C nach Umkristallisation aus Methanol/Äther.
Analyse C₂₁H₂₉NO₂:
Berechnet:
C 77,04; H 8,93; N 4,28%;
gefunden:
C 77,02; H 9,03; N 4,30%.
Beispiel 39 5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-6,7-benzo­ morphan (XIIm)
Eine Lösung von Natriumthioäthoxyd wird hergestellt, indem man 1,70 ml (22,2 mMol) Äthandiol zu 970 mg (22,2 mMol) einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl, die mit Benzol gewaschen ist, in 175 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff zugibt. Anschließend werden 1,32 g (4,04 mMol) des Dimethyläthers XIm zugesetzt, und die Mischung wird 4 Std. am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert, mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet (MgSO₄) und dampft im Vakuum ein, wobei man 1,23 g (Ausbeute 97%) des Phenols (XIIm) erhält. Das Hydrochloridsäuresalz, das aus Methanol/Äther kristallisiert, schmilzt bei 223 bis 225°C.
Analyse C₂₀H₂₇NO₂:
Berechnet:
C 76,64; H 8,68; N 4,47%;
gefunden:
C 76,59; H 8,80; N 4,39%.
Beispiel 40 2-Cyclopropylmethyl-2′,9α-dimethoxy-5-propyl-6,7-benzo­ morphan (XIn)
Eine Lösung von 0,600 g (1,87 mMol) Verbindung XIm in 20 ml absolutem Äthanol wird in eine Hydrierflasche eingegeben, die 0,100 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle enthält. Die erhaltene Mischung wird 2 Std. bei Raumtemperatur unter einem Druck von 4,22 kg/cm³ (60 psi) Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei man die Titelverbindung XIn erhält.
Beispiel 41 2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5-propyl-6,7- benzomorphan (XIIn)
Ersetzt man in der Arbeitsweise von Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIn, so erhält man das Titelprodukt, das mit dem in Beispiel 52A oben hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 42 2,5-Dimethyl-9β-hydroxy-2′-methoxy-6,7-benzomorphan-hydro­ bromid (VIp)
Eine Suspension von 0,04 Mol Verbindung IVa in 200 ml Äther wird mit 50 ml einer 2,5 m Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran behandelt. Diese Mischung rührt man 17 Std. unter Stickstoff. Die gekühlte Mischung wird langsam mit 200 ml Wasser und 25 ml konz. Bromwasserstoffsäure behandelt. Den Äther entfernt man durch Eindampfen unter vermindertem Druck. Extrahieren der wäßrigen Mischung mit Methylenchlorid ergibt 17 g eines gelbbraunen Schaums. Dieser Schaum wird in 200 ml 95% Äthanol aufgenommen und auf einer Parr-Schüttelvorrichtung unter Verwendung von Palladiumhydroxyd auf Aktivkohle als Katalysator hydriert, wobei man 10,3 g (Ausbeute 78%) reine Verbindung VIp nach Kristallisation aus 2-Propanol erhält.
Literatur: H. Kugita und E. L. May, J. Org. Chem. 26, 1954 (1961).
Beispiel 43 9β-Hydroxy-2′-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (VIIp)
Eine Mischung von 0,031 Mol Verbindung VIp in Form der freien Base und 90 ml Acetanhydrid wird 1 Std. auf 100°C erhitzt. Das Acetanhydrid wird unter vermindertem Druck entfernt. Behandeln des Rückstands mit Natriumcarbonat und Extrahieren mit Methylenchlorid liefert eine quantitative Ausbeute an 2,5-Dimethyl-2′-methoxy-9β-acetoxy-6,7-benzomorphan. Dieses Material wird in 100 ml Benzol aufgenommen und mit 5 g Kaliumcarbonat und 10 ml Äthylchlorformiat behandelt. Die erhaltene Mischung wird 26 Std. unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Man behandelt diese Mischung mit Wasser. Die Benzolschicht wird abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, wobei man nach Konzentrieren eine quantitative Ausbeute an 5-Methyl-2′-methoxy-2-carb­ äthoxy-9β-acetoxy-6,7-benzomorphan erhält. Dieses Material wird in 250 ml 95%igem Äthanol aufgenommen und mit 30 g Kaliumhydroxyd behandelt. Man erhitzt 90 Std. unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Behandeln des Rückstands mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Extrahieren mit Methylenchlorid liefert 7,2 g Verbindung VIIp (Ausbeute 100%). Umkristallisation aus Toluol ergibt 6,8 g (Ausbeute 94%) analytisch reines Material mit Schmelzpunkt 132,0 bis 133,5°C.
Analyse C₁₄H₁₉NO₂:
Berechnet:
C 72,07; H 8,21; N 6,00%;
gefunden:
C 72,08; H 8,03; N 6,08%.
Beispiel 44 2,5-Dimethyl-9-(spiro-β-epoxy)-2′-methoxy-6,7-benzo­ morphan (XX)
Eine Lösung von 0,05 Mol 2,5-Dimethyl-2′-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorphan (Va) in 125 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird zu einer 55%igen Natriumhydriddispersion (0,1 Mol) unter Rühren unter Stickstoff zugegeben. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren 0,1 Mol Trimethylsulfoniumjodid. Nach 4stündigem Rühren unter Stickstoff wird die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Trocknen und Konzentrieren dieser Extrakte ergibt ein Öl, bei dem GLC-Analyse anzeigt, daß es 86% β-Isomeres (XX), 6 bis 7% eines anderen Produkts, von dem angenommen wird, daß es das α-Isomere ist und etwas Ausgangsketon enthält. Chromatographie auf Aluminiumoxyd, gefolgt von Kristallisation aus Cyclohexan ergibt reine Verbindung XX (Ausbeute 64% mit einer Isomerenreinheit <95%) mit Schmelzpunkt 93 bis 95°C.
Analyse C₁₆H₂₁NO₂:
Berechnet:
C 74,10; H 8,16; N 5,40%;
gefunden:
C 73,89; H 8,30; N 5,36%.
Beispiel 45 9β-Hydroxy-2′-methoxy-2,5,9α-trimethyl-6,7-benzomorphan­ hydrochlorid (VIr)
Eine Lösung von 0,028 Mol 2,5-Dimethyl-9-(spiro-β-epoxy)-2- methoxy-6,7-benzomorphan (XX) in 75 ml Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten Suspension von 0,045 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran (THF) zugegeben. Diese Mischung wird 16 Std. bei 25°C gerührt und 2 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Mischung wird vorsichtig mit 5 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumsulfat behandelt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt, und die Filtrate werden zur Trockene konzentriert. Das zurückgebliebene Öl wird in ein Hydrochlorid überführt und aus Äthanol/Äthylacetat/Wasser kristallisiert, wobei man reine Verbindung VIr in Form des Hydrochloridhydrats (Ausbeute 86%) mit Schmelzpunkt 139,0 bis 143,0°C erhält. GLC-Analyse der freien Base zeigt eine Isomerenreinheit von 96% an. Lösungs-Infrarotspektren (CCl₄) bei verschiedenen Konzentrationen zeigen nur gebundenes OH, was die β-OH-Konfiguration anzeigt.
Literatur: E. L. May und H. Kugita, J. Org. Chem., 26, 188, (1974).
Beispiel 46 Herstellung von 9β-Acetoxy-2-carbäthoxy-5,9α-dimethyl-2′- methoxy-6,7-benzomorphan (XXI)
0,022 Mol 9β-Hydroxy-2′-methoxy-2,5,9α-trimethyl-6,7-benzomorphan (VIr) werden mit 50 ml Acetanhydrid behandelt und 3 Std. auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Entfernen des Acetanhydrids unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Trocknen und Eindampfen der Benzolextrakte liefert die Acetoxyverbindung 9β-Acetoxy- 2,5,9α-trimethyl-2′-methoxy-6,7-benzomorphan. Eine Lösung dieses Materials in Benzol wird mit 2,5 g Kaliumcarbonat und 6,5 ml Äthylchlorformiat (0,07 Mol) behandelt und 16 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Diese Mischung wird vorsichtig mit 120 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Schichten werden abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Benzol extrahiert. Trocknen und Konzentrieren der vereinigten Benzolextrakte ergibt das Titelprodukt XXI, das aus 95% Äthanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt=87,5 bis 88,5°C.
Analyse C₂₀H₂₇NO₅:
Berechnet:
C 66,46; H 7,53; N 3,88%;
gefunden:
C 66,18; H 7,62; N 3,75%.
Beispiel 47 Herstellung von 5,9α-Dimethyl-9β-hydroxy-2′-methoxy-6,7- benzomorphan (VIIr)
Eine Mischung von 0,002 Mol 9β-Acetoxy-2-carbäthoxy-5,9α-di­ methyl-2′-methoxy-6,7-benzomorphan (XXI), 2,5 g Kaliumhydroxyd und 20 ml 95%iges Äthanol wird 18 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Konzentrieren wird der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man die Titelverbindung VIIr erhält, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Schmelzpunkt=147,0 bis 148,0°C.
Analyse C₁₅H₂₁NO₂:
Berechnet:
C 72,84; H 8,56; N 5,66%;
gefunden:
C 73,12; H 8,63; N 5,82%.
Beispiel 48 2-Cyclopropylmethyl-2′,9β-dimethoxy-5,9α-dimethyl-6,7-benzo­ morphan (XIr)
Eine Lösung von 0,005 Mol 5,9α-Dimethyl-9β-hydroxy-2′-methoxy-6,7-benzomorphan (VIIr) in 25 ml Methylenchlorid und 7,5 ml Triäthylamin werden unter Rühren mit 3 ml Cyclopropylcarbonylchlorid behandelt. Die erhaltene Mischung wird 18 Std. gerührt und anschließend mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat behandelt. Man trennt die Schichten ab und extrahiert die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid. Trocknen und Konzentrieren der Methylenchloridextrakte ergibt 2-Cyclopropylcarbonyl-5,9α-dimethyl-9β- hydroxy-2′-methoxy-6,7-benzomorphan (IXr) in Form eines Öls.
Eine Lösung von Verbindung IXr in 25 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff zu einer Suspension von 0,015 Mol NaH in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Nach ½ Std. gibt man Methyljodid in zwei Portionen im Abstand von 1 Std. (jeweils 1 ml) zu und rührt die Mischung weitere 16 Std. Nach Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man 2-Cyclopropylcarbonyl-2′,9β-dimethoxy- 5,9α-dimethyl-6,7-benzomorphan (Xr) erhält. Dieses Material nimmt man in 30 ml Tetrahydrofuran auf und gibt es zu einer gerührten Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 18stündigem Rückflußkochen wird diese Mischung vorsichtig mit 3 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumsulfat behandelt und erwärmt, bis die Feststoffe weiß sind. Entfernen der Feststoffe durch Filtrieren und Konzentrieren des Filtrats ergibt ein Öl (XIr), das in sein Hydrochloridsalz mit Schmelzpunkt 226 bis 229°C überführt wird.
Analyse C₂₀H₂₉NO₂ · HCl:
Berechnet:
C 68,26; H 8,59; N 3,98%;
gefunden:
C 68,16; H 8,85; N 4,02%.
Beispiel 49 2-Cyclopropylmethyl-5,9α-dimethyl-2′-hydroxy-9β-methoxy-6,7- benzomorphan (XIIr)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIr, so erhält man die Titelverbindung XIIr in Form des Hydrochloridsalzes mit Schmelzpunkt 270 bis 278°C unter Zersetzung.
Analyse C₁₉H₂₇NO₂ · HCl:
Berechnet:
C 67,54; H 8,35; N 4,15%;
gefunden:
C 67,32; H 8,52; N 4,37%.
Beispiel 50 2-Cyclopropylmethyl-2′,9β-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (XIt)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 48 die dort verwendete Verbindung VIIr durch eine äquimolare Menge an Verbindung VIIp, so erhält man die Titelverbindung XIt in Form des Hydrochloridsalzes mit Schmelzpunkt 217 bis 220°C.
Analyse C₁₉H₂₇NO₂ · HCl:
Berechnet:
C 67,54; H 8,35; N 4,15%;
gefunden:
C 67,53; H 8,65; N 3,86%.
Beispiel 51 2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9β-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan (XIIt)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 die dort verwendete Verbindung XIa durch eine äquimolare Menge an Verbindung XIt, so erhält man die Titelverbindung XIIt in Form des Hydrochloridsalzes mit Schmelzpunkt 245 bis 255°C unter Zersetzung.
Analyse C₁₈H₂₅NO₂ · HCl:
Berechnet:
C 66,75; H 8,09; N 4,33%;
gefunden:
C 67,11; H 8,28; N 4,17%.
Beispiel 52A N-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5-propyl-6,7-benzo­ morphan (XIIn)
Eine Lösung von 495 mg (1,51 mMol) des Olefins XIIm in 150 ml absolutem Äthanol wird 1 Std. über 250 mg 10% Pd/C bei einem Anfangsdruck von 2,95 kg/cm² (42 psi) hydriert. Den Katalysator filtriert man über Celite und dampft das Lösungsmittel ein, wobei man 486 mg (Ausbeute 98%) der gesättigten Verbindung XIIn erhält. Das Chlorwasserstoffsäuresalz, das aus Methanol/Äther kristallisiert ist, schmilzt bei 236 bis 239°C. Die analytische Probe wird durch Sublimieren bei 160°C/5×10⁻⁴ mm Hg gereinigt.
Analyse C₂₀H₂₉NO₂:
Berechnet:
C 76,15; H 9,27; N 4,44%;
gefunden:
C 76,17; H 9,08; N 4,41%.
Beispiel 52B 2-Carbäthoxy-9α-hydroxy-2′-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (XXII)
Eine Lösung von 0,015 Mol Verbindung VIa wird in 75 ml Benzol gelöst, mit 2 g Kaliumcarbonat und 5 ml Äthylchlorformiat behandelt und 18 Std. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die erhaltene Mischung wäscht man mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid. Die wäßrigen Schichten werden noch zweimal mit Benzol extrahiert. Die Benzolschichten werden getrocknet (K₂CO₃) und konzentriert, wobei man 9α-Hydroxy-2′-methoxy-2- carbäthoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (XXII) erhält, das als solches in Beispiel 53 verwendet wird.
Beispiel 53 2-Carbäthoxy-2′,9a-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (XXIII)
Eine Lösung von 0,014 Mol Verbindung XXII in 25 ml Dimethylformamid (DMF) wird unter Stickstoff zu einer Suspension von 0,015 m NaH in 10 ml DMF zugegeben. Nach ½ Std. gibt man Methyljodid in zwei Portionen im Abstand von 1 Std. (jeweils 1 ml) zu und rührt die Mischung weitere 16 Std. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man Verbindung XXIII erhält. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum isoliert und ist als solches in Beispiel 54 zu verwenden.
Beispiel 54 2′,9α-Dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (XXIV)
0,014 Mol Verbindung XXIII werden mit 25 g Kaliumhydroxyd (85% Pellets) in 125 ml am Rückfluß gehaltenem 95%igem Äthanol während 66 Std. hydrolysiert. Das Äthanol entfernt man unter vermindertem Druck. Der erhaltene Rückstand wird mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei man die Titelverbindung XXIV erhält, die durch Eindampfen im Vakuum gesammelt wird. Den Rückstand verwendet man als solchen.
Beispiel 55 (-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-acetoxy-9α-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan
0,001 Mol (-)-XIIa in Form der freien Base werden in 1 ml Acetanhydrid und 0,08 ml Pyridin gelöst und 1 Std. am Rückfluß gehalten. Die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung wird mit verdünnter Ammoniumhydroxydlösung gewaschen. Man trocknet die Ätherschicht über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein, wobei man das Titelprodukt erhält.
Beispiel 56 (-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan-2′-(4-nicotinoat)
Zu einer Lösung von 0,002 Mol Verbindung XIIa in Form der freien Base in 3 ml Pyridin gibt man 0,002 Mol 4-Nicotinoylchlorid-hydrochlorid zu. Die Mischung wird 1 Std. am Rückfluß gehalten, und die Lösungsmittel werden eingedampft. Den Rückstand verteilt man zwischen Äther und verdünntem Ammoniumhydroxyd. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man den gewünschten obigen Nicotinoylester erhält.
Beispiel 57 (-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5-methyl-6,7- benzomorphan-2′-(3-nicotinoat)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 56 das dort verwendete 4-Nicotinoylchlorid-hydrochlorid durch eine äquimolare Menge an 3-Nicotinoylchlorid, so erhält man das gewünschte Titelprodukt.
Allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung von Fumaratsalzen
Eine 1 : 1 äquimolare Menge an Fumarsäurepulver und dem entsprechenden Amin (beispielsweise XIIb) wird in einer ausreichenden Menge heißem Isopropanol oder n-Propanol gelöst, um eine Lösung zu erreichen. Beim Kühlen und unter Anreiben oder Animpfen kristallisiert das Fumaratsalz. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt.
Allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung von Oxalatsalzen
Verbindung IIIa (0,01 Mol) wird in einer minimalen Menge heißem Aceton gelöst. Eine heiße Lösung von Oxalsäure (0,01 Mol) wird unter Rühren, Anreiben und/oder Animpfen zugegeben. Das Oxalatsalz kristallisiert beim Kühlen und wird durch Filtrieren gesammelt.
Beispiel 58 Auftrennung von 5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α- methoxy-6,7-benzomorphan in seine links- und rechtsdrehenden Isomeren
Eine Lösung von 5,3 g (16,9 mMol) der Titelverbindung (XIIm) in 150 ml Aceton wird mit 2,6 g (17,0 mMol) 1-Mandelsäure behandelt. Die erhaltenen 2,0 g teilweise aufgelöster Feststoff werden dreimal aus Aceton kristallisiert, wobei man schließlich 0,69 g eines Salzes erhält, das eine Rotation von [α]: +8,4, Konzentration 286 mg/100 ml CH₃OH, aufweist. Die Rotation der freien Base beträgt [α]: +61,0, Konzentration 189 mg/100 ml CH₃OH, wogegen die Rotation seines Chlorwasserstoffsäuresalzes (Schmelzpunkt 222 bis 224°C) [α]: +58,9, Konzentration 229 mg/100 ml CH₃OH, beträgt.
Das l-Isomere wird aufgetrennt, indem man 5,3 g (16,9 mMol) der Titelverbindung in 125 ml Aceton auflöst und die Lösung mit 2,6 g (17,0 mMol) d-Mandelsäure behandelt. Die erhaltenen 2,86 g Salz werden einmal aus Aceton umkristallisiert, wobei man eine Rotation von [α]: -9,4; Konzentration 287 mg/100 ml CH₃OH, erhält. Die freie Base wird freigesetzt; [a]: -62,0; Konzentration 266 mg/100 ml CH₃OH und dann aus Aceton/Äther in Form ihres Chlorwasserstoffsäuresalzes (1,3 g, Schmelzpunkt 222 bis 224°C) kristallisiert. [α]: -59,4; Konzentration 281 mg/100 ml CH₃OH.
Wenn die d- oder l-Verbindung XIIm zur d- oder l-Verbindung XIIn hydriert wird, beträgt die gemessene Drehung des d-Isomeren [α]: +52,8; Konzentration 303 mg/100 ml CH₃OH; Schmelzpunkt 228 bis 230°C (HCl-Salz), und die Rotation des l-Isomeren beträgt [α]: -52,7; Konzentration 294 mg/100 ml CH₃OH; Schmelzpunkt 228°C (HCl-Salz).
Allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung von Weinsäuresalzen
Eine 1 : 1 äquimolare Menge an d- oder l- oder dl-Weinsäure und das entsprechende Amin (beispielsweise XIIa) werden in einer zur Erreichung einer Lösung ausreichenden Menge an heißem Isopropanol oder n-Propanol gelöst. Beim Kühlen und unter Anreiben oder Animpfen kristallisiert das Tartratsalz. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt.
Beispiel 59 Herstellung von (-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy- 5-methyl-6,7-benzomorphan-d-tartratsalz
Ersetzt man in der allgemeinen Arbeitsweise das dort verwendete entsprechende Amin XII durch (-)-XIIa,(-)-2- Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorphan, so erhält man das Titel-d-Tartratsalz [(-)-XIIa-d-Tartrat] mit Schmelzpunkt 146,5 bis 148,5°C; [α]: -37,5° (c=0,986, 95% Äthanol).
Analyse (C₁₈H₂₅NO₂)₂ C₄H₆O₆ · ½ H₂O:
Berechnet:
C 64,67; H 7,87; N 3,77; H₂O 2,42%;
gefunden:
C 64,34; H 7,51; N 3,86; H₂O 3,25%.
Beispiel 60 5-Allyl-2,9β-dimethyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-6,7-benzomorphan (VIu)
Eine Lösung von 113,5 g (0,80 mMol) Methyljodid in 100 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu 19,4 g (0,80 mMol) Magnesium, das mit 400 ml wasserfreiem Äther in einem Dreihalskolben bedeckt ist, zugegeben. Wenn die Reaktion mit dem Magnesium beendet ist, wird die Mischung in einem Ölbad auf 60°C erwärmt, das Lösungsmittel wird unter einem Stickstoffstrom eingedampft, und das zurückgebliebene Material wird 1 Std. unter Vakuum (0,5 mm Hg/60°C) gehalten. Der unter Stickstoff gehaltene Kolben wird mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehen. Dann gibt man eine Lösung von 57,4 g (0,20 mMol) Keton Vm in 1,0 Ltr. Petroläther (30 bis 60°C) im Verlauf von 15 Min. unter heftigem Rühren zu. Nach 18stündigem Rühren bei 20 bis 25°C werden vorsichtig 400 ml Wasser zugegeben, und die so erhaltene schwere Aufschlämmung wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure behandelt, und der pH wird auf 8 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit 600 ml Äther extrahiert. Man trocknet die organischen Extrakte (Na₂SO₄) und dampft im Vakuum ein, wobei 57,5 g (Ausbeute 100%) Verbindung VIu in Form eines Öls, das eine Spur des β-OH-Isomeren enthält, zurückbleiben. Kristallisation des Oxalsäuresalzes aus Methanol/Äther liefert eine analytische Probe, die bei 208 bis 209°C schmilzt.
Analyse C₁₈H₂₅NO₂ · C₂H₂O₄:
Berechnet:
C 63,65; H 7,21; N 3,71%;
gefunden:
C 63,78; H 7,41; N 3,92%.
Beispiel 61 5-Allyl-2-cyano-9α-hydroxy-2′-methoxy-9β-methyl-6,7-benzo­ morphan (XXVu)
Eine Lösung von 0,60 g (5,75 mMol) Bromcyan in 25 ml Chloroform wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,52 g (5,26 mMol) Verbindung VIu in 25 ml Chloroform zugegeben. Nach 22stündigem Rückflußkochen wird das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft, wobei 1,69 g eines braunen Öls zurückbleiben, das über Silikagel trocken chromatographiert wird. Eluieren mit Äther liefert 1,32 g (Ausbeute 83,5%) Verbindung XXVu. Eine analytische Probe mit Schmelzpunkt 103 bis 105°C wird aus Äther/Petroläther erhalten.
Analyse C₁₈H₂₂N₂O₂:
Berechnet:
C 72,45; H 7,43; N 9,39%;
gefunden:
C 72,56; H 7,48; N 9,23%.
Beispiel 62 5-Allyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-9β-methyl-6,7-benzomorphan (VIIu)
Zu einer Suspension von 0,20 (5,3 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, das in einem Eisbad gekühlt ist, gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,75 g (2,5 mMol) Verbindung XXVu in 30 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 17stündigem Rückflußkochen wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt, und der Überschuß an Hydrid wird mit 0,2 ml Wasser, 0,15 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung und 0,70 ml Wasser zerstört. Das so erhaltene feste Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei 0,58 g (Ausbeute 85%) eines Öls (VIIu) zurückbleiben, das in Beispiel 63 ohne Reinigung N-acyliert wird.
Beispiel 63 5-Allyl-2-cyclopropylcarbonyl-9α-hydroxy-2′-methoxy-9β- methyl-6,7-benzomorphan (IXu)
Eine Lösung von 0,31 g (3,0 mMol) Cyclopropylcarbonsäurechlorid in 5 ml Methylenchlorid wird zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 0,75 g (2,7 mMol) Verbindung VIIu in 20 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Triäthylamin zugegeben. Man entfernt das Kältebad, läßt die Reaktionsmischung 30 Min. bei 20°C stehen und filtriert den Feststoff ab und wäscht mit Äther. Das zurückgebliebene Filtrat wird mit verdünntem Ammoniumhydroxyd und Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum eingedampft, wobei 1,00 g eines Öls zurückbleiben, das aus Ligroin kristallisiert wird. Man erhält 0,79 g (Ausbeute 84%).
Analyse C₂₁H₂₇NO₃:
Berechnet:
C 73,87; H 7,97; N 4,10%;
gefunden:
C 73,80; H 8,00; N 4,01%.
Beispiel 64 5-Allyl-2-cyclopropylcarbonyl-2′,9α-dimethoxy-9β-methyl-6,7- benzomorphan (Xu)
Zu einer Suspension von 130 mg (3 mMol) Natriumhydrid (55% in Mineralöl; mit Benzol gewaschen) in 10 ml Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 341 mg (1 mMol) des Alkohols IXu in 10 ml Dimethylformamid. Die Mischung wird 0,5 Std. bei 70°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und mit 710 mg (5 mMol) Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid behandelt. Nach 3stündigem Rühren gießt man die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Benzol. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene eingedampft, wobei 350 mg (Ausbeute 99%) an Verbindung Xu in Form eines farblosen Öls zurückbleiben.
Destillation durch Verdampfen bei 150 bis 155°C/3×10⁻² mm Hg ergibt eine analytische Probe.
Analyse C₂₂H₂₉NO₃:
Berechnet:
C 74,33; H 8,22; N 3,94%;
gefunden:
C 74,14; H 8,40; N 3,87%.
Beispiel 65 5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2′,9α-dimethoxy-9β-methyl-6,7- benzomorphan (XIu)
Eine Lösung von 711 mg (2 mMol) des Amids Xu in 15 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 228 mg (6 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man hält die Mischung 45 Min. unter Stickstoff am Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur und zerstört das überschüssige Hydrid 03129 00070 552 001000280000000200012000285910301800040 0002002517220 00004 03010durch Zugabe von 0,23 ml Wasser, 0,17 ml 20%igem Natriumhydroxyd und schließlich 0,81 ml Wasser. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf, extrahiert mit Äther, macht mit Ammoniumhydroxyd basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄); nach Eindampfen des Lösungsmittels bleiben 570 mg (Ausbeute 83,5%) des Amins XIu in Form eines Öls zurück. Destillation durch Verdampfen bei 145°C/5×10⁻³ mm Hg ergibt eine analytische Probe.
Analyse C₂₂H₃₁NO₂:
Berechnet:
C 77,38; H 9,15; N 4,10%;
gefunden:
C 77,19; H 9,23; N 4,06%.
Beispiel 66 5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-9β-methyl- 6,7-benzomorphan (XIIu)
Man stellt eine Lösung von Natriumäthanthiolat her, indem man 2,2 ml (29 mMol) Äthanthiol zu einer Suspension von 1,27 g (29 mMol) Natriumhydrid (55% Mineralöl; gewaschen mit Benzol) in 150 ml Dimethylformamid zugibt. Zu diesem Reagens gibt man eine Lösung von 1,8 g (5,27 mMol) des Amins XIu in 25 ml Dimethylformamid und hält dann die Mischung 6 Std. unter Stickstoff am Rückfluß. Dann gibt man die Reaktionsmischung in Wasser, säuert mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH ∼3 an, macht mit konz. Ammoniumhydroxyd basisch und extrahiert mit Benzol. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene Öl löst man in Äther, behandelt mit ätherischem Chlorwasserstoff und kristallisiert das ausgefällte Salz aus Methanol/Äther um, wobei man das Hydrochlorid von Verbindung XIIu erhält. Ausbeute: 1,32 g (70%), Schmelzpunkt=248 bis 250°C.
Destillation durch Verdampfen der freien Base (145 bis 150°C/5×10⁻³ mm Hg) liefert eine analytische Probe.
Analyse C₂₁H₂₉NO₂:
Berechnet:
C 77,02; H 8,93; N 4,28%;
gefunden:
C 76,76; H 9,10; N 4,38%.
Beispiel 67 2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-9β-methyl-5-propyl- 6,7-benzomorphan (XIIuu)
Eine Lösung von 800 mg (2,38 mMol) des Olefins XIIu in 150 ml absolutem Äthanol wird 1,5 Std. über 250 mg 10% Pd/C bei einem Anfangsdruck von 3,66 kg/cm² (52 psi) hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei 670 mg (Ausbeute 84%) Verbindung XIIuu zurückbleiben. Die gesättigte Verbindung wird durch Kristallisation ihres Chlorwasserstoffsäuresalzes aus Methanol/Äther gereinigt. Schmelzpunkt=238 bis 240°C.
Destillation (145°C/2×10⁻³ mm Hg) der freien Base ergibt eine analytische Probe.
Analyse C₂₁H₃₁NO₂:
Berechnet:
C 76,55; H 9,48; N 4,25%;
gefunden:
C 76,36; H 9,55; N 4,20%.

Claims (6)

1. 2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-benzomorphanverbindungen der allgemeinen Formel L worin
R³ für C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkenyl steht,
R⁴ die Bedeutung H oder C₁-C₆-Alkyl besitzt; und
R⁵ für C₁-C₆-Alkyl oder Allyl steht;
sowie deren optische Isomere und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. (-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5- methyl-6,7-benzomorphan;
(-)-2-Cyclopropylmethyl-9α-äthoxy-2′-hydroxy-5- methyl-6,7-benzomorphan;
(-)-5-Allyl-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy- 6,7-benzomorphan;
(-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-5- propyl-6,7-benzomorphan;
(-)-5-Allyl-2-cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy- 9β-methyl-6,7-benzomorphan;
(-)-2-Cyclopropylmethyl-2′-hydroxy-9α-methoxy-9β-methyl- 5-n-propyl-6,7-benzomorphan
und die Hydrochlorid-, Fumarat- oder Tartratsalze dieser Verbindungen.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII: worin R für eine Hydroxyblockierungsgruppe steht und R³ und R⁴ die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen, mit einer elektronenziehenden Blockierungsgruppe, die eine Aminquaternisierung verhindert, am Ringstickstoff substituiert;
  • (b) die erhaltenen blockierten Verbindungen mit einer starken Base, insbesondere einem Alkalimetallhydrid, behandelt und anschließend alkyliert, so daß die entsprechenden in 9-Position OR⁵ substituierten Verbindungen entstehen, worin R, R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen, oder die blockierten Verbindungen mit einem Diazo-C₁-C₆-alkan oder Tri-C₁-C₆-alkyloxoniumfluoroborat zur Alkylierung der 9-OH-Funktion behandelt, so daß die in 9-Position OR⁵ substituierten Verbindungen entstehen, worin R⁵ für C₁-C₆-Alkyl steht und R, R³ und R⁴ die obigen Bedeutungen besitzen;
  • (c) falls die elektronenabziehende Blockierungsgruppe am Ringstickstoff eine funktionelle Gruppe ist, die von der Gruppe der Formel verschieden ist, die elektronenabziehende Blockierungsgruppe auf an sich bekannte Weise entfernt, so daß man Verbindungen der allgemeinen Formel: erhält, worin R, R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen, anschließend die NH-Funktion in an sich bekannter Weise acyliert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel X entsteht, wobei R, R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen;
  • (d) die Carbonylfunktion in den Verbindungen der allgemeinen Formel X durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, zu einer Methylengruppe reduziert, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XI: erhält, worin R, R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen;
  • (e) die Hydroxyblockierungsgruppe R auf an sich bekannte Weise entfernt, so daß man Verbindungen der allgemeinen Formel L erhält;
  • (f) falls die Verbindungen der allgemeinen Formel L eine racemische Mischung darstellen, gewünschtenfalls diese auf an sich bekannte Weise in ihre optischen Isomeren auftrennt; und
  • (g) falls ein Säureadditionssalz der Verbindungen der allgemeinen Formel L erwünscht ist, die Verbindungen der allgemeinen Formel L auf an sich bekannte Weise mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure umsetzt.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel L oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
5. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel worin R für eine übliche Hydroxy-blockierende Gruppe, besonders für C₁-C₆-Alkyl, insbesondere für Methyl, R⁵ für C₁-C₆-alkyl oder Allyl; R⁴ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht und R³ C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkenyl bedeutet; sowie deren Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man:
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII worin R, R³ und R⁴ die Bedeutungen gemäß Anspruch 5 besitzen, mit einer elektronenziehenden Blockierungsgruppe, die eine Aminquaternisierung verhindert, am Ringstickstoff substituiert;
  • (b) die erhaltenen blockierten Verbindungen mit einer starken Base, insbesondere einem Alkalimetallhydrid, behandelt, anschließend alkyliert, so daß die entsprechenden in 9-Stellung OR⁵ substituierten Verbindungen entstehen, worin R, R³, R⁴ und R⁵ die obigen Bedeutungen besitzen, oder die blockierten Verbindungen mit einem Diazo-C₁-C₆-alkan oder Tri-C₁-C₆-alkyloxoniumfluorborat zur Alkylierung der 9-OH-Funktion behandelt;
  • (c) die elektronenabziehende Blockierungsgruppe auf an sich bekannte Weise entfernt, und
  • (d) gewünschtenfalls die freie Base in eines ihrer Säureadditionssalze überführt.
DE19752517220 1974-04-18 1975-04-18 9-alkoxy-5-methyl-6,7-benzomorphane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel Granted DE2517220A1 (de)

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