KR800000849B1 - 벤조모르판 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

벤조모르판 유도체의 제조방법

본 발명은 진통 및 또는 마약성 길항제로서 유용한 하기 구조식(L)의 신규한 화합물인 벤조모르판 유도체, 즉 N-치환-9-알콜시-5-메틸-6,7-벤조모르판, 특히 2-사이클로메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 L식에서, R¹는

(상기 식중 R⁶는 H 또는 CH₃)

R²는 H, (저급)알킬, (저급)알카노일,

임.

R³는 (저급) 알킬기, (저급) 알케닐기임.

R⁴는 H 또는 (저급) 알킬기임.

R⁵는 (저급)알킬기, 알릴기 또는 프로파르길기임.

또한 본 발명의 상기 구조식(L) 화합물을 제조하기 위한 하기 구조식(가)의 신규한 중간물질의 제법에 관한 것이다.

상기 (가)식에서 R는 하이드록시 보호기로서, 바람직하게는 저급 알킬기, 가장 바람직하게는 메틸기임.

R³는 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기 임.

R⁴는 수소 또는 저급 알킬기임.

R⁵는 저급 알킬기, 알릴기 또는 프로파르길기 임.

드릴을 추구하는 젊은이들이나 일상생활의 현실로부터 도피하고자하는 사람들에 의한 의약의 남용은 현사회에서 점차 상습화되어 가고 있다. 널리 남용되는 의약중의 하나는 마약성 진통제, 예컨대 코데인, 모르핀, 메페리딘등이다. 제약회사와 정부가 비습관성 진통제 및 마약성 길항제를 발견 내지 개발하고자 많은 시간과 경비를 투자하는 것은 이들 약제가 습관성이 높기 때문이다. 이와 같은 문제를 해결하기 위한 종래의 예를 열거하면 하기와 같다.

(1) 에베레트 메이 및 히로시 쿠기타에 의한 J. Org. Chem²⁶, 188(1961)의 논문에는 진통제로서 완화시킨 하기 화합물이 보고되어 있다.

상기 식에서, R2는 메틸 또는 펜에틸기이고, R는 H 또는 메틸기 임.

(2) 에베르트 메이, 제임즈 머어피 및 제이. 해리슨 에이져에 의한 J. Org. Chem 25, 1386(1960)의 논문에는 하기 화합물이 강력한 진통제로서 보고되어 있다.

상기 식에서, R는 메틸 또는 펜에틸기이고, R²는 H 또는 메틸기 임.

(3) 에베르트 메이, 히로시 쿠기타 및 제이. 해리슨 에이져에 의한 J. Org. Chem 26, 1626(1961)의 논문에는 무통제로서 하기 화합물이 보고되어 있다.

상기 식에서, R는 메틸 또는 펜에틸기, R¹은 메틸기 또는 H이고, R³은 H,OH 또는 메톡시기 임.

(4) 에베르트 메이, 콜린 치그넬 및 제이. 해리슨 에이져에 의한 J. Med. Chem 8,235(1965)의 문헌에는 진통 작용이 있는 다음 구조식의 화합물이 보고된 바 있다.

상기 식에서, R¹는 H 혹은 메틸, R²는 메틸기 임.

(5) 에베르트 메이, 히로시 쿠기타가 J. Org. Chem 26, 1954(1961)에서 다음 화합물이 진통작용을 가지고 있다고 보고한바 있다.

상기 식에서, R는 메틸 혹은 펜에틸기, R¹는 H 혹은 메틸기, R²는 H 혹은 아세틸기

(6) 에베르트 메이 및 세이찌 사또가 J. Org. Chem 26, 4536(1961)에서 다음 화합물이 진통 작용이 있다고 보고한 바 있다.

상기 식에서 R²는 H 혹은 메틸기, R¹는 메틸 혹은 에틸기. R³는 메틸 혹은 에틸기, R⁴는 H 혹은 아세틸기.

(7) 엔. 비. 에디 및 이. 엘. 메이는 합성 진통제에서 6,7-벤조 모르판의 종설(綜說)을 페르가몬 출판사에서 1966년에 발행하였다.

본 발명의 목적은 신규한 비습관성 진통제 및 혹은 마약성 길항제의 발명에 있다.

본 발명의 다른 목적은 출발물질로서 아편 알카로이드에 의존성이 없고, 활발히 시판할 수 있는 신규한 화합물의 합성법을 개발함에 있다.

구조식(L)의 화합물에 의해서, 그리고 용이하게 구입할 수 있는 출발물메인 7-메톡시-3,4-디하이드로-2[1H]-나프탈레논(Ⅰ)로부터 그들을 모두 합성함으로써 본 발명의 목적이 달성되어 왔다.

본 발명의 화합물은 하기 평면 구조식에 의해 기호를 붙여 나타낸 바와 같은 기본적인 벤조모르판핵으로 되어 있다.

벤조모르판 분자 중에서 3개의 비대칭 탄소 원자(별표)가 있지만, 단지 2개의 라세미형이 있을 수 있는데, 그 이유는 1-위치 및 5-위치에 인접된 이미노 에타노계가 구조적으로 시스-(1,3-제2축)-융합물에 함유되어 있기 때문이다. 이들 라세미체는 제9탄소의 구조에서만이 다를 수 있기 때문에 이미노에타노계에 대해 9-알콕시 화합물의 시스 및 트란스 이성체가 생길 뿐이다. 본 발명에서 9-알콕시가 이미노에타노계에 대해 트란스일 경우, 9α-알콕시 벤조모르판이 되며, 이미노에타노계에 대해 9-알콕시가 시스일 경우 9β-알콕시 벤조모르판이 된다.

본 명세서에서 벤조모르판으로 나타낸 표시에는 dl 라세미 혼합체와 그들의 분활된 d 및 l 이성체도 포함한다.

본 발명에서, 예를 들면, 9β-알콕시 벤조모르판이라고 하는 화합물에는 2개의 광학 이성체, 즉, 좌선형 및 우선형이 있을 수 있다. 이들 광학 이성체는 구조로 표시하면 다음과 같다.

9α-메톡시 벤조모르판:

, 과

본 발명은 모든 이성체, 그들의 분활된 형의 광학 이성체를 포함한다.

광학 이성체는 분리할 수 있으며, d-혹은 1-주석산 또는 D-(+)-α-브로모 캄포르술폰산과 같은 입체 생성체 염을 형성하는 물질에 의해 분획 결정을 형성시킴으로써 단리시킬 수도 있다. 또한 분할에 사용하는 보통 다른 산들도 이용할 수 있다.

본 발명 화합물의 좌선성 이성체는 가장 적당한 실례이다.

본 명세서에서, “(저급) 알킬”이란 1-6개의 탄소를 함유한 알킬기를 나타내며, “(저급)알케닐”이란 한 개의 2중 결합이 있는 2-6개의 탄소를 가진 포화 탄화수소를 나타내며, “(저급) 알카노일”이란 2-6개의 탄소를 가진 아실기로서, 아세틸 프로피오닐, 이소부티릴 등을 나타낸다. “약학적으로 허용 가능한 산부가염”이란 본 발명의 화합물의 무든 유기 및 무기산염을 뜻하는 것으로서, 아민관능기를 포함한 의학적인 제제의 비교적 비독성 염을 생성하는데 보통 사용하는 산을 의미한다. 화합물 L과 혼합하여 그러한 염을 형성할 수 있는 산을 예로 들면, 다음과 같다. 즉, 염산, 황산, 질산, 인산, 아인산, 브롬화수소산, 말레산, 말산, 아스코르브비산, 구연산, 주석산, 파모산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스트산, 라우릴 술폰산, 나프탈렌술폰산, 리놀레산 혹은 리놀레인산, 푸마르산 등이다.

본 발명 화합물은 여러 단계를 거쳐 전 합성에 의해 제조되는데, 놀랍게도 그 합성이 매우 효율적이며 활발히 나타난다. 다음 챠트 Ⅰ 및 Ⅱ에서 제조 과정의 개요를 나타내었다.

[챠트 I]

[챠트 II]

본 발명의 모든 화합물은 진통제 및 마약성 길항제로서, 그리고 그러한 생화학적 성질이 있는 화합물 제조시 중간 물질로서 신규하고 유효하다.

구조식 XII 화합물은 가장 가치있는 특성을 지니고 있는데, 진통 또는 마약성 길항 작용을 지니고 있다.

더구나, 구조식 XII의 어떤 화합물은 일반적으로 진통작용과 관련있는 진해작용을 지니고 있다.

본 발명의 가장 우수하고 가치있는 화합물은 R⁴가 9β-하이드로젠이고 OR⁵가 9α-알콕시인 구조식 XII인 화합물들이다. OR⁵가 OH인 대응하는 화합물들에 있어서 가장 우수하고 가치있는 화합물은, 일반적으로 9α-와 9α-하이드로젠 또는 (저급)알킬을 가진 화합물이라는 사실로 볼때에 이것은 놀라운 사실이다.

몇몇 화합물이 상승 작용 및 길항작용을 모두 지니고 있을 가능성이 있다는 것은 전기 마약성 진통제에서 잘 알려진 사실이다. 상승제는 마약성 진통제를 닮아서 진통성을 가진 화합물이다. 길항제는 마약성 진통제의 진통성 및 도취성 작용에는 방해하는 화합물이다. 어떤 화합물은 두가지 작용을 모두 지닐 수도 있다. 이 같은 화합물은 좋은 예는 사이클라조신이다.

상승 작용과 길항 작용을 적절한 비율로 가진 화합물을 발견하는 것이 상업적으로 성공하는데 중요하다.

너무 지나치게 길항작용을 지닌 화합물은 불필요한 정신질환에 유사한 효과(현상)를 내어서 임상적으로 사용하기에는 곤란하게 된다.

본 발명의 여러 가지 화합물(각기 용해성염의 형태로)에 대하여 상승성 그리고 길항성 작용을 결정하기 위하여 생체내 시험을 행하였다.

표 1에는 실험 성적을 표시하였다. 표 1에 표시되어 있는 숫자는 피하 투여시에 실험동물인 마우수(mouse)와 렛트(rat)의 50%에 있어서의 상승작용하나 길항작용을 나타낸 화합물의 체중에 대한 ㎎/㎏수이다.

[표 1]

1. 페닐 퀴논으로 유발된 몸비틀림 수에서 50% 감소(시크믄드, 이이. 에이 등, Proc. Soc. Biol. ＆ Med. 95, 729 : 1957)

2. 마우스 50%에 있어서 옥시모로폰(2㎎/㎏.SC.)으로 유발된 스트라우브 꼬리의 길항 작용.

3. 50%의 렛트에 있어서 옥시모로폰(1.5㎎/㎏.SC.)으로 유발된 똑바로 세움 반사소실에 대하여 길항 작용.

4. 모르핀(15㎎/㎏.SC.)으로 유발된 진통작용이 50%로 감소되는데, 렛트 꼬리 프리크 방법으로 측정되었다(헤리스, 엘. 에스 및 피레르숀. 메이. 케이, J. Pharmacol. ＆ Expt. Therap., 143,141 : 1964)

5. N.D-실험을 행하지 않음.

6. 보고된 중량은 프리베이스의 용어로 읽도록 수정되었다.

상기 표 1의 성적에서 본 발명의 화합물은 강력한 상승 및 길항작용을 지니고 있음이 분명하다. 성인에서 본 발명 화합물을 정맥 주사할 수 있는 용량범위는 1일 3-4회, 약 0.25-10㎎이다. 경구 투여시에는 하루에 3 또는 4회로 약 1-50㎎의 범위이다.

화합물 할로페리돌, 즉 4-[4-(p-클로로 페닐)-4-하이드록시 피페리디노]-4′-푸로로부티로트리페놀(메레크인덱스 8판, p.515)은 마약 중독 퇴각 증상을 감소시키는데 실험적으로 사용하였다고 문헌에 보고되어 있다. 본 발명 화합물을 구체적으로 실현시키는 방법으로 적합한 것은 할로페리돌과 본 발명 화합물 중에 마약성 길항제와 결합하여 마약 남용을 방지할 뿐만 아니라, 마약이 없을 때에 보충 치료제로 사용할 수 있는 제재를 만들 수 있다.

할로페리돌은 질환의 정도에 따라서 1일 2 또는 3회씩, 0.5-5.0㎎의 용량으로 경구 투여하는 것이 보통이다. 이 범위의 할로페리돌의 용량과 더불어 본 발명 화합물 중 마약성 길항제를 투여하여 효과적으로 소망하는 효과를 얻을 수 있다.

본 발명 화합물에 의하여 고려해 볼 수 있는 다른 성분은 클로로디아제폭사이드 또는 디아제팜 또는 클로로프로마진, 포로마진 또는 메토트리 메프트라진과 같은 페노사이아진 계열의 항불안성 제재와 본 발명품의 마약성 길항제와 결합하여 사용하는 것이다.

본 명세서에서 (XII)로 표시된 화합물을 쉽게 구조식 L의 화합물로 전환시킬 수 있다. 구조식(XII)의 화합물의 에스테르 및 에테르형은 어떤 경우에는 용해도의 증가, 용해도의 감소, 결정 형성의 용이성, 특유한 맛의 결여 등에 기인한 특별한 장점을 지니고 있다. 그러나, 이들은 에스테르 또는 에테르형을 제조하는데 사용되는 관능기의 특징에 무관한 자유형 페놀의 중요한 생리학적 작용에 달려 있다.

본 발명 화합물의 또 다른 바람직한 실례는 다음 구조의 화합물이다.

상기 식에서, R¹은

(상기 식중 R⁶은 H 또는 -CH₃).

R²은 H, (저급) 알킬기, (저급) 알콘닐기.

또는

R³는 (저급) 알릴기 또는 (저급) 알켄닐기, 또는 제약상 허용 가능한 이들의 산부가염.

R⁴는 H 또는 (저급) 알릴기

R⁵는 (저급) 알킬, 알릴 또는 프로파르킬

보다 더 구체적인 실례는 하기 구조식을 가진 화합물이다.

상기 식에서, R¹은

(상기 식중 R⁶은 H 또는 -CH₃)

R²은 H, (저급) 알킬, (저급) 알칸노일 ;

또는

R⁵은 (저급) 알킬, 알릴 또는 프로파르킬

R³은 (저급) 알킬 또는 (저급) 알켄닐

R⁴는 H 또는 (저급) 알킬기

더욱 바람직한 형태는 구조식 XXXX의 화합물인데, 이때 R¹은

(상기 식중 R⁶은 H 또는 -CH₃)

R²은 H, CH₃,

또는

R³은 CH₃, 에틸, 프로필 또는 알릴이고, R⁴는 H.

R⁵는 CH₃, C₂H₅, 프로필기, 알릴기 또는 프로파르킬기

더욱 구체적인 실례는 구조식 XXXX의 화합물로서, 이때 R¹은

또는 -CH₂-CH=CH₂

(상기 식에서 R⁶은 H 또는 -CH₃)

R²은 H,

또는

이며, R³은 CH₃, R⁴은 H, R,CH₃, C₂H₅, 프로필기, 알릴기 또는 프로파르길기.

또 다른 우선적인 형태는 구조식 XXXX의 화합물로서, 이때 R¹은

또는 -CH₂-CH=CH₂

R²은 H, CH₃또는

. R³은 메틸기, R⁴은 H, R⁵은 메틸기.

가장 바람직한 실례는 하기와 같다.

A) (±)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판 또는 이들의 산부가염

B) (-)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판 또는 이들의 염산염, 푸마르산염 또는 주석산염

C) (±)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판 또는 이들의 산부가염

D) (-)-2-사이클로브틸메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판 또는 이들의 염산염, 푸마르산염 또는 주석산염

E) (±)-2-알릴-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판 또는 이들의 산부가염

F) (-)-2-알릴-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판 또는 이들의 염산염, 푸마르산염 또는 주석산염

G) (±)-2-사이클로메틸-9α-에톡시-2′-하이드록시-메틸-6,7-벤조모르판 또는 제약상 허용가능한 산부가염

H) (-)-2-사이클로브로필메틸-9α-에톡시-2′-하이드록시-5-메틸-6,7-벤조모르판 또는 이들의 염산염, 푸마르산염, 주석산염

I) (±)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-알릴-6,7-벤조모르판 또는 이들의 산부가염

J) (-)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-알릴-6,7-벤조모르판 또는 이들의 염산염, 푸마르산염 또는 주석산염

K) (±)-2-사이클로브틸메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-알릴-6,7-벤조모르판 또는 그들의 산부가염

L) (-)-2-사이클로브로틸메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-알릴-6,7-벤조모르판 또는 이들의 염산염, 푸마르산염 또는 주석산염

M) (±)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-프로필-6,7-벤조모르판 또는 이들의 산부가염

N) (-)-2-사이클로브로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-프로필-6,7-벤조모르판 또는 이들의 염산염, 푸마르트산염 또는 주석산염

O) (±)-2-사이클로브틸메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-프로필-6,7-벤조모르판 또는 이들의 산부가염

P) (-)-2-사이클로브틸메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-프로필-6,7-벤조모르판 또는 이들의 염산염, 푸마르산염 또는 주석산염

Q) (-)-5-알릴-2-사이클로브틸메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판 또는 그들의 염산염, 주석산염 또는 푸마르산염

R) (-)-2-사이클로브틸 메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판 또는 그들의 염산염, 주석산염 또는 푸마르산염

S) (-)-5-알릴-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판 또는 그들의 염산염, 푸마르산염 또는 주석산염

T) (-)-2-사이클로프로필 메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-9β-메틸-5-n-프로필-6,7-벤조모르판 또는 이들의 염산염, 주석산염 또는 푸마르산염

또 다른 바람직한 실례는 구조식 XXXXI의 화합물이다.

상기 식에서, R¹은

(상기 식에서, R⁶은 H 또는 -CH₃)

R²은 H, (저급)알킬, (저급) 알카노일,

R³는 (저급) 알킬기 또는 (저급) 알케닐기

R⁴는 H 또는 (저급) 알킬기

R⁵는 (저급) 알킬기, 알릴기 또는 프로파르길기

보다 더 바람직한 실례는 구조식 XXXXI의 화합물로서, 이때 R¹은 -CH₂-C≡CH, CH₂-CH=CH₂,

, 또는

(상기 식에서, R⁶은 H 또는 -CH₃)

R²는 H, CH₂,C₂H₅, 또는

,

R³은 CH₃, 에틸기, 프로필기 또는 알킬기이며, R⁴는 H.

R⁵는 CH₃, C₂H₄, 프로필기, 알릴기 또는 프로파르길기

또 다른 바람직한 실례는 구조식 XXXXI의 화합물로서, 이때 R¹은 -CH₂-CH=CH₂,

또는

(상기 식에서 R⁶은 H 또는 -CH₃)

R²은 H, CH₃,

, 또는

R³은 CH₃, R⁴는 H. R⁵는 CH₃, C₂H₅, 프로필기, 알릴기 또는 프로파르길기

더욱 구체적인 실례는 구조식 XXXXI의 화합물로서, 이때 R¹은

,

또는 -CH₂-CH=CH₂, R²는 H, CH₃또는

R³은 메틸기.

R⁴는 H.

R⁵는 메틸기.

가장 바람직한 실례는 하기와 같다.

A) (±)-5-알릴-2-사이클로브틸메틸-2′-하이드록시-9β-메톡시-6,7-벤조모르판 또는 이들의 계약상 허용 가능한 산부가염

B) (-)-5-알릴-2-사이클로브틸메틸-2′-하이드록시-9β-메톡시-6,7-벤조모르판 또는 이들의 염산염, 푸마르산염 또는 주석산염

C) (±)-5-알릴-2-사이클로브틸메틸-2′-하이드록시-9β-메톡시-9α-메틸-6,7-벤조모르판, 또는 계약상허용 가능한 이들의 산부가염.

D) (-)-5-알릴-2-사이클로브틸메틸-2′-하이드록시-9β-메톡시-9α-메틸-6,7-벤조모르판, 또는 이들의 염산염, 푸마르산염 또는 주석산염.

본 발명은 하기 구조식을 가지고 있는 화합물 또는 계약상 허용 가능한 산부 가염 혹은 라세미 혼합물 또는 그들의 광학 이성체 제조 방법으로 하기(ㄱ)-(ㅇ)으로 이루어지는 방법을 특징으로 하고 있다.

상기 식에서, R¹은 -CH₂C≡CH, -CH₂-CH=CH₂,

상기 식에서 R⁶는 H 또는 CH₃

R²은 H, 저급 알킬기, 저급 알카노일기,

또는

R³은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기.

R⁴는 H 또는 저급 알킬기.

R⁵은 저급 알킬기, 알킬기 또는 프로파르길기.

(ㄱ) 하기 구조식의 화합물을 아민 제 4급화 반응을 예방하는 전자공여 보호기와 반응시켜 질소환을 치환시킨다.

상기식에서,

R는 하이드록시 보호기이고, R³및 R⁴는 상기한 바와 같다.

(ㄴ) 그 결과 생성된 보호된 화합물은 강염기, 특히 알카리성 금속의 수산화물로 처리하여 알킬화하여 상응하는 9-OR⁵로 치환된 화합물(여기서, R,R³,R⁴및 R⁵는 위에서 정의한 바와 동일함)을 생성시키거나, 보호된 화합물을 디아조(저급)알칸 또는 플루오로봉소산트리(저급) 알킬옥소늄으로 초리하여 9-OH의 관능기를 알킬화한다.

(ㄷ) 그리고, 질소환에 전자 공여 보호기가 하기 각 구조의 화합물 이외인 경우, 즉

및

(단, R⁶는 H 혹은 CH₃)기인 겨우 이외에는 공지의 방법에 의하여 전자 공여 보호기를 제거함으로써 하기 구조식의 화합물을 생성시킨다.

상기식에서, R,R³,R⁴및 R⁵는 위에서 정의한 바와 동일하다.

다음에 공지의 방법으로 ＞NH 관능기를 아실화 또는 알킬화하여 하기 구조식의 화합물을 생성시킨다.

상기식에서,

(ㄹ) 그리고, 카르보닐 관능기를 함유한 기는 환원제, 즉 수소화 리튬 알루미늄으로 처리하여 카르보닐 관능기를 메틸렌으로 환원시켜 하기 구조식의 화합물을 생성시킨다.

상기 식에서,

R,R¹,R³,R⁴및 R⁵는 위에서 정의한 바와 같다.

(ㅁ) 다음에 공지의 방법으로 하이드록시 보호기 R를 개열하여 가 수소인 구조식 L의 화합물을 생성한다.

(ㅂ) 공지의 방법으로 2′-하이드록시 기능기를 임의로 반응시켜 구조식이 L인 대응하는 화합물을 생성시킨다. 단, 여기에서 R²는 저급알킬, 저급알카노일,

와

군에서 선택 가능하다.

(ㅅ) 그리고, 만약 화합물 L이 라세미 혼합물이라면, 화합물 L은 광학적으로 분활하여 공지의 방법으로 광학 이성체로 전환시킨다.

(ㅇ) 그리고, 구조식 L의 화합물의 산부가염을 원한다면, 구조식 L의 화합물을 공지의 방법에 따라 제약상 허용 가능한 산과 반응시킨다.

상기 (ㄱ) 단계에서 2급 아민 질소환은 하기에서 선정된 전자공여 보호기와 반응시킨다.

및

.

단, 여기서 R⁶은 H 또는 메틸이며,

X는 클로로, 브로모 또는 요드이고,

R¹⁰은 저급알킬기 또는 기능상 동등한 관능기로써 무수화물이거나 또는 그와 유사한 것이다.

또한 이 반응은 벤젠, 크실렌, 클로로포름, 염화메틸렌, 에테르 등과 같은 불활성 용매 내에 가열 유무에 관계없이 실시하는 것이 좋다. 특히, (L) ㄴ단계에서는 질소환이 보호된 화합물을 강염기, 특히 알칼리 금속 수산화물, 가장 바람직하게는 수산화나트륨을 사용하여 보호된 질소 화합물 1몰당 염기 1-1.1몰의 비율로 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 테트라하이드로푸란, 헥사메틸-포스포릴아마이드, 벤젠, 톨록엔, 디에틸에테르 등의 반응 불활성 용매 내에서 처리되고, 다음에 디(저급)알킬설페이트, (저급)알킬토시실에트, (저급)알킬할라이드, 알릴할라이드 또는 프로파르길 할로겐화물, 즉 불소, 염소 또는 요오드 화합물로 처리하는 것이 좋으나, 특히 과량의 요오드화 메틸을 첨가하여 9-OR⁵관능기[여기에서, R⁵는 (저급)알킬, 알릴 또는 프로파르길기임]를 생성시키거나, 또는 반대로 질소환이 보호된 화합물은 과량의 디아조(저급)알킬 또는 트리(저급) 알콕소늄 플록오로 봉산염, 그러나 가장 바람직하게는 다아조메탄으로 처리하여, 9-OR⁵관능기 [여기서, R⁵는 (저급)알킬기임]를 생성시키는 것이 좋다.

상기 (ㄷ) 단계에서는 질소환이 보호된 화합물이 소망하는 화합물이 아닐 경우에는, 공지의 방법으로 이를 제거한다. 예를 들면, 보호기가 카르보알콕시 또는 트리플루오로아세틸기일 때는, 이 화합물은(저급) 알카놀, 특히 에타논놀(95%) 내에서 강알칼리 금속 염기, 특히 수산염칼륨으로 가수분해하여 보호되지 않은 제 2급 아민환을 형성하는 것이 좋다. 보호기가 시아노기일 때에는 환류시키면서 테트라하이드로푸란내에서 수소화 리튬 알루미늄으로 처리한 후에, 그 혼합물을 물과 수산화나트륨으로 세척하여 보호되지 않은 아민을 생성하는 것이 좋다.

질소환 보호기를 제거한후에, 제2급 아민 화합물을 산할로겐화물, 산무수화물, 또는

및

등에서 선정한 화합물의 혼합 산무수물로 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르 등의 반응 불활성 용매 내에서 가열 유무에 관계없이 제 3급 아민존재하에 아실화시키거나, 또는 제 2급 아민을 X-CH₂-C≡CH, X-CH₂-CH=CH₂,

및

중에서 선정한 화합물(단, 여기서 X는 클로로, 브로모 또는 요오드임)로 불활성용매, 바람직하게는(저급) 알카놀내에서 반응시켜서 구조식 X을 가지는 화합물을 생성시킨다.

상기 (ㄹ) 단계에서는, R⁸이 카르보닐기를 함유한 관능기일 때. 이 카르보닐기를 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 반응 불활성 용매인 디에틸 에테르, 테트라하이드로 푸란, 디옥산 및 동종의 용매 내에서, 바람직하게는 가열하에 처리하여 화합물 XI을 생성시킨다.

상기 (ㅁ)에서는 하이드록시 보호기 R가 당 기술분야에 공지된 방법으로 구조식 XI화합물로부터 개열된다. 그러나, R가 저급알킬 기일 때, R기는 소듐티오에톡시도, 삼브롬화붕소, 피리딘하이드로클로라이드 또는 브롬산을 사용하여 당분야에 공지된 적절한 용매 내에서 화합물 XI을 처리함으로써 선택적으로 개열시키는 것이 좋다. 하이드록시 보호기인 R는 디메틸포름아마이드 내에서 소듐티오에톡시드와 반응하여 개열되어 화합물 L을 생성하는데, 이때 R²은 H이다. R이 아실기 또는 알카노일기일 때, R는 가수분해에 의해 제거하는 것이 가장 좋다.

상기 (ㅂ) 단계에 있어서는 화합물 L의 2′-하이드록시 관능기는 당분야에서 공지된 방법에 의하여 에스테르화 또는 에테르화시키는 것이 좋다. 2′-하이드록시 관능기를 에스테르화 시키고자 할 경우에는, R²가 수소인 화합물 L을 피리딘 같은 제2급 아민중에서 동몰당량의 산할로겐화물, 즉 4-니코 티노일 염화물로 처리하여 화합물 L의 소망하는 2′-에스테르를 생성한다.

2′-하이드록시 관능기를 에테르화하고자 할 때에는, R2가 수소인 화합물 L을 무수 디메틸포름아마이드 내에서 동몰당량의 소듐하이드라이드로 처리하는 것이 좋다. 적절한 할로겐화물, 즉 클로로메틸메틸에테르동몰당량을 가하고 과량의 탄산소다를 가하면 화합물 L의 소망하는 2′-에테르를 생성한다.

상기 (ㅇ) 단계에서는 화합물 L의 산부가염을 제조하는 방법은 실시예 67 및 76에 기술한 방법과 유사한 방법으로 실시된다.

본 발명의 화합물 및 이들 중간 생성물은 이와 같이하여 광학 이성체의 형태, 즉 좌선형, 우선형 및 라세미 혼합체의 형태로 존재한다. 이들 화합물은 구조식 L,XXXX ,XXXXI,V,VI,VII,IX,X,XI 및 XII로 표시되어 있다. 이들 중간 생성물이나 최종 생성물은 본 방법의 어느 시기에나 소위 임의의 단계인(人)단계에 의해 분리되거나, 또는 화합물 L은 당 분야에 공지된 방법에 의하여 이 과정의 마지막에 분리될 수 있다는 것을 확실히 이해해야 한다. 만약에, 출발 과정에서 화합물 VII의 좌선형으로 시작한다면, 이 때에는 전술한 공정에 의하여 좌선형 화합물 L이 생성될 수 있다.

본 발명은 하기 구조식을 가진 화합물 또는 이들의 산부가염을 제조하는 새로운 방법을 제공하는 있는바, 그 특징은 하기 (가)-(다)과 같다.

상기식에서,

R는 하이드록시 보호기로, 바람직하게는 저급 알킬이며, 가장 바람직하게는 메틸기이며,

R³은 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기,

R⁴는 또는 저급 알킬기,

R⁵는 저급 알킬기, 알릴기 또는 프로파르길기이다.

(가) 하기 구조식의 화합물은 아민의 제4급화를 방지하는 전자 공여 보호기와 반응시켜 질소환을 치환시킨다.

상기 식에서,

R,R³및 R⁴는 앞에서 정의한 바와 같다.

(나) 그 결과 보호된 화합물은 강염기, 바람직하게는 알칼리 금속 수화물로 처리한 다음 알킬화시켜 대응하는 9-OR⁵가 치환 화합물(단, R,R³,R⁴및 R⁵는 앞에서 정의한 바와 같음)을 생성하거나, 또는 디아조(저급) 알칸 또는 트리(저급) 알킬옥소늄 플루오르 붕산염으로 상기보호된 화합물을 처리하여 9-OH관능기를 알킬화 한다.

(ㄷ) 그리고, 공지의 방법으로 전자 공여 보호기를 제거하여 하기 구조식의 화합물을 생성한다.

[실시예 1]

3,4-디하이드로-7-메톡시-1-메틸-2(1H)-나프탈렌온(Ⅱa).

건조 벤젠 200㎖에 50g(0.284몰)의 3,4-디하이드로-7-메톡시-2-(1H)-나프탈렌온(Ⅰ)이 함유되어 있는 진탕 용액에 벤젠 50㎖에 용해되어 있는 40.5g(0.5몰) 피롤리딘을 질소하에서 5-10분간에 걸쳐서 가한다. 이들 혼합물을 1시간 가량 환류시키고, 물 5㎖을 단스타크 기구에 모은다. 이 혼합물을 냉각시키고, 서서히 300㎖의 벤젠에 용해한 0.5몰 요오드화 메틸에 가한다. 이들 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 200㎖의 물을 이들 반응액에 가하고 환류시킨다. 30분후에 혼합물을 냉각시키고, 벤젠층을 분리하여 중조로 포화된 물로 세척한 후 건조시켜서 증발하여 건고시킨다. 그 결과 생성된 잔유물을 증류하여 화합물Ⅱa를 얻는다. 적외선 및 핵자기 공명 스펙트라와 이들 구조가 일치되었다.

[실시예 2]

1-(2-벤질메틸아미노에틸)-7-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-2(1H)-니프탈렌온 하이드로젠옥살레이트(Ⅲa).

벤젠 100㎖에 용해한 수소화나트륨 0.14몰의 환류 현탁액에 벤젠 40㎖에 용해한 7-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-2(1H) 나프탈렌온(Ⅱa) 용액 0.12몰을 가한다. 1시간동안 환류시킨후, 이들 혼합물을 벤젠 100㎖에 용해한 2-벤질메틸아미노 에틸클로라이드 0.12몰의 용액으로 처리하고 가열하에 18시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 물로 세척하고 희염산으로 추출한다. 산추출물을 수산화암모늄으로 중화시키고, 에테르로 추출하면 오일성분이 생성되는데, 이것은 옥살레이트(Ⅲa)염으로 전화될 수 있다. (수율: 78%, 비점 : 137-139℃).

원소분석 : C₂₂H₂₇NO₂ㆍC₂H₂O₄

계산치 : C,67.43 : H,6.84 : N,3.28

실측치 : C,67.25 : H,7.05 : N,3.50

[실시예 3]

2-벤질-2′-메톡시-5-메틸-9-옥소-6,7-벤조모르판메틸 브롬마이드(Ⅳa).

화합물 Ⅲa을 수산화나트륨 용액으로 처리하여 하이드로브롬마이드염으로 전화시켜 에테르로 추출하고, 다음에 HBr로 처리하여 분리한다. 0.21몰의 하이드로브롬마이드염은 450㎖의 초산에 용해시키고, 초산 50㎖와 브롬 11.2몰이 함유된 용액으로 서서히 처리하여 30분간 교반시킨다. 이들 혼합물을 2리터의 “스켈리솔브 B”(스켈리오일 컴페니의 상표며, 주로 n-헥산으로 조성되어 있음)로 희석하여 질소하에서 냉각시킨다. “스켈리솔브 B”층을 점착성 침전물로부터 경사하다. 이들 잔유물을 물과 에테르 층 사이에서 분획한다. 이들 이상계(二相系)를 농수산화암모늄으로 염기화 시킨다. 이들 층을 즉시 분리하여 수성층을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물의 농축상태는 오일상태이다. 이 오일을 아세톤 내에 취하여 수시간 교반시켜서 결정형 고체로서 화합물(Ⅳa)을 얻는다. 수율 : 76%,

[실시예 4]

2,5-디메틸-2′-메톡시-9-옥소-6,7-벤조모르판(Ⅴa).

탄소 위에 수소 및 필라듐(10%)을 사용하여 초산 중에서 화합물을 환원시키면 표제의 화합물 Ⅴa을 얻게 된다.

수율 : 92%,

비점 : 145-149℃.

이 화합물은 공지된 물질이다. [이이.엘.메이 및 공동연구자, J. Org. Chem., 25, 1386(1960)]. 이 합성은 이들 계열 화합물을 제조하는데 대표적인 개선된 방법이다.

[실시예 5]

2,5-디메틸-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모루판(Ⅵa).

0.02몰의 2,5-디메틸-2′-메톡시-9-옥소-6,7-벤조모르판 Ⅴ 및 8g의 코발트클로라이드헥자하이드레이트를 에타놀(95%)에 용해하고 약간 열을 가한 후에 상온에서 1/2시간동안 교반시켰다. 여기에 수소화나트륨붕소 4g을 진탕시키면서 질소하에서 조금씩 가했다. 그 결과 생성된 흑색혼합물을 질소하에 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 6N-염산 75㎖를 조심스럽게 가하고 감압하에서 에타놀을 제거했다. 이때 생성된 청색용액은 농수산화암모늄으로 염기화하고 염화메틸렌으로 추출했다. 이 추출물은 건조 농축시키면 4.9g의 결정형 물질을 얻었는데, 기액 크로마토그라피 분석결과, α-하이드록시 이성체가 88%, β-하이드록시 이성체는 9%임이 판명되었다. 초산에틸 “스켈리솔브 B”(스켈리오일컴페니 상표이며, n-헥산이 주성분임)로 결정화시키면 순수한 α-이성체 Ⅵa을 얻었는데, 융점은 115.0-116.5℃이었다. (하기 문헌 2에서는 융점이 115.5-117℃임).

1. 제이. 지이. 머어, 제이, 에이치, 에이저 및 이이. 엘. 메이. J. Org. Chem., 25, 3386(1960).

2. 에이치. 쿠기타 및 이이. 엘. 메이. J. Org. Chem. 26, 1954(1961).

[실시예 6]

9α-하이드록시-2′-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(Ⅶa) 하이드로젠옥살레이트.

화합물 Ⅴa 0.014몰을 초산무수물 50㎖로 수증기조 온도에서 2시간동안 아세틸화시켜, 9α-아세톡시 화합물을 생성시켰다. 이 물질을 벤젠 75㎖에 취하여 탄산칼륨 2g과 에틸 클로로프롬산에틸로 처리한후 환류 온도하에 18시간동안 가열했다. 이렇게 얻어진 혼합물을 물, 희염산 및 포화 염솨소다로 세척했다.

수성층을 벤젠으로 2회 이상 추출했다. 벤젠층을 건조시키고(K₂CO₃) 농축시켜서 9α-아세톡시-2-카브에톡시-2′-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판을 얻었다. 이 물질을 수산화칼륨(25g-85%입상)으로 95%의 에타놀(125㎖)중에서 66시간동안 환류시키면서 가수분해시켰다. 에타놀을 감압하에서 제거한다. 이 잔유물을 희중탄산소다로 처리하고 염화메틸렌으로 추출하여 표제 화합물 Ⅶa을 얻었는데, 이 화합물은 95%의 에타놀 내에서 하이드로젠 옥살레이트로 변한다. 수율 : 89%. 융점 : 212-215℃.

원소분석 : C₁₄H₁₉NO₂ㆍC₂H₂O₄

계산치 : C,59.43 : H,6.55 : N,4.33

실측치 : C,59.58 : H,6.31 : N,4.44

[실시예 7]

2-사이클로프로필메틸-2′,9α-디메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XIa) 하이드로클로라이드.

염화메틸 50㎖ 및 트리에틸아민 8㎖에 용해한 화합물 Ⅶa의 유리염기 0.015몰을 질소하에서 2.3㎖의 사이클로프로필 카르보닐 클로라이드로 처리하였다.

이 반응 혼합체를 1시간 동안 교반시키고, 메탄올 72㎖로 처리하여 5분간 교반하고 농축하여 건조시켰다. 이 잔유물을 톨루엔에 취하여 희염산, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척했다. 톨루엔 추출물을 건조 농축시켜서 2-사이클로프로필카보닐-2′-메톡시-9-하이드록시-5-메틸-6,7-벤조모르판을 얻었다.(IXa, 수윤 : 약100%; GLC 분석결과 순도는 98%이상임). 디메틸포름아미드(25㎖)에 용해한 화합물(Ⅸa)의 용액을 질소하에서 디메틸포름아미드 10㎖에 용해한 NaH(0.015몰)의 현탁액에 첨가하였다. 1/2시간 후에 요오드화 메틸을 시간당 2분량씩(매시간당 1㎖)가하고, 다시 16시간동안 더 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔유물을 물로 처리하고 염화 메틸렌으로 추출하면, 2-사이클로프로필카르보닐-2′-9α-디메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판이 생성되었다. [Xa, 수율 : 약100%, GLC 분석결과 순도는 98% 이상임].

이 물질을 테트라푸란내에서 LiA1H₄로 16시간 동안 환원시켜서 이 화합물을 얻는데 결정형 염산염의 형태로 분리된다.(1.4g)수율% 85%; 융점 : 230-233℃.

원소분석 : C₁₉H₂₇NO₂ㆍHCI

계산치 : C,67.54 : H,8.35 : N,4.15

실측치 : C,67.58 : H,8.46 : N,4.36

[실시예 8]

2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XIIa).

디메틸포름아미드 80㎖내에서 화합물 XIa(0.0028몰)과 소듐티오에톡시드(수소화나트륨과 에틸메르캅탄으로 제조된) 0.05몰의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔유물을 톨루엔으로 처리하고 희염산으로 추출하였다. 이 산성 추출물을 염기화(Na₂CO₃)하여 염화메틸렌으로 추출하여 화합물 XIIa을 얻는데, 이것은 아세토니릴로부터 결정화시켰다. 융점 : 188-189℃.

원소분석 : C₁₈H₂₅NO₂

계산치 : C,75.22 : H,8.77 : N,4.87

실측치 : C,75.31 : H,8.85 : N,5.18

[실시예 9]

5,9β-메메틸-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(Ⅶb)푸마르산염.

9α-하이드록시-2′-메톡시-2,5,9β-트리메틸-6,7-벤조모르판 0.032몰[메이등이 J. Org. Chem. 26, 188(12961)에서 제조 보고한 화합물]과 탄산칼륨 26g을 벤젠 150㎖에 가한 환류 혼합물을 벤젠 100㎖와 클로로포름산트리클로로에틸 0.095몰로된 용액으로 처리하였다. 60시간 동안 환류 온도에서 가열한 후에, 반응 혼합물을 200㎖의 물로 처리하고 1/2시간 동안 교반하였다. 벤젠층을 분리하여 포화 염화나트륨으로 세척 건조하고(MgSO₄), 농축시켜서 2-트리클로로카보에톡시-5,9β-디메틸-9α-하이드록시-2-메톡시-6,7-벤조모르판을 얻는다. 이 물질을 100㎖ 초산 100㎖에 취하여 1/2시간 이상 질소하에서 초산 100㎖과 아연 40g으로 된 현탁액에 가하였다. 첨가 종료 후에, 아연(20g)을 더 가하고 1시간 동안 계속하여 교반시킨다. 아연은 여과하여 제거하고 여액을 농축시킨다. 이들 잔유물을 회수산화암모늄으로 처리하고 클로로포름으로 수회 추출하여 화합물 Ⅶb을 얻는데, 이 화합물을 n-프로판올 내에서 푸마르산 3.9g과 반응시켜 마푸르산염으로 전환시켰다. 융점 : 250℃이상.

원소분석 : C₁₅H₂₁NO₂½C₄H₄O₄

계산치 : C,66.86 : H,7.59 : N,4.59

실측치 : C,66.92 : H,7.83 : N,4.66

[실시예 10]

2-사이클로프로필카보닐-5,9β-디메틸-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(Ⅸb).

염화메틸렌클로라이드 30㎖와 트리에틸아민 4㎖에 용해한 Ⅶb(0.012몰)(유리염기)가 함유된 용액을 염화메틸렌 20㎖와 사이클로프로필카르보닐클로라이드 0.02몰이 함유된 용액으로 처리하였다. 실온에서 몇 시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 희염산, 물 및 희탄산소 다로 세척하였다. 건조(MgSO₄) 농축시켜서 유기 용매로 추출하여 화합물 Ⅸb을 얻었는데, 이 화합물을 95% 에탄올에서 결정화시킨 것이었다.

[실시예 11]

2-사이클로프로필메틸-2′-9α-디메톡시-5,9β-디메틸-6,7-벤조모르판(XIb)푸마르산염.

질소하에 교반하면서 디메틸포름아미드 30㎖에 화합물 Ⅸb(0.00635몰)이 함유된 용액을 수소화나트륨(광유 중에 현탁시킨 60%의 현탁액 760㎎)으로 처리하였다. 다시 요오드화 메틸 1㎖를 1시간후에 가하고 계속 18시간 동안 교반시켰다. 초산 수적을 가한후, 감압하에서 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔유물로 물로 처리하고 염화메틸렌으로 추출하여 광유가 혼입된 2-사이클로프로필카르보닐-2′,9α-디메틸-5,9β-디메틸-6,7-벤조모르판 Xb를 얻었다. 이 광유는 n-펜탄으로 처리하여 제거하고 아세토니트릴로 추출한 결과, 상기 화합물 Xb(GLC에 의한 순도 96%)가 생성되었다. 상기 Xb 물질을 테트라하이드로푸란 내에서 720㎎의 LiA1H₄로 환원시켜 결정형 수소 푸마르산염인 화합물 XIb을 얻었다. 2.1g, 수율 : 78%, 융점 : 154-155℃.

원소분석 : C₂₀H₂₉NO_2ㆍC₄H₄O₄

계산치 : C,66.80 : H,7.71 : N,3.25

실측치 : C,66.54, 66.44 : H,7.86, 8.00 : N,3.73, 3.43

[실시예 12]

2-사이클로프로필메틸-5,9β-디메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-6,7-벤조모르판(XIIb) 푸마르산염.

실시예 8의 방법에서 화합물 XIa 대신에, 동몰량의 화합물 XIb을 사용하여 화합물 XIa의 푸마르산수소염을 얻었다. 융점 : 191-194℃.

원소분석 : C₁₉H₂₇NO_2ㆍC₄H₄O₄

계산치 : C,66.16‥ H,7.48 : N,3.36

실측치 : C,65.63 : H,7.76 : N,3.01 : H₂O, 0.35

[실시예 13]

2-사이클로부틸메틸-2′,9α-디메톡시-5,9β-디메틸-6,7-벤조모르판(XIc)푸마르산염.

(가). 실시예 10에서 사이클로프로필 카르보닐클로라이드 대신에 본 실시예에서는 동몰량의 사이클로부틸카르보닐클로라이드를 사용하여 2-사이클로부틸카르보닐-5,9β-디메틸-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판 Ⅸc을 얻었다.

(나). 화합물 Ⅸb 대신에 동몰량의 Ⅸc을 사용하여 실시에 11의 방법에 따라 3/2 마산염으로서 화합물 Xc를 생성시켰다. 융점 : 150-151℃.

원소분석 : C₂₁H₃₁NO_2ㆍ3/2(C₄H₄O₄).

계산치 : C,64.39 : H,7.41 : N,2.78

실측치 : C,64.24 : H,7.70 : N,2.61

[실시예 14]

2-사이클로부틸메틸-5,9β-디메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-6,7-벤조모르판(XIIc)푸마르산염.

실시예 8의 방법에서의 화합물 XIa대신에 동몰량의 화합물 XIc를 사용하여 브롬수소염으로서 분리된 화합물 XIIc을 생성시켰다. 융점. 223-226℃.

원소분석 : C₂₀H₂₉NO₂ㆍHBr

계산치 : C,60.60 : H,7.63 : N,3.53

실측치 : C,60.40 : H,7.54 : N,3.54

브롬화수소와 염산염은 최소량의 무수 에타놀에 아민을 용호시켜서 제조하는데, 미리 HBr이나 HCI 기체를 가압하에 에타놀에 가하여 만들어진 Hbr 및 HCI의 무수 에타놀 용액을 서서히 가했다. 디에틸에테르를 서서히 스크레칭하면서 가하여 염을 침전시켰다. 이 염을 여과 수집하고 재결정하여 순수하게 분리한다.

[실시예 15]

(±)-2.5-디메틸-2′-메톡시-9-옥소-6,7-벤조모르판(Ⅴa)분해.

(가). (+)-2,5-디메틸-2′-메톡시-9-옥소-6,7-벤조모르판(+)-주석산수소염.

화합물 Ⅴ(라세믹) 0.072몰과(+)-주석산 0.072몰의 혼합물을 물 150㎖와 에타놀(95%)[30㎖에 취하여 여과한 후, 150㎖로 농축하고 0-5℃에 보관하여 결정화시킨다. 이 결정을 수집하여 에타놀(95%)로 세척하고 수성에타놀(50%)로 재결정하여, (+)-2,5-디메틸-2′-메톡시-9-옥소-6,7-벤조모르판(+)주석산수소 이함수물을 생성시켰다(10.1g). 수율 : 66%.

원소분석 : C₁₅H₁₉NO₂ㆍC₄H₆O₆ㆍ2H₂0

계산치 : C,52.89 : H,6.78 : N,3.25 : H₂O, 8.3

실측치 : C,52.89 : H,7.07 : N,3.17 : H₂O, 8.94

상기 유리염기는 물에 상기 주석산염을 용해하고 탄산소다로 이용액을 염기성으로 되게 함으로써 분리되었다. 이 혼합물을 디에틸에테르로 추출하여 수세하고, 무수황산소다위에서 건조시켜 여과하고 진공건조시켰다. 이 유리 염기의 선광도는

+86.5°이다. (cl. 038.95% 에타놀).

(나)(-)-2,5-디메틸-2′-메톡시-9-옥소-6,7-벤조모르판(-)-하이드로젠탄투에이트

상기 (가)항에서의 (+) 이성체로부터의 최초 모액을 탄산소다로 염기화시키고, 염화메틸렌으로 추출하여 10.3g의 오일성분을 얻었다. 이 오일성분을 6.5g의 (-)주석산으로 처리하고 100㎖의 물과 고온의 에타놀에 가하여 여과하고, 약 100㎖가 되도록 농축하여 0-5℃에 냉각하여 결정화시킨다. 이 결정을 수집하여 50% 수성 에타놀(50%) 100㎖로 재결정하여 10.6g(68% 생성율)의 (-)-2,5-디메틸-2′-메톡시-9-옥소-6,7-벤조모르판(-)주석 산수소염 10g을 얻었다. 융점 : 157.5-158.5℃

-48.50°(c 1.048, 물).

원소분석 : C₇₅H₁₉NO₂ㆍC₄H₆O₆ㆍ2H₂O

계산치 : C,52.89 : H,6.78 : N,3.25 : H₂O, 8.35

실측치 : C,52.17 : H,6.99 : N,3.00 : H₂O, 9.10

상기 유리염기는 상기(가)항에서 기술한 바와 같이 분리하였으며, 선광도는

-88.5°(c, 1.054,95% 에타놀)이다.

[실시예 16]

(-)-2,5-디메틸-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판[(-)-Ⅵa].

촉매로서 산화백금 150㎖을 사용하여 에타놀(95%) 250㎖중에서 (-)-2,5-디메틸-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(유리염기)을 파르(Parr)식 교반기 상에서 수첨반응시켰다. 이론적인 결과는 1.5시간 후에 관찰하였다. 촉매는 여과하여 제거하고, 여액을 건조농축하여 톨루엔으로부터 재결정한 결정형 잔유물을 얻었다. 수율 : 96%; 융점 : 146.5-148℃;

-56.5°(c, 1.022, 95% 에타놀). GLC분석에 의하면 하나의 수순한 화합물임이 판명되었다(α-이성체만).

원소분석 : C₁₅H₂₁NO₂

계산치 : C,72.84 : H,8.56 : N,5.66

실측치 : C,73.29 : H,8.62 : N,5.66

[실시예 17]

(-)-9α-하이드록시│2′-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판[9(-)-Ⅶa].

(-)-Ⅵa 0.033몰과 탄산칼륨 16.5g이 톨루엔 160㎖에 함유되어 있는 혼합물을 교반하에 클로로포름산트리클로로에틸 16.5㎖로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 18시간동안 가열했다.

냉각한 후, 이 혼합물을 물 100㎖로 처리하여 형성된 층을 분리시켰다. 이 수성층을 다시 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔 추출물은 세척(포화 염화나트륨)하고, 건조(K₂CO₃) 농축시킨다. 잔유물을 메탄올(120㎖)-물(12㎖) 혼합용액에 취하여 냉각시키고, 수산화칼륨 12으로 처리하여 0-5℃에서 45분간 교반하였다.

초산 12㎖를 가하고, 그 용액을 농축시킨다. 잔유물을 희황산으로 처리하고 톨루엔으로 추출하여(-)-2-트리클로로카르보에톡시-9α-하이드록시-2′-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판을 얻었다. 이 물질을 초산 100㎖에 가하고 질소하에 50㎖의 초산에 15g의 아연이 함유된 가온된 현탈액에 서서히 첨가한다.

최초 반응의 종료된 후에, 이 혼합물을 환류 온도에서 1/2시간 동안 가열한다. 이 잔유물을 수산화암모늄으로 처리한 후 클로로포름으로 추출하여 (-)-Ⅶa 8g(100%생성율)을 얻었는데, 이것은 GLC에 의하여 약 97%의 순도를 나타냄을 알았다. 이 물질은 결정형 염산염을 형성하고 있다. 융점 : 250℃이상;

-29.6°(c, 1.015, 95% 에타놀).

원소분석 : C₁₄H₁₉NO₂ㆍHCI

계산치 : C,62.33 : H,7.47 : N,5.19

실측치 : C,62.31 : H,7.22 : N,5.56

[실시예 18]

(-)-2-사이클로프로필메틸-2′-9α-디메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판[(-)-XIa].

실시예 7에서의 화합물(Ⅶa) 대신에 동몰량의 (-)-Ⅶa화합물을 사용하여 [(-)-XIa] 화합물을 알루미나 상에서 행한 크로마토그라피(벤젠-에테르로 용출한)에 의해 정제한 뒤에 92%의 수율로 얻었다.

최초 반응시에는 염화메틸렌 대신에 톨루엔을 사용한다. 생성물은 옥살레이트염으로 결정형이 된다. 융점 : 185.5-186.5℃,

-48.9°(c, 0.966, 96% 에타놀).

원소분석 : C₁₉H₂₇NO₂C₂H₂O₄

계산치 : C,64.43 : H,7.47 : N,3.58

실측치 : C,64.32 : H,7.31 : N,3.70

[실시예 19]

(-)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판[(-)-XIa].

실시예 8에서의 화합물(XIa) 대신에 동몰량의 [(-)-XIa]화합물을 사용하여 표제의 화합물을 생성시켰다. 융점 : 180.0-180.5℃.

원소분석 : C₁₈H₂₅NO₂

계산치 : C,75.22 : H,8.77 : N,4.87

실측치 : C,75.62 : H,8.50 : N,4.69

[(-)-XIIa] 화합물은 결정형 푸마르산염을 형성한다. 융점 : 179.0-180.0℃;

-57.4°(c, 1.011, 95% 에타놀).

원소분석 : C₁₈H₂₅NO₂ㆍ

(C₄H₄O₄)

계산치 : C,69.54 : H,7.88 : N,4.06

실측치 : C,69.70 : H,7.87 : N,3.78

[실시예 20]

(+)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판[(+)-XIIa].

실시예 16-19에서의 좌전성 이성체 대신에 동몰량의 우전성 이성체(+)-Ⅵa을 사용하여 표제의 화합물(+)-XIIa을 얻었다. 융점 : (-)푸탈산염과 같다. 즉, 147.0-148℃,

+37.3°(c, 1.002, 95% 에타놀).

원소분석 : (C₁₈H₂₅NO₂)₂ㆍC₄H₆O₆ㆍ½H₂O

계산치 : C,64.67 : H,7.87 : N,3.77 : H₂O, 2.42

실측치 : C,65.14 : H,7.68 : N,4.10 : H₂O, 3.14

[실시예 21]

2-사이클로프로필메틸-9α-에톡시-2′-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XId).

실시예 7에서의 요오드화 메틸 대신에 동몰량의 요오드화 에틸을 사용하여 염산염으로 부분리되는 화합물(XId)을 얻었다. 수율 : 83%, 융점 : 236-240℃.

원소분석 : C₂₀H₂₉NO₂ㆍHCI

계산치 : C,68.26 : H,8.59 : N,3.98

실측치 : C,68.65 : H,8.56 : N,4.13

[실시예 22]

2-사이클로프로필메틸-9α-에톡시-하이드록시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XIId).

실시예 8에서의 화합물(XIa) 대신에 동몰량의 화합물(XId)을 사용하여 1몰의 아세톤 용매가 함유된 염산염으로 분리된 표제의 화합물을 얻었다. 융점 : 136-145℃.

원소분석 : C₁₉H₂₇NO₂ㆍHCIㆍC₃H₆O

계산치 : C,66.78 : H,8.60 : N,3.54

실측치 : C,67.15 : H,8.60 : N,3.85

[실시예 23]

9α-알릴옥시-2-사이클로 프로필메틸-2′-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판 하이드로 클로라이드(XIe).

실시예 7에서의 요오드화 메틸 대신에 동몰량의 브롬화알릴을 사용하여 염산염으로서 표제의 화합물(XIe)을 얻었다. 융점 : 222-227℃.

원소분석 : C₂₅H₂₉NO₂ㆍHCI

계산치 : C,69.30 : H,8.31 : N,3.85

실측치 : C,69.21 : H,8.38 : N,3.95

[실시예 24]

9α-알릴옥시-2-사이클로프로필메틸-2′-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XIIe).

화합물(XIa) 대신서 동몰량의(XIe)를 사용하여 실시예 8과 동일하게 반응시켜 염산염으로서 분리된 화합물(XIIe)을 얻었다. 융점 : 225-260℃.

원소분석 : C₂₀H₂₇NO₂ㆍHCI

계산치 : C,68.65 : H,8.07 : N,4.00

실측치 : C,68.39 : H,7.94 : N,4.22

[실시예 25]

2-사이클로프로필메틸-2′-메톡시-5-메틸-9α-프로파르길옥시-6,7-벤조모르판(XIf)염산염.

메틸-요오드 대신, 동몰량의 브롬화 프로파르길을 사용하여 실시예 7과 동일하게 반응시키면 화합물(XIf)가 염산염으로 단리되었다.

[실시예 26]

2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-5-메틸-9α-프로파르길옥시-6,7-벤조모르판(XIIf).

화합물(XIa)을 사용하는 대신에 동몰량의(XIf)를 사용하여 실시예 8과 동일하게 반응시키면 화합물(XIIf)가 얻어진다.

[실시예 27]

3,4-디하이드로-7-메톡시-1-에틸-2(1H) 나프탈렌온(XIIk).

무수벤젠 200㎖에 화합물 Ia(3,4-디하이드록시-7-메톡시-2(1H)나프탈렌온) 50g(0.284몰)을 교반시킨 용액에 질소압하여서 5-10분간에 걸쳐서 벤젠 50㎖에 용해되어 있는 피롤리돈 40.5g(0.5몰)을 가하였다. 이들 혼합물을 1시간동안 환류시키고, 5㎖의 수분을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에 모은다.

이렇게 얻은 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 이 반응 혼합물에 200㎖의 물을 가하고 다시 환류시킨다. 30분후에 이 혼합물을 냉각시켜서 벤젠층을 분리하고 황산소다로 포화된 물로 세척한 후에 증발건조시킨다. 잔유물을 증류하여 화합물(Ⅱk)을 얻는다.

[실시예 28]

1-(2-벤질메틸아미노에틸)-7-메톡시-1-에틸-3,4-디하이드로-2(1H) 나프탈렌온 하이드로젠옥살레이트(Ⅲk).

40㎖의 벤젠에 용해된 0.12㎖의 7-메톡시-1-에틸-3,4-디하이드로-2(1H)나프탈렌온(Ⅱk)이 함유된 용액을 벤젠 100㎖와 수소화나트륨 0.14㎖로 된 환류 현탁액에 가한다. 1시간동안 환류시킨후, 이 혼합물을 벤젠 100㎖와 2-벤질메틸-아미노에틸클로라이드 0.12㎖로 된 용액으로 처리한 후, 18시간동안 환류온도에서 가열한다. 이 반응 혼합물을 물로 세척하고 희염산으로 추출한다. 산성 추출물을 수산화암모니아로 중화하고 에테르로 추출하면 옥살레이트염(Ⅲk)로 전화되는 유액성분을 얻는다.

[실시예 29]

2-벤질-5-에틸-2′-메톡시-9-옥소-6,7-벤조-모르판 메토브로마이드(Ⅳk).

화합물(Ⅲk)를 수산화나트륨 용액으로 처리하여, 에테르로 추출하여 단리시킨 다음, HBr로 처리하여 보롬화 수소염으로 전환시킨다. 이 브롬화수소염을 아세톤에 용해시키고, 50㎖의 초산 내에서 브롬용액으로 서서히 작용시켜 30분간 교반한 후, 21의 “스켈리 솔브B”(스켈리 솔브 B: 스켈리 오일 컴페니의 상품명으로 주성분은 n-헥산이다)로 희석한 다음 질소하에서 냉각한다. “스켈리 솔브B”층을 점결성 침전에서 경사시키고, 잔유물을 에테르와 물 사이에서 용해하여, 두 층을 농암모니아수로 염기성이 되게 한다음, 그 층을 곧 분리하여 수층을 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 농축하면 오일상이 된다. 이 오일상을 아세톤에서 취하여 수시간 교반하면 고체 결정성 화합물(Ⅳk)를 얻는다.

[실시예 30]

5-에틸-2′-메톡시-2-메틸-9-옥소-6,7-벤조모르판(Ⅴk).

탄소 위에서 수소 및 팔라듐(10%)을 사용하여 아세톤 중에서 Ⅳk를 환원한다.

[실시예 31]

5-에틸-9α-하이드록시-2′-메톡시-2-메틸-6,7-벤조모르판(Ⅵk).

에탄(95%)올 100㎖ 중의 5-에틸-2′-메톡시-2-메틸-9-옥소-6,7-벤조모르판 Ⅴ0.02몰 및 염화제일코발트 6함수물 8g으로 된 혼합물을 약간 가온하여 용해시키고, 실온에서 30분간 교반한다. 질소하에서 교반시키면서 4g의 수소화나트륨 붕소를 소량씩 적가한다. 흑색의 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 질소하에 교반하고 6N-염산 75㎖를 조심스럽게 가하고, 감압하에서 에타놀을 제거한다. 그 결과 생성된 청색 용액을 농암모니아수로 염기성이 되게 하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 건조하고 추출물을 농축하면 요구하는 9α-이성체(Ⅵk)가 얻어진다.

[실시예 32]

5-에틸-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(Ⅶk) 하이드로젠옥살레이트.

화합물(Ⅵk) 0.014몰을 증기옥에서 2시간 동안 무수 초산 50㎖로 아세틸화하면 9α-아세톡시 화합물이 된다. 이 물질을 벤젠 75㎖ 중에서 탄산칼륨 2g 및 클로로포름산에틸 5㎖로 처리하고 환류온도에서 18시간 가열한다. 반응 혼합물을 물, 희염산 및 포화식염수의 순서로 세척하고, 수성층을 벤젠으로 2회 이상 추출한 다음, 벤젠층을 탄산칼륨으로 건조 농축하면, 9α-아세톡시-2-카르베톡시-2′-메톡시-5-에틸-6,7-벤조모르판이 생성된다. 이 물질을 환류하는 95% 에타놀 125㎖중에서 66시간 동안 수산화칼륨(25g-85%-펠렛트)으로 가수분해한다. 에타놀은 감압하에 제거하고 잔여물을 희석 중조로 처리하고 염화메틸렌으로 추출하면, 95% 에타놀 중에서 그의 하이드로젠 옥살레이트로 전환하는 생성물(Ⅶk)가 얻어진다.

[실시예 33]

2-사이클로프로필메틸-2′,9α-디메톡시-5-에틸-6,7-벤조모르판(XI k) 염산염.

염화메틸렌 50㎖ 및 트리에틸아민 8㎖ 중의 화합물Ⅶk의 유리염기 0.015몰을 질소하에서 사이클로프로필카르보닐클로라이드 2.3㎖로 처리한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 다음 7㎖의 메타놀로 처리하고 5분간 교반한 후 증발 농축시킨다. 잔유물을 톨루엔에 넣고 희염산, 물 및 탄산나트륨 포화 수용액순으로 세척한다. 건조한 후, 톨루엔 추출물을 농축하면서 2-사이클로프필카르보닐-2′-메톡시-9α-하이드록시-5-에틸-6,7-벤조모르판(Ⅸk)가 생성된다. (XXk)의 25㎖ 메틸포름아마이드 용액을 질소하에서 10㎖의 디메틸포름아미드 중의 NaOH 0.015몰의 현탁액에 가하고, 30분후, 요오드화메틸을 1시간 간격으로 하여 두 부분으로 가하고(매시간 1㎖), 이 혼합물을 16시간 더 교반한다. 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔유물을 물로 처리하고 염화메틸렌으로 추출하면 2-사이클로프로필카르보닐-2′-9α-디메톡시-5-에틸-6,7-벤조모르판(Xk)가 생성된다. 이 물질을 테트라하이드로푸란 중에서 LiAlH₄로 16시간동안 환원하면 상기의 생성물을 얻으며, 결정성 염화 수소염으로 단리된다.

[실시예 34]

2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-5-에틸-9α-메톡시-벤조모르판(XIIIk).

디메틸포름아미드 80㎖중에 화합물 XIk 0.028몰 및 소듐티오에톡시드 0.05몰(소듐하이드라이드 및 에틸메르캅탄으로부터 제조한 것)로 된 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔유물을 톨루엔으로 처리하여 희염산으로 추출한다. 산추출물을 탄산나트륨으로 염기성으로 하고 염화메틸렌으로 추출하면 아세토니트릴로 결정화 하는 상기 화합물(XIIk)가 생성된다.

[실시예 35]

3,4-디하이드로-7-메톡시-1-알릴-2(1H)-나프탈렌온(Ⅱm).

벤젠 50㎖에 용해된 필롤리딘 40.5g(0.5몰)을 5-10분에 걸쳐 질소하에서 Ⅰa[3,4-디하이드로-7-메톡시-2(1H)-나프탈렌온] 50g(0.0284몰)과 무수벤젠 200㎖로 된 교반용액을 가한다. 혼합물을 한시간 동안 환류하고 물 5㎖를 딘-스타르크 장치에 수집한다. 혼합물을 냉각하고 벤젠 300㎖에 용해된 60.5g(0.5몰) 보름화 알릴에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 3시간 환류하고 물 200㎖를 가한 후, 이것이 완전제거될 때까지 환류한다. 90분 후, 혼합물을 냉각하고 벤젠층을 분리하에 물로 세척한 후, 이어서 포화식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 건조 증발한다. 잔유물을 증류하면 상기한 화합물 52.20g(85% 수율)이 생성된다. 비점 : 106-112℃/0.01-0.05㎜Hg : I.R. 및 NMR 분광기로 그 구조를 분석하였다.

원소분석 : C₁₄H₁₆NO₂

계산치 : C, 77.74 : H, 7.45

실측치 : C, 77.47 : H, 7.50

[실시예 36]

3,4-디하이드로-7-메톡시-1-알릴-1-(2-디메틸아미노에틸)-2(1H) 나프탈렌온 하이드로마이드(Ⅲm).

무수벤젠 400㎖, 제3급 아민 알코올 22g(0.25몰) 및 수소화 나트륨 10.62g(0.25몰)과의 혼합물을 질소하에 30분간 환류하거나, 상기 수소화물이 전부 소실될 때까지 환류한다. 그리고, 벤젠 100㎖에 (Ⅱm) 화합물 47.2g을 서서히 가하여 과량의 아밀 알코올이 증류 제거되도록 한다. 다시 100㎖의 벤젠을 가하고 증류 제거한 다음, 벤젠 100㎖중에 2-클로로-N,N-디메틸-아미노에탄 28g(0.3몰)을 적가한다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류하고, 2회 수세하고 에테르로 희석한 후, 1N 염산으로 추출한다. 이 산성 추출물을 1시간 동안 60℃까지 가온하고, 냉각한 후 에테르로 추출하면, Ⅱm 화합물이 15g이 회수된다. 산성 추출물을 냉각하고 NH₄OH로 염기성으로 하고 에테르로 추출한다. 이 추출물을 탄산칼륨상에서 건조하고, 목탄으로 처리하여 여별한 후 건조 HBr로 처리하면 Ⅲm의 HBr염 33.87g(61.5% 수율)이 얻어진다. 메타놀/에테르로 재결정한 후, 이 화합물을 139-140℃에서 용해시킨다. IR 및 NMR로 그 구조를 결정하였다.

원소분석 : C₁₈H₂₅NO₂ㆍHBr

계산치 : C, 58.69 : H, 7.11 : N, 3.80

실측치 : C, 58.63 : H, 7.16 : N, 3.59

[실시예 37]

3-브로모-3,4-디하이드로-7-메톡시-1-알릴-1(2-디메틸아미노에틸)-2-(1H) 나프탈렌온 하이드로브로마이드(LⅤm).

염화메틸렌 100㎖ 및 테트라-하이드로푸란(THF) 300㎖에 (Ⅱm) 15g(41밀리몰)을 교반시킨 용액에 20.58g(41.5밀리몰)의 피롤리돈 하이드로-트리브로마이드와 THF 300㎖로 된 용액을 4시간에 걸쳐 암소에서 가한 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 철야 방치한다. 용매를 건고 증발시키고, 고체 잔유물을 이소프로판을 700㎖로 재결정하면 12.7g(68.5% 수율)의 (LⅤm)이 얻어진다. 융점 : 149-150℃, IR 및 NMR로 구조를 결정하였다.

원소분석 : C₁₈H₂₄NO₂BrㆍHBr

계산치 : C, 48.34 : H, 5.63 : N, 3.13

실측치 : C, 48.64 : H, 5.70 : N, 3.14

[실시예 38]

5-알릴-2′-메톡시-2-메틸-9-옥소-6,7-벤조모르판 메토브로마이드(LⅩm).

12.6g(0.228몰)의 (LⅤm) 브롬산염(LⅤm)을 빙수에 용해하여 분액 깔때기에 넣고 에테르로 덮는다. 농암모니아수를 충분히 가하여 혼합물을 알칼리성으로 하여 (Ⅵm)의 유리염기로 하고, 가능하면 신속히 이것을 분리한다. 에테르를 증발시킨 잔유물을 아세톤에 용해하고 철야 방치하면 6.55g(65.5% 수율)의 고체(LⅩm)이 얻어진다. 이소프로판올로 재결정한 결과, 융점은 175-177℃이다. IR 및 NMR로 구조를 결정하였다.

원소분석 : C₇H₂₁NO₂ㆍCH₃Brㆍ1/2HO

계산치 : C, 57.60 : H, 6.71 : N, 3.73

실측치 : C, 57.44 : H, 6.78 : N, 3.58

[실시예 39]

5-알릴-2′-메톡시-2-메틸-9-옥소-6,7-벤조모르판(Ⅴm).

25㎖의 1-옥탄올과 2g(5.46밀리몰)의 (LⅤm)으로된 현탁액을 환류하여 질소 분위기 중에서 15분간 가열한다. 냉각한 후, 혼합물을 0.5N 염산 40㎖에 붓고 100㎖의 석유에테르로 2회 추출하여 옥탄올을 제거한다. 수성층을 암모니아수로 염기성이 되도록 하여 유리 염기를 벤젠으로 추출하여 건조하고 용매를 증발시키면, 오일상의 Ⅵm 1.23g이 생성된다. 오일상을 물 5㎖과 수산 350㎎으로 된 용액으로 1시간 교반하고, 16시간동안 5℃에서 방치하여 분리된 고체를 여별하면 1몰의 결정수분을 함유한 Ⅴm 수산염 980㎎(수율 : 47%)이 생성된다. 융점 : 156-162℃. 물로 재개정하면 수분을 잃어버리고 융점이 160-161℃로 된다.

원소분석 : C₁₇H₂₁NO₂ㆍC₂H₂O₄ㆍH₂O

계산치 : C, 60.15 : H, 6.64 : N, 3.69

실측치 : C, 60.52 : H, 6.72 : N, 3.70

[실시예 40]

5-알릴-9α-하이드록시-2′-메톡시-2-메틸-6,7-벤조모르판(Ⅵm).

디이소부틸암모늄 하이드라이드(25% 용액 62㎖, ∼60 밀리몰) 용액을 150㎖의 무수테트라하이드로 푸란으로 희석하고 질소하에서 -45℃까지 냉각하였다. 100㎖의 건조 테트라하이드로 푸란과 8.58g(31.6밀리몰)의 (Ⅴm)으로 된 용액을 더 적가하여 -45℃에서 한시간 동안 교반한 후, 얻어진 절라틴양 물질을 감압하에서 농축한다. 잔유오일을 에테르에 용해하여 수세하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발하면, 알코올(Ⅵm) 8.88g이 생성된다. 잔유 오일을 에테르-석유 에테르(비점 : 30-60℃)로 결정화하면 결정형물질인(Ⅵm) 6.32g(72% 수율)이 생성된다. 모액을 메타놀-에테르 1:1의 혼합물을 사용하여 실리카겔 100g상에서 크로마토그라피에 의해 정제하면 순수한 알코올(Ⅵm) 2.00g(수율 : 23%)이 생긴다. 분석용 시료를 아세톤-에테르-석유 에테르(비점 30-60℃)로 재결정하면, 융점이 73-79℃로 되었다.

원소분석 : C₁₇H₂₃NO₂

계산치 : C, 74.69 : H, 8.48 : N, 5.12

실측치 : C, 74.26 : H, 8.73 : N, 5.19

[실시예 41]

5-알릴-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(Ⅶm) 하이드로젠옥살레이트.

실시예 6에서의 화합물(Ⅵa) 대신에 동몰량의 화합물(Ⅵm)과 반응시키면 상기의 화합물(Ⅶm)이 생성된다. 이 화합물을 메타놀-에테르로부터 옥살산염 결정에 의해 정제하면 융점 173-176℃의 시료가 얻어진다. 분석용 시료는 150℃/5×10^-4㎜Hg에서 유리염기의 분자 종류에 의해 정제하였다.

원소분석 : C₁₆H₂₁NO₆

계산치 : C, 74.10 : H, 8.16 : N, 5.40

실측치 : C, 73.92 : H, 8.27 : N, 5.36

[실시예 42]

5-알릴-2-사이클로프로필메틸-2′, 9α-디메톡시-6,7-벤조모르판(XIm).

a) 5-알릴-N-사이클로프로필카르보닐-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(Ⅸm).

디클로로메탄 200㎖ 및 트리에틸아민 5㎖ 하이드록시아민 Ⅵm 4.07g (15.7밀리몰)으로 된 용액을 질소하에 사이클로프로필카르보닐 클로라이드 1.08g(17.25밀리몰)에 적가하여 반응시킨다. 반응 혼합물을 희염산과 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하여 조생성물인 아미드(Ⅸm) 4.12g(80%)가 얻어진다. 벤젠-에테르로 결정화하여 융점 146-147℃의 시료를 얻었다.

원소분석 : C₂₀H₂₅NO₃

계산치 : C, 73.37 : H, 7.70 : N, 4.28

실측치 : C, 73.53 : H, 7.71 : N, 4.32

b) 5-알릴-N-사이클로프로필카르보닐-2′, 9α-디메톡시-6,7-벤조모르판(Xm).

벤젠으로 세척된 광산중에 분산시킨 55% 수소화나트륨 950㎎(21.9밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 125㎖에 현탁시킨 현탁액에 알코올(Ⅸm) 2.39g(7.30밀리몰)을 가하여 이 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하여 실온으로 냉각하고, 요오드화 메틸 5.18g(36.5밀리몰)으로 처리한 후 3시간동안 교반을 계속한다. 이 반응 혼합물을 물 500㎖에 붓고 벤젠으로 추출한다. 추출물을 수세하여 황산마그슘으로 건조하고, 감압증발하면 아미드(Ⅹm) 2.45g(정량적으로)이 얻어진다. 이 조생물을 160℃/5×10^-4㎜Hg에서 증발 증류에 의해 정제하였다.

원소분석 : C₂₁H₂₇NO₃

계산치 : C, 73.87 : H, 7.97 : N, 4.10

실측치 : C, 74.08 : H, 8.11 : N, 4.05

c) 5-알릴-N-사이클로프로필메틸-2′, 9α-디메톡시-6,7-벤조모르판(XIm).

아미드(Ⅸm) 2.30g(6.74밀리몰)을 건조 테트라하이드로푸란 125㎖와 수소화리튬 알루미늄 770㎎(20.2밀리몰)으로 된 현탁액에 가했다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하여 냉각하고, 물 0.77㎖, 20% NaOH 0.58㎖, 끝으로 물 2.70㎖의 순으로 가하여 과량의 수소화물을 파괴시켰다. 무기염을 여별하고 THF로 세척했다. 여액을 증발 건조하여 생성된 잔유 오일상 물질을 N-염산에 취하고 에테르로 추출했다. 수성상을 암모니아로 염기성으로 하고 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 수세하고 황산마그네슘상에서 건조하여 감압하에 용매를 제거한 결과, 1.97g(90% 수율)의 제 3급 아민(XIm)이 생성되었다. 그 염산염을 메타놀-에테르로 재결정 할 때, 그 융점은 156-157℃이었다.

원소분석 : C₂₁H₂₉NO₂

계산치 : C, 77.04 : H, 8.93 : N, 4.23

실측치 : C, 77.02 : H, 9.03 : N, 4.30

[실시예 43]

5-알릴-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-6,7-벤조모르판(XIIm).

에탄티올 1.70㎖(22.2밀리몰)에 질소하에 디에틸포름아미드 175㎖중에서 벤젠으로 세척한 광유에 분배시킨 55% 수소화나트륨 970㎎(22.2밀리몰)에 가하여 나트륨티오에톡시드 용액을 조제하였다. 이용액에 디메틸에테르(XIm) 1.32g(4.04밀리몰)을 가하고, 4시간동안 환류했다. 이 반응 혼합물을 빙수 500㎖에 붓고 염산으로 pH4로 조정하고 암모니아수로 염기성이 되게 한 후, 벤젠으로 추출하였다. 추출물을 수세하여 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 증발한 결과, 페놀(XIIm) 1.23g(97% 수율)이 생성되었다. 이 염산을 메타놀-에테르로 결정화되며, 융점은223-225℃이었다.

원소분석 : C₂₀H₂₇NO₂

계산치 : C, 76.64 : H, 8.68 : N, 4.47

실측치 : C, 76.59 : H, 8.80 : N, 4.39

[실시예 44]

2-사이클로프로필메틸-2′-9α-디메톡시-5-프로필-6,7-벤조모르판(XIn).

무수에타놀 20㎖와 (XIm) 0.600g(1.87밀리몰)으로 된 용액을 활성탄에 지지된 10%팔라듐 0.100g이 수용된 수첨기에 도입시켰다. 이 반응 혼합물을 60psi의 수소압하에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매는 여별하고 여액을 증발 건조하면 상기 화합물(XIn)이 생성된다.

[실시예 45]

2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-프로필-6,7-벤조모르판(XIIn).

실시예 8의 방법에서의 화합물(XIa) 대신에 동몰량의 화합물(XIn)를 반응시키면 실시예 60^A에서 제조한 것과 동일한 상기 표제의 화합물이 생성되었다.

[실시예 46]

2,5-디메틸-9β-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판하이드로브로마이드(Ⅵp).

에테르 200㎖와 (Ⅳa) 0.04몰로 된 현탁액을 테트라하이드로푸란과 이소프로필염화마그네슘 2.5몰의 용액 50㎖과 반응시켰다. 이 혼합물을 질소하에서 17시간 교반하여 냉각시킨 혼합물을 몰200㎖ 및 농브롬산 25㎖로 서서히 반응시켰다. 감압증발하여 에테르를 제거하고, 염화 메틸렌을 사용하여 상기 수성 혼합물을 추출하여 담조색 발포물질 17g을 얻었다. 이 발포 물질을 95%의 에타놀 200㎖에 취하고, 촉매로 탄소상에 지지시킨 수산화 팔라듐을 사용하여 파르식 교반기에서 수첨 분해하고, 2-프로판올로 재결정한 결과, 순수한 p10.3g(수율 : 78%)이 생성되었다.

문헌 : 에이치. 쿠키타 및 이이. 엘. 메이, J. Org. Chem, 26, 1954(1961).

[실시예 47]

9β-하이드록시-2′-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(Ⅶp).(Ⅵp) 유리염기 0.031몰 및 무수초산 90㎖와의 혼합물을 한 시간동안 100℃에서 가열하고 감압하에 무수초산을 제거한 다음, 잔유물을 탄산나트륨으로 처리하고 염화메틸렌으로 추출하여 정량적인 수율로 2,5-디메틸-2′-메톡시-9β-아세톡시-6,7-벤조모르판을 생성시켰다. 이 물질을 100㎖의 벤젠에 취하여 탄산칼륨 5g과 반응시키고, 질소하에서 26시간 환류가 열했다. 이 반응 혼합물을 물로 처리하여 벤젠층을 분리하여 희염산으로 세척하고, 포화 식염수로 세척하여 농축시킨 결과, 5-메틸-2′-메톡시-2-카베톡시-9β-아세톡시-6,7-벤조모르판이 생성되었다. 이 물질을 95%에탄올 250㎖에 취하여 수산화칼륨 30g으로 처리하고 질소하에서 90시간동안 환류 가열했다. 감압하에 에타놀을 제거하고, 잔유물을 10% 탄산나트륨 수용액으로 처리하고 염화메틸렌으로 추출하여 (Ⅶp) 7.2g(수율 : 100%)을 생성시켰다. 톨루엔으로 재결정하고 분석한 결과 순수한 물질 6.8g(수율 : 94%)이 생성되었다.

원소분석 : C₁₄H₁₉NO₂

계산치 : C, 72.07 : H, 8.21 : N, 6.00

실측치 : C, 72.08 : H, 8.03 : N, 6.08

[실시예 48]

2,5-디메틸-9-(스피로-β-에폭시)-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(XX).

2,5-디메틸-2′-메톡시-9-옥소-6,7-벤조모르판(Ⅴa) 0.05몰과 건조 디메틸술폭시드 125㎖로 된 용액을 질소 존재하에 교반하면서 55% 수소화나트륨 분산액(0.1몰)에 가하였다. 이 혼합물에 교반하면서 요오드화 트리메틸술포늄 0.1몰을 하였다. 질소 존재하에 4시간 교반한 후, 그 혼합물을 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 이 추출물을 건조 및 농축하면서 오일이 생성되는데, 이 오일은 기액 크로마토그라피(GLC) 분석에 의해 β-이성체 XX 86%를 함유함이 판명되었으며, 나머지 생성물의 6-7%는 α-이성체와 약간의 케톤 출발물질이라고 믿어졌다. 알루미나층 위에서 크로마토 그라피한 후에 사이클로 헥산으로부터 재결정한 결과 순수한 XX(수율 : 64%, 이성체 순도 : 95%)가 생성되었다. 융점 : 93-95℃

원소분석 : C₁₆H₂₁NO₂

계산치 : C, 74.10 : H, 8.16 : N, 5.40

실측치 : C, 73.89 : H, 8.30 : N, 5.36

[실시예 49]

9β-하이드록시-2′-메톡시-2,5,9α-트리메틸-6,7-벤조모르판염산염(Ⅵr).

테트라하이드로푸란 75㎖와 3,2,5-디메틸-9-(스피로-에폭시)-2-메톡시-6,7-벤조모르판(XX)0.028몰로 된 용액을 테트라하이드로푸란(THF) 25㎖와 수소화리튬알루미늄 0.045몰로 된 교반 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 16시간동안 25℃에서 교반하고, 2시간동안 환류 온도에서 가열하고, 그 반응 혼합물을 조심스럽게 5㎖의 황산나트륨의 포화 수용액으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 여액을 증발 건조시킨다. 잔유 오일을 염화수소물로 전환시키고 에타놀-초산에틸-물로부터 결정시켜 순수한 (Ⅵr) 염화수소 함수물(수율 :86%)를 생성시켰다. 융점 : 139.0-143.0℃. 각기 상이한 농도에서의 용액 자외선 스펙트라(CC1₄)에 의하면 β-OH 입체 구조임을 나타내는 OH기만이 결합됨을 알 수 있다.

문헌 : 이이. 엘. 메이 및 에이치. 쿠기타, J. Org. Chem. 26, 188(1974).

[실시예 50]

9β-아세톡시-2-카르베톡시-5,9α-디메틸-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(XXI)의 조제.

0.022몰의 9β-하이드록시-2′-메톡시-2,5,9α-트리메틸-6,7-벤조모르판(Ⅵr)을 50㎖의 무수초산으로 처리하고 증기욕상에서 3시간 가열했다. 감압하 상기 무수 초산을 제거한 후, 잔유물을 탄산나트륨회수용액으로 처리하고 벤젠으로 추출한다. 이 벤젠 추출물을 건조증발시켜 아세톡시 화합물인 9β-아세톡시-2,5,9α-트리메톡시-6,7-벤조모르판이 생성시켰다. 이 물질의 벤젠 용액을 탄산칼륨 2.5g 및 클로로포름산 에틸 6.5㎖(0.07몰)로 처리하여 16시간 환류 온도에서 가열했다. 이 화합물을 조심스럽게 1N 염산 120㎖로 처리했다. 그 층을 분리하고 수성층을 벤젠으로 추출했다. 이 두 층의 벤젠 추출물을 건조, 농축하고 95% 에타놀로 재결정하고 표제의 화합물(XXI)을 생성시켰다. 융점 : 87.5-88.5℃.

원소분석 : C₂₀H₂₇NO₅

계산치 : C, 66.46 : H, 7.53 : N, 3.88

실측치 : C, 66.18 : H, 7.62 : N, 3.75

[실시예 51]

5,9α-디메틸-9β-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(Ⅶr)의 조제.

9β-아세톡시-2-카르베톡시-5,9α-디메틸-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(XXI) 0.02몰, 수산화칼륨 2.5g 및 95% 에타놀 20㎖와의 혼합물을 18시간 환류 온도에서 가열농축한 후, 잔유물을 수세하여 염화메틸렌으로 추출하고, 초산에틸로부터 재결정하여 표제의 화합물(Ⅶr)을 얻었다. 융점 : 147.0-148.0℃.

원소분석 : C₁₅H₂₁NO₂

계산치 : C, 72.84 : H, 8.56 : N, 5.66

실측치 : C, 73.12 : H, 8.63 : N, 5.82

[실시예 52]

2-사이클로프로필메틸-2′-9β-디메톡시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(XIr).

25㎖의 염화메틸렌 및 7.5㎖의 트리에틸아민중의 0.005몰의 5,9α-디메틸-9β-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(Ⅶr) 용액을 교반하면서 3㎖의 사이클로프로필카르보닐클로라이드로 처리하여, 생성된 혼합물을 18시간 교반하고 희탄산소듐 수용액을 처리한다. 층을 분리하고 수성층을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 농축 건조하면 오일상의 2-사이클로프로필카르보닐-5,9α-디메틸-9β-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(Ⅸr)이 생성된다.

디메틸포름아미드 25㎖에 (Ⅸr)을 용해한 용액을 질소하에 디메틸 포름아미드 10㎖와 NaH 0.015몰로 된 현탁액에 가한다. 30분 후, 요오드화메틸을 1시간 간격으로 2부분(메시 1㎖씩)으로 나누어 가하고, 이 혼합물을 16시간 더 교반하고, 감압하에 용매를 제거한 다음, 잔유물을 물로 처리하고 염화메틸렌으로 추출하여 2-사이클로 프로필카르보닐-2′,9β-디메톡시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(Xr)을 생성시켰다. 이 물질을 테트라하이드로푸란 30㎖에 취하고, 이것을 테트라하이드로푸란 20㎖와 수소화리튬알루미늄 1.0g으로 된 교반 현탁액에 가한다. 18시간 환류한 후, 이 혼합물을 조심스럽게 포화 황산나트륨 수용액으로 처리하고, 고체가 백색으로 될 때까지 가온한다. 이 고체를 여별하고 여액을 농축하면, 염산염으로 전환되는 오일(XIr)이 생성된다. 융점 : 226-229℃.

원소분석 : C₂₀H₂₉NO₂ㆍHCI

계산치 : C, 68.26 : H, 8.59 : N, 3.98

실측치 : C, 68.16 : H, 8.85 : N, 4.02

[실시예 53]

2-사이클로프로필메틸-5,9α-디메틸-2′-하이드록시-9β-메톡시-6,7-벤조모르판(XIIr).

실시예 8에서 화합물(XIa) 대신 동몰량의 화합물 XIr를 사용하여, 염산염으로서 표제의 화합물(XIIr)을 생성시켰다. 융점 : 270-278℃(분해)

원소분석 : C₁₉H₂₇NO₂ㆍHCI

계산치 : C, 67.54 : H, 8.35 : N, 4.15

실측치 : C, 67.32 : H, 8.52 : N, 4.37

[실시예 54]

2-사이클로부틸메틸-2′,9β-디메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XIs).

실시예 52에서 (Ⅶr) 및 사이클로프로필카르보닐클로라이드 대신에 동몰량의 (Ⅶp0 및 사이클로부틸카로보닐클로라이드를 사용하여 반응시켜 염산염으로서 표제의 화합물(XIs)을 생성시켰다.

원소분석 : C₂₀H₂₉NO₂ㆍHCI

계산치 : C, 68.26 : H, 9.59 : N, 3.98

실측치 : C, 68.58 : H, 8.50 : N, 4.07

[실시예 55]

2-사이클로부틸메틸-2′-하이드록시-9β-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XIIs).

실시예 8에서 화합물(XIa) 대신 동몰량의 화합물 (XIs)를 사용하여 동일 방법으로 반응시켜 염산염으로서 표제의 화합물을 생성시켰다. 융점 : 214-219℃

원소분석 : C₁₉H₂₇NO₂ㆍHCI

계산치 : C, 67.54 : H, 8.35 : N, 4.15

실측치 : C, 67.88 : H, 8.41 : N, 4.02

[실시예 56]

2-사이클로프로필메틸-2′,9β-디메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XIt).

실시예 56에서 (Ⅶr) 대신 동몰량의(Ⅶp)를 사용하여 동일 방법으로 반응시켜 염산염으로서 표제의 화합물(XIt)를 생성시켰다. 융점 : 217-220℃.

원소분석 : C₁₉H₂₇NO₂ㆍHCI

계산치 : C, 67.54 : H, 8.35 : N, 4.15

실측치 : C, 67.53 : H, 8.65 : N, 3.86

[실시예 57]

2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9β-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XIIt).

실시예 8에서 화합물(XIa) 대신 동몰량의 화합물 (XIt)를 사용하여, 동일하게 반응 조작으로 표제의 화합물(XIIt)를 염산염으로서 생성시켰다. 융점 : 245-255℃(분해)

원소분석 : C₁₈H₂₅NO₂ㆍHCI

계산치 : C, 66.75 : H, 8.09 : N, 4.33

실측치 : C, 67.11 : H, 8.28 : N, 4.17

[실시예 58]

2-사이클로부틸메틸-2′,9β-디메톡시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(XIV).

실시예 52에서 사이클로프로필카르보닐클로라이드 대신에 동몰량의 사이클로부틸카르보닐클로라이드를 사용하여 반응시키면 실시에 59에서와 같은 오일상의 표제의 화합물(XIV)가 생성되었다.

[실시예 59]

2-사이클로부틸메틸-5,9β-디메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-6,7-벤조모르판(XIIV).

실시예 8에서 화합물(XIa) 대신에 동몰량의 화합물(XIV)를 사용하여 반응시켜 염산염으로서 표제의 화합물(XIIV)가 생성되었다. 융점 : 245℃ 이상(분해).

원소분석 : C₂₀H₂₉NO₂ㆍHCI

계산치 : C, 68.26 : H, 8.59 : N, 3.98

실측치 : C, 68.07 : H, 8.88 : N, 4.02

[실시예 60A]

N-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-프로필-6,7-벤조모르판(XIIn).

무수에타놀 150㎖와 올레핀(XIIm) 495㎎과의 용액을 최초 압력 42psi에서 250㎎의 10% Pd/C상에서 1시간 동안 수첨처리했다. 셀라이드 상에서 촉매를 여별하고 용매를 증발하면 486㎎(수율 : 98%)의 포화 화합물(XIIn)이 생성되었다. 이 염산염을 메타놀-에테르에서 결정화시킨 이 염산염의 융점은 236-239℃이었다. 분석 시료는 160℃/5×10^-4㎜Hg에서 승화시켜 정제하였다.

원소분석 : C₂₀H₂₉NO₂

계산치 : C, 76.15 : H, 9.27 : N, 4.44

실측치 : C, 76.17 : H, 9.08 : N, 4.41

[실시예 60B]

2-카르보에톡시-9α-하이드록시-2′-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XXII).

(VIa) 0.015몰 용액을 벤젠 75㎖에 용해시켜 탄산칼륨 2g과 클로로포름산에틸 5㎖로 처리하고 18시간 동안 환류온도에서 가열했다. 이 결과 생성된 혼합물을 물, 희염산 및 포화염화나트륨으로 세척했다. 수용액층을 벤젠으로 2회 이상 추출하였다. 벤젠층을 건조(K₂CO₃), 농축시켜 실시예 61에서 사용되는 9α-하이드록시-2′-메톡시-2-카르보에톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판을 생성시켰다.

[실시예 61]

2-카르보에톡시-2′-9α-디메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XXII).

디메틸포름아미드(DMF) 25㎖와 (XXII)화합물 0.014몰로 된 용액을 질소하에서 DMF 10㎖와 NaH 0.015몰로 된 현탁액에 첨가하였다. 1/2시간 후에 요오드화메틸을 1시간마다 2분량씩 (매시간 1㎖씩)가하고, 혼합물을 다시 16시간 동안 더 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔유물을 물로 처리하고 메틸렌클로라이드로 추출하여 화합물(XXII)을 생성시켰다. 이 생성물은 진공하에 증발하여 분리되며 실시예 62에서와 같이 이용될 수 있다.

[실시예 62]

2′,9α-디메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XXIV).

66시간 동안 환류중인 95% 에타놀 125㎖에 용해시킨 수산화칼륨(85%입상물) 25g으로 화합물(XXIII) 0.014몰을 가수분해 하였다. 감압하에서 에타놀을 제거하였다. 그 결과 생성된 잔유물을 탄산소다 희용액으로 처리하고 염화메틸렌으로 추출하여 표제의 화합물(XXIV)을 얻었는데, 이 화합물은 진공하에 증발시켜서 수집한다. 잔유물은 실시예 63에서와 같이 이용된다.

[실시예 63A]

2-알릴-2′,9α-디메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XIw).

무수 디메틸포름아미드 5㎖에 (XXIV)화합물 0.500g, 탄산소다 0.300g 및 브롬화알릴 1.8몰의 함유되어 있는 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하여 여과시켰다. 여액을 0.05N HCI로 추출하고 각 층을 분리하여 산성층은 농수산화암모늄을 사용하여 알칼리성으로 한 후, 에테르로 추출하였다. 탄산칼륨 상에서 건조시켜 소망하는 화합물(XIw)을 얻었는데, 이 화합물은 무색 오일상이다.

[실시예 63B]

2-알릴-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판(XIIw).

10㎖의 염화메틸렌 내에 0.420g(1.35밀리몰)의 (XIw)화합물이 함유되어 있는 용액을 -10℃로 유지된 염화메틸렌 10㎖에 BBr₃0.350g(1.4몰)이 함유된 용액에 서서히 가했다. 그 결과 생성된 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 통상 조작후에 오일을 얻었는데, 이것은 물-메타놀에서 결정화되며, 표제의 화합물(XIIw)이다.

[실시예 64]

(-)-2-사이클로프로필메틸-2′-아세톡시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판.

0.001몰의 [(-)-XIIa] 유리염기를 1㎖의 초산 및 0.08㎖의 피리딘에 용해시키고, 1시간동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔유물을 에테르에 용해하여 에테르 용액을 묽은 수산화암모늄 용액으로 세척하였다. 에테르층은 황산소다 위에서 건조시키고, 여과하여 진공하에 증발건조시켜 표제의 화합물을 생성시켰다.

[실시예 65]

(-)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판-2′-(4-니코티노에이트).

3㎖의 피리딘에 0.002몰의 화합물(XIIa)의 유리염기가 함유된 용액에 0.002몰의 4-니코티노일클로라이드 하이드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 잔유물을 에테르와 묽은 수산화암모늄사이에서 분획을 형성하였다. 에테르층은 분리하여 수세하고 무수 황산소다 위에서 건조시켜서 여과시킨 후, 진공에서 증발시켜 소망하는 표제의 니코티니노일 에스테르를 생성시켰다.

[실시예 66]

(-)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판-2′-(3-니코티노에이트).

실시예 65에서 4-니코티노일클로라이드하이드로클로라이드 대신에 동몰량의 3-니코티노일클로라이드를 사용하여 표제의 소망하는 생성물을 얻었다.

[실시예 67]

2′-모노메틸에테르형의 (-)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5- 메틸-6,7-벤조모르판.

0.01몰의 클로로메틸에테르를 10㎖의 무수 디메틸포름아미드에 가하여 얻은 용액을 20㎖의 무수디메틸포름아미드에 용해한 0.0075몰의 화합물(ℓ-XIIa)의 유리염기에 가했다. 분말상으로 되어 있는 0.011몰의 무수 탄산소다를 상온에서 교반하면서 이 용액에 가했다. 교반은 약 5시간동안 계속하였다. 이 용액을 탄산소다로부터 여과 분리하고 진공에서 증발건조시켜 극히 순수한 표제의 생성물을 얻었다.

푸마르산염의 일반적인 제법

푸마르산과 적절한 아민(예를 들면, XIIb)의 1:1의 동몰량을 고온의 이소프로판을 또는 n-프로판올의 충분한 양에 용해한 용액을 얻었다. 냉각시키면서 스크레칭하거나 종정(種晶)을 가하여 푸마르산염의 결정을 생성시켰다. 이 생성물은 여과하여 수집했다.

옥살산염의 일반적인 제법

화합물(Ⅲa)(0.01몰)을 최소량의 고온의 아세톤에 용해시켰다. 여기에 고온의 옥살산(0.01몰)용액을 교반시키면서 가하고 스크레칭하거나 종정을 한다. 냉각시켜서 옥살산염이 결정형이 생기고 여과하여 모은다.

[실시예 68]

5-알킬-2-사이크로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-6,7-벤조모르판을 좌선형 및 우선형 이성체로 분할.

아세톤 150㎖에 표제의 화합물(XIIm) 5.3g이 함유된 용액을 2.6g(17.0밀리몰)의 1-만델산으로 처리하였다. 그 결과 생성된 부분 분할 고체 20.g을 아세톤으로부터 3회에 재결정시키면 6.9g의 염의 생성되는데, 이 염을 286㎎/100㎖의 진한 CH₃OH에서

: +8.4의 선광도를 갖는다. 유리 염기의 선광도는 189㎎/100㎖의 진한 CH₃OH에서

: +61.0인 반면에, 이들의 염산염(융점 : 222-224℃)의 선광도는 229㎎/100㎖의 진한 CH₃OH에서

: 58.9이었다.

ℓ-이성체는 아세톤 125㎖에 표제의 화합물 5.3g(16.9밀리몰)을 용해시키고, 그 용액을 2.6g(17.0밀리몰)의 만델산으로 처리하여 분해시켰다. 생성된 염 2.86g은 아세톤으로부터 1회 재결정하였는데, 이 염은 287㎎/100㎖의 진한 CH₃OH에서

: -9.4의 선광도를 나타내었다. 유리 염기는 266㎎/100㎖의 진한 CH₃OH에서

: -62.0의 선광도를 나타내고, 이것의 염산염으로써 아세톤-에테르로부터 결정시켰다.(1.3g, 융점 : 222-224℃). 281㎎/100㎖의 진한 CH₃OH에서의 선광도는

: -59.4이었다. d 또는 ℓ-(XXIm)을 수첨 반응에 의해 d 또는 ℓ-(XIIn)으로 전환시켰을 때, d-이성체의 선광도는 303㎎/100㎖의 진한 CH₃OH에서

: +52.8, 융점은 228-30℃(염산염)이고, ℓ-이성체의 선광도는 294㎎/100㎖의 진한 CH₃OH에서

: -52.7, 융점은 228℃(염산염)이었다.

[실시예 69]

5-알릴-N-사이클로부틸카르보닐-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(Ⅸz).

400㎖의 디클로로메탄과 15㎖의 트리에틸아민에 9.20g(35.5몰)의 하이드록시아민(VIIm)의 유리염기가 함유된 용액을 0℃에서 1적씩 질소하에서 100㎖의 디클로로메탄에 4.62g(39.0밀리몰)의 사이클로부틸카본일클로라이드가 함유된 용액으로 처리하였다. 완전히 첨가한 후에 냉각수조를 제거하고 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 1N 염산, 물로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시켜 11.40g(수율 : 94%)의 하이드록시 아미드(Ⅸz)를 얻었다.

에테르-석유-에테르로 결정화시킨 바, 융점이 116-118℃인 분석시료(비점 : 30-60℃)를 얻었다.

원소분석 : C₂₁H₂₇NO₃

계산치 : C, 73.15 : H, 7.97 : N, 4.10

실측치 : C, 74.08 : H, 8.11 : N, 4.01

[실시예 70]

5-알릴-사이클로부틸카르보닐-2,9α-디메톡시-6,7-벤조모르판(Xz).

5.0g(14.6밀리몰)의 하이드록시아미드 Ⅸz을 500㎖의 디메틸포름아미드 내에 1.02g(43.9밀리몰)의 NaH(오일중에 55%, 벤젠으로 세척됨)가 함유된 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 0.5시간동안 가열하고 실온으로 냉각시켜 10.4g(73.0밀리몰)의 요오드화메틸로 처리하였다. 3시간 동안 진탕시킨 후 반응 혼합물을 물에 붓고 벤젠으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO₄)진공에서 농축시켜서 5.0g(수율 : 96%)의 디메톡시아미드 Xz가 점액상 오일로 생성되었다. 170℃/5×10^-4㎜Hg에서 증발증류하여 분석 시료를 제조하였다.

원소분석 : C₂₂H₂₉NO₃

계산치 : C, 74.33 : H, 8.22 : N, 3.94

실측치 : C, 74.08 : H, 8.39 : N, 3.89

[실시예 71]

5-알릴-N-사이클로부틸메틸-2′,9α-디메톡시-6,7-벤조모르판(XIz).

50㎖의 테트라하이드로푸란에 4.28g(12.0밀리몰)의 디메톡시아미드 Xz가 함유한 용액을 300㎖의 테트라하이드로푸란에 1.38g(36.0밀리몰)의 수소화리튬이 함유된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하여 냉각시키고, 계속적으로 1.38㎖의 물, 1.02㎖의 20% 수산화나트륨, 최종적으로 4.08㎖의 물을 가하면서 과잉의 수소화물을 파괴시켰다. 이 무기염을 여과 분리하여 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 여액을 증발 건조시킨다. 잔유 오일을 희염산에 취하여 에테르로 추출하였다. 수성층은 농수산화암모늄으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 수세하고 건조시켜(MgSO₄) 진공에서 증발시켜 3.80g(수율 : 92.7%)의 아민(XIz)을 얻었다. 메타놀-에테르로부터 결정시킨 옥살산염의 융점은 184-189℃이었다. 135℃/5×10^-4㎜Hg에서, 유리염기를 증발 증류하여 분석 시료를 얻었다.

원소분석 : C₂₂H₃₁NO₂

계산치 : C, 77.38 : H, 9.15 : N, 4.10

실측치 : C, 77.50 : H, 9.32 : N, 4.08

[실시예 72]

5-알릴-N-사이클로부틸메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-6,7-벤조모르판(XIIz).

디메틸포름아미드 200㎖에 55% 수소화나트륨 1.07g(25.5몰)이 함유된 현탁액(광유중의 현탁액 : 벤젠 세척)에 티올산에탄 87㎖(25.5몰)을 가함으로써 에탄티올산나트륨 용액을 조제하였다. 여기에 디메톡시아민(XIz) 1.52g(4.6몰)을 가하고 5시간 동안 환류시켰다. 이때의 반응 혼합물을 물에 붓고 농염산으로 산성화하고, 수산화암모늄으로 염기화시켜서 벤젠으로 추출하였다. 추출물은 수세하여 건조(MgSO₄)시키고, 증발건고시켰다. 그 결과 생성된 조생성물을 아세톤에 용해시켜 1당량의 옥살산으로 처리하여 결정이 생길때까지 에테르를 가하였다. 옥살산염의 중량은 1.62g(수율 : 83%), 메타놀-에테르로부터 결정화한 후 의 융점은 193-194℃이었다.

분석 시료는 160-5℃/5×10^-4㎜Hg에서 상기 유리염기를 증발증류하여 제조하였다.

원소분석 : C₂₁H₂₉NO₂

계산치 : C, 77.02 : H, 8.93 : N, 4.28

실측치 : C, 77.31 : H, 9.04 : N, 4.18

[실시예 73]

2-사이클로부틸메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-프로필-6,7-벤조모르판(XIIy).

올레핀(XIIz) 1.04g(3.18밀리몰)을 무수 에타놀 200㎖에 용해시켜 47psi 기압에서 10% Pd/C 위에서 2시간 동안 수첨 반응을 일으켰다. 촉매는 설라이트 위에서 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 이 때의 조생성물(922mg, 수율 : 88%)을 아세톤에 용해하여 1당량의 옥살산으로 처리하고 결정이 생길때까지 에테르를 가하였다. 이와 같이 얻은 1.04g의 염의 융점은 메타놀-에테르에서 결정하한 후에 214-216℃이었다.

분석 시료는 160-5℃/5×10^-4㎜Hg에서 상기 유리염기를 승화시켜 제조하였다. 융점 : 181-183℃.

원소분석 : C₂₁H₃₁NO₂

계산치 : C, 76.55 : H, 9.48 : N, 4.25

실측치 : C, 76.65 : H, 9.76 : N, 4.25

[실시예 74]

2-사이클로부틸메틸-2′,9α-디메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판하이드로클로라이드(XIX).

실시예 7에서 사이클로프로필카르보닐클로라이드 대신에 동몰량의 사이클로부틸카르보닐클로라이드를 사용하여 표제의 화합물(XIX)을 얻었다. 융점 : 181-184℃.

원소분석 : C₂₀H₂₉NO₂ㆍHCI

계산치 : C, 68.26 : H, 8.59 : N, 3.98

실측치 : C, 67.99 : H, 8.52 : N, 3.98

[실시예 75]

2-사이클로부틸메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판 푸마르(XIIx).

실시예 8에서 화합물(XIa) 대신 동몰량의 화합물(XIx)을 사용하여 표제의 화합물(XIIx)의 유리염기를 얻었다. 이 화합물을 염산염으로서 분리하는 대신에, 푸마르산염으로서 분리하였다. 융점 : 163.5-165.5℃.

원소분석 : C₁₉H₂₇NO₂(C₄H₄O₄)_1/2

계산치 : C, 70.17 : H, 8.13 : N, 3.90

실측치 : C, 70.01 : H, 8.04 : N, 3.62

[실시예 76]

주석산염의 일반적인 제법

1:1 동몰량의 d-또는 ℓ-, 또는 dl-주석산과 적적한 아민(예를 들면, XIIa)을 고온의 이소프로파놀 또는 n-프로파놀의 충분한 양에 용해시킨 용액을 조제하였다. 냉각 후, 스크레칭하거나 종정하여 주석산염의 결정을 형성시켰다. 이 생성물을 여과하여 수집하였다.

[실시예 77]

(-)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판 d-주석산염의 제조

실시예 76에서 적절한 아민 XIIa 대신에 [(-)-XIIa], 즉(-)-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9-메톡시-5-메틸-6,7-벤조모르판을 사용하여 표제의 화합물 d-탈트레이트[(-)-XIIa-d-탈트레이트]을 생성시켰다. 융점 : 146.5-148.5℃.

: -37.5(C,0.986, 95% 에타놀)

원소분석 : (C₁₈H₂₅NO₂)C₄H₆O₆ㆍ1/2HO

계산치 : C, 64.67 : H, 7.87 : N, 3.77 H₂O, 2.42

실측치 : C, 64.34 : H, 7.51 : N, 3.86 H₂O, 3.25

[실시예 78]

5-알릴-2,9β-디메틸-9α-하이드록시-2′-메톡시-6,7-벤조모르판(Ⅵu).

무수에테르 100㎖에 요오드화메틸 113.5g(0.80밀리몰)의 용액을 3ℓ용 삼구 플라스크 내에서 무수에테르 400㎖로 덮혀 있는 19.4g(0.80밀리몰)의 마그네슘에 적가하였다. 마그네슘과의 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물 유조에서 60℃로 가온하고, 질소 기류하에 용매를 증발시키고, 진공(0.5㎜Hg/60℃)에서 1시간 동안 잔유물을 방치하였다. 질소하에 방치된 플라스크에는 기계 교반기와 적가 깔때기를 부탁하였다. 이때에, 석유 에테르(30-60℃) 1.0ℓ와 케톤(Ⅴm) 57.4g(0.20밀리몰)로 된 용액을 15분간에 걸쳐서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 20-25℃에서 18시간 동안 교반한 후, 물 400㎖를 조심스럽게 가하고, 그 결과 생성된 중질 슬러리를 농염산으로 처리하고 pH8.0으로 조정했다. 유기질층을 분리하고 수용액층은 에테르 600㎖로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켜(Ma₂SO₄) 진공 증발시켜 57.5g(100% 생성율)의 (Ⅵu)을 미세한 β-OH이성체를 함유하는 오일상태로 얻었다. 메타놀-에테르로부터 상기 옥살산염을 결정화하여 분석 시료를 얻었다. 융점 : 208-209℃

원소분석 : C₁₈H₂₅NO₂C₂H₂O₄

계산치 : C, 63.65 : H, 7.21 : N, 3.71

실측치 : C, 63.78 : H, 7.41 : N, 3.92

[실시예 79]

5-알릴-2-시아노-9-하이드록시-2′-메톡시-9-메틸-6,7-벤조모르판(XXVu).

클로로포름 25㎖내에 0.60g(5.75밀리몰)의 브롬화 시아노겐이 함유된 용액을 클로르포름 25㎖에 1.52g(5.26밀리몰)의 (XIu)가 함유된 용액에 적가하였다. 22시간 동안 환류시킨 후에, 용매를 진공증발시켜서 1.69g의 갈색 오일을 얻었는데, 이 화합물은 실리카겔 상에서 건식 크로마토그라피를 행하였다. 에테르로 용출시켜 1.32g(수율 : 83.5%)의 (XX Vu)을 얻었다. 분석시료(융점: 103-105℃)는 에테로-석유 에테르에서 얻었다.

원소분석 : C₁₈H₂₅N₂O₂

계산치 : C, 72.45 : H, 7.43 : N, 9.39

실측치 : C, 72.56 : H, 7.48 : N, 9.23

[실시예 80]

5-알릴-9α-하이드록시-2′-메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판(Ⅶu).

빙욕조 내에서 냉각시킨 무수테트라하이드로푸란 25㎖에 수소화리튬알루미늄 0.20g(5.3밀리몰)이 함유된 현탁액에 테트라하이드로푸란 30㎖에 (XXVu) 0.75g(2.5밀리몰)이 함유된 용액을 적가하였다. 17시간 동안 환류시킨 후에 반응 혼합물을 빙욕조에서 냉각시키고, 0.2㎖의 물, 0.15㎖의 20%가성소다 및 0.70㎖의 물로 과잉의 수소화물을 파괴시킨다. 그 결과 생성된 고체 물질을 여과하고 여액을 증발 건고시켜서 0.58g(수율 : 85%)의 오일(Ⅶu)을 생성시켰는데, 이것은 실시예 81에서 정제하지 않고 N-아세틸화시켰다.

[실시예 81]

5-알릴-2-사이클로프로필카르보닐-9α-하이드록시-2′-메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판(Ⅸu).

5㎖의 염화메틸렌에 0.31g(3.0밀리몰)의 사이클로프로필 카로보닐클로라이드가 함유된 용액을 빙욕조에서 냉각시킨 염화메틸렌 20㎖ 및 트리에틸아민 0.4㎖에 0.75g(2.7밀리몰)의 (Ⅶu)가 함유된 용액을 첨가한다. 냉욕조를 치우고 반응 혼합물을 20℃에서 30분간 방치하고 고형 성분을 여과하여 에테르로 세척하였다. 잔유 여액을 묽은 수산화암모늄과 물로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시켜서 진공증발시키면 1.00g의 오일이 생성되는데, 이것은 리그로인으로부터 결정화된 것이었다. 0.79g(수율 : 84%).

원소분석 : C₂₁H₂₇NO₃

계산치 : C, 73.87 : H, 7.97 : N, 4.10

실측치 : C, 73.80 : H, 8.00 : N, 4.01

[실시예 82]

5-알릴-2-사이클로프로필카르보닐-2′-9β-메틸-6,7-벤조모르판(Ⅹu).

디메틸포름아미드 10㎖에 수소화나트륨(광유중 55% : 벤젠으로 세척) 130㎎(3밀리몰)을 현탁시킨 현탁액에 디메틸 포름아미드 10㎖에 알코올(Ⅸu) 341㎎(1밀리몰)으로 된 용액을 가하고, 70℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각하고 디메틸포름아미드 10㎖에 요오드화메틸 710㎎(5밀리몰)으로 된 용액으로 처리했다. 3시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 물에 붓고, 벤젠으로 추출했다. 유기성 추출물을 건조(MgSO₄)하고 증발 건고시켜 무색 오일상의 Xu 350㎎(수율 : 90%)을 생성시켰다. 분석 시료는 150-155℃/3×10^-2㎜Hg에서 증류한 것을 사용하였다.

원소분석 : C₂₂H₂₉NO₃

계산치 : C, 74.33 : H, 8.22 : N, 3.94

실측치 : C, 74.14 : H, 8.40 : N, 3.87

[실시예 83]

5-알릴-2-사이클로프로필메틸-2′,9α-디메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판(XIu).

테트라하이드로푸란 35㎖에 수소화리튬알루미늄 220㎎을 현탁시킨 현탁액 711㎎(2밀리몰)의 아미드 Xu와 테트라하이드로푸란 15㎖로 된 용액을 가하고 질소하에 45분간 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 물 0.23㎖, 20% 가성소다 0.17㎖ 및 최종적으로 물 0.81㎖를 가하여 과량의 수소화물을 파괴시켰다. 무기성 염을 여별하여 THF로 세척하고 여액을 증발 건고하였다. 잔유물을 1N-염산에 취하여 에테르로 취출하고, 암모니아수로 염기성이 되게 한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 수세하여 MgSO₄로 건조하고 용매를 증발시켜 오일상의 아민(XIu) 570㎎(수율 : 83.5%)을 생성시켰다. 145℃/5×10^-3㎜Hg에서 증류하여 분석용 시료로 한다.

원소분석 : C₂₂H₃₁NO₂

계산치 : C, 77.38 : H, 9.15 : N, 4.10

실측치 : C, 77.19 : H, 9.23 : N, 4.06

[실시예 84]

5-알릴-2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판(XIIu).

2.2㎖(29밀리몰)의 티올산에탄을 디메틸포름아미드 150㎖에 수소화나트륨 1.27g(29밀리몰)을 현탁시킨 현탁액에 가하여 티올산 나트륨에탄 용액을 조제하였다. 이용액에 디메틸포름아미드 25㎖에 아민(XIu) 1.8g(5.27밀리몰)을 용해한 용액을 가하고 질소하에 6시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 농염산을 pH3의 산성으로 하고, 농암모니아수로 염기성이 되게 한 다음, 벤젠으로 추출했다. 추출물을 석회수로 세척하고 MgSO₄로 건조하고 증발 건고했다. 생성된 오일을 에테르에 용해하고 에테르성 염화수소로 처리하고 메타놀-에테르로 재결정하여(XIIu) 염산염을 얻었다. 수량: 1.32g(70%). 융점 : 248-250℃.

유리 염기를 증발 증류(145-150℃/5×10^-3㎜Hg)하여, 분석 시료로 하였다.

원소분석 : C₂₁H₂₉NO₂

계산치 : C, 77.02 : H, 8.93 : N, 4.28

실측치 : C, 76.76 : H, 9.10 : N, 4.38

[실시예 85]

2-사이클로프로필메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-9β-메틸-5-프로필-6,7-벤조모르판(XIIuu).

무수 에타놀 150㎖와 올레핀(XIIu) 800㎎으로 된 용액을 1시간 30분 동안 250㎎의 10% Pd/C에서 최초 압력 52psi로 수첨 처리한 후, 촉매를 여별하고 감압하에 용매를 제거하여 670㎎(수율 : 84%)의 (XIIuu)를 얻었다. 메타놀-에테르로부터 그 염산염을 결정화시킴으로써 포화 화합물을 정제하였다. 융점 : 238-240℃. 유리 염기를 증류(145℃/2×10^-3㎜Hg)하여 분석시료로 하였다.

원소분석 : C₂₁H₃₁NO₂

계산치 : C, 76.55 : H, 9.48 : N, 4.25

실측치 : C, 76.36 : H, 9.55 : N, 4.20

[실시예 86]

5-알릴-2-사이클로카르보닐-9α-하이드록시-2′-메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판(Ⅸq).

디클로메탄 25㎖ 및 트리에틸아민 2㎖에 하이드록시아민 720㎎(2.63밀리몰)을 용해한 용액을 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄 10㎖에 사이클로부틸가르복실산 클로라이드 343㎎(2.90밀리몰)을 용해한 용액으로 적가 처리했다. 냉욕조를 제거하고 실온에서 1시간동안 용액을 교반하고, 반응 혼합물을 1N HCI과 물로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조하고 증발 건고하였다. 에테르-석유-에테르(30-60℃)로 결정화하여 810㎎(수율 : 86.6%)의 아미드(Ⅸq)를 생성시켰다. 융점 : 112-113℃.

원소분석 : C₂₂H₂₉NO₃

계산치 : C, 74.33 : H, 8.22 : N, 3.94

실측치 : C, 74.25 : H, 8.47 : N, 3.83

[실시예 87]

5-알릴-2-사이클로카르보닐-2′-9α-디메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판(Xq).

디메틸포름아미드 50㎖와 수소화나트륨(광산중에 55% : 벤젠으로 세척한 것) 262㎎(6밀리몰)로 된 현탁액에 711㎎(2밀리몰)의 하이드록시아미드(Ⅸq)를 가하고, 이 혼합물을 30분간 85℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1.42g(10밀리몰)의 요오드화 메틸로 처리했다. 1시간 교반한 용액을 물로 희석하고, 벤젠으로 추출했다. 추출물을 수세하여 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하여 점액상 오일인 디메톡시 아미드 Xq를 얻었다.

원소분석 : C₂₃H₃₁NO₃

계산치 : C, 74.76 : H, 8.46 : N, 3.79

실측치 : C, 74.50 : H, 8.87 : N, 3.72

[실시예 88]

5-알릴-2-사이클로부틸메틸-2′-9α-디메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판(XIq).

테트라하이드로푸란 50㎖와 아미드(Xq) 740㎎(2밀리몰)로 된 테트라하이드로푸란 50㎖와 수소화리튬알루미늄 380㎎(10밀리몰)로 된 현탁액에 가하여 1시간 30분간 환류시키고, 냉각한 후에 물 0.38㎖, 20% 가성소다 0.29㎖ 및 물 1.33㎖의 순으로 가하여 과량의 수소화물을 파괴시켰다. 무기성 염류를 여과하고, THF로 세척한 다음 여액을 증발 건조시켰다. 잔유오일을 1N 염산에 취하여, 에테르로 추출하고 농암모니아수로 염기성이 되게 한 다음, 디클로로 메탄으로 추출했다. 유기성 추출물을 수세하고 MgSO₄로 건조한 후 증발시켜 오일상의 (XIq) 470㎎(수율 : 66%)을 얻었다.

원소분석 : C₂₃H₃₃NO₂ㆍHCI

계산치 : C, 70.48 : H, 8.74 : N, 3.57

실측치 : C, 70.42 : H, 9.00 : N, 3.44

[실시예 89]

5-알릴-2-사이클로부틸메틸-2′-하이드록시-9α-메톡시-9β-메틸-6,7-벤조모르판(XIIq).

치올산에탄 0.84㎖(11밀리몰)를 디메틸포름아미드 50㎖ 및 수소화나트륨(광유 중에 55% : 벤젠으로 세척한 것) 480㎎(11밀리몰)으로 된 현탁액에 가하였다. 이 용액에 25㎖의 디메틸포름아미도와 711㎎(2밀리몰)의 디메톡시 아민(XIq)으로 된 용액을 가한 다음, 4시간 동안 질소하에서 환류시켰다. 이 용액을 물 350㎖에 붓고, 농염산으로 pH4의 산성으로 하고, 다시 농암모니아수로 염기성이 되게 한 다음 벤젠으로 추출한다. 추출물을 수세하고 MgSO₄로 건조하여 증발 건조하였다. 잔유 오일을 에테르에 취하여 에테르성 염화수소로 처리하였다. 침전된 염을 메타놀-에테르로 결정화시켰다. 수량 : 400㎎(53%), 융점 : 222-24℃(XIIq).

유리염기를 증발(150℃/5×10^-4㎜Hg)하여 분석시료로 하였다.

원소분석 : C₂₂H₃₁NO₂

계산치 : C, 77.38 : H, 9.15 : N, 4.10

실측치 : C, 77.45 : H, 9.41 : N, 4.05

[실시예 90]

2-사이클로부틸메틸-2′-하이드록시-9-메톡시-9-메틸-5-프로필-6,7-벤조모르판(XIIqq).

300㎖의 무수에타놀 중에 900㎎(2.7밀리몰)의 올레핀(XIIq)을 용해시킨 용액을 최초 압력 51.5psi에서 300㎎의 10% Pd/C상에서 시첨 처리하였다. 이 촉매를 여별하고 여액을 증발시켜 농밀한 오일상으로 870㎎(96.5% 수율)의 (XIIqq)을 생성시켰다. 그 염산염을 결정화하여 이 화합물을 정제하였다. 유리염기를 150℃/5×10^-4㎜Hg하여 증류하여 분석 시료로 사용하였다.

원소분석 : C₂₂H₃₃NO₂

계산치 : C, 76.92 : H, 9.68 : N, 4.08

실측치 : C, 76.74 : H, 9.84 : N, 4.05

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅶ) 화합물을 아민의 사급화를 방지하는 전자 흡인 차단기와 반응시켜 질소환을 치환시키고 생성된 화합물을 강염기로 처리한 후 알킬화시켜서 대응하는 9-OR⁵(여기서 R⁵는 저급알킬, 알릴 또는 프로파르길임) 치환화합물을 생성시키거나, 디아조(저급)알칸이나 트리(저급) 알킬옥소늄 플루오로붕산염으로 처리하여 9-OH기를 알킬화시켜 9-OR⁵(여기서 R⁵는 저급알킬임) 치환된 화합물을 얻고, 질소환중의 전자흡인 차단기가

   

   또는

   

   이 아닌 관능기인 경우 전자흡인차단기를 제거시켜 다음 구조식(Ⅷ) 화합물을 생성시킨 다음 -NH기를 아실 또는 알킬화시켜 다음 구조식(Ⅹ) 화합물을 생성시키고 R⁸기가 카르보닐기를 가진 기일 때는 환원제로 카르보닐기를 메틸렌기로 환원시켜 다음 구조식(XI)화합물을 생성시킨 다음 하이드록시보호기 R를 분리시켜 R²가 수소인 구조식(L) 화합물을 생성시키거나 2′-하이드록시기를 반응시켜 R²가 저급알킬, 저급알카노일,

   

   

   및

   

   인 상응하는 구조식(L) 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(L)인 벤조모르판 유도체 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서

   

   (여기서 R⁶는 H 또는 CH₃이다).

   

   또는

   

   이고 R²는 H, 저급알킬, 저급알카노일,

   

   

   또는

   

   이며, R³는 저급알킬 또는 저급알케닐이고, R⁴는 수소 또는 저급알킬이며, R⁵는 저급알킬, 알릴 또는 프로파르길이고, R은 하이드록시보호기이며 R⁸은

   

   -CH₂-CH=CH₂또는

   

   이다.