CS199586B2 - Process for preparing derivatives of 6,7-benzomorphanes - Google Patents
Process for preparing derivatives of 6,7-benzomorphanes Download PDFInfo
- Publication number
- CS199586B2 CS199586B2 CS752714A CS271475A CS199586B2 CS 199586 B2 CS199586 B2 CS 199586B2 CS 752714 A CS752714 A CS 752714A CS 271475 A CS271475 A CS 271475A CS 199586 B2 CS199586 B2 CS 199586B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- added
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 287
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 144
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 118
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 29
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 20
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 20
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 14
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 8
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 abstract 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 18
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 10
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- NHOWREQLQRFDRW-UHFFFAOYSA-N (methoxyamino)oxymethane Chemical compound CONOC NHOWREQLQRFDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- DYIWPPSNJSVFED-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)C(C)C2=CC(OC)=CC=C21 DYIWPPSNJSVFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- MPAYEWNVIPXRDP-UHFFFAOYSA-N ethanimine Chemical group CC=N MPAYEWNVIPXRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 3
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 2
- IJYWCVPWBNPSIL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CC)C(=O)CCC2=C1 IJYWCVPWBNPSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGHRXHASJDRHIX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyridin-2-ylidene)indene-1,3-dione Chemical compound CN1C=CC=CC1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O OGHRXHASJDRHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPOYGOULCHMVBB-ADDDGJNWSA-N Pipercide Chemical compound CC(C)CNC(=O)\C=C\C=C\CCCC\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 RPOYGOULCHMVBB-ADDDGJNWSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 2
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N (+)-hydrogentartrate bitartrate salt Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBWOCMGLVDJIPM-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylsulfonyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(=O)(=O)CCCCCCCCCCCC IBWOCMGLVDJIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCKOKPKQZIGNU-UHFFFAOYSA-N 1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)CC2=C1 WZCKOKPKQZIGNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTMORXPYYPOOFI-UHFFFAOYSA-N 2-propylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(C(Cl)=O)CCC ZTMORXPYYPOOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGNABNLSSXZQH-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCC1CC1 NWGNABNLSSXZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 6,7-benzomorphan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@H]2CCN[C@@H]1C2 NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003084 Areflexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 208000018526 Narcotic-Related disease Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 241001079660 Phanes Species 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXFNBOZJKXCNC-ZJSXRUAMSA-N [(3aR,9bR)-9b-(4-fluorophenyl)sulfonyl-7-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl)-2,3a,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e]indol-3-yl]-(4-hydroxy-1,1-dioxothian-4-yl)methanone Chemical compound OC1(CCS(=O)(=O)CC1)C(=O)N1CC[C@@]2([C@H]1CCc1cc(ccc21)C(F)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)S(=O)(=O)c1ccc(F)cc1 ONXFNBOZJKXCNC-ZJSXRUAMSA-N 0.000 description 1
- SKXFUBHZYBNOPT-UHFFFAOYSA-K [Al](Br)(Br)Br.[Li] Chemical compound [Al](Br)(Br)Br.[Li] SKXFUBHZYBNOPT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHIYZUYZIHTCV-UHFFFAOYSA-N cyclopenta[b]pyran Chemical compound C1=COC2=CC=CC2=C1 LYHIYZUYZIHTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNYPHONOMEXHF-UHFFFAOYSA-N cyclopropene-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC1 SGNYPHONOMEXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OBTSLRFPKIKXSZ-UHFFFAOYSA-N lithium potassium Chemical compound [Li].[K] OBTSLRFPKIKXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N methyl bromide Substances BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OLPIVHQXWIKOMC-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-2-phenylethanamine Chemical compound ClCCNCCC1=CC=CC=C1 OLPIVHQXWIKOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 6,7-benzomorfanů, ' zejména. 2-cyklopi,opylmethyl-2'‘-hydiroxy-9a!'-methoxy-'5--nethyl-6,7-benzomor¢anu, které jsou účinné jako analgetika a/nebo jako- činitelé působící proti narkotikům.
Zejména se vynález týká derivátů 6,7benzomorfanů obecného· vzorce L
atomy uhlíku nebo· . alkenylovou · ' skupinu se ' 2 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík . nebo alkylovou skupinu · s 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 znamená alkylovou skupinu .s 1 až . 6 atomy uhlíku nebo allylovOu skupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných. adičních solí s kyselinami ' nebo. jejich racemických směsí nebo jejich · optických isomerů.
Vynález rovněž .popisuje .nový meziprodukt pro· výrobu sloučeniny vzorce L, kterýžto má obecný ' vzorec
kde kde
R ' znamená ochrannou skupinu hydroxylové skupiny, .s výhodou alkylovou. skupinu s 1 až 6 atomy ' uhlíku, zejména' methylovou skupinu, . '. .
R3 . znamená alkylovou skupinu s . 1 až ' 6 atomy uhlíku nebo, alkenylovou skupinu se až . 6 atomy uhlíku,
R1 znamená skupinu vzorce
-CWjrO · - CWfO« l
R2 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, jakož i jehO' adičních solí s kyselinami.
Zneužívání drog mládeží, toužící po vzrušení, nebo lidmi, hledajícími únik z reality všedního života, je stále běžnější v dnešní americké společnosti. Jednou skupinou široce zneužívaných drog jsou narkotická analgetika, například kodein, morfin, meperldin, atd. Vzhledem к vysokému adičnímu potenciálu těchto látek, věnují farmaceutický průmysl a vládní instituce mnoho času a finačních prostředků pokusům objevit a vyvinout nová nenávyková analgetika a/nebo činidla působící proti narkotikům. Jako příklady úsilí, rozřešit tento problém, je možno uvést:
(1) Everette May a Hiroshi Kugita, J. Org. Chem. 26, str. 188 (1961J, kde jsou posány jako mírná až slabá analgetika sloučeniny obecného vozrce
kde
R znamená methylovou nebo fenethylovou .skupinu,.
R1 znamená methylovou skupinu nebo vodík, a
R3 znamená vodík, hydroxylovou nebo· methoxylovou skupinu, (4) Everette May, Colin Chignell a J. Harrison Ager, J. Med. Chem. 8, str. 235 (1985), kde se popisují sloučeniny vzorce
kde
R znamená methylovou nebo fenethylovou skupinu a
R2 znamená vodík nebo methylovou skupinu, (2) Everette May, James Murphy a J. Harrison Ager, J. Org. Chem., 25, str. 1396 (1960), kde se jako účinná analgetika popisují sloučeniny vzorce
kde
R znamená methylovou nebo fenethylovou skupinu a
Rz znamená vodík nebo methylovou skupinu, (3) Everette May, Hiroshi Kugita a J. Harrison Ager, J. Org. Chem. 26, str. 16'21 (1961), kde se popisují sloučeniny, vyvolávající analgesii různého stupně, obecného vzorce kde
R1 znamená vodík nebo methylovou skupinu a
R2 znamená methylovou skupinu, mající analgetickou účinnost, (5) Everette May a Hiroshi Kugita, J. Org. Chem. 26, str. 1954 (1961), kde se uvádí, že sloučeniny obecného vzorce
R znamená methylovou nebo fenethylovou skupinu,
R1 znamená vodík nebo methylovou skupinu a
R2 znamená vodík nebo acetylovou skupinu, mají analgetidkou účinnost, (6) Everette May a Selichi Sáto, J. Org.
Chem. 26, str. 4536 (1961), kde se popisují sloučeniny s analgetickou účinností, obecného vzorce
kde
R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
R2 znamená vodík nebo methylovou skupinu,
R3 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a
R4 znamená vodík nebo acetylovou skupinu, a (7) N. B. Eddy a E. L. May uveřejnili přehled 6,7-benzomorfanů v časopisu Synthetic Analgeticš, Pergamon Press (1966).
Účelem vynálezu bylo objevit nová nenávyková analgetlka a/nebo činidla působící proti narkotikům.
Jiným účelem vynálezu bylo nalézt způsob syntézy těchto nových sloučenin, který by nebyl závislý na opiových alkaloidech jako výchozích látkách á přesto by byl komerčně schůdný.
Účely, které si vynález vytkl, byly dosaženy nalezením: způsobu úplné syntézy sloučenin obecného vzorce L ze snadno dostupného 7-methoxy-3,4-dlhydiro-2 [ 1H ] -naftalenonu (I) jako výchozí látky.
Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, mají základní benzomorfanové jádro, znázorněné rovinným vzorcem
Ačkoliv v benzomorfanové molekule jsou tři asymetrické uhlíky (označené -J-), jsou možné pouze idvě racemické formy, protože iminoethanová skupina, vázaná v polohách 1 a 5, udržuje z geometrických důvodů cis-(l,3-diaxiální) uspořádání. Tyto racemáty se proto imohou lišit pouze v konfiguraci na uhlíku 9. Jedinou proměnou bude poloha cis a trans 9-alkoxysloučeniny vůči lminoethanové skupině. Bude-li ve sloučeninách, získaných způsobem podle vynálezu,
9-alkoxyskupina v poloze trans vůči iminoethanové skupině, půjde o 9a-alkoxybenzomorfany. U 9i/?-alkoxybenzomorfanů bude 9-alkoxyskupina v poloze cis vůči iminoethanové skupině.
Tak jak se zde používá, má grafické znázornění benzomorfanu zahrnovat dl race-
199588
mickou směs a její rozštěpené d а I išomery.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, například 9/3-alkoxybenzoimorfany, mohou existovat jako dva optické Isomery, totiž levotočivý a pravotočivý isomer. Tyto optické isomery je možno graficky znázornit takto:
9i(ť-methoxybenzomorfan:
Vynález zahrnuje všechny z těchto Jsomerů, včetně optických isomerů, získaných vzájemným oddělením.
Optické isomery se mohou oddělit a izolovat frakcionovanou krystalizaci diastereoisomerních solí, vytvořených například s d- nebo 1- kyselinou vinnou nebo D-(.-|-)-a-bromlkafirsulfonovou kyselinou. Rovněž je možno použít jiných kyselin, běžně používaných pro oddělení isomerů.
Nejvýhodnějšími formami jsou levotočivé isomery sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu.
'V tomto popisu se výrazem „alkylová skupina“ rozumí alkylový zbytek obsahující 1 až 6' atomů uhlíku, „alkenylovou skupinou“ uhlovodíkový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, obsahující jednu dvojnou vazbu, „alkanoylovou skupinou“ acylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, například acetylový, propionylový, isobutyrylový atd. zbytek. Výraz „farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou“ zahrnuje veškeré adiční soli sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, s anorganickými a organickými kyselinami, kterých se běžně používá к výrobě poměrně netoxlckých solí léčiv obsahujících aminové skupiny.
Jako příklad je možno uvést soli, vyrobené smísením sloučenin obecného vzorce h s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, fosforitů, bromovodíková, maleinová, jablečná, askorbová, citrónová, vinná, laurová, stearová, palmitová, olejová, myristová, laurylsulfonová, naftalensulfonová, linolová, linolenová, fumarová apod.
Sloučeniny, jejichž výroba je předmětem vynálezu, se připravují úplnou syntézou zahrnující celou řadu stupňů. Přesto však se touto syntézou dosáhne dobrých výtěžků, takže se zdá být komerčně schůdná. Způsob podle vynálezu к výrobě těchto sloučenin je znázorněn na schématech I а II.
199588
СЦ0
O (I)
Schéma I
PríkLAd- X
CH3O
O
Ы'кШ a
CH
^-CH3
B>r Θ (Va) (lila-) oxatít
O
CH3O (V<só
O
СНзр
M/a)
N-CHb ,H Bh
CH$' TLkled 5 ?ň(.K.a.d& NH •OHpYklíd? H
CHb
-PruktA-d. k
O (Vtá
CH3
N-CH3
H '
OP
CHbO
O
Ň-CH^-O och—>
H CHÍ íX/a) tfiLkUd t
HO
O (XI lak
N~CHz—O
СНЪ oc* f Va. ) ‘PŽikLa.d. bH
Schéma II ?X/KLa.d. 43 ccp
ch^ (Vir) , 'pLklbd S1
O
CH) ~ (XX)
N-COC.H P * 3
O-C-CHb » (XX!) '-CHb PiXkLíd Soi ™ CH-O
(XHr)
Sloučeniny obecného vzorce XII
kde
R1 znamená skupiny vzorců —CH2—CH=CH2.,
-СНЛ—О I <0 kde nebo jejich farmaceuticky vhodné adlční soli s · kyselinami jsou obzvláště výhodnými agon-istickými/antagonistickými činidly · proti · narkotikům.
Všechny ze ' zde uvedených sloučenin výhodného složení jsou nové a cenné pro své vlastnosti · jako· analgetika a/nebo antagonistická činidla· proti· narkotikům, · nebo jako meziprodukty při přípravě· · . sloučenin, majících, tyto biologické účinnosti.
Sloučeniny obecného vzorce XII mají velmi žádoucí vlastnosti to je vlastnosti jako analgetika a/nebo jako antagonistická · činidla proti narkotikům. Kromě toho jsou některé ze sloučenin obecného . vzorce XII rovněž účinné proti . kašli, kterážto· vlastnost obvykle provádí analgetickou účinnost.
Nejúčinnějšííhi a nejvýhodnějšími sloučeninami, které lze připravit způsobem podle vynálezu, . jsou sloučeniny obecného vzorce XII,. u nichž R4 znamená 9/J-vodík. a OR5 znamená 9a-alkoxylovou · skupinu. Toto je překvapující, . vzhledem k tomu, že v odpovídající řadě sloučenin, u nichž OR5 znamená OH-skupinu, mají nejúčinnější· .a nejvýhodnější sloučeniny v poloze obvykle vázánu. skupinu OH a v poloze 9a vodík neR3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· alkenylovou skupinu se až 6 . atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s · 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až . 6 atomy uhlíku nebo allylovou · skupinu, ho alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. .
V oboru narkotickýcb analgetik je známo, že je možné, aby některé sloučeniny měly jak agonistické, tak antagonistické vlastnosti. Agonistickou je sloučenina, která imituje narkotická analgetika a má analgetické vlastnosti. Antagonistickou je sloučenina, která působí proti analgetickým a euforickýim vlastnostem narkotickébo analgetlka. Jedna a táž sloučenina může mít oboje vlastnosti. Dobrým příkladem takovéto sloučeniny je cyklazocin.
Objevit sloučeniny, které mají správný poměr agonistické k antagonistické účinnosti, je rozhodujícím pro komerční úspěch. Sloučeniny, mající příliš velkou antagonis tickou účinnost, mají sklon vyvolávat nežádoucí psychotomimetické účinky (halucinace), což činí tyto· sloučeniny nevhodné ' pro klinické použití.
Byly provedeny různé zkoušky in vivo s jednotlivými · sloučeninami, připravenými způsobem podle vynálezu (ve formě jejich rozpustných solí), aby byly stanoveny jejich agonistické a/nebo antagonistické vlastnosti. V tabulce I jsou uvedeny výsledky těchto popisů. Čísla, uvedená · v tabulce I, znamenají počet miligramů sloučeniny, vztaženo· na 1 kg · tělesné hmotnosti, jejichž subkutánní aplikace vyvolá agonistický nebo antagonistický ' účinek u 50 % pokusných myší a krys (EDso).
Tabulka I
EDso '(mg/kg)5)
Agonistická účinnost svíjení vyvolané fenylchi. nonem1) Zkoušená myš krysa sloučenina
| dl-XIIa | 0,087 | 0,034 |
| 1-XIIa | 0,053 | 0,021 |
| dl-XIIb | 1,25 | nezkoušeno |
| dl-XIIc | 2,18 | nezkoušeno |
| dl-XII-e | 5,30 | nezkoušeno |
| dl-XII-d | 0,33 | nezkoušeno |
| dl-XIIr | 1,8 | nezkoušeno |
| dl-XIIv | 0,19 | nezkoušeno |
| pentazocin | 4,9 | nezkoušeno |
| nalorfin | 0,77 | nezkoušeno |
| levallorfan | 26,3 (slabá | |
| reakce) | nezkoušeno | |
| cyklazocin | 0,047 | nezkoušeno |
| naloxon | 40 | nezkoušeno |
| dl-XII-m | 0,026 | nezkoušeno |
| dl-XIIn | 0,200 | nezkoušeno· |
| dl-XIIt | ~20 | nezkoušeno· |
| Antagonistická účinnost | ||
| při Straubově testu s použitím oxymorfonu2) | při narkóze vyvolané oxymorfonem3) | na analgetický účinek morfolinu se. · šviháním krysího ocasu4) |
| 0,24 | 0,04 | 0,06 |
| 0,10 | 0,017 | 0,019 |
| 0,16 | ~0,017 | 0,011 |
| 1,25 | nezkoušeno | nezkoušeno |
| oo0,63 | nezkoušeno | nezkoušeno |
| 0,32 | nezkoušeno | 0,029 |
| 3,5 | nezkoušeno | nezkoušeno |
| 7,5 | nezkoušeno | nezkoušeno |
| 12,0 | 10,1 | 12,1 |
| 1,14 | 0,58 | ‘ 0,38 |
| 0,29 | 0,32 | 0,086' |
| 0,81 | 0,12 | 0,040 |
| 0,17 | 0,02 | 0,010 |
| nezkoušeno | nezkoušeno | 0,046 |
| nezkoušeno | nezkoušeno | 0,033 |
| cc7 | nezkoušeno | 0,18 |
X) 50% snížení počtu svíjení, vyvolaného fenylchinonem [E. S. Siegmund a kol., Proč. Soc. Biol. and Med. 95, str. 729, , (1957)].
2) Antagonismus na reakci ocasu pokusného· zvířete, vyvolanou · oxymorfo-neim (2 mg/kg subkutánně) při Straubově testu u 50 % · myší,
3) Antagonismus · na ztrátu vzpřlmovacího reflexu vyvolanou· -oxymorfoném (1,5 mg/ /kg subkutánně) u 50 % krys,
4) 50% snížení analgetického· účinku morfinu (15 mg/kg subkutánně) při testu se šviháním krysího ocasu [L. S, Harrls a A.
K. Pierson, J. Plianmacol, and Expt. Therap., 143, str 141 · (1964) · ],
5) všechny · uvedené hmotnosti jsou přepočteny tak, že se vztahují na volnou zásadu.
Z výsledků testů, uvedených v tabulce I, je zřejmé, že sloučeniny vyrobené způsobem· podle vynálezu mají silnou · agonistickou a antagonistickou účinnost. Rozsah normálních parentθгálnícb dávek těchto sloučenin u ' dospělého člověka je přibližně 0,25 až 10 · mg tři- až čtyřikrát denně. Orálně Je dávka v rozmezí přibližně 1 až 50 · mg třlaž čtyřikrát denně.
V literatuře je uvedeno, že haloperidol, to' je 4-[4-'(p-cblorfenyl)-4-bydroxypiperidinoj-4‘-fluonbutyrofenon (Marek Index 8. vydání^ str· 515) byl v několika případech experimentálně použit pro zmírnění· výpadových příznaků při odebrání narkotik. Je proto výhodnou obměnou použití sloučenin podle· vynálezu, kombinovat haloperidol s narkotickými antagonisty, získá199586 nýmí způsobem podle vynálezu, · k získání prostředkuj který nejen zabraňuje · zneužití narkotik, avšak současně ' . umožňuje úspěšnou terapii bez opiátů.
Haloperidol se obvykle podává orálně v dávce 0,5 až 5,0 mg dvakrát až třikrát denně podle vážnosti případu. Dávka haloperidolu v tomto rozmezí by se podávala současně s dávkou narkotického · antagonistického činidla, získaného způsobem podle vynálezu, které· je vhodné k vyvolání žádoucího výsledku.
Jiné prostředky; popisované · vynálezem, zahrnují narkotické antagonistické činidlo, získané · způsobem podle vynálezu, v kombinaci s činidlem proti úzkosti, jako. je například chlordiazepoxid · nebo · diazepam, nebo s fenothiazinem, jako· je například chlorpromazin, .promazin nebo methotrimeptrazin.
Sloučeniny vzorce XII ' -se snadno přemění ve sloučeniny obecného vzorce L. Estery ' a ethery sloučenin obecného· vzorce XII mohou být v některých případech obzvlášť výhodné · pro zvýšenou rozpustnost, sníženou rozpustnost, snadnost krystalizace, netjo· proto, ze nemají nepříjemnou · chuť atd., avšak toto jsou všechno vedlejší výhody ve srovnání s hlavním fyziologickým účinkem volného · fenolu, který nezávisí na· charakteru použitého zbytku při přípravě · . esteru· nebo etheru.
Jinou výhodnou sloučeninou, připravenou způsobem podle vynálezu, je · sloučenina o-
| becného vzorce L | |
| , XX . R*O | f<RÍt |
| ' 1 i | (L) |
| kde |
Ri znamená jednu ze skupin vzorců —CHž—CH=CH2 , , -CHjT-O
R2 znamená vodík nebo alkylovou skupinu · 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou · skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku · nebo· álkénylovou skupinu · se 2 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená alkylovou skupinu . · s 1 až 6 atomy uhlíku nebo· vodík a
R5 · znamená alkylovou skupinu s 1 · až . 6 átomy uhlíku, nebo její farmaceuticky vhodná · adič ní sůl s kyselinou.
Výhodnější· obměnou je sloučenina obecného vzorce XXXX
kde
R1 · znamená jednu ze skupin vzorců —CH2—CH=CH2 ,
R2 znamená vodík nebo · alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu · s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu · se 2 až 6 atomy uhlíku,
R4 · znamená vodík ·nebo alkylovou skupinu se 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 znamená ·alkylovou skupinu· s. 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu,, nebo její farmaceuticky vhodná adíční sůl s kyselinou.
Jinou· · výhodnou obměnou je sloučenina vzorce XXXX, kde R1 znamená Skupinu vzorce —CH2-CH—CH2 ,
-сн^—<1 ««δ©-CH^—<Q>
R2 znamená · vodík nebo methylovou skupinu,
R3 znamená methylovou, ethylovou, . pro-. pylovou nebo allylovou skupinu, ,
R4 znamená vodík a
R5 znamená methylovou, ethylovou, pro·pylovou nebo · allylovou skupinu, nebo · její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou obměnou je sloučenina' · obecného vžorče· . XXXX, · kde 1
R1 znamená skupinu vzorce —CH2—CH=--CH2 ,
-CHt.---<1 n‘b°-CHfc—
R2 znamená vodík,
R3 znamená methylovou skupinu,
R4 znamená vodík a
R5 znamená methylovou, · ethylovou, propylovou, nebo allylovou skupinu, nebo její farmaceuticky · vhodná · adiční sůl s kyselinou.
JeStě jinou výhodnou obměnou je ·slo.učenina obecného· vzorce XXXX, kde
R1 znamená skupinu vzorce с/л—<* ncbo cH~CH=CNi
II
R2 znamená vodík nebo methylovou skupinu, .
R3 znamená methylovou skupinu a
R4 znamená vodík, nebo její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
Nejvýhodnějšími ' - obměnami jsou:
A) ( + )-2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxy-9a-methoxy, 5-methyl-6,7-benzomorfan nebo jeho adiční sůl s kyselinou,
B) (—) -2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxy-9aHnethooy-5-methyl-6,7-benzomor- fan nebo jeho hydrochlorid, fumarát nebo tartrát,
C) (±)-2-cyklobutyime|thyl-2‘-hydroxy-9α-metOΌxy-5·methy--6,7·benzomor’fan nebo jeho adiční sůl s kyselinou,
D) (—) -2-cyklobutylmethyU2‘ -hydroxy-9α-methoxy-5--methy--6,7-betϊzomorfan nebo- jeho- hydrochlorid, fumarát nebo- tartrát,
E) (±) -2-allyl-2‘-hydroxy-9«-met0oxy-h-methyl-6,7-benzomorfan nebo jeho adiční sůl s kyselinou,
F) (—) -2-allyl-2‘-hydroxy-9a-methoxy-5-metOyl-6,7-benzomorfan nebo- jeho Oydrochlorid, fumarát nebo tartrát,
G) (+) ^-cyklopropylmethyl-Dw-etOoxy-2‘-hydroxy-5-methyl-6,7-benzom.orfan nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou,
H) ( — )-2-cyklopropylmethyl-9a'-2‘-hydroxy-5-.methy--6,7-benzomorfan nebo- jeOo hydrochlorid, fumarát nebo tartrát,
I) (±) -2-cyklopropyl-2‘iOy^drc^---ía»-methoxy-5-allyl-6,7-benzomαrfan nebo jeho· adiční sůl s kyselinou,
j) - ( — )-2-cykloprqpylmetOyl-2‘-'hydroxy-9íC-methooy-5-allyl-6,7-benzomorfan nebo jeho hydrochlorid, fumarát nebo tartrát
K) (±) -2-cyklobutylmetOyl-2‘-Oydroxy-9«‘-methoxy-h-allyl-6,7-benzomorfan nebo jeho adiční sůl s kyselinou,
L) (—)-2-cyklobuitylmetOyl-2‘-Oydroxy-9a-meítOoxy-5-allyl-6,7-benzomorfan nebo jeho hydrochlorid, fumarát nebo tartrát,
M) (±)-2-cyklopropyliue,thyl-2*-Oydroxy-9«-nmthoxy-5-ppopy--6,7-benzomorfan nebo jeho- adiční sůl s kyselinou,
N) ( — )-2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxy^oony-hoxy-S-propyl-ej-beoromorfan nebo - jeho hydrochlorid, fumarát nebo tartrát,
O) -Oj)-2-yyk-bbu-ylmt'thy--2‘-hydroxy-9a-metOoxy-h-propyl-6,7-benzomorfan nebo jeho- adiční sůl s kyselinou,
P) ( — j-Z-cyklobutylmetOyl^*-hydro^x^-9a^H^ť^1^l^(^:^;y-5-propyl-6,7-benzomorfan nebo jeho hydrochlorid, fumarát nebo tartrát,
Q) (—) -h-allyl-2-cyklobutylmetOyl-2‘-hydroxy-9,a-methoxy-9ip-methyl-6,7-benzomorfan nebo' jeho hydrochlorid, tartrát nebo fumarát,
R) (—) -2-cyklobutylmethyl-2,-hydroxy-9a-metOoxy-9$-metOyl-h-n-propyl-6,7benzomorfan nebo- jeho hydrochlorid, tartrát nebo - -fumarát,,
S) ( — --5-allyl-2-cyklopropylmethy--2‘-Oydroxy-9a-metOoxy-QS--^(^l^t^^^l-6,,^-b(^nzomorfan nebo- jeho OydrocOlorid, tartrát nebo- fumarát,
T) (—)-2-cykIoppopp-metOyl-2‘-hydroxy-9'α^-metOoxy-9Д-methyl-h-n-ιpropyl56,75 -benzomorfan nebo jeho hydrocOlorid, tartrát nebo fumarát.
Jinou výhodnou obměnou je sloučenina obecntho vzorce XXXXI ·
kde
R1 znamená skupinu vzorce —ch2—ch=ch2 - ,
- <*,.—0 nib° -CH<—<Q>
R2 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ·
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 -až 6 atomy uhlíku - nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 .až 6 atomy uhlíku a
Rh znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo- allylovou skupinu, nebo její farmaceuticky- vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Výhodnější obměnou je sloučenina vzorce - XXXXI, - kde R1 znamená skupinu - vzorce —CHž— CH=CH2 ,
-CH—< Н'Ь'-СЦ,'—<Q>
R2 -znamená ' vodík,
R3 znamená methylovou, ethylovou, propylovou nebo allylovou skupinu, nebo
R4 znamená vodík a
RS - znamená methylovou, ethylovou, propylovou nebo allylovou skupinu nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s - kyselí-
| 199586 15 18 | |
| nou. Jinou | obecného· vzorce XXXXI, kde výhodnější obměnou je sloučenina R1 znamená skupinu vzorce -ChCH=CHz.mbo -Cj—ζ^ |
R2 znamená vodík nebo· methylovou skupinu,
R? znamená methylovou skupinu,
R4 znamená vodík a
R5 znamená methylovou, ethylovou, propylovou, nebo allylovou skupinu, nebo její farmaceuticky vhodnou adiční ' sůl s kyselinou.
Další výhodnější obměnou ' je sloučenina obecného· vzorce XXXXI, kde.
R1 znamená skupinu vzorce
-CHg—0» -CWj—<2> ^Ьо-СН-СН=СНл
R2 znamená vodík · nebo methylovou skupinu,
R3 znamená · methylovou skupinu,
R4 znamená vodík a
R5 znamená methylovou skupinu, nebo Její farmaceuticky vhodná · adiční sůl s kyselinou.
Nejvýhodnější obměnami jsou:
A) (+) -5-allyl-2-cyklobutylmethyl-2‘-hydroxy-9$-methoxy-6,7-benzomorfan nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl kyselinou,
B) (— )-5-jallyl-2-^c^;^l^]^l^l^i^tylmethyl-2‘-hydro'xy-9+m'ethoxy-6,7-benzo(lnorfan nebo jeho hydrochlorid, fumarát nebo tartrát,
C) ( + )-5-allyl-2-cyklobutyl-2‘-hydroxy-9č^mnthoxy--or-mnthyl-6,7-berl:zomoгfan nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou,
DJ ( — ]-5-allyl-2-cylkobutylmethyl-2‘-hydroxy-BJJ-mnthoxy-9α-methyl-6',7-benzomorfan nebo jeho hydrochlorid, fumarát neboi tartrát.
Předmětem· · vynálezu je tedy způsob výroby derivátů 6,7-benzomorfanů obecného vzorce L
R2· znamená vodík nebo alkylovou skupinu · s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu · s ' 1 až ' 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu · se 2 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 · zmámená alkylovou skupinu . s· 1 až 6 atomy uhlíku nebo . allylovou skupinu, , nebo jejích farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinani nebo jejich raoemických směsí nebo , . jejich · optických isomerů, kterýžto způsob sé vyznačuje · tím, . že se (a) sloučenina· obecného vzorce · VII
kde kde
R znamená · ochrannou skupinu . · hydroxylové · skupiny s · · výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, . a
R3 a R4 mají výše uvedený význam, nechá k navázání ochranné skupiny na atom dusíku v kruhu reagovat · se sloučeninou obecného .. vzorce
R1 znamená skupinu vzorce
Х-ОО—ф хсо-<Э.-'.*~CO-CFť X-Co-OR” (b) na takto chráněnou sloučeninu se půbí hydridem alkalického kovu, s výhodou hydridem sodíku, a vzniklá sloučenina se pak . alkyluje, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce · VII*.
kde
X znamená . chlor, brom nebo jod a
R1° znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, · popřípadě se sloučeninou obecného vzorce X—CN, kde X má výše uvedený význam,
kde
R, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, t(c) a popřípadě, je-li ochrannou skupinou, odnímající elektrony, vázanou na atomu dusíku v kruhu, skupina vzorce —CO—O—R10 , —CO—CF3 nebo —CN, kde
R10 má výše uvedený význam, se tato ochranná skupina odstraní o sobě známými postupy, — u vzniklé sloučeniny ' obecného vzorce VII‘, kde R, R3, R4 -a R5 mají výše uvedený význam, se acyluje nebo alkyluje skupina NH, čímž se získá - sloučenina obecného / vzorce
kde
R, R3, R4 - a R5 mají výše uvedený význam a
R8 znamená skupinu vzorce
-CO —< , -оо—ф> CH= CH^ (d) a - znamenádi R6 zbytek .obsahující karbonylovou Skupinu, zredukuje se tato karbonylová skupina na methylenovou skupinu působením redukčního činidla, s výhodou, lithiumaluminiumhydridem·, /čímž se získá sloučenina obecného vzorce XI
рЗ (XI) kde .
R, R1, - - R2, R3, R4 a R5 mají výše ·- uvedený význam, načež se (e) ochranná - skupina R hydroxylové sku piny odštěpí - o sobě známými způsoby, čímž se získá sloučenina obecného vzorce L, kde R2 znamená - vodík - a R1, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, (f) popřípadě -se pak hydroxylová skupina - v poloze -2‘ převede na skupinu —0R2, kde R2 znamená alkylovou skupinu s - 1 - až 6 atomy uhlíku, (g) - je-li sloučenina obecného vzorce - L racemickou směsí, rozštěpí se popřípadě ve své optické - isomery, (h) má-li se připravit adiční sůl sloučeniny obecného vzorce L s -kyselinou,- nechá se tato - sloučenina reagovat s - farmaceuticky vhodnou kyselinou.
Ve -stupni (a) se sloučenina - obecného vzorce VII, kde R, R3 a R4 - mají výše uvedený význam, nechá k navázání -ochranné - skupiny, - odnímající - elektrony, - na atom dusíku kruhu reagovat se - sloučeninou obecného vzorce
X_00-4, X-COX-CO-CF^i X-CO-OR40, kde
X znamená chlor, brom nebo jod a
R10 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě se sloučeninou obecného vzorce X—CN, kde X má výše uvedený význiam, nebo -s jejím funkčním ekvivalentem jako je anhydrid apod. Reakce ' -se s výhodou provádí v rozpouštědle, inertním vůči reakčním složkám, jako jsou například - benzen, xylen, chloroform, methylenchlorid, ether atd., za- případného zahřívání.
Ve stupni - (b) se -na sloučeninu s -chráněným dusíkem v kruhu s výhodou působí hydridem alkalického- kovu, s výhodou hydridem sodíku, v molárnfm poměru 1 až 1,1 molu zásady na 1 mol sloučeniny s chráněným dusíkem, v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, jako je dimethylform19
1995 amid, dimethylacetamid, - tetrahydrofuran, hexamethylfosforamid, benzen, - toluen, diethylether apod., načež se přidá nadbytek nižšího dialkylsulfátu, '' nižšího alkyltosylátu, nižšího - alkylhalogenidu nebo aílylhalogenidu, kde halogenem je brom, chlor nebo jod, avšak s výhodou methyljodidu, k získání skupiny —OR5 v poloze· 9, kde R5 znamená ialkylovou skupinu s -' · 1 až · 6 atomy · uhlíku, nebo allylovou skupinu, nebo - - se alternativně na sloučeninu s chráněným dusíkem v · kiruhu · působí nadbytkem nižšího·- diazoalkanu nebo nižšího trialkoxoniumfluorobo. rátu, výhodně nadbytkem dlazomethanu, k získání -skupiny —OR5 v -poloze - -9, - kde - - R5 znamená alkylovou skupinu s · 1 až - 6 - atomy uhlíku. .
Ve -stupni · [c] se · ochranná -skupina - dusíku v kruhů, je-li jiná než je žádoucí, odetraní -o sobě známými - postupy. Například - ' je-li ochrannou skupinou alkoxykarbonylová - nebo- - trifluoracetylová skupina, hydrolyzuje se táto - sloučenina -s výhodou silnou - - - zásadou alkalického kovu, výhodně - hydroxidem draselným, v nižším alkanolu, s výhodou - v 95procentním. ethanolu, čímž se získá - uvolněný - sekundární -amin, tvořící část kruhu-.- - Jedí ochrannou -skupinou kyanová skupina, působí se na sloučeninu výhodně lithiumaluirniniumhydridam v tetrahydrofuranu - - za zahřívání pod zpětným chladičem, - načež, se na - - reakční -směs působí vodou - a hydroxidem' sodným, čímž se získá uvolněný - sekundární amin.
Po -odstranění ochranné skupiny dusíku v kruhu - sé sekundární aminová sloučenina acyluje, s výhodou halogenidem - kyseliny, anhydridem - nebo- smíšeným anhydridem sloučeniny ze skupiny, sestávající z.e sloučenin vzorců
O O
A HO—C — v organickém rozpouštědle, inertním -k reakčním- složkám, jako je - methylenchlorid, chloroform, diethylether apod., za případného- zahřívání v přítomnosti terciárního aminu; nebo se - sekundární amin alkyluje s- výhodou sloučeninou vzorce
X—CHž—CH=CH2 , kde ,
X znamená chlor, brom - nebo- jod, v organickém- rozpouštědle, - inertním· k - -reakčním složkám, - s výhodou v nižším alkanolu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce X.
Ve stupni - (d), zrtamená-li - R8 zbytek obsahující karbonylovou skupinu, redukuje se tato - karbbnylová skupina s výhodou v methylenovou skupinu- působením lithiumaluminiumhydridu v -organickém· -rozpouštědle, inertním k - reakčním složkám, jako- - je diethyléther, tetrahydrofuran, - dioxan - a podobně, -a- výhodně za zahřívání, - čímž se získá sloučenina obecného- vzorce- XI.
Ve stupni (e·) - - se ochranná sikupina- R hydroxylové -skupiny odštěpí od - sloučeniny -obecného- vzorce XI - o sobě známými postupy. Avšak, znamená-li R alkylovou skupinu s 1 - až 6 atomy uhlíku, - odštěpí se skupina R s výhodou selektivně tím, že se na sloučeninu -obecného vzorce XI působí thioethoxidem - sodíku, - bromidem boritým, hydrochlo- . ridem -pyridinu nebo -kyselinou - bromovodíkovou - ve vhodném rozpouštědle, podle známého- postupu. - Zejména se - ochranná - skupina R hydroxylové -skupiny- odštěpí reakcí thioethoxydusíku v - dimethylformamidu, čímž - se -získá - sloučenina obecného vzorce L, kde R2 znamená vodík. Znatfmmá-li - R acylovou nebo- alkanoylovou skupinu, odstraní se R výhodně hydrolytick-y.
Ve -stupni (f) se - - hydróxylová skupina sloučeniny obecného- vzorce - L, vázané - v - poloze 2‘, s výhodou esterifikuje - nebo- etherifikuje běžně známými postupy. Má-li se - 2‘-hydroxylová - skupina esterifikovat,- -působí se na sloučeninu obecného- vzorce L, kde R2 znamená vodík, s výhodou ekvimolárním množstvím halogenidu kyseliny, například
4-rkot3Ur^o^j/l(^hlTOdu^u, v přítomnosti terciárního aminu, například por'idinu, -čímž se získá požadovaný 2‘-ester sloučeniny obecného vzorce L.
Má-li se hydroxylová skupina v poloze 2‘ étherifikovat, působí sé na . -sloučeninu obecného- vzorce - L, kde R2 znamená vodík, s - výhodou ekvitoolárním- množstvím - hydridu - sodíku v - bezvodém dimethylformamidu; Přidá. - se ekvimolární množství, vhodného halogenidu, například chlormethylmethyletheru, - načež následuje, přídavek nadbytku uhličitanu - sodného, čímž se - získá požadovaný - - 2‘-ester sloučeniny obecného vzorce L.
Ve stupni (hj - se- příprava adiční - soli sloučeniny obecného- vzorce L - - s kyselinou s výhodou provádí způsobem, obdobným postupu popsanému v příkladech 67 a 76.
Sloučeniny, získahé - způsobem, -podle vynálezu a některé jejich meziprodukto so vyskytují ve formě optických isoimerů, například - levotočivé, - pravotočivé a racemické směsi. Tyto -sloučeniny jsou znázorněny vzorci L, XXXX, XXXXI, - V, VI, VII,. - IX, X, XI a XII. Je - třeba zdůraznit, - že - tyto- -meziprodukty a výsledné produkty mohou být rozštěpeny, jak - se to - popisuje v - případném stupni (g), kdykoliv během provádění způsobu podle vynálezu nebo se sloučeniny - o- becného vzorce- L mohou rozštěpit - na konci způsobu podle vynálezu běžně známými postupy. Začne-li se- na- počátku způsobu podle vynálezu -s- levotočivou formou sloučeniny - obecného- vzorce VII, vznikne výše popsaným způsobem - levotočivá sloučenina obecného vzorce L.
Vynález rovněž poskytuje ' nový způsob pro přípravu · sloučeniny obecného· vzorce
kde
R znamená ochrannou skupinu hydroxylové skupiny, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy · uhlíku, zejména methylovou skupinu,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 · až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, nebo její adiční soli s kyselinou, vyznačující se· tím, že se (a) sloučenina obecného· vzorce VII
R* (VID kde
R, R3 a R4 mají výše uvedený význam, nechá reagovat k navázání ochranné skupiny, odnímající elektrony a · zabraňující kvarternizaci aminové sloučeniny,· na atom dusíku v kruhu, (b) na získanou chráněnou sloučeninu se působí silnou zásadou, s výhodou hydridem alkalického kovu, načež se získaná sloučenina alkyluje, čímž se získá příslušná sloučenina, substituovaná v poloze 9 substituentem —OR5, kde R, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo· 'se na chráněnou sloučeninu působí nižším diazoalkanem · nebo· nižším trialkyloxoniumfluoroborátem . k alkylaci OH-skupiny v poloze 9, a (c) ochranná skupina, odnímající elektrony, ·'se' · ·o sobě známými způsoby odstraní, čímž se získá uvedená sloučenina vzorce
Příklad · 1
3,4-dihydro-7-methoxy-l-methyl-2(lH)naftalenon (Ha)
40,5 g (0,5 mo-lu) pyrrolidinu rozpuštěného· v 50 ml benzenu se během 5 · až 10 minut přidá v atmosféře dusíku za 'míchání k roztoku · 50· g (0,284 molu) 3,4-dihydro-7-methoxy-2jlH)-naftalenonu obecného vzorce I ve 200 iml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá · po· 1 hodinu pod zpětným chladičem- a Dean-St-arkově přístroji se zachytí 5 ml vody. Pak se· směs ochladí a pomalu přidá /k roztoku 0,5 molu methyljodidu ve 300 ml benzenu. Výsledná směs · se zahřívá ' pod zpětným· chladičem po 3 hodiny, načež se · přidá 200 ml vody a v zahřívání pod zpětným chladičem se pokračuje.
Po · 30 minutách se reakční směs ochladí,, benzenová vrstva se oddělí, promyje vodou nasycenou kyselým siřičitanem· sodným, načež se · vysuší a odpaří do sucha. - ' Získaný zbytek · se předestiluje, čímž se ' získá v záhlaví · uvedený 3,4-dihydro-7-methoxy-l-metiiyl-2(lH)naftalenon vzorce · Ha. · . Infračervené a · nukleární magnetické · rezonanční spektrum (IR), · (NMR) odpovídají výše · uvedené struktuře.
Příklad 2
Hydrooxalát l-<(b-benzyllme-hylaminoethyl) -7-imethoxy-l-methyl-3,4-dihydro-3(lH)naftalenonu · (lila)
K suspenzi 0,14 molu hydridu sodíku ve 100 ml benzenu, zahřívané pod' zpětným. chladičem, se přidá roztok ·0,12 molu ' 7-me-thoxy-l-methyl-3,4-dihydro-2 (1H) naftalenonu (Ha) ve 40 ml benzenu. Tato směs se zahřívá pod zpětným· chladičem· po 1 hodinu, načež se ' k ní přidá roztok 0,12 . molu 2-benzylmethylaminoethylchloridu ve 100 ml · · benzenu a v zahřívání pod zpětným chladičem se pokračuje po dalších 18 hodin. Pak se reakční směs promyje vodou a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Neutralizací kyselého· extraktu hydroi xidem amonným a extrakcí etherem se získá - olej, -který se přemění - v oxalát vzorce lila o· teplotě tání - - 137 -- až -139 °C. . Výtěžek činí 78%.
Pro C22H22NO2. . C2H2O4 vypočteno:
67,43 % C, 6,8.4 % H, 3,28 «/o N nalezeno:
67,25'% C, 7,05 % H, 3,50 % - N
2-benzyl-2‘-methoxy-5-methyl-9-oxo-6,7-benzomorran-methylbromid (IVa)
Sloučenina . vzorce lila se přemění na hydrobromid reakcí s roztokem hydroxidu sodného, izolováním. extrakcí etherem a následnou reakcí s bromovodíkem. -0,21 molu hydrobromidu se rozpustí ve 450 ml kyseliny octové a . k získanému roztoku se pomalu přidá roztok . 11,2 - ml bromu v 50- ml kyseliny . octové á získaná směs se míchá po - 30 minut. Palk še přidají 2 litry ředidla „Skellysolve B“ (v - podstatě n-hexan) a směs se ochladí v atmosféře dusíku. „Skellysolvová“ vrstva se odlije -od - pryžovité sraženiny.- Tento- zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Vzniklá dvoufázová -soustava - se zalkalizuje koncentrovaným - hydroxidem amonným. Obě vrstvy se ihned oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. -Zahuštěním etherových extraktů se získá -olej, který se vyjme- acetonem a. míchá po několik hodin, -čímž - se získá v záhlaví - uvedená sloučenina vzorce- IVa - jako- krystalická tuhá látka. Výtěžek činí 76 - %.
vzorce - Va ' - o - teplotě - tání- - 145 až - 149 °C - ve výtěžku - 92 - %. Tato· - sloučenina je známá [E. L. May -a -spol. J. - - Org. Chem. 25 · str. 1386 (1966)].· Tato - syntéza představuje zlepšený způsob k přípravě těchto ' sloučenin.
2,5-dlme.thyl-9iaiihydroxy;-2‘-methoxy-6,7-benzomorfan (Via)
0,02 molu 2,5-diimethyl-2‘-methoxy-9-oxo-6,7-benzoimcofanu vzorce (V)1 a 8 g hexahydrátu chloridu kobaltnatého· se - za mírného zahřátí rozpustí ve 100 ml 05% ethanolu a získaný roztok se zahřívá- půl - hodiny při teplotě místnosti. Pak se za míchání v - atmosféře dusíku po částech přidají 4 g natriumborhydridu. Výsledná tmavá směs’· se míchá pří teplotě místnosti v atmosféře dusíku po 18 hodin. Opatrně se přidá 75 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a ethanol se odstraní - za - sníženého· tlaku. Výsledný modrý roztok se zalkalizuje ’ koncentrovanným hydroxidem· amonným a - extrahujé methylenchloridem.. Vysušením- ’ a - zahuštěním extraktů se získá 4,9 g krystalické látky; podle chromatograflcké (plyn—kapalina) analýzy - -obsahuje - získaná krystalická - látka. 88 -% -a-hydroxyisomeru a 9 - % .,3-hydroxyisomeru. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu- a Skellysolvu B (v -podstatě n-hexan) se získá -čistý a-isomer vzorce- VIb - o· teplotě tání - 115 až 116,5 °C (v -literatuře2- je uvedena teplota tání 115,5 až 117 °C).
1 J. - G. Muřphy, - J. H. Ager a E. L. May, J. Org. -Chem., 25 str. 3386 (1960),
H - Kugita a E - - L. 'May» J -’ Org. Ghern.- - ;2β
| str. 1954 -(1961). Příklad 6 | |
| c/^o | 1 t < 'OH - СНЬ (Vild.) |
Hydrooxalát 9ia-liydroxy-2‘-meťhoxyvzorce . - (Vila)
0,014 - molu sloučeniny vzorce Via se při teplotě parní lázně - -acetyluje po 2 hodiny za - použití 50 ml acetanhydridu, čímž se získá 9a-aaettoxylový - derivát.
Tato sloučenina se rozpustí v -75 ml benzenu a na - získaný roztok - se -působí - 2 g uh-
2,5-dimethýl~2‘-methoxy-9-oxo-6,7-benzornorfan (Va)
Redukcí -sloučeniny vzorce IVa v kyselině octové vodíkem za použití aktivního uhlí, obsahujícího 10 % paládia, jak katalyzátoru- se získá výše uvedená- sloučenina ličitanu draselného a ' 5 ml ethylchloroformlátu za zahřívání při teplotě zpětného toku po 18 hodin. Výsledná směs se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné vrstvy _ se dvakrát extrahují benzenem. Benzenové vrstvy se vysuší uhličitanem· draselným a zahustí, čímž se získá 9aiiacetoxy-2-karbethoxy-2‘-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorfan. Tato látka se hydrolyzuje hydroxidem draselným (25 g, 85% pelety) ve· 125 ml 95% · ethanolu, vroucího· pod zpětným chladičem, po · 66 hodin. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku. · Ke zbyltku se přidá zředěný kyselý uhličitan sodný a směs se extrahuje metihylenchloridem, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce Vila, která se přemění na hydrooxalát v 95% ethanolu. Teplota tání je 212 až 215 °C, výtěžek činí 89 %.
Pro C14H19NO2C2H2O4 vypočteno:
59,43 % C, 6,55 % H, 4,33 % N nalezeno:
59,58 % C, 6,31 % H, 4,44 % N
Příklad 7
Hydrochlorid 2-cyklopropylmethyl-2',9-,^<ihi^etl-^c^5^y^--^-r^e^t^lhyl-6,7-benzomorfanu vzorce Xla
0.015 molu volné zásady sloučeniny vzorce Víla v 50 mil . . methylenchloridu a 8 . ml tríethylaminu se v atmosféře dusíku nechá reagovat s 2,3 ml cyklopropylkarbonylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu, načež se přidá 7 ml methanolu, v míchání se pokračuje po 5 minut a 9měs se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v toluenu a · promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Po vysušení a odpaření toluenových extraktů se získá 2-cyklopropylkarbonyl-2‘rmetlhoxyr9l(aíhydrooy-5-methylr -6,7-benzomorfan vzorce · IXa v přibližně 100% výllěžku o čistotě vyšší než 98 % podle chromatografické · analýzy · (plyn—kapalina). Roztok sloučeniny vzorce lXa ve 25 ml · dimethylformamidu se přidá k suspenzi 0,015 molu hydridu sodíku v 10 ml dimethylformamidu v atmosféře dusíku. Po půl hodině· se přidá 1 ml methyljodidu a po uplynutí další hodiny opět 1 ml methyljodidu, načež se směs míchá po 16 · hodin. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá voda a směs · se extrahuje methylenchloridem, čímž se získá v téměř 100% výtěžku 2-cyklopropylkabbonyl-2*,9«|-dimeCh'O'xy-5-'methyl-6,7-benzomorfan vzorce Xa o čistotě vyšší ' než 98 % podle chromatografické analýzy (plyn—kapalina). Tato sloučenina se po 16 hodin redukuje lithiumaluminiumhydridem· LíA1H4 v tetrahydrofuranu, čímž se získá v záhlaví Uvedená sloučenina, která se izoluje v 85% výtěžku · (1,4 g) jako krystalický hydrochlorid o· teplotě tání 230· až 233 °C.
Pro· C19H:2NOb. HCl vypočteno:
67,54 % C, 8,35 ·% H, 4,15 % N y% Д 1 'УО'П Λ ·
67,58 % 8,46 % H 4,36 % N
Příklad 8
: och, fXDaJ
2-cykloρropy1lmethylr2‘rhyd·roxy-9ar rmethoxyr5-methylr6,7-benzomorfan (XlIIa) ,
Směs 0,0028 molu sloučeniny · vzorce Xla a 0,05 molu natriumthiotthoxidu (připraveného z hydridu sodíku a tthylmerkaplanu) v 80· ml dimethylformamidu se zahřívá po· 3 hodiny pod zpětným· chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Ke · zbytku se přidá toluen a · směs se extrahuje zředěnou , kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý · etarakt · se · zalkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje ' methylenchloridem, čímž se získá sloučenina vzorce XHa,· která po překrystalování z acttonitrllu taje při· teplotě 188 až 189 ?C.
Pro C18H25NO2 vypočteno:
75,22 % C, 8,77 % H, 4,87 % · N nalezeno:
75,31 % C, 8,85 % H, 5,18 % N
199588
Fumarát S^dimethyl-aa^hydroxy-ž*-methoxy-6,7-benzomorfanu vzorce (VII b)
Ke směsi 0,032 ‘ molu 9a-eydroxy-2‘-methoxy-2,5,9,jJ-tr-ιmethyl-6,7-benZ7morfanu [sloučenina .připravená a popsaná Matem ' a spol. v časopisu J. . Org. Chem. 28 str. 188 (1961)] a 26 g uhličitanu draselného ve 150 ml benzenu, zahřívané pod zpětným. chladičem, se přidá rozitok 0,095 molu trichlo-ytetlcelo-fo-miátu ve· ' 100 . ml benzenu. Po zahřívání .při reflux-ní teplotě po 60 hodin se k reakční směsi přidá 200 ml ' vody a směs se míchá ' půl hodiny. Benzenová vrstva sé oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a . odpaří, čímž se získá surový 2-trl·chlorkarbeehoxy-5Дó‘-di^mytιhtl-9α-hydroxy^-methoxy^J-beinzoimorfan. Tato sloučenina se rozpustí ve ' 1OO ml kyseliny octové a během půl hodiny se získaný roztok přidá v atmosféře dusíku k suspenzi 40 gramů zinku ve · 1Q0 ml kyseliny octové. Po skončení přídavku se přidá další zinek (20 gramů) a v míchání se pokračuje po 1 hodinu. Pak se zinek odfiltruje a filtrát se odpaří. Ke . zbytku ' se přidá zředěný hydroxid amonný a směs se několikrát extrahuje chloroformem, čímž se získá sloučenina vzorce VHb, která se přemění ve fumarát reakcí s 3,9 g kyseliny fumarové v napropanolu. Teplota tání vzniklé soli je vyšší než 250 °C.
Pro· C15H21NO2.1/2 C4H4O4 vypočteno:
66,86 % C, 7,59 % H, 4,59 % N
Π9.1ΦΖ6 Ho*
66,92 % Č, 7,83 % H, 4,66 % N
Příklad 10
2·cyklyprypylkarbonyl-5,9jJ-diιmethtl-9α'-hydr7xy-2‘-meteoxy-6,7-byn67mornan (IXb)
K roztoků 0,012 molu volné , zásady sloučeniny vzorce VHb ve 30 ml methylenchloridu a 4 ml, triethylaminu se přidá roztok 0,02 molu cykl7:pr7ptlkarbontlcel7ridu ve 20 ml mythtlynchl7ridu. Získaná směs sé míchá po několik hodin při teplotě místnosti, načež se ' promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a zředěným roztokem uhličitanu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým a odpaření organických extraktů se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce IXb, která se překrystaluje z 95% ethalnolu·.
Příklad 11
Fumarát 2-cyklopropylmeth.yl-2‘,9a-dimythl0xy-5,9]/-dimeteyl-6,7-benzy-. morfanu (Xlb)
K roztoku 0,00635 molu sloučeniny vzorce IXb ve 30 ml dimythyln7гmamidu se za míchání v atmosféře dusíku· přidá 760 mg 60% disperze hydroxidu sodného v minerálním oleji. Fo půl hodině se přidá 1 ml me- . thtlj7didu a v míchání -se ' pokračuje. Další 1 ml meteyljodidύ se přidá ' po uplynutí 1 hodiny a v miceání se pokračuje po 18 hodin. Pak se přikape několik kapek kyseliny octové a dimytetln7r,mamid se odstraní za sníženého tlaku. Ke ' zbytku se přidá voda a 9měs se extrahuje metetlynchloridym, čímž se získá 2-ícyklopropylkarb7ntl-2‘,9a-dimУte7xy-5,9f$-dl·meteyl-6,7-bynz7morfan vzorce Xb, znečištěný ' minerálním olejem. Minerální olej se odstraní zpracováním n-pentanem a^ extrakcí acy;tonitrilym, čímž se získá sloučenina vzorce Xb o čistotě 96 %, stanovené chr7matygrafiюkt (plyn-kapalina). Sloučenina ' vzorce Xb se po 18 hodin redukuje. 720 mg lithiumaluminiumhydridu LÍAIH4 ve 40 ml tyt-aeydrl>furanu, čímž se získá sloučenina vzorce Xlb, která tvoří krystalický ' hydrofumarát o teplotě· tání 154 až 155 °C (2,1 g, tj. 78% výtěžek).
Pro C20H^NO2 . C4H4O4 vypočteno: 66,80 % C, 7,71 % H, 3,25 % N nalezeno:
66,54% 66,44 % C, 7,86, 8,00 % H, 3,73, 3,43 Ψο N
Příklad 12
Fumarát 2-cykloprlpty^meehyl-5,93-dimethyl-2‘-hydr7xy-9a^-mythoxy-6,7-benzomorfanu (XHb)
Náhradou sloučeniny vzorce ' Xla, použité v příkladu 8, ekvimolárním množstvím sloučenint vzorce Xlb se získá v záhlaví uvedená sloučenina . vzorce XHb jako hydrofumarát o teplotě tání ' 191 až 194 °C.
Pro C19H:2N02. C4H4O4 vypočteno: 66,16 % C, 7,48 % H, 3,36 % N π31'6Ζ6ήό*
65,63 % Č, 7,76' % H, 3,01 % N, 0,35 % H2O
Příklad 13 .
Fumarát 2-cykl7buttlmУthtl-2‘,!Эг--dimethoxy-S^-di.methyl-BJ-benzomorfanu (Xlc)
A) Náhradou ' cykloproptlkarb7nylchloridu, použitého při postupu v příkladu 10, ekvimolárním množstvím ctklobuttlkarbonylchloridu ' se získá 2-cyklobuttlkarbonyl-5,9|//-dimethyl-9ai-hydroxy-2‘lmete7xyl6',7-benzomorfan vzorce ' IXc.
Β) Náhradou sloučeniny vzorce' IXb, použité při postupu v příkladu 11, ekvimolárním množstvím sloučeniny vzorce IXc, se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce XIc ve formě 3/2 fumarátu o teplotě tání 150 až 151 st. Celsia.
Pro C21H35NO2.3/2 JC4H4O4) vypočteno:
64.39 % C, 7,41 % H, 2,78 % N
ΓΊ β1 Q7Q Y rt ·
64,24 · % Č, 7,70 % H, · 2,61 % · N
Příklad 1.4
Fumarát 2-cyklobutylmethy--5,93-dimethyl-2‘-hydroxy-9ai’miethoxy-6,7-benzomorfanu (XIIc)
Náhradou sloučeniny vzorce Xla, · použité při postupu v příkladu . 8, ekvlmolárním množstvím sloučeniny vzorce Xlc se ' získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce XIIc, která se ·izoluje jako hydrobromid o · teplotě tání 223 až 226 °C.
Pro Ca0HsNO2. HBr vypočteno:
60,60 % C, 7,63 O/o H, 3,53 % N nalezeno:
60.40 % C, 7,54 % H, 3,54 % N
Hydrobromid, popřípadě hydrochlorid se připraví rozpuštěním aminu v minimálním množství · bezvodého ethanolu a · k získanému roztoku se pomalu přidá bezvodý ethanolový roztok bromovodíku nebo· chlorovodíku, předem připravený uváděním plynného bromovodíku nebo chlorovodíku do ethanolu. Sůl se vyloučí pomalým přídavkem diethyletheru škrábáním na stěny nádoby. Po odfiltrování se sůl · přečistí překrystalováním.
Příklad 15
Štěpení ( +, )-2,5-dimethyl-2‘-methoxy-9-oxo-6;7-benzomorfanu (Va) v optické antipody
A) (+)-kyselý · vinan (-))-2,5-dimethyl-2‘jmethoxoy-9-oxo-6,7-benzomorfanu
Směs 0,072 molu racemátu sloučeniny vzorce V · a 0,072 molu · (—)-kyseliny vinné se rozpustí ve 150 ml vody a 30 ml 95% ethanolu, získaný roztok se zfiltruje, zahustí na objem 150 ml a iponechá krystalovat při teplotě· 0· až 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promyjí 95% ethanolem a překrystalují z 50·% · vodného ethanolu, čímž se získá · 10,1 g (výtěžek 66 % ·) dihydrátu · (+) kyselého vinanu (-j-)-2,5-dime30 thyl-2‘-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorfanu.
Pro C15H11NO2. C4H6Ď6. 2 H2O vypočteno;
52,89 · % · C, 6,78 % H, 3,25 % N, 8,3 % H2O
ΠΟίθΖΘΙΙΟ*
52,89 % C, 7,07 % H, 3,1? ·% N, 8,94 % H2O
Volná báze se izoluje rozpuštěním vinanu ve vodě a zalkalizováním· uhličitanem sodným. · Směs se extrahuje diethyletherem, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje · a vysuší · do· sucha za· ·sníženého tlaku. Otáčivost · volné · báze je |>]D12 — ’ββ,5Ρ (c = 1,038, 95% ·ethanol).
B) ( — J-kyselý vinan — ( — )-2,5-dimethyl-2‘-methoxy-9-oxo-6,7-benzcmiorfanu
První matečný louh (+) isomerů ve· výše uvedeném· odstavci A) se · zalkalizuje uhličitanem- sodným a extrahuje methylenchloridem, čímž se získá 10,3 g · , oleje. K tomuto oleji se přidá 6,5 g ( — )-kyseliny vinné a směs se rozpustí ve 100 ml vody a 30 ml horkého · 95% ethanolu, načež se zfiltruje, zahustí na objem přibližně . 100 ml a ochladí na teplotu 0' až 5°C pro krystalizaci. Krystaly se odfiltrují a · překrystalují ze 10O ml 50% vodného ethanolu, · čímž se získá 10,6 g (výtěžek · 68 %) ( — ) kyselého · viínanu ( — ) -2,5-dimethyl-2‘-methoxy-9-oxo-6,7-benzomorfanu o teplotě tání 157,5 až 158,5 °C, [a]D22 =· —48,50° (c = 1,047, voda).
Pro C15H11NO2. C4H6O6.2 H2O ' vypočteno:
C 52,89 % C, 6,78 % · H, 3,25 % N, 8,35 · % H2O naleze no:
52,17 % C, 6,99 % H, 3,00 ’ % · N, 9,10 % H2O
Volná zásada se izoluje, · jak · popsáno· ve výše uvedeném odstavci · A). · · Otáčivost [oi]d.22 je —85,5° (c = 1,054, 95% · ethanol).
Příklad 16 ( — )-2,5-di·methyi-9a-hydroxy-2‘-methoxy-6,7-benzOmorfan · [ · ( — j Via]
0,0765 imolu ( — )-2,5-dimethyl-2‘-1methoxy-9-oxo-6,7-benzomo.rfanu (volná · zásada) se hydrogenuje v Parrově třepačce . · ve 250 ml 95% ethanolu za použití 150· mg kysličníku platiny jako katalyzátoru. · Po 1,5 hodiny se pohltí teoretické množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje· a filtrát se odpaří do sucha, čímž se · získá krystalický zbytek, který se· překrystaluje z toluenu. Tím se zís199586 ká 18,2 - g - čistého v záhlaví uvedeného· produktu o teplotě tání - - 146,5 až 148 °C. Výtěžek je - 96' %. [a]D 21 = —56,5° (c = 1,022, 95% ethanol]. Podle výsledků chromatografické analýzy - (plyn-kapalina) jde o jedinou čistou sloučeninu (pouze ,α-isomer).
Pro C15H21NO2 vypočteno:
72,84 % C, 8,56 % H, 5,66 % N nalezeno:
73,29 % C, 8,62 % H, 5,66 % N
Příklad 17 (—) -Ba-hydr oxyi2‘imiethoxy-5i -methyli6,7-benzomorf.an [( —) - Vila ]
Ke ' směsi' 0·,033 molu ( — )-isomerů sloučeniny vzorce Via. a 16,5 g uhličitanu draselného- ve 160 ml toluenu se přidá za míchání 16,5 ml trichlorethylchlor-mravenčanu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným, chladičem - v atmosféře -dusíku po- - 18 hodin. Po ochlazení se ke - směsi přidá 100 ml vody a vzniklé vrstvy -se -od -sebe oddělí. Vodná vrstva se znovu extrahuje toluenem. Spojené toluenové extrakty se promyjí nasyceným: roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek - se rozpustí ve směsí 120- ml -methanolu - a 12 ml vody, roztok se ochladí a - přidá se k němu 12 g hydroxidu draselného, načež se po 45- minut míchá ' - při teplotě 0 až 5 °'C. Pak - se přidá 12 ml kyseliny -octové a roztok se odpaří. Zbytek se- rozpustí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje toluenem, čímž se získá (—)-trichlorkarbehioxy-9ar- ihydroxyi2imethoxy-5-methyl-6,7ibenzomorfan. Ten -se -rozpustí ve 100 ml kyseliny octové a získaný roztok se pomalu přidá - k teplé -suspenzi 15· g práškového zinku v .50 ml kyseliny octové v atmosféře dusíku. - Jakmile reakce ustane, směs se zahřívá po- půl hodiny -při teplotě zpětného toku. Zinek se odfiltruje v atmosféře dusíku a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve - - zředěném hydroxidu amonném a roztok se extrahuje chloroformem, čímž se získá 8 g (výtěžek 100 %] - (—)-i'somerů sloučeniny vzorce Vila.- Podle výsledků chromatografické analýzy (plj^n—kapalina) je . - čistota -získané látky 97 %. Tato látka - tvoří - krystalický hydrochlorid -o teplotě tání nad 250 -°C. [.a]D21 = —29,6° (c = 1,015, 95%· -ethanol). '
Pro C14H11NO2. HCl vypočteno:
62,33 % C, 7,47 % H, 5,19 % N
62,31 %Č,' 7,22 <%' H, 5,56 % N
Příklad 18 (—) i2-cykloιpropylmethyl-2‘,9aίidii methoxyi5.imethyli6,7-benzomorfan [·(-) Xla]
Nahražením - sloučeniny vzorce Víla, -použité - v -příkladu 7, -ekvimolárním - množstvím (—) isomerů sloučeniny vzorce Vila se získá v záhlaví uvedená sloučenina - vzorce ( —) Xla v 92% výtěžku po přečištění- chromatografií na -kysličníku hlinitém (eluce směsí benzenu a etheru). Místo methylenchloridu se - v prvním reakčním stupni použije toluenu. Při překrystalování se- produkt získá ve formě oxalátu o teplotě tání - 185,5 až 186,5 st. Celsia. [a]-D20 - = —48,9° - (c = 0,966, 95% ethanol).
Pro C19H»N0ž . C2H2O4 vypočteno:
64,43 % C, 7,47 % H, 3,58 % N nalezeno:
64,32 % C- - 7,31 % H, 3,70' % N
P ř í k 1a d 19 , ( -)-2-( cyklopropylmethyl-2‘-hydro-xy-9-o!i-nethoxy-5-methyli6,7-be6zomorfan [:( — ) Xlla]
Nahražením sloučeniny Xla, použité při postupu podle příkladu 8, ekvimolárním množstvím (—) isomeru -sloučeniny vzorce Xla se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 180 až 180,5 °C.
Pro- C15H25NO2 vypočteno:
75,22 - % - C, 8,77 % - H, - 4,87 % N nalezeno:
75,62 % C, 8,50- % - H, 4,69 % -N ( — ) isomer- - sloučeniny vzorce Xlla - tvoří krystalický - fumarát - o - teplotě -tání - 179 - až 180°C. - [«Jd20 =- —57,4° - (c = - 1,011, 95% ethanol). .......
Pro C18H2N02.1/2 - ( C4H4O4) vypočteno:
69,54 % C, 7,88 - % H, 4,06 % Nnalezeno:
69,70 % C - 7fi7 % H- 3,78 % N
Příklad 20 (--) -2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxyi i9o^-metho-xy-5-.m'ethyll6,7-benzomori fan [>( + ) XllaJ.
199386
Postupným nahrazením levotočivého isomeru, použitého ipři postupech v příkladech 16 až 19, ekvimolárním· množstvím pravotočivého isomeru sloučeniny vzorce Via se získá v záhlaví uvedený produkt vzorce ( + ) Xlla. Teplota tání jeho vinanu je 147 až 148 °C. [.a]D20 = +37,3° (c = 1,002, 95% ethanol).
ΡΓΟ (C18H25NO2)2 . C4H6O6 .1/2 H2O vypočteno:
64,67 % C, 7,87 % H, 3,77 % N,
2,42 % 1203 nalezeno:
65.14 % C, 7,68 % H, 4,10 % N,
3.14 % H2O
Příklad 21
2-cyklopropylmethy--9a-ethoxy-2‘-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorfan (Xld)
Na-hražením methyljodidu, použitého při postupu v příkladu 7, ekvimolárním množstvím ethyljodidu se získá v záhlaví uvedená sloučenina· vzorce Xld, která se izoluje ve formě hydrochloridu o teplotě tání 236 až 240 °C. Výtěžek činí 83 %.
Pro C20IH2NO2. HCl vypočteno:
68,216 % C, 8,59 % H, 3,98 '% N nalezeno:
68,65 % C, 8,56 % H, 4,13 % N
Příklad 22
2-cyklopropylimethyl-9i(:a-ethoxy-2‘-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorfan (Xlld)
Nahražením sloučeniny vzorce Xla, použité při postupu v příkladu 8, ekvimolárním množstvím sloučeniny Xld se získá v záhlaví uvedená sloučenina, která se izoluje ve formě hydrochloridu, obsahující jeden mol acetonového solvátu. Teplota tání je 136 až 145- °C.
Pro C19Hí2ÍNO2 . HCl. C3H6O ' vypočteno:
66,78 % C, · 8,60 % · H, 3,54 % N stvím allylbromidu se získá v ' záhlaví uvedená sloučenina ve formě hydrochloridu o teplotě tání 222 až 227 °C.
Pro C21H22NO2. HCl vypočteno:
69,30 % C, 8,31 0/0 H, 3,85 · % N
ПЯ1Р7РПЛ ·
69,21 · o/o c, 8,38 % H, 3,95 % N
Příklad · 24
9iai-allyloxy-2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxy-5-methyl-6,7-bdnzomorfan (Xlle)
Nahražením sloučeniny vzorce Xla, použité při postupu v příkladu 8, ekvimolárním množstvím sloučeniny Xle se získá v záhlaví uvedená sloučenina · vzorce Xlle, která se izoluje ve formě hydrochloridu o teplotě tání 255 až 260 °C.
Pro C20H22NO2. HCl vypočteno:
68,65 % -C, 8,07 · % · H, 4,00 Ψο N n a 1 ртдл n*
68,39 % C, 7,94 % H, 4,22 % N
P ř í k 1 a d 25
Hydrochlorid 2-cykiopropylmethyl-2‘-methoxy-5-methyl-9aipropargyloxy-6,7-benzoimorfan (Xlf)
Nahražením mtthy-jodidu, použitého · při postupu v příkladu 7, ekvimolárním množstvím· propargylbromidu se získá · v záhlaví uvedená sloučenina vzorce Xlf vé formě hydrochloridu.
P ř í k 1 a d 26
2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxy-5-methy--9Mpropargyloxy-6,7-bonzo·morfan- · (Xllf)
Nahrazením sloučeniny · vzorce Xla, použité · při postupu v · příkladu 8, ekvimolárním množstvím sloučeniny vzorce Xlf, se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce X-If.
nalezeno:
67,15 % C, 8,60 θ/o H, 3,8'5 % N
Příklad 23
Hydrochlorid 9ια'-allyloxy-2-bykl·(:op^Όpy--methyl-2 ‘-methoxy-5- methyl-6,7-benzomo-rfanu (XI-ej
Nahražením methyljodidu, použitého při postupu v příkladu 7, ekvimolárním množ-
3,4-dihydro-7-methoxy-l-etliyl-2(lH)naftalenon (Ilk)
K roztoku '50 g (0,284 ,molu) 3,4-dilydryo o7-methoxy-021H)onaftalynonu vzorce Ia vy 200 ml bezvodého benzenu se za míchání během 5·· až 10 minut přidá v atmosféře dusíku roztok · 40,5 g (0,5 molu) pyrrolidinu v 50 ml benzenu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem py 1 hydinu a v Dean-Starkově zařízení se zachytí 5 ml. ' védy. Směs se ochladí a pymalu se přidá k 0,5 mylu ethyl^di^, rozpuštěnému ve 300· ml benzenu. Získaná směs se zahřívá pyd zpětným chladičem py 3 hodiny. Pak se k ní přidá 200 · ml vydy a v zahřívání pyd zpětným chladičem se pokračuje. Py· 30 minutách se směs ' ychladí, benzenyvá vrstva · se oddělí,z promyje vydyu nasycenyu kyselým· siřičitanem sodným a ydpaří dy sucha. Zbytek se ► předestiluje, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzyrce Ilk.
Sloučenina vzorce Illk · se přemění na hydrcbromid ' působením roztoku hydroxidu sydnéhy, izolováním extrakcí etherem a následnou reakcí s brymyvydíkem. · Získaný hydro-bromi-d se rozpustí ve kyselině yqtavé a pymalu se k · získanému roztoku přidá roztok · bromu · v 50 ml kyseliny o-ctové. Získaná směs se míchá půl hydiny, načež · se zředí · 2 litry „Skellysclvu B“ (v 'pydstatě n-hexan) a ychladí v atmcsféřy dusíku. Vrstva „Skellysylvu B“ se odlije yd ' gumyvité sraženiny. Tento zbytek se rozdělí mezi ether a vydu. ' Výsledná dvoufázová soustava se · zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Vrstvy se ihned ' oddělí a. vodná vrstva se· extrahuje etherem. Zahuštěním etherových· extraktů · se získá olej, který se vyjme acetonem a míchá py někylik · hydin, . čímž se získá v záhlaví uvedená slyučenina vzorce IVk ve fyrmě krystalů.
Příklad 30
Hydrooxalá.t 1- (2-bynzylmethylaminoo ethyl) -7-methoxy-l-Уthyl-3,4odihydro-2 (1H) -naf talenonu i (Illk)
Roztok 0,12 · mylu 7o:methoxy-loythyl^.á-dihydro-ZtlHy-naftalenonu vzorce Ilk ve 40 ml benzenu se přidá k suspenzi 0,14 ml hydridu sydíku ve · 100 ml benzenu, zahřívané pyd zpětným · chladičem. Po 1 hodině zahřívání se k této -směsi přidá roztok 0,12 molu 2-benzyhnethylaminoe,thylchloridu ve 100 ml benzenu a získaná směs se zahřívá po · 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs promyje vodou a extrahuje zředěnou kyselinou, chlorovodíkovou. Neutralizací kyselého extraktu hydroxidem amonným· a extrakcí etherem se získá olej, který se přemění v oxalát vzorce Illk.
Уtlthyl-2‘-mУthoxyo2-methyl-9-oχy-íV-lienz-rcmorfan (Vk)
Redukcí sloučeniny vzorce IVk v kyselině yctové vodíkem za použití katalyzátoru, tvořeného paládiem · (10%) na aktivním uhlí, se · získá sloučenina vzorce Vk.
| P ř í к 1 a d | 31 | |
| CP.O' | : OP | |
| 5 | ||
| CP3 (Vlky |
5oythylo9a'ohydroxyo2‘omethoxy-2-methylo -6,7-benzomorfain (Vlk)
Směs 0,02 molu 5-ethylo2‘omethoxyo2-methylo9-oxo-6',7-benzomo.rfanu vzorce V a 8 g lyχahydrá'tu chloridu kobaltnatého' se ve 100 ml 95% . ethanolu mírně zahřívá, až se složky rozpustí, načež se míchá půl hodiny při teplotě místnosti. Za míchání ·se v atmosféře dusíku po částech přidají 4 g natriumbarhydridu a získaná tmavá · · směs se v atmosféře dusíku míchá při teplotě místnosti po 18 hodin. · Pak se opatrně přidá 75 ml 6 N kyseliny chlorovydíkové a· · etháMethobromid 2-benzylo5-ethyl-2*omУthoxy-9-oxo-G,7-bcnzomorfanu (IVk) . 199586 nol se odstraní ' za ' sníženého tlaku. Získaný modrý roztok se . zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje methylenchloridem. Vysušením a odpařením extraktů se získá produkt, který podle chromatografické analýzy (plyn—kapalina) je převážně požadovaný 9a-isomer sloučeniny vzorce -Vlk.
Příklad 32
Hydrooxalát 5-ethyl-9a-hydroxy-2‘-methoxy-6,7-benzomorfanu (Vilik)
0,014 molu 'sloučeniny vzorce Vlk se acetyluje za .použití 50 ml acetanhydridu při teplotě parní lázně po 2 hodiny, čímž se získá sloučenina vzorce Vlk, acstoxylovaná v poloze ' 9#. Tato sloučenina se rozpustí v 75 ml benzenu, k roztoku se přidají 2 g uhličitanu draselného a '5 ' ml ethylchlormravenčanu a směs se zahřívá .při teplotě zpětného chladiče po' 18 hodin. Získaná směs se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vodné vrstvy se ještě dvakrát extrahují benzenem. Benzenové vrstvy se vysuší uhličitanem draselným a odpaří, čímž ' se získá 9c--cctoxy-2-karbethoxy-2‘-methoxy-5-ethyl-6,7-benzomorfan. Tato sloučenina . se hydrolyzuje hydroxidem draselným (25 g, 85% pelety) ve 125 ml 95% ethanolu po 66 hodin zahříváním pod zpětným chladičem. Ke zbytku se přidá zředěný roztok ' kyselého uhličitanu sodného, načež se extrahuje methylenchloridem, čímž se získá sloučenina vzorce VIlk, která se přemění v 95% ethanolu v hydrooxalátovou sůl.
| Příklad | 33 | |
| í^i | ||
| сир' | v . CHi (Xlk) |
ml triethylaminu se přidá v atmosféře . dusíku 2,3 ml cyklonronylkarbonylchloridu. . Reakční směs se .míchá po 1 hodinu, načež se k ní přidá 7' ml methanolu, znovu se míchá pó 5 minut a pak se odpaří do sucha. Zby- .
tek se rozpustí ' v toluenu a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a na- ' syceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vysušením ' a odpařením toluenových extraktů se získá 2-cyklonrQpylkar.bonyl-2‘-methoxy-9a-hydroxy-5-ethyl-,7-benzomorfan ' vzorce (IXk). Roztok ' této sloučeniny ve . 25 ' ml methylformamidu. se přidá . k suspenzi 0,015 molu hydridu. sodíku v 10 ml dimethylformamidu v atmosféře ' dusíku. ' Po· půl hodině se přidá 1 ml methyljodidu a po uplynutí 1 hodiny další. 1 ml methyljodidu, načež se směs míchá .po dalších 16 hodin.
Po odstranění rozpouštědla za sníženého · tlaku se zbytek rozpustí ve vodě a extrahuje 'methylenchloridem, čímž se získá 2- <
cyklopropylkarbo'nyl-2‘,9a-dimethoxy-5-ethyl-6,7-benzomorfan -^s^t^irce Xk. Tato sloučenina se .redukuje 'po 16 hodin lithiumaluminiшnhydridtm. LiAlHd . v tetrahydrofuranu, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina, která se izoluje jako krystalický hydrochlorid.
P ř í k 1 . a d ' 34
CWj (Xllk) ž-cykloipropylmethyl^-hydroxy-S-tthyl-9α-ιmethoxy-6,7-benzomorfan (Xllk)
Směs 0,0028 molu sloučeniny vzorce · . Xlk a 0,05 molu . natriumthioethoxidu (připraveného z hydridu sodíku a ethylmerkaptanu v ' 80 ml . dimethylformamidu se zahřívá pod zpětným chladičem po 3 hodiny. Pak . se rozpouštědlo ' odstraní ' za sníženého tlaku.... Ke . zbytku se přidá toluen a vzniklý . roztok' se extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé . extrakty se zalkalizují uhličitanem. sodným a . extrahují methylenchlorldem, čímž se' získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce Xllk, která se .překrystaluje z acetonitrilu.
Příklad 35
Hydrochlorid 2-cyklopronyl'methyl-2‘,9a-dimethoxy-5-ethyI-6,7-benzomorfanu (Xlk)
K 0,015 molu volné zásady' sloučeniny vzorce VIlk v 50 ml methylenchloridu a 8
S.é-dlhydro-y-methoxy-l-allyl-Zf 1H) naftalenon (lim)
V atmosféře . dusíku se během 5 až 10 . minut přidá za míchání 40,5 g (0,5 molu) pyr- iOUdinu rozpuštěného v 50 · ml benzenu - k roztoku 50 g (0,0284 molu)· · B^-dihydíO^omethoxy-2;(УH)-naftalenonu vzorce la ve 200· · ml bezvodého benzenu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 1 hodinu - a v Dean-Starkově zařízení se zachytí 5 ml vody. Pak se směs , ochladí . a. pomalu přidá k
60,5 g - <^,5 molu) allylbromidii rozpuštěného . ve ·-3C^0' ml benzenu. Získaná směs. -se zahřívá :po 3 hodiny. Pak se - k reakční směsi přidá - .200- ml vody a v zahřívání se- zpětným chladičem se - - pokračuje. Po 90 . minutách se směs - -ochladí, . - benzenová - vrstva se - -oddělí, promyje - vodou - a -pak nasyceným roztokem chloridu - sodného, vysuší -síranem sodným a -odpaří do sucha. Zbytek ' se - -předestiluje, čímž se získá 52,20 g '(výtěžek 85 %) v záhlaví - uvedené sloučeniny vzorce Hm o ' teplotě - varu 106 -až 112°C/1,33 - až 6,66 Pa. Infračervené a nukleární magnetické rezonanční spektrum jsou v souladu -s uvedenou strukturou.
Pro -C14H16O2 vypočteno: 77,74 % C,- 7,45 % H nalezeno: 77,47 - % C, ' 7,50 % H
Příklad 36
Hydrobromid 3,4-dihydryo7-methyχy-l-allyl-1- - (2-dimethylamino-ethyl) -2 (1H) -naftalenonu (IHm) ‘ 1 Směs 400 ml bezvodého benzenu, ' 22- g (0,25 molu); - teř. amylalkoholu a 10,62 g (0,25 - molu) hydridu -sodíku -se zahřívá pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po 30- minut - nebo- tak dlouho, -až veškerý hydrid zreaguje. Pak se -pomalu za oddestilování nadbytku amylalkoholu přidá 47,2 g (0,22 * molu) sloučeniny vzorce Um ve 100 ml benzenu. Dalších 100 - ml -benzenu -se přidá a oddestiluje. Pak se- přikape 28 g (0,3 - molu) 2-chloh-N,N-diι.methy-amin<yethanu ve 100 ml ). benzenu. Reakční směs s pak zahřívá podzpětným, chladičem -po 20 hodin, načež se dvakrát -promyje vodou, zředí etherem a ' extrahuje 1 N - kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt se zahřívá při teplotě 60 °C po 1 hodinu, -načež -se - -ochladí a extrahuje etherem, čímž se získá 15 g sloučeniny vzorce- lim. Kyselý extrakt se pak ochladí, zalkalizuje hydroxidem amonným - a extrahuje etherem. Vysuší se - uhličitanem draselným, zpracuje aktivním uhlím - -a -po filtraci se nechá ' reagovat s plynným suchým bromovodíkem. Tím se získá. -33,87 g -(výtěžek 61,5' -%.) hydrObromidu vzorce IHm. Po překrystalování ze směsi -methanolu a - etheru má získaná sloučenina teplotu - tání 139 až- 140 °C. Infračervené a nukleární -magnetické rezonanční spektrum jsou v souladu s výše uvedenou strukturou. ·
Pro C1eH:®N.O2. HBr vypočteno:
58,69 % C, 7,11 % H, 3,80 ' % N nalezeno:
58,6'3 % -C, 7,16 % H, - 3,59 % N
Příklad - .37
Hydrob^-nud - - 3-brym-3,4-dihydro-7o -methoxy-l-a.llyl-1 (2-dimethylam.inoethy 1-2УH)naftaleιnynu' (LVm)
Během 4 hodin se za míchání -ve tmě přidá - k roztoku 15 g (41 mmolů) sloučeniny vzorce IHm ve 100 ml methylenchloridu a 300 -ml - tetrahydrofuranu roztok 20,58 g (41,5- mmolů) pyrhylidynhydhytribhymidu ve 300 ml tetrahydrofuranu. Po skončení'- - přídavku se reakční směs ponechá přes noc při - teplotě místnosti. Rozpouštědla se - odpaří do sucha a pevný zbytek se překrystaluje ze 700 ml ' isyphopanylu, čímž se získá 12,7 gramu - (výtěžek '68,5 %) - sloučeniny vzorce LVm- o teplotě tání 149 -až 150 °C. Infračervené a nukleární' magnetické - rezonanční spektrum jsou v -souladu s uvedenou strukturou.
Pro C18H22NO2iBr. . HBr vypočteno:
48,34 % C, 5,63 % H, 3,13 % N nalezeno:
48,64 % C, 5,70 % H, 3,14 %> N
Příklad 38
199588
Methobromid 5-allyl-2‘-methoxy-2-methyl-9-oxo-6,7-benzomorfanu (LXm)
12,6 g . (0,028 molu) hydrobromidu sloučeniny vzorce LV-m se rozpustí v ledové studené vodě, vzniklý roztok se vnese do dělicí nálevky a přelije etherem. Přidá se koncentrovaný hydroxid amonný pro zalkalizování směsi a uvolněná zásada sloučeniny vzorce IVm se extrahuje a .co nejrychleji oddělí. Ether se odpaří a zbytek ' se rozpustí v acetonu a ponechá stát přes noc. Získá se . tím 6,55 g (výtěžek 65,5 %) tuhé sloučeniny vzorce LXm. Po překrystalování z isopropanolu taje při 175 až 177 °C. Infračervené .a nukleární magnetické rezonační spektrum. jsou v souladu s uvedenou strukturou.
Pro C17H21N.O2. CHsBr . 1/2 H2O vypočteno:
57,60 % C, 6,71 % H, 3,73 % N nalezeno:
57,44 % C, 6,78 . % H, 3,58 % N
Příklad 39
5-allyl-2‘-methoxy-2j.methyl-9-oxo-6,7-benzomorfan jVm)
Suspenze 2 g (5,46 mmolu) sloučeniny vzorce LXm ve 25 ml 1-oktanolu se v atmosféře dusíku zahřívá . pod zpětným· chladičem po. 15 minut. Po ochlazení se směs vlije do 40 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahuje vždy 100 ml petroletheru k odstranění oktanolu. Vodná vrstva se zalkalizuje vodným roztokem čpavku a uvolněná zásada se extrahuje benzenem, čímž se .po vysušení a odpaření rozpouštědla . Získá 1,23 g oleje sloučeniny Vím. Tento· olej se 1 hodinu míchá s roztokem 350 mg kyseliny šťavelové z 5 ml vody, načež se ponechá· 16 hodin pří teplotě 5 °C. Vyloučená tuhá látka se odfiltruje, čímž se získá 980 mg (výtěžek 47 %) oxalátu sloučeniny vzorce Vm, o· teplotě · tání 156 až 162· °C obsahujícího· mol krystalové vody. Po· překrystalování · z vody taje produkt při teplotě 160 až 161 °C se ztrátou vody při 110 °C.
Pro CrzHaNOž. C2H2O4. H2O vypočteno:
60,15 % C, 6,64 % H, 3,69 % N nalezeno:
60,52 % C, 6,72 0/0 h, 3,70 % N
P ř í k 1 a d 40
5-allyl-9a-hydroxy-2‘-methoxy-2-methyl-6,7-benzomorfan (Vím)
Roztok diisobutylaluminiumhydridu (62 ml) (25% roztoku, přibližně 60 mmolů) se zředí 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu a v atmosféře dusíku ochladí na teplotu —45°C. Pak · se přikape roztok 8,58 g (31,6 mmolu) sloučeniny vzorce Vm ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po· míchání 1 hodinu při teplotě .—45 °C se takto· získaná rosolovitá hmota zahustí za sníženého tlaku. Zbývající olej se rozpustí v etheru, promyje vodou, · vysuší síranem sodným a odpaří · za sníženého· tlaku, čímž se · získá 8,88 g alkoholu vzonce Vím. Krystalizací zbytkového oleje ze směsi etheru a petroletheru (destilační rozmezí 30 až · 60°C) se získá 6,32 g (výtěžek 72 %) krystalické látky vzorce Vím. Matečný louh se chromatograficky přečistí na 100 g silikagelu za použití směsi meihanolu a · etheru 1:1, čímž se získají 2,00 g (výtěžek 23 · %) . čistého· alkoholu vzorce Vím. Vzorek této sloučeniny se překrystaluje ze směsi acetonu, etheru a petroletheru (destilační rozmezí 30 až 60 st. Celsia); po · překrystalování je jeho teplota tání v rozmezí 73 až ·79 °C.
Pro C17H23NO2 vypočteno:
74,69 % C, 8,48 % H, 5,12 % N nalezeno:
74,26 % C, 8,73 % H, 5,19 % N
Příklad 41
Hydrooxalát 5-allyl-9a-hy'dnoxy-2‘-meth‘0xy-6,7-benzomorfanu (VHmj
Náhradou sloučeniny vzorce Via, použité <-jjři postupu v příkladu VI, ekvimolárním množstvím sloučeniny vzorce Vím se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce Vilm. Tato sloučenina se · přečistí překrystalováním oxalátu ze směsi · methanolu a etheru, čímž ise získá vzorek o teplotě· tání 173 až 176 C. Vzorek pro· analýzu ise přečistí molekulární dostilací volné zásady při teplotě 150· °C/0,066 Pa.
Pro C16H21NO6 vypočteno:
74,10 % C, 8,16 % H, 5,40 % N ' nalezeno:
73,92 % C, 8,27 % H, 5,36 % · N
199588
44
Příklad 42
5-allyl-2-cy^^lc^I^r(^]^j^li^í^1:hyl-2‘9«-dimethoxy-6,7-ben'Zomorfan (Xlm·,)
A) 5-allyl-N-cyklop.ropylkarbnyyl-a;a-hydroxy-2‘-methoxy-6,7-benzomorfan (IXm)
V atmosféře ' dusíku se přikape 1,80. g (17,25 mmolu) cyklopropylkarbonylchloridu k roztoku 4,07 g (15,7 mmolu) hydroxyaminu vzorce Vilm ve 200 ml -dichlormethanu a 5 ml itriethylaminu. Reakční směs se promyje zředěnou ' kyselinou, chlorovodíkovou, pak vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4,12 g (výtěžek ' 80 proč.) surového amidu vzorce IXm. Pokrystalizaci ze směsi benzenu a etheru je teplota tání 146 až 147 °C.
Pro C20H25NO3 vypočteno:
73,37 % C, 7,70 % H, 4,28 % N nalezeno:
73,53 % C, 7,71 % H, 4,3-2 % N
B) 5-allyl-N-cyklbpa,bpy-karbonyl-2‘9a-dimethoxy-6,7-benzomorfan (Xm)
K suspenzi. 950 mg - (21,9 mmolu) 55% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji promytém benzenem, ve 125 m.l bezvodého dimethylformamidu se v atmosféře dusíku přidá 2,39 g (7,30 mmolu) alkoholu vzorce IXm. Směs se míchá . .půl hodiny při teplotě 50 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 5,18 g (36,5 mmolu) methyljodidu. V míchání se pokračuje po 3 hodiny. Pak se reakční směs vlije' do 500 ml vody a extrahuje benzenem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří .za sníženého tlaku, čímž se získá ' 2,45' g (kvantitativní výtěžek) amidu vzorce Xm. Surový produkt se přečistí odpařovací destilací při teplotě 160°ϋ/0,0&6 Pa.
Pro C21H27NO3 vypočteno:
73,87 % C, ' 7,97 ' % H, 4,10 % N na1ezen0·: 74,08 % C 8,11 % H, 4,05 % N .
C) O-aHyl-N-cyklopropylmethyl-2‘,9t-dimethoxy-6,7-brnromorfan (Xln)
2,30 g i(6,74 mmolu) amidu vzorce IXm se přidá k suspenzi 770· mg (20,2 mmolu) lithiumaluminiumhydridu ve 125 ml bezvodéhó tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zahřívá jpod. zpětným chladičem po· 3 hodi- ny, načež se ochladí 'a nadbytek hydridu - se rozruší tím, že se potupně- přidá nejprve 0,77 ml vody, pak 0,58 ml 20% hydroxidu sodného a nakonec . 2,70 ml -vody. Anorganické soli se odfiltrují a promyjí tetrahydrofuranem. Filtrát se odpaří do sucha a . zbylý- olej se rozpustí VIN kyselině chlorovodíkové -a extrahuje etherem. Vadná fáze se .-zalkalizuje hydroxidem . amonným a extrahuje diichlormethanem. Extrakty -se promyjí vodou, vysuší síranem- hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 1,97 - g (výtěžek 90· %) terciárního aminu vzorce Xlm. Jeho hydrochlOTid taje po překrystalování - ze směsi methanolu' -a etheru při. teplotě 156 až 157 °C.
Pro C21H29NO2 .
vypočteno: '
77,04 % -C, - 8,93 % H, 4,28 % N nalezeno:
77,02 % - C, - 9,03 % H, 4,30 % N
P ř - í k 1 a d 43
5-allyl-2-cyklopropylmethyl-2‘b -hydrbxy-9α'-methoxy-6,7-ben.zomoгfan (Xllm)
V atmosféře dusíku se -připraví - roztok natriumthioethoxidu ve 175 ml bezvodého dimeti^j^^l^(^i’m.amidu přidáním 1,70 ml - (22,2 mmolu) - ethanthiolu k 970 mg (22,2 mmolu) 55% disperzi hydridu sodíku v mine. rálním oleji promytém benzenem.- Pak se k získané směsi přidá 1,32 g (4,04 - mmolu) - dimethyletheru vzorce Xlm a roztok se zahřívá pod -zpětným chladičem po- 4 hodiny. Pak se reakční směs vlije do 500 m.l - ledově studené vody, - okyselí kyselinou - chlorovodíkovou na pH 4, zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje benzenem. Extrakty -se promyjí - vodou, -vysuší -síranem hořečnatým a odpaří za ' sníženého tlaku, čímž se získá l,23g - (výtěžek - - 97 '%) fenolu vzorce Xllm. Teplota tání - hydrochlbridu přékrystalovaného ze -směsi -methanolu - a -etheru, je v rozmezí 223 až 225 -°C.
Pro C20H2ZNO3 vypočteno:
76,64 % C, 8,68 % H, - 4,47 % N naleženo:
76,59 % C, 8,80 % H, 4,39 % N
P ř í к 1 a d 44
199588
2-cyklopropylmethyl-2‘,9a-dimethoxy-5-propyl-6,7-benzomorf ап (Xln)
Roztok 0,600 g (1,87 mmolu) sloučeniny vzorce Xlm ve 200 g bezvodého ethanolu se vnese do hydrogenační nádoby, obsahující 0,100 g aktivního uhlí s obsahem 10 % paládia. Výsledná směs se třepe po 2 hodiny při teplotě místnosti za parciálního tlaku vodíku 0,41 MPa. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát sé odpaří do sucha, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce Xln.
Příklad 45
2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxy-9a-methoxy-5-propyl-6,7-benzomorfan (Xlln)
Náhradou sloučeniny vzorce Xla, použité při postupu v příkladu 8, ekvimolárním množstvím sloučeniny vzorce Xln se získá v záhlaví uvedená sloučenina, shodná se sloučeninou připravenou podle příkladu 6OA.
Příklad 46
Hydrobromid 2,5-dlmethyl-9/3-hydroxy-2‘-methoxy-6,7-benzomorfanu (VIp)
К suspenzi 0,04 molu sloučeniny vzorce IVa ve 200 ml etheru se přidá 50 ml 2,5-m-roztoku isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Tato směs se míchá v atmosféře dusíku po1 17 hodin. К ochlazené stoěsi se pak pomalu přidá 200 ml vody a 25 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové. Ether se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Extrakcí vodné směsi methylenchloridem se zíšká 17 g žlutohnědé pěny. Tato pěna se vyjme 200 ml 95% ethanolu a hydrogenuje v Parrově třepačce za použití hydroxidu paládia na aktivním uhlí jakožto katalyzátoru, čímž se získá 10,3 g (výtěžek 78 procent) čisté sloučeniny vzorce VIp po krystalizací z 2-propanolu.
Viz H. Kugita a E. L. May, J. Org. Chem., 26, str. 1954 (1961).
| Příklad 47 | |
| ч£Д—он | |
| •и | |
| сн, «Μ |
9j/J-hydroxy-2‘-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorfan (VIIp)
Směs 0,031 molu volné zásady vzorce VIp a 90 ml acetanhydridu se zahřívá při teplotě 100 °C po 1 hodinu. Acetanhydrid se odstraní za sníženého tlaku. Působením uhličitanu sodného na zbytek a extrakcí methylenchloridem se v kvantitativním výtěžku získá 2,5-dimethyl-2‘-methoxy-9/?-acetoxy-6,7-benzomorfan. Tato sloučenina se rozpustí ve 100 ml benzenu а к roztoku se přidá 5 g uhličitanu draselného a 10 ml ethylchlorformiátu. Výsledná směs se zahřívá v atmosféře dusíku pod zpětným chladičem po 26 hodin. Pak se ke směsi přidá voda. Benzenová vrstva se oddělí a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, čímž se po zahuštění získá v kvantitativním výtěžku 5-methyl-2‘-methoxy-2-karbethoxy-9./?-acetoxy-6,7-benzomorfan. Tato sloučenina se rozipustí ve 250 ml 95% ethanolu а к roztoku se přidá 30 g hydroxidu draselného. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po 90 hodin. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku. Přidáním 10% vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného ke zbytku a extrakcí methylenchloridem se získá 7,2 g (výtěžek 100 proč.) sloučeniny vzorce VIIp. Překrystalováním z toluenu se získá 6,8 g (výtěžek 94 proč.) analyticky čisté sloučeniny o teplotě tání 132,0 až 133,5 °C.
Pro C14H19NO2 vypočteno: 72,01 % C, 8,21 % H, 6,00 % N nalezeno*
72,08 % C, 8,03 % H, 6,08 % N
Příklad 48
2,5-dimethyl-9- (spiro-VJ-epoxy ] -2‘-methoxy-6,7-benzomorfan (XX)
Roztok 0,05 molu 2m-dimeihyl-2‘-methoxy-h-oxo-6,7-benzomorf-anu vzorce Va ve 125 ml bezvodého dimethyrsulfoxidu se za míchání v atmosféře dusíku přidá k 55% disperzi nairiumhydridu (0,1 molu). K této směsi se za míchání přidá 0,1 molu trimethyteulfomumiodidu. Po čtyřhodinovém míchání v atmosféře dusíku se směs zředí vodou a extrahuje mdthyldnchloriddm. Vysušením a zahuštěním těchto extraktů se získá olej, který podle 'chromatografické analýzy (iplyn—kapalina) obsahuje 86 % β-isomeru sloučeniny vzorce XX, 6 až 7 % jiné látky pokládané za a-isomer, a určité množství výchozího· ketonu. Po chromatografií na kysličníku hlinitém s následnou krystalizací z cyklohexanu se získá čistá sloučeni> na vzorce XX o teplotě tání h3 až h5 °C (výtěžek 64 % o více než 95% isomerní čistoty).
Pro C16H21NO2 vypočteno:
74,10· % C, 8,16 % H, 5,4 % N nalezeno:
73,8h % C, 8,30 % H, 5,36 % N
P· ř í k 1 a d 4h
Hydrochlorid hiiM-hdroxy-2‘-methoxy-2,5,ha-irimeihyl-6,7-benzomorfanu (Vir)
Roztok 0,028 molu 2,5-^-^iim>lthyl~9-(spiro-/í-epoxy) -2-methoxd-6,7-benzomorfanu vzorce XX v 75 ml se za míchání přidá k suspenzi 0,045 molu lithiumaluminiumhydridu ve 25· ml tdirahddrofuranu. Tato směs se míchá · při teplotě 25 °C po 16 hodin a pak se zahřívá po 2 hod. pod zpětným chladičem. K získané směsi se opatrně přidá · 5 ml nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Tuhé podíly se odfiltrují . a filtráty se odpaří-do sucha. Zbývající· olej se přemění v hydrochlorid a krystaluje ze směsi ethanolu, ethylacetátu a vody, čímž se získá čistý hydrát hydrochloridu sloučeniny vzorce Vir o teplotě tání 13h až 143 °C {výtěžek 83 %). Podle chromatografické analýzy : (plyn—kapalina) volné zásady činí isomerní čistota h6 %'. Infračervené spektrum v tetrachlormethanovém roztoku o· různých koncentracích jeví pouze pás OH, naznaču► jící j3'-0H konfiguraci.
[Viz E. L. May a H. Kugita, J. Org. Chem., 26, str. 186 (1074)].
Příklad 50
Příprava hι/3-Уcetoxy-2-karbethoxdy5,hαy
-dimethyl-y^metboxy-SJ-benzomorfanu (XXI)
K 0,022 molu h/ϊ-hydroxd-2‘-mdthoxy-5,5,9α-Уrimethyl-6,7-bdnzomO'Γfanu vzorce Vír se přidá 50 ml acetanhydridu a směs se zahřívá na vodní lázni po 3 hod. Po odstranění acetanhydridu za sníždného tlaku se ke zbytku přidá zředěný vodný roztok uhličitanu sodného a směs se extrahuje benzenem. Vysušením a odpařením benzenových extraktů se získá acetoxylová sloučenina, to je h6,-acetoxy-2,5,9«-triπledhyly2‘y -methcxy-B^-benzomorfan. K roztoku této látky v benzenu se přidá 2,5 g uhličitanu draselného^ a 6,5 ml (0,07 molu) ethylchlorformiátu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 16 hodin. Pak se k této směsi opatrně přidá 120 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje benzenem. Vysušením a zahuštěním spojených benzenových extraktů se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce XXI, která po překrystalování z Э5% ethanolu taje při 87,5 až 88,5 °C.
Pro C20H27NO5 vypočteno:
66,46 % C, 7,53 % H, 3,88 % N nalezeno:
66,18 % C, 7,62· % H, 3,75 % N
Příklad 51
Příprava 5,9a·-dimethyУ-93-hddroxyy -2‘ymethoχdy6,7-benzomo·rfanu (Vir)
Směs 0,002 molu h/3-acedooy-У-Уarbethoxy-5,9ιίtr-dimethyly2‘ymethoxd-6,7ybdnzomory fanu vzorce XXI, 2,5 g hydroxidu draselnéa 20 ml h5% ethanolu se zahřívá pod zpětným. chladičem po 18 hodin. Po zahuštění se ke zbytku přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce VIlr, která po překrystalování z ethylacetátu taje při 147 až 148 °C.
Pro C15H21NO2 vypočteno:
72,84 % C, 8,56 % H, 5,66 % N
1Ί 1’Ρ7ΡΤΊ n *
73,12 % C, 8,63 % H, 5,82 % N
Příklad 52
50
2-cyklΌpropylmethyl-2‘,91^dlmetho·xy-5^T.^--^ir^e^tt^^^I--^,7--^e^i^z^c^i^c^i^í^an (Xlr)
K roztoku °,°°5 molu 5,9a-dimethy--9:3'-hydroxy-2‘-nethoxy-6,7-b.enzomorfanu vzorce Vllr ve 25 ml methylenchloridu a
7,5 ml triethylaninu se přidají za míchání 3· ml cyiklopropylkarbonylchloridu. Výsledná směs se míchá po- 18 hodin, načež se k ní přidá zředěný vodný roztok uhličitanu sodného. Vzniklé vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenιchOorl·den. Vysušením a zahuštěním nethylenchlprldρvých extraktů se získá 2-cyklprrprylkarbonyl-5,9α'-1dlmethy--9l/^hydroxy-2‘-methpχy-6,7-benzomorfanu vzorce IXr ve formě oleje.
Roztok sloučeniny vzorce IXr ve 25 ml dinethylfo.rmamidu se v atmosféře dusíku přidá k suspenzi °,°15 molu natrшιnhydridu v 10 ;ml dinethylfornanidu. Po půl hodině se přidá 1 ml nethy]jpdidu a po hodině opět jeden ml nethylJpdidu, načež se směs míchá po · · dalších 16 hodin. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá voda a směs se extrahuje methylenchlpriden, čímž se získá 2-cykloproryOkarbonyll2‘,9.7j-dlmnthoxy-5,9If-dlmethyl-6,7-henzomorfan vzorce Xr. Tato sloučenina se rozpustí ve 3° ml tetrahydrofuranu a roztok se za míchání přidá k suspenzi 1,0 g ]ithiuna]uminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Tato směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 18 hodin, načež se k ní opatrně přidají 3 ml nasyceného vodného roztoku síranu sodného a směs se zahřívá, až tuhé podíly zbělejí. Odfiltrováním tuhých podílů a zahuštěním filtrátu se získá olejovitá sloučenina vzorce Xlr, která se přemění v hydrochlorid o teplotě tání 226 až 229 °C.
Pro C20HÍ2NO0. HC1 vypočteno:
68,26 % C, · 8,59 % H, 3,98 «/o N nalezeno:
68,16 % C, 8,85 % H, 4,02 % N
P ř í k 1 a d 53
2-cykloprppylnethyll5,9α-dinethyl-2<-hydroxy-9ι/ЗΊmnthopχ--),7-benzomorfan (Xllrj
Náhradou sloučeniny vzorce Xla, použité při postupu v příkladu 8, ekvimplárnín množstvím sloučeniny vzorce Xlr se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce Xllr ve formě hydrochloridu o teplotě tání 27° až 278 °C za rozkladu.
nalezeno:
67,32 % C, 8,52 % H, 4,37 °/° N
Příklad 54
2-cyklpbutylmethyl-2‘,9^(:^dimnthpχy-5-nethyl-6,7-benzPInorfan · (XIs),
Náhradou za sloučeninu vzorce Vllr a za cykloιrrprylkarbpnyl·chlprid, použité při postupu v příkladu 52, ekvimulárními množstvími sloučeniny vzorce VIHp a cykkobutylkarbonylchloridu se získá v záhlaví uvedená sloučenina vozrce XIs ve formě hydrochloridu o teplotě tání 205 až 209 °C.
Pro C20H22NO2 . HC1 vypočteno:
68,26 % C, 8,59 % H, 3,98 % N nalezeno·:
68,58 % C, 8,50 % H, 4,07 «/o N
Příklad 55
2-€yklobutylmethyl-2‘-hydPoxy-93ί-methPxy-5^meΐhyl-6,7-benzPlnorfan (XIIis) . .
Náhradou za sloučeninu vzorce Xla, použitou při postupu v příkladu · 8 ekvimolárním množstvím sloučeniny vzorce XIs se· získá v · záhlaví uvedená sloučenina vzorce XIIs ve formě hydrpchlpridu o teplotě tání 214 až 219 °C.
Pro CmH^NOz. HC1 vypočteno: . 67,5'4 % C, 8,35· % H, 4,15 % N
Τ JÍ1 07Й ť) Γί*
67,88 % ( 8,41 % H 4,02 % N
P ř í k 1 a d · 56
2-cyklopropylmethyll2‘,9β-dimethoxy^-methyl^.T-benzomorfan (Xlt)
Nahrazením sloučeniny Vllr, použité při· postupu v příkladu 52, ekvinplármm množstvím · sloučeniny vzorce VIIp se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce Xlt ve formě hydrochloridu o teplotě tání 217 až 220 st. Celsia.
Pro C19H27NO2. HC1 vypočteno:
67,54 % C, 8,35 % H, 4,15 % N
Pro C19HJ2NO2. HC1 vypočteno:
67,54 % C, 8,35 % H, 4,15 % N nalezeno:
67,53 % C, 8,65 % H, 3,86 % N
Příklad . 57
2-cyklopropylmiethyl-2‘-hydroxy-93-methoxy-5-methyl-6',7-benzomorfan (XHt)
Nahrazením sloučeniny vzorce Xla, použité při postupu v příkladu 8, ekvimolárním množstvím sloučeniny vzorce ' Xlt, se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce XHt ve formě OydrrcOlrridu o teplotě tání 245 až 255 °C (za rozkladu).
Pro . HCl vypočteno:
66,75 % C, 8,09 % H, 4,33 % N nalezeno:
67,11 % C, 8,28 % H, 4,17 % N
Příklad 58
2-cyklobutylmetOyl-2‘)93-dimetOryy-519α-dimethyl-6,7-eenzrmrrfan (Xlv)
Nahrazením cyklrprrpylkarbonyl·chlrridu, použitého při postupu v příkladu 52, ekvimolárním množstvím cyklrbutylkarernylchloridu . iíse získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce Xlv ve formě oleje, kterého je možno použít jako v příkladu 59.
P ř í k 1 a d 59
2-cyklobutylιmethy--5,93-di:metOyl-2‘y . -hydrryy-9.3-methryy-6,7-benzomorfan (Xllv)
Nahrazením sloučeniny vzorce Xla, použité při postupu v příkladu 8, tkvimrlárním množstvím sloučeniny vzorce Xlv se získá v · · záhlaví uvedená sloučenina vzorce Xllv jako hydrochlrrid o teplotě tání nad 245 °C (za rozkladu).
Pro C20H29NO2. . HCl vypočteno:
68,26 %, C, 8,59 % H, 3,98 % N nalezeno'
68,07 % C, 8,88 % H, 4,02 % N
Přikládá ........
N-cyklopгrpylmetOyl-2‘-hydrryy-9α-methryy-5-prrpyl-6,7-benzomorfan · (XILn)
Roztok 495 mg (1,51 · mmolu) olefinu vzorce Xllm ve 150 ml bezvodého ethanolu se po 1 hodinu hydrogenuje za použití 250 mg katalyzátoru, tvořeného aktivním uhlím obsahujícím 10 % paládia, při počátečním tlaku 0,288 MPa. Katalyzátor · se odfiltruje za použití celitu a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 486 mg (výtěžek 98 °/o) nasycené sloučeniny vzorce XILn. Její Oydrrchlr rid, po · překrystalování ze směsi . methanolu a etheru, taje při teplotě 236 až 239 °C. Vzorek pro analýzu .se přečistí sublimací při teplotě 160 00/0,066 Pa.
Pro C20H29NO2 vypočteno:
76,15 % C, 9,27 % H, 4,44 % N nalezeno:
76,17 % C, 9,08 % H, 4,41 % N
Příklad 60B
2-kaгeethoyy-9lα-hydrryy-2‘-metOoxy-5-m'ethyl-6,7-benzomorfan (XXIl)
0,015 molu sloučeniny vzorce Via se rozpustí v 75 ml benzenu, k roztoku se přidají 2 g uhličitanu draselného a 5 ml ethylchlorformiátu a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po 18 hodin. Výsledná směs se proimyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vodné · vrstvy se ještě · dvakrát extrahují · benzenem. Benzenové vrstvy se vysuší uhličitanem draselným · a odpaří, čímž se získá 9a-hydroyy-2‘y -metOryy-2-karbetOoyy-5-methy 1^6,7-benzomorfan vzorce XXIl, který se použije jako výchozí látka v příkladu 61.
Příklad · 61
2-karbethryy-2‘,9(a-dimetOryy-5-methyl-6,7-benzomorfan (XXIll)
Roztok 0,014 molu sloučeniny vzorce XXH ve 25 ml 0Imethylfrrmami0u se přidá k suspenzi 0,015 molu natriumhydridu v 101 ml 0imethylformamidu v atmosféře dusíku. Po půl hodině se přidá 1 m-l methy-jrOiOu a po uplynutí · hodiny znovu 1 ml metOyljrdidu, načež se směs míchá po dalších . · 16 , hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a roztok se extrahuje methylench-rri0em, čímž · se získá sloučenina vzorce XXIll. Ta se izoluje odpařením za sníženého tlaku a použije se jako výchozí sloučenina v příkladu 62.
Příklad · 62
2‘,9Jα-dimethryy-5-metOyl-6,7-benzrmorfan (XXlV)
0,014 molu sloučeniny _ vzorce XXIll se 0ydrrlyzuje za použití 25 g hydroxidu draselného (85% pelety) ve 125 ml refluxujícího 95% ethanolu po 66 hodin. Pak se ethanol odstraní za sníženého· tlaku. Ke zbytku se přidá zředěný vodný roztok kyselého uh-Ičitanu sodného a směs se extrahuje methylenc0lrridem, čímž se získá v . . záhlaví uvedená sloučenina vzorce XXlV, která se izoluje · odpařením za . sníženého· tlaku. Zby199586 tek se -použije jako výchozí sloučenina v příkladu 63.
Příklad 63A
2-allyl-2‘,9a-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorfan [XIw)
Směs 0,500 g (1,8 mmolu) sloučeniny vzorce XXIV, 0,300 g kyselého uhličitanu sodného a 1,8 mmolu allylbromidu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí etherem a zfiltruje. Filtrát se extrahuje 0,05 N kyselinou chlorovodíkovou, vzniklé vrstvy se oddělí a kyselá vrstva se zalkalizuje koncentrovaným- hydroxidem -amonným, dříve než se extrahuje etherem. Po - vysušení uhličitanem draselným se - vyráběná látka vzorce XIw získá ve formě bezbarvého oleje.
Příklad - 63B
2-allyl-2‘-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorfan (XIIw)
Roztok 0,420 g (1,35 mmolu) sloučeniny vzorce XIw v 10 ml methylenchloridu se pomalu přidá k roztoku 0,350 g (1,4 mmolu) bromidu boritého ΒΒΓ3 v 10 ml .methylenchloridu, udržovaného při teplotě -—10 °C. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Obvyklým postupem -se získá olej, který zkrystaluje ze směsi vody a methanolu, a který je v záhlaví uvedenou sloučeninou vzorce XIIw. .
Příklad 64 (—) -2-cyklopropylmethy l-2‘-acetoxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorfan
0,001 molu ( — ) sloučeniny vzorce Xlla ve formě volné zásady - se - - rozpustí v 1 ml acétanhydridu a 0,08 ml pyridinu a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po 1 hodinu. se -odpaří -za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v etheru a etherový roztok se promyje zředěným roztokem hydroxidu amonného. Etherová vrstva -se vysuší síranem sodným, - zfiltruje a -odpaří za sníženého tlaku do sucha, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina.
Příklad 65 ( — ) -2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorfan-2‘-<(4-nikottnoát)
K roztoku 0,002 molu volné zásady vzorce Xlla ve 3 ml pyridinu se přidá 0,002 molu hydrochloridu 4-nikotinoylchloridu.
Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po hodinu, načež se rozpouštědlo -odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ether a zředěný hydroxid amonný. Etherová vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a - odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný v záhlaví uvedený níkotinoylový ester.
P ř í k 1 a d 66 (—) -2-cyklopropylmethyl-2‘-hydr oxy-9a-meth-oxy-5-methyl-6,7-benzomorf an-2‘- (3-nikottnoát)
Nahrazením hydrochloridu 4-nikotinoylchloridu, použitého při postupu v příkladu 65, ekvimolárním množstvím 3-nikotinoylchloridu se získá v záhlaví uvedená sloučenina.
Příklad 67
2‘-m<^i^<^:mc^t^]^;^l^<^ther (— )-2-cyklopropylmethy--2‘-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorfanu
Do 10 ml bezvodého dimethylformamidu se vnese 0,01 molu chlorm-ethylmethylethe- . ru a -výsledný roztok se přidá - k roztoku 0,0075 molu ( — ) sloučeniny vzorce Xlla - ve-formě volné zásady ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu. Při teplotě -místnosti se za míchání k tomuto roztoku přidá 0,011 molu bezvodého uhličitanu sodného ve formě jemného prášku. V míchání se - pokračuje po 5 hodin. Pak se roztok zfiltruje - - k odstranění uhličitanu - sodného, odpaří do sucha za sníženého tlaku - a tím se- získá v podstatě čistá v záhlaví uvedená sloučenina.
Obecný- postup - pro přípravu fumarátů:
Ekvimolární množství práškové kyseliny fumarové a příslušného aminu - (například aminu vzorce Xllb) v poměru 1:1 se rozpustí v dostatečném množství horkého isopropanolu nebo n-propanolu, aby se - dosáhlo rozpuštění. Ochlazením -s případným škrábáním na stěny nebo očkování vykrystaluje fumarát. Produkt - se izoluje odfiltrováním.
Obecný postup pro přípravu oxalátů:
0,01 molu sloučeniny vzorce lila se rozpustí v minimálním množství horkého acetonu. K roztoku se za míchání přidá horkýroztok 0,01 molu kyseliny štavelové a oxalát - se po- ochlazení vylouší škrabáním - na stěny a/nebo naočkováním a izoluje se odfiltrováním.
Příklad 68
Štěpení 5-alkyl-2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxy-9a-methoxy-6,7-benzomorfanu v jeho levotočivý a pravotočivý isomer i
K roztoku 5,3 g (16,9 mmolu) v záhlaví uvedené sloučeniny vzorce Xllm ve 150 ml acetonu se přidá 2,6 g - (17,0 mmolu) kyseliny mandlové. Vyloučené 2,0 - g částečně rozštěpené tuhé látky se třikrát ' překrystalují z acetonu, čímž se nakonec získá 0,69 g soli, jevící otáčivost [«Jd25 = +8,4? (koncentrace 286. mg/100 ' ml methylalkoholu). ( Otáčivost volné zásady je (α)η25 = +61,0° (koncentrace 189 mg/100 ml methylalkoholu), zatímco otáčivost jejího- hydrochlorídu (t. t. 222 až 224 °C) (a]D 24 = +58,9° (koncentrace - 229 mg/100 ml methylalkoholu).
’ Levotočivý isomer se získá rozpuštěním
5,3 - g (16,9 - mmolu) v záhlaví - uvedené sloučeniny ve 125 ml acetonu a přidáním 2,6 g (17,0 mmolu) kyseliny d-mandlové. Vyloučených 2,86 g soli se překrystaluje z acetonu, čímž se získá otáčivost [a]D 25 = —9,4° (koncentrace 287 mg/ml methylalkoholu). Ze -soli se uvolní volná zásada -([alb25 = = —'62,0°, koncentrace 266 mg/100 - ml methylalkoholu), která se překrystaluje ze směsi acetonu a etheru, jako hydrochlorid. (1,3 g, t. t. 222 až 224 °C, (a]D 25 = -99,4°, koncentrace 281 mg/ml methylalkoholu)·.
Hydrogenuje-li se pravotočivý nebo levotočivý isomer sloučeniny vzorce Xllm na pravotočivý nebo- levotočivý isomer sloučeniny vzorce - Xlln, pak otáčivost pravotočivého isomerů je (a]D 25 — +52,8° (koncentrace 303 mg/100 ml methylalkoholu, teplota tání hydrochlorídu 228 až 230°C) a otáčlvost levotočivého isomerů je (a]o24 — — —512,7° - (koncentrace 294 mg/ml methylalkoholu, t. t. hydrochlorídu 228 °C).
Příklad- 69
5-allyl-N.-cyklobu'tylkarbonyl-9a-hyd'roxy-2‘-methoxy-6,7-benzomorfan (IXz)
K roztoku 9,20 g (35,5 mmolu) hydroxyaminu volné zásady vzorce Vilm ve 400 ml dichlormethanu a 15 ml triethylaminu se * v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C přikape roztok 4,62 g (39,0 mmolu) - cyklohutylkarbonylchloridu ve - 100 ml dichlormethanu. Po skončení přídavku se chladicí lázeň od> straní a roztok se míchá po- 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje 1 N - kyselinou- chlorovodíkovou, vodou a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením - rozpouštědla za sníženého tlaku se získá - 11,40 g (výtěžek 94 -%) hydroxyamidu vzorce IXz.
Překrystalováním ze směsi -etheru a petroletheru ‘(teplota varu 30 až 60 °C) se získá - vzorek pro analýzu o teplotě tání 116 až 118 °C.
Pro- C21H27NO3 vypočteno:
73,87 % C, - 7,97 % H, 4,10 % N nalezeno:
74,08 °/o C, 8,11 % H, 4,01 % N
Příklad 70
5-allyl-N-cyklobutylkarboxyl-2,9-a·-dimethoxy-6,7-benzomorfan (Xz)
5,0 g (14,6 mmolu) hydroxyamidu vzorce IXz se přidá k suspenzi 1,02- g (43,9 mmolu) natriumhydridu (55% v oleji, promytém benzenem) v 500 ml dimethylformamidu. Směs se zahřívá po 30 -minut - -při teplotě 50 °C, pak se ochladí na teplo-tu místnosti a přidá -se 10,4 g (73,0 mmolu) methyljodidu. Směs se míchá po 3 hod., načež se vlije do vody a extrahuje benzenem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší - síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 5,0 g (výtěžek 96 %) dimethoxyamidu vzorce Xz jako -viskózní . -olej. Vzorek pro analýzu se - připraví odpařovací destilací při teplotě 170 °C za tlaku 0,066 Pa.
Pro C22H29NO5 vypočteno:
74,33 % C, 8,22- % H, 3,94 % N nalezeno:
74,08 % C, 8,39 % H, 3,89 % N
Příklad 71
5-allyl-N-cyklobutylmethyl-2‘,9iaf-dimethoxy-6,7-benzomorfan (Xlz)
Roztok 4,28 g (12,0 -mmolu) dimethoxyamidu vzorce Xz v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 1,38 g (36,0 mmolu) lithiumaluminiumhydridu ve 300 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá po- 1 hodinu pod zpětným chladičem, načež se - ochladí a nadbytek hydridu se rozruší postupným přidáním 1,38 ml vody, 1,02 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a posléze 4,80 ml vody. Anorganické soli se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem a filtrát se -odpaří do- sucha. Z-bylý olej se rozpustí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a - extrahuje dichlor methanem.
Extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3,80 - g (výtěžek 92,7 %) aminu vzorce Xlz. Oxalát taje po překrystalování ze směsi methanolu a etheru při teplotě 184 až 186 °C.
Předestilováním volné zásady při teplotě 135 °C za tlaku 0,066 Pa se získá vzorek · pro analýzu.
Pro C22H31NO2 vypočteno:
77,38 % C, 9,15 % H, 4,10 % N nalezeno:
77,50 % C, 9,32 % H, 4,08 % N
Příklad 72
5-allyl-N-cyklobutylme|thyl-2‘-hydro-xy-9a-metho-xy-6,7-benzomorfan (XlIz)
Přidáním 1,87 ml (25,5 mmolu] ethandiolu k suspenzi 1,07 g (25,5 mmolu) 55% hydridu sodíku · · (suspenze v minerálním- oleji, promyto benzenem] ve 200- ml dimethylformamidu se připraví roztok ethanthiolátu sodíku.· K tomuto roztoku se přidá 1,52 g (4,6 mmolu) dimethoxyaminu vzorce Xlz a roztok - se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vlije do vody, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkoovu, zalkalizuje hydroxidem -amonným· a extrahuje benzenem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha.
Získaná surová látka se rozpustí- v acetonu, k roztoku se přidá jeden ekvivalent kyseliny šťavelové a ether se přidává dokud nenastane krystalízace. Získá se 1,62 g (výtěžek 83 %) šťavelanu, který po překrystalování ze směsi methanolu a etheru taje při teplotě 193 až 194 °C.
Předestilováním volné zásady se připraví vzorek pro analýzu při teplotě 160· až 165 st. Celsia za tlaku 0,066 Pa.
Pro C21H29NO2 vypočteno:
77,02 % C, 8,93 % H, 4,28 % N nalozono:
77,31 % C, 9,04 % H, 4,18 % N
Příklad 73
N-cyklobutylmethyl-2‘-hydroxy-9«-methoxy-5-propyl-6,7-benzomorfan (Xlly)
1,04 g (3,18 mmolu) olefinu vzorce XlIz se rozpustí ve 200 ml bezvodého ethanolu a hydrogenuje po 2 hodiny na katalyzátoru, tvořeném aktivním uhlím s obsahem 10 % paládia, při počátečním tlaku 0,323 MPa. Pak se katalyzátor odfiltruje přes celit a filtrát se odpaří do· sucha. Získaná surová látka (922 mg, výtěžek 88 %) se rozpustí v acetonu, k roztoku se přidá jeden ekvivalent kyseliny šťavelové, a ether se přidává dokud nezačne krystalízace. Získá se tak 1,04 g soli o teplotě tání 214 až 216 °C po překrystalování ze směsi methanolu a etheru.
Sublimací volné zásady při teplotě 160 °C za tlaku 0,066 Pa se získá vzorek pro analýzu o teplotě tání 181 až - 183 °C.
Pro C21H51NO2 vypočteno:
76,55 % C, 9,48 % H, · 4,25 % N nalezeno:
76,65 % C, 9,76 % H, 4,25 % N
Příklad 74
Hydrochlorid 2-cyklobutylmethyl-2‘,9.a-dimethoxy-5-methyl-6,7-benzomorfanu (Xlx)
Nahrazením cyklopropylkarbonylchloridu, použitého při postupu v příkladu VII, ekvimnožstvím cyklobutylkarbonylchloridu -se získá -v záhlaví uvedená sloučenina vozrce Xlx o teplotě tání 181 až 184 st. Celsia.
Pro -C20H29-NO2. HC1 vypočteno:
68,26 % C, 8,59 % H, 3,98 % N nalezeno:
67,99 % C, 8,52 % H, 3,76 % N
Příklad 75
Fumarát 2-cyklobutylhethyl-2‘-hydroxy-9'a-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorfanu (XIIx)
Nahrazením sloučeniny vzorce Xla, použité při postupu v příkladu 8, ·ekviholáraím množstvím sloučeniny vzorce Xlx se získá v záhlaví uvedená sloučenina vzorce XIIx jako volná zásada. Místo, aby se tato sloučenina izolovala jako hydrochlorid, izoluje se· ve formě fumarátu o teplotě tání 163,5 až 165,5 °C.
Pro C19H27NO2 · (C4H4O4 ) vypočteno:
70,17 O/o C, 8,13 % H, 3,90 % N nalezeno:
70,01 % C, 8,04 % H, 3,62 % N
Příklad 76
Obecný · postup pro přípravu tartrátů:
Ekvimolární množství (1:1) kyseliny pravovinné nebo· levoziaaé nebo · racemické kyseliny vinné a vhodného· aminu (například aminu vzorce Xlla) se rozpustí v mi199586 nimálním množství horkého Isopropanolu nebo n-propanolu, aby se dosáhlo rozpuštění. Ochlazením a případným škrabáním o stěny nebo načkováním vykrystaluje tartrát, který se Izoluje odfiltrováním.
Příklad 77 d-tartrát (—) -2-cykloprqpylmethyl-2*-hydroxy-9a-methoxy-5-methyl-6,7benzomorfanu
Nahrazením příslušného aminu vzorce XII11, použitého při postupu v příkladu 76, (—) -2-cyklopropyl-methyl-2‘-hydroxy-9ia-methoxy-5-methyl-6,7-benzomorfanem vzorce (—) Xlla se získá v záhlaví uvedený d-tartrát ( ( — j-XIIa-d-iartrát] o teplotě 146,5 až 148,5 °C. (a]D.20 = —37,5° (c = 0,986, 95% ethanol).
Pro (Ο18Η25ΝΟζ)2 С4НбОб . 1/2 H2O vypočteno:
64,67 % C, 7,87 % H, 3,77 % N, 2,42 % H2O nalezeno*
64,34 % C, 7,51 % H, 3,86 % N, 3,25 % H2O
P ř í к 1 a d 78
5-ally]-2,9$-dimethyl-9a-hyidroxy-2*-methoxy-6,7-benzomorfan (VIu)
Roztok 113,5 g [0,80 mmolu) methyljodidu ve 100 ml bezvodého etheru se přikape ke 19,4 g (0,80 mmolu) hořčíku pokrytého 400 ml bezvodého etheru v baňce se 3 hrdly o obsahu 3 litrů. Po skončení reakce s hořčíkem se směs zahřeje na teplotu 60 °C v olejové lázni, rozpouštědlo se odpaří v proudu dusíku a zbytek se podrobí působení vakua 66,66 Pa/60°C) po dobu 1 hodiny. Baňka, opatřená mechanickým míchadlem a kapací nálevkou, obsahuje atmosféru dusíku. Pak se během 15 minut za důkladného míchání přidá roztok 57,4 g (0,20 mmolu) ketonu vzorce Vm v 1 litru petroletheru s destilačním rozmezím 30 až 60 °C. Směs se míchá při teplotě 20 až 25 °C po 18 hodin, načež se opatrně přidá 400 ml vody а к talkto získané suspenzi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková, čímž se pH upraví na hodnotu 8. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 600 ml etheru. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 57,5 g (výtěžek 100 %) sloučeniny vzorce VIu ve formě oleje, obsahující stopu ,/3-OH isomerů. Překrystalováním oxalátu ze směsi methanolu a etheru se získá vzorek pro analýzu o teplotě tání 208 až 209 QC.
Pro C18H25NO2. C2H2O4 vypočteno:
63,65 % C, 7,21 % H, 3,71 % N
63,78 % C, 7,41 % H, 3,92 % N
P ř í к 1 a d 79
5-allyl-2-kyan-9a-hydroxy-2‘-methoxy-9/3-methyl-6,7-benzomorfan (XXVu)
Rozitok 0,60 g (5,75 mmolu) bromkyanu ve 25 ml chloroformu se přikape к roztoku 1,52 g (5,26 mmolu) sloučeniny vzorce VIu ve 25 ml chloroformu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 22 hodiny, načež se rozpouštědlo· odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,69 g hnědého oleje, který se chromatografuje přes silikagel. Elucí etherem se získá 1,32 g (výtěžek 83,5 %) sloučeniny vzorce XXVu. Překrystalováním ze směsi etheru a petroletheru se získá vzoreik pro analýzu o teplotě tání 103 až 105 °C.
Pro C18H22N2O2 vypočteno:
72,45 % C, 7,43 % H, 9,39 % N τη q 1 р’7РП ΓΊ ’
72,56 % C, 7,48 % H, 9,23 % N
P ř í к 1 a d 80
5-allyl-9a-hydroxy-2‘-methoxy-9$-methyl-6,7-benzomorfan (Vilu)
К suspenzi 0,20 g (5,3 mmolu) lithiumaluminiumhydridu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu, chlazeného v ledové lázni, se přikape roztok 0,75 g (2,5-mmolu) sloučeniny vzorce XXVu v 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 17 hodin, načež se ochladí v ledové lázni a nadbytek hydridu se rozruší postupným přidáním 0,2 ml vody, 0,15 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a 0,70 ml vody. Takto získaná tuhá látka se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá 0,58 g (výtěžek 85 %) oleje vzorce Vilu, který se bez přečištění N-acyluje postupem popsaným v příkladu 81.
Příklad 81
5-allyl-2-cyklopropylkarbonyl-9ar-hydroxy-2‘-methoxy-9/l-methyl-6,7-benzomorfan (IXu)
К roztoiku 0,75 g (2,7 mmolu) sloučeniny vzorce Vilu ve 20 ml methylenchloridu a
0,4 ml itriethylaminu, chlazenému v ledové lázni, se přidá roztok 0,31 g (3,0 mmolu) chloridu kyseliny cyklopropylkarboxylové v ml methylenchloridu. Chladicí lázeň se odstraní, reaikční směs se ponechá po 30 minut při teplotě 20 °C a tuhá látka se odfiltruje a promyje etherem. Zbylý filtrát se promyje zředěným hydroxidem amonným a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého' tlaku, čímž se získá 1,00 g oleje, který se nechá vykryatalovat z ligroinu. Výtěžek činí 0,79 g (84 %).
Pro C21H27NO3 vypočteno:
73,87 % C, 7,97 % H, 4,10 % N nalezeno:
73,80 % C, 8,00 % H, 4,01 % N
Příklad 82
5-allyl-2-cyklopropylkarbonyl-2‘,9.a-dimethoxy-9ij3-methyl-6,7-benzomorfan (Xu)
К suspenzi 130 mg (3 mmoly) natriumhydridu (55% v minerálním oleji, promyto benzenem) v 10 ml dimethylformamidu se přidá roztok 341 mg (1 mmol) alkoholu vzorce IXu v 10 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě 70 °C po půl hodiny, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 710 mg (5 mmolů) methyljodidu v 10 ml dimethylformamidu. Pak se reakční směs míchá po 3 hodiny, načež se vlije do vody a extrahuje benzen. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá 350 mg (výtěžek 99 %) sloučeniny vzorce Xu jako bezbarvý olej.
Předestilováním při teplotě 150 až 155 °C za tlaku 3,99 Pa se získá vzorek pro analýzu.
Pro C22H29NO3 vypočteno:
74,33 % G, 8,22 % H, 3,94 % N
74,14 % C, 8,40 % H, 3,87 % N
Příklad 83
5-allyl-2-cyklopropylmethyl-2‘9a-dimethoxy-9,j3-methyl-6,7-benzomorfan (Xlu)
Roztok 711 mg (2 mmoly) amidu vzorce Xu v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá к suspenzi 228 mg (6 mmolů) lithiumaluminiumhydridu v 35 ml tetrahydrofuranu. Získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 45 minut, načež se ochladí na teplotu místnosti a nadbytek hydridu se rozruší postupným přidáním 0,23 ml vody, 0,17 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a posléze 0,81 ml vody. Anorganické soli se odfiltrují, promyjí tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 1 N kyselině chlorovodíkové, extrahuje etherem, zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje di82 chlormethanem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá 570 mg (výtěžek 83,5 %) aminu vzorce Xlu ve formě oleje. Předestilováním při teplotě 145 °C za tlaku 0,66 Pa se získá vzorek pro analýzu.
Pro C22H31NO2 vypočteno:
77,38 % C, 9,15 % H, 4,10 % N
77,19 % C, 9,23 % H, 4,06 % N
P ř í к 1 a d 84
5-allyl-2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxy-9«-methoxy-9/3-methyl-6,7-benzomorfan (XIIu)
Přidáním 2,2 ml (29 mmolů) ethanjthiolu к suspenzi 1,27 g (29 mmolů) natriumhydridu (55% v minerálním oleji, promyto benzenem) ve 150 ml dimethylformamidu se připraví roztok ethanthiolátu sodíku. К tomuto činidlu se přidá roztok 1,8 g (5,27 mmolů) aminu vzorce Xlu ve 25 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po 6 hodin. Pak se reakční směs vlije do vody, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH přibližně 3, zalkalizuje kncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje benzenem. Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Takto získaný olej se rozpustí v etheru, к roztoku se přidá etherický chlorovodík a vyloučená sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá hydrochlorid sloučeniny vzorce XIIu.
Výtěžek 1,32 g (70 %), teplota tání 248 až 250 °C.
Předestilováním volné zásady při teplotě 145 až 150 °C za tlaku 0,66 Pa se získá vzorek pro analýzu.
Pro C21H29NO2 vypočteno: 77,02 % C, 8,93 % H, 4,28 % N πλΙρτρϊίπ*
76,76 % C, 9,10 % H, 4,38 % N
P ř í к 1 a d 85
2-cyklopropylmethyl-2‘-hydroxy-9of-methoxy-9/?-methyl-5-<propyl-6,7-benzomorfan (XIIuu)
Roztok 800 mg (2,38 mmolů) olefinů vzorce XIIu ve 150 ml bezvodého ethanolu se hydrogenuje po 1,5 hodiny za použití 250 mg katalyzátoru, tvořeného aitkivním uhlím s obsahem 10 % paládia, při počátečním tlaku 0,357 MPa. Pak se katalyzátor odfilt199586 ruje - -a rozpouštědlo. - se odstraní za snížené ho - tlaku, - -čímž se - získá 670 mg (výtěžek 84 prop.) - sloučeniny vzorce - XUuu. -Nasycená sloučenina se - přečistí .krystalizaci - hydrochloridu ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání- 238 až 240 °C.
Předéstilováním volné -zásady při teplotě 145 °C - za tlaku 0,266 Pa se získá vzorek pro analýzu.
Pro C21H31NO2 vypočteno-:
76,55 % - C, 9,48 % H, - 4,25 % N naleze no:
76,36 % C, 9,55 % H, 4,20 % N
Příklad 86
.. 5-allol-2-cykl.obutylkarbonyl-9a-hodroxy-2<-me’thoxy-9β-methol-6,7benzomorfan - (IX-q)
Roztok 720 mg (2,63 mmolu] hydroxyaminu vzorce Vilu ve 25 ml dichlormethanu a 2 ml tl-ethylam-nu se ochladí na teplotu 0°C a -k získané směsi se přikape 343- mg (2,90 mmolu) chloridu -kyseliny cyklobutylkarboxylové v 10' ml dichlormethanu. Chladicí lázeň se odstraní a roztok se míchá při teplotě- místnosti- po 1 hodinu. Pak se reakční směs promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, -vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Získá . se 810 mg (•výtěžek 86,6 %) amidu vzorce IXq, který se překrystaluje ze směsi etheru - a petroletheru o destilačním rozmezí 30 až 60 °C. Teplota tání 112 až - 113 °C.
Pro C22H29NO3 vypočteno:
74,33 °/o c, 8,22 θ/ο H, 3,94 % N nalezeno:
74,25 % C, 8,47 % H, 3,83 % N
Příklad 87
5-allyl-2-cyklpbu'tylkarbonol-2‘,9la,-dimet.hoxy-9-^meιehyl--,7--enzom<alfan (Xq)
K suspenzi 262 mg (6 mmolů) natriumhodridu (55% v minerálním oleji, promyto benzenem) v 50 ml dimetholformamidu se přidá 711 mg (2 mmoly) hydroxiamidu vzorí ce IXq a směs se míchá při teplotě 85 °C po minut. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a - přidá se 1,42 g - (10 mmolů) methyljodidu. Po lhodinovém míchání se roztok zředí - vodou - a extrahuje benzenem. Extrakty se promoJi vodou, vysuší - síranem hořečnatým a rozpouštědlo se - odstraní za sníženého tlaku. Dimethoxyamid vzor.ce Xq - -se- získá ve formě -viskózního oleje v kvantitativním výtěžku.
Pro C23H31NO3 vypočteno:
74,76 - % C, - 8,46 % H, - 3,79- % N nalezeno:
74,50 % - -C, 8,87 % H, 3,72 % - N
Příklad 88
5-allol-2-cyklobutylmethyl-2‘,9a!-dimethoxy-9-13-methyI-6,7-benzomorfan (Xlq)
Roztok 740· mg (2 mmoly) amidu vzorceXq v 50- ml tetlahodrofuranu -se přidá k suspenzi 380mg (10 mmolů) lithiumaluminiumbodridu v 50 ml tetrahodrofuranu. Reakční -směs -se zahřívá - pod zpětným chladičem po 1,5 -hodiny, načež se -ochladí a nadbytek hydridu se rozruší -postupným přidáním 0,38 ml 20% roztoku hydroxidu -sodného a konečně 1,33 ml vody. Anorganické soli se odfiltrují, -promyjí tetrahydrofuiranem a filtrát se odpaří do sucha. Zbylý olej se rozpustí v 1 N kyselině -chlorovodíkové, extrahuje etherem, zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promoJi vodou, vysuší síranem hořečnatým a -odpaří, čímž se získá 470; mg (výtěžek 66 %) -sloučeniny vzorce Xlq ve formě deje. Její hydrochlorid taje po překrostalování ze směsi methanolu - a etheru při teplotě 206 až 209 °C.
Pro· - C233H35NO2. HC1 vypočteno:
70,48 % C, 8,74 0/0 H, 3,57 % N nalezeno:
70,42 % C, 9,00 % H, 3,44 % N
P ř í k 1 a -d 89
5-allol-2-cyklobutolmethol-2‘-hydroxo-9ιcl-methoxo-9i/3-me>thyl-6,7-benzomorfan (Xllq)
Přidáním 0,84 ml (11 mmolů) ethanthiolu k suspenzi 480 mg (11 mmolů) natriumhydridu - (55% v minerálním oleji, promyto benzenem) v 50 ml dimethylformamidu se připraví roztok ethanthiolátu sodného. K tomuto činidlu se přidá 711 mg (2 mmoly) dimethoxoaminu vzorce Xlq, rozpuštěného ve 25 ml dimetholformamidu. Reakční směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem- v atmosféře dusíku po 4 hodiny. Pak se roztok vlije do 350 ml vody', okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a nakonec extrahuje benzenem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do. sucha. Zbylý olej se rozpustí v etheru a přidá se etherický roztok chlorovodíku. Vyloučená sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Výtěžek činí 400 mg (53 %), teplota' tání 22.2 až 224°C (sloučenina vzorce XII-qj.
Předestilováním volné zásady při teplotě 150 °C za tlaku 0,066 Pa se získá vzorek pro analýzu.
Pro C22H31NO2 vypočteno:
77,38 % C, 9,15 % H, 4,10 % N πο1ρ7Ρπω·'
77,45 θ/ο C, 9,41 % H, 4,05 % N
Příklad 90
2-cyklobutylmtthyl-2‘-hydroxy-9a-methoxy-9^-methyl-5-propyl-6,7-benzomorfan (Xllqq)
Roztok 900 ' mg (2,6 mmolů) olefinů vzorce XHq ve 300 ml bezvodého ethanolu se hydrogenuje po 1,5 hodiny při počátečním tlaku 0,353 MPa za použití 300 ' mg katalyzátoru, 'tvořeného aktivním u-hlílkm obsahujícím 10 % paládia. Po skončené hydrogenaci se katalyzátor odfiltruje a odpařením filtrátu se získá 870 mg (výtěžek 96,5 ' °/o) sloučeniny vzorce Xllqq ve formě hustého oleje. Tato sloučenina . se přečistí překrystalováním svého hydrochloridu. Teplota tání činí 226 až 228 °C.
Volná zásada se předestiluje při teplotě 150 °C za' tlaku 0,066 Pa, čímž se získá vzorek pro analýzu.
Pro C22H33NO2 vypočteno:
76,92 % C, 9,68 % H, 4,08 % N n31ezeno:
76,74 % C, 9,84 % H, 4,05 % N
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby derivátů 6,7-benzomorfanů obecného vzorce L kdeR1 znamená skupinu vzorceR2 znamená vodík nebo alkylovou skupinu .s 1 až 6 atomy uhlíku,R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo. alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami nebo . jejich racemických směsí nebo jejich optických isomerů, vyznačující se tím, že se 'sloučenina obecného vzorce VII kdeR znamená ochrannou skupinu hydroxylové skupiny, s výhodou alkylovou skupinu .s 1 až 6 atomy uhlíku aR3 a R4 'mají výše uvedený význam, nechá k navázání ochranné skupiny na atom dusíku v kruhu reagovat se sloučeninou 0becného vzorceX-CO-Ζ» Х-СО—<ф>, X-CO-CF3I X-CO-QR*0 kde ·,4kdeX znamená chlor, brom nebo jod aR10 znamená alkylovou 'skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě se sloučeninou 0becného vzorceX má výše uvedený význam, na takto ' chráněnou sloučeninu se působí hydridem alkalického kovu, s výhodou hydridem sodíku, a vzniklá sloučenina se pak alkyluje, čímž se připraví sloučenina obecného' vzorce VII‘X—CN , kdeR, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, a popřípadě, je-li ochrannou skupinou, vázanou na atomu dusíku v kruhu, skupina vzorce —CO—O—R10 , —CO—CF3 nebo —CN , kdeR10 má výše uvedený význam, se tato ochranná skupina odstraní, u vzniklé sloučeniny obecného vzorce VII‘, kde R, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, \ se acyluje nebo alkyluje skupina NH, čímž z se získá sloučenina obecného vzorce X kdeR, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam a R8 znamená skupinu vzorce-co—· -CO--<2>члЬо-Ср^СН^ CHk*a. znamená-li R8 zbytek obsahující karbonylovou skupinu, tato karbonylová skupina se zredukuje na methylenovou skupinu působením redukčního činidla, s výhodou lithiumaluminiumhydridem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XI znám, načež se ochranná skupina R hydroxylové skupiny odštěpí, čímž se získá sloučenina obecného vzorce L, ikde R2 znamená vodík a R1, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, popřípadě se pak hydroxylová skupina v poloze převede na skupinu — OR2, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a je-li sloučenina obecného vzorce L racemickou směsí, rozštěpí se popřípadě ve své optické isomery,a. má-li se připravit adiční sůl sloučeniny obecného vzorce L s kyselinou, nechá se tato sloučenina reagovat s farmaceuticky vhodnou kyselinou.R, R1, R3, R4 a R5 mají výše uvedený vý-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46200774A | 1974-04-18 | 1974-04-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199586B2 true CS199586B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=23834846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS752714A CS199586B2 (en) | 1974-04-18 | 1975-04-18 | Process for preparing derivatives of 6,7-benzomorphanes |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS6218552B2 (cs) |
| BE (1) | BE828054A (cs) |
| CA (1) | CA1040630A (cs) |
| CH (1) | CH623812A5 (cs) |
| CS (1) | CS199586B2 (cs) |
| DD (1) | DD119787A5 (cs) |
| DE (1) | DE2517220A1 (cs) |
| DK (2) | DK155999C (cs) |
| FI (1) | FI60564C (cs) |
| FR (1) | FR2267774B1 (cs) |
| GB (1) | GB1493420A (cs) |
| HU (1) | HU173039B (cs) |
| IE (1) | IE41003B1 (cs) |
| IL (1) | IL47114A (cs) |
| LU (1) | LU72315A1 (cs) |
| NL (1) | NL159971C (cs) |
| NO (1) | NO143155C (cs) |
| OA (1) | OA04983A (cs) |
| PH (1) | PH12067A (cs) |
| SE (1) | SE427181B (cs) |
| SU (1) | SU721002A3 (cs) |
| YU (1) | YU93275A (cs) |
| ZA (1) | ZA752471B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01179624A (ja) * | 1988-01-12 | 1989-07-17 | Matsushita Refrig Co Ltd | 生鮮物貯蔵装置 |
| GB2442535B (en) | 2006-10-05 | 2011-07-13 | Ngf Europ Ltd | Method and articles |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE34235B1 (en) * | 1969-06-04 | 1975-03-19 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans and their preparation |
-
1975
- 1975-04-14 YU YU00932/75A patent/YU93275A/xx unknown
- 1975-04-15 FR FR7511646A patent/FR2267774B1/fr not_active Expired
- 1975-04-15 FI FI751106A patent/FI60564C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-16 OA OA55477A patent/OA04983A/xx unknown
- 1975-04-17 PH PH17073A patent/PH12067A/en unknown
- 1975-04-17 CA CA224,879A patent/CA1040630A/en not_active Expired
- 1975-04-17 DK DK166375A patent/DK155999C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-04-17 ZA ZA00752471A patent/ZA752471B/xx unknown
- 1975-04-17 GB GB15925/75A patent/GB1493420A/en not_active Expired
- 1975-04-17 SE SE7504469A patent/SE427181B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-17 LU LU72315A patent/LU72315A1/xx unknown
- 1975-04-17 BE BE155505A patent/BE828054A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-17 HU HU75BI514A patent/HU173039B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-04-17 NO NO751371A patent/NO143155C/no unknown
- 1975-04-18 JP JP50046634A patent/JPS6218552B2/ja not_active Expired
- 1975-04-18 CH CH502175A patent/CH623812A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-18 SU SU752128785A patent/SU721002A3/ru active
- 1975-04-18 IE IE877/75A patent/IE41003B1/xx unknown
- 1975-04-18 NL NL7504648.A patent/NL159971C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-18 CS CS752714A patent/CS199586B2/cs unknown
- 1975-04-18 DD DD185549A patent/DD119787A5/xx unknown
- 1975-04-18 IL IL47114A patent/IL47114A/xx unknown
- 1975-04-18 DE DE19752517220 patent/DE2517220A1/de active Granted
-
1984
- 1984-10-11 JP JP59211573A patent/JPS60120868A/ja active Granted
- 1984-10-11 JP JP59211572A patent/JPS60142964A/ja active Granted
-
1988
- 1988-04-08 DK DK194088A patent/DK194088D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3042894B2 (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
| Schmidhammer et al. | Synthesis and biological evaluation of 14-alkoxymorphinans. 1. Highly potent opioid agonists in the series of (-)-14-methoxy-N-methylmorphinan-6-ones | |
| JPH10338665A (ja) | 置換されたアミノ化合物及びこれを鎮痛に有効な物質として使用する方法 | |
| US4277605A (en) | Chemical compounds | |
| WO1990009993A2 (en) | Method for the synthesis of huperzine a and analogs thereof and compounds useful therein | |
| JPS61271275A (ja) | モルヒナン誘導体 | |
| US3775414A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
| US4272540A (en) | 14-Methoxymorphinan-6-one compounds and therapeutic methods of treating pain and drug dependence with them | |
| US3853889A (en) | 3,14-substituted-8-oxamorphinans | |
| US4425353A (en) | Analgesic 5-oxygenated-6,7-benzomorphan derivatives | |
| US4230712A (en) | 7-Methyl-8β-lower alkyl or 7-methyl-8-lower alkyl B/C cis or trans morphinan-6-one compounds and therapeutic method of treating pain employing them | |
| US3138603A (en) | New benzomorphans (methanobenzazocines) and preparation thereof | |
| Knipmeyer et al. | Analgesics of the 6, 14-ethenomorphinan type. 6-Deoxy-7. alpha.-orvinol and 6-deoxy-8. alpha.-orvinol | |
| CS199586B2 (en) | Process for preparing derivatives of 6,7-benzomorphanes | |
| US4390699A (en) | 6-Keto-morphinans belonging to the 14-hydroxy-series | |
| DE2722383C2 (cs) | ||
| Kametani et al. | Syntheses of benzomorphan and related compounds. Part 1. Synthesis of N‐substituted‐l, 2, 3, 4, 5, 6‐hexahydro‐8‐hydroxy‐2, 6‐methano‐6, 11‐dimethyl‐3‐benzazocine [studies on the syntheses of heterocyclic compounds. Part CCLXXXII] | |
| EP1175417B1 (en) | Substituted benzolactam compounds | |
| US3914232A (en) | 2-And 4-acryloxy-N-substituted-morphinan derivatives | |
| EP0068384B1 (en) | 17-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-14-methoxy 7 alpha-methylmorphinan-6-one | |
| US4141894A (en) | Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines | |
| EP0019254B1 (en) | 7-methyl and 7-methyl-8-lower alkyl b/c cis or trans morphinan-6-one compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0068382B1 (en) | N-cyclopropylmethyl-14-ethoxymorphinan-6-one compounds exhibiting mixed analgesic/narcotic antagonist activity and precursors therefore | |
| US3910920A (en) | 3,14,17-Substituted-6,7-tetramethylenemorphinans | |
| US3956336A (en) | 9-Alkoxy-5-methyl-6,7-benzomorphans |