JPS6127390B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は麻薬性および麻薬拮抗性の両者の性質
をもつ鎮痛剤として有用な新規なベンゾモルフア
ン類特にＮ−置換−９−アルコキシ−５−メチル
−６・７−ベンゾモルフアン類の製造法に関す
る。本発明の目的化合物は下記の式Ｌで示され、
これらの化合物はいずれも麻薬性薬剤（以下、麻
薬アゴニストまたは単にアゴニストと呼ぶことが
ある）としての性質および麻薬拮抗性薬剤（以
下、麻薬アンタゴニストまたは単にアンタゴニス
トと呼ぶことがある）としての性質の両者をもつ
鎮痛剤でありうるけれども、そのアゴニスト／ア
ンタゴニストの活性の比率は該式Ｌで示される化
合物のすべてについて必ずしも同一ではない。す
なわち該式Ｌで示される化合物のうちのある種の
ものはアンタゴニスト活性が非常に強くてアゴニ
スト活性が弱く、他のある種のものはアゴニスト
活性がやや強くてアンタゴニスト活性が若干弱
い。それ故、本発明の目的化合物はこのアゴニス
ト／アンタゴニストの活性の比率に応じて非−耽
溺性鎮痛剤（ごく僅かな麻薬性のみを伴なう）ま
たは麻薬拮抗性鎮痛剤として有用である。後述の
第１表に示すように本発明の好ましい目的化合物
は一般に強力なアンタゴニスト活性をもつ。 特に本発明は式： においてR¹が

【式】または

【式】であり；R⁵が（低級）アルキ ル又はアリルであり；R⁴が水素又は（低級）ア
ルキルでありかつR³が（低級）アルキル又は
（低級）アルケニルである式をもつ新規のＮ−置
換９−アルコオキシ−５−メチル−６・７−ベン
ゾモルフアン類又はこれらの製薬上許容しうる酸
付加塩および上記新規化合物の全合成法に関す
る。 スリルを求める青年又は日常生活の現実から逃
避しようとする人達による薬の乱用は現代社会に
おいてはだんだん平凡事になつて来ている。広く
乱用されている薬の一種は麻薬性鎮痛剤、例えば
コデイン、モルフイン、メペリジン等である。そ
れはこれらの薬が非常に耽溺性が強い為である
が、そこで新しい非−耽溺性鎮痛剤および／又は
麻薬拮抗性鎮痛剤を試験、発見、開発する為製薬
業界および政府によつて多大の労力と経費がつい
やされている。この問題を解決する為の従来の努
力は次のとおりである。 (1) J.Org.Chem.26、188（1961）にエベレツテ
メイ（Everette May）とヒロシクギタが式： （但し上式のR²は水素又はメチルとしかつＲは
メチル又はフエネチルとする）をもつ化合物を
弱い鎮痛剤と発表している。 (2) J.Org.Chem.25、1386（1960）にエベレツテ
イ、ジエームスマーフイー（James Murphy）
およびジエーハリソンエジヤー（J.Harrison
Ager）は式： （但し上式のＲはメチル又はフエネチルとしか
つR²は水素又はメチルとする）をもつ化合物
がよくきく鎮痛剤であると報告している。 (3) J.Org.Chem.26、1621（1961）にエベレツテ
メイ、ヒロシクギタおよびジエーハリソンエー
ジヤは式： （但し上式のＲはメチル又はフエネチルとしR¹
はメチル又は水素としR³は水素、OH又はメト
キシとする）をもつ化合物で種々の程度の痛覚
喪失を生ずることを報告している。 (4) J.Med.Chem.８、235（1965）においてエベ
レツテメイ、コーリンチグネル（Colin
Chignell）およびジエーハリソンエージヤーは
式： （但し上式のR¹は水素又はメチルとしかつR²は
メチルとする）をもつ化合物は鎮痛性活性をも
つと発表している。 (5) J.Org.Chem.26、1954（1961）においてエベ
レツテメイおよびヒロシクギタは式： （但し上式のR¹は水素又はメチルとしかつR²は
水素又はアセチルとする）をもつ化合物が鎮痛
性活性をもつことを報告している。 (6) J.Org.Chem.26、4536（1961）においてエベ
レツテメイおよびセイイチ サトーは式： （但し上式においてR²は水素又はメチル、R¹は
メチル又はエチル、R³はメチル又はエチルと
しかつR⁴は水素又はアセチルとする）をもつ
化合物類が鎮痛性活性をもつことを報告してい
る。 (7) エヌ ビー エデイ（N.B.Eddy）およびイ
ー・エル・メイはパーガモン プレス
（Pergamon Press）（1966）の合成鎮痛剤中に
６・７−ベンゾモルフアン類の評論を発表し
た。 本発明の目的の一つは新規の非−耽溺性鎮痛剤
および／又は麻薬拮抗性鎮痛剤の発見にあつた。 本発明の他の目的は出発原料として亜片アルカ
ロイド類によらない、しかも市販に適当する上記
の新規化合物の合成法の開発であつた。 本発明のこれらの目的は式Ｌをもつ化合物の供
給と容易に利用出来る出発原料７−メトキシ−
３・４−ジヒドロ−２〔1H〕−ナフタレノン
（）からの全合成法によつて達成されたのであ
る。 本発明の化合物は次の平面式 によつて番号をつけ表わされる基本のベンゾモル
フアン核をもつている。 ベンゾモルフアン分子中に３個の非−対称炭素
（＊印）があるが位置１および５で結合している
イミノエタノ系はシス（１・３−２軸）−フユー
ジヨン（fusion）に幾何学的に含まれるからラセ
ミ型は２個のみが可能である。これらのラセミ化
合物はしたがつて炭素９の配置においてのみ異な
る。唯一の変数は９−アルコオキシ化合物のイミ
ノエタノ系に対するシスとトランス関係となる。
本発明の化合物中９−アルコオキシがイミノエタ
ノ系に対しトランスであるならば９α−アルコオ
キシベンゾモルフアン類が得られる。９−アルコ
オキシがイミノエタノ系に対しシスであれば９β
−アルコオキシベンゾモルフアン類を得る。 ここで用いたベンゾモルフアンの図式表示はdl
ラセミ混合物およびそれの分解したｄとｌ異性体
を含むと考えている。 本発明の化合物類、例えば９β−アルコオキシ
ベンゾモルフアン類は２光学異性体、即ち左旋性
と右旋性異性体が存在する。光学異性体は図で次
のとおり表わすことが出来る。 ９α−メトオキシベンゾモルフアン：

【式】および 本発明は光学異性体をその分解型で含んでいる
異性体類の全部を包含している。 光学異性体類は例えばｄ−又はｌ−酒石酸又は
Ｄ−（＋）−α−ブロモカンフアースルフオン酸で
生成された透空異性体塩の分別晶出によつて分別
単離出来る。分別に普通用いる他の酸類もまた用
いうる。 本発明の化合物類の左旋性異性体類は最も好ま
しい実施態様である。 本明細書において、“（低級）アルキル”とは炭
素原子１乃至６個をもつアルキル基とする。“（低
級）アルケニル”とは二重結合１個を含む炭素原
子２乃至６個の炭化水素基をいう。“（低級）アル
カノイル”とは炭素原子２乃至６個をもつアシル
基、例えばアセチル、プロビオニル、イソブチリ
ル等をいう。“製薬上許容しうる酸付加塩”とは
本費明の化合物類のすべての無機および有機酸塩
類でアミン作用をもつ医薬剤の比較的無毒性塩を
生成するに普通使用するものをいう。例証的実施
例は式Ｌをもつ化合物と塩酸、硫酸、硝酸、りん
酸、亜りん酸、臭化水素酸、マレイン酸、りんご
酸、アスコルビン酸、くえん酸、酒石酸、パイモ
ン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリルスルフ
オン酸、ナフタレンスルフオン酸、リノル酸、リ
ノレン酸、フマル酸等の様な酸との混合物より形
成された塩類である。 本発明の化合物類は多段階より成る全合成法に
よつて製造される。驚くべきことはこの合法は効
率よくかつ工業的に便利である。この方法の概要
を次の図およびに示す。 式： においてR¹が

【式】または

【式】であり；R⁵が（低級）アルキ ル又はアリルであり、R⁴が水素又は（低級）ア
ルキルでありかつR³が（低級）アルキル又は
（低級）アルケニルである式をもつ化合物類又は
それらの製薬上許容しうる酸付加塩は特に好まし
い麻薬アゴニスト／アンタゴニスト剤である。 本明細書の好ましい実施態様の化合物類はすべ
て非−耽溺性鎮痛剤および／又は麻薬拮抗性鎮痛
剤として、又はこの様な生物学的活性をもつ化合
物の製造における中間体として新規なかつ性質上
価値あるものである。 式XIIをもつ化合物は最もよい性質、即ち鎮痛性
および／又は麻薬アンタゴニスト性質をもつてい
る。更に式XIIをもつある化合物はまた鎮痛活性と
共に一般に固有の性質である抗せき活性をもつて
いる。 本発明の最も性能よい望ましい化合物は式XIIに
おいてR⁴が９β−水素でOR⁵が９α−アルコキシ
であるものである。これはOR⁵がOHである化合
物の対応する一連において、最も性能よく望まし
い化合物は一般に９β−OHと９α−水素又は
（低級）アルキルをもつという事実を考えると驚
くべき発見である。 鎮痛剤の分薬の従来技術においてある種の鎮痛
剤化合物がアゴニストおよびアンタゴニストの性
質の両方をもつことが可能であることはよく知ら
れている。この場合アゴニストは麻薬性を意味
し、アンタゴニストは麻薬拮抗性を意味する。こ
の様な公知化合物のよい例はシクラゾシンであ
る。 アゴニスト／アンタゴニスト活性の適当な比率
をもつ化合物の発見は工業的成功の上には重大な
ことがある。余りにもアンタゴニスト活性の多い
化合物は不必要なサイコトミメチツク
（psychotomimetic）な効果（幻想）を生ずる傾
向があり従つて化合物は臨床用には望ましくな
い。 本発明の種々の化合物に対して（それぞれの可
溶性塩の形で）それらのアゴニストおよび／又は
アンタゴニスト性質をしらべる為に生体実験を行
なつた。実験の結果を第１表に示す。第１表中の
数字はねずみに皮下投与した場合試験したねずみ
の50％（ED₅₀）においてアゴニスト又はアンタゴ
ニスト効果を生ずるねずみの体重Kg当りの化合物
のmg数である。

【表】 第１表中の試験化合物の詳細は次のとおりであ
る。

【表】

【表】 試験化合物（従来技術） 第１表中の注 １ フエニルキノンによりおこる身もだえの数に
おける50％減少（イーエージーグムント
SiegmundらのProc.Soc.Biol.＆ Med.95、
729；1957参照）。 ２ マウスの50％におけるオキシモルフオン（22
mg／Kg体重）によりおきたストラウブテイル
（Straub Tail）のアンタゴニスト活性。オキシ
モルフオンをマウスに注射して10分後に試験化
合物を経口（または皮下）投与し、30分後にマ
ウスのストラウブテイル応答（尾が45゜以上の
角度で上昇）の有無を観察し、50％のマウスに
この応答効果が認められるマウスの体重Kg当り
の試験化合物のmgを求める（Arch.Int.
Pharmacodyn.、220、pp233−234；（1976）
参照）。 ３ ラツトの50％におけるオキシモルフオン
（1.5mg／Kg体重）で生じたライチングレツレツ
クスロス（righting reflex loss）のアンタゴ
ニスト活性。オキシモルフオンの麻薬作成で生
じたラツトの反射復原機能の損失を50％のラツ
トについて回復させるのに必要なラツトの体重
Kg当りの試験化合物の経口（または皮下）投与
のmg数で表示（Arch.Int.Pharmacodyn.、
220、pp234（1976）参照）。 ４ ラツトテイルフリツク（rat tail flick）方法
（エル・エス・ハリス（Harris）およびエー・
ケイ・ピーヤソン（Pierson）によるJ.
Pharmacol.＆ Expt Therap.、143、141；
（1964）参照）により測定したモルフイン（15
mg／Kg体重）により生じた鎮痛効果の50％減
少。ラツトに輻射熱をあてたときの尾の軽打運
動の応答時間はモルフインの麻薬性鎮痛剤とし
ての効果により増大する（すなわちラツトの感
覚麻卑が生ずる）が、試験化合物の皮下投与に
より50％のラツトについてその応答時間を50％
減少させるのに要するラツトの体重Kg当りの試
験化合物の投与mg数を求めアンタゴニスト活性
の尺度とする。 ５ N.D.は試験せずの意。 ６ 報告重量はすべて遊離塩基に換算したもので
ある。 上の第１表の結果から本発明の化合物は強力な
アンタゴニスト活性をもつことは明らかである。
本発明の化合物の普通大人に対する非経口投薬範
囲は１日３−４回約0.25乃至10mgである。経口投
与量は１日３−４回約１乃至50mgの範囲である。 化合物ハロペリドール即ち４〔４−（ｐ−クロ
ロフエニル）−４−ヒドロオキシピペリジノ〕−
4′−フルオロブチロフエノン（メルクインデツク
ス８版p515）が麻薬禁断症状の緩和に試験使用
されたという文献が報告されている。したがつて
ハロペリドールを本発明の麻薬アンタゴニストと
併せて麻薬乱用を避けるのみでなく麻薬なしで有
力な治療を与える組成物を生成することは本発明
の好ましい実施態様である。 ハロペリドールは病気の症状によつて毎日２−
３回0.5乃至50mg経口投与される。ハロペリドー
ルのこの範囲の投薬は本発明の麻薬アンタゴニス
トの投薬と同時にすればよくそれは望む結果をう
るに効果がある。 本発明により期待される他の組成物には本発明
の麻薬性アンタゴニストとクロロジアゼポキシド
又はジアゼパムの様な抗−不安剤又はクロルプロ
マジン、プロマジン又はメトトリメプトラジンの
様なフエノチアジンとの組合せがある。 前記XIIであらわされる化合物は容易に式Ｌの化
合物に変化出来る。式XIIをもつ化合物のエステル
類およびエーテル類は溶解度増加、溶解度減少、
晶出容易、不快味ないこと等によつてある場合特
殊の利点があるが、これらはすべてエステル又は
エーテルの製造に用いた基の性質に無関係な遊離
フエノールの主な生理学的作用に従属するもので
ある。 最も好まい目的化合物は次のものである。 (A) （±）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒ
ドロオキシ−９α−メトキシ−５−メチル−
６・７−ベンゾモルフアン又はそれの酸付加
塩。 (B) （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒ
ドロオキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−
６・７−ベンゾモルフアン又はそれの塩酸塩、
フマル酸塩、又は酒石酸塩。 (C) （±）−２−シクロブチルメチル−2′−ヒド
ロオキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−
６・７−ベンゾモルフアン又はそれの酸付加
塩。 (D) （−）−２−シクロブチルメチル−2′−ヒド
ロオキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−
６・７−ベンゾモルフアン又はそれの塩酸塩、
フマル酸塩、又は酒石酸塩。 (E) （±）−２−アリル−2′−ヒドロオキシ−９
α−メトオキシ−５−メチル−６・７−ベンゾ
モルフアン又はそれの酸付加塩。 (F) （−）−２−アリル−2′−ヒドロオキシ−９
α−メトオキシ−５−メチル−６・７−ベンゾ
モルフアン又はそれの塩酸塩、フマル酸塩、又
は酒石酸塩。 (G) （±）−２−シクロプロピルメチル−９α−
エトオキシ−2′−ヒドロオキシ−５−メチル−
６・７−ベンゾモルフアン又はそれの製薬上許
容しうる酸付加塩。 (H) （−）−２−シクロプロピルメチル−９α−
エトオキシ−2′−ヒドロオキシ−５−メチル−
６・７−ベンゾモルフアン又はそれの塩酸塩、
フマル酸塩、又は酒石酸塩。 (I) （±）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒ
ドロオキシ−９α−メトオキシ−５−アリル−
６・７−ベンゾモルフアン又はそれの酸付加
塩。 (J) （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒ
ドロオキシ−９α−メトオキシ−５−アリル−
６・７−ベンゾモルフアン又はそれの塩酸塩、
フマル酸塩又は酒石酸塩。 (K) （±）−２−シクロブチルメチル−2′−ヒド
ロオキシ−９α−メトオキシ−５−アリル−
６・７−ベンゾモルフアン又はそれの酸付加
塩。 (L) （−）−２−シクロブチルメチル−2′−ヒド
ロオキシ−９α−メトオキシ−５−アリル−
６・７−ベゾモルフアン又はそれの塩酸塩、フ
マル酸塩又は酒石酸塩。 (M) （±）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒ
ドロオキシ−９α−メトオキシ−５−プロピル
−６・７−ベンゾモルフアン又はそれの酸付加
塩。 (N) （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒ
ドロオキシ−９α−メトオキシ−５−プロピル
−６・７−ベンゾモルフアン又はそれの塩酸
塩、フマル酸塩又は酒石酸塩。 (O) （±）−２−シクロブチルメチル−2′−ヒド
ロオキシ−９α−メトオキシ−５−プロピル−
６・７−ベゾモルフアン又はそれの酸付加塩。 (P) （−）−２−シクロブチルメチル−2′−ヒド
ロオキシ−９α−メトオキシ−５−プロピル−
６・７−ベンゾモルフアン又はそれの塩酸塩、
フマル酸塩又は酒石酸塩。 (Q) （−）−５−アリル−２−シクロブチルメチ
ル−2′−ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−９
β−メチル−６・７−ベンゾモルフアン又はそ
れの塩酸塩、フマル酸塩又は酒石酸塩。 (R) （−）−２−シクロブチルメチル−2′−ヒド
ロオキシ−９α−メトオキシ−９β−メチル−
５−ｎ−プロピル−６・７−ベンゾモルフアン
又はそれの塩酸塩、フマル酸塩又は酒石酸塩。 (S) （−）−５−アリル−２−シクロプロピルメ
チル−2′−ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−
９β−メチル−６・７−ベンゾモルフアン又は
それの塩酸塩、酒石酸塩又はフマル酸塩。 (T) （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒ
ドロオキシ−９α−メトオキシ−９β−メチル
−５−ｎ−プロピル−９・７−ベンゾモルフア
ン又はその塩酸塩、フマル酸塩又は酒石酸塩。 (A′) （±）−５−アリル−２−シクロブチル
メチル−2′−ヒドロオキシ−９β−メトオキ
シ−６・７−ベンゾモルフアン又はその製薬
上許溶しうる酸付加塩。 (B′) （−）−５−アリル−２−シクロブチル
メチル−2′−ヒドロオキシ−９β−メトオキ
シ−６・７−ベンゾモルフアン又はの塩酸
塩、フマル酸塩又は酒石酸塩。 (C′) （±）−５−アリル−２−シクロブチル
メチル−2′−ヒドロオキシ−９β−メトオキ
シ−９α−メチル−９・７−ベンゾモルフア
ン又はその製薬上許容しうる酸付加塩。 (D′) （−）−５−アリル−２−シクロブチル
メチル−2′−ヒドロオキシ−９β−メトオキ
シ−９α−メチル−６・７−ベゾモルフアン
又はその塩酸塩、フマル酸塩又は酒石酸塩。 本発明は式： ［ただし式中R¹は

【式】または

【式】であり；R⁵は（低級）アルキ ルまたはアリルであり；R⁴はＨまたは（低級）
アルキルであり；R³は（低級）アルキルまたは
（低級）アルケニルである］を有する化合物；あ
るいは医薬として使用可能なその酸付加塩または
ラセミ混合物または光学異性体の製法において、 (a) 式 （ただし式中Ｒはヒドロキシ保護基であり、R³
およびR⁴は上に定義したとおりである）の化
合物をアミンの四級化を防止するカルボニル基
含有電子引抜き保護基R⁸をもつ反応試剤と反
応させて環窒素に結合している水素を該電子引
抜き保護基で置換し（ただし式中R⁸は

【式】または

【式】である）； (b) 得られる保護された化合物を強塩基で処理
し、次にアルキル化して対応する９−OR⁵置換
化合物（ただしＲ、R³、R⁴およびR⁵は上に定
義したとおりである）を製造し； (c) 還元剤で該R⁸基を処理することによつてこ
のカルボニル官能基R⁸のカルボニルをメチレ
ンに還元し、それによつて式 （ただし式中Ｒ、R¹、R³、R⁴およびR⁵は上に定
義したとおりである）の化合物を製造し； (d) 次にそれ自体既知の方法によつてヒドロキシ
保護基Ｒを開裂して式Ｌの化合物を製造し； (e) 化合物Ｌがラセミ混合物である場合には、任
意にそれ自体既知の方法によつてこのものをそ
の光学異性体に分割する； ことを特徴とする新規方法を提供するものであ
る。 ベンゼン、キシレン、クロロホルム、塩化メチ
レン、エーテル等の様な反応に対し不活性な溶媒
中で加熱し又はしないで行なうのがよい。保護基
R⁸をもつ反応試剤はHOR⁸の化合物の酸ハロゲン
化物、無水物又は混合無水物であるのが好まし
い。 工程(b)において、環窒素の保護された化合物を
強塩基、成るべくならばアルカリ金属水素化物、
最もよいのは水素化ナトリウムでジメチルフエル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロ
フラン、ヘキサメチルフオスフオルアミド、ベン
ゼン、トルエン、ジエチルエーテル等の様な反応
に不活性な溶媒中で保護された窒素化合物のモル
当り塩基約１乃至1.1モルの比率で処理し、次い
で過剰のジ（低級）アルキル硫酸エステル、（低
級）アルキルトシル酸エステル、（低級）アルキ
ルハロゲン化物、又はアリルハロゲン化物（前記
ハロゲン化物はBr、Cl又はであるがヨウ化メ
チルが好ましい）を加えてR⁵が（低級）アルキ
ル、又はアリルである９−OR⁵官能基を生成す
る。 工程(c)において、カルボニル官能基（R⁸）をジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等の様な反応に不活性な有機溶媒中で、加熱す
れば最もよいが、水素化リチウムアルミニウムと
処理してR⁸中のカルボニルをメチレンに還元し
て化合物XIを生成するとよい。 工程(d)において、ヒドロキシ保護基Ｒは普通既
知の方法で式XIをもつ化合物から開裂させる。し
かしＲが低級アルキルの場合、この技術分野で知
られた適当な溶媒中で化合物XIをナトリウムチオ
エチラート、三臭化ほう素、塩酸ピリジン又は臭
化水素酸と処理することによりＲ基は選択的に開
裂される。ヒドロオキシ保護基Ｒはジメチルホル
ムアミド中でナトリウムチオエチラートと反応さ
せて開裂しR²が水素である化合物Ｌを生成する
のが最もよい。Ｒがアシル又はアルカノイルであ
れば加水分解によつて最もよく除去される。 化合物Ｌの酸付加塩の製造は実施例21および参
考例20に記載の方法と同様の方法で行なえばよ
い。 本発明の化合物類およびある中間体は光学異性
体、例えば左旋性、右旋性およびラセミ混合物の
形で存在する。了解されるべきことは、これら中
間体および最終製品は操作中要求されればいつで
も上記の工程(e)により変化出来るしあるいは化合
物Ｌは普通知られた方法により操作の最後に変化
出来る。若し操作の最初に化合物の左旋形で出
発したならば上記の方法で左旋性化合物Ｌが生成
されるだろう。 製造例 １ ３・４−ジヒドロ−７−メトオキシ−１−メチ
ル２（1H）ナフタレノン（ａ） 乾燥ベンゼン200ml中３・４−ジヒドロ−７−
メトオキシ−２−（1H）ナフタレノン（）50ｇ
（0.284モル）の溶液を撹拌しながら窒素のもとで
５乃至10分間にわたりベンゼン50mlにピロリジン
40.5ｇ（0.5モル）を溶解した溶液を加えた。混
合液を１時間還流蒸留し水５mlをデイーン−スタ
ーク（Dean−Stark）装置に集めた。混合液を冷
却しベンゼン300mlによう化メチル0.5モルを溶解
した液に静かに加えた。出来た混合物を３時間還
流蒸留した。次いで水200mlを反応液に加え還流
を再開した。30分後混合物を冷却しベンゼン層を
分散し重亜硫酸ナトリウム飽和水で洗い乾燥し蒸
発乾固した。得た残渣を蒸留して首題の化合物
（ａ）を得た。赤外線（IR）および核磁気共鳴
スペクトル（NMR）は構造と一致した。 製造例 ２ １−（２−ベンジルメチルアミノエチル）−７−
メトオキシ−１−メチル−３・４−ジヒドロ−
２（1H）ナフタレノン水素オキザレート（
ａ） ベンゼン100ml中に水素化ナトリウム0.14モル
の還流懸濁液にベンゼン40ml中に７−メトオキシ
−１−メチル３・４−ジヒドロ−２（1H）ナフ
タレノン（ａ）0.12モルの溶液を加えた。１時
間還流蒸留の後、この混合物をベンゼン100ml中
２−ベンジルメチルアミノエチルクロライド0.12
モルの溶液で処理しなお18時間還流蒸留した。反
応混合物を水洗し稀塩酸で抽出した。酸油出物を
水酸化アンモニウムで中和しエーテルで抽出して
油を得た。これを蓚酸塩に変化した。（ａ収率
78％）融点137−139℃。 C₂₂H₂₇NO₂・C₂H₂O₄に対する分析値： 計算値 Ｃ、67.43；Ｈ、6.84；Ｎ、3.28。 測定値 Ｃ、67.25；Ｈ、7.05；Ｎ、3.50。 製造例 ３ ２−ベンジル−2′−メトオキシ−５−メチル−
９−オクソ−６・７−ベンゾモルフアンメチル
ブロマイド（ａ） 化合物ａを水酸化ナトリウム溶液で処理しエ
ーテルで抽出分離しその後HBrで処理してａの
臭化水素酸塩に転化した。臭化水素酸塩0.21モル
を酢酸450mlに溶解しこれを酢酸50ml中に臭素
11.2mlの溶液で処理し30分間撹拌した。これを
“スケリソーブ（Skellysolve）Ｂ”〔スケリーオ
イル社（Skelly oil Co.）の商標、本質的にｎ−
ヘキサンより成るもの〕２で稀釈し窒素雰囲気
下で冷却した。“スケリソーブＢ”層をゴム状沈
澱から分離した。この残渣をエーテルと水の間で
分割した。この二相系を濃水酸化アンモニウムで
アルカリ性とした。層を直ちに分離し水層をエー
テルで抽出した。エーテル抽出物の濃縮で油を得
た。この油をアセトンにとり数時間撹拌して首題
化合物（ａ）を結晶性固体として得た。（収率
76％）。 製造例 ４ ２・５−ジメチル−2′−メトオキシ−９−オク
ソ−６・７−ベンゾモルフアン（ａ） 酢酸中で水素と炭素上10％パラジウムを用いて
ａを還元して首題の化合物（ａ）を生成し
た。収率92％、融点145−149℃。この化合物は知
られた化合物である。〔イー．エル．メイ
（May）らのJ.Org.Chem.、25、1386（1960）を
参照〕この合成法はこれらの化合物の製造の改良
法をあらわす。 製造例 ５ ２・５−ジメチル−９α−ヒドロオキシ−2′−
メトオキシ−６・７−ベンゾモルフアン（
ａ） ２・５−ジメチル−2′−メトオキシ−９−オク
ソ−９・７−ベゾモルフアン（）¹0.02モルと
塩化第一コバルト６水和物８ｇを95％エタノール
100mlに少し暖めてとかし次いで室温で30分撹拌
した。ほう水素化ナトリウム４ｇを少しづつ撹拌
しながら窒素雰囲気下で加えた。出来た暗色混合
物を室温窒素のもとで18時間撹拌した。6N塩酸
を注意して75mlを加え減圧でエタノールを除去し
た。出来た青い溶液を濃水酸化アンモニウムでア
ルカリ性とし塩化メチレンで抽出した。抽出物を
乾燥濃縮して結晶性物質4.9ｇを得た。それを気
−液クロマトグラフ法分析によつて88％α−ヒド
ロオキシおよび９％β−ヒドロオキシ異性体であ
ることがわかつた。酢酸エチル−“スケリソーブ
Ｂ”（スケリーオイル社の商標、本質的にｎ−ヘ
キサン）から晶出させて純α異性体（ａ）を得
た。融点115.0−116.5℃（文献²融点115.5−117
℃）。 １ J.G.Murphy、J.H.Ager.and E.L.May、J.
Org.Chem.、５、3386（1960）。 ２ H.Kugita and E.L.May、J.Org.Chem.、
26、1954（1961）。 製造例 ６ ９α−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−５−メ
チル−６・７−ベンゾモルフアン（ａ）水素
蓚酸塩 化合物ａ 0.014モルを水素気浴温度で２時
間無水酢酸50mlでアセチル化して９α−アセトオ
キシ化合物を得た。この物質をベンゼン75ml中に
とり炭酸カリウム２ｇとエチルクロロホルメート
５mlとで処理し18時間還流加熱した。得た混合物
を水、稀塩酸および飽和塩化ナトリウム液で洗つ
た。水層を更に２回ベンゼンで抽出した。ベンゼ
ン層を乾燥（K₂CO₃）し濃縮して９α−アセトオ
キシ−２−カルベトオキシ−2′−メトオキシ−５
−メチル−６・７−ベンゾモルフアンを得た。こ
れを還流95％エタノール（25ml）中水酸化カリウ
ム（25ｇ、85％ペレツト）で66時間加水分解し
た。エタノールを減圧除去した。残渣を稀重炭酸
ナトリウム液で処理し塩化メチレンで抽出し首題
製品（ａ）を得た。これを95％エタノール中で
水素蓚酸塩に転化した。（収率89％）融点212−
215℃。 C₁₄H₁₉NO₂・C₂H₂O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ、59.43；Ｈ、6.55；Ｎ、4.33。 測定値：Ｃ、59.58；Ｈ、6.31；Ｎ、4.44。 参考例 １ ２−シクロプロピルメチル−2′・９α−ジメト
オキシ−５−メチル−６・７−ベンゾモルフア
ン（XIａ）塩酸塩 塩化メチレン50ml中の化合物ａ遊離塩基
0.015モルとトリエチルアミン８mlとを窒素のも
とで塩化シクロプロピルカルボニル2.3mlと処理
した。反応混合物を１時間撹拌した後メタノール
７mlで処理し５分間撹拌し濃縮乾固した。残渣を
トルエン中に入れ稀塩酸、水および飽和炭酸ナト
リウム液で洗つた。トルエン抽出物を乾燥濃縮し
て２−シクロプロピルカルボニル−2′−メトオキ
シ−９α−ヒドロオキシ−５−メチル−６・７−
ベンゾモルフアンを得た。〔ａ、収率殆んど100
％、GLC分析で純度98％以上〕ジメチルフオル
ムアミド10ml中のNaH（0.015モル）懸濁液に窒
素のもとでジメチルフオルムアミド25ml中のａ
溶液を加えた。30分後よう化メチルを１時間にお
いて２回（毎回１ml）加え混合物を更に16時間撹
拌した。溶媒を減圧除去した後残渣を水で処理し
塩化メチレンで抽出して２−シクロプロピルカル
ボニル−2′・９α−ジメトオキシ−５−メチル−
６・７−ベゾモルフアンを得た。〔ａ、収率殆
んど100％、GLC分析により純度98％〕この物質
をテトラヒドロフラン中LiAlH₄で16時間還元し
て首題製品を得た。結晶性塩酸塩として単離し
た。（1.4ｇ、収率85％）融点230−233℃。 C₁₉H₂₇NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、67.54；Ｈ、8.35；Ｎ、4.15。 測定値：Ｃ、67.58；Ｈ、8.46；Ｎ、4.36。 実施例 １ ２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロオキシ
−９α−メトオキシ−５−メチル−６・７−ベ
ンゾモルフアン（XIIａ） ジメチルフオルムアミド80ml中で化合物XIａ
（0.0028モル）とナトリウムチオエトキシド（水
素化ナトリウムとエチルメルカプタンからつくつ
た）0.05モルの混合物を還流温度で３時間熱し
た。溶媒を減圧除去し残渣をトルエンで処理し稀
塩酸で抽出した。酸油出物をアルカリ性
（Na₂CO₃）とし塩化メチレンで抽出してXIIａを得
てそれをアセトニトリルから晶出させた。融点
188−189℃。 C₁₈H₂₅NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、75.22；Ｈ、8.77；Ｎ、4.87。 測定値：Ｃ、75.31；Ｈ、8.85；Ｎ、5.18。 製造例 ７ ５・９β−ジメチル−９α−ヒドロオキシ−
2′−メトオキシ−６・７−ベンゾモルフアン
（ｂ）フマル酸塩 ベンゼン150ml中９α−ヒドロオキシ−2′−メ
トオキシ−２・５・９β−トリメチル−６・７−
ベンゾモルフアン〔この化合物はメイらによつて
J.Org.Chem 26、188（1961）につくられ報告さ
れた。〕0.032モルと炭酸カリウム26ｇの還流混合
物をベンゼン100ml中トリクロロエチルクロロフ
オーメート0.095モルの溶液で処理した。60時間
還流加熱した後水200mlを加え30分間撹拌した。
ベンゼン層を離し飽和塩化ナトリウム液で洗い、
乾燥（MgSO₄）し濃縮して粗２−トリクロロカル
ベトオキシ−５・９β−ジメチル−９α−ヒドロ
オキシ−２−メトオキシ−６・７−ベンゾモルフ
アンを得た。この物質を酢酸100ml中にとり窒素
のもとで酢酸100ml中に亜鉛40ｇの懸濁液に30分
間かけて加えた。次いで更に亜鉛20ｇを加え１時
間撹拌をつづけた。亜鉛を別し液を濃縮し
た。残渣を稀水酸化アンモニウムで処理し数回ク
ロロフオルムで抽出して物質ｂを得てそれをｎ
−プロパノール中でフマル酸3.9ｇと反応させて
フマル酸塩に転化した。融点250℃以上。 C₁₅H₂₁NO₂・1/2C₄H₄O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ、66.86；Ｈ、7.59；Ｎ、4.59 測定値：Ｃ、66.92；Ｈ、7.83；Ｎ、4.66 参考例 ２ ２−シクロプロピルカルボニル−２・９β−ジ
メチル−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ
−６・７−ベゾモルフアン（ｂ） 塩化メチレン30mlおよびトリエチルアミン４ml
中ｂ（遊離塩基）0.012モルの溶液を塩化メチ
レン20ml中に塩化シクロプロピルカルボニル0.02
モルの溶液で処理した。室温で２−３時間撹拌の
後反応混合物を稀塩酸、水および稀炭酸ナトリウ
ム液で洗つた。有機抽出物を乾燥（MgSO₄）濃縮
して首題化合物ｂを得てそれを95％エタノール
から晶出した。 参考例 ３ ２−シクロプロピルメチル−2′・９α−ジメト
オキシ−５・９β−ジメチル−６・７−ベンゾ
モルフアン（XIｂ）フマル酸塩 ジメチルフオルムアミド30ml中ｂ 0.00635
モルの溶液を水素化ナトリウム（鉱油中60％分散
液760mg）と窒素のもとで撹拌処理した。30分後
によう化メチル１mlを加えて撹拌をつづけた。１
時間後更によう化メチル１mlを加え撹拌を18時間
つづけた。酢酸数滴を加えジメチルフオルムアミ
ドを減圧除去した。残渣に水を加え塩化メチレン
で抽出して礦油の混合した２−シクロプロピルカ
ルボニル−2′・９α−ジメトオキシ−５・９β−
ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（ｂ）を
得た。ｎ−ペンタンで処理して礦油を除去しアセ
トニトリルで抽出してｂ（GLCで純度96％と
確認）を得た。物質ｂをテトラヒドロフラン40
ml中でLiAlH₄720mgで18時間還元してｂを得
た。それは結晶性水素フマル酸塩をつくる。（21
ｇ−収率78％）融点154−155℃。 C₂₀H₂₉NO₂・C₄H₄O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ、66.80；Ｈ、7.71；Ｎ、3.25 測定値：Ｃ、66.54；Ｈ、7.86；Ｎ、3.73 66.44 8.00 3.43 実施例 ２ ２−シクロプロピルメチル−５・９β−ジメチ
ル−2′−ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−
６・７−ベンゾモルフアン（XIIｂ）フマル酸塩 実施例１の方法においてそこで用いた化合物XI
ａの代りに等モル量の化合物XIｂを使用して首題
化合物XIIｂを水素フマル酸塩として得た。融点
191−194℃。 C₁₉H₂₇NO₂・C₄H₄O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ、66.16；Ｈ、7.48；Ｎ、3.36 測定値：
Ｃ、65.63；Ｈ、7.76；Ｎ、3.01；H₂O、0.35 参考例 ４ ２−シクロブチルメチル−2′・９α−ジメトオ
キシ−５・９β−ジメチル−６・７−ベンゾモ
ルフアン（XIｃ）フマル酸塩 (A) 参考例２の方法においてそこで用いた塩化シ
クロプロピルカルボニルの代りに等モル量の塩
化シクロブチルカルボニルを用いて２−シクロ
ブチルカルボニル−５・９β−ジメチル９α−
ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−６・７−ベン
ゾモルフアン（ｃ）をつくつた。 (B) 参考例３の方法においてそこで用いた化合物
ｂの代りに等モル量のｃを用いて首題の化
合物XIｃを3/2フマル酸塩として得た。融点150
−151℃。 C₂₁H₃₁NO₂・3/2C₄H₄O₄の分析値： 計算値：Ｃ、64.39；Ｈ、7.41；Ｎ、2.78 測定値：Ｃ、64.24；Ｈ、7.70；Ｎ、2.61。 実施例 ３ ２−シクロブチルメチル−５・９β−ジメチル
−2′−ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−６・
７−ベンゾモルフアン（XIIｃ）フマル酸塩 実施例１の方法においてそこで用いた化合物XI
ａの代りに等モル量の化合物XIｃを用いて首題の
化合物XIIｃをつくりそれを臭化水素酸塩として単
離した。融点223−226℃。 C₂₀H₂₉NO₂・HBrに対する分析値： 計算値：Ｃ、60.60；Ｈ、7.63；Ｎ、3.53 測定値：Ｃ、60.40；Ｈ、7.54；Ｎ、3.54 臭化水素酸塩および塩酸塩は最少量の無水エタ
ノールにアミンを溶解し、エタノール中にHBr又
はHClガスを吹込み予めつくつた無水エタノール
性HBr又はHCl溶液を上記溶液に静かに加えてつ
くる。塩はジエチルエーテルを少しづつ激しく撹
拌しながら加えて沈澱させる。塩は過捕集し再
結晶精製する。 製造例 ８ （±）−２・５−ジメチル−2′−メトオキシ−９
−オクソ−６・７−ベンゾモルフアン（ａ）
の分離 (A) （＋）−２・５−ジメチル−2′−メトオキシ
−９−オクソ−６・７−ベゾモルフアン（＋）
−水素酒石酸塩 （ラセミ性）0.072モルおよび（＋）−酒石
酸0.072モルの混合物を水150mlおよび95％エタ
ノール30mlに入れ過し150mlに濃縮し０−５
゜に貯蔵晶出させた。結晶を集め95％エタノー
ルで洗い50％水性エタノールから再晶出させて
（＋）−２・５−ジメチル−2′−メトオキシ−９
−オクソ−６・７−ベンゾモルフアン（＋）水
素酒石酸塩二水和物101ｇを得た。（収率66
％）。 C₁₅H₁₉NO₂・₄H₆O₆・2H₂Oに対する分析値： 計算値：
Ｃ、52.89；Ｈ、6.78；Ｎ、3.25；H₂O、8.3 測定値：
Ｃ、52.89；Ｈ、7.07；Ｎ、3.17；H₂O、8.94 遊離塩基は酒石酸塩を水に溶解し溶液を炭酸
ナトリウムでアルカリ性とすることにより単離
した。混合物をジエチルエーテルで抽出し水洗
し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し過し真空乾
燥した。遊離塩基の回転は〔α〕^２１ _Ｄ＋86.5゜
（c1038、95％エタノール） (B) （−）−２・５−ジメチル−2′−メトオキシ
−９−オクソ−６・７−ベンゾモルフアン
（−）−水素酒石酸塩 上記Ａにおける（＋）異性体からの第一母液
を炭酸ナトリウムでアルカリ性とし塩化メチレ
ンで抽出して油10.3ｇを得た。この油を（−）
−酒石酸6.5ｇで処理し水100mlと熱95％エタノ
ール30ml中に入れ過し約100mlに濃縮し０−
５゜に冷却して晶出させた。結晶を集め50％水
性エタノール100mlから再晶出させて（−）−
２・５−ジメチル−2′−メトオキシ−９−オク
ソ−６・７−ベンゾモルフアン（−）−水素酒
石酸塩10.6ｇを得た。（収率68％）融点157.5−
158.5℃。〔α〕^２２ _Ｄ−48.50（c1.047、水）。 C₁₅H₁₉NO₂・C₄O₆H₆・2H₂Oに対する分析値： 計算値：
Ｃ、52.89；Ｈ、6.78；Ｎ、3.25；H₂O、8.35 測定値：
Ｃ、52.17；Ｈ、6.99；Ｎ、3.00；H₂O、9.10 遊離塩基はＡに記載のとおり分離した。光学
回転〔α〕^２２ _Ｄ−85.5゜（c1.054、95％エタノー
ル）。 製造例 ９ （−）−２・５−ジメチル−９α−ヒドロオキシ
−2′−メトオキシ−６・７−ベンゾモルフアン
〔（−）−ａ〕 パールシエーカー上で触媒として酸化白金150
mgを用いて95％エタノール250ml中で（−）−２・
５−ジメチル−2′−メトオキシ−９−オクソ−
６・７−ベンゾモルフアン〔遊離塩基〕0.0765モ
ルを水素添加した。理論的吸収は１1/2時間後に
認められた。触媒を別し液を濃縮乾固し結晶
性残渣を得てこれをトルエンから再晶出して純首
題製品182ｇを得た。（収率96％）融点146.5−149
℃。〔α〕^２１ _Ｄ−56.5゜（c1.022、95％エタノール）
GLCの結果はα−異性体のみであることを示し
た。 C₁₅H₂₁NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、72.84；Ｈ、8.56；Ｎ、5.66 測定値：Ｃ、73.29；Ｈ、8.62；Ｎ、5.66。 製造例 10 （−）９α−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−
５−メチル−６・７−ベンゾモルフアン
〔（−）−ａ〕 トルエン160ml中〔（−）−ａ〕0.033モルと炭
酸カリウム16.5ｇの混合物をトリクロロエチルク
ロロフオーメート16.5mlと撹拌混合した。反応混
合物を窒素のもとで18時間還流加熱した。冷却後
混合物を水100mlで処理し層を分けた。水性層を
再びトルエンで抽出した。トルエン抽出物を飽和
塩化ナトリウムで洗い、乾燥（K₂CO₃）し濃縮し
た。残渣をメタノール（120ml）−水（12ml）に入
れ冷却し水酸化カリウム12ｇを加え０−５℃で45
分間撹拌した。酢酸12mlを加え溶液を濃縮した。
残渣を稀塩酸で処理しトルエンで抽出して（−）
−２−トリクロロカルベトオキシ−９α−ヒドロ
オキシ−2′−メトオキシ−５−メチル−６・７−
ベンゾモルフアンを得た。この物質を酢酸100ml
に入れそれを窒素のもとで酢酸50ml中亜鉛粉末15
ｇの温懸濁液中に静かに加えた。最初の反応がお
さまつた後混合物を30分間還流加熱した。窒素の
もとで亜鉛を別し液を濃縮した。残渣を稀水
酸化アンモニウムで処理しクロロフオルムで抽出
して（−）−ａを得た。これはGLCで純度〜97
％を認められた。（収率100％）これは結晶性塩酸
塩をつくる。融点250以上。〔α〕^２１ _Ｄ−29.6゜
（c1.015、95％エタノール）。 C₁₄H₁₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、62.33；Ｈ、7.47；Ｎ、5.19 測定値：Ｃ、62.31；Ｈ、7.22；Ｎ、5.56。 参考例 ５ （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−９α−
ジメトオキシ−５−メチル−６・７−ベンゾモ
ルフアン〔（−）−XIａ〕 実施例７の方法においてそこで用いたａの代
りに等モル量の（−）−ａを用いて首題製品
（−）−XIａを収率92％で得た。（アルミナ上クロ
マトグラフ法によりベンゼン−エーテルで溶離精
製後）。最初の反応段階で塩化メチレンの代りに
トルエンを用いた。製品は蓚酸塩として結晶させ
た。融点185.5−186.5℃。〔α〕^２０ _Ｄ−48.9゜
（c0.966、95％エタノール）。 C₁₉H₂₇NO₂・C₂H₂O₄に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.43；Ｈ、7.47；Ｎ、3.58 測定値：Ｃ、64.32；Ｈ、7.31；Ｎ、3.70 実施例 ４ （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−６・
７−ベンゾモルフアン〔（−）−XIIａ〕 実施例１の方法においてそこで用いたXIａの代
りに等モル量の（−）−XIａを用いて首題化合物
をつくつた。融点180.0−180.5℃。 C₁₈H₂₅NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、75.22；Ｈ、8.77；Ｎ、4.87 測定値：C75.62；Ｈ、8.50；Ｎ、4.69。 （−）−XIIａは結晶性フマル酸塩をつくる。融点
179.0−180.0℃。〔α〕^２０ _Ｄ−57.4（C1.011、95％エ
タノール）。 C₁₈H₂₅NO₂・1/2（C₄H₄O₄）に対する分析値： 計算値：Ｃ、69.54；Ｈ、7.88；Ｎ、4.06 測定値：Ｃ、69.70；Ｈ、7.87；Ｎ、3.78。 実施例 ５ （＋）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−６・
７−ベンゾモルフアン〔（＋）−XIIａ〕 実施例４の方法において用いた左旋性異性体の
代りに等モル量の右旋性異性体（＋）−ａを用
いて首題の製品（＋）−XIIａをつくつた。酒石酸
塩としての融点147.0−148℃。〔α〕^２０ _Ｄ＋37.3゜
（c1.002、95％エタノール）。 （C₁₈H₂₅NO₂）₂・C₄H₆O₆・1/2H₂Oに対する分析
値： 計算値：
Ｃ、64.67；Ｈ、7.87；Ｎ、3.77；H₂O、2.42 測定値：
Ｃ、65.14；Ｈ、7.68；Ｎ、4.10；H₂O、3.14。 参考例 ６ ２−シクロプロピルメチル−９α−エトオキシ
−2′−メトオキシ−５−メチル−６・７−ベゾ
モルフアン（XIｄ） 参考例１の方法においてそこで用いたよう化メ
チルの代りに等モル量のよう化エチルを用いて首
題化合物XIｄをつくりそれを塩酸塩として単離し
た。収率83％、融点236−240℃。 C₂₀H₂₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、68.26；Ｈ、8.59；Ｎ、3.98 測定値：Ｃ、68.65；Ｈ、8.56；Ｎ、4.13。 実施例 ６ ２−シクロプロピルメチル−９α−エトオキシ
−2′−ヒドロオキシ−５−メチル−６・７−ベ
ゾモルフアン（XIIｄ） 実施例１の方法においてそこで用いた化合物XI
ａの代りに等モル量のXIｄを用いて首題化合物を
つくりそれを１モルのアセトン溶媒和物を含む塩
酸塩として単離した。融点136−145℃。 C₁₉H₂₇NO₂・HCl・C₃H₆Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、66.78；Ｈ、8.60；Ｎ、3.54 測定値：Ｃ、67.15；Ｈ、8.60；Ｎ、3.85。 参考例 ７ ９α−アリルオキシ−２−シクロプロピルメチ
ル−2′−メトオキシ−５−メチル−６・７−ベ
ンゾモルフアン塩酸塩（XIｅ） 参考例１の方法においてそこで用いたよう化メ
チルの代りに等モル量の臭化アリルを用いて首題
化合物の塩酸塩XIｅをつくつた。融点222−227
℃。 C₂₁H₂₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、69.30；Ｈ、8.31；Ｎ、3.85 測定値：C69.21；Ｈ、8.38；Ｎ、3.95。 実施例 ７ ９α−アリルオキシ−２−シクロプロピルメチ
ル−2′−ヒドロオキシ−５−メチル−６・７−
ベンゾモルフアン（XIIｅ） 実施例１の方法において用いた化合物XIａの代
りに等モル量のXIｅを用いて首題化合物XIIｅをつ
くりそれを塩酸塩として単離した。融点255−260
℃。 C₂₀H₂₇NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、68.65；Ｈ、8.07；Ｎ、4.00 測定値：Ｃ、68.39；Ｈ、7.94；Ｎ、4.22。 参考例 ８ ２−シクロプロピルメチル−2′−メトオキシ−
５−メチル−９α−プロパルギルオキシ−６・
７−ベンゾモルフアン（XIｆ）塩酸塩 参考例１の方法においてそこで用いたよう化メ
チルの代りに等モル量の臭化プロパルギルを用い
て首題化合物を塩酸塩としてつくつた。 実施例 ８ ２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロオキシ
−５−メチル−９α−プロパルギルオキシ−
６・７−ベンゾモルフアン（XIIｆ） 実施例１の方法においてそこで用いた化合物XI
ａの代りに等モル量のXIｆを用いて首題化合物XII
ｆをつくつた。 製造例 11 ３・４−ジヒドロ−７−メトオキシ−１−エチ
ル−２（1H）ナフタレノン（ｋ） 乾燥ベンゼン200ml中にａ（３・４−ジヒド
ロ−７−メトオキシ−２（1H）ナフタレノン）
50ｇ（0.284モル）を溶かした溶液を撹拌しなが
らそれに窒素のもとでベンゼン50mlにとかしたピ
ロリジン40.5ｇ（0.5モル）を５−10分間にわた
り加えた。混合物を１時間還流加熱しデイーンス
ターク装置に５mlの水を集めた。混合物を冷却し
ベンゼン300mlにとかしたよう化エチル0.5モルに
しずかに加えた。得た混合物を３時間還流蒸留し
た。次いで反応混合物に水200mlを加え再び還流
加熱した。30分間後混合物を冷却しベンゼン層を
分離し重亜硫酸ナトリウム飽和水で洗い蒸留乾固
した。残渣を蒸留して首導化合物ｋを得た。 製造例 12 １−（２−ベンジルメチルアミノエチル）−７−
メトオキシ−１−エチル−３・４−ジヒドロ−
２（1H）ナフタレノン水素しう酸塩（ｋ） ベンゼン100ml中に水素化ナトリウム0.14mlの
還流懸濁液にベンゼン40ml中７−メトオキシ−１
−エチル−３・４−ジヒドロ−２（1H）ナフタ
レン（ｋ）0.12モルの溶液を加えた。１時間還
流加熱した後この混合物をベンゼン100ml中２−
ベンジルメチル−アミノエチルクロライド0.12モ
ルの溶液で処理し18時間還流加熱した。反応混合
物を水洗し稀塩酸で抽出した。酸抽出物を水酸化
アンモニウムで中和しエーテルで抽出して油を得
てそれをしう酸塩（ｋ）に転化した。 製造例 13 ２−ベンジル−５−エチル−2′−メトオキシ−
９−オクソ−６・７−ベンゾモルフアメント臭
化物（ｋ） 化合物ｋを水酸化ナトリウム溶液で処理しエ
ーテルで抽出分離し次いでHBrで処理して臭化水
素酸塩とした。この臭化水素酸塩を酢酸に溶解し
酢酸50ml中の臭素溶液をしずかに加え30分間撹拌
した。これを“スケリソーブＢ”２で稀釈し窒
素のもとで冷却した。（“スケリソーブ”はスケリ
ーオイル社の商標、本質的にｎ−ヘキサンであ
る。）“スケリソーブＢ”層をゴム状沈澱から流し
残渣をエーテルを水との間で分割した。出来た二
相系を濃水酸化アンモニウムでアルカリ性とし
た。層を直ちに分離し水層をエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を濃縮して油を得た。この油
をアセトンに入れ数時間撹拌して結晶性固体の首
題化合物ｋを得た。 製造例 14 ５−エチル−2′−メトオキシ−２−メチル−９
−オクソ−６・７−ベンゾモルフアン（ｋ） 水素と炭素上10％のパラジウムとを用いて酢酸
中でｋを還元してｋを生成する。 製造例 15 ５−エチル−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオ
キシ−２−メチル−６・７−ベンゾモルフアン
（ｋ） 95％エタノール100ml中５−エチル−2′−メト
オキシ−２−メチル−９−オクソ−６・７−ベン
ゾモルフアン（）0.02モルと塩化第一コバルト
６水和物８ｇの混合物を成分をとかす為少し温た
め次いで室温で30分撹拌した。 窒素のもとで４ｇのほう水素化ナトリウムを撹
拌しながら少しづつ加えた。出来た暗色混合物を
室温で窒素のもとで18時間撹拌した。6N塩酸75
mlを注意して加えエタノールを減圧で除去した。
出来た青色溶液を強水酸化アンモニウムでアルカ
リ性とし塩化メチレン抽出した。抽出物を乾燥濃
縮して製品を得た、それはGLCの結果主として
９α−異性体（ｋ）であると認められた。 製造例 16 ５−エチル−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオ
キシ−６・７−ベンゾモルフアン（ｋ水素し
う酸塩） 化合物ｋ 0.04モルを蒸気浴温度で無水酸50
mlで２時間アセチル化して９α−アセトオキシ化
合物を得た。この物質をベンゼン75mlにとり炭酸
カリウム２ｇとエチルクロロフオメート５mlを加
え18時間還流加熱した。出来た混合物を水、稀酸
塩および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗つた。水
層にベンゼンで２回抽出した。ベゼン層を乾燥
（K₂CO₃）し濃縮して９α−アセトオキシ−２−カ
ルベトオキシ−2′−メトオキシ−５−エチル−
６・７−ベンゾモルフアンを得た。この物質を還
流95％エタノール125ml中の水酸化カリウム（25
ｇ、85％ペレツト）で66時間加水分解した。エタ
ノールを減圧除去した。残渣を稀重炭酸ナトリウ
ム液で処理し塩化メチレンで抽出し製品ｋを得
てそれを95％エタノール中で水素しう酸塩に転化
した。 参考例 ９ ２−シクロプロピルメチル−2′・９α−ジメト
オキシ−５−エチル−６・７−ベンゾモルフア
ン（XIｋ）塩酸塩 塩化メチレン50mlとトリエチルアミン８ml中の
化合物ｋ遊離塩基0.015モルを塩化シクロプロ
ピルカルボニル2.3mlと窒素のもとで処理した。
反応混合物を１時間撹拌しメタノール７mlを加え
５分撹拌し濃縮乾固した。残渣をトルエンにとり
稀塩酸水および炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗つ
た。トルエン抽出物の乾燥濃縮により２−シクロ
プロピルカルボニル−2′−メトオキシ−９α−ヒ
ドロオキシ−５−エチル−６・７−ベンゾモルフ
アン（ｋ）を得た。ジメチルフオルムアミド10
ml中NaH0.015モルの懸濁液に窒素のもとでメチ
ルフオルムアミド25ml中ｋの溶液を加えた。30
分後よう化メチルを加え１時間おいてた加え（毎
回１ml）更に混合物を16時間撹拌した。溶媒を減
圧除去した後残渣に水を加え塩化メチレンで抽出
して２−シクロプロピルカルボニル−2′−９α−
ジメトオキシ−５−エチル−６・７−ベンゾモル
フアン（ｋ）を得た。この物質をテトラヒドロ
フラン中LiAlH₄で還元16時間で首題製品を得
た。それを結晶性塩酸塩として分離した。 実施例 ９ ２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロオキシ
−５−エチル−９α−メトオキシ−６・７−ベ
ンゾモルフアン（XIIｋ） 化合物XIｋ 0.0028モルおよびナトリウムチオ
エトキシド（水酸化ナトリウムおよびエチルメル
カプタンからつくつた）0.05モルのジメチルフオ
ルムアミド80ml中の混合物を３時間還流加熱し
た。溶媒を減圧除去した。残渣をトルエンで処理
し稀塩酸で抽出した。酸抽出物をアルカリ性とし
（Na₂CO₃）塩化メチレンで抽出して首題の化合物
XIIｋを得てそれをアセトニトリルから晶出した。 製造例 17 ３・４−ジヒドロ−７−メトオキシ−１−アリ
ル−２（1H）ナフタレノン（ｍ） 乾燥ベンゼン200ml中ａ（３・４−ジヒドロ
−７−メトオキシ−２（1H）ナフタレノン50ｇ
（0.0284モル）を含む溶液を撹拌しながら窒素の
もとでベンゼン50ml中にとかしたピロリジン40.5
ｇ（0.5モル）を５−10分にわたり加えた。混合
物を１時間還流加熱しデイーン−スターク装置に
水５mlを集めた。混合物を冷却しベンゼン300ml
中に臭化アリル60.5ｇ（0.5モル）をとかした液
にしずかに加えた。出来た混合物を３時間還流蒸
留した。次いで反応混合物に水200mlを加えて還
流蒸留を再開した。90分後混合物を冷却しベンゼ
ン層を分離し水洗しついで塩化ナトリウム飽和水
で洗い硫酸ナトリウムをとおし乾燥し蒸発乾固し
た。残渣を蒸留して首題化合物m52.20ｇを得
た。（収率85％）赤外線（IR）および核磁気共鳴
（NMR）スペクトルの結果構造が一致した。沸点
106−112℃／0.01−0.05mm。 C₁₄H₁₆O₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、77.74；Ｈ、7.45 測定値：Ｃ、77.47；Ｈ、7.50 製造例 18 ３・４−ジヒドロ−７−メトオキシ−１−アリ
ル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２
（1H）ナフタレノン臭化水素酸塩（ｍ） 乾燥ベンゼン400ml、第三アミルアルコール22
ｇ（0.25モル）および水素化ナトリウム10.62ｇ
（0.25モル）の混合物を30分間又は水素化物が全
部消費される迄窒素のもとで還流蒸留した。次い
でベンゼン100ml中にｍ 47.2ｇ（0.22モル）
を含む液をしづかに加え一方でアミルアルコール
の過剰を留出させた。更にベンゼン100mlを加え
て留出させた。次いでベンゼン100ml中２−クロ
ロ−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノエタン28ｇ（0.3モ
ル）を含む液を滴加した。反応混合物を20時間還
流蒸留し水で２回洗いエーテルで稀釈し1N HCl
で抽出した。酸性抽出物を60℃に１時間熱し、冷
却し、エーテルで抽出してｍ 15ｇを回収し
た。酸性抽出液を冷却しNH₄OHでアルカリ性と
しエーテルで抽出した。それを炭酸カリウム上で
乾燥し木炭で処理し過後乾燥HBrを加えた。
ｍのHBr塩33.87ｇ（収率61.5％）を得た。メタ
ノール／エーテルから精製した化合物の融点139
−140℃。IRおよびNMRは構造の一致が認められ
た。 C₁₈H₂₅NO₂・HBrに対する分析値： 計算値：Ｃ、58.69；Ｈ、7.11；Ｎ、3.80 測定値：Ｃ、58.63；Ｈ、7.16；Ｎ、3.59。 製造例 19 ３−ブロモ−３・４−ジヒドロ−７−メトオキ
シ−１−アリル−１（２−ジメチルアミノエチ
ル）−２−（1H）ナフタレノン臭化水素酸塩
（Ｌｍ） 塩化メチレン100mlおよびテトラヒドロフラン
（THF）300ml中にｍ 15ｇ（0.041モル）の溶
液を暗所で撹拌しながらTHF300ml中にピロリド
ンヒドロトリブロマイド20.58ｇ（41.5ミリモ
ル）の溶液を４時間にわたり加えた。次いで反応
混合物を室温で一夜放置した。溶媒を蒸発乾燥し
固体残渣をイソプロパノール700mlから再晶出さ
せてＬｍ 12.7ｇ（収率68.5％）を得た。融点
149−150℃。IRおよびNMRの結果構造が一致し
た。 C₁₈H₂₄NO₂Br・HBrに対する分析値： 計算値：Ｃ、48.34；Ｈ、5.63；Ｎ、3.13 測定値：Ｃ、48.64；Ｈ、5.70；Ｎ、3.14。 製造例 20 ５−アリル−2′−メトオキシ−２−メチル−９
−オクソ−６・７−ベゾモルフアメント臭化物
（Ｌｍ） 分別ろーとに入れエーテルで覆われた氷水中に
ＬｍのHBr塩12.6ｇ（0.028モル）を溶解し
た。混合物をアルカリ性とする為充分な濃水酸化
アンモニウムを加えｍの遊離塩基を出来る丈け
早く抽出分離した。エーテルを蒸発し残渣をアセ
トンに溶解し一夜放置した。固体Ｌｍ 6.55ｇ
（収率65.5％）を得た。イソプロパノールから再
晶出したものは融点175−177℃。IRおよびNMR
の結果構造が一致した。 C₁₇H₂₁NO₂・CH₃Br・1/2H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、57.60；Ｈ、6.71；Ｎ、3.73 測定値：Ｃ、57.44；Ｈ、6.78；Ｎ、3.58 製造例 21 ５−アリル−2′−メトオキシ−２−メチル−９
−オクソ−６・７−ベゾモルフアン（ｍ） １−オクタノール25ml中にＬm2ｇ（546ミリ
モル）の懸濁液を窒素雰囲気のもとで15分間還流
加熱した。冷却後混合物を0.5N HCl 40ml中に注
入しオクタノールを除去する為石油エーテル100
mlで２回抽出した。水層をアンモニア水でアルカ
リ性とし遊離塩基をベンゼンで抽出し、乾燥し溶
媒を蒸発して油（ｍ）1.23ｇを得た。油を水５
ml中蓚酸350mgの溶液と１時間撹拌した後５℃で
16時間放置した。固体を別して１モルの結晶水
を含むｍ蓚酸塩980mgを得た。（収率47％）融点
156−162℃。水から再晶出した製品の融点160−
161℃で110℃で結晶水を失なう。 C₁₇H₂₁NO₂・C₂H₂O₄・H₂Oの分析値： 計算値：Ｃ、60.15；Ｈ、6.64；Ｎ、3.69 測定値：Ｃ、60.52；Ｈ、6.72；Ｎ、3.70 製造例 22 ５−アリル−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオ
キシ−２−メチル−６・７−ベンゾモルフアン
（ｍ） 水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（〜60
ミリモル、25％溶液62ml）を乾燥テトラヒドロフ
ラン150mlで希釈し窒素のもとで−45℃に冷却し
た。次いで乾燥テトラヒドロフラン100ml中に
（Vm）8.58ｇ（31.6ミリモル）の溶液を滴加し
た。−45℃で１時間撹拌した後出来るだけゼラチ
ン状物質を真空濃縮した。残つた油をエーテルに
溶かし水洗し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空蒸発して
アルコール（ｍ）8.88ｇを得た。残渣油をエー
テル−石油エーテル（沸点30−60℃）から晶出さ
せて結晶性物質（ｍ）6.32ｇ（収率72％）を得
た。シリカゲル100ｇ上でメタノール−エーテル
１：１混合物を用いてクロマトグラフ法で母液を
精製して純アルコール（ｍ）200ｇ（収率23
％）を得た。分析試料をアセトン−エーテル−石
油エーテル（沸点30−60℃）から再晶出させた。
融点73−79℃ C₁₇H₂₃NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、74.69；Ｈ、8.48；Ｎ、5.12 測定値：Ｃ、74.26；Ｈ、8.73；Ｎ、5.19 製造例 23 ５−アリル−９α−ヒドロオキシ−2′−メトキ
シ−６・７−ベンゾモルフアン（ｍ）の水素
蓚酸塩 製造例６の方法においてそこで用いた化合物
ａの代りに等モル量のｍ化合物を用いて首題化
合物をつくつた。化合物はメタノール−エーテル
から蓚酸塩の晶出により精製した。融点173−176
℃。分析試料は150℃／５×10^-4mmHgにおいて遊
離塩基の分子蒸留により精製した。 C₁₆H₂₁NO₆に対する分析値： 計算値：Ｃ、74.10；Ｈ、8.16；Ｎ、5.40 測定値：Ｃ、73.92；Ｈ、8.27；Ｎ、5.36。 参考例 10 ５−アリル−２−シクロプロピルメチル−2′・
９α−ジメトオキシ−６・７−ベンゾモルフア
ン（XIｍ） (A) ５−アリル−Ｎ−シクロプロピルカルボニル
−９α−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−６・
７−ベンゾモルフアン（ｍ） ジクロロメタン200mlおよびトリエチルアミ
ン５ml中にヒドロオキシアミン 4.07ｇ
（15.7ミリモル）の溶液を塩化シクロプロピル
カルボニル1.80ｇ（17.25ミリモル）と処理し
た。反応混合物を稀塩酸と水で洗い乾燥
（MgSO₄）し溶媒を真空除去して粗アミド（
ｍ）4.12（80％）を得た。ベンゼン−エーテル
から晶出させた試料を融点146−147℃。 C₂₀H₂₅NO₃に対する分析値： 計算値：Ｃ、73.37；Ｈ、7.70；Ｎ、4.28 測定値：Ｃ、73.53；Ｈ、7.71；Ｎ、4.32。 (B) ５−アリル−Ｎ−シクロプロピルカルボニル
−2′・９α−ジメトオキシ−６・７−ベンゾモ
ルフアン（ｍ） 乾燥ジメチルフオルムアミド125ml中にベン
ゼンで洗つた礦油中の55％水素化ナトリウム分
散液950mg（21.9ミリモル）の懸濁液にアルコ
ール（ｍ）2.39ｇ（7.30ミリモル）を加え
た。混合物を50℃で30分間撹拌した後室温に冷
却し、よう化メチル5.18ｇ（36.5ミリモル）を
加えた。３時間撹拌をつづけた。次いで反応混
合物を水500ml中に注入しベンゼンで抽出し
た。抽出液を水洗し、乾燥（MgSO₄）し真空蒸
発してアミド（ｍ）2.45ｇ（定量的）を得
た。粗製品を160℃／５×10^-4mmHgで蒸留精製
した。 C₂₁H₂₇NO₃に対する分析値： 計算値：Ｃ、73.87；Ｈ、7.97；Ｎ、4.10 測定値：Ｃ、74.08；Ｈ、8.11；Ｎ、4.05。 (C) ５−アリル−Ｎ−シクロプロピルメチル−
2′・９α−ジメトオキシ−６・７−ベンゾモル
フアン（XIｍ） 乾燥テトラヒドロフラン125ml中に水素化リ
チウムアルミニウム770mg（20.2ミリモル）が
懸濁した液にアミド（XIｍ）2.30ｇ（2.74ミリ
モル）を加えた。出来た混合物を３時間還流蒸
留し冷却し、水0.77ml、20％NaOH0.58ml、最
後に水270mlをつづけて加えて過剰の水素化を
分解した。無機塩を別してTHFで洗つた。
液を蒸発乾固し残渣をＮ HClにとりエーテ
ルで抽出した。水層を水酸化アンモニウムでア
ルカリ性としジクロロメタンで抽出した。抽出
液を水で洗い乾燥（MgSO₄）し溶液を真空除去
した。第三アミン（XIｍ）1.97ｇを得た。（収
率90％）メタノールから再結晶した塩酸塩の融
点156−157℃。 C₂₁H₂₉NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、77.04；Ｈ、8.93；Ｎ、4.28 測定値：Ｃ、77.02；Ｈ、9.03；Ｎ、4.30。 実施例 10 ５−アリル−２−シクロプロピルメチル−2′−
ヒドロオキシ−９α−メトオキシ−６・７−ベ
ンゾモルフアン（XIIｍ） 乾燥ジメチルフオルムアミド175ml中にベンゼ
ンで洗つた礦油中の55％水素化ナトリウム分散液
970mg（22.2ミリモル）に窒素のもとでエタノー
ル1.70ml（22.2ミリモル）を加えてナトリウメチ
オエトキシドの溶液をつくつた。次いでメチルエ
ーテルXIｍ 1.32ｇ（4.04ミリモル）をそれに加
えて溶液を４時間還流蒸留した。反応混合物を
500mlの氷水中に注入し塩酸でPH４とし次いで水
酸化アンモニウムでアルカリ性としベンゼンで抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥（MgSO₄）し真空
蒸発してフエノール（XIIｍ）1.23ｇを得た。（収
率97％）メタノール−エーテルから晶出させた塩
酸塩融点223−225℃。 C₂₀H₂₇NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、76.64；Ｈ、8.68；Ｎ、4.47 測定値：Ｃ、76.56；Ｈ、8.80；Ｎ、4.39。 実施例 11 ２−シクロプロピル−2′・９α−ジメトオキシ
−５−プロピル−６・７−ベンゾモルフアン
（XIｎ） 無水エタノール20ml中にXIｍ 0.600ｇ（1.87
ミリモル）の溶液を木炭上に10％パラジウム
0.100ｇを含む水素添加ボルト中に入れた。出来
た混合物を室温、水素60psiのもとで２時間撹拌
した。触媒を別し液を蒸発乾固して首題化合
物XIｎを得た。 実施例 12 ２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロキシ−
９α−メトオキシ−５−プロピル−６・７−ベ
ンゾモルフアン（XIIｎ） 実施例１の方法においてそこで用いた化合物XI
ａの代りに等モル量のXIｎを用いて首題の化合物
をつくつた。これは実施例17（後記）により製造
したものと同じである。 製造例 24 ２・５−ジメチル−９β−ヒドロオキシ−2′−
メトオキシ−６・７−ベンゾフアン臭化水素酸
塩（ｐ） エーテル200ml中にａ 0.04モルの懸濁液を
テトラヒドロフラン中塩化イソプロピルマグネシ
ウムの2.5モル溶液50mlで処理した。この混合物
を窒素のもとで17時間撹拌した。混合物を冷却し
水200mlと濃臭化水素酸25mlをしずかに加えた。
減圧にしてエーテルを除去した。混合物を塩化メ
チレンで抽出した褐色泡17ｇを得た。この泡を95
％エタノール200ml中にとり触媒として木炭上の
水酸化パラジウムを用いてパールシエーカー
（Parr Shaker）上で水素添加して後２−プロパ
ノールから晶出して純ｐ 10.3ｇを得た。（収
率78％） エイチ．クギタとイエー．エル．メイのJ.Org.
Chem26、1954（1961）参照。 製造例 25 ９β−ヒドロキシ−2′−メトオキシ−５−メチ
ル−６・７−ベンゾモルフアン（ｐ） ｐ遊離塩基0.031モルおよび無水酢酸90mlを
混合し１時間100℃に加熱した。無水酢酸を減圧
除去した。残渣を炭酸ナトリウム液で処理し塩化
メチレンで抽出して２・５−ジメチル−2′−メト
オキシ−９β−アセトオキシ−６・７−ベンゾモ
ルフアン定量的収量を得た。これをベンゼン100
mlにとり炭酸カリウム５ｇを加えエチルクロロフ
オーメート10mlで処理した。得た混合物を窒素の
もとで26時間還流した。この混合物に水を加えベ
ンゼン層を分離し稀塩酸と塩化ナトリウム飽和水
で洗い濃縮して５−メチル−2′−メトオキシ−２
−カルベトオキシ−９β−アセトオキシ−６・７
−ベンゾモルフアンの定量的収量を得た。これを
95％エタノール250mlにとり水酸化カリウム30ｇ
を加えた。これを窒素のもとで90時間還流加熱し
た。エタノールを減圧除去した。残渣を重炭酸ナ
トリウム10％水溶液で処理し塩化メチレンで抽出
してｐ 7.2ｇを得た。（収率100％）トルエン
から再晶出して分析的に純物質6.8ｇを得た（収
率94％）融点132.0−333.5℃。 C₁₄H₁₉NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、72.07；Ｈ、8.21；Ｎ、6.00 測定値：Ｃ、72.08；Ｈ、8.03；Ｎ、6.08。 製造例 26 ２・５−ジメチル−９−（スピロ−β−エポキ
シ）−2′−メトオキシ−６・７−ベンゾモルフ
アン（） 乾燥ジメチルスルフオキシド120ml中に2.5−ジ
メチル−2′−メトオキシ−９−オクソ−６・７−
ベンゾモルフアン（ａ）（0.05モル）の溶液を
窒素のもとで撹拌中の55％水素化ナトリウム分散
液（0.1モル）へ加えた。この混合物を撹拌しつ
つ、よう化トリメチルズルフオニウム（0.1モ
ル）を加えた。窒素のもとで４時間撹拌後水で稀
釈し塩化メチレンで抽出した。この抽出液を乾燥
濃縮し得た油をGLCで検査した結果β−異性体
（）86％を含み、６−７％の他の生成物はα
−異性体と少量の最初のケトンと考えられてい
た。アルミナ上のクロマトグラフ操作についでシ
クロヘキサンから晶出させて純を得た。（異
性体純度95％以上で収率64％）融点93−95℃。 C₁₀H₂₁NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、74.10；Ｈ、8.16；Ｎ、5.40 測定値：Ｃ、73.89；Ｈ、8.30；Ｎ、5.36。 製造例 27 ９β−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−２・
５・９α−トリメチル−６・７−ベンゾモルフ
アン塩酸塩（ｒ） テトラヒドロフラン75ml中に２・５−ジメチル
−９−（スピロ−β−エポキシ）−２−メトオキシ
−６・７−ベンゾモルフアン（）0.028モル
の溶液をテトラヒドロフラン（THF）25ml中に
水素化リチウムアルミニウム0.045モルの懸濁液
に撹拌しながら加えた。この混合液を25℃で16時
間撹拌した後２時間還流加熱した。出来た混合液
に硫酸ナトリウム飽和水溶液５mlを注意して加え
た。固体を別し液を濃縮乾固した。残つた油
を塩酸塩に転化した後エタノール−酢酸エチル−
水から晶出させて純ｒ塩酸塩水和物を得た。
（収率86％）融点139.0−143.0℃。遊離塩基にお
けるGLC分析は異性体純度96％を示した。種々
の濃度における溶液赤外線スペクトルは結合OH
のみがβ−OH形態をとることを示している。 イー．エル．メイおよびエイチ・クギタのJ.
Org.Chen.、26、188（1974）参照。 製造例 28 ９β−アセトオキシ−２−カルベトオキシ−
５・９β−ジメチル−2′−メトオキシ−６・７
−ベンゾモルフアン（Ｉ）の製造 ９β−ヒドロキシ−2′−メトオキシ−２・５・
９α−トリメチル−６・７−ベンゾモルフアン
（ｒ）0.022モルを無水酢酸50mlで処理し蒸気浴
上で３時間加熱した。無水酢酸を減圧除去した後
残渣に炭酸ナトリウムの稀溶液を加えベンゼンで
抽出した。ベンゼン抽出液の乾燥蒸発によつてア
セトオキシ化合物９β−アセトオキシ−２・５・
９α−トリメチル−2′−メトオキシ−６・７−ベ
ンゾモルフアンを得た。このベンゼン溶液を炭酸
カリウム2.5ｇとエチルクロロフオーメート6.5ml
（0.07モル）で処理し16時間還流加熱した。混合
物に注意して1N HClを120ml加えた。層を分離し
水層をベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出液を併
せその乾燥濃縮により首題化合物（）を得
てそれを95％エタノールから再晶出した。融点
87.5−88.5℃。 C₂₀H₂₇NO₅に対する分析値： 計算値：Ｃ、66.46；Ｈ、7.53；Ｎ、3.88 測定値：Ｃ、66.18；Ｈ、7.62；Ｎ、3.75。 実施例 29 ５・９α−ジメチル−９β−ヒドロオキシ−
2′−メトオキシ−６・７−ベンゾモルフアン
（ｒ）の製造 ９β−アセトオキシ−２−カルベトオキシ−
５・９α−ジメチル−2′−メトオキシ−６・７−
ベンゾモルフアン（）0.002モル、水酸化
カリウム2.5ｇおよび95％エタノール20mlの混合
物を18時間還流加熱した。濃縮後残渣に水を加え
塩化メチレンで抽出し首題化合物を得てそれを酢
酸エチルから再結晶した。融点147.0〜148.0℃。 C₁₅H₂₁NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、72.84；Ｈ、8.56；Ｎ、5.66 測定値：Ｃ、73.12；Ｈ、8.63；Ｎ、5.82。 参考例 11 ２−シクロプロピルメチル−2′−９β−ジメト
オキシ−５・９α−ジメチル−６・７−ベゾモ
ルフアン（XIｒ） 塩化メチレン25mlよびトリエチルアミン7.5ml
中に５・９−α−ジメチル−９β−ヒドロオキシ
−2′−メトオキシ−６・７−ベンゾモルフアン
（ｒ）0.005モルの溶液をかきまぜ乍ら塩化シク
ロプロピルカルボニル３mlを加えた。出来た混合
物を18時間撹拌した後、稀炭酸ナトリウム水溶液
を加えた。層を分離し水層を塩化メチレンで抽出
した。塩化メチレン抽出液の乾燥濃縮により２−
シクロプロピルカルボニル−５・９α−ジメチル
−９β−ヒドロオキシ−2′−メトオキシ−６・７
−ベンゾモルフアン（ｒ）を油として得た。 ジメチルフオルムアミド10ml中にNaH 0.015モ
ルの懸濁液に窒素のもとでジメチルフオルムアミ
ド25ml中にを含む溶液を加えた。30分後よう化
メチルを加え更に１時間おいて加え（毎回１mlづ
つ）混合物を更に16時間撹拌した。溶媒を減圧除
去した後残渣に水を加え塩化メチレンで抽出して
２−シクロプロピルカルボニル−2′・９β−ジメ
トオキシ−５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾ
モルフアン（ｒ）を得た。これをテトラヒドロ
フラン30mlにとりそれをテトラドフラン20ml中に
水素化リチウムアルミニウム1.0ｇの懸濁液にま
ぜ乍ら加えた。18時間還流蒸留した後この混合物
に注意して飽和硫酸ナトリウム水溶液３mlを加え
固体が白色となる迄温めた。固体を別し液を
濃縮して油（XIｒ）を得、それを塩酸塩に変え
た。融点226−229℃。 C₂₀H₂₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、68.26；Ｈ、8.59；Ｎ、3.98 測定値：Ｃ、68.16；Ｈ、8.85；Ｎ、4.02。 実施例 13 ２−シクロプロピルメチル−５・９α−ジメチ
ル−2′−ヒドロオキシ−９β−メトオキシ−
６・７−ベンゾモルフアン（XIIｒ） 実施例１の方法においてそこで用いた化合物XI
ａの代りに等モル量の化合物XIｒを用いて首題化
合物、XIIｒを塩酸塩としてつくつた。融点270−
278℃で分解を伴なう。 C₁₉H₂₉NO・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、67.54；Ｈ、8.35；Ｎ、4.15 測定値：Ｃ、67.32；Ｈ、8.52；Ｎ、4.37。 参考例 12 ２−シクロブチルメチル−2′・９β−ジメトオ
キシ−５−メチル−６・７−ベンゾモルフアン
（XIｓ） 参考例11の方法において用いたｒと塩化シク
ロプロピルカルボニルの代りに等モル量のｐと
塩化シクロブチルカルボニルをそれぞれ用いて首
題化合物XIｓを塩酸塩としてつくつた。融点205
−209℃。 C₂₀H₂₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、68.26；Ｈ、8.59；Ｎ、3.98 測定値：Ｃ、68.58；Ｈ、8.50；Ｎ、4.07。 実施例 14 ２−シクロブチルメチル−2′−ヒドロオキシ−
９β−メトオキシ−５−メチル−６・７−ベン
ゾモルフアン（XIIｓ） 実施例１の方法において用いた化合物XIａの代
りに等モル量の化合物XIｓを用いて首題化合物XII
ｓを塩酸塩としてつくつた。融点214−219℃。 C₁₉H₂₇NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、67.54；Ｈ、8.35；Ｎ、4.15 測定値：Ｃ、67.88；Ｈ、8.41；Ｎ、4.02。 参考例 13 ２−シクロプロピルメチル−2′・９β−ジメト
オキシ−５−メチル−６・７−ベンゾモルフア
ン（XIｔ） 実施例11の方法において用いたｒの代りに等
モル量のｐを用いて首題の化合物XIｔを塩酸塩
としてつくつた。融点217−220℃。 C₁₉H₂₇NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、67.54；Ｈ、8.35；Ｎ、4.15 測定値：Ｃ、67.53；Ｈ、8.65；Ｎ、3.86。 実施例 15 ２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロオキシ
−９β−メトオキシ−５−メチル−６・７−ベ
ンゾモルフアン（XIIｔ） 実施例１の方法において用いた化合物XIａの代
りに等モル量の化合物XIｔを用いて首題化合物XII
ｔを塩酸塩としてつくつた。融点245−255℃で分
解を伴なう。 C₁₈H₂₅NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、66.75；Ｈ、8.09；Ｎ、4.33 測定値：Ｃ、67.11；Ｈ、8.28；Ｎ、4.17。 参考例 14 ２−シクロブチルメチル−2′・９β−ジメトオ
キシ−５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモ
ルフアン（XIｖ） 参考例11の方法において用いた塩化シクロプロ
ピルカルボニルの代りに等モル量の塩化シクロブ
チルカルボニルを用いて首題化合物XIｖを油とし
てつくつた。 実施例 16 ２−シクロブチルメチル−５・９β−ジメチル
−2′−ヒドロオキシ−９β−メトオキシ−６・
７−ベンゾモルフアン（XIIｖ） 実施例１の方法において用いた化合物XIａの代
りに等モル量の化合物XIｖを用いて化合物XIIｖを
塩酸塩として生成した。融点245℃以上、で分解
を伴なう。 C₂₈H₂₉NO₂・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、68.26；Ｈ、8.59；Ｎ、3.98 測定値：Ｃ、68.07；Ｈ、8.88；Ｎ、4.02。 実施例 17 Ｎ−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロオキシ
−９α−メトオキシ−５−プロピル−６・７−
ベンゾモルフアン（XIIｎ） 無水エタノール150ml中にオレフイン（XIIｍ）
495mg（1.51ミリモル）の溶液を10％Pd／C250mg
上で初圧42psiで１時間水素添加した。触媒をセ
ライトで過し溶媒を蒸発して飽和化合物XII
n486mgを得た。（収率98％）メタノール−エーテ
ルから晶出させた塩酸塩の融点236−239℃。分析
試料は160℃／５×10^-4mmHgで昇華精製した。 C₂₀H₂₉NO₂に対する分析値： 計算値：Ｃ、76.15；Ｈ、9.27；Ｎ、4.44 測定値：Ｃ、76.17；Ｈ、9.08；Ｎ、4.41。 実施例 15 ２−カルベトオキシ−９α−ヒドロオキシ−
2′−メトオキシ−５−メチル−６・７−ベンゾ
モルフアン（） ａの0.015モル溶液をベンゼン75mlにとかし
炭酸カリウム２ｇとエチルクロロフオーメート５
mlを加え18時間還流加熱した。出来た混合液を
水、稀塩酸、塩化ナトリウム飽和水で順次洗つ
た。水層を２回以上ベンゼンで抽出した。ベンゼ
ン層を乾燥（K₂CO₃）し濃縮して９α−ヒドロオ
キシ−2′−メトオキシ−２カルベトオキシ−５−
メチル−６・７−ベンゾモルフアン（）を
得た。 製造例 30 ２−カルベトオキシ−2′・９α−ジメトオキシ
−５−メチル−６・７−ベンゾモルフアン（
） DMF 10ml中にNaH 0.015モルの懸濁液に窒素
のもとでジメチルフオルムアミド（DMF）25ml
中に 0.014モルの溶液を加えた。30分後
よう化メチルを加え更に１時間おいて加えた。
（毎回１mlづつ）混合物を更に16時間撹拌した。
溶媒を真空除去し残渣に水を加え塩化メチレンで
抽出してをつくつた。製品を真空蒸発分離
し製造例31のとおり用いた。 製造例 31 2′・９α−ジメトオキシ−５−メチル−６・７
−ベンゾモルフアン（） 化合物 0.014モルを還流95％エタノー
ル125ml中で水酸化カリウム25ｇで66時間加水分
解した。エタノールを減圧除去した。出来た残渣
に稀重炭酸ナトリウム溶液を加え塩化メチレンで
抽出して首題を得てそれを真空蒸発して集
めた。残渣は参考例16のとおり用いた。 参考例 16 ２−アリル−2′・９α−ジメトオキシ−５−メ
チル−６・７−ベンゾモルフアン（XIｗ） 乾燥ジメチルフオルムアミド（DMF）５ml中
0.500ｇ（1.8ミリモル）、重炭酸ナトリ
ウム0.300ｇおよび臭化アリル1.8ミリモルの混合
物を室温で一夜撹伴した。次いで反応混合物をエ
ーテルで稀釈し過した。液を0.05N HClで抽
出し層を分け酸性層を濃水酸化アンモニウムでア
ルカリ性としエーテルで抽出した。炭酸カリウム
で乾燥して無色油状の製品XIｗを得た。 実施例 18 ２−アリル−2′−ヒドロオキシ−９α−メトオ
キシ−５−メチル−６・７−ベンゾモルフアン
（XIIｗ） −10℃に保つた塩化メチレン10ml中に
BBr₃0.350ｇ（1.4ミリモル）の溶液に塩化メチレ
ン10ml中にXIｗ 0.420ｇ（1.35ミリモル）の溶
液をしずかに加えた。出来た混合物を室温で一夜
撹拌した。普通の操作で油を得てそれを水−メタ
ノールから晶出させて首題製品XIIｗを得た。 製造例 32 （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−アセト
オキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−６・
７−ベンゾモルフアン （−）−XIIａ遊離塩基0.001モルと無水酢酸１ml
とピリジン0.08mlにとかし１時間還流蒸留した。
溶媒を真空蒸発し残査をエーテルにとかしエーテ
ル溶液を稀水酸化アンモニウム溶液で洗つた。エ
ーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し過し真空
蒸発して首題製品を得た。 実施例 19 （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−６・
７−ベンゾモルフアン−2′−（４−ニコチン酸
塩） ピリジン３ml中に化合物XIIａ遊離塩基0.002モ
ルの溶液に塩化４−ニコチノイル塩酸塩0.002モ
ルを加えた。混合物を１時間還流加熱し溶媒を蒸
発した。残渣をエーテルと稀水酸化アンモニウム
に分割した。エーテル層を分離し水洗し無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し過し真空蒸発して望むニ
コチノイルエステルを生成した。 実施例 20 （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−６・
７−ベンゾモルフアン2′−（３−ニコチン酸
塩） 実施例19の方法において用いた塩化４−ニコチ
ノイル塩酸塩の代りに等モル量の塩化３−ニコチ
ノイルを用いて望む首題化合物を生成した。 実施例 21 （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロ
オキシ−９α−メトオキシ−５−メチル−６・
７−ベンゾモルフアンの2′−モノメチルエーテ
ル 0.01モルのクロロメチルメチルエーテルを10ml
の乾燥ジメチルホルムアミド中に入れ、20mlの乾
燥ジメチルホルムアミドに溶解した0.075モルの
化合物ｌ−XIIａ遊離塩基に得られた溶液を添加す
る。この溶液に、撹拌下、ほぼ室温において
0.011モルの無水炭酸ソーダを微粉として添加す
る。約５時間撹拌を継続する。この溶液を炭酸ソ
ーダから過し、真空下蒸発乾固して本質的に純
粋な標題の化合物を得る。 フマル酸塩製造の一般操作 １：１等モル量のフマル酸粉末と適当なアミン
（例えば、XIIｂ）とを、溶液を得るのに十分な量
の熱イソプロパノールまたはｎ−プロパノールに
溶解する。冷却すると、あるいはこするか接種す
ることによつて、フマル酸塩が晶出する。この生
成物を過により集める。 シユウ酸塩製造の一般操作 化合物ａ（0.01モル）を最少量の熱アセトン
に溶解する。シユウ酸（0.01モル）の熱溶液を撹
拌、こすりおよび（または）接種下に添加する。
冷却するとシユウ酸塩が晶出し、過により集め
る。 実施例 22 ５−アルキル−２−シクロプロピルメチル−
2′−ヒドロオキシ−９α−メトキシ−６・７−
ベンゾモルフアンのその左旋性および右旋性異
性体への分割 150mlのアセトン5.3ｇ（16.9ミリモル）の標題
の化合物の溶液を2.6ｇ（17.0ミリモル）のｌ−
マンデル酸で処理した。析出した2.0ｇの部分的
に分割された固体をアセトンから３回再結晶して
最終的に0.69ｇの塩を得、このものは〔α〕^２５ _Ｄ：
＋8.4、濃度286mg／100mlのCH₃OHを有してい
た。遊離塩基の旋光は、〔α〕^２５ _Ｄ：＋61.0；濃度
189mg／100mlのCH₃OHであり、一方その塩酸塩
（mp222〜224℃）の旋光は、〔α〕^２５ _Ｄ：＋58.9；濃
度229mg／100mlのCH₃OHであつた。 ｌ−異性体は、125mlのアセトン中5.3ｇ（16.9
ミリモル）の標題の化合物を溶解し、この溶液を
2.6ｇ（17.0ミリモル）のｄ−マンデル酸で処理
することによつて分割された。析出した2.86ｇの
塩をアセトンから１回再結晶して旋光度〔α〕
^２５ _Ｄ：−9.4；濃度287mg／100mlのCH₃OHを得た。
遊離塩基（〔α〕^２５ _Ｄ：−62.0；濃度266mg／100mlの
CH₃OH）を発生させ、アセトン−エーテルから
その塩酸塩（1.3ｇ、mp222〜224℃）として晶出
させち。〔α〕^２５ _Ｄ：−59.4；濃度281mg／100mlの
CH₃OH。 ｄまたはｌ−XIIｍを水素添加してｄまたはｌ−
XIIｎとした時、ｄ−異性体の測定旋光度は、
〔α〕^２５ _Ｄ：＋52.8；濃度303mg／100mlのCH₃OH；
mp228〜230℃（HCl塩）であり、ｌ−異性体の
旋光度は、〔α〕^２５ _Ｄ：−52.7；濃度294mg／100mlの
CH₃OH；mp228℃（HCl塩）であつた。 製造例 33 ５−アリル−Ｎ−シクロブチルカルボニル−９
α−ヒドロオキシ−2′−メトキシ−６・７−ベ
ンゾモルフアン（ｚ） 400mlのジクロロメタンおよび15mlのトリエチ
ルアミン中9.20ｇ（35.5ミリモル）のヒドロキシ
アミンｍ遊離塩基の溶液を、０℃において窒素
気流中で100mlのジクロロメタン中4.62ｇ（39.0
ミリモル）の塩化シクロブチルカルボニルの溶液
で１滴づつ処理した。添加完了後冷却浴を除き、
溶液を室温において１時間撹拌した。次に反応混
合物を1N塩酸、水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させると11.40ｇ
（94％の収量）のヒドロキシアミン（ｚ）が
残つた。 エーテル−石油エーテル（bp30〜60℃）から
晶出させてmp116〜118℃の分析用試料を得た。 分析 C₂₁H₂₇NO₃として 計算値：Ｃ、73.87；Ｈ、7.97；Ｎ、4.10 実験値：Ｃ、74.08；Ｈ、8.11；Ｎ、4.01。 製造例 34 ５−アリル−Ｎ−シクロブチルカルボキシル−
２・９α−ジメトキシ−６・７−ベンゾモルフ
アン（ｚ） ジメチルホルムアミド500ml中1.02ｇ（43.9ミ
リモル）のNaH（油中55％、ベンゼンで洗浄）の
懸濁液に5.0ｇ（14.6ミリモル）のヒドロキシア
ミンｚを添加した。この混合物を50℃において
0.5時間加熱し、次に室温まで冷却し、10.4ｇ
（73.0ミリモル）のヨウ化メチルで処理した。３
時間撹拌後、反応混合物を水中に注ぎ、ベンゼン
で抽出した。抽出液を水洗し、乾燥（MgSO₄）
し、真空濃縮して粘稠な油として5.0ｇ（96％の
収量）のジメトキシアミド（ｚ）を得た。170
℃／５×10^-4mmHgにおける蒸発的蒸留によつて
分析用試料を調製した。 分析 C₂₂H₂₉NO₃として 計算値：Ｃ、74.33；Ｈ、8.22；Ｎ、3.94 実験値：Ｃ、74.08；Ｈ、8.39；Ｎ、3.89。 参考例 17 ５−アリル−Ｎ−シクロブチルメチル−2′・９
α−ジメトキシ−６・７−ベンゾモルフアン
（XIｚ） 50mlのテトラヒドロフラン中4.28ｇ（12.0ミリ
モル）のジメトキシアミドｚの溶液を300mlの
テトラヒドロフラン中1.38ｇ（36.0ミリモル）の
水素化リチウムアルミニウムの溶液に添加した。
この反応混合物を１時間還流し、冷却し、1.38ml
の水、1.02mlの20％カセイソーダおよび最後に
480mlの水を順次添加することによつて過剰の水
素化物を分解した。無機塩類を別し、テトラヒ
ドロフランで洗浄し、液を蒸発乾固した。残留
油を希塩酸に取り、エーテル抽出した。水相を濃
アンモニア水で塩基性にし、ジクロロメタンで抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、真
空蒸発させて3.80ｇ（92.7％の収量）のアミンXI
ｚを得た。シユウ酸は、メタノール−エーテルか
ら晶出させての後、mp184〜186℃であつた。 135℃／５×10^-4mmHgにおいて遊離塩基を蒸発
的蒸留して分析用試料を得た。 分析 C₂₂H₃₁NO₂として 計算値：Ｃ、77.38；Ｈ、9.15；Ｎ、4.10 実験値：Ｃ、77.50；Ｈ、9.32；Ｎ、4.08。 参考例 18 ５−アリル−Ｎ−シクロブチルメチル−2′ヒド
ロキシ−９α−メトキシ−６・７−ベンゾモル
フアン（XIIｚ） 200mlのジメチルホルムアミド中1.07ｇ（25.5
ミリモル）の55％水素化ナトリウム（鉱油中の懸
濁液；ベンゼンで洗浄）の懸濁液に1.87ml（25.5
ミリモル）のエタンチオールを添加することによ
つてナトリウムエタンチオーレートの溶液を調製
した。これに1.52ｇ（4.6ミリモル）のジメトキ
シアミンXIｚを添加し、この溶液を５時間還流し
た。次にこの反応混合物を水中に注ぎ、アンモニ
ア水で塩酸性にし、ベンゼンで抽出した。抽出液
を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発乾固した。こ
の粗製品をアセトンに溶解し、１当量のシユウ酸
で処理し、結晶化がおこるまでエーテルを添加し
た。シユウ酸塩は重量1.62ｇ（83％の収量）であ
り、メタノール−エーテルから晶出させて後
mp193〜194℃であつた。 160〜５℃／５×10^-4mmHgにおいてこの遊離塩
基を蒸発的蒸留することによつて分析用試料を調
製した。 分析 C₂₁H₂₉NO₂として 計算値：Ｃ、77.02；Ｈ、8.93；Ｎ、4.28 実験値：Ｃ、77.31；Ｈ、9.04：Ｎ、4.18。 実施例 23 Ｎ−シクロブチルメチル−2′−ヒドロキシ−９
α−メトキシ−５−プロピル−６・７−ベンゾ
モルフアン 1.04ｇ（3.18ミリモル）のオレフインXIIｚを
200mlの無水エタノールに溶解し、10％Pd／Ｃ上
47psiの初圧において２時間水素添加した。次に
触媒をセライト上過し、液を蒸発乾固した。
この粗製品（922mg；88％の収量）をアセトンに
溶解し、１当量のシユウ酸で処理し、結晶化が始
まるまでエーテルを添加した。かくして得られた
1.04ｇの塩は、メタノール−エーテルから晶出さ
せて後mp214〜216℃であつた。 160℃／５×10^-4mmHgにおいてこの遊離塩基を
昇華させることによつて分析用試料を調製した。
mp181〜183℃。 分析 C₂₁H₃₁NO₂として 計算値：Ｃ、76.55；Ｈ、9.48；Ｎ、4.25 実験値：Ｃ、76.65；Ｈ、9.76；Ｎ、4.25。 参考例 19 塩酸２−シクロブチルメチル−2′・９α−ジメ
トキシ−５−メチル−６・７−ベンゾモルフア
ン（XIｘ） 実施例７の操作中そこで使用された塩化シクロ
プロピルカルボニルを等モル量の塩化シクロブチ
ルカルボニルで置換して標題の化合物XIｘ；
mp181〜184℃を製造した。 分析 C₂₀H₂₉NO₂・HClとして 計算値：Ｃ、68.26；Ｈ、8.59；Ｎ、3.98 実験値：Ｃ、67.99；Ｈ、8.52；Ｎ、3.76。 実施例 24 フマル酸２−シクロブチルメチル−2′−ヒドロ
キシ−９α−メトキシ−５−メチル−６・７−
ベンゾモルフアン（XIIｘ） 実施例１の操作中そこで使用された化合物XIａ
を等モル量のXIｘで置換して標題の化合物XIIｘ遊
離塩基を製造した。この化合物を塩酸塩として単
離する代りに、フマル酸塩、mp163.5〜165.5℃
として単離した。 分析 C₁₉H₂₇（C₄H₄O₄）1/2として 計算値：Ｃ、70.17；Ｈ、8.13；Ｎ、3.90 実験値：Ｃ、70.01；Ｈ、8.04；Ｎ、3.62。 参考例 20 酒石酸塩製造の一般操作 １：１等モル量のｄ−またはｌ−またはdl−酒
石酸と適当なアミン（例えば、XIIａ）とを、溶液
を得るのに十分な量の熱イソプロパノールまたは
ｎ−プロパノールに溶解する。冷却すると、こす
るか接種することによつて、酒石酸塩が晶出す
る。生成物を過により集める。 実施例 25 （−）−２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロ
キシ−９α−メトキシ−５−メチル−６・７−
ベンゾモルフアンｄ−酒石酸塩の製造 参考例20の操作中そこで使用された適当なアミ
ンXII″を（−）−XIIａ、（−）−２−シクロプロピル
メチル−2′−ヒドロキシ−９−メトキシ−５−メ
チル−６・７−ベンゾモイルフアンで置換して標
題のｄ−酒石酸塩〔（−）−XIIａ−ｄ−酒石酸塩〕
を製造した；mp146.5〜148.5℃。〔α〕^２０ _Ｄ：−37.5
℃〔（Ｃ、0.986）、95％エタノール〕。 分析 （C₁₈H₂₅NO₂）₂C₆H₆O₆・1/2H₂Oとして 計算値：
Ｃ、64.67；Ｈ、7.87；Ｎ、3.77；H₂O、2.42 実験値：
Ｃ、64.34；Ｈ、7.51；Ｎ、3.86；H₂O、3.25 製造例 35 ５−アリル−２・９β−ジメチル−９α−ヒド
ロキシ−2′−メトキシ−６・７−ベンゾモルフ
アン（ｕ） 100mlの無水エーテル中113.5ｇ（0.80ミリモ
ル）のヨウ化メチルを、３リツトルの三頚フラス
コ中の400mlの無水エーテルで覆われた19.4ｇ
（0.80ミリモル）のマグネシウムに滴下した。マ
グネシウムとの反応が完了した時、油浴中この混
合物を60℃に加温し、窒素気流中溶媒を蒸発さ
せ、残留物を１時間真空（0.5mmHg／60℃）にし
た。フラスコに、窒素気流中に保つて、機械撹拌
器と滴下斗とをつけた。次にはげしい撹拌下に
15分に亘つて1.0リツトルの石油エーテル（30〜
60℃）中57.4ｇ（0.20ミリモル）のケントｍの
溶液を添加した。20〜25℃において18時間撹拌
後、400mlの水を注意深く添加し、かくして得ら
れた重いスラリを濃塩酸で処理し、PHを８に調節
した。有機層を分離し、水相を600mlのエーテル
で２回抽出した。この有機抽出液を乾燥
（Na₂SO₄）し、真空下に蒸発させると油として根
跡のβ−OH異然体を含有するｕ 57.5ｇ（100
％の収量）が残つた。このシユウ酸塩をメタノー
ル−エーテルから晶出させるとmp208〜209℃の
分析用試料を得た。 分析 C₁₈H₂₅NO₂・C₂H₂O₄として 計算値：Ｃ、63.65；Ｈ、7.21；Ｎ、3.71 実験値：Ｃ、63.78；Ｈ、7.41；Ｎ、3.92。 製造例 36 ５−アリル−２−シアノ−９α−ヒドロキシ−
2′−メトキシ−９β−メチル−６・７−ベンゾ
モルフアン（ｕ） 25mlのクロロホルム中0.60ｇ（5.75ミリモル）
の臭化ジシアンの溶液を、25mlのクロロホルム中
1.52ｇ（5.26ミリモル）のｕの溶液に滴下し
た。22時間還流後、真空下に溶媒を蒸発させると
169ｇの褐色の油が残り、これをシリカゲル上乾
燥クロマトグラフ処理した。エーテルで溶離する
と1.32ｇ（83.5％の収量）のｕを得た。分
析用試料（mp103〜105゜）をエーテル−石油エ
ーテルから得た。 分析 C₁₈H₂₂NO₂として 計算値：Ｃ、72.45；Ｈ、7.43；Ｎ、9.39 実験値：Ｃ、72.56；Ｈ、7.48；Ｎ、9.23。 製造例 37 ５−アリル−９α−ヒドロキシ−2′−メトキシ
−９β−メチル−６・７−ベンゾモルフアン
（ｕ） 氷浴中冷却した25mlの乾燥テトラヒドロフラン
中0.20ｇ（5.3ミリモル）の水素化リチウムアル
ミニウムの懸濁液に、30mlのテトラヒドロフラン
中0.75ｇ（2.5ミリモル）のｕの溶液を滴
加した。17時間の還流の後、氷浴中反応混合物を
冷却し、0.2mlの水、0.15mlの20％カセイソーダ
液および0.70mlの水で過剰の水素化物を分解し
た。かくして得られた固形物を別し、液を蒸
発乾固すると0.58ｇ（85％の収量）の油（ｕ）
が残り、このものは、製造例38において精製する
ことなくＮ−アシル化した。 製造例 38 ５−アリル−２−シクロプロピルカルボニル−
９α−ヒドロキシ−2′−メトキシ−９β−メチ
ル−６・７−ベンゾモルフアン（ｕ） ５mlの塩化メチレン中0.31ｇ（3.0ミリモル）
のシクロプロピルカルボン酸塩化物の溶液を、氷
浴中冷却した20mlの塩化メチレンおよび0.4mlの
トリエチルアミン中0.75（2.7ミリモル）のｕ
の溶液に添加した。冷浴を除き、反応混合物を20
℃において30分間放置し、固体を去し、エーテ
ルで洗浄した。残留液を希アンモニア水および
水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空下に蒸発さ
せると1.00ｇの油が残り、これをリグロインから
晶出させた；0.79ｇ（84％収量）。 分析 C₂₁H₂₇NO₃として 計算値：Ｃ、73.87；Ｈ、7.97；Ｎ、4.10 実験値：Ｃ、73.80；Ｈ、8.00；Ｎ、4.01 製造例 39 ５−アリル−２−シクロプロピルカルボニル−
2′・９α−ジメトキシ−９β−メチル−６・７
−ベンゾモルフアン（ｕ） 10mlのジメチルフオルムアミド中130mg（３ミ
リモル）の水素化ナトリウム（鉱油中55％；ベン
ゼンで洗浄）の懸濁液に、10mlのジメチルフオル
ムアミド中341mg（１ミリモル）のアルコール
ｕの溶液を添加した。この混合物を70℃において
0.5時間撹拌し、次に室温まで冷却し、10mlのジ
メチルホルムアミド中710mg（５ミリモル）のヨ
ウ化メチルで処理した。３時間撹拌後、反応混合
物を水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。この有機
抽出液を乾燥（MgSO₄）し、蒸発乾固すると350
mg（99％の収量）のｕが無色の油として残つ
た。 150〜55℃／３×10^-2mmHgにおいて蒸発的蒸留
して分析用試料を得た。 分析 C₂₂H₂₉NO₃として 計算値：Ｃ、74.33；Ｈ、8.22；Ｎ、3.94 実験値：Ｃ、74.14；Ｈ、8.40；Ｎ、3.87。 参考例 21 ５−アリル−２−シクロプロピルメチル−2′・
９α−ジメトキシ−９β−メチル−６・７−ベ
ンゾモルフアン（XIｕ） 15mlのテトラヒドロフラン中711ml（２ミリモ
ル）のアミドｕを、35mlのテトラヒドロフラン
中228mg（６ミリモル）の水素化リチウムアルミ
ニウムの懸濁液に添加した。この混合物を窒素気
流中45分間還流し、次に室温まで冷却し、0.23ml
の水、0.17mlの20％カセイソーダおよび最後に
0.81mlの水を添加することによつて過剰の水素化
物を分解した。無機塩類を去し、テトラヒドロ
フランで洗浄し、液を蒸発乾固した。残留物を
1N塩酸に取り、エーテルで抽出し、アンモニア
水で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽
出液を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を蒸発さ
せると油として570mg（83.5％の収量）のアミン
XIｕが残つた。145℃／５×10^-3mmHgにおいて蒸
発的蒸留して分析用試料を得た。 分析 C₂₂H₃₁NO₂として 計算値：Ｃ、77.38；Ｈ、9.15；Ｎ、4.10 実験値：Ｃ、77.19；Ｈ、9.23；Ｎ、4.06。 実施例 26 ５−アリル−２−シクロプロピルメチル−2′−
ヒドロキシ−９α−メトキシ−９β−メチル−
６・７−ベンゾモルフアン（XIIｕ） 150mlのジメチルホルムアミド中1.27ｇ（29ミ
リモル）の水素化ナトリウム（55％鉱油；ベンゼ
ンで洗浄）の懸濁液に2.2ml（29ミリモル）のエ
ンタチオールを添加することによつてナトリウム
エタンチオールの溶液を調製した。この試薬に、
25mlのジメチルホルムアミド中1.8ｇ（5.27ミリ
モル）のアミンXIｕの溶液を添加し、混合物を窒
素気流中６時間還流した。次にこの反応混合物を
水中に注ぎ、濃塩酸で酸性にしてPH−３とし、ベ
ンゼンで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、
MgSO₄上乾燥し、蒸発乾固した。かくして得ら
れた油をエーテルに溶解し、エーテル性塩化水素
で処理し、析出した塩をメタノール−エーテルか
ら再結晶してXIIｕ塩酸塩を得た。収量：1.32ｇ
（70％）、mp248〜250℃。この遊離塩基を蒸発的
蒸留（145〜150℃／５×10^-3mmHg）して分析用
試料を得た。 分析 C₂₁H₂₉NO₂として 計算値：Ｃ、77.02；Ｈ、8.93；Ｎ、4.28 実験値：Ｃ、76.76；Ｈ、9.10；Ｎ、4.38。 実施例 27 ２−シクロプロピルメチル−2′−ヒドロキシ−
９α−メトキシ−９β−メチル−５−プロピル
−６・７−ベンゾモルフアン（XIIuu） 150mlの無水エタノール中800mg（2.38ミリモ
ル）のオレフインXIIｕの溶液を、250mlの10％
Pd／Ｃ上52psiの初圧において1.5時間水素添加し
た。次に触媒を去し、溶媒を真空下に除去する
と670mg（84％の収量）のXIIuuが残つた。この飽
和化合物は、メタノール−エーテルからその塩酸
塩を晶出させることによつて精製された。mp238
〜240℃。この遊離塩基を蒸留145℃／×10^-3mm
Hg）して分析用試料を得た。 分析 C₂₁H₃₁NO₂として 計算値：Ｃ、76.55；Ｈ、9.48；Ｎ、4.25 実験値：Ｃ、76.36；Ｈ、9.55；Ｎ、4.20。 製造例 22 ５−アリル−２−シクロブチルカルボニル−９
α−ヒドロキシ−2′−メトキシ−９β−メチル
−６・７−ベンゾモルフアン（ｑ） 25mlのジクロロメタンおよび２mlのトリエチル
アミン中720mg（2.63ミリモル）のヒドロキシア
ミンｕの溶液を０℃に冷却し、10mlのジクロロ
メタン中343mg（2.90ミリモル）のシクロブチル
カルボン酸塩化物で１滴づつ処理した。冷却用浴
を除き、溶液を室温において１時間撹拌した。次
にこの反応混合物を1N HCl、水で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発乾固した。810mg（86.6％の収
量）のアミドｑが得られ、これをエーテル−石
油エーテル（30〜60℃）から晶出させた。mp112
〜113℃。 分析 C₂₂H₂₉NO₃として 計算値：Ｃ、74.33；Ｈ、8.22；Ｎ、3.94 実験値：Ｃ、74.25；Ｈ、8.47；Ｎ、3.83。 製造例 40 ５−アリル−２−シクロブチルカルボニル−
2′・９α−ジメトキシ−９β−メチル−６・７
−ベンゾモルフアン（ｑ） 50mlのジメチルホルムアミド中262mg（６ミリ
モル）の水素化ナトリウム（鉱油中55％；ベンゼ
ンで洗浄）の懸濁液に、ヒドロキシアミドｑ
711mg（２ミリモル）を添加し、混合物を85％に
おいて0.5時間撹拌した。次にこの反応混合物を
室温まで冷却し、1.42ｇ（10ミリモル）のヨウ化
メチルで処理した。１時間撹拌後、この溶液を水
で希釈し、ベンゼンで抽出した。抽出液を水洗
し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空下に除去し
た。ジメトキシアミドｑは、粘稠油として定量
的収量で得られた。 分析 C₂₃H₃₁NO₃として 計算値：Ｃ、74.76；Ｈ、8.46；Ｎ、3.79 実験値：Ｃ、74.50；Ｈ、8.87；Ｎ、3.72。 参考例 23 ５−アリル−２−シクロブチルメチル−2′・９
α−ジメトキシ−９β−メチル−６・７−ベン
ゾモルフアン（XIｑ） 50mlのテトラヒドロフラン中740mg（２ミリモ
ル）のアミドｑの溶液を、50mlのテトラヒドロ
フラン中380mg（10ミリモル）の水素化リチウム
アルミニウムの懸濁液に添加した。この反応混合
物を1.5時間還流させ、次に冷却し、0.38mlの
水、0.29mlの20％カセイソーダおよび最後に1.33
mlの水を添加することによつて過剰の水素化物を
分解した。無機塩類を過し、テトラヒドラフラ
ンで洗浄し、液を蒸発乾固した。残留油を1N
塩酸に取り、エーテルで抽出し、濃アンモニア水
で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機
抽出液を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させて
油として470mg（60％の収量）のXIｑを得た。こ
の塩酸塩はmp206〜209℃であつた（メタノール
−エーテルから再結晶して後）。 分析 C₂₃H₃₃NO₂・HClとして 計算値：Ｃ、70.48；Ｈ、8.74；Ｎ、3.57 実験値：Ｃ、70.42；Ｈ、9.00；Ｎ、3.44。 実施例 28 ５−アリル−２−シクロブチルメチル−2′−ヒ
ドロキシ−９α−メトキシ−９β−メチル−
６・７−ベンゾモルフアン（ｑ） 50mlのジメチルホルムアミド中480mg（11ミリ
モル）の水素化ナトリウム（鉱油中55％；ベンゼ
ンで洗浄）の懸濁液に0.84ml（11ミリモル）のエ
タンチオールを添加することによつてナトリウム
エタンチオレートの溶液を調製した。この試薬
に、25mlのジメチルホルムアミドに溶解した711
mg（２ミリモル）のジメトキシアミンXIｑを添加
し、反応混合物を窒素気流中４時間還流させた。
次にこの溶液を350mlの水中に注ぎ、濃塩酸で酸
性にしてPH４とし、濃アンモニア水で塩基性に
し、最後にベンゼンで抽出した。抽出液を水洗
し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発乾固した。残留油を
エーテルに取り、エーテル性塩化水素で処理し
た。析出した塩をメタノール−エーテルから晶出
させた。収量：400mg（53％）、mp222〜224℃
（XIIｑ）。 遊離塩基を蒸発的に蒸留（150／５×10^-4mm
Hg）して分析用試料村を得た。 分析 C₂₂H₃₁NO₂として 計算値：Ｃ、77.38；Ｈ、9.15；Ｎ、4.10 実験値：Ｃ、77.45；Ｈ、9.41；Ｎ、4.05。 実施例 29 ２−シクロブチルメチル−2′−ヒドロキシ−９
α−メトキシ−９β−メチル−６・７−ベンゾ
モルフアン（XIIqq） 300mlの無水エタノール中900mg（2.6ミリモ
ル）のオレフインXIIｑの溶液を、300mgの10％
Pd／Ｃ上初圧51.5psiにおいて1.5時間水素添加し
た。次に触媒を去し、液を蒸発させる870mg
（96.5％の収量）のXIIqqを濃厚油として得た。こ
の化合物は、この塩酸塩を結晶化させることによ
つて精製した。mp226〜228℃。遊離塩基を150
℃／５×10^-4mmHgにおいて蒸留して分析用試料
を得た。 分析 C₂₂H₃₃NO₂として 計算値：Ｃ、76.92；Ｈ、9.68：Ｎ、4.08 実験値：Ｃ、76.74；Ｈ、9.84；Ｎ、4.05。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［ただし式中R¹は【式】または 【式】であり；R⁵は（低級）アルキ ルまたはアリルであり；R⁴はＨまたは（低級）
   アルキルであり；R³は（低級）アルキルまたは
   （低級）アルケニルである］を有する化合物；あ
   るいは医薬として使用可能なその酸付加塩または
   ラセミ混合物または光学異性体の製法において、 (a) 式 （ただし式中Ｒはヒドロキシ保護基であり、R³
   およびR⁴は上に定義したとおりである）の化
   合物をアミンの四級化を防止するカルボニル基
   含有電子引抜き保護基R⁸をもつ反応試剤と反
   応させて環窒素に結合している水素を該電子引
   抜き保護基で置換し（ただし式中R⁸は 【式】または【式】である）； (b) 得られる保護された化合物を強塩基で処理
   し、次にアルキル化して対応する９−OR⁵置換
   化合物（ただしＲ、R³、R⁴およびR⁵は上に定
   義したとおりである）を製造し； (c) 還元剤で該R⁸基を処理することによつてこ
   のカルボニル官能基R⁸のカルボニルをメチレ
   ンに還元し、それによつて式 （ただし式中Ｒ、R¹、R³、R⁴およびR⁵は上に定
   義したとおりである）の化合物を製造し； (d) 次にそれ自体既知の方法によつてヒドロキシ
   保護基Ｒを開裂して式Ｌの化合物を製造し； (e) 化合物Ｌがラセミ混合物である場合には、任
   意にそれ自体既知の方法によつてこのものをそ
   の光学異性体に分割する； ことを特徴とする方法。