JPS5835197B2 - チンツウザイ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新しいＮ−置換−３−ヒドロキシ８−オキサ
モルフィナン類およびそれらの製法に関し、この新規な
化合物は鎮痛剤および（または）麻薬拮抗剤として有用
である。

本発明の化合物は、式 〔ただし式中Ｒは シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルよりなる群
から選択され、Ｒ３はＨまたは（低級）アルキルである
〕；あるいはその医薬として使用可能な酸付加塩により
具現される。

スリルを求める若者または日常生活の埃実からの逃避を
期待する人々による薬の濫用は、現代社会において益々
普通のことになっている。

広く濫用されている薬の一つの類は、コディン、モルヒ
ネ、メペリジン等のような麻薬鎮痛剤である。

製薬産業および政府により多くの時間と金とが費されて
新しい非習慣性鎮痛剤および（または）麻薬拮抗剤を試
し、発見し、開発されているのは、これらの薬剤の高い
習慣潜在性のためである。

従って低濫用の鎮痛剤および出発物質としてアヘンアル
カロイドに依存せず、尚商業的に実施可能な合成を開発
することが本発明の目的であつた。

本発明の目的は、式りの化合物の提供および容易に入手
し得る出発物質７−メドキシー３・４ジヒドロ−（ＩＨ
）−ナフタレノンからのそれらの全合成により達成され
た。

本発明の化合物は、次の平面式 により番号がつげられ、表わされる基本的オキサモルフ
ィナン核を有している。

オキサモルフィナン分子中には３個の不斉炭素（星印）
があるが、１３および９位についているイミノエタノ系
はシス（１・３ ２＊［Ｊ −融合に拘束されているの
で２種のジアステレオ異性体（ラセミ体）１のみが可能
である。

従ってこれらのラセミ体は、炭素１４の配置のみ力；異
なり得る。

唯一の可変性は、イミノエタノ系に対する１４炭素置換
分のシスおよびトランスの関係である。

本発明の化合物中１４置換分（アルキル）がトランスで
ある時には、１４α−アルキルオキサイソモルフィナン
類が得られる。

１４−アルキルがイミノエタノ系に対してシスである時
には、１４β−アルキルオキサモルフィナン類が得られ
る。

オキサモルフィナンの図示の使用は、ｄ１ラセミ混合物
ならびに分割されたそのｄおよびｌ異性体を包含するこ
とを意味する。

本発明の化合物、１４αおよび１４β−アルキルオキサ
モルフィナン類は、２種の光学異性体、左旋性および右
旋性異性体として存在し得る。

光学異性体は、 １４β−アルキルオキサモルフィナン： および １４α−アルキルオキサイソモルフィナン：として図で
例示すること・ができる。

本発明は、分割された形の光学異性体を含むすべての異
性体を包含する。

光学異性体は、例えば、ｄ−またはｌ−酒石酸またはＤ
−（イ）−α−プロモカンファスルホン酸により生成し
たジアステレオ異性体塩の分別結混化により分離および
単離することができる。

本発明の化合物の左旋性異性体が最も好適な実施の態様
である。

分割用に普通使用される他の酸を用いることができる。

本発明の化合物は、次の平面式 により番号がつげられ、表わされる基本様を有するベン
ゾモルフィナン類から製造される。

本開示の目的に対しては、用語「低級」は、１〜６個の
炭素原子よりなる炭化水素残基、例えば、メチル、エト
キシ、ビニル、エチニル等に適用すれる。

用語「（低級）アシル」は、２〜６個の炭素原子のアシ
ル残基、例えば、アセチル、プロピオニル、イソブチリ
ル等である。

用語「医薬として使用可能な酸付加塩」は、アミン官能
を含有する医薬品の毒性のない塩を製造するのに普通使
用される塩であるような本発明の化合物のすべての無機
および有機酸塩を包含すると定義される。

例を例示すると、式りの化合物を塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、マモイン酸、ラウ
リン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミ
リスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタリンスルホン酸、リ
ルイン酸またはリルニン酸、フマル酸等と混合すること
によって生成する塩である。

本発明の化合物は、多工程よりなる全合成によって製造
される。

驚くべきことに、この合成は効率がよく、商業的に実施
可能と考えられる。

この方法を次のチャートに略述する。

本発明の好適な実施の態様は、式 〔ただし式中Ｒ１は （低級）アルキル、シクロプロピルメチルおよびシクロ
ブチルメチル よりなる群から選択され、Ｒ３はＨまたは（低級）アル
キルである〕を有する化合物の製法であり；この方法は Ａ 不活性有機溶媒中適当な塩基の存在下に式〔ただし
式中Ｒ７は（低級）アルキルであり、Ｒ３は上に定義し
たとおりである〕を有する化合物を式 ％式％） 〔ただし式中Ｗは水素、（低級）アルキル、シクロプロ
ピルおよびシクロブチル よりなる群から選択される残基であり、Ｚはカルボニル
（−Ｃ−）または−ＣＨ２−であり、Ｘはクロロ、フロ
モ、あるいはヨードである〕を有するアルキル化または
アシル化剤で処理して式 （ただし式中Ｒ３、Ｚ、Ｗ、ならびにＲ７は上に定義し
たとおりである）を有する化合物を製造１ し；Ｚがカルボニル（−（、−）である時には、Ｂ 有
機溶媒中化合物ｘｘｘｘｔｖを水素化リチウムアルミニ
ウムで処理して式 （ただし式中Ｒ７、ＷおよびＲ３は上に定義したとおり
である）を有する化合物を製造し：ＣＮａ５−Ｃ２Ｈ５
、臭化水素酸、三臭化ホウ素または塩酸ピリジンよりな
る群から選択される試剤で処理することによって化合物
ｘｘｘｘｔｖまたはｘｘｘｘｖのエーテル官能を開裂す
る連続工程を特徴とする。

本開示の目的に対して用語「不活准有機溶媒」は、反応
から変化せずに出てくる程度に反応に関与しない有機溶
媒を意味する。

かかる溶媒は、酸ハロゲン化物を用いる時には塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロメ
タン、ベンゼン、トルエン、エーテル、酢酸エチル、キ
シレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド等である。

アルキル化反応が行なわれる時には、不活性溶媒は、メ
タノール、エタノール、ｎ−フロパノール、インフロパ
ノール等のような（低級）アルカノールをも包含する。

用語「有機三級アミン」は、アシル化反応においてプロ
トン受体として普通用いられる三級アミンを意味する。

かかるアミンは、トリ（低級）アルキルアミン、例えハ
、トリメチルアミン、トリエチルアミン等、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン等である。

本発明の好適な実施の態様は、式 〔ただし式中Ｒ１およびＲ３は前記定義のとおりである
〕を有する化合物の製法であり、この方法はＡ 不活性
有機溶媒中適当な塩基の存在下に式〔ただし式中Ｒ７は
（低級）アルキルであり、Ｒ３は上に定義したとおりで
ある〕を有する化合物を式 （） 〔ただし式中Ｗ、ｚおよびＸは前記定義のとおりである
〕を有するアルキル化またはアシル化剤で処理して式 （ただし式中Ｒ３、Ｚ、ＷおよびＲ７は上に定義したと
おりである）を有する化合物を製造し、２がカルボニル （−Ｃ）である時には、 Ｂ 有機溶媒中化合物ＸＸＸＸＩＶａ ムアルミニウムで処理して式 を水素化リチウ （ただし式中Ｒ７、ＷおよびＲ３は上に定義したとおり
である）を有する化合物を製造し、ＣＮａ５−Ｃ２Ｈ５
、臭化水素酸、三臭化ホウ素、または塩酸ピリジンより
なる群から選択される試剤で処理することによって化合
物ＸＸＸＸＩＶａのエーテル官能を開裂する 連続工程を特徴とする。

他の好適な実施の態様は、式 〔ただし式中Ｒ１およびＲ３は前記定義のとおりである
〕を有する化合物の製法であり、その方法は、Ａ 不活
性有機溶媒中適当な塩基の存在下に式〔ただし式中Ｒ７
は（低級）アルキルであり、Ｒ３は上に定義したとおり
である〕を有する化合物を式 （ただし式中Ｒ１は上のとおりであり、Ｘはクロロ、ブ
ロモまたはヨードである）を有するアルキル化剤で処理
して式 （ただし式中Ｒ７、Ｒ１およびＲ３は上に定義したとお
りである）を有する化合物を製造し；Ｂ Ｎａ５−Ｃ２
Ｈ５、三臭化ホウ素または塩酸ピリジンで処理すること
によって化合物 ｘｘｘｘｒｖｂのエーテル官能を開裂する連続工程を特
徴とする。

更に好適な実施の態様は、次の場合の化合物ｘｘｘｘｂ
の製法である； ■、工工程比おいてＲ７がメチルであり、Ｒ３がＨまた
はメチルであり；不活性有機溶媒が塩化メチレン、ジク
ロロエタンまたは（低級）アルカノールであり、塩基が
ピリジン、トリエチルアミンまたはアルカリ金属水酸化
物または炭酸塩であり、反応が約１５℃ないしほぼ還流
温度において実施される。

２、工程ＡにおいてＲ７がメチルであり、Ｒ３がメチル
であり、有機溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−プロ
ブ＜ノールまたはインプロパツールであり、塩基がトリ
エチルアミンまたは炭酸ソーダまたはカリであり、反応
がほぼ還流温度において約５〜約２０時間実施される。

本発明の好適な実施の態様は、式 〔ただし式中Ｒ２は（低級）アルキルであり、Ｒ３はＨ
または（低級）アルキルである〕を有する化合物の製法
であり、その方法は Ａ ボラン、アルカリ金属塩基（カセイソーダ）および
過酸化水素で処理することによって式〔ただし式中Ｒ１
およびＲ２は（低級）アルキルであり、Ｒ３はＨまたは
（低級）アルキルである〕を有する化合物を水和して式 （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである
）を有する化合物を製造し： Ｂ 大過剰の（低級）アルキルまたはアリールスルホニ
ルハロゲン化物を用いて化合物■をスルホン化して式 〔ただし式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は上のとおりであり
、Ｚは（低級）アルキルまたはアリールである〕を有す
る化合物産製造し； Ｃ過剰の水素化ナトリウムで処理することによって化合
物■を環化して式 （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである
）を有する化合物を製造し； Ｄ 化合物Ｘを臭化ジシアンで処理して式（ただし式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである） Ｅ 不活性溶媒中化合物■を水素化リチウムアルミニウ
ムで処理して式■を有する化合物な製造する 連続工程を特徴とする。

本発明の更に好適な実施の態様は、式 〔ただし式中Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＨまたは（低
級）アルキルである〕を有する化合物の製法であり、そ
の方法は、 Ａ 過剰のボラン、やや過剰のアルカリ金属水酸化物（
カセイソーダ）および過酸化水素で処理することによっ
て式 〔ただし式中Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３はＨ
または（低級）アルキルである〕を有する化合物を水和
して式 （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである
）を有する化合物を製造し： Ｂ 大過剰の（低級）アルキルまたはアリールスルホニ
ルハロゲン化物を用いて化合物■ｐをスルホン化して式 〔ただし式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は上のとおりであり
、Ｚは（低級）アルキルまたはアリールである〕を有す
る化合物を製造し； Ｃ不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）
中過剰の水素化ナトリウムで処理することによって化合
物■ｐを環化して式 （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである
）を有する化合物を製造し； Ｄ 化合物Ｘを臭化ジシアンで処理して式（ただ、し式
中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである）を有する
化合物を製造し； Ｅ 不活性溶媒中化合物ＩＸＩ ｐを水素化リチウムア
ルミニウムで処理して式■ｐを有する化合物を製造する 連続工程を特徴とする。

本発明の更に好適な実施の態様は、式 〔ただし式中Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＨまたは（低
級）アルキルである〕を有する化合物の製法であり、そ
の方法は Ａ 過剰のボラン、やや過剰のアルカリ金属水酸化物（
カセイソーダ）および過酸化水素で処理することによっ
て式 〔ただし式中Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３はＨ
まタハ（低級）アルキルである〕を有する化合物産水和
して式 （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである
）を有する化合物を製造し；大過剰の（低級）アルキル
またはアリールスルホニルハロゲン化物を用いて化合物
■２をスルホン化して式 〔ただし式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は上のとおりであり
、Ｚは（低級）アルキルまたはアリールである〕を有す
る化合物を製造し： Ｃ不活性有機溶媒（ベンゼン、トリエン、キシレン等）
中過剰の水素化ナトリウムで処理することによって化合
物ＩＸｚを環化して式 （ただしＲ１，Ｒ２およびＲ３は上のとおりである）を
有する化合物を製造し； Ｄ 化合物Ｘｚを臭化ジシアンで処理して式（ただし式
中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである）を有する
化合物を製造し： Ｅ 不活性溶媒中化合物Ｘｌｚを水素化リチウムアルミ
ニウムで処理して式■２を有する化合物を製造する 連続工程を特徴とする。

本発明中好適な実施の態様の化合物はすべて、新規かつ
鎮痛剤および（または）麻薬拮抗剤として、あるいはこ
れらの生物活性を有する化合物の製造における中間体と
してのそれらの性質のゆえに価値あるものである。

特に式ＸＶを有する化合物は、最も望ましい性質；即ち
、鎮痛および（または）麻薬拮抗の性質を有するもので
ある。

これらの化合物の中には、類似の系列において鎮痛活性
と共に固有である鎮咳活性をも有する。

麻薬性鎮痛剤の先行技術において、化合物の中＊＊には
アゴニストとアンタゴニストの性質を共に有するものが
あり得ることが周知である。

アゴニストは、麻薬性鎮痛剤と似てかつ鎮痛性を有する
化合物である。

アンタゴニスト（拮抗剤）は、麻薬性鎮痛剤の鎮痛およ
び多辛性に拮抗する化合物である。

ある化合物が両性質を有することが可能である。

かかる化合物の好例はサイフラジシンである。

アゴニストおよび（または）アンタゴニストの性質を決
定するために明細書中ＸＶｃ （ラセミ混合物） ｄ
−ＸＶｃ （右旋性異性体）、上−ＸＶｃ（左旋性
異性体）およびｄｉ −ＸＶａと指名されている化合物
について生体内試験を実施した。

表Ｉは実験の結果を示す。

報者される数字は、このように試験されたマウスおよび
ラットの５０％にアゴニストまたはアンタゴニストの結
果を生じる化合物のｍ９／体重に９ （Ｅ Ｄ５０ ）
である。

これら化合物はすべて酒石酸塩として試験したが、報告
されている重量■／に！９は、遊離塩基として補正され
報告されている。

１、 フエキルキノン惹起挙尾数の５０％威少（ジーグ
ムントＥ、Ａ、ら、Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 Ｂｉｏｌ、
ｄＭｅｄ、９５．７２９；１９５７）。

２、マウスの５０％にオキシモルフオン（２■／ｋｇｓ
Ｏ）により惹起されるストラツプの尾の拮抗。

３、ラットの５０％にオキシモルフオン（１，５■／ｋ
ｙｓＯ）により惹起される正位反射そう失の拮抗。

４、ラットの尾軽打操作によって測定したモルフイン（
１５■／ｋｙ Ｓ Ｏ）により惹起される鎮痛効果の５
０％低下（ハリス、Ｌ、 Ｓ、およびピアソン、Ａ、
Ｋ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｄ ＥｘｐｔＴｈ
ｅｒａｐｌｌ ４３．１４１ ； １９６４）。

５、ＮＤ−実施せず。

この表から、化合物１−ＸＶｃ は非経口および経口
投与時強力なアゴニストおよびアンタゴニストの活性を
示すことが明らかである。

本発明の式への化合物はすべて、種々の程度の力価の同
一の活性を有する。

同様に、この型の大部分の化合物に固有であるように、
これらの化合物は若干の副次的鎮咳活性を有する。

成人におげろ式ＸＶの化合物の正常経口および非経口用
量範囲は、投与径路および特定の投与化合物によって決
まるが、１日３〜４回約０．１〜５０ｍｇの範囲である
。

文献中に化合物・・ロペリドール、４（４−（ｐクロロ
フェニル）−４−ヒドロキシピペリジノコ４′−フ□ロ
ブチロフエノン（Ｍｅｒｃｋ Ｉ ｎｄｅｘ 。

８版、５１５頁）は、麻薬耽溺の禁断症状の軽快に若干
の実験的用途が見出されていることが報告されている。

従って、ハロペリドールを本発明の麻薬拮抗剤と組合せ
て麻薬の濫用を防止するのみならずオピアトのない時の
支持治療を提供する製品をつくることは、本発明の実施
態様である。

ハロペリドールは、疾病の重さによるが、普通１日２〜
３回０．５〜５．０Ｔｒｕ？経口投与される。

この範囲のハロペリドールの用量を有効量の麻薬拮抗剤
と同時に投与すると所望の結果を生じる。

他の組合せには、クロロジアゼポキサイドまたはジアゼ
パムのような抗不安剤、あるいはクロルプロマジン、プ
ロマシンまたはメトトリブトラジンのようなフェノチア
ジンと組合せた麻薬拮抗剤が包含される。

実施例 例１ ３ ・４−ジヒドロ−７−メドキシー１−アリル２（Ｉ
Ｈ）−ナフタレノン（Ｉ［ａ） 乾燥ベンゼン２００ｒｒＬｌ中Ｉａ（３４−ジヒドロ−
７−メドキシー２（ＩＨ）−ナフタレノン）５０ｆ（０
，２８４モル）の溶液に攪拌下５〜１０分間に窒素気流
中ベンゼン５０７７１１中に溶解したピロリジン４０．
５ Ｐ （０，５モル）を添加した。

この混合物を１時間還流し、ディーンースターク装置中
水５ｒｆＬｌを集めた。

この混合物を冷却し、ベンゼン３００ｍ７１！に溶解し
た臭化アリル６０．５ ｆ （０，５モル）にゆっくり
添加した。

得られた混合物を３時間還流した。

次に反応物に水２００ｍ１を添加し、還流を再開した。

３０分後混合物を冷却し、ベンゼン層を分離し、水洗し
、次いで食塩で飽和した水で洗い、ボウ硝上乾燥し、蒸
発乾固させた。

残留物を蒸留してＩ［ａ５２．２０ｆ（８５％の収量）
を得た。

ｂｐ１０６〜１１２°１０．０１〜０．０５７ｎｍ０赤
外（ＩＲ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ） スペクトルは
この構造と一致していた。

分析 Ｃ１４Ｈｌ ６０２ として 計算値：Ｃ１７７，７４；Ｈ１７，４５ 実験値：Ｃ，７７，４７；Ｈ１７，５０ 例２ 臭化水素酸３・４−ジヒドロ−７−メトキシ１−アリル
−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（ＩＨ）−
ナフタレノン（ＩＩＩａ）４００ｒｒＬｌの乾燥ベンゼ
ン、２２Ｐ（０，２５モル）の三級−アミルアルコール
および１０．６２ｆ（０，２５モル）の水素化ナトリウ
ムの混合物をＮ２気流中３０分間または水素化物がすべ
て消費されるまで還流した。

次にベンゼン１００７７１１中ＩＩ ａ ４７．２ ？
（０，２２モ＃）を、過剰のアミルアルコールを留去
しながらゆっくり添加した。

更にベンゼン１００ＴｒＬｌを添加し、留去した。

次にベンゼン■００ｒｒＬｌ中２−クロロ−Ｎ−Ｎ−ジ
メチルアミノエタン２８Ｐ（０，３モル）を温調した。

反応混合物を２０時間還流し、水で２回洗浄し、エーテ
ルで希釈し、ＩＨＨＣｌで抽出した。

酸性抽出液を１時間６０℃に加温し、冷却し、エーテル
で抽出してＩＩａ １５ｆを回収した。

次に酸性抽出液を冷却し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、エ
ーテルで抽出した。

炭酸カリ上乾燥し、炭で処理し、沢過後、乾燥ＨＢｒ
＠処理した。

Ｉ［ａのＨＢｒ塩３３．８７ｆ？（６１，５％）が得ら
れた。

メタノール／エーテルから再結晶して後ｍｐ１３９〜１
４０°であった。

ＩＲおよびＮＭＲはこの構造と一致していた。分析 Ｃ
ｌ８Ｈ２５Ｎ０２ＨＢｒとして 計算値：Ｃ１５８，６９； Ｈ，７，１１；Ｎ、 ３．
８０実験値：Ｃ１５８，６３；Ｎ１７．１６；Ｎ、３．
５９例３ 臭化水素酸３−ブロモ−３・４−ジヒドロ−７メトキシ
ー１−アリル−１−（２−ジメチルアミノエチル−２−
（ＩＨ）−ナフタレノン（ＩＶａ） 暗所において塩化メチレン１００１７１１およびテトラ
ヒドロフラフ （ＴＨＦ ） ３００１ｒＬｌ中ｍａ１
５Ｐ（４１ミリモル）の溶液に攪拌下Ｔ ＨＦ ３００
ｍｌｍｌ中口ドロ三臭化ピロリドン２．５８Ｐ （４１
，５ミリモル）の溶液を４時間に亘って添加した。

添加後、反応混合物す室温において一夜放置した。

溶媒を蒸発乾固させ、固体残留物をインプロパノ−＃７
００ｍ１から再結晶してＩＶａ １２．７ｆ（６８，５
％）を得た。

ｍｐ１４９〜１５０℃ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこ
の構造と一致していた。

分析 Ｃ□８Ｈ２４ＮＯ□ＢＹ−ＨＢｒとして計算値：
Ｃ，４８，３４；Ｎ１５．６３；Ｎ、 ３１．３実理
可直：Ｃ１ ８，６４ ＩＨ１ ５，７ ０；Ｎ１ ３．１４ 例 メト臭化／−メトキシー２−メチル−５−アリル−９−
オキソ−６・７−ベンゾモルフアン（Ｖ ａ ） ＨＢｒ塩ＩＶａ（１２，６ｆ、０．０２８モ＃）を氷冷
水に溶解し、分離ｐ斗に入れ、エーテルで覆った。

この混合物をアルカリ性にするのに十分な濃アンモニア
水を添加し、■の遊離塩基を抽出し、できるだけ早く分
離した。

エーテルを蒸発させ、残留物をアセトンに溶解し、−夜
装置した。

固体のＶａ６．５５Ｐ（６５，５％の収量）が得られた
。

インプロパツールから再結晶後、ｍｐ １７５〜１７７
℃であった。

ＩＲおよびＮＭＲはこの構造と一致していた。

分析 Ｃ１７Ｈ２□ＮＯ２−ＣＨ３Ｂｒ −１／ ２
Ｎ２０として 計算値： Ｃ１５７，６０； Ｈ，６，７１；Ｎ１３．
７３実龜１直：Ｃ，５７，４４；Ｎ１６．７８；Ｎ、３
，５８例５ メト臭化２′−メトキシ−２−メチル−５−アリル−９
β−ヒドロキシ−６・７−ベンゾモルフアン（Ｖｌ ａ
） 無水エタノール５０ｒｒＬｌ中Ｖａ（５−９Ｐ、０、０
１６１ モル〕の懸濁液に攪拌下ＮａＢＨ。

０、３５０１（Ｑ、００９モル）を添加した。

添加後１時間に、水１０ＴｒＬｌで希釈した４８％ＨＢ
ｒｏ、５ｏｏｏｙを少量づつ添加し、反応混合物を蒸発
乾固させた。

残留物を塩化メチレンに取り、無機物を沢別し、溶液な
ボウ硝上乾燥し、蒸発乾固させた。

固体残留物を最小量のイングロパノールに溶解し、ＶＩ
ａを結晶化させるのに十分なエーテルを添加した。

ＶＩａ ４．２Ｐ （７２，３％の収量）が得られた、
ｍｐ １９３℃、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構
造と一致していた。

分析 Ｃ１□Ｈ２３ＮＯ２，ＣＨ３Ｂｒとして計算値：
Ｃ１５８，６９；Ｈ１７，１１；Ｎ、３．８０実験値：
Ｃ１５８，８９；Ｈ１７，２６；Ｎ、３．７１例６ ２′−メトキシ−２−メチル−５−アリル−９βヒドロ
キシ−６・７−ベンゾモルフアン （■ａ） １−オクタツール５０ｍＩ！に沸騰下Ｖｌａ４．８７Ｐ
（１３，２ミＩＪモル）を添加し、混合物を１５分間還
流した。

冷却後溶液をエーテルで希釈し、２ＮＨＣ１、次いでＨ
２Ｏ２０１ｒＬｌで２回抽出した。

水性抽出液を石油エーテル（主としてｎ−ヘキサン）で
洗浄して根跡のキオクタノールを除き、アンモニア水で
塩基性とし、エーテルで抽出し、炭酸ソータ゛上乾燥し
、蒸発させた。

シクロヘキサンを添加すると油状残留物を淵店晶化した
。

シクロヘキサンから再結晶して６１％の収量でｍｐ９３
〜９４℃の■ａ２．２ｆを得た。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致していた
。

分析 Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２として 計算値：Ｃ１７４，６９；Ｈ１＆４８；Ｎ、５．１２実
験値：Ｃ１７４，６４；Ｈ１＆４９；Ｎ、５．１２例７ ２′−ヒドロキシ−２−メチル−５−アリル９β−ヒド
ロキシ−６・７−ベンゾモルフアン（■ａ） 乾燥塩化メチレン２０１７１１中■ａＮｉ’（０，０３
７モル）を塩化メチレン２０Ｔｎｌ中ＢＢｒ３０．９２
７ ？（０，０３７モル）の溶液に冷却下（−１０℃）
にゆっくり添加した。

添加を完了すると、水浴を除き、反応混合物を室温で一
夜放置した。

フラスコの内容を砕氷および濃アンモニア水に注ぎ、次
いでクロロホルムで抽出した。

ボウ硝上乾燥して後、固体として■ａ０．４６ｆを得た
、収量：４８％トルエン−石油エーテルから再結晶した
、ｍｐ６０〜６４℃。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致していた
。

分析 Ｃ１６Ｈ２□ＮＯ２として 計算ｆ直： Ｃ１７４，０９； Ｈ，＆１６ ；Ｎ、
５．４０実験値： Ｃ，７４，７３； Ｈ，８，２５
；Ｎ１５．３０例８ メトヨウ化２′−メトキシ−２・９α−ジメチル−５−
アリル−９β−ヒドロキシ−６・７−ベンゾモルフアン
（ｖｔｂ） エーテル５０ｒｒＬｌ中ヨウ化メチル１１．３５′？（
７９ミリモル）およびマグネシウム２．０７Ｐ（８５，
０ミリモル）から調製したグリニア試薬の溶液をＶａ（
１３，６ミ’Ｊモル）にすばやく添加した。

添加後、固体がすべて溶解するまで（約２時間）反応物
を室温において攪拌し、次に冷却しながら水（５ｍｌ）
を添加し、次いで５ＮＨＣ１１５ｄおよび水１０ｍ１に
溶解したヨウ化カリ５ｔを添加した。

更に２時間攪拌後、固体を汗去した。生成物を水から再
結晶してＶＩｂ４．３Ｉ？（７８％の収量）を得た、ｍ
９１８４〜１８５℃。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致していた
。

分析 ｃ１８ Ｈ２５ＮＯ２” ＣＨ３Ｉ ” １ ／
２ Ｈ２０として 計算ｆ直： Ｃ１５２，０６； Ｈ１６，６６；Ｎ、
３−１９実験値：Ｃ１ ５２，３１；Ｈｌ ６．５６；Ｎ。

３．１９ 例 ２′−メトキシ−２・９α−ジメチル−５−アリル−９
β−ヒドロキシ−６・７−ベンゾモルフアン（■ｂ） １−オクタツール７５７７１１に沸騰下ＶＩｂ９．００
グ（０，０２１モル）を添加し、この混合物を１５分間
還流した。

例６中記載したようにして処理して後、■ｂ４．６２ｆ
を油として得、このものは放置すると結晶化した、ｍｐ
５７℃（収量７５．５％）。

シュウ酸塩を製造し、メタノールとエチルエーテルとの
混合物から再結晶した、ｍｐ１８０°Ｃ（変化１６５〜
１７５°）。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致していた
。

分析 Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ２、Ｃ２’ｆＴ４０４−１ ／
、２ＣＨ３０Ｈとして 計算値：Ｃ，６２，４９；’ｆ（１７，５４；Ｎ、３．
５５実験値：Ｃ１６２，５５；Ｈ１７，１９； Ｎ、３
．８１＊＊例 ２′−ヒドロキシ−２・９α−ジメチル−５−アリル−
９β−ヒドロキシ−６・７−ベンゾモルフアン（■ｂ） 塩化メチレン１０Ｉ７１１中ＢＢｒ３０．４５０Ｐ（１
，７ミＩＪモル）の溶液に攪拌水−塩冷却下に乾燥塩化
メチレン１０ｍ１に溶解した■ａ０．５００Ｐ（１，７
ミリモル）をゆっくり添加した。

例７のように反応混合物を処理して後、粗■ｂｏ、４７
ｆが得られた。

この粗製物をアセトンに溶解し、シュウ酸により沈殿さ
せた。

■ｂのシュウ酸塩０−３００Ｐ（４７，５％の収量）が
得られた。

アセトンから再結晶した、ｍｐ１９５°（分解）。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致していた
。

分析 Ｃ１７Ｈ２Ｓ ＮＯ２” Ｃ２Ｈ２ｏ４として計
算値： Ｃ，６２，７９；Ｈ１６，９３；Ｎ、 ３．８
５実験値：Ｃ１６３，００；Ｈ１７，０１；Ｎ、４．０
４例１１ ５−アリル−／−メトキシ−２・９−ジメチル−９α−
ヒドロキシ−６・７−ベンゾモルフアン（■ｂおよび■
Ｃ） エーテル中メチルリチウムの溶液（５％溶液７１献、１
１５ ミ！Ｊモル）を注射筒で窒素気流中２リツトルの
フラスコに移し、蒸発乾固させ、乾燥石油エーテル５０
０ＴｒＬｌで覆った。

かくして得られた懸濁液（窒素気流中）にはげしい攪拌
下乾燥石油エーテル（３０〜６５）２５０１ｒＬｌ中Ｘ
ＶＩａｔ４．６ｏｆ（ｓ３．ｓミリモル）の溶液を温和
した。

次に反応混合物を２０〜２５°において１９時間攪拌し
た。

エーテル中メチルリチウムの溶液（５％溶液ｉ５ｍＡ’
、２４ミリモル）を添加し、混合物を１．５時間攪拌し
て反応を完了させた。

水をゆつくり添加して過剰のメチルリチウムを分解し、
有機層を水洗した。

水相をエーテルで抽出し、ボウ硝上乾燥し、蒸発乾固さ
せると油１４．５１ｆ（９３％）が残り、このものは■
ｂ（４０％）と■ｃ（６０％）との混合物であった（Ｎ
ＭＲで判定）。

ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を
基にしてδ＝１．０（ＩＩ）およびδ＝１．５８（ｍ）
においてＣＨ３−Ｃ−ＯＨに対する２個の明瞭なシグナ
ルを示した。

炭で処理して後、この遊離塩基（１３，０５１）を９５
％エタノール９０ｒｎｌに溶解し、９５％エタノール１
５ｏｍｌ中ピクリン酸１１．９６’ｉｆの溶液に沸騰下
に添加した。

この溶液を５°に６０時間保ち、■ｂと■Ｃの混合物（
２０：８０）である黄色の固体を沢過した。

ジオキサンおよび９５％エタノールから２回再結晶して
α−異性体■ｃｍｐ２０９〜１２゜１５．３ｆ（５８％
）を得た。

この遊離塩基をメタノールおよびエーテル中シュウ酸で
処理して固体を得、このものは再結晶して後分析用試料
、ｍｐ２０８〜２０９°（■Ｃ）を得た。

分析 Ｃｌ８Ｈ２５ＮＯ２，Ｃ２Ｈ２０４として計算値
： Ｃ，６３，７８；Ｈ１７，２１；Ｎ、 ３．７１実
験値：Ｃ１６３，７８；Ｈ１７，４１； Ｎ、 ３．９
２母液を濃縮するとβ−異性体６．１６＠（２４％）が
晶出した。

アセトンエーテルから再結晶してｍｐ１７５〜８°の試
料を得た。

この遊離塩基は、例９から得られた試料と同一であるこ
とが見出された。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致していた
。

例１２ ９α−ヒドロキシ−２７−メドキシー２・９βジメチル
−５−（プロパン−３−オール）−６・７−ベンゾモル
フアン（■Ｃ） テトラヒドロフラン２４ＴＩＬｌ中■ｃＯ，６９ｆ（２
，４ミ！７モル）の溶液に冷却下（−１０°、水浴）テ
トラヒドロフラン中ボランのＩＭ溶液９．６ｍ１（９，
６ミリモル）を添加した。

４時間後、カセイソーダのＩＮ溶液１０ＴＩＬｌを添加
しく最初の０．５縦については滴下）、過酸化水素の３
０％溶液Ｌ２６Ｐ（１０，０ミリモル）を添加した。

２０〜２５°において１時間攪拌後、ＩＮ塩酸２ Ｑｍ
Ａ’で酸性にし、２０〜２５°において０．５時間保ち
、１時間還流した。

次に溶媒を真空蒸発させ、残留物を希アンモニア水に溶
解し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍｌＸ４）。

抽出液を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固サ
セると油０．７７？が残り、これをベンゼンから結晶化
させて０．６１？（８３％）を得た。

テトラヒドロフラン−石油エーテルから得られた試料は
ｍｐ１５２〜４°であった（■Ｃ）。

分析 Ｃｌ８Ｈ２□Ｎ０３として 言慎ｆ直 ： Ｃ１７０，７９； Ｈ，８，９１；Ｎ
、 ４．５ ９実験値：Ｃ１７１，１７；Ｈ１９，０
４； Ｎ、４．４４ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの
構造と一致していた。

例１３ ９α−ヒドロキシ−２′−メトキシ−２・９βジメチル
−５−（プロパン−３−メシレート）６・７−ベンゾモ
ルフアン（ＩＸｃ） ■ｃｏ、６ＩＰ（２，０ミリモル）乾燥テトラヒドロフ
ラン２０１ｒＬｌおよびピリジン２ｒｕｌの溶液に塩化
メシル１，１４Ｐ（１０ミリモル）を添加した。

３時間２０°において攪拌後、溶液を真空濃縮し、油状
残留物を希塩酸に溶解し、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を水洗し、乾燥（Ｎａ２ｓｏ、 ） Ｌ、真空
蒸発させると淡黄色油０．８５ｆが残った。

塩酸塩をメタノール−エーテルから結晶化させてＩＸ
ｃ ０．６１を得た。

メタノール−エーテルから再結晶して分析用試料、ｍｐ
１４３〜５を得た。

分析 Ｃ２５Ｈ３□Ｎ４０１□Ｓとして 計算値： Ｃ，４９，０１； Ｈ，５，２７；Ｎ、 ９
．１５実験値：Ｃ１４９，０３； Ｈ，５，２６； Ｎ
、９．１６■ＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一
致していた。

例１４ ３−メトキシ−１４β−メチル−Ｎ−メチル−８−オキ
サモルフィナン（Ｘｃ） テトラヒドロフラン５０ｒｆＬｌおよびピリジン５ＴＬ
ｌ中■ｃ １．３８Ｐ （４，５ミリモル）の溶液に塩
化メシチル１．７６ｒｒＬ７（２，５９Ｐ、２２．５ミ
リモル）を添加した。

２ｏ０において３時間攪拌して後、′溶媒を真空蒸発さ
せ、残留油を希塩酸に溶解し、エーテルで抽出した。

次に水相をアンモニア水で塩基性にし、塩化メチレンで
抽出した。

塩化メチレン抽出液を水洗し、乾燥（Ｎａ２５Ｏ，）
Ｌ、真空蒸発させると褐色油１．８’ｌが残った。

かくして得られた粗製の油を窒素気流中フラスコに入れ
た乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷却（氷
−塩浴）し、２回ベンゼンで洗浄した鉱油中水素化ナト
リウムの５７％分散液０．４３ ｆ （９，０ミリモル
）で処理した。

冷浴を除き、反応混合物を２０°において１６時間攪拌
した。

この溶液を冷却し、水を注意深く添加することによって
過剰の水素化ナトリウムを分解した。

溶媒を真空蒸発させると半固体残留物が残り、これを水
に溶解し、アンモニア水で塩基性にし、塩化メチレンで
抽出した。

有機抽出液を水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空蒸
発させると褐色の油１．２１’が残った。

溶離液としてクロロホルムを使用するアルミナカラム上
の残留物の乾式カラムクロマトグラフィーにより純Ｘｃ
Ｏ，９８Ｐ（７６％）を得た。

塩酸塩をメタノール−エーテルから再結晶してｍｐ２４
２−４４°の試料を得た。

分析 Ｃ０８Ｈ２６ＣＩＮＯ２として 計算値：Ｃ１６６，７６； Ｈ，８，０９；Ｎ、４．３
３実験値：Ｃ１６６，３５；Ｈ１７，９３；Ｎ、４．１
２例１５ Ｎ−シアノ−３−メトキシ−１４β−メチル８−オキサ
モルフィナン（Ｘｌｃ） クロロホルム５ｍｌ生臭化ジシアン０．１７ Ｐ（１，
６ミリモル）をクロロホルム５ ｍＪ？ 中Ｘ ｃＯ，
３８Ｐ （１，３ミリモル）の溶液に温州した。

２２時間還流後、溶媒を真空蒸発させ、残留油をメタノ
ールから結晶化させるとｏ、２５Ｐ（６４％）を得た。

母液をシリカゲルのカラム上クロマトグラフ処理した。

クロロホルムおよび２．５％メタノール−クロロホルム
で溶離するとＸＩｃ０．１３ｆ（３３％）を得た。

分析用試料ｍｐ１５７〜８゜をメタノールから再結晶さ
せた。

分析 Ｃ１８Ｎ２２ Ｎ２ ｏ２として 計算値：Ｃ，７２，４５；Ｈ，７，４３；Ｎ１９．３９
実験値：Ｃ，７２，４５；Ｎ１７．５０；Ｎ、９．３５
ＩＲおよびＮＭＲはこの構造と一致していた。

例１６ ３−メトキシ−１４β−メチル−８−オキサモルフィナ
ン（■Ｃ） 乾燥テトラヒドロフラン１５ＴｒＬｌ中ＸＩ ｃ Ｏ−
６０？（２ミリモル）の溶液を冷却攪拌下に窒素気流中
テトラヒドロンラン３０ｒｒＬｌ中水素化リチウムアル
ミニウム０．３１（８ミリモル）の溶液にゆっくり添加
した。

反応混合物を００において１５分間攪拌し、徐々に加熱
し、３時間冷却させた。

０℃に冷却後、水０．３１ｒＬｌ、２０％カセイソーダ
０．２２−および水１．０５ｍ１を順次添加した。

反応混合物を２００において２０分間攪拌し、固体を沢
去し、Ｐ液を蒸発乾燥させると油０．６９ｒが残り、こ
れをアセトン−エーテルから塩酸塩として結晶化させて
０．５０Ｐ（８０％）を得た。

メタノール−エーテルから再結晶して分析用試料ｍｐ２
７０’（分解）を得た。

分析 Ｃ□７Ｈ２４ＣＩＮＯ２として 計算値：Ｃ１６５，９０；Ｎ１７．８１；Ｎ、４．５２
゜実験値：Ｃ１６５，４６；Ｎ１７．８０；Ｎ、４．５
２゜ＩＲおよびＮＭＲはこの構造と一致していた。

仔１１１７ Ｎ−シクロプロピルカルボニル−３ メトキシ 一１４β−メチル−８−オキサモルフィナンｍｃ 塩化メチレン２５ ｍｌｌフシクロプロピルカルボン酸
塩化物０５３２ Ｐ（５，０８ミリモル）の溶液を塩化
メチレン５０ＴＬｌおよびトリエチルアミン１．０７７
１１中■ｃ１．３９Ｉ？（５，０８ミリモル）の溶液に
冷却下（Ｏｏ、水浴）に添加した。

Ｏｏにおいて約１時間の後、反応混合物を塩化メチレン
３０ ＱｍＡ’で希釈し、ＩＮ塩酸および水で洗浄した
。

有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下蒸
発させると油１．９７ｆが残り、これをエーテル−石油
エーテルから結晶化させて０．３３Ｐ（１９％）を得た
。

母液をアルミナカラム上クロマトグラフ処理した。

クロロホルムで溶離してアミドＸｌｌＩｃ０．９３ｆ（
５３％）を得た。

分析用試料ｍｐ１４１〜３°をエーテル−石油エーテル
から再結晶させた。

分析、 Ｃ２１Ｎ２７ ＮＯ３として 計算値：Ｃ１７３，８７；Ｎ１７．９７；Ｎ、４．１０
実験値： Ｃ，７３，５６；Ｈ，８，０３；Ｎ１３．９
１１ＲおよびＮＭＲはこの構造と一致していた。

例１８ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−メトキシ１４β−メチ
ル−８−オキサモルフィナン（ＸＩＶｃ ） 乾燥テトラヒドロフラン４０ｍ１中水素化リチウムアル
ミニウム１５２■（４，０ミリモル）の溶液に冷却（氷
−塩浴）攪拌下乾燥テトラヒドロフラン２０１ｒＬｌ中
ＸｌｌＩｃ ０．６９ ？ （２，０ミリモル）の溶
液をゆっくり添加した。

次に反応混合物を２時間還流し、水浴中冷却し、水０．
１５ｒｒＬｌ、２０％カセイソーダ０．１１ｍ１および
水０．５３ＴｒＬｌによって過剰の水素化物を分解した
。

固体を沢去し、溶媒を真空蒸発させると無色の油０．７
６９が残り、これをメタノール−エーテルから塩酸塩と
して結晶化させてＸＩＶａ Ｏ，７１グ（９７％）を
得た。

再結晶しとｍｐ２４６〜７°の試料を得た。

分析 Ｃ２１Ｈ３ｏＣＩＮＯ２として 計算ｆ直：Ｃ，６９，３１；Ｈ，８，３１；Ｎ１３．８
５゜実験値：Ｃ１６９，２４；Ｎ１８．５５ ； Ｎ、
３．７５゜ＩＲおよびＮＭＲはこの構造と一致してい
た。

例１９ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−１４β−
メチル−８−オキサモルフィナンＸＶｃｏチオエトキシ
化ナトリウム法： 乾燥ジメチルホルムアミド１５１１Ｌｌ中子めベンゼン
で２回洗浄した鉱油中水素化ナトリウムの５７％分散液
５５０ｍｇ（１３ミリモル）ｑ懸濁液に水浴冷却子窒素
気流中エタンチオール１．０５ ｍｌ、８８７■（１４
ミリモル）を添加した。

懸濁液は次第に透明な溶液となった。

かくして得られた溶液に乾燥ジメチルホルムアミド５ｍ
ｌ中ＸＩＶｃ４２４ｍｇ（ｌ、３ ミリモル）を添加し
、反応混合物を３時間ゆるやかに還流させた。

冷却後、溶液を氷および水２５０ｒＩＬｌに注ぎ、希塩
酸でｐＨを−８に調節し、水相を塩化メチレン１００ｒ
ｒＬｌＸ４ ）で抽出した。

抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下（０，４ｍｍ
Ｈｇ ／ ４０℃）３０分間蒸発させると油４５８ｍ９
が残り、これをアルミナカラム上゛乾式クロマトグラフ
処理した。

クロロホルムで溶離してフェノールＸＶｃ ３３■を
得た。

メタノールエーテル−乾燥ＨＣＩ ガスからＸＶａ
の塩酸塩を結晶化させてｍｐ ２６８〜７０°０拭料を
得た。

分析 Ｃ２ｏＨ２８ＣＩＮ０２として 計算値：Ｃ１６８，６５；Ｎ１８．０７ ；Ｎ１４．０
０゜実験値： Ｃ，，１５８，８１； Ｈ，８，２４；
Ｎ、 ３．７９゜ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構
造と一致していた。

例２０ ３−ヒドロキシ−１４β−メチル−Ｎ−メチル８−オキ
サモルフィナン（ＸＶｌｃ ） 塩化メチレン３０ｍ１中Ｘｃ Ｏ，５０？ （１，６７
ミリモル）の溶液に冷却下（Ｏｏ）塩化メチレン中三臭
化ホウ素のＩＭ溶液６．６８ミＩＪモル）を添加し、溶
液な０°において２時間攪拌した。

次に、ＩＮ塩９１ｍ１および水１０ｍ１を添加し、溶液
を冷却することなく２０分間攪拌した。

反応混合物を水２００ｒｒＬｌで希釈し、塩化メチレン
で抽出した。

有機フラクションを水洗し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、
真空下蒸発させると無晶形物が残り、これをアルミナカ
ラム上乾式クロマトグラフ処理した。

クロロホルム中５％メタノールで溶離するとフェノール
ＸＶＩＩｃ Ｏ，２８（５９％）が得られた。

ＸＶＩｌｅ の塩酸塩をメタノール−エーテルから再結
晶させたｍｐ 、２５８〜６０°。

分析 Ｃ１７Ｈ２４ＣＩＮＯ２＋ｌ／２ＣＨ３０Ｈとし
て計算値：Ｃ１６４，５０；Ｎ１８．０４；Ｎ、４．３
０゜実験値：Ｃ１６４，６４；Ｎ１７．９１；Ｎ、４．
３４゜ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致し
ていた。

例２１ ５−アリル−９β−ヒドロキシ−２’−，７’）キシ−
２−メチル−６・７−ベンゾモルフアン■ｄエタノール
１０ｍ１中ＸＶＩａ Ｏ，２７ｆ（１ミリモル）の溶
液をエタノール１０ｒｆＬｌ中ホウ水素化ナトリウム４
５叩の溶液に添加し、反応混合物を１時間還流させた。

冷却後、反応混合物を希ＨＣＩ で中和し、溶媒を蒸
発させた。

残留物を希アンモニア水で処理し、塩化メチレンで抽出
した。

有機層をボウ硝上乾燥し、蒸発乾固させると油Ｑ、 ２
４ ｆ（８８％）を得、これをエーテル−石油エーテル
から結晶化させた； ｍｐ ８９．５〜９０．５°０Ｉ
ＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致していた。

例２２ ９β−ヒドロキシ−７−メドキシー２−メチル５−（プ
ロパン−３−オール）−６・７−ベンゾモルフアン（■
ｄ） テトラヒドロフラン８０ｍ１中■２．１８Ｐ（８ミリモ
ル）の溶液に氷−塩浴冷却テトラヒドロフランボランコ
ンプレックスのＩ Ｍ溶ｉ ２ ｓ、 ｏ ｍｌ（２８
，０ミリモル）を添加した。

−１０°において５時間攪拌の後、ＩＮカセイソーダ溶
液２８．０ｍ１（２８，０ミ’）モル）をゆっくり、次
に過酸化水素の３０％溶液０．９１ Ｐ（＆０ミリモル
）を添加した。

２０°において１時間攪拌後溶媒を真空蒸発させ、残留
水相をエーテルで抽出した。

有機抽出液を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）Ｌ、真空下蒸発させる
と残留物は２．７２ Ｐであり、これをジオキサン２５
ｍ１および氷酢酸２５７７１１に溶解した。

３０分間還流して後溶媒を減圧下に蒸発させて油を得、
これを水で希釈し、塩基性にし、エーテルで抽出した。

抽出液を合して乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、蒸発乾固させて
黄色の油２．６４ Ｐを得、これをアルミナカラム上ク
ロマトグラフ処理した。

１：１石油エーテルークロロホルムで溶離して■ｄのア
セテート０．３０１（１４％）を得、これを１６０〜５
１０、０１ ｍＮＨｇにおいて蒸留した。

分析 Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ４として 計算ｆ直：Ｃ１６８，４４； Ｈｌ ＆１６ ； Ｎ、
４．２０゜実験ｆ直：Ｃ１６８，２８；Ｈ２Ｓ、３２
； Ｎ、 ３．９２゜ｌ：１９および１：９メタノール
−クロロホルムで溶離してジオール■ｄ１．７ＩＰ（７
４％）を得、エーテルから結晶化させて分析用試１ｈｎ
ｐ９８〜１００°を得た。

分析 Ｃ１□Ｈ２５ＮＯａとして 計算値：Ｃ１７０，０７；Ｈ２Ｓ、６５ ； Ｎ、４．
８１゜実験値：Ｃ１７０，１６；Ｈ２Ｓ、７９；Ｎ、４
．７９０ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致
していた。

例２３ ３−メトキシ−Ｎ−メチル−８−オキサイソモルフィナ
ン（Ｘｄ） 塩化メチレン１５１ｒＬｌおよびピリジン０．１２ｍ１
中■ｄ １．０８ ｆ （３，７１ミリモル）の溶液に
水浴冷却子塩化メシチ／Ｌ’ｏ、３６９ｒｕｌＣＯ，５
４４■（５，１９ミリモル）〕を添加した。

２０°において２４時間攪拌後、溶液を水で希釈し、Ｉ
Ｎ塩酸で酸性にし、塩化メチレン１００ＴＩＬｌで抽出
した。

水相をアンモニア水で塩基性にし、塩化メチレン（１０
０ｍｌＸ３）で抽出した。

塩基性抽出液を合して乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、真空蒸発
させると油ＩＸｄ１．４８グが残った。

かくして得られた油を乾燥ジメチルホルムアミド３５ｍ
１に溶解し、窒素気流中フラスコに入れた。

ジメチルホルムアミド１０ｒｆＬｌ中石油エーテルで２
回洗浄した鉱油中水素化ナトリウムの５７％分散液０．
６２ ？ Ｑ懸濁液を添加した。

２０’において１３時間攪拌して後、水で過剰の水素化
物を分解し、溶媒を真空蒸発させると褐色の油１．２２
ｆが残った。

残留物をアルミナカラム上クロマトグラフ処理した。

クロロホルムで溶離してＸｄＯ，８５（８４％）を得、
これをエーテル−石油エーテルから結晶化させてｍｌ）
１０４〜５°の試料を得た。

分析 Ｃ□７Ｈ２３ＮＯ□として 計算値： Ｃ１７４，６９； Ｈ，８，４８；Ｎ、５．
１２゜実験値：Ｃ１７４，７４；ＥＩ、８．５８ ；Ｎ
、 ５．１１８１：１９メタノール−クロロホルムで溶
離して出発物質０．２１１（１６％）を得た。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致していた
。

例２４ ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−８−オキサイソモルフィ
ナンＸＶＩｌｄ 乾燥塩化メチレン中Ｘｄ２８５１ｎ９（１，０５ミリモ
ル）の溶液に水浴冷却子塩化メチラン中三臭化ホウ素の
ＩＮ溶液４．１６ＴｒＬｌ（４，１６ミリモル）ヲ添加
した。

０°において１時間攪拌後混合物を水で希釈し、アンモ
ニア水で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を合して乾燥（Ｋ２ ＣＯｓ ）し、真空蒸発さ
せると固形物３３９ｍｇを得、これをアセトン−塩化メ
チレンから結晶化させてＸ■ｄ ３１５■（９４％）を
得た。

アセトンから試料ｍｐ２１５〜１９°が得られた。

分析 Ｃ１６Ｉ（２１ＮＯ２として 計算値： Ｃ，７４，１０；Ｈ，８，１６；Ｎ、 ５．
４０゜実験値：Ｃ１７４，２１；Ｈ２Ｓ、３７；Ｎ、５
．２５゜ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致
していた。

例２５ ２′−メトキシ−２−メチル−５−アリル−９オキソ−
６・７−ベンゾモルフアンＸＶＩａ１−オクタツール２
５１１Ｌｌ中Ｖａ２Ｐ（５，４６ミリモル）の懸濁液を
窒素気流中１５分間加熱還流した。

冷却後混合物を０．５ＮＨＣ１４０１ｒＬｌに注ぎ、石
油エーテ、ｒｙＩＱＱｍｌで２回抽出してオクタツール
を除いた。

水層を水陸アンモニアで塩基性とし、遊離塩基をベンゼ
ンで抽出し、乾燥および溶媒の蒸発の後、油ＸＶＩａ
１．２３Ｐを得た。

この油を水５１ｒＬｌ中シュウ酸３５０ｒｎ９の溶液と
１時間攪拌し、５°において１６時間放置した。

分離した固体をｔ去してＸＶＩａシュウ酸塩９８０ｒＩ
ｕ？（４７％）を得た。

１モルの結晶水を含有し、ｍｐ １５６〜１６２℃、こ
の生成物を水から再結晶してｍｐ１６０〜１６０℃、１
１０℃において水を失った。

分析 Ｃ１７Ｈ２，ＮＯ２，Ｃ２Ｈ２０４，Ｈ２Ｏとし
て計算値： Ｃ，６０，１５； Ｈ，６，６４；Ｎ、
３．６９゜実験値：Ｃ１６０，５２；Ｈ１６，７２；
Ｎ、３．７０゜ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造
と一致していた。

例２６ Ｎ−シアノ−３−メトキシ−８−オキサイソモルフィナ
ン（Ｘｌｄ） 例１５の操作中その中に使用される化合物Ｘｃを等モル
量のＸｄで置換すると化合物Ｘ［ｄを生じる。

例２７ ３−メトキシ−８−オキサイソモルフィナン（■ｄ） 例１６の操作中その中に使用される化合物ＸＩｃを等モ
ル量のＸｌｄで置換すると化合物■ｄを生じる。

例２８ Ｎ−シクロプロピルカルボニル−３−メトキシ−８−オ
キサイソモルフィナン（ＸＩＩＩｄ ）例１７の操作中
その中に使用される化合物■Ｃを等モル量の化合物■ｄ
で置換すると化合物Ｘｍｄ を生じる。

例２９ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−８−オキサ
イソモルフィナン（、Ｘ［Ｖｄ）例１８の操作中その中
に使用される化合物ＸｌｌＩｃを等モル量のＸＩＩＩｄ
で置換すると化合物ＸＶＩｄ を生じる。

例３Ｏ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ８−オキサ
イソモルフィナン（ＸＶｄ） 例１９の操作中その中に使用される化合物ＸＩＶｃを等
モル量のＸｌＶｄで置換すると化合物ＸＶｄ を生じ
る。

例３１ Ｎ−シクロブチルカルボニル−３−メトキシ−１４β−
メチル−８−オキサモルフィナン（Ｘｍｅ） 塩化メチレン２０７７Ｉｌ中シクロブチルカルボン酸塩
化物１．３７Ｐ（Ｉｆ １７モル）の溶液を乾桑塩化メ
チレン３０ｍ１およびトリエチルアミン１．６６ｍ１（
１，２１ｆｉ ； １２ミリモル）中■ｃ２．８６Ｐ（
１０ミリモル）の冷（Ｏｏ、水浴）溶液に添加した。

反応混合物を室温に２０分間放置し、塩化メチレン２５
０ｍ１で希釈し、Ｎ塩酸、水、Ｎカセイソーダおよび水
で洗浄した。

有機相を乾燥（Ｎａ２８０．）Ｌ、真空蒸発させるとＸ
ＩＩＩｅ３．４３Ｐ（９３％）が残る。

分析用試料をエーテルから結晶化させた：ｍｐ１６６〜
７°、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致し
ていた。

分析 Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３として 計算値：Ｃ１７４，３３；Ｈ１＆２２ ； Ｎ、３．９
４゜実験値：Ｃ１７４，２７；Ｎ１８．２５ ； Ｎ、
３．９２゜例３２ Ｎ−シクロブチルメチル−３−メトキシ １４β−メチル−８−オキサモルフィナン（ＸＩＶｅ
） 乾燥テトラヒドロフラン５０ｒｒＬｌ中Ｘｍｅ ３．
４３？（９，７ミリモル）の溶液をテトラヒドロンラン
５０１ｒＬｌ中水素化リチウムアルミニウム０．７４
Ｐ（１９ミリモル）の溶液に攪拌下温調（１０分）した
。

反応混合物を徐徐に加熱し、３０分間還流させた。

次に水０．７４ｒｒＬｌ、２０％カセイソーダ０．５５
ｒｒＬｌおよび水２．６１ｒＬｌＫより冷却した（ ｏ
Ｏ１水浴）過剰の水素化物を分解した。

固体を沢去し、溶媒を真空蒸発させると油３．１３ｆが
残り、これを無水エタノールから結晶化させてＸＩＶｅ
Ｏ，９３１（２８％）を得た。

母液を酸化アルミナ（乾式カラム）上クロマトグラフ処
理した。

分析用試料、ｍｐ１０５〜７°を無水エタノールから再
結晶した。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造と一致していた
。

分析 Ｃ２□Ｈ３、ＮＯ２として 計算値： Ｃ１７７，３８；Ｈ，９，１５；Ｎ１４．１
００実験値：Ｃ１７７，８４；Ｈ１’Ｌ２３ ； Ｎ、
４．０９゜例３３ Ｎ−シクロブチルメチル−３−ヒドロキシ−１４β−メ
チル−８−オキサモルフィナン（ＸＶ ｅ ） 水浴中冷却したジメチルホルムアミド２５１ｒＬｌ中洗
浄（ベンゼンで２回）した鉱油中水素化ナトリウムの５
７％分散ＬＬ、３３ｆ（３２ミリモル）の懸濁液に、窒
素気流中、エタンチオール２．３５ＴｒＬｌ（３２ミリ
モル）を温調した。

冷浴を除き、透明な溶液が得られるまで（１５分間）２
０〜２５゜において反応混合物を攪拌した。

かくして得られた溶液にジメチルホルム７２１１９ｍｌ
中ＸＩＶｅＯ，９３ｆ （２，７ミ！Ｊモル）の溶液を
添加し、反応混合物を２時間ゆるやかに還流（１５３〜
６°）させた。

冷却した混合物を希塩酸に注ぎ、濃アンモニアで塩基性
にし、塩化メチレンで抽出した。

有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、炭で処理し、真空蒸
発させて油１０５ｓ’を得た。

この油をシリカゲル７５ｉ（乾式カラム）上クロマトグ
ラフ処理した。

クロロホルム１００ｒＩＬ１１次いでエーテルで溶離し
てＸＶｅ Ｏ，７０？ （７８％）を得た。

メタノールエーテルからシュウ塩酸を製造した。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルはこの構造に一致していた
。

エタノールからシュウ酸塩を再結晶してｍｐ１３０〜１
３２°の試料を得た。

分析 Ｃ２，Ｈ２９ＮＯ２，Ｃ２Ｈ５０Ｈ０１／２Ｃ２
Ｈ２０４として 計算値：Ｃ１６８，８７；Ｈ，８，６７；Ｎ１３．３５
゜実験値：Ｃ，６８，７６；Ｈ，８，８１；Ｎ、３．３
１゜例３４ Ｎ−プロパギル−３−メトキシ−１４β−メチル−８−
オキサモルフィナン（Ｘ［Ｖｆ ）乾燥ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）ｓＴｒＬｌ中３−メトキシ−１４β−
メチル−８−オキサモルフィナン（■Ｃ）、重曹１．８
ミリモル（０，３０ＯＳ’）および臭化プロパギル０．
２２５ ｆ（１，８ミＩＪモル）の混合物を室温におい
て一夜攪拌する。

次に反応混合物をエーテルで希釈し、沢過する。

ｆ液を９、０５ Ｎ ＨＣｌで抽出し、層を分離し、濃
アンモニア水でアルカリ性にして後エーテルで抽出する
。

炭酸カリ上乾燥して後、エーテルを真空蒸発させると化
合物ＸＩＶｆ が得られる。

例３５ Ｎ−プロパルギル−３−ヒドロキシ−１４βメチル−８
−オキサモルフィナン（ＸＶｆ）塩化メチレン１０ｒＩ
Ｌｌ中ＸＩＶｆ １．３５ ミリモルＩ）溶液を一１
０℃に保った塩化メチレン１０ｒｒＬｌ中ＢＢｒ３１．
４ミリモ／ｋ（０，，３５０Ｐ）の溶液にゆっくり添加
する。

得られた混合物を室温において一夜攪拌する。

フラスコの内容を砕氷および濃アンモニア水に注ぎ、次
いでクロロホルムで抽出する。

ボウ硝上乾燥して後ｐ液を真空蒸発させて化合物ＸＶｆ
を得る。

例３６ Ｎ−アリル−３−メトキシ−１４β−メチル８−オキサ
モルフィナン（ＸＩＶｇ ） 例３４の操作中その中に使用される臭化プロパキルを等
モル量の臭化アリルで置換すると化合物ｘ［Ｖｇ が
生じる。

例３７ Ｎ−アリル−３−ヒドロキシ−１４β−メチル８−オキ
サモルフィナン（ＸＶｇ） 例３５の操作中その中に使用される化合物ＸＩＶｆ
を等モル量の化合物ＸＩＶｇ で置換すると化合物ＸＶ
ｇを生じる。

例３８ ９β−ヒドロキシ−２−メトキシ−２・９α−ジメチル
−５−（プロパン−３−オール）−６・７−ベンゾモル
フアン（■Ｊ） 例１２の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モル
量の■ｂで置換すると化合物■ｊを生じる。

例３９ ９β−ヒドロキシ−２−メトキシ−２・９αジメチル−
５−（７’ロパンー３−メシレート）６・７−ベンゾモ
ルフアン（ＩＸｊ） 例１３の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モル
量の■ｊで置換すると化合物■ｊを生じる。

例４０ ３−メトキシ−１４α−メチル−Ｎ−メチル８−オキサ
イソモルフィナン（Ｘｊ） 例１４の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モル
量の■ｊで置換すると化合物Ｘｊを生じる。

例４１ Ｎ−シアノ−３−メトキシ−１４α−メチル−８−オキ
サイソモルフィナン（Ｘｌｊ ）例１５の操作中その中
に使用される化合物Ｘｃを等モル量のＸｊで置換すると
化合物Ｘｊが生じる。

例４２ ３−メトキシ−１４α−メチル−８−オキサイソモルフ
ィナン（■ｊ） 例１６の操作中その中に使用される化合物ＸＩｃを等モ
ル量のＸｌｊで置換すると化合物□ｊが生じる。

例４３ Ｎ−シクロプロピルカルボニル−３−１）キシ−１４α
−メチル−８−オキサイソモルフィナン（ＸＩ［Ｉｊ
） 例１７の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モノ
２置の■ｊで置換すると化合物ＸＩＩＩｊ が生じる
。

例４４ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−メトキシ１４α−メチ
ル−８−オキサインモルフィナン（ＸＩＶｊ ） 例１８の操作中その中に使用される化合物ＸＩ［Ｉａ
を等モル量のＸＩＩＩｊ で置換すると化合物Ｘ［Ｖｊ
を生じる。

例４５ ５−アリル−９α−ヒドロキシ−２′−メトキシ２−メ
チル−６・７−ベンゾモルフアン （■ｋ） 水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（２５％溶液６
２ｒ１１１．６０ミリモル）を乾燥テトラヒドロンラン
１５Ｑ１ｒＬｌで希釈し、窒素気流中−４０〜５０°に
おいて冷却した。

次に乾燥テトラヒドロンラン１００ＷＬｌ中化合物ＸＶ
Ｉａ ８．５８ ｆ（３１，６ミＩ７モル）の溶液を
滴下ｆｔからゆっくり添加した。

１時間後、水５ ｍｌを注意深く添加し、ゼラチン状物
を蒸発させた。

残留物をエーテルに溶解し、水洗し、ボウ硝上乾燥し、
蒸発乾固させると油８．８８ｆが残った。

エーテル−石油エーテル（主としてｎ−へキサン）から
結晶化させ、シリカゲル上母液をクロマトグラフ処理し
て分析用試料を得た；ｍｐ７３〜７８°（■ｋ）。

分析 Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ□として 言十算直： Ｃ，７４，６９； Ｈ，８，４８；Ｎ、
５．１２゜実験値：Ｃ，７４，２６；Ｈ，８，７３
；Ｎ、 ５．１９゜例４６ ９α−ヒドロキシ−２−メトキシ−２−メチル５−（プ
ロパン−３−オール）−６・７−ベンゾモルファン（■
ｋ） 例１２の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モル
量の■にで置換すると化合物■ｋが生じる。

例４７ ９α−ヒドロキシ−２１−メトキシ−２−メチル−５−
（プロパン−３−メシレート）−６・７ベンゾモルファ
ン（ＩＸｋ） 例１３の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モル
量の■にで置換すると化合物ＩＸｋが生じる。

例４８ ３−ノドキシ−Ｎ−メチル−８−オキサモルフィナン（
Ｘｋ） 例１４の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モル
量の■にで置換すると化合物Ｘｋを生じる。

例４９ Ｎ−シアノ−３−メトキシ−８−オキサモルフィナン（
ＸＩｋ） 例１５の操作中その中に使用される化合物Ｘｋを等モル
量のＸｋで置換すると化合物ＸＩｋを生じる。

例５０ ３−メトキシ−８−オキサモルフィナン（■ｋ）例１６
の操作中その中に使用される化合物Ｘ［ｃを等モル量の
Ｘｌｋで置換すると化合物■ｋが生じる。

例５１ Ｎ−シクロプロピルカルボニル−３−メトキシ８−オキ
サモルフィナン（Ｘｍｋ） 例１７の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モル
量の■にで置換すると化合物■ｋが生じる。

例５２ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ８−オキサ
モルフィナン（ＸＩＶｋ ） 例１８の操作中その中に使用される化合物ＸｌｌＩｃを
等モル量のＸＩ［ｌｋで置換すると化合物ＸＩＶｋ
が生じる。

例５３ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ８−オキサ
モルフィナン（ＸＶｋ） 例１９の操作中その中に使用される化合物ＸＩＶｃ
を等モル量のＸＩＶｋ で置換すると化合物ＸＶｋを生
じる。

融点２４３〜２４４℃例５４ ５−アリル−２′−メトキシ−２−メチル−９β−エチ
ル−９α−ヒドロキシ−６・７−ベンゾモルフアン（■
ｍ） 例１１の操作中その中に使用されるメチルリチウムを等
モル量のエチルリチウムで置換すると化合物■ｍ（およ
び■ｎ、５−アリルー／−メトキシー２−メチル−９α
−エチル−９β−ヒドロキシ−６・７−ベンゾモルフア
ン）カ生シル。

例５５ ９α−ヒドロキシ−２′−メトキシ−２−メチル−９β
−エチル−５−（プロパン−３−オール）６・７−ベン
ゾモルフアン（■ｍ） 例１２の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モル
量の■ｍで置換すると化合物■ｍを生じる。

例５６ ３−メトキシ−１４β−エチル−Ｎ−メチル−８−オキ
サモルフィナン（Ｘｍ） 例１４の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モル
量の■ｍで置換すると化合物Ｘｍが生じる。

例５７ Ｎ−シアノ−３−メトキシ−１４β−エチル−８−オキ
サモルフィナン（Ｘ１ｍ ） 例１５の操作中その中に使用される化合物Ｘｃを等モル
量のＸｍで置換すると化合物ＸＩｍが生じる。

例５８ ３−メトキシ−１４β−エチル−８−オキサモルフィナ
ン（■ｍ） 例１６の操作中その中に使用される化合物ＸＩｃを等モ
ル量のＸ１ｍで置換すると化合物■ｍが生じる。

例５９ Ｎ−シクロプロビル力ルボニ／Ｌ’−３−メトキシ−１
４β−エチル−８−オキサモルフィナン（ＸＩＩｋｎ
） 例１７の操作中その中に使用される化合物■Ｃを等モル
量の■ｍで置換すると化合物Ｘｍｃ を生じる。

例６０ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−エ
チルー８−オキサ （ ＸＩＶｍ ） 例１８の操作中その中に使用される化合物Ｘｍｃ を
等モル量のＸ１１１ｍで置換すると化合物ＸＩＶｍが生
じる。

例６１ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−１４β−
エチル−８−オキサモルフィナン（ＸＶｍ） 例１９の操作中その中に使用される化合物ＸＩＶｃ
を等モル量のＸＩＶｍで置換すると化合物ＸＶｍ が生
じる。

例６２ 酢酸Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−１４
β−メチル−８−オキサモルフィナン（ＸＸｃ） 無水酢酸１−に化合物ＸＶｃ ０． ０ ０ １ −
Ｅ：／Ｌ／およびピリジン０．０８Ｐを添加する。

得られた溶液を１時間還流し、溶媒を真空蒸発させる。

残留物をエーテルに取り、希アンモニア水、次に水で洗
浄する。

エーテル溶液を無水ボウ硝上乾燥し、ｐ過し、真空下蒸
発乾固させて所望の酢酸エステル、ＸＸｃを得る。

例６３ １−ニコチン酸Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロ
キシ−１４β−メチル−８−オキサモルフィナン（ＸＸ
ｄ） ピリジ７ ３ ｒｎｌ中化合物ＸＶｃ Ｏ． ０ ０
２モルの溶液に塩酸塩化４−ニコチノイル０．００２
５モルを添加する。

この混合物を１時間還流し、溶媒を蒸発させる。

残留物をエーテルと希アンモニア水との間に分配し、エ
ーテル層を分離し、水洗し、無水ボウ硝１乾燥し、沢過
し、真空蒸発させて所望のニコチン酸エステルＸＸｄを
得る。

例６４ ３′−ニコチン酸−Ｎ−オキサイドＮ−シクロプロピル
メンチル−３−ヒドロキシ−１４β−メチル−８−オキ
サモルフィナン（ＸＸｅ）例６３の操作中その中に使用
される塩酸塩化４ニコチノイルを等モル量の塩化３−ニ
コチノイル−Ｎ−オキサイドで置換すると所望のエステ
ル、ＸＸｅ を得る。

例６５ （ｆ）−Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−
１４β−メチ／Ｌ／− ８−オキサモルフィナンのその
左および右旋性異性体（ １−ＸＶｃ およびｄ −Ｘ
Ｖｃ ）への分割 Ａ．アセトン３０ｗＬｌ中ラセミ体ＸＶｃ遊離塩基３、
３７ｙ（ １（１８ミリモル）の溶液をメタノール４０
ｒｒＬｌ中ジベンゾイ／ｌ／−ｄ−酒石酸４．０６？（
１０．９ミリモル）の溶液に沸騰下に添加し、得られた
溶液を２０〜２５℃に３日間放置して結晶化させた。

かくして得られた固体をｉ−プロパツールから３回再結
晶させて塩〔Ａ〕１、 ５ ０ ｆを得た。

母液を蒸発乾固させ、残留物を水性アンモニアで処理し
て材料ＣＢ）２−１９１を得た。

ジベンゾイル酒石酸塩〔Ａ〕〔α〕Ｄー ７９ （Ｃ， ０．２７４ ； ｉ−プロパツール）
、ｍｐ１５９〜６１°。

塩基を水性アンモニアにより遊離させてｌ−異性体（１
９７Ｐ （Ｌ−ＸＶｃ ）； （ ａ”ｌ １）＝−
７ ４ （Ｃ， ０．２９４ ；メタノール）を得た
。

この遊離塩基をメタノールに溶解し、エーテル中ＨＣ１
で処理し、０℃において放置すると塩酸塩を得た。

０．９ ８ ？ｍｐ ２ ８ １〜３°〔α〕Ｄーー７
３°（Ｃ１０．３００；メタノール）。

分析 Ｃ２ｏＨ２７Ｎ０２．ＨＣｌとして計算値：Ｃ１
６８．６５；Ｎ１８．０６；Ｎ１４．０ ０。

実埠呵直：Ｃ１６８．８２；Ｈ１８．２１；Ｎ１３．８
５。

Ｂ．遊離塩基（Ｂ）２．１９１（７．０ミリモル）をア
セトン２５Ｗｔｌに溶解し、沸騰下のジベンゾイル−１
−酒石酸２．６ ４ ｆ （ ７．０ミリモル）の溶液
に添加した。

ジベンゾイル酒石酸塩は２０〜２５℃において放置する
と結晶化し、ｉ−プロパツールから３回再結晶して固体
、ｍｐ１５３〜４°の４−異性体（ ｄ −ＸＶｃ
） ２．３ ２？を得た。

（α）−十７４（Ｃ１０，２００Ｐ； ｉ−グロパノー
ル）。

水性アンモニアによって遊離塩基を遊離させて材料０．
９７Ｐを得た。

〔α、ｌＤ＝＋７２（Ｃ，０，２３８；メタノール）。

この遊離基をメタノールに溶解し、エーテル中ＨＣｌ
の溶液で処理して塩酸塩、ｍｐ２８３〜５°０．９３
１を得た。

〔α） 、＝＋７４ （Ｃ１０，２２４；メタノール）
。

すべての温度は摂氏の度で表わした。

例６６ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ１４α−メ
チル−８−オキサイソモルフィナン（ＸＶｊ） 例１９の操作中その中に使用される化合物ＸＩＶｃを等
モル量のＸＩＶｊで置換すると化合物ＸＶｊ が生じる
。

例６７ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ１４β−メ
チル−８−オキサモルフィナンのメトキシメチルエーテ
ル（ＸＸＩｃ ） クロロメチルメチルエーテル（ｏ、ｏｉモル）を乾燥ジ
メチルホルムアミド１ｏｒｒＬｌ中に入れ、得られた溶
液を乾燥ジメチルホルムアミド２ｏｒＩＬｌに溶解した
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−１４β−
メチル−８−オキサモルフィナン０．００７５モルに添
加する。

無水炭酸ソーダ（０，０１１モル）を微粉末として攪拌
下室温において溶液に添加する。

攪拌を約５時間継続する。溶液を炭酸ソーダから沢過し
、真空下蒸発乾固させて油を得、このものは本質的に純
ＸＸＩｃ である。

注：１４β−および１４α−化合物においてＯジメチル
化における選択試薬はチオエトキシ化ナトリウムである
。

ＢＢｒ３の使用は、１４αメチル系列においてのみある
程度成功した。

次に本発明の実施の態様および関連事項を摘記する。

（１） 特許請求の範囲記載の方法。

（２）式 にＣ３〜７アルケニル（ただしＲ６はＨまたはＣＨ３で
ある） よりなる群から選択され、Ｒ３はＨまたは（低級）アル
キルである〕の化合物の製造において、Ａ、不活性有機
溶媒中適当な塩基の存在下に式ただし式中Ｒ７は（低級
）アルキルであり、Ｒ３は上に定義したとおりである〕
を有する化合物を式 Ｒ６はＨまたはＣＨ３である） よりなる群から選択される残基であり、Ｘはクロロ、ブ
ロモまたはヨードである〕を有するアルキル化またはア
シル化剤で処理して式（ただし式中Ｒ３、Ｚ、Ｗおよび
Ｒ７は上に定義したとおりである）を有する化合物を製
造し：Ｚがカルボニル（−Ｃ−）である時には、Ｂ、有
機溶媒中化合物ｘｘｘｘｒｖａを水素化リチウムアルミ
ニウムで処理して式 （ただし式中Ｒ７、ＷおよびＲ３は上に定義したとおり
である）を有する化合物を製造し；Ｃ１Ｎａ５−Ｃ２Ｈ
５、臭化水素酸、三臭化ホウ素または塩酸ピリジンより
なる群から選択される試剤で処理することによって化合
物 ＸＸＸＸＩＶａまたはＸＸＸＸＶａ のエーテル官能を
開裂する連続工程よりなる方法、 （３）式 ならびにＣ３〜７アルケニルよりなる群から選択され、
Ｒ３はＨまたは（低級）アルキルである〕の化合物の製
造において、 Ａ、不活性有機溶媒中適当な塩基の存在下に式（ただし
式中Ｒ７は（低級）アルキルであり、Ｒ３は上に定義し
たとおりである〕を有する化合物を式 （ただし式中Ｒ１は上のとおりであり、Ｘはクロロ、ブ
ロモまたはヨードである）を有するアルキル化剤で処理
して式 （ただし式中Ｒ７、Ｒ１およびＲ３は上に定義したとお
りである）を製造し； Ｂ、Ｎａ５−Ｃ２Ｈ５、三臭化ホウ素または塩酸ピリジ
ンで処理することによって化合物 ｘｘｘｘｒｖｂのエーテル官能を開裂する連続工程より
なる方法。

（４）工程Ａにおいて、Ｒ７がメチルであり、Ｒ３がＨ
またはメチルであり、不活性溶媒が塩化メチレン、ジク
ロロエタンまたは（低級）アルカノールであり、塩基が
ピリジン、トリエチルアミンまたはアルカリ金属水酸化
物または炭酸塩であり、反応が約１５℃ないしほぼ還流
温度において実施されることよりなる上載３）記載の方
法。

（５）工程Ａにおいて、Ｒ７がメチルであり、Ｒ３がメ
チルであり、有機溶媒がメタノール、エタノール、ｎ−
プロパツールまたはイソプロパツールであり、塩基がト
リエチルアミンまたは炭酸ソーダまたはカリであり、反
応がほぼ還流温度において約５ないし約２０時間実施さ
れることよりなる上載３）および（４）のいずれか記載
の方法。

（６）式 〔ただし式中Ｒ２は（低級）アルキルであり、Ｒ３はＨ
または（低級）アルキルである〕の化合物の製造におい
て、 Ａ１式 〔ただし式中Ｒ１およびＲ２は←低級）アルキルであり
、Ｒ３はＨまたは（低級）アルキルである〕を有する化
合物を、ボラン、アルカリ金属塩基（カセイソーダ）お
よび過酸化水素で処理することによって水和して式 （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである
）を有する化合物を製造し； Ｂ、大過剰の（低級）アルキルまたはアリールスルホニ
ルハロゲン化物で化合物■をスルホン化して式 〔ただし式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は上のとおりであり
、Ｚは（低級）アルキルまたはアリールである〕を有す
る化合物を製造し； Ｃ１過剰の水素化ナトリウムで処理することによって化
合物■を環化して式 （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである
）を有する化合物を製造し； Ｄ、化合物Ｘを臭化ジシアンで処理して式（ただし式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである）を有する化
合物を製造し； Ｅ、不活性溶媒中化合物Ｍを水素化リチウムアルミニウ
ムで処理することによって式■を有する化合物を製造す
る 連続工程よりなる方法。

（７）式 〔ただし式中Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＨまたは（低
級）アルキルである〕の化合物の製造において、 Ａ０式 〔ただし式中Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３はＨ
または（低級）アルキルである〕を有する化合物を、過
剰のボラン、やや過剰のアルカリ金属水酸化物（カセイ
ソーダ）および過酸化水素で処理することによって水和
して式 （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである
）を有する化合物を製造し： Ｂ、大過剰の（低級）アルキルまたはアリールスルホニ
ルハロゲン化物テ化合物■ｐをスルホン化して式 〔ただし式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は上のとおりであり
、２は（低級）アルキルまたはアリールである〕を有す
る化合物を製造し； Ｃ１不活性有機溶媒（ベンゼン トルエン、キシレン等
）中過剰の水素化ナトリウムで処理することによって化
合物ＩＸｐを環化して式（ただし式中Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３は上のとおりである）を有する化合物を製造し； Ｄ、化合物Ｘを臭化ジシアンで処理して式（ただし式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである）を有する化
合物を製造し； Ｅ、不活性溶媒中水素化リチウムアルミニウムで化合物
ＸＩｐを処理して式■ｐを有する化合物を製造する 連続工程よりなる方法 （８）式 〔ただし式中Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＨまたは（低
級）アルキルである〕の化合物の製造において Ａ１式 〔ただし式中Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３はＨ
または（低級）アルキルである〕を有する化合物を、過
剰のボラン、やや過剰のアルカリ金属水酸化物（カセイ
ソーダ）および過酸化水素で処理することによって式 （ただし式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである
）を製造し；大過剰の（低級）アルキルまたはアリール
スルホニルノ叩ゲン化物で化合物■２をスルホン化して
式 〔ただし式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は上のとおりであり
、Ｚは（低級）アルキルまたはアリールである〕を有す
る化合物を製造し； Ｃ０不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等
）中過剰の水素化ナトリウムで処理することによって化
合物ＩＸｚを環化して式（ただしＲ１、Ｒ２およびＲ３
は上のとおりである）を有する化合物を製造し； Ｄ、化合物Ｘｚを臭化ジシアンで処理して式（ただし式
中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上のとおりである）を有する
化合物を製造し： Ｅ、不活性溶媒中化合物ＸＩｚを水素化リチウムアルミ
ニウムで処理して式■Ｚを有する化合物を製造する 連続工程よりなる方法。

（９）式 および（低級）アルケニル（ただしＲ６ たはＣＨ３である） よりなる群から選択され、Ｒ２は はＨま よりなる群から選択され、Ｒ３はＨまたは（低級）アル
キルである〕を有する化合物；あるいはその医薬として
使用可能な酸付加塩。

（１０）式 および（低級）アルケニル（ただしＲ６ たはＣＨ３である） よりなる群から選択され、Ｒ２は はＨま よりなる群から選択され、Ｒ３はＨまたは（低級）アル
キルである〕を有することよりなる上記９）記載の化合
物：あるいはその医薬として使用可能な酸付加塩。

Ｒ３がＨ，ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であることよりなる上
記（１０）記載の化合物；あるいはその医薬として使用
可能な酸付加塩。

α乃Ｒ１が リ、Ｒ２がメチルであることよりなる上ｉ徂ｏ）記載の
化合物：あるいはその塩酸塩または酒石酸塩。

（１５） Ｒ１が＝ＣＨ２−ＣＨ−＝ＣＨ２であり、
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであることよりなる上記
Ｃｌ０）記載の化合物：あるいはその塩酸塩または酒石
酸塩。

（１６） Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨまたはメチルで
あり、Ｒ３がＨまたはメチルであることよりなる上記（
１０）記載の化合物：あるいはその酸付加塩。

上記（１０）記載の化合物の左旋性異性体。

上言靭０）記載の化合物の右旋性異性体。

上言穐ｚ記載の化合物の左旋性異性体。

上記（１２）記載の化合物の右旋性異性体。

上言団４記載の化合物の左旋性異性体。

上言改□□□記載の化合物の左旋性異性体。

上ａυ記載の化合物の左旋性異性体。

式 および（低級）アルケニル（ただしＲ６ たはＣＨ３である） よりなる群から選択され、Ｒ２は はＨま およびシンナモイルよりなる群から選択され、Ｒ３はＨ
また仕（低級）アルキルである〕を有する化合物：ある
はその医薬として使用可能な酸付加塩。

Ｒ３がＨ，ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であることよりなる上
台１Ｊ４）記載の化合物；あるいはその医薬として使用
可能な酸付加塩。

す、Ｒ３がメチルであることよりなる上台既刊記載の化
合物；あるいはその塩酸塩または酒石酸塩。

（２９） Ｒ’が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ
２がＨであり、Ｒ３がメチルであることよりなる上記（
２４）記載の化合物：ある、いはその塩酸塩または酒石
酸塩。

（３０） Ｒ’がＨであり、Ｒ２がＨまたはメチルで
あり、Ｒ３がＨまたはメチルであることよりなる上記（
２４）記載の化合物；あるいはその酸付加塩。

（３１）上＝ｉ→記載の化合物の左旋性異性体。

（３つ 上ａ→記載の化合物の右旋性異性体。

（３３）上台潔６）記載の化合物の左旋性異性体。

（３４）上台観６）記載の化合物の右旋性異性体。

（３５）上台（７）記載の化合物の左旋性異性体。

（３６）上Ｍの梯記載の化合物の左旋性異性体。

（３７）上台ノ９）記載の化合物の左旋性異性体。

（至）上記（至）記載の化合物の左旋性異性体。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔タタシ式中Ｒ′は、（低級）アルキル、シクロフロビ
   ルメチルおよびシクロブチルメチルよりなる群から選択
   され、Ｒ３はＨまたは低級アルキルである〕の製造にお
   いて Ａ、不活性有機溶媒中適当な塩基の存在下に式〔ただし
   式中Ｒ７は（低級）アルキルであり、Ｒ３は上に定義し
   たとおりである〕を有する化合物を式 Ｘ−（Ｚ）−Ｗ
   （ただし式中Ｗは、水素、（低級）アルキル、シクロプ
   ロピルおよびシクロブチルよりなる群から選択される残
   基であり、２は−ｃＨ２−であり、Ｘはクロロ、ブロモ
   、あるいはヨードである〕を有するアルキル化剤で処理
   して式 （ただし式中Ｒ７、ＷおよびＲ３は上に定義したとおり
   である）を有する化合物を製造し；Ｂ、Ｎａ５−Ｃ２Ｈ
   ５、臭化水素酸、三臭化ホウ素または酸塩ピリジンより
   なる群から選択される試剤で処理することによって化合
   物ｘｘｘｘｖのエーテル官能を開裂させる連続工程を特
   徴とする方法。 ２式 〔ただし式中Ｒ′は、（低級）アルキル、シクロフロビ
   ルメチルおよびシクロブチルメチルよりなる群から選択
   され、Ｒ３はＨまたは低級アルキルである〕の製造にお
   いて Ａ、不活性有機溶媒中適当な塩基の存在下に式〔ただし
   式中Ｒ７は（低級）アルキルであり、Ｒ３は上に定義し
   たとおりである〕を有する化合物を式Ｘ−（Ｚ） −Ｗ
   （ただし式中Ｗは、水素、（低級）アルキル、シクロプ
   ロピルおよびシクロブチルよりなる群から選択される残
   基であり、２はカルボニル（−Ｃ−）であり、Ｘはクロ
   ロ、ブロモ、あるいはヨードである〕を有するアシル化
   剤つ処理して式 （ただし式中Ｒ３、Ｚ、ＷならびにＲ７は上に定義した
   とおりである）を有する化合物を製造し：Ｂ、有機溶媒
   中化合物ｘｘｘｘｉｖを水素化リチウムアルミニウムで
   処理して式 （ただし式中Ｒ７、ＷおよびＲ３は上に定義したとおり
   である）を有する化合物を製造し：Ｃ，Ｎａ５−Ｃ２Ｈ
   ，、臭化水素酸、三臭化ホウ素または塩酸ピリジンより
   なる群から選択される試剤で処理することによって化合
   物ｘｘｘｘｖのエーテル官能を開裂させる連続工程を特
   徴とする方法。