JPS60120868A - ベンゾモルフアン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は麻薬性および麻薬拮抗性の両者の性質をもつ鎮
痛剤として有用な新規なベンゾモルフアン類系医薬特に
Ｎ−置換−９−アルコオキシ−５−メチル−６，７−ベ
ンゾモルフアン類（！＆も好ましぐは２−シクロプロピ
ルメチル−２′　−ヒＦロオキシー９ａ−メトオキシ−
５−メチル−６，７−ベンゾモル７アン）の製造に有用
な新規な中間体の製法に関する。

上記のペンゾモルファｙ糸医薬は下記の式りで示され、
これらの化合物はいずれも麻薬性薬剤（以下、麻薬アゴ
ニストまたは単にアゴニストと呼ぶことがある）として
の性質および麻薬拮抗性薬剤（以下麻薬アンタゴニスト
または単にアンタゴニストと呼ぶことがある）としての
性質の両者をもつ鎮痛剤でｉｂうるけれども、そのアゴ
ニスト／アンタゴニストの活性の比率は数式りで示され
る化合物のすべてについて必ずしも同一でれない。すな
わち数式りで示される化合物のうちのある種のものはア
ンタゴニスト活性が非常に強くてアゴニスト活性が弱く
、他のある種のものはアゴニスト活性がやや強くてアン
タゴニスト活性が若干弱い。それ故、上記の医薬化合物
はこのアゴニスト／アンタゴニストの活性の比率に応じ
て非−耽溺性鎮痛剤（ごく僅かな麻薬性のみを伴なう）
！！″たけ麻薬拮抗性鎮痛剤として有用である。後述の
第１表に示すように上記の医薬化合物は一般に強力なア
ンタゴニスト活性をもつ。

この医薬化合物は式： ％式％ （但し上式中Ｒ６は水素又はＣＨｓ　）であシＲ８は水
素、（低級）アルキル、（低級）アルカノイル、とする
。）であシ、Ｒ“が（低級）アルキル、アリル又はプロ
パルギルであ＞、Ｒ４が水素又は（低級）アルキルであ
シかつＲ１が（低級）アルキル又は（低級）アルケニル
である式をもつ新規のＮ−置換９−アルコオキシ−５−
メチル−６゜７−ベンゾモルフアン類又はそれらの製薬
上許容しうる酸付加塩である。

本発明は式： （但し上式のＲはヒドロオキシブ關ツキング基、出来れ
ば低級子ルキルとしメチルならば最もよい、Ｒ−は低級
アルキル、アリル又はプロパルギルとし　Ｒ４は水素又
は低級アルキルとしかつＲ１は低級アルキル又は低級ア
ルケニルとする）をもつ上記式りをもつ医薬化合物の製
造用の新規中間体又はそれの酸付加塩の製法に関する。

スリルをめる青年又は日常生活の現実から逃避しようと
する人達による薬の乱用は現代社会においてはだんだん
平凡率になって来ている。広く乱用されている薬の一種
は麻薬性鎮痛剤、例えばツブイン、モルフイン、メペリ
ジン等である＠それはこれらの薬が非常に耽溺性が強い
為である力ζそこで新しい非−耽溺性鎮痛剤および／又
は麻薬拮抗性鎮痛剤を試験、発見、開発する為製薬業界
および政府によって多大の労力と経費かついやされてい
る。この問題を解決する為の従来の努力は次のとおシで
ある。

（１）　Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２６．１　Ｒ８（
１９６１）にエベレツテメイ（１ｖｅｒｅｔｔｅ　Ｍａ
）’　）とヒロシクギタが式：（但し上式のＲ（は水素
又状メチルとしかつ゛Ｒ１ｉメチル又紘７エネチルとす
る）をもつ化合物を弱い鎮痛剤と発表している。

（２）　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２５．１３８６
　（１９６０）にエベレッテメイ、ジェームスマーフイ
ー（Ｊａｍｅｓ　Ｍｕｒｐｈｙ）およびジェーへリソン
エジャ−（Ｊ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ　Ａｇｅｒ）は式： ）（３ （但し上式のＲはメチル又はフェネチルとしかつＲ２は
水素又はメチルとする）をもつ化合物がよくきくＭ薄削
であると報告している。

（３）　Ｊ、旦４．９Ｙミ、孔ら１６２１（１９６１）
にエベレツテメイ、ヒロシクギタおよびジエーへリソン
エージャは式： （但し上式のＲルチル又はフェネチルとしＲ１はメチル
又は水素としＲ１は水素、ＯＨ又はメトオキシとする）
をもつ化合物で種々の程度の痛覚喪失を生ずることを報
告している。

（４）　Ｊ、　Ｍ嗟、９Ｙ匹、−も２３５（１９６５）
においてエベレッテメイ、ツーりンチグネル（（：ｏｌ
ｌｎ　Ｃｈｉｇｆｌ”ｌｌ）およびジエーへリソンエー
ジャーは式：（但し上式のＲ１は水素又はメチルとしか
つＲ１はメチルとする）をもつ化合物は鎮痛性活性をも
つと発表している。

（５）　Ｊ、ユ４．９ぴ三、凸１９５４（１９６１）に
おいてエベレツテメイおよびヒロシクギタは式：（ （但し上式のＲ１は水素又はメチルとしかつＲ２は水素
又はアセチルとする）をもつ化合物が鎮痛性活性をもつ
ことを報告している。

（６）　Ｊ−Ｑｒｇ、　Ｃｈｅｍ−２６，４５３６（１
９６１）においてエベレツテメイおよびセイイチサトー
は式：（但し上式においてＲ３は水素又はメチル　１１
はメチル又はエチル　Ｈａはメチル又はエチルとしかつ
Ｒ４Ｊ、ｆ水素又はアセチルとする）をもつ化合物類が
鎮痛性活性をもつことを報告している。

（７）　エヌビーエデイ（Ｎ、Ｂ、ｐｄａｙ）およびイ
ー・エル・メイはパーガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ
　Ｐｒｅｓｓ）（１９６６）の合成鎮痛剤中に６，７−
ベンゾモル７アン類の評論を発表した。

本発明の目的の一つは新規の非−耽溺性鎮痛剤および／
又は麻薬拮抗性鎮痛剤の発見にあった。

本発明の他の目的は出発原料として両片アルカロイド類
によらない、しかも市販に適当する上記の新規化合物の
合成法の開発であった。

本発明のこれらの目的は式りをもつ化合物の製造のため
の新規中間体の供給と容易に利用出来る出発原料７−メ
ドオキシー３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−ナフタレノ
ン（１）からの全合成法によって達成されたのである。

本発明の化合物は次の平面式 によって番号をつけ表わされる基本のベンゾモルフアン
核をもっている。

ベンゾモルフアン分子中に３個の非一対称炭素（朱印）
があるが位置１および５で結合しているイミノエタノ糸
はシス（１，３−２軸）−７ユージヨン（ｆｕｓｉｏｎ
）に幾何学的に含まれるからう七ミ型は２個のみが可能
である。これらのラセミ化合物はしたがって炭素９の配
置においてのみ異なる。唯一の変数は９−アルコオキシ
化合物のイミノエタノ系に対する二とトランス関係とな
る。本発明の化合物中９−アルコオキシがイミノエタノ
系に対しトランスであるならば９α一アルコオキシペン
ゾモル７アン類が得られる。９−アルコオキシがイミノ
エタノ系に対しＺ玉であれば９β−アルコオキシベンゾ
モルフアンｍを得る。

と−で用いたベンゾモルフアンの図式表示はｄｉミラセ
ミ合物およびそれの分解した豆と１異性体を含むと考え
ている。

式りの化合物類、例えば９β−アルコオキシベンゾモル
フアン類は２光学異性体、即ち左旋性と右旋性異性体が
存在する。光学異性体は図で次のとおシ表わすことが出
来る。

本発明は光学異性体をその分解型で含んでいる異性体類
の全部を包含している。

光学異性体類は例えＦｉｄ−又はｌ−酒石酸又はＤ−（
＋）−α−ブロモカンフアースルアオン酸で生成された
透空異性体塩の分別晶出によって分別単離出来る。分別
に普通用いる他の酸類もまた用いうる。

式りの化合物類の左旋性異性体類は最も好ましい実施態
様である。

本明細書において、“（低級）アルキル°とは炭素原子
１乃至６個をもつアルキル基とする。“（低級）アルケ
ニル。

どは二重結合１個を含む炭素原子２乃至６個の炭化水素
基をいう。“（低級）アルカノイル°とは炭素原子２乃
至６個をもつアシルム例えけアセチル、グロピオニル、
イソブチリル等をいう。“製薬上許容しうる酸付加塩°
とは本発明の化合物類のすべての無機および有機酸塩類
でアミン作用をもつ医薬剤の比較的無毒性塩を生成する
に普通使用するものをいう。例証的実施例は式りをもつ
化合物とｉｌに酸、硫酸、硝酸、シん酸、亜シん酸、臭
化水素酸、マレイン酸、シんご酸、アスコルビン酸、く
えん酸、酒石酸、パモイン酸、ラウリン酸、ステアリン
酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリ
ルスルフォン酸、ナフタレンスルフォン酸、リノル酸、
す７レン酸、フマル酢等の様な酸との混合物よ多形成さ
れた塩類である。

本発明の中間１体化合物および最終製品としての式りの
化合物は多段階よシ成る全合成法によって製造される。

驚くべきことはこの合成法は効率よくかつ工業的に便利
である。この方法の概要を次の図■および■に示す。

図■ Ｉ　ＣＨＩ 図■ Ｈｓ Ｈｓ 市 ■１　１１ｒ 刈ｒ 式りの化合物に対して（それぞれの可溶性塩の形で）そ
れらのアゴニストおよび／又はアンタゴニスト性質をし
らべる為に生体実験を行なつ九実験の結果を第１表に示
す。第１表中の数字はねずみに皮下投与した場合試験し
たねずみの５０％（Ｅ　Ｄｓｏ　）においてアゴニスト
又はアンタゴニスト効果を生ずるねずみの体重ｑ当シの
化合物のＩｖ数である。

第１表 試験化合物　マウス　ラット ｄ　ｌ　−ＸＩ［ａ　Ｏ，０８７０，０３４１−Ｘｌｌ
ａ　Ｏ，０５３０，０２１ ｄｌ−Ｘｌｌｂ　１．２５　Ｎ、Ｄ ｄｉ−ＸＩＩＣ２，１８Ｎ、Ｄ ｄｉ−Ｘｌｌｅ　５．３０　Ｎ、Ｄ ｄｉ−）（ｌｄ　Ｏ，３３Ｎ、　Ｄ ｄｉ−Ｘｌｌｒ　１．８　Ｎ、Ｄ ｄｌ−ＸＩ［Ｖ　Ｏ，１９Ｎ、Ｄ ペンタゾシン　４．９　Ｎ、Ｄ ナロルフイン　０．７７　Ｎ、Ｄ レバロルファン　２６３　Ｎ、Ｄ （応答よりい） シクラゾシン　０．０４７　Ｎ、Ｄ ナロクソン　４０　Ｎ、Ｄ ｄ　ｌ　−ＸＩ［ｍ　Ｏ，０２６Ｎ、　Ｄｄｌ−ＸＩ［
ｎ　０．２００　Ｎ、Ｄ ｄｉ−Ｘｌｔ　〜２０　Ｎ＠Ｄ ＥＤＩＯ（＃／ＫＰ　）　６ ０２４　０．０４　０．０６ ０．１０　（１０１７０，０１９ ０，１６へ−０Ｄ１７　０．０１１ １．２５　Ｎ、Ｄ　Ｎ、Ｄ 〜０．６３　Ｎ、Ｄ　Ｎ、Ｄ Ｏ，３２Ｎ、Ｄ　００２９ ３５　Ｎ、Ｄ　Ｎ、Ｄ ７５　Ｎ、Ｄ　Ｎ、Ｄ ｌ　２１）　１０．１　１２２ １．１４　０．５８　０３８ ０．２９　０３２　０．０８６ ０Ｂ１　０．１２　０．０４０ ０．１７　０．０２　０．０１Ｏ Ｎ、Ｄ　Ｎ、Ｄ　Ｏ，０４６ Ｎ、Ｄ　Ｎ、Ｄ　Ｏ，０３３ 〜７　Ｎ、Ｄ　Ｏ１２ ［第１表中の試験化合物の詳細は次のとおシである。

試験化合物（本発明の中間体化合物から誘導される式り
の金物） Ｈ ６′タゾシ２　す’Ｑｋフイ。

ナロクソン シクラゾシン 第１表中の注 １．フェニルキノンによシおこる身もだえの数における
５０％減少（イーエージーグムント別ｅｇＨＩｕｎｄ　
らのｐｒｏｃ、５ｏｃ。

１ｔＨｏ１．　＆　Ｍｅｄ、　９５　、７２９　：１９
５７　参照）。

２、マウスの５０％におけるオキシモル７オン（２ｑ／
〜体重）によりおきたストラウプテイル（Ｓｔｒ＠ｕｂ
　Ｔａ１ｌ）のアンタゴニスト活へオキシモル７オンを
マウスに注射して１０分後に試験化合物を経口（または
皮下）投与し、３０分後にマウスのストラウブテイル応
答（尾が４５°以上の角度で上昇）の有無を観察し、５
０％のマウスにこの応答効果が認められるマウスの体重
へ当シの試験化合物の９をめる（　Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、２２０．　ｐＰ　２３３
−２３４：（１９７６）参照）。

３、ラットの５０−におけるオキシモル７オン（１，５
！／′Ｋｆ体重）で生じたライチンブレフレックスロス
（ｒｌｇｈｔＩｎｇｒｅｆｌｅｘ　１ｏｓｔ＋　）のア
ンタゴニスト活もオキシモル７オンの麻酔作成で生じた
ラットの反射復原機能の損失を５０％のラットについて
回復させるのに必要なラットの体重にｇ当シの試験化合
物の経口（また紘皮下）投与のη数で表示（Ａｒｃｈ、
　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、２２０ｎｐｐ
　２３４゜（１９７６）参照）。

４、ラットテイルフリツク（ｒａｔ　ｔａｌｌ　ｆｌｌ
ｃｋ）方法（エル・ニス・へリスＨａｒｒｊｓおよびニ
ー・ケイ・ビーキノンｐｉｅｒｓｏｙ＋によるＪ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　＆　Ｅｘｐｔ　ＴｈａｒＢＢ。

１４３．１４１：１９６４参照）によシ測定したモルフ
イン（１５１１９／ＫＰ体重）によシ生じた鎮痛効果の
５０％減少。

ラットに輻射熱をあてたときの尾の軽打運動の応答時間
はモルフインの麻薬性鎮痛剤としての効果によシ増大す
る（すなわちラットの感覚麻卑が生ずる）力ζ試験化合
物の皮下投与によシ５０％のラットについてその応答時
間を５０％減少させるのに要するラットの体重り当シの
試験化合物の投与η数をめアンタボ−スト活性の尺度と
する０５、Ｎ、　Ｄ、は試験せずの倉。

６、報告重量はすべて遊離塩基に換算したものである。

上の第１表の結果から式りの化合物は強力なタンクゴニ
スト活性をもつことは明らかである。式りの化合物の普
通大人に対する非経口投薬範囲は１日３−４回約０．２
５乃至１０〜である。経口投与量は１日３−４回約１乃
至５０岬の範囲である。

本発明は １ （ただし式中Ｒはヒドロキシ保護基、好適には低級アル
キル、鏝も好適にはメチルであり；Ｖ　は低級アルキル
、アリルまたはグロパルギルであシ：Ｒ４はＨまたは低
級アルキルであｐｓｎａは低級アルキルまたは低級アル
ケニルである）を有する化合物；あるいはその酸付加塩
の製法において、１ （ただし式中Ｒ、ＨａおよびＲ４は上に定義したとおシ
である）の化合物をアミンの四級化を防止する電子引抜
き保護基をもつ反応試剤と反応させて環窒素を該電子引
抜き保護基で置換し； （ｂ）　得られる保護された化合物を強塩基、好適には
アルカリ金属水素化物で処理し、次にアルキル化して対
応する９−ＯＲ’置換化合物（ただしＢ、　Ｒ４、Ｒ４
およびＲ６は上に定義したとおシである）を製造するも
わるい社この保護された化合物をジアゾ（低級）アルカ
ンまたはトリ（低級）アルキロキソニウムフルオロボレ
ートで処理して９−ＯＨ官能基をアルキル化し： （Ｃ）　それ自体既知の方法によって電子引抜き保護基
を除去し１ の化合物を製造することを特徴とする方法を提供するも
のである。

本発明の中間体化合物の製造（下記のａ、　ｂおよびＣ
工程から成る）を最終の医薬化合物りの製造との関連に
おいて述べれば次のとおシである。

（但し上式のＲはヒドロオキシ保護基であｊ）、Ｂａお
よびＲ番は前記定義のとおシである）をもつ化合物をア
ミンの四級化を防止する電子引抜き保護基をもつ反応試
剤と反応させて該電子引抜き保護基で置換し； ｂ）得られる保護された化合物を強塩基、出来ればアル
カリ金属水素化物と処理し、次にアルキル化して対応す
る９−ＯＲ’置換化合物（そのＲ，Ｒ”　、Ｒ’　およ
びｌは前記定義のとおシ）を製造するｄ、又はこの保護
された化合物をジアゾ（低級）アルカン又状トリー（低
級）アルキロキソニウムフルオロボレートで処理して９
−ＯＨ官能器をアルキル化して９−ＯＲ’置換化合物（
ただしＲ６は低級アルキルであシ、Ｒ，Ｒ”およびＲ４
ｉｉ前記定義のとお夛）を製造し；Ｃ）環窒素上の電子
引抜き保護基が式 ＣＨ，とする）よシ成る基以外の官能基である時にのみ
上記（ｂ）工程にひきつづいて必要な工程として、それ
自体既知の方もつ化合物を生成し、次いでそれ自体既知
の方法によって−ＮＨ官能基をアシル化又はアルキル化
して式：又は−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨとする）をもつ化合
物を生成し、ｄ）上記（ｅ）工程においてＲ８がカルボ
ニル官能基よシ成る基でおる時にのみ上記（ｅ）工程に
ひきつづいて必要な工程として還元剤、出来れば水素化
リチウムアルミニウムで該Ｂａ基を処理してこのカルボ
ニル官能基Ｒ−をメチレンに還元して式＝（但し上式の
Ｒ，Ｒ１、Ｒ”　、　Ｒ”　およびｔは削に規定したと
おシ）をもつ化合物を生成し、 ｅ）次いでそれ自体既知の方法によってヒドロオキシ保
護基Ｒを開裂して式Ｌ（式中Ｒ１は水素とする）をもつ
化合物を生成し、 ｆ）次いで任意にそれ自体既知の方法によって２′−ヒ
ドロオキシ官能基Ｒ”Ｘ　（ただしＸはハロゲ／であシ
、Ｒ２は後記のとおルである）と反応させ式Ｌ（式中Ｂ
Ｒは低級アルキル、である。）をもつ対応する化合物を
生成し、ｇ）かつもし化合物りがラセミ混合物であるな
らば化合物を随意に知られた方法でその光学異性体に変
化させる、ことを特徴とする新規方法を提供するもので
ある。

−ＣＮ（但し上式のＲ−は水素又はメチルで、Ｘはクロ
ロ、ブロモ又はヨーＦでかつ　ＲＩＯは低級アルキルと
する）よシ成る群からえらんだ電子引抜き保護基又は無
水物等の様なその機能的対価物と反応させるのがよい。

なお反応はベンゼン、キシレン、クロロホルム、塩化メ
チレン、エーテル等のｔａ　なＷ　応に対し不活性な溶
媒中で加熱し又はしないで行なうのがよい。

工程（ｂ）において、現窒素の保給された化合物を強塩
基、成るべくならばアルカリ金属水素化物、最もよいの
は水素化ナトリウムでジメチルフォルムアミド、ジメチ
ルア七ドアミド、テトラヒドロ７ラン、ヘキサメチル７
オスフオルアミド、ベンゼン、トルエン、ジエチルエー
テル等の様な反応に不活性な溶媒中で保護された窒素化
合物のモル当シ塩基約１乃至１．１モルの比率で処理し
、次いで過剰のジ（低級）アルキル硫酸エステル、（低
級）アルキルトシル酸エステル、（低級）アルキルハロ
ゲン化物、アリルハロゲン化物又はフ゛ロパルギルへロ
ゲン化物（前記ハロゲン化物は１３ｒ、　Ｃ１又り、Ｉ
であるが目つ化メチルが好ましい。）を加えてＲ６が（
低級）アルキル、アリル又はプロパルギルである９　−
ＯＲ’官能基を生成する：又はｗ４窒素保論比合物を過
剰のジアゾ（低級）アルキル又はトリ（低級）アルキロ
キソニウムフルオロポレートで、出来れはジアゾメタン
で処理して−が（低級）アルキルである９　−ＯＲ６官
能基を生成する。

工程（Ｃ）において、環窒素保護基が望ましいものでな
けれは一般に既知の方法でそれを除去する。例えば保護
基がカルバルコオキシ又はトリフルオロアセチル基であ
れば化合物を強アルカリ金属塩基或るべくは水酸化カリ
ウムで（低級）アルカノール、出来れば９５％エタノー
ル中で加水分解して脱保論基された第二環アミンを生成
するのがよい。保護基がシアノ基であれば、化合物をテ
トラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムと還
流処理をし次いで混合物を水および水酸化ナトリウムと
処理して保護基の除去された第二アミンを生成する〇 環窒素保護基を除去した後筒ニアミン化合物を塩化メチ
レン、クロロホルム、ジエチルエーテル等の様な反応に
不活性ばれた化合物の酸ハロゲン化物、無水物又は混合
無水物と加熱し又はしないでアシル化するのがよい：あ
るいは第二アミンを反応に不活性な有機溶媒、出来れば
（低級）アルカノール中でＸ−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ、Ｘ　
ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２ｙ（Ｘはクロロ、ブロモ叉はシード
とする）より成る群がらえらばれた化合物でアルキル化
して式Ｘをもつ化合物を生成すればよい。

工程（ｄ）において　Ｈａがカルボニル官能基を含む基
である場合は、カルボニル官能基をジエチルエーテル、
テトラヒドロアラン、ジオキサン等の様な反応に不活性
な有機溶媒中で、加熱すれば最もよし堡ζ水素化リチウ
ムアルミニウムと処理してメチレンに還元して化合物累
を生成するとよい。

工程（ｅ）において、ヒドロオキシ保護基Ｒは普通既知
の方法で大刀をもつ化合物から開裂させる。しかしＲが
低級アルキルの場合、この技術分野で知られた適当な溶
媒中で化合物Ｉをナトリウムチオエチラート、三臭化は
う素、塩酸ピリジン又は臭化水素酸と処理することによ
、９Ｒ基は選択的に開裂される。ヒドロオキシ保護基Ｒ
はジメチルホルムアミド中でナトリウムチオエチラート
と反応させて開裂しＲ２が水素である化合物りを生成す
るのが最もよい。Ｒがアシル又はアルカノイルであれは
加水分解によって最もよく除去される。

工程（ｆ）において、化合物りの２′−ヒドロオキシ官
能基は普通知られた方法でエステル化又はエーテル化す
るのがよい。

２′−ヒドロオキシ官能基をエステル化したい場合、Ｒ
雪が水素である化合物りを第三アミン、例えばピリジン
の存在において酸へロゲン化物、例えば塩化４−ニコチ
ノイルの等モル量と処理して望む化合物りの２′−エス
テルを生成すればよい。

２′−ヒドロオキシ官能基をエーテル化したい場合はＲ
２が水素である化合物りを乾燥ジメチルフォルムアミド
中で水素化ナトリウムの等モル量と処理するのがよい。

適当なへロゲン化物、例えばクロロメチルメチルエーテ
ルの等モル綴を加えついで炭酸ナトリウムの過剰を加え
て望む化合物りの２′−エステルを生成する。

化合物りの酸付加塩の製造は例６７および７６に記載の
方法と同様の方法で行なえはよい。

例１゜ ３．４−ジヒドロ−７−メドオキシー１−メチル−２（
ＩＨ）乾燥ベンゼン２０〇−中３．４−ジヒドロ−７−
メドオキシー２（ＩＨ）す７タレノン（１）５ｏｙ（ｏ
、２ｇ４モル）の溶液を攪拌しながら窒素のもとで５乃
至１０分間にわたクベンゼン５０−にピロリジン４０．
５．９（０，５モル）を溶解した溶液を加えた。混合液
を１時間還流蒸留し水５−をディーンースターク（Ｄｅ
ａｎ−８ｔａｒｋ）装置に集めた混合液を冷却しベンゼ
ン３００−によう化メチル０．５モルを溶解した液に静
かに加えた。出来た混合物を３時間還流蒸留しも次いで
水２００ｍを反応液に加え還流を再開した。３０分後混
合物を冷却しベンゼン層を分散し重亜硫酸ナトリウム飽
和水で洗い乾燥し蒸発乾固した。得た残渣を蒸留して首
題の化合物（Ｉ［ａ）を得氾赤外線（ＩＲ）および核磁
気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は構造と一致した。

例２゜ ベンゼン１００−中に水素化ナトリウム０．１４モルの
還流懸濁液にベンゼン４０ｄ中に７−メドオキシー１−
メチル−３，４−ジヒド０−２（ＩＨ）ナフタレノン（
Ｉｌａ）０．１２モルの溶液を加えた。１時間還流蒸留
の後、この混合物をベンゼン１０〇−中２−ベンジルメ
チルアミノエチルクロライド０．１２モルの溶液で処理
しなお１８時間還流蒸留した反応混合物を水洗し稀塩酸
で抽出した。酸抽出物を水酸化アンモニウムで中和しエ
ーテルで抽出して油を得もこれを＃酸塩に変化した　（
Ｉａ収率７８１％）融点１３７−１３９℃。

Ｃｗｔ　Ｈ４Ｆ　ＮＯｚ　・Ｃｚ　Ｈ２０４に対する分
析値：計算値　Ｃ，６７，４３：Ｈ，６，８４：Ｎ、３
．２８゜測定値　Ｃ，６７，２５；Ｈ，７，０５；Ｎ、
３．５００例３゜ Ｈｓ ＩＶａ 化合物Ｈａを水酸化ナトリウム溶液で処理しエーテルで
抽出分離しその後ＨＢｒで処理してＩａの臭化水素酸塩
に転化した。臭化水素酸塩０．２１モルを酢ｍ４５ｏ−
に溶解しこれを酢＠５０−中に臭素１１．２−の溶液で
処理し３０分間攪拌した。これを“スケリソープ（８ｋ
ｅｌｌｙｓｏｌｖｅ）Ｂ’〔スケリーオイル社（５ｋｅ
ｔｔｙ　Ｏｉｌ　Ｃｏ、　）の商標、本質的にｎ−ヘキ
サンより成るもの〕２１で稀釈し窒素雰囲気下で冷却し
も７スケリソ一ブＢ°層をゴム状沈澱から分離しもとの
残渣をエーテルと水の間で分割した。この二相系を濃水
酸化アンモニウムでアルカリ性とした。層を直ちに分離
し水層をエーテルで抽出した。エーテル抽出物の濃縮で
油を得た。この油をア七トンにと多数時間攪拌して首題
化合物（ＩＶａ　）を結晶性固体として得た。（収率７
６％）例４゜ 慟　Ｖ。

酢酸中で水素と炭素上１０％パラジウムを用いてＩＶａ
を還元して首題の化合物（Ｖａ）を生成した。収率９２
％　融点１４５−１４９℃。この化合物は知られた化合
物である。

〔イー、エル、メイ（Ｍａｙ）らのＬ　ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｗ、２５．１３８６（１９６０）を参照〕この合成法は
これらの化合物の製造の改良法をあられす。

例５゜ ２．５−ジメチル−２′−メトオキシ−９−オクソー６
．７−ベンゾモル７アン（Ｖ）”０．０２モルと塩化第
一コパルトロ水和物８ｇを９５％エタノール１００ｄに
少し暖ためてとかし次いで室温で３０分攪拌した。はう
水素化ナトリウム４ｇを少しづつ攪拌しながら窒素雰囲
気下で加えた。出来た暗色混合物を室温窒素のもとて１
８時間攪拌しムロＮ＃ｉ酸を注意して７５ｓｌ！を加え
減圧でエタノールを除去しも出来た青い溶液を濃水酸化
アンモニウムでアルカリ性とし塩化メチレンで抽出した
。抽出物を乾燥濃縮して結晶性物質４．９ｇを得もそれ
を気−液りｐマドグラフ法分析によって８８％ａ８％ミ
ーヒトシおよび９％β−ヒドロオキシ異性体であること
がわかった。酢厳エチルースヶリソープＢ“（スヶリー
オイル社の商標、本質的にｎ−ヘキサン）から晶出させ
て純α異性体（Ｖｌｍ）を得た。融点１１５．０−１１
６．５℃（文１融点１１５．５−１１７℃） １、ａＬ　Ｇ、　Ｍｕｒｐｈｙ　％　Ｊａ　）Ｌ　Ａｇ
ｅｒ、ａｎｄ　Ｅ、　Ｌ。

Ｍａｙ　、Ｊ、　ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、２５．３３
８６　（１９６０）２、Ｈａ　Ｋｕｇｉｔａ　ａｎｄ　
Ｅ＃　Ｌｌｌ　Ｍａｙ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
　。

旦、１９５４（１９６１） ＣＨａ 化合物■ａＯ，０１４モルを水蒸気浴温度で２時間無水
酢酸５０−でアセチル化して９α−アセトオキシ化合物
を得もこの物質をベンゼン７５−中にとシ炭酸カリウム
２Ｉ！とエチルクロロホルメート５−とで処理し１８時
間還流加熱し氾侍た混合物を水、稀塩酸および飽和環化
ナトリウム液で洗った。水層を更に２回ベンゼンで抽出
した。ベンゼン層を乾燥（Ｋ＊Ｃ０５）Ｌ濃縮して９ａ
−アセトオキシ−２−カルベトオキシ−２′−メトオキ
シ−５−メチル−６，７−ベンゾモルフアンを得た。こ
れを還流９５％エタノール（１２５ｍ）中水酸化カリウ
ム（２５１１−８５％ベレット）で６６時間加水分解し
た。エタノールを減圧除去した。残渣を桶型炭酸ナトリ
ウム液で処理し塩化メチレンで抽出し首題製品（■ａ）
を得もこれを９５％エタノール中で水素蓚酸塩に転化し
た。

（収率８９％）融点２１２−２１５℃ Ｃ１４Ｈ１・ＮＯ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ，に対する分析値：計
算値：Ｃ，５９，４３：Ｈ，６，５５：Ｎ、４．３３゜
測定値：Ｃ，５９，５８：Ｈ，６，３１：Ｎ、４．４４
゜例７゜ Ｈｓ １ｍ ２−シクロプロピルメチル−２′　、９α−ジフトオキ
シ−５−メｆｋ−６，’Ｉ−ベンゾモルフアン（Ｘ１ｍ
）４２ｍ塩化メチレン５〇−中の化合物■ａ遊離塩基０
．０１５モルとトリエチルアミン８ｔＲｔとを窒素のも
とて塩化シクロプロピルカルボニル２，３−と処理した
。反応混合物を１時間攪拌した後メタノール７−で処理
し５分間攪拌し漉網乾固しも残液をトルエン中に入れ稀
塩酸、水および飽和炭酸ナトリウム液で洗った。トルエ
ン抽出物を乾燥濃縮して２−シクロプロピルカルボニル
−２′−メトオキシ−９ａ−ヒドロオキシ−５−メチル
−６，７−４７７モル７アンを得た。（［ａ　％収率殆
んど１００％、ＧＬＣ分析で純度９８％以上〕ジメチル
フォルムアミド１〇−中のＮａＨ（０，０１５モル）ｉ
！Ｉ濁液に窒素のもとでジメチルフォルムアミド２５−
中の１１ｍ溶液を加えも３０分後よう化メチルを１時間
において２回（毎回１−）加え混合物を更に１６時間攪
拌しも溶媒を減圧除去した後残渣を水で処理し塩化メチ
レンで抽出して２−シクロプロピルカルボニル−２’ｔ
９ｆｆ−ジフトオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモ
ルフアンを得も　（Ｘａ、収率殆んど１００％、ＧＬＣ
分析によシ純度９８％〕この物質をテトラヒドロフラン
中Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈａで１６時間還元して首題製品を
得た。結晶性塩酸塩として単離した　（１，４Ｆ、収率
８５％）融点２３０−２３３℃。

Ｃ１ｅ　Ｈ３Ｐ　ＮＯ＋　・ＨＣＩ　に対する分析値：
計算値：Ｃ，６７，５４：Ｈ，８，３５ＳＮ、４．１５
測定値：Ｃ，６７，５８：Ｈ，８，４６：Ｎ、４．３６
例８゜ 品、　順 ジメチルフォルムアミド８〇−中で化合物Ｘａ（０，０
０２８モル）とナトリウムチオエトキシド（水素化ナト
リウムとエチルメルカプタンからつくった）０．０５モ
ルの混合物を還流湯度で３時間熱した。溶媒を減圧除去
し残渣をトルエンで処理し稀塩酸で抽出した。酸抽出物
をアルカリ性（Ｎａ２ＣＯｓ　）とし塩化メチレンで抽
出してＸ１ｌａを得てそれをア七ト二トリルから晶出さ
せた。融点１８８−１８９℃ Ｃ５ａＨｚｓＮＯｔに対する分析値： 計算値：Ｃ，７５，２２：Ｉ（，８，７７；Ｎ、４．８
７測定値：Ｃ，７５，３１；Ｈ，８，８５：Ｎ、５．１
８例９゜ 。Ｈ３■ｂ ５．９β−ジメチル−９α−ヒドロオキシ−２′−メト
オキベンゼン１５０−中９α−ヒドロオキシー２′−メ
トオキシ−２，５，９β−トリメチル−６，７−ベンゾ
モルフアン〔この化合物はメイらによってＪ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｔｎ　２６．１８８（１９６１）につくられ
報告された。）０．０３２モルと炭酸カリウム２６Ｆの
速流混合物をベンゼン１００ｍｅ中トリクロロエチルク
ロロフォーメート０．０９５モルモルフで処理した。６
０時間遠流加熱した抜水２００−を加え３０分間攪拌し
た。ベンゼン層を分離し飽和塩化ナトリウム液で洗い、
乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ濃縮して粗２−トリクロロカルベ
トオキシ−５，９β−ジメチル−９α−ヒドロオキシ−
２−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフアンを得た。

この物質を酢５ｉｏｏｒｎｔ中にと如窒素のもとて酢酸
１００ｍ１中に亜鉛４０２の懸濁液に３０分間かけて加
えた。次いで更に亜鉛２０２を加え１時間攪拌をつづけ
た。亜鉛をＦ別しＦ液を濃縮した。残渣を種水酸化アン
モニウムで処理し数回クロロフォルムで抽出して物質■
ｂを得てそれをｎ−プロパツール中でフマル酸３．９２
と反応させてフマル酸塩に転化した。融点２５０℃以上
。

Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ１ｌ・ＬＣ４Ｈ４０４に対する分析値
：計算値：Ｃ，６６，８６：Ｈ，７，５９：Ｎ、４．５
９測定値：Ｃ，６６，９２；Ｈ，７，８３：Ｎ、４．６
６例１０゜ ９α−ヒドロオキシ−２′−メトオキシ−６，７−ペン
ゾモ塩化メチレン３０−およびトリエチルアミン４ｍＢ
ｐ■ｂ（遊離塩基）０．０１２モルの溶液を塩化メチレ
ン２０ｍ１中Ｋｆｆｌ化シクロプロピルカルボニル０．
０２モルの溶液で処理した。室温で２−３時間攪拌の後
反応混合物を稀塩酸、水および稀炭酸ナトリウム液で洗
った。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯｎ）濃縮して首題化
合物■ｂを得てそれを９５％エタノールから晶出した。

例１１゜ フマル酸塩 ジメチルフォルムアミド３０ｍ１中ＩＸｂ０．００６３
５モルの溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液
７６０１Ｗ）と窒素のもとで攪拌処理した。３０分後に
よう化メチル１ｍｌを加えて攪拌をつづけた。１時間後
更によう化メチル１−を加え攪拌を１８時間つづけた。

酢酸数滴を加えジメチルフォルムアミドを減圧除去した
。残渣に水を加え塩化メチレンで抽出して鉱油の混合し
た２−シクロプロピルカルボニル−２′、９α−ジフト
オキシ−５，９β−ジメチル−６，７−ベンゾモルフア
ン（）（ｂ　）を得た。ｎ−ペンタンで処理して鉱油を
除去しアセトニトリルで抽出してｘｂ（ＧＬＣで純度９
６％と確認）を得た。物質Ｘｂをテトラヒドロフラン４
０ｍ１中でＬｉＡＩＨ＋　７２０Ｗで１８時間還元して
ｘｂを得た。それは結晶性水素フマル酸塩をつくる。

（２１１，収率７８％）融点１５４−１５５℃Ｃ２゜Ｈ
２，ＮＯ，・Ｃ４１（４０４に対する分析値：計算値：
Ｃ，６６，８０；Ｈ，７，７１；Ｎ、３．２５測定値：
Ｃ、６６，５４：Ｈ，７，８６；Ｎ、　３．７３６６．
４４　８．００　３．４３ 例１２゜ 例８の方法においてそこで用いた化合物Ｍａの代りに等
モル量の化合物Ｍｂを使用して首題化合物Ｘ１ｌｂを水
素フマル酸塩として得た。融点１９１−１９４℃。

Ｃ１ｅ）（ｇｙＮＯ２＊　Ｃ４Ｈ４０４に対する分析値
：計算値：Ｃ，６６，１６：Ｈ，７，４８：Ｎ、３．３
６測定値：Ｃ，６５，６３：Ｈ，７，７６：Ｎ、３．０
１Ｈｚ０　、０．３５ 例１３゜ ９β−ジメチル−６，７−ベンゾモルフアン（ＸＩＣ）
フマル酸塩 Ａ）例１０の方法においてそこで用いた塩化シクロプロ
ピルカルボニルの代りに等モル搦の塩化シクロブチルカ
ルボニル メチル−９α−ヒドロオキシ−２′−メトオキシ−６、
７−ベンゾモルフアン（■ｅ）をつくった。

Ｂ）例１１の方法においてそこで用いた化合物■ｂの代
りに等モル量の■Ｃを用いて首題の化合物Ｍｃｔ％フマ
Ｊし酸塩として得た。融点１５０−１５１℃ Ｃ２ｓ　Ｈ３１　ＮＯ２・陣Ｃ４　Ｈ４　０４の分析値
：ｆ’ｔ′Ｇｆ　ｈ改：Ｃ　＋　６４．３９　：Ｈ，　
７．４１　；Ｎ，　２−７８測定値：Ｃ　、６４．２４
；Ｈ，７．７０；Ｎ，２．６１例１４。

ロオキシー９αーメトオキシ−６、７−ベンゾモルフア
ン（ＸＩＩＣ）フマル酸塩 例８の方法においてそこで用いた化合物Ｍａの代りに等
モル量の化合物Ｍｃを用いて首題の化合物）ｌ］ＩＣを
つくりそれを臭化水素酸塩として単離した。融点２２３
−２２６℃０Ｃｔｏ　Ｈｚ＊　ＮＯ２　ｍ　Ｈ　Ｂ　ｒ
に対する分析値：計算値：Ｃ，６０．６０；ｕ，７．６
３；Ｎ，３．５３測定値：ｃ　、　６０．４０　；Ｈ，
　７．５４　；Ｎ，　３．５４臭化水素酸塩および塩酸
塩は最少針の無水エタノールにアミンを溶解し、エタノ
ール中にＨＢｒ又はＭＣＩガスを吹込み予めつくった無
水エタノール性ＨＢｒ又はＩ（Ｃ　１１液を上記溶液に
静かに加えてつくる。塩はジエチルエーテルを少しづつ
激しく攪拌しながら加えて沈澱させる。塩は濾過捕集し
再結晶精製する。

例１５。

（±）−２，５−ジメチル−２′−メトオキシ−９−オ
クンーＶ（シー１ｚミ性）　０．０７２モＪＬ／および
（＋）−酒石酸０．０７２モルの混合物を水１５０−お
よび９５チェタノール３０−に入れ濾過し１５０−に濃
縮しＯ−５°に貯蔵晶出させた。

結晶を集め９５チエタノールで洗い５０％水性エタノー
ルから再晶出させて（＋）　−２、５−ジメチル−２′
−メトオキシ−９−オクンー６，７−ベンゾモルフアン
（＋）水素酒石酸塩二水和物１０１ｔを得た。（収率６
６％）Ｃ１５Ｈ１ＧＮＯ２・Ｃ４Ｈ，Ｏ，彎２Ｈ２０に
対する分析値：計算値：Ｃ，５２，８９；Ｈ，６，７８
；Ｎ、３．２５Ｒｈｏ　、　８．３ 測定値：Ｃ，５２，８（１；Ｈ，７，０７；Ｎ、３．１
７Ｈ，０、８，９４ 遊離塩基は酒石酸塩を水に溶解し溶液を炭酸ナトリウム
でアルカリ性とすることによシ単離した。混合物をジエ
チルエーテルで抽出し水洗し無水硫酸ナトリウム上で乾
燥しい過し真空乾燥した。遊離塩基の回転は〔α斥１＋
　８６．５゜（ｃ１０３８．９５％エタノール） Ｂ）（−）−２，５−ジメチル−２′−メトオキシ−９
−オフ上記Ａにおける（十）異性体からの第一母液を炭
酸ナトリウムでアルカリ性とし塩化メチレンで抽出して
油１０．：１を得た。この油を（−）−酒石酸６．５１
で処理し水１０〇−と熱９５％エタノール３〇−中に入
れ濾過し約１００ｍ／に濃縮し０−５°に冷却して晶出
させた。結晶を集め５０％水性エタノール１００−から
再晶出させて（−）　−２、５−ジメチル−２′−メト
オキシ−９−オクンー６，７−ベンゾモルフアン（−）
−水素酒石酸塩１０．６Ｆを得た。Ｃ収率６８チ）融点
１５７．５−１５８．５℃。〔α〕９４８．５０（ｃｌ
、０４７％水） Ｃ１５Ｈ１ＧＮＯ２・Ｃ４０１１Ｈ８・２−Ｈ２Ｏに対
する分析値：計算値：Ｃ，５２，８９；Ｈ，６，７８；
Ｎ、３．２５Ｈ２０、８，３５ 測定１直：Ｃ，５２，１７；Ｈ，６，９９；Ｎ、３．０
０Ｈ，０、９，１０ 遊離塩基はＡに記載のとおり分離した。光学回転〔α〕
る２−８５，５°　（ｃｌ、０５４、９５％エタノール
）例１６゜ パールシェーカー上で触媒として酸化白金１５０■を用
いて９５チ工タノール２５０ｍｇ中で（−）　−２、５
−ジメチル−２′−メトオキシ−９−オクンー６，７−
ベンゾモル７アン〔遊離塩基）０．０７６５モルを水素
添加した。理論的吸収は１１時間後に認められた。触媒
をＰ別しｐ液を濃縮乾固し結晶性残渣を得てこれをトル
エンから再晶出して純首題製品１８２ｔを得た。（収率
９６％）融点１４６．５−１４９℃〔α］”７−５６．
５°（ｃｌ、０２２．９５％エタノール）ＧＬＣの結果
はα−異性体のみであることを示した。

Ｃ１１ｌ　Ｈｚｘ　ＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ
，７２，８４：Ｈ，８，５６；Ｎ、５．６６測定値：Ｃ
、７３，２９：Ｈ、８，６２；Ｎ　、　５．６６例１７
゜ トルエン１６〇−中（−）−ＭａＯ，０３３モルと炭酸
カリウム１６．２Ｍの混合物をトリクロロエテルクロロ
フオーメ−）１６．５−と攪拌混合した。反応混合物を
窒素のもとて１８時間還流加熱した。冷却後混合物を水
１０Ｍで処理し層を分けた。水性層を再びトルエンで抽
出した。トルエン抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗い、
乾燥（ＫｚＣＯｓ）Ｌ濃縮した。残渣をメタノール（１
２０ｍ）−水（１２ｍ）に入れ冷却し水酸化カリウム１
２ｆを加えＯ−５℃で４５分間攪拌した。酢酸１２ｍ１
を加え溶液を濃縮した。残渣を稀塩酸で処理しトルエン
で抽出して（−）　−２−）リクロロ力ルベトオキシー
９α−ヒドロオキシ−２′−メトオキシ−５−メチル−
６，７−ベンゾモルフアンを得た。この物質を酢酸１０
０−に入れそれを窒素のもとて酢酸５〇−中皿鉛粉末１
５２の温懸濁液中に静かに加えた。最初の反応がおさま
った後混合物を３０分間還流加熱した。窒素のもとで亜
鉛を戸別しｐ液を濃縮した。残渣を補水酸化アンモニウ
ムで処理しクロロフォルムで抽出して（ｉＶｌａを得た
、これはＧＬＣで純度〜９７チを認められた。（収率１
００チ）これは結晶性塩市塩をつくる。融点２５０Ｃ以
上。

〔α）’Ｄ”−２９，６°（ｃｌ、ｏ１５．９５％エタ
ノール）Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ＋！・ＨＣＩに対する分析値
：計算値：Ｃ，６２，３３；Ｈ，７，４７；Ｎ、５．１
９測定値：Ｃ，６２，３１：Ｈ，７，２２；Ｎ、５．５
６例１８゜ ｆＡＩ７の方法においてそこで用いた■ａの代りに等モ
ル量の（−）−■ａを用いて首題製品（−）　−１Ｊ　
ａを収率９２％で得た。（アルミナ上クロマトグラフ法
によりベンゼン−エーテルで溶離精製後。）最初の反応
段階で塩化メチレンの代りにトルエンを用いた。製品は
蓚酸塩として結晶させた。

融点１８５．５−１８６．５℃〔α）２ｏ。−４８，９
°（ｃＯ，９６６，９５チエタノール） Ｃ＋ｅＨ＋ｙＮＯ２・Ｃ冨Ｈ！　０４に対する分析値：
計算値：Ｃ，６４，４３：Ｈ，７，４７：Ｎ、３．５８
測定値：Ｃ，６４，３２：）Ｉ、７．３１；Ｎ、３．７
０例１９゜ （−）−２−シクロプロピルメチル−２′−ヒドロオキ
シ−９（（−）−Ｘｌｌａ） 例８の方法においてそこで用いたＭａの代りに等モル量
の（−）　−Ｍ　ａを用いて首題化合物をつくった。融
点１８０．０−１８０．５℃ Ｃｓ５ＨｚｓＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ，７５，２２：Ｈ，８，７７：Ｎ、４．８７
測定値：Ｃ，７５，６２：Ｈ，８，５０；Ｎ、４．６９
（）−Ｎｌａは結晶性フマル酸塩をつくる。融点１７９
．０−１８０．０℃〔α：］”−５７，４（Ｃ１，０１
１，９５％エタノール） Ｃｓ５ＨｚｓＮＯ２ｅ　−ｚ　（Ｃ４Ｈ４０４）に対す
る分析値：計算値：Ｃ，６９，５４；Ｈ，７，８８；Ｎ
、４．０６測定値：Ｃ，６９，７０：Ｈ，７，８７；Ｎ
、３．７８例２０゜ （（＋）　−Ｍ　ａ　） 例１６−１９の方法において用いた左旋性異性体の代り
に等モル量の右旋性異性体（＋）　−Ｖｌ　ａを用いて
首題の製品（＋）　−Ｘｌｌ　ａをつくった。酒石酸塩
としての融点１４７．０−１４８℃（ａ）”−＋−ａ７
．ａ°（ｃｌ、００２．９５％エタ／一ル） （ＣＣ１５ＨｚｓＮＯ）２　・Ｃ４Ｈ１１０１１ｍ　−
ｚＨ！ｏに対する分析値：計算値：Ｃ，６４，６７；Ｈ
Ｉ７．８７；Ｎ、３．７７Ｈ２０、２，４２ 測定値：Ｃ，６５，１４：Ｈ，７，６８：Ｎ、４．１０
Ｈ２０ｔ　３−１４ 例２１゜ 例７の方法においてそこで用いたよう化メチルの代シに
等モル量のよう化エチルを用いて首題化合物Ｘ［ｄをつ
くりそれを塩酸塩として単離した。収率８３％、融点２
３６−２４０℃ Ｃｔｏ　Ｈ２＊　Ｎ０２　ａ　ＨＣｌに対する分析値：
計算値：Ｃ，６８，２６；Ｈ，８，５９；Ｎ、３．９８
測定値：Ｃ，６８，６５；Ｈ，８，５６；Ｎ、４．１３
例２２゜ ２−シクロプロピルメチル−９α−エトオキシ−２′−
ヒト例８の方法においてそこで用いた化合物Ｍａの代り
に等モル量のＸｌｄを用いて首題化合物をつくりそれを
１モルのアセトン溶媒和物を含む塩酸塩として単離した
。融点１３６−１４５℃。

Ｃ１ｅＨｚｔＮＯ２＊　ＨＣｌ　−Ｃ５ＨａＯに対する
分析値：計算値：Ｃ，６６，７８；Ｈ，８，６０；Ｎ、
３．５４測定値：Ｃ，６７，１５：Ｈ，８，６０：Ｎ、
３．８５例２３゜ （Ｘｌｅ） 例７の方法においてそこで用いたよう化メチルの代りに
等モル量の臭化アリルを用いて首題化合物の塩酸塩ＸＩ
ｅをつくった。融点２２２−２２７℃。

ｃ２ｔ　Ｈ２１１ＮＯ２・ＨＣｌに対する分析値：計算
値：Ｃ，６９，３０：Ｈ，８，３１：Ｎ、３．８５測定
値：Ｃ，６９，２１：Ｈ，８，３８；Ｎ、３．９５例２
４゜ （刈ｅ） 例８の方法において用いた化合物Ｍａの代りに等モル量
のＭｅを用いて首題化合物ｘＩｌｅをつく如それを塩酸
塩として単離した。融点２５５−２６０℃。

Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ２・ＨＣＩに対する分析値：計痒値：
Ｃ，６８，６５：Ｉ（，８，０７；Ｎ、４．００測定値
：Ｃ，６８，３９；Ｈ，７，９４：Ｎ、４．２２例２５
゜ ２−シクロプロピルメチル−２′−メトオキシ−５−メ
チル−９α−プロパルギルオキシ−６，７−ベンゾモル
フアン（Ｍｆ　）塩酸塩 例７の方法においてそこで用いたよう化メチルの代りに
等モル量の臭化プロパルギルを用いて首題化合物を塩酸
塩としてつくった。

例２６゜ ２−シクロプロピルメチル−２′−ヒドロオキシ−５−
メチル−９α−プロパルギルオキシ−６，７−ベンゾモ
ルフアン（Ｍｆ　） 例８の方法においてそこで用いた化合物ＭａＯ代シに等
モル量のＭｆを用いて首題化合物Ｍｆをつくった。

例２７゜ ＣＨｓ ＣＨｓ ナフタレノン（Ｉｌｋ） 乾燥ベンゼン２００ｍ／中に１ａ（３，４−ジヒドロ−
７−メドオキシー２（ＩＨ）ナフタレノン）　５　Ｑ　
ｆ　（０，２８４モル）を溶かした溶液を攪拌しながら
それに窒素のもとでベンゼン５０ｍ／にとかしたピロリ
ジン４０．５　Ｆ　（０，５モル）を５−１０分間にわ
たシ加えた。混合物を１時間還流加熱しディーンスター
ク装置に５−の水を集めた。混合物を冷却しベンゼン３
００ｍ１にとかしたよう化エテノ１０．５モルにしづか
に加えた。得た混合物を３時間還流蒸留した。次いで反
応混合物に水２００−を加え再び還流加熱した。３０分
間後混合物を冷却しベンゼン層を分離し重亜硫酸す）　
ＩＪウム飽和水で洗い蒸発乾固した。残渣を蒸留して首
題化合物ｎｋを得た。

例２８゜ ノン水素しう酸塩（Ｉｌｌｋ） ベンゼン１００＋／中に水素化ナトリウムＯ６１４ｍｅ
の還流懸濁液にベンゼン４〇−中７−メトオキシー１−
エチル−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）ナフタレノン（
ｎｋ）０．１２モルの溶液を加えた。１時間還流加熱し
た後この混合物をベンゼン１００ｍｅ中２−ベンジルメ
チル−アミノエチルクロライド０．１２モルの溶液で処
理し１８時間還流加熱した。

反応混合物を水洗し稀塩酸で抽出した。酸抽出物を水酸
化アンモニウムで中和しエーテルで抽出して油を得てそ
れをしり酸塩（ｌｌｌｋ　）に転化した。

例２９゜ ＣＨｓ　Ｉｔ／に 化合物１１ｒｋを水酸化ナトＩ）ラム溶液で処理しエー
テルで抽出分離し次いでＨＢｒで処理して臭化水素酸塩
とした。

この臭化水素酸塩を酢塩に溶解し酢酸５０ｍ中の臭素溶
液をしづかに加え３０分間攪拌した。これを“スヶリソ
ーブＢ′″２ｔで稀釈し窒素のもとで冷却した。（“ス
ヶリンープ゛はスケリーオイル社の商標、本質的にｎ−
ヘキサンである。）“スケリンーブＢ′″層をゴム状沈
澱から流し残渣をエーテルと水の間で分割した。出来た
二相系を濃水酸化アンモニウムでアルカリ性とした。層
を直ちに分離し水層をエーテルで抽出した。エーテル抽
出物を濃縮して油を得た。この油をアセトンに入れ数時
間攪拌して結晶性固体の首題化合物ＩＶｋを得た。

例３０゜ Ｈ２ 品３■に ６．７−ベンゾモルフアン（Ｖｋ） 水素と炭素上１０％のパラジウムとを用いて酢酸中でＩ
Ｖｋを還元してＶｋを生成する。

例３１゜ ９５％エタノール１００−中５−エチルー２１−メトオ
キシ−２−メチル−９−オクンー６，７−ベンゾモルフ
アンｍ　０．０２モルと塩化第一コパルトロ水和物８ｔ
の混合物を成分をとかす為少し混ため次いで室温で３０
分攪拌した。

窒素のもとて４２のほう水素化ナトリウムを攪拌しなが
ら少しづつ加えた。出来た暗色混合物を室温で窒素のも
とて１８時間攪拌した。６Ｎ塩酸７５−を注意して加え
エタノールを減圧で除去した。出来た青色溶液を強水酸
化アンモニウムでアルカリ性とし塩化メチレンで抽出し
た。抽出物を乾燥濃縮して製品を得た、それはＧＬＣの
結果主として９α−異性体（Ｖｋ）であると認められた
。

例３２゜ ＣＨ。

ＣＨ。

７−ベンゾモルフアン（■に水素りう酸塩）化合物■に
０．０１４モルを蒸気浴温度で無水酢酸５ｏ７で２時間
アセチル化して９α−アセトオキシ化合物を得た。

この物質をベンゼン７５−にとり炭酸カリウム２ｖとエ
チルクロロフォーメート５−を加え１８時間還流加熱し
た。

出来た混合物を水、稀塩酸および塩化す）　ＩＪウム飽
和水溶液で洗った。水層を更にベンゼンで２回抽出した
。ベンゼン層を乾燥（ＫＩＣＯｓ　）　Ｌｌｌ！縮して
９α−アセトオキシ−２−カルベトオキシ−２′−メト
オキシ−５−エチル−６，７−ベンゾモルフアンを得た
。この物質を還流９５チェタノ−ル１２５−中の水酸化
カリウム（２５９−８５％ペレット）で６６時間加水分
解した。エタノールを減圧除去した。

残渣を桶型炭酸ナトリウム液で処理し塩化メチレンで抽
出し製品■ｋを得てそれを９５％エタノール中で水素し
り酸塩に転化した。

例３３゜ ？Ｈ２ ＣＨｓ　Ｍ　ｋ 塩化メチレン５０−とトリエチルアミン８−中の化合物
■に遊離塩基０．０１５モルを塩化シクロプロピルカル
ボニル２．３−と窒素のもとで処理した。反応混合物を
１時間借拌しメタノール７ｍｌを加え５分間攪拌し濃縮
乾固した。残渣をトルエンにとり稀塩酸水および炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で洗った。トルエン抽出物の乾燥濃
縮によシ２−シクロプロピルカルボニル−２′−メトオ
キシ−９α−ヒドロオキシ−５−エチル−６，７−ベン
ゾモルフアン（ＩＸｋ　）ヲ得た。ジメチルフォルムア
ミド１０＊／中ＮａＨＯ，０１５モルの懸濁液に窒素の
もとてメチルフォルムアミド２５ｍ／中ＩＸｋの溶液を
加えた。３０分後よう化メチルを加え１時間おいてまた
加え（毎回１−）更に混合物を１６時間攪拌した。溶媒
を減圧除去した後残渣に水を加え塩化メチレンで抽出し
て２−シクロプロピルカルボニル−２′−９α−ジフト
オキシ−５−エチル−６，７−ベンゾモルフアン（Ｘｋ
）を得た。この物質をテトラヒドロフラン中Ｌ　ｉ　Ａ
　Ｉ　Ｈ４で還元１６時間で首題製品を得た、それを結
晶性塩酸塩として分離した。

例３４ ＣＨｓ　Ｘ［ｌｋ ルー９α−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフアン（Ｘ
ｌｌｋ　）化合物ＸＩｋ０．００２８モルおよびナトリ
ウムチオエトキシド（水素化ナトリウムおよびエチルメ
ルカプタンからつくった）０．０５モルのジメチルフォ
ルムアミド８ｏ−中の混合物を３時間還流加熱した。溶
媒を減圧除去した。残渣をトルエンで処理し稀塩酸で抽
出した。酸抽出物をアルカリ性としくＮａ２ＣＯｓ）塩
化メチレンで抽出して首題の化合物Ｍｋを得てそれをア
セトニトリルから晶出した。

例３５゜ 乾燥ベンゼア２００ｎｌ中１８（３，４−ジヒドロ−７
−メドオキシー２（ＩＨ）ナフタレノン５０Ｆ（０，０
２８４モル）を含む溶液を攪拌し表から窒素のもとてベ
ンゼン５０ｍ１中にとかしたピロリジン４０．５　Ｆ　
（０，５モル）を５−１０分にわたシ加えた。混合物を
１時間還流加熱しデイーンースターク装置に水５ゴを集
めた。混合物を冷却しベンゼン５０ｍ１中に臭化アリル
６０．５　Ｆ　（０，５モル）をとかした液にしづかに
加えた。出来た混合物を３時間還流蒸留した。次いで反
応混合物に水２００　ｍｌを加えて還流蒸留を再開した
。９０分後混合物を冷却しベンゼン層を分離し水洗しつ
いで塩化ナトリウム飽和水で洗い硫酸ナトリウムをとお
し乾燥し蒸発乾固した。残渣を蒸留して首題化合物１１
ｍ５２．２Ｏｆを得た。（収率８５％）赤外線（ＩＲ）
および核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの結果構造が一
致した。沸点１０６−１１２℃１０．０１−０．０５麿
。

ＣＣ１４Ｈ１６０に対する分析値： 計算値：Ｃ，７７，７４：Ｈ，７，４５測定値：Ｃ，７
７，４７；Ｉ（，７，５０例３６゜ １１ｍ （２−ジメチルアミンエチル）−２（ＩＨ）ナフタレノ
ン臭化水素酸塩（ｆｉｌｍ　） 乾燥パフ９フ４００ （０．２５モル）および水素化ナトリウム１０．６２Ｆ
（０．２５モル）の混合物を３０分間又は水素化物が全
部消費される迄窒素のもとて還流蒸留した。次いでベン
ゼン１０〇−中にｎｍ４７．２ｔ（０．２２−Ｅル）を
含む液をしづかに加え一方でアミルアルコールの過剰を
留出させた。更にベンゼン１００−を加えて留出させた
１、次いでパフ９フ１００ ２８Ｆ（０．３モル）を含む液を滴加した。反応混合物
を２０時間還流蒸留し水で２回洗いエーテルで稀釈しＩ
ＮＭＣＩで抽出した。酸性油出物を６０℃に１時間熱し
、冷却し、エーテルで抽出してｎｍ１５Ｆを回収した。

酸性抽出液を冷却しＮＬＯＨでアルカリ性としエーテル
で抽出した。それを炭酸カリウム上で乾燥し木炭で処理
し濾過後乾燥ＨＢｒを加えた。１１１ｍのＨＢｒ塩３３
．８’ｌ（収率６１、５％）を得た。メタノール／エー
テルから精製した化合物の融点１３９−１４０℃ｏＩＲ
およびＮＭＲは構造の一致が認められた。

Ｃ＋５ＨｚｓＮＯ２＊ＨＢｒに対すル分析値：計算値：
Ｃ，５８．６９；Ｈ，７．１１；Ｎ，３．８０測定値：
Ｃ，５８．６３：Ｈ，７．１６；Ｎ，３．５９例３７。

ＬＶｍ 塩化メチレン１００＋＊／およびテトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）３００−中にＩ［１ｍ１５Ｆ（０．０４１モル
）の溶液を暗所で攪拌しなからＴＨＦ３００ｍ７！中に
ピロリドンヒドロトリブロマイド２０、５１（４１．５
ミリモル）の溶液を４時間にわたり加えた。次いで反応
混合物を室温で一夜放置した。溶媒を蒸発乾燥し固体残
渣をインプロパツール７００ｙｄから再晶出させてＬＶ
ｍ１２．７ｆ（収率６８．５％）を得た。融点１４９−
１５０℃。ＩＢおよびＮＭｔｔの結果構造が一致した。

Ｃ１５ＨｚｉＮＯｉＢｒａＨＢｒに対する分析値：計算
値：Ｃ　、４８．３４：Ｈ，５．６３；Ｎ，３．１３測
定値：Ｃ，４８．６４：Ｈ，５．７０：Ｎ，３．１４例
３８。

’　−、／　Ｌ　Ｘ　ｒｎ ６、７−ベンゾモルフアンメト臭化物（ＬＸｍ）分別ろ
−とに入れエーテルで覆われた氷水中にＬＶｍのＨＢｒ
塩１２．６Ｆ（０．０２８モル）を溶解した。混合物を
アルカリ性とする為充分な濃水酸化アンモニウムを加え
ｌＶｍの遊離塩基を出来る丈は早く抽出分離した。エー
テルを蒸発し残渣をアセトンに溶解し一夜放置した。固
体ＬＸｍ６．５５Ｆ（収率６５．５％）を得た。インプ
ロパツールから再晶出したものは融点１７５−１７７℃
。ＩＲおよびＮＭＲの結果構造が一致した。

Ｃｌ７Ｈ２１　ＮＯ２　・Ｃ　Ｈ３　Ｂ　ｒ　・’　Ｈ
２Ｏに対する分析値：計算値：Ｃ，５７．６０；ＨＩ６
．７１；Ｎ，３．７３測定値：Ｃ，５７．４４；Ｈ，６
．７８：Ｎ，３．５８例３９。

６．７−ベンゾモルフアン（ｖｍ） １−オクタツール２５−中にＬＸｒｎ２ｆ（５４６ミリ
モル）の懸濁液を窒素雰囲気のもとて１５分間還流加熱
した。

冷却後混合物を０．５ＮＨＣＩ４０−中に注入しオクタ
ツールを除去する為石油エーテル１°００−で２回抽出
した。水層をアンモニア水でアルカリ性とし遊離塩基を
ベンゼンで曲出し、乾燥し溶媒を蒸発して油（Ｖｌｍ）
１．２３Ｆを得た。

油を水５ｍｌ中蓚酸３５０■の溶液と１時間攪拌した後
５℃で１６時間放置した。固体を戸別して１モルの結晶
水を含むＶｍ蓚酸塩９８０１１Ｉｇを得た。（収率４７
％）融点１５６−１６２℃。水から再晶出した製品の融
点１６０−１６１℃で１１０℃で結晶水を失なう。

Ｃｌ７Ｈ２１ＮＯ２＠ＣａＨｚ０４・Ｈ，Ｏの分析値：
計算値：Ｃ，６０，１５：ＨＳ６．６４；Ｎ、３．６９
測定値：Ｃ，６０，５２；Ｈ，６，７２：Ｎ、３．７０
例４０゜ 水素化ジインブチルアルミニウムの溶液ｃ〜６０ミリモ
ル、２５％溶液６２ｍ７りを乾燥テトラヒドロフラン１
５０ｍ１で稀釈し窒素のもとて一４５℃に冷却した。次
いで乾燥テトラヒドロ７ラン１００ｍ／中に（Ｖｍ　）
　８．５８　ｔ　（３１，６ミリモル）の溶液を滴加し
た。−４５℃で１時間攪拌した後出来たゼラチン状物質
を真空濃縮した。残った油をエーテルに泪かし水洗し、
乾燥（ＮａｘＳＯ＜　）　Ｌ、真空蒸発してアルコール
（Ｍｍ）８．８８ｔを得た。残渣油をエーテル−石油エ
ーテル（沸点３Ｏ−６（１）から晶出させて結晶性物質
（Ｍｒｎ）６．３２ｆ（収率７２チ）を得た。シリカゲ
ル１００２上でメタノール−エーテル１：１混合物を用
いてクロマトグラフ法で母液を精製して純アルコール（
Ｍｍ）２００？（収率２３％）を得た。分析試料をアセ
トン−エーテル−石油エーテル（沸点３０−６０℃）か
ら再晶出させた。融点７３−７９℃。

Ｃｌ７Ｈ２３Ｎ（ｈに対する分析値： 計算値：Ｃ，７４，６９：Ｈ，８，４８；Ｎ、５．１２
測定値：Ｃ，７４，２６：Ｈ，８，７３：Ｎ、５．１９
例４１゜ ５−アリル−９α−ヒドロオキシ−２′−メトオキシ−
６゜例６の方法においてそこで用いた化合物Ｖｉａの代
りに等モル量の■ｍ化合物を用いて首題化合物をつくっ
た。化合物はメタノール−エーテルから蓚酸塩の晶出に
より精製した。融点１７３−１７６℃。分析試料は１５
０℃１５×４ １０　ｍＨｔにおいて遊離塩基の分子蒸留により精製し
た。

Ｃ５ａＨｎＮＯ６に対する分析値： 計算値：Ｃ，７４，１０；Ｈ，８，１６：Ｎ、５．４０
測定値：ｃ、７３．９２；Ｈ，８，２７；Ｎ、５．３６
例４２゜ ファン（１）（ｔｎ） ジクロロメタン２００ｍ／およびトリエチルアミン５−
中にヒドロオキシアミン■ｍ４．ｏ　７　ｔ　（１５，
７ミリモル）の溶液を塩化シクロプロピルカルボニル１
．８（１（１７，２５ミリモル）と処理した。反応混合
物を稀塩酸と水で洗い乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ溶媒を真空
除去して粗アミド（ＩＫｔｎ）４．１２Ｆ（８０％）を
得た。ベンゼン−エーテルがう晶出させた試料の融点１
４６−１４７℃。

Ｃ４６ＨｚｌＮＯ２に対すル分析値： 計算値：Ｃ，７３，３７；）［，７，７０；Ｎ、４．２
８測定瞳：ｃ　、　７３゜５３：Ｈ，？、７１：Ｎ、４
．３２乾燥ジメチルフォルムアミド１２５−中にベンゼ
ンで洗った鉱油中の５５チ水素化す）　Ｉ）ラム分散液
９５０■（２１，９ミリモル）の懸濁液にアルコール（
ＩＸ＋ｎ　）　２．３９ＳＦ（７，３０ミリモル）を加
えた。混合物を５０℃で３０分間情けした後室溝に冷却
しよう化メチル５．１８Ｆ（３６，５ミリモル）を加え
た。３時間攪拌をつづけた。次いで反応混合物を水５０
０ｍｔ中に注入しベンゼンで抽出した。抽出液を水洗し
、乾燥（ＭｇＳＯｔ）　し真空蒸発してアミド（Ｘｍ＞
２．４５ｆ（定量的）を得た。粗製品を１６０℃１５　
Ｘ　１０−４ＩＩＪＨ９’ｔ”蒸留精製した。

Ｃ４６ＨｚｌＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ，７３，８７；Ｉ（，７，９７：Ｎ、４．１
．０測定値：Ｃ，７４，０８；Ｈ，８゜１１；Ｎ、４．
０５乾燥テトラヒドロンラン１２５−中に水素化リチウ
ムアルミニウム７７０■（２０，２ミリモル）が懸濁し
た液にアミド（Ｘｍ）２．３（１（６，７４ミリモル）
を加えた。出来た混合物を３時間還流蒸賀し冷却し、水
０．７７ｍ／、２０％ＮａＯＨ０，５８ｍｌ、最後に水
２７０−をつづけて加えて過剰の水素化物を分解した。

無機塩を戸別しＴＨＦで洗った。

Ｆ液を蒸発乾固し残渣をＮＨＣｌにとりエーテルで抽出
した。水層を水酸化アンモニウムでアルカリ性としジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗い乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）Ｌ。

溶媒を真空除去した。第三アミン（）Ｑｍ）１．９７ｆ
を得た。

（収率９０％）メタノール−エーテルから再晶出した塩
酸塩の融点１５６−１５７℃。

Ｃ＋＋Ｈ２ｓＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ，７７，０４；Ｈ，８，９３：Ｎ、４．２８
測定値：Ｃ，？７．０２；Ｈ，９，０３：Ｎ、４．３０
例４３゜ 乾燥ジメチルフォルムアミド１７５−中にベンゼンで洗
った鉱油中の５５％水素化ナトリウム分散液９７０■（
２２，２ミリモル）に窒素のもとてエタノール１．７０
ｍ（２２，２ミリモル）を加えてナトリウムチオエトキ
シドの溶液をつくった。次いでジメチルエーテル）（ｔ
ｎ　１．３２　ｒ（４，０４ミリモル）をそれに加えて
溶液を４時間還流蒸留した。反応混合物を５００−の氷
水中に注入し塩酸でｐＨ４とし次いで水酸化アンモニウ
ムでアルカリ性としベンゼンで抽出した。抽出液を水洗
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ真空蒸発してフェノール（Ｘ
ｌ１ｍ）１．２３ｒを得た。（収率９７％）メタノール
−エーテルから晶出させた塩酸塩融点２２３−２２５℃
。

Ｃ４６ＨｚｌＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ，７６，６４：Ｈ，８，６８；Ｎ、４．４７
測定値：ｃ、７６．５９；Ｈ，８，８０；Ｎ、４．３９
例４４゜ 無水エタノール２〇−中にＸ１ｍ０．６００　？　（１
，８７ミリモル）の溶液を木炭上に１０％パラジウム０
．１００ｆを含む水素添加ボトル中に入れた。出来た混
合物を室温、水素５Ｑｐｓ　ｉのもとて２時間攪拌した
。触媒を戸別しＦ液を蒸発乾固して首題化合物）（ｎを
得た。

例４５゜ （Ｍｎ） 例８の方法においてそこで用いた化合物Ｍａの代ジに等
モル量のｘｎを用いて首題の化合物をつくった。これは
例６０Ａ（後記）により製造したものと同じである。

例４６゜ エーテル２０〇−中に■ａＯ，０４モルの懸濁液をテト
ラヒドロフラン中塩化インプロピルマグネシウムの２．
５モル溶液５０ｍ１で処理した。この混合物を窒素のも
とて１７時間攪拌した。混合物を冷却し水２００ｍ／と
濃臭化水素酸２５ゴをしづかに加えた。減圧にしてエー
テルを除去した。

混合物を塩化メチレンで抽出して褐色泡１７Ｆを得た。

この泡を９５チ工タノール２００ｍ／中にとり触媒とし
て木炭上の水酸化パラジウムを用いてパールシェーカー
（ＰａｒｒＳｈａｋｅｒ）上で水素添加して後２−プロ
パツールから晶出して純ＶＩｐ１０．３Ｆを得た。（収
率７８チ）エイチ、クギタとイー、エル、メイ、のＪ、
Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｔｎ２６．１９５４（１９６１）参照例４７゜ Ｈｓ ７−ベンゾモルフアン（■ｐ） Ｍｐａｌｌ！ｌｆ塩ａ　０．０３１　モルオヨび無水酢
酸９０−を混合し１時間１００℃に加熱した。無水酢酸
を減圧除去した。

残渣を炭酸ナトリウム液で処理し塩化メチレンで抽出し
て２．５−ジメチル−２′−メトオキシ−９β−アセト
オキシ−６，７−ベンゾモルフアンの定量的収量を得た
。これをベンゼン１００−にと９炭酸カリウム５ｔを加
えエチルクロロフオーメー）１０ｍ／で処理した。得た
混合物を窒素のもとて２６時間還流加熱した。この混合
物に水を加えベンゼン層を分離し稀塩酸と塩化ナトリウ
ム飽和水で洗い濃縮して５−メチル−２′−メトオキシ
−２−カルベトオキシ−９β−アセトオキシ−６，７−
ベンゾモルフアンの定量的収量を得た。これを９５％エ
タノール２５０−にとり水酸化カリウム３０２を加えた
。これを窒素のもとて９０時間還流加熱した。エタノー
ルを減圧除去した。残渣を重炭酸ナトリウム１０％水溶
液で処理し塩化メチレンで抽出して■ｐ７．２ｆを得た
。（収率１００％）トルエンから再晶出して分析的に純
物質６．８２を得た（収率９４％）＠点１３２．０−１
３３．５℃。

Ｃｓ４Ｈｔ＊ＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ，７２，０７；）１，８．２１；Ｎ、６．０
０測定値：Ｃ，？２．０８；Ｈ，８，０３；Ｎ、６．０
８例４８゜ 乾燥ジメチルスルフオキシド１２５鰐／中に２，５−ジ
メチル−２′−メトオキシ−９−オクンー６，７−ベン
ゾモルフアン（Ｖａ）（０，０５モル）の溶液を窒素の
もとて攪拌中の５５％水素化ナトリウム分散液（０，０
モル）へ加えた。

この混合物を攪拌しつつよう化トリメチルスルフオニウ
ム（０，１モル）を加えた。窒素のもとて４時間攪拌後
水で稀釈し塩化メチレンで抽出した。この抽出液を乾燥
濃縮し得た油をＧＬＣで検査した結果β−異性体（ＸＸ
）８６チを含み、６−７憾の他の生成物はα−異性体と
少量の最初のケトンと考えられた。アルミナ上のクロマ
トグラフ操作についでシクロヘキサンから晶出させて純
ＸＸを得た。（異性体純度９５％以上で収率６４チ）融
点９３−９５℃Ｃ＊ｏＨｚＩＮＯｘに対する分析値： 計算値：Ｃ，？４．１０；Ｈ，８，１６ＳＮ、５．４゜
測定値：Ｃ，７３，８９：Ｈ，８，３０；Ｎ、５．３６
例４９゜ テトラヒドロフラン７−５コ中に２，５−ジメチル−９
−（スピロ−β−エボオキシ）−２−メトオキシ−６，
７−ベンゾモルフアン（ＸＸ）　０．０２８モルの溶液
をテトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）２５−中に水素化リチ
ウムアルミニウム０．０４５モルの懸濁液に攪拌しなが
ら加えた。この混合液を２５℃で１６時間攪拌した後２
時間還流加熱した。出来た混合液に硫酸す）　ｌ／ウム
飽和水溶液５−を注意して加えた。固体を戸別しＦ液を
濃縮乾固した。残った油を塩酸塩に転化した後エタノー
ルー酢酸エチルー水から晶出させて純■ｒ塩酸塩水和物
を得た。（収率８６チ）融点１３９．０−１４３．０℃
。遊離塩基におけるＧＬＣ分析は異性体純度９６％を示
した。種々の１ｍｇにおける消液赤外線スペクトルは結
合ＯＨのみがβ−〇Ｈ形態をとることを示している。

イー、エル、メイおよびエイチ、クギタのＪ、　Ｏｒｇ
。

Ｃｈ　ｅｒｎ、、　２５．１８８（１９７４）参照。

例５０゜ （ＸＸＩ）の製造 ９β−ヒドロオキシ−２′−メトオキシ−２，５，９α
−トリメｆ）Ｌｔ−０、’７−ヘ７ゾモルファｙ（Ｍｒ
）０．０２２モルを無水酢酸５０−で処理し蒸気浴上で
３時間加熱した。

無水酢酸を減圧除去した後残渣に炭酸ナトリウムの稀溶
液を加えベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出液の乾燥蒸
発によってアセトオキシ化合物９β−７セトオキシー２
，５゜９α−トリメチル−２′−メトオキシ−６，７−
ベンゾモルフアンを得た。このベンゼン溶液を炭酸カリ
ウム２．５２とエテルクロロフォーメート６．５ｍ（０
，０７モル）で処理し１６時間還流加熱した。混合物に
注意してＩＮＭＣＩを１２０ｍ／加えた。層を分離し水
層をベンゼンで抽出した。

ベンゼン抽出液を併せその乾燥濃縮により首題化合物（
ＸＭ　）を得てそれを９５チエタノールから再晶出した
。

融点８７．５−８８．５℃。

ＣｕＨｔｔＮＯ５に対する分析値： 計算値：Ｃ，６６，４６：Ｈ，？、５３：Ｎ、３．８８
測定値：Ｃ，６６，１８；Ｈ，７，６２：Ｎ、３．７５
例５１゜ ９β−アセトオキシ−２−カルベトオキシ−５，９α−
ジメチル−２′−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフア
ン（ＸＸＩ）０．００２モル、水酸化カリウム２．５１
および９５チ工タノール２０ｍ１の混合物を１８時間還
流加熱した。濃縮後残置に水を加え塩化メチレンで抽出
し首題化合物を得てそれを酢酸エチルから再結晶した。

融点１４７．０〜１４８．０℃。

Ｃ１５ＨｚｔＮＯ２に対する分析値： 計算値：Ｃ，７２，８４：Ｈ，８゜５５：Ｎ、５．６６
測定値：Ｃ，７３，１２；Ｈ，８，６３；Ｎ、５．８２
例５２゜ 塩化メチレン２５ｍ／およびトリエチルアミン７、５　
ｍｌ中に５．９−α−ジメチル−９β−ヒドロオキシ−
２′−メトオキシ−６，７−ベンゾモルフアン（■ｒ）
０．００５モルの溶液をかきまぜ乍ら塩化シクロプロピ
ルカルボニル３＃！ｌを加えた。出来た混合物を１８時
間攪拌した後、稀炭酸ナトリウム水溶液を加えた。層を
分離し水層を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽
出液の乾燥濃縮により２−シクロプロピルカルボニル−
５，９α−ジメチル−９β−ヒドロオキシ−２′−メト
オキシ−６，７−ベンゾモルフアン（ＥＫｒ　）を油と
して得た。

ジメチルフォルムアミド１０ｍ／中にＮａＨＯ，０１５
モルの懸濁液に窒素のもとてジメチルフォルムアミド２
５−中に■を含む溶液を加えた。３０分後よう化メチル
を加え更に１時間おいて加え（毎回ＩＷｎｔづつ）混合
物を更に１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後残渣
に水を加え塩化メチレンで抽出して２−シクロプロピル
カルボニル−２′、９β−ジフトオキシ−５，９ａ−ジ
メチル−６，７−ベンゾモルフアン（Ｘｒ　）を得た。

これをテトラヒドロ７ラン３０−にとりそれをテトラヒ
ドロフラン２Ｏｔｎｌ中に水素化リチウムアルミニウム
１．Ｏｆの！ＩＷ濁液にまぜ乍ら加えた。

１８時間殿流蒸留した後この混合物に注意して飽和硫酸
ナトリウム水溶液３ｍｌを加え固体が白色となる迄温め
た。固体を戸別しＰ液を濃縮して油（Ｍｒ）を得それを
塩酸塩に変えた。融点２２６−２２９℃。

ＣｚｏＨｎＮＯ２・ＨＣｌに対する分析値：計算値：Ｃ
，６８，２６；Ｈ，８，５９：Ｎ、３．９８測定値：Ｃ
，６８，１６；Ｈ，８，８５；Ｎ、４．０２例５３゜ ン（Ｍｒ　） 例８の方法においてそこで用いた化合＊Ｍａの代シに等
モル量の化合物Ｍｒを用いて首題化合物％Ｘｌ１ｒを塩
酸塩としてつくった。融点２７０−２７８℃で分解を伴
なう。

Ｃ１・Ｈｏ　Ｎ　Ｏ・ＨＣＩに対する分析値：計算値：
Ｃ，６７，５４：Ｈ，８，３５：Ｎ、４．１５測定値：
Ｃ，６７，３２：Ｈ，８，５２：Ｎ、４．３７例５４゜ 例５２の方法において用いた■ｒと塩化シクロプロプル
カルボニルの代りに等モル量の■ｐと塩化シクロブチル
カルボニルをそれぞれ用いて首題化合物Ｘ’Ｓを塩酸塩
としてつくった。融点２０５−２０９℃。

Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ２”　ＩＣｌに対する分析値：計算値
：Ｃ，６８，２６；Ｈ，８，５９；Ｎ、３．９８測定値
：Ｃ，６８，５８；Ｈ，８，５０；Ｎ、４．０７例５５
゜ 例８の方法において用いた化合物Ｍａの代りに等モル量
の化合物Ｍｓを用いて首題化合物刈Ｓを塩酸塩とってつ
くった。融点２１４−２１９℃。

Ｃ！ｅＨｚ７ＮＯ２・ＨＣＩに対する分析値：Ｐｉ１′
算値：Ｃ，６７，５４：ＩＩ、８．３５：Ｎ、４．１５
測定値：Ｃ，６７，８８；Ｈ，８，４１；Ｎ、４．０２
例５６゜ 例５２の方法において用いた■ｒの代りに等モル量の■
ｐを用いて首題の化合物）（１を塩酸塩としてつくった
。

融点２１７−２２０１２゜ Ｃ＋ｅＨｚｙＮＯｚ・ＨＣＩに対する分析値：計算値：
Ｃ，６７，５４；Ｈ，８，３５：Ｎ、４．１５測定値：
Ｃ，６７，５３；Ｈ，８，６５；Ｎ、３．８６例５７゜ 例８の方法において用いた化合物Ｍａの代りに等モル量
の化合物Ｍｔを用いて首題化合物Ｍｔを塩酸塩としてっ
くつた。融点２４５−２５５℃で分解を伴なう。

ＣＩ！１Ｈ２５ＮＯ２１１ＨｃＩに対する分析値：計算
値：Ｃ，６６，７５；Ｈ，８，０９；Ｎ、４．３３測定
値：Ｃ，６７，１１：）１，８．２８：Ｎ、４・１７例
５８゜ 例５２の方法において用いた塩化シクロプロピルカルボ
ニルの代すに等モル縫の塩化シクロブチルカルポニルヲ
用いて首題化合物Ｘ［Ｖを油としてつくった。それは例
５９における様に使用出来た。

例５９゜ （Ｘｌｌｖ） 例８の方法において用いた化合物Ｘｌａの代如に等モル
蓋の化合物Ｘｌｖを用いて化合物刈Ｖを塩酸塩として生
成した。

融点２４５℃以上、で分解を伴なう。

Ｃ＋ｕＨｎＮＯ２・ＨＣＩに対する分析値：計算値：Ｃ
，６８，２６：Ｈ，８゜５９；Ｎ、３．９８測定値：Ｃ
，６８，０７；Ｈ，８，８８：Ｎ、４．０２例６０Ａ。

一無水エタノール１５〇−中にオレフィン（Ｘｌ１ｍ）
４９５ｑ（１，５１ミリモル）ノ溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ
２５０”ＩＰ上で初圧４２ｐｓｉで１時間水素添加した
。触媒をセライトで濾過し溶媒を蒸発して飽和化合物Ｘ
１ｌｎ　４８６Ｉｖを得た。（収率９８％）メタノール
−エーテルから晶出させた塩酸塩の融点２３６−２３９
℃。分析試料は１６０Ｃ１５Ｘ１０−’＋１ｊＨｆで昇
華精製した。

ＣｚｏＨｕＮＯｌに対すル分析値： 計算値：Ｃ，７６，１５；Ｈ，９，２７；Ｎ、４．４４
測定値：Ｃ，７６，１７；Ｈ，９，０８：Ｎ、４．４１
例６０Ｂ。

■ａの０．０１５モル溶液をベンゼン７５ｍ１にとかし
炭酸カリウム２２とエチルクロロフオーメー）５ｄを加
え１８時間還流加熱した。出来た混合液を水、稀塩酸、
塩化ナトリウム飽和水で順次洗った。水層を２回以上ベ
ンゼンで抽出した。ベンゼン層を乾燥（ＫｚＣＯｓ　）
　Ｌ濃縮して９α−ヒドロオキシ−２′−メトオキシ−
２カルベトオキシ−５−メチル−６，７−ベンゾモル７
アン００ＧＩ）を得た、それを例６１で用いた。

例６１゜ ＤＭＦＩＯ−中にＮａＨＯ，０１５モルの懸濁液に窒素
のもとでジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）２５ｄ中に
ＸＸｌｌ０．０１４モルの溶液を加えた。３０分後よう
化メチルを加え更に１時間おいて加えた。（毎回１−づ
つ）混合物を更に１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し
残渣に水を加え塩化メチレンで抽出して可をつくった。

製品を真空蒸発分離し例６２のとおり用いた。

例６２゜ ルファン（ＸＸＩＶ　） 化合物ＸＸＩ［０，０１４モルを還流９５％エタノール
１２５−中で水酸化カリウム２５１で６６時間加水分解
した。エタノールを減圧除去した。出来た残渣に種型炭
酸ナトリウム溶液を加え塩化メチレンで抽出して首題Ｘ
Ｘ■を得てそれを真空蒸発して集めた。残渣は例６３の
とおり用いた。

例６３Ａ・ 乾燥ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）５−中ＸＸ■０
．５０（１（１，８ミリモル）、重炭酸ナトリウム０．
３００２および臭化アリル１．８ミリモルの混合物を室
温で一夜攪拌した。次いで反応混合物をエーテルで稀釈
し濾過した。

Ｐ液を０．０５ＮＨＣ１で抽出し層を分は酸性層を濃水
酸化アンモニウムでアルカリ性としエーテルで抽出した
。炭酸カリウムで乾燥して無色油状の製品ＭＷを得た。

例６３Ｂ。

メチル−６，７−ベンゾモルフアン（＞Ｑｌｗ）−１０
℃に保った塩化メチレン１〇−中にＢＢｒ３０．３５０
ｔ（１，４ミリモル）の溶液に塩化メチレン１〇−中に
ＸＩＷＯ，４２（１（１，３５ミリモル）の溶液をしづ
かに加えた。

出来た混合物を室温で一夜攪拌した。普通の操作で油を
得てそれを水−メタノールから晶出させて首題製品ＸＩ
ＩＷを得た。

例６４゜ （）−Ｘｌｌａ遊離塩基０．００１モルを無水的＠１　
ｍｅとピリジン０．０８−にとかし１時間速流蒸留した
。溶媒を真空蒸発し残渣をエーテルにとかしエーテル溶
液を種水酸化アンモニウム溶液で洗った。エーテル層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し真空蒸発して首題製品
を得た。

例６５゜ ピリジン３−中に化合物刈ａ遊離塩基０．００２モルの
溶液に塩化４−ニコチノイル塩酸塩０．００２モルを加
えた。

混合物を１時間還流加熱し溶媒を蒸発した。残渣をエー
テルと種水酸化アンモニウムに分割した、エーテル層を
分離し水洗し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し真空
蒸発しテ望ムニコチノイルエステルを生成した。

例６６゜ ２’−（３−ニコチン陳塩） 例６５の方法において用いた塩化４−ニコチノイル塩酸
塩の代りに等モル量の塩化３−ニコチノイルを用いて望
む首題化合物を生成した。

例６７゜ ０．０１モルのクロロメチルメチルエーテルを１０−の
乾燥ジメチルホルムアミド中に入れ、２０−の乾燥ジメ
チルホルムアミドに溶解した０、０７５モルの化合物ｔ
−Ｍａ遊離塩基に得られた溶液を添加する。この溶液に
、攪拌下、ｔｌぼ室温においてｏ、ｏｉｔモルの無水炭
酸ソーダを微粉として添加する。約５時間攪拌を継続す
る。この溶液を炭酸ソーダから濾過し、真空下蒸発乾固
して本質的に純粋な標題の化合物を得る。

１：１等モル量のフマル酸粉末と適当なアミン（例えｄ
％Ｘ１ｌｂ）とを、溶液を得るのに十分な量の熱インプ
ロノくノールまたはｎ−プロパツールに溶解する。冷却
すると、あるいはこするか接種することによって、フマ
ル酸塩が晶出する。この生成物を濾過により集める。

化合物［［ａ（０，０１モル）を最少量の熱アセトンに
溶解する。シュウ酸（０，０１モル）の熱溶液を攪拌、
こすりおよび（または）接種下に添加する。冷却すると
シュウ酸塩が晶出し、濾過により集める。

例６８゜ ５−アルキル−２−シクロプロピルメチル−２′−ヒト
四キ１５０−のアセトン５．３　ｆ　（１６，’）ミリ
モル）の標題の化合物の溶液を２．６Ｆ（１７，０ミリ
モル）のｔ−マンデル酸で処理した。析出した２、０ｔ
の部分的に分割された固体をアセトンから３回再結晶し
て最終的に０．６９ｔの塩を得、このものは〔α〕晶’
：＋８：４、濃度２Ｂ６ｗ９／１００−のＣＨｓ’ＯＨ
を有していた。遊離塩基の旋光は、〔α）％５：＋６１
．Ｏ；濃度１８９！／１００−のＣＨｓＯＨであり、一
方その塩酸塩（ｍｌ）２２２〜２２４℃）の旋光は、〔
α〕２ｏ５：＋５８．９：濃度２２９１１Ｆ／１００−
のＣＨｓＯＨであった。

を−異性体は、１２５−のアセトン中５．３　ｆ　（１
６，９ミリモル）の標題の化合物を溶解し、この溶液を
２．６ｔ（１７，０ミリモル）のｄ−マンデル酸で処理
することによって分割された。析出した２、８６ｆの塩
をアセトンから１回再結晶して旋光度〔α）’ｐ’：　
９−４；濃度２８７■／１００−のＣＨｓ　ＯＨを得た
。遊離塩基（〔α）％５　：　−５２，０；濃度２６６
■／　１００　ｍｌのＣＨｓＯＨ）を発生させ、アセト
ン−エーテルからその塩酸塩（１，３ｒ、ｔｎｐ２２２
〜２４℃）として晶出させた。〔α：］２．５　ニー５
９−４　；濃度２８１■／　１００　ｍｌのＣＨ３０Ｈ
８ （または４−刈田を水素添加して生または４−刈ｎとし
た時、ｄ−異性体の測定旋光度は、〔α］　％５　；　
＋　ｓ　２．　ｓ　；濃度３０３ｑ／　１００ｍｌのＣ
ＨｓＯＨ；ｍｐ２２８”３０℃（ＨＣｌ塩）であり、を
−異性体の旋光度は、〔α〕２．．ＢＨ−５２．７；濃
度２９４Ｗ／１００−のＣＨａＯＨ；ｍ９２２８℃（Ｈ
Ｃｌ塩）であった。

例６９゜ ５−アリル−Ｎ−シクロブチルカルボニル−９α−ヒド
ロ４００−のジクロロメタンおよび１５ｍ１のトリエチ
ルアミン中９．２（１（３５，５ミリモル）のヒドロキ
シアミン■ｍ遊離塩基の溶液を、０℃において窒素気流
中で１００−のジクロロメタン中４．６２Ｆ（３９，０
ミリモル）の塩化シクロブチルカルボニルの溶液で１滴
づつ処理した。添加完了後冷却浴を除き、溶液を室温に
おいて１時間攪拌した。

次に反応混合物をＩＮ塩酸、水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させると１１．４　
Ｏｒ（９４−の収量）のヒドロキシアミン（ＩＫｚ）が
残った。

エーテル−石油エーテル（ｂｐ３Ｑ〜６０℃）から晶出
させてｍ１９１１６〜１１８℃の分析用試料を得た。

分析　ＣｚｔＨｇｙＮＯ３として 計算値：Ｃ，？３．８７：Ｈ，７，９７；Ｎ、４．１０
実験値：Ｃ，７４，０８；Ｈ，８，１１；Ｎ、４．０１
例７０゜ ジメチルホルムアミド５００ｍｇ中１．０２ｆ（４３，
９ミリモル）のＮａＨ（油中５５係、ベンゼンで洗浄）
の懸濁液に５．１（１４，６ミリモル）のヒドロキシア
ミン■ｚを添加した。この混合物を５０℃において０．
５時間加熱し、次に８８まで冷却し、１０．４ｆ（７３
，０ミリモル）のヨウ化メチルで処理した。３時間攪拌
後、反応混合物を水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。抽
出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して粘
稠な油として５．（１（９６％の収量）のジメトキシア
ミド（ＸＺ　）を得た。１７０℃１５Ｘ１０−’ｗａ　
Ｈｔにおける蒸発的蒸留によって分析用試料を調製した
。

分析　ＣＨＨＨＮＯ３として 計算値：Ｃ，７４，３３；Ｈ，８，２２；Ｎ、３．９４
実験値：Ｃ，７４，０８；Ｈ，８，３９；Ｎ、３．８９
例７１゜ ５０−のテトラヒドロフラン中４．２８ｆ（１２，０ミ
リモル）のジメトキシアミドＸＺの溶液を、３００ｍ１
のテトラヒドロフラン中１．３８Ｆ（３６，０ミリモル
）の水素化リチウムアルミニウムの溶液に添加した。こ
の反応混合物を１時間還流し、冷却し、１．３８＊ｊ！
の水、１．０２＋＋＋１０２０％カセイソーダおよび最
後に４８０ｍ／の水を順次添加することによって過剰の
水素化物を分解した。無機塩類をＦ別り。

テトラヒドロフランで洗浄し、ｐ液を蒸発乾固した。残
留油を希塩酸に取り、エーテルで抽出した。水相を濃ア
ンモニア水で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。

抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯｎ　）　Ｌ、、真空蒸
発させて３．８（１（９２，７％の収量）のアミンＸＩ
Ｚを得た。シュウ酸塩は、メタノール−エーテルから晶
出させての後ｍｐ１８４〜１８６℃であった。

１３５℃／　５　Ｘ　１０””　ｍＨ？において遊離塩
基を蒸発的蒸留して分析用試料を得た。

分析　Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ２として ｈｉ算１直：Ｃ，７７，３８：Ｈ，９，１５；Ｎ、４．
１０実鹸値：Ｃ，？７．５０；Ｈ，９，３２；Ｎ、４．
０８例７２゜ ２ｏｏｍｔのジメチルホルムアミド中１．０７Ｆ（２５
，５ミリモル）の５５％水素化ナトリウム（鉱油中の懸
濁液；ベンゼンで洗浄）の懸濁液に１．８７ｒｄ（２５
，５ミリモル）のエタンチオールを添加することによっ
てナトリウムエタンチオレートの溶液を調製し木。これ
に１．５２　Ｆ　（４，６ミリモル）のジメトキシアミ
ンＭｚを添加し、この溶液を５時間還流した。次にこの
反応混合物を水中に注ぎ、アンモニア水で塩基性にし、
ベンゼンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）Ｌ、蒸発乾固した。この粗製品をアセトンに溶解し
、１当量のシュウ酸で処理し、結晶化がおこるまでエー
テルを添加した。シュウ酸塩は重量１．６２ｒ（８３−
の収量）であシ、メタノール−エーテルから晶出させて
後ｍｐ１９３〜１９４℃であった。

１６０〜５℃１５Ｘ１０−’ＭＪＩＨｆにおいてこの遊
離塩基を蒸発的蒸留することによって分析用試料を調製
した。

分析　Ｃｘｓ　ＨｚｓＮＯｚとして 計算値：　ｃ　、　７７．０２　：Ｈ、８，９３：Ｎ　
、　４．２８実験値：Ｃ，７７，３１；Ｈ，９，０４；
Ｎ、４．１８例７３゜ Ｎ−シクロブチルメチル−２′−ヒドロキシ−９α−メ
トキ１．０４Ｆ（３，１８ミリモル）のオレフイ／ＸＩ
ＩＺを２００ｍ１の無水エタノールに渭解し、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ上４７ｐＳｌの初圧において２時間水素添加した
。次に触媒をセライト上濾過し、Ｆ液を蒸発乾固した。

この粗製品（９２２４：８８％の収量）をアセトンに泪
解し、１当量のシュウ酸で処理し、結晶化が始まるまで
エーテルを添加した。かくして得られた１、０４Ｆの塩
は、メタノール−エーテルから晶出させて後ｍｐ２１４
〜２１６℃であった。

１６０℃／　５　Ｘ　１０””　ｗｘＨｔにおいてこの
遊離塩基を昇華させることによって分析用試料を調製し
た。ｍｐ１８１〜１８３℃。

分析　ｃａｔ　Ｈ２Ｓ　Ｎｏ、として 計算値：Ｃ，７６，５５；Ｈ，９，４８；Ｎ、４．２５
実験値：Ｃ，７６，６５：Ｈ，９，７６：Ｎ、４．２５
例７４゜ 塩酸２−シクロブチルメチル−２′、９α−ジメトキシ
−５−メチル−６，７−ベンゾモルフアン（Ｘｌｘ）例
７の操作中そこで使用された塩化シクロプロピルカルボ
ニルを等モル量の塩化シクロブチルカルボニルで置換シ
て標題の化合物）（ｘ：ｍ９１８１〜１８４℃を製造し
た。

分析　ＣｚｏＨｔｅＮＯ２・Ｈｅ　１として計算値：Ｃ
，６８，２６：Ｈ，８，５９；Ｎ、３．９８実験値：Ｃ
，６７，９９：Ｈ，８，５２：Ｎ、３．７６例７５゜ 例８の操作中そこで使用された化合物Ｍａを等モル量の
Ｘｌｘで置換して標題の化合物Ｘ１ｌｘ遊離塩基を製造
した。この化合物を塩酸塩として羊離する代シに、フマ
ル酸塩、ｍｐｌ　６３．５〜１６５．５℃として単離し
た。

分析　Ｃ１＠ＨｚｙＮＯ２（Ｃ４Ｈ４０４）３４として
計算値：Ｃ１７０，１７；Ｈ，８，１３：Ｎ、３．９０
実験値：Ｃ，７０，Ｑ４：ＨＩ８．０４；Ｎ、３．６２
例７６゜ １：１等モル掃のｄ−またはｔ−またはｄｔ−酒石酸と
適当なアミン（例えばＸ１ｌａ）とを、溶液を得るのに
十分な量の熱インプロパツール″またけｎ−プロパツー
ルに溶解する。冷却すると、こするか接種することによ
って、酒石酸塩が晶出する。生成物を濾過により集める
。

例７７゜ 一メト午シー５−メチル−６，７−ベンゾモルフアンｄ
−例７６の操作中そこで使用された適当なアミン刈“を
（−）−Ｍａ、（→−２−シクロプロピルメチルー２′
−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−メチル−６，７−ベ
ンゾモルフアンで置換して標題のｄ−酒石酸塩（（−）
　−Ｘｌｌａ　−ｄ　−酒石酸塩〕を製造したｔ　”Ｐ
　１４６．５〜１４８．５℃。〔α庸−３７．５°　（
Ｃ，０，９８６）、９５％エタノール）。

分析　（Ｃ１５Ｈ２ｓＮＯｚ　）ｚｃｇＨｓＯａ　・ｙ
２ＨｚＯとして計算値：ｃ、６４．６７：Ｈ，７，８７
；Ｎ、３．７７：Ｈｚｏ　、　２−４２ 実験値：Ｃ，６４，３４；Ｈ，７，５１；Ｎ、３．８６
：Ｈｚｏ　、　３．２５ 例７８゜ 一メトキシ−６，７−ベンゾモルフアン（Ｍｕ　）１０
０＊／の無水エーテル中１１３．５Ｆ（０，８０ミリモ
ル）のヨウ化メチルを、３リツトルの三頼フラスコ中の
４００ｍ１の無水エーテルで覆われた１９．４Ｆ（０，
８０ミリモル）のマグネシウムに滴下した。マグネシウ
ムとの反応が完了した時、油浴中仁の混合物を６０℃に
加温し、窒素気流中溶媒を蒸発させ、残留物を１時間真
空（０，５＋ｕ　Ｈｆ／６０℃）にした。フラスコに、
窒素気流中に保って、機械攪拌器と滴下Ｐ斗とをつけた
。次にはげしい攪拌下に１５分に亘って１．０リツトル
の石油エーテル（３０〜６０℃）中５７．４ｆ（０，２
０ミリモル）のケトンＶｒｎの溶液を添加した。

２０〜２５℃において１８時間攪拌後、４００−の水を
注意深く添加し、かくして得られた重いスラリを濃塩酸
で処理し、ｐＨを８に調節した。有機層を分離し、水相
を６００ｖｔｌのエーテルで２回抽出した。この有機抽
出液を乾燥（ＮａｔｓＯｓ）Ｌ、真空下に蒸発させると
油として根跡のβ−ＯＨ異性体を含有するｆＶｕ５７．
５Ｆ（１００％の収量）が残った。このシュウ酸塩をメ
タノール−エーテルがら晶出させるとｍｐ２０８〜２０
９℃の分析用試料を得た。

分析　Ｃ１＠ＨｚｙＮＯ２・ｃｚｕ＊ｏ４として計算値
：　Ｃ、６３，６５；Ｈ、７，２１：Ｎ　、　３．７１
実験値：　Ｃ９６３−７８：　Ｈｔ　７−４１　；　Ｎ
　ｔ　３．９２例７９゜ ２５−のクロロホルム中０．６０Ｆ（５，７５ミリモル
）の臭化ジシアンの溶液を、２５−のクロロホルム中１
．５２Ｐ（５，２６ミリモル）のＭｕの溶液に滴下した
。２２時間還流後、真空下に溶媒を蒸発させると１６９
２の褐色の油が残、す、これをシリカゲル上乾燥クロマ
トグラフ処理した。

エーテルで溶離すると１．３１（８３，５％の収量）の
ＸＸＶｕを得た。分析用試料（ｍｐ１０３〜１０５°）
をエーテル−石油エーテルから得た。

分析　Ｃ＋ｓＨＨＮｇＯａとして 計算値：Ｃ，７２，４５：Ｈ，７，４３：Ｎ、９．３９
実験値：Ｃ，７２，５６：Ｈ，７，４８：Ｎ、９．２３
例８０゜ 水浴中冷却した２５−の乾燥テトラヒドロンラン中０．
２０ｒ（５，３ミリモル）の水素化リチウムアルミニウ
ムの懸濁液に、３０ｍ１のテトラヒドロフラン中０．７
５　ｆ　（２，５ミリモル）のＸＸＶｕの溶液を滴加し
た。１７時間の還流の後、水浴中反応混合物を冷却し、
０．２　ｗｄの水、０．１５７１１／の２０チカセイン
ーダ液および０．７０−の水で過剰の水素化物を分解し
た。かくして得られた固形物を戸別し、ｐ液を蒸発乾固
すると０．５８Ｆ（８５−の収斂）の油（−Ｕ）が残り
、このものは、例８１において精製することなくＮ−ア
シル化した。

例８１゜ ５ｍｌの塩化メチレン中０．３１　Ｆ　（３，０ミリモ
ル）のシクロプロピルカルボン酸塩化物の溶液を、水浴
中冷却した２０−の塩化メチレンおよび０．４−のトリ
エチルアミン中０゜７５（２，７ミリモル）の■Ｕの溶
液に添加した。冷浴を除き、反応混合物を２０℃におい
て３０分間放置し、固体を戸去し、エーテルで洗浄した
。残留ｐ液を希アンモニア水および水で洗浄し乾燥ｒＮ
ａ雪５ｏ４）Ｌ、真空下に蒸発させると１．００ｆの油
が残り、これをリグロインがら晶出させた；０．７９Ｆ
（８４チの収量）。

分析　（４１Ｈ２ｙＮＯｓとして 計算値：Ｃ，７３，８７；Ｈ，７，９７：Ｎ、４．１０
実験値：Ｃ，７３，８０：Ｈ，８，００；Ｎ、４．０１
例８２゜ （Ｘｕ） １０ｍｌのジメチルホルムアミド中１３０１１１９（３
ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中５５％；ベンゼ
ンで洗浄）、の懸濁液に、１０−のジメチルホルムアミ
ド中３４１ｗｑ（１ミリモル）のアルコールＩＫｕの溶
液を添加した。この混合物を７０℃において０．５時間
攪拌し、次に室温まで冷却し、１０−のジメチルホルム
アミド中７１０１１１９（５ミリモル）のヨウ化メチル
で処理した。３時間攪拌後、反応混合物を水中に注ぎ、
ベンゼンで抽出した。この有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ
ｎ）Ｌ、蒸発乾固すると３５０＋１ｖ（９９％の収量）
のＸｕが無色の油として残った。

１５０〜５５℃／３Ｘ１０−”ｍＨｆにおいて蒸発的蒸
留して分析用試料を得た。

分析　ＣｕＨｚｅＮＯ３として 計算値：Ｃ，７４゜３３　：Ｈ，８，２２：Ｎ、　３．
９４実験値：　Ｃ、７４，１４；Ｈ、８，４０：Ｎ　、
　３．８７例８３゜ １５−のテトラヒドロフラン中７１１〜（２ミリモル）
のアミドＸｕを、３５−のテトラヒドロフラン中２２８
ｓｖ（６ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムの懸
濁液に添加した。この混合物を窒素気流中４５分間遣流
し、次に室温まで冷却し、０．２３ｍｇの水、０．１７
−の２０係カセインーダおよび最後に０．８１−の水を
添加することによって過剰の水素化物を分解した。無機
塩類をＰ去し、テトラヒドロフランで洗浄し、ｐ液を蒸
発乾固した。残留物をＩＮ塩酸に取り、エーテルで抽出
し、アンモニア水で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出
した。抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶媒を
蒸発させると油として５７０Ｘｌｖ（８３，５％の収量
）のアミンＸｌｕが残った。１４５℃１５Ｘ１０−３ｍ
ｘＨｆにおいて蒸発的蒸留して分析用試料を得た。

分析　ＣｏＨａｔＮ（ｈとして 計算値：Ｃ，７７，３８；Ｈ，９，１５：Ｎ、４．１０
実験値：Ｃ，７７，１９；Ｈ，９，２３；Ｎ、４．０６
例８４゜ ５−アリル−２−シクロプロピルメチル−２′−ヒドロ
キシアン（Ｍｌｕ） １５０−のジメチルホルムアミド中１．２７　ｒ　（２
，９ミリモル）の水素化ナトリウム（５５％鉱油；ベン
ゼンで洗浄）の懸濁液に２．２ｄ（２９ミリモル）のエ
タンチオールを添加することによってナトリウムエタン
チオレートの溶液を調製した。この試薬に、２５ｍ／の
ジメチルホルムアミド中１．８　ｆ　（５，２７ミリモ
ル）のアミンＭｕの溶液を添加し、混合物を窒素気流中
６時間還流した。次にこの反応混合物を水中に注ぎ、濃
塩酸で酸性にしてｐＨ〜３とし、ベンゼンで抽出した。

抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上乾燥し、蒸発
乾固した。かくして得られた油をエーテルに溶解し、エ
ーテル性塩化水素で処理し、析出した塩をメタノール−
エーテルから再結晶してＸｌｕ塩酸塩を得た。収量：１
．３２ｆ（７０％）、ｍｐ２４８〜２５０℃。この遊離
塩基を蒸発的蒸留（１４５−１５０℃／　５　ｘｌ　０
−”　５ｕｚＨｔ　）して分析用試料を得た。

分析　ＣｚｔＨｚｅＮＯｚとして 計算値：Ｃ，７７，０２；Ｈ，８，９３；Ｎ、４．２８
実験値：Ｃ，７６，７６；Ｈ，９，１０：Ｎ、４．３８
例８５゜ ファン（Ｘｌｌｕｕ） １５０−の無水エタノール中８００■（２３８ミリモル
）のオレフィンＸ１ｌｕの溶液を、２５０■の１０チＰ
ｄ／Ｃ上５２ｐＳｔの初圧において１．５時間水素添加
した。次に触媒を戸去し、溶媒を真空下に除去すると６
７０ｔＩＩＩ（８４％の収量）の）Ｑｌｕｕが残った。

この飽和化合物は、メタノール−エーテルからその塩酸
塩を晶出させることによって精製された。ｒｎｐ２３８
〜２４０℃。この遊離塩基を蒸留１４５Ｃ／２Ｘ　１０
−３＃ＩｊＨ？　）して分析用試料を得た。

分析　Ｃ２１Ｈ３１Ｎ（ｈとして 計算値：Ｃ，７６，５５：Ｈ，９，４８：Ｎ、４．２５
実験値：Ｃ，７６，３６：Ｈ，９，５５；Ｎ、４．２０
例８６゜ ファン（ｔＫｑ　） ２５−のジクロロメタンおよび２ｍｌのトリエチルアミ
ン中７２０〜（２，６３ミリモル）のヒドロキシアミン
■Ｕの溶液を０℃に冷却し、１０−のジクロロメタン中
３４３■（２，９０ミリモル）のシクロブチルカルボン
酸塩化物で１滴づつ処理した。冷却用浴を除き、溶液を
室温において１時間攪拌した。次にこの反応混合物をｌ
ＮＨＣｌ、水で洗浄シ、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発
乾固シタ。８１０ｔＩＩｇ（８ａ６チの収ｔ）のアミド
Ｄ（ｑが得られ、これをエーテル−石油エーテル（３０
〜６０Ｕ）から晶出させた。ｍ２１１２〜１１３℃。

分析　Ｃ２２Ｈ２１１ＮＯ３として 計算値：ｃ、７４．３３；Ｈ，８，２２；Ｎ、３．９４
実験値：Ｃ，７４，２５；Ｈｔ８．４７；Ｎ、３．８３
例８７゜ ５０ｍ１のジメチルホルムアミド中２６２ｊｖ（６ミリ
モル）の水素化ナトリウム（鉱油中５５％；ベンゼンで
洗浄）の懸濁液に、ヒドロキシアミドＤ（ｑ７１１Ｗ（
２ミリモル）を添加し、混合物を８５℃において０．５
時間攪拌した。次にこの反応混合物を室温まで冷却し、
１．４２Ｆ（１０ミリモル）のヨウ化メチルで処理した
。１時間攪拌後、この溶液を水で希釈し、ベンゼンで抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥ｒＭｇｓｏ＜）Ｌ、溶媒
を真空下に除去した。ジメトキシアミドＸＱは、粘稠油
として定量的状景て得られた。

分析　Ｃ＊５ＨｓｘＮＯｓとして 計算値：Ｃ，７４，７６；Ｈ，８，４６；Ｎ、３．７９
実験値：Ｃ，７４，５０；Ｈ，１３，８７；Ｎ、’３．
７２例８８゜ ５０−のテトラヒドロフラン中７４０！（２ミリモル）
のアミドｘｑの溶液を、５０−のテトラヒドロフラン中
３８０１Ｆ（１０ミリモル）の水素化リチウムアルミニ
ウムの懸濁液に添加した。この反応混合物を１．５時間
還流させ、次に冷却し、０．３８−の水、０．２９＋ｄ
の２０％カセインーダおよび最後に１．３３ｍの水を添
加することによって過剰の水素化物を分解した。無機塩
類を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、Ｆ液を蒸発
乾固した。残留油をＩＮ塩酸に取り、エーテルで抽出し
、濃アンモニア水で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出
した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、蒸
発させて油として４７０η（６０％の収量）のＭｑを得
た。この塩酸塩はｍｐ２０６〜２０９℃であった（メタ
ノール−エーテルから再結晶して後）。

分析　０話、　）（ａｓ　ＮＯ２・ＨＣＩとして計算値
：Ｃ，７０，４８；Ｈ，８，７４：Ｎ、３．５７実験値
：Ｃ，７０，４２：Ｈ，９，００：Ｎ、３．４４例８９
゜ ５−アリル−２−シクロブチルメチル−２′−ヒドロキ
シーン（Ｘｌ［ｑ） ５０ｍｌのジメチルホルムアミド中４８（ｌｖ（１１ミ
リモル）の水素化ナトリウム（鉱油中５５チ；ベンゼン
で洗浄）の懸濁液に０．８４ｍ（１１ミリモル）のエタ
ンチオールを添加することによってナトリウムエタンチ
オレートの溶液を調製した。この試薬に、２５−のジメ
チルホルムアミドに溶解した７１１１１ｖ（２ミリモル
）のジメトキシアミンＸｌｑを添加し、反応混合物を窒
素気流中４時間還流させた。

次にこの溶液を３５０ｍ１の水中に注ぎ、濃塩酸で酸性
にしてｐＨ４とし、濃アンモニア水で塩基性にし、最後
にベンゼンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、蒸発乾固した。残留油をエーテルに取り、エ
ーテル性塩化水素で処理した。析出した塩をメクノール
ーエーテルから晶出させた。収量：４００Ｗ９（５３％
）、ｍ９２２２〜２４℃００１ｑ）。

遊離塩基を蒸発的に蒸留（１５０℃／　５　Ｘ　１０−
’　ｍＨｔ　）して分析用試料を得た。

分析　ＣｕＨｓｓＮＯｚとして 計算値：Ｃ，７７，３８；Ｈ，９，１５：Ｎ、４．１０
実験値：Ｃ，７７，４５；Ｈ，９，４１；Ｎ、４．０５
例９０゜ ３００−の無水エタノール中９００１ｑ（２，６ミリモ
ル）のオレフィンＸ１１ｑの溶液を、３００ｍ１ｖの１
０％Ｐｄ／Ｃ上初圧５１．５ｐＳｉにおいて１．５時間
水素添加した。次に触媒を戸去し、ｐ液を蒸発させると
８７０１１１９（９６，５％の収量）のＭｌｑｑを濃厚
油として得た。この化合物は、その塩酸塩を結晶化させ
ることによって精製した。ｒｎｐ２２６〜２８℃。遊離
塩基を１５０℃／　５　Ｘ　１０−’　＋ｕＨｆにおい
て蒸留して分析用試料を得た。

分析　Ｃ，２Ｈ３３ＮＯ，とじて 計算値：　Ｃ、７６，９２：Ｈ、９，６８；Ｎ　、　４
．０８実験値：Ｃ、７６，７４：Ｈ，９，８４；Ｎ、　
４．０５特許出願人　ブリストル、マイヤーズ、カンパ
ニー、１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ３ （ただし式中Ｒはヒドロキシ保護基であり　ｓ　Ｒ”は
   低級アルキル、アリルまたは７′ロパルギルであシ；Ｒ
   番はＨまたは低級アルキルであｉ：１１は低級アルキル
   または低級アルケニルである）を有する化合物；あるい
   はその酸付加塩の製法において、 （ただし式中Ｒ，Ｒ”およびＲ６は上に定義したとおシ
   である）の化合物をアミンの四級化を防止する電子引抜
   き保護基をもつ反応試剤と反応させて環窒素を該電子引
   抜き保護基で置換し： （ｂ）　得られる保諭された化合物を強塩基で処理し、
   次にアルキル化して対応する９−ＯＲ’置換化合物（た
   だしＲ，Ｒａ、ＲａおよびＲ１は上に定義したとおシで
   ある）を製造するｉｓあるいはこの保護された化合物を
   ジアゾ（低級）アルカンまた祉トリ（低級）アルキロキ
   ソニウムフルオロボレートで処理して９−ＯＨ官能基を
   アルキル化し；（Ｃ）　それ自体既知の方法によって電
   子引抜き保讃基を除去しＨ＆ の化合物を製造することを特徴とする特許