JPS582956B2 - 7及び7−8置換された4,5αエポキシモルフイナン−6−オン化合物 - Google Patents
7及び7−8置換された4,5αエポキシモルフイナン−6−オン化合物Info
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- JPS582956B2 JPS582956B2 JP55092338A JP9233880A JPS582956B2 JP S582956 B2 JPS582956 B2 JP S582956B2 JP 55092338 A JP55092338 A JP 55092338A JP 9233880 A JP9233880 A JP 9233880A JP S582956 B2 JPS582956 B2 JP S582956B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本願発明は構造式
で特徴づけられる7及び7−8置換された4,5α一エ
ポキシモルフイナン−6−オン化合物を開示する。
ポキシモルフイナン−6−オン化合物を開示する。
上記でR′はシクロプ口ピルメチル又はシクロプチルメ
チルであり、R″はH又はβ−メチルである。
チルであり、R″はH又はβ−メチルである。
これらの化合物は混合された鎮痛薬(analgesi
cs)及び麻酔拮抗薬(narcotic antag
onirts)として有用である。
cs)及び麻酔拮抗薬(narcotic antag
onirts)として有用である。
ある種の公知の麻酔性の鎮痛薬は、下記の基本的環系を
有する種類の4,5α一エポキシモルフイナン化合物に
属している。
有する種類の4,5α一エポキシモルフイナン化合物に
属している。
〔ここで原子は上記の如く番号がつけられている〕。
この種類の2種の最もよく知られている化合物は下記の
構造を有するモルフイン及びそれの3−メチルエーテル
並びにコデインである: これらの各化合物の6一水酸基が酸化されてオキソ基と
なるときには、化合物はそれぞれ簡便にモルフイノン及
びコデノンと称せられる。
構造を有するモルフイン及びそれの3−メチルエーテル
並びにコデインである: これらの各化合物の6一水酸基が酸化されてオキソ基と
なるときには、化合物はそれぞれ簡便にモルフイノン及
びコデノンと称せられる。
後者の化合物のN−メチル基を他の置換基で置換すると
きには、それらはそれぞれN一置換されたノルモルフイ
ノン及びノルコデイノンと称せられる。
きには、それらはそれぞれN一置換されたノルモルフイ
ノン及びノルコデイノンと称せられる。
これらの化合物を記すために一般的に使用されている2
つの型の命名法がある。
つの型の命名法がある。
慣習名、例えばモルフイン又はモルフイノン、は簡潔さ
及び明確さのために広く、認められており、そして使用
されている。
及び明確さのために広く、認められており、そして使用
されている。
正確さが要求される場合にはケミカルアブストラクツの
命名法が好適でありそして使用されている。
命名法が好適でありそして使用されている。
これらの化合物を示す構造式において、点線は対象原子
の面より下にある共有結合(α一配置)を表わすために
使用され、一方くさび型又は濃く強調されている線は該
面より上での共有結合(β−配置)に相当する。
の面より下にある共有結合(α一配置)を表わすために
使用され、一方くさび型又は濃く強調されている線は該
面より上での共有結合(β−配置)に相当する。
モルフイン及びそれの関連物は主として苦痛の軽減用に
(すなわち鎮痛薬として)使用される。
(すなわち鎮痛薬として)使用される。
それらは麻酔性であり、そして依存誘発性(depen
dency−inducing ability)を有
しており、他の副作用(嘔吐、便秘、発汗、呼吸減少、
縮瞳)を生じ、従って理想的な鎮痛薬ではない。
dency−inducing ability)を有
しており、他の副作用(嘔吐、便秘、発汗、呼吸減少、
縮瞳)を生じ、従って理想的な鎮痛薬ではない。
モルフインのようではない、適当な形態の鎮痛活性(作
用性(agonist])及び麻酔拮抗性(narco
tic antagonist)を有する化合物は、中
程度ないし大きな苦痛の処置用の苦痛治療剤としての能
力を有し、薬物依存性の傾向を伴なわない。
用性(agonist])及び麻酔拮抗性(narco
tic antagonist)を有する化合物は、中
程度ないし大きな苦痛の処置用の苦痛治療剤としての能
力を有し、薬物依存性の傾向を伴なわない。
8一位置に水素原子以外の置換基を有する唯一ノ公知の
4,5α一エポキシモルフイナン化合物は、C−8のと
ころにハロゲン、窒素又は酸素原子を有するものである
。
4,5α一エポキシモルフイナン化合物は、C−8のと
ころにハロゲン、窒素又は酸素原子を有するものである
。
工一(Yeh)他(J.Pham,Sci,6:902
(1976))は、β−ハローモルフイド、すなわち6
,7−ジデヒドロー4,5α一エポキシ−8−ハロー1
7−メチルーモルフイナン−3−オールを報告しており
、それらは鎮痛性化合物である。
(1976))は、β−ハローモルフイド、すなわち6
,7−ジデヒドロー4,5α一エポキシ−8−ハロー1
7−メチルーモルフイナン−3−オールを報告しており
、それらは鎮痛性化合物である。
ラパポート(Rapaport)及びバーバー(Bar
ber)(米国特許4,054,566:J.Med.
Chem.19:1175(1976))はコデイノン
の製造において中間生成物として使用される8−クロロ
、8−プロモ及び8−アイオドコデイノンの製造を報告
している。
ber)(米国特許4,054,566:J.Med.
Chem.19:1175(1976))はコデイノン
の製造において中間生成物として使用される8−クロロ
、8−プロモ及び8−アイオドコデイノンの製造を報告
している。
セキ(Seki)(Chem,Pherm,BulI,
14445(1966))は、コデイノンに関連して8
一位置で第三級アミン基又はハロゲン基により置換され
ている種々の化合物を報告している。
14445(1966))は、コデイノンに関連して8
一位置で第三級アミン基又はハロゲン基により置換され
ている種々の化合物を報告している。
ワイス(Weiss)(J,Org,Chem.l2;
1505〔1957〕)は8,14−ジヒドロキシ−7
,8−ジヒドロモルフイノン及び同様なコデイノン同族
体を報告している。
1505〔1957〕)は8,14−ジヒドロキシ−7
,8−ジヒドロモルフイノン及び同様なコデイノン同族
体を報告している。
タダ(Tada)他(Tet.Let.C22)、18
05(1969))は、8−ヒドロキシエトキシ−14
−ヒドロキシコデイノン及び同様な8−メトキシエトキ
シ同族体を報告している。
05(1969))は、8−ヒドロキシエトキシ−14
−ヒドロキシコデイノン及び同様な8−メトキシエトキ
シ同族体を報告している。
8一位置に水素原子を有する化合物も報告されている。
ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジヒドロモル
フイノン及びジヒドロモルフイノンは前から知られてい
る(メルク・インデックス、9版、No.3148,4
672.31554700)、ゲーテス(Gates)
及びモンツカ(Montzka)(J.Med.Che
m,7:127(1964))は7,8−ジヒドロ−1
7−シクロプロピルメチルノルコデイノン及び7,8−
ジヒドロ−17−シクロプロピルメチルノルモルフイノ
ンを合成し、後者の化合物は麻酔拮抗性を有している。
フイノン及びジヒドロモルフイノンは前から知られてい
る(メルク・インデックス、9版、No.3148,4
672.31554700)、ゲーテス(Gates)
及びモンツカ(Montzka)(J.Med.Che
m,7:127(1964))は7,8−ジヒドロ−1
7−シクロプロピルメチルノルコデイノン及び7,8−
ジヒドロ−17−シクロプロピルメチルノルモルフイノ
ンを合成し、後者の化合物は麻酔拮抗性を有している。
テルフオード(Telford)他(J,Pharma
col.Exp.Therap,133;106(19
61)、以下では”テルフオード”)は78−ジヒドロ
ーN−アリルノルコデイノン(17−アリルー4,5α
一エポキシ−3−メトキシモルフイナン−6−オン)を
報告しており、そしてそれが弱い鎮痛性を有することを
開示している。
col.Exp.Therap,133;106(19
61)、以下では”テルフオード”)は78−ジヒドロ
ーN−アリルノルコデイノン(17−アリルー4,5α
一エポキシ−3−メトキシモルフイナン−6−オン)を
報告しており、そしてそれが弱い鎮痛性を有することを
開示している。
スモール(Small)他は米国特許2,178,01
0(1939年10月31日に発行)中に、ジヒドロテ
ベイン をヨウ化メチルマグネシウムと、還流エーテル溶液中で
108時間反応させると、酸加水分解を含む処理後に混
合物を与え、それから45〜58%の粗生成物収率(再
結晶化後15〜17.5%)でメチルジヒドロテベイノ
ン がそして9′〜11%の収率(再結晶化後5〜6%)で
イソメチルジヒドロテベイノン が単離できることを開示している。
0(1939年10月31日に発行)中に、ジヒドロテ
ベイン をヨウ化メチルマグネシウムと、還流エーテル溶液中で
108時間反応させると、酸加水分解を含む処理後に混
合物を与え、それから45〜58%の粗生成物収率(再
結晶化後15〜17.5%)でメチルジヒドロテベイノ
ン がそして9′〜11%の収率(再結晶化後5〜6%)で
イソメチルジヒドロテベイノン が単離できることを開示している。
スモール他はまた、J.Org.Chem.3、204
(1938)中に、ジヒドロコデイノンエノールアセテ
ート をヨウ化メチルマグネシウムと24時間にわたって沸騰
エーテル中で反応させて74%の収率の■及び正確な受
収率は記されていない幾らかの■を与えることも報告し
ている。
(1938)中に、ジヒドロコデイノンエノールアセテ
ート をヨウ化メチルマグネシウムと24時間にわたって沸騰
エーテル中で反応させて74%の収率の■及び正確な受
収率は記されていない幾らかの■を与えることも報告し
ている。
7−メチル化合物■はこれらの反応の少量生成物であり
そして得にくいという点に注意すべきである。
そして得にくいという点に注意すべきである。
7一ケトンのモルフイナン核中ヘの導入及び同時に生じ
る4,5−エポキシ結合の分裂は、リアリツク(Rea
rick)及びゲーテスによりテトラヘドロン・レター
ズ、507(1970)中に報告されている。
る4,5−エポキシ結合の分裂は、リアリツク(Rea
rick)及びゲーテスによりテトラヘドロン・レター
ズ、507(1970)中に報告されている。
彼らは、連14−プロモコデインをクレイセンスアルカ
リ(Claisens alkali>で処理して7−
ケトモルフイナン■ を与える方法を報告している。
リ(Claisens alkali>で処理して7−
ケトモルフイナン■ を与える方法を報告している。
サワ(Sawa)他は、テトラヘドロン、15、144
(1961)中に、天然産出アルカロイドであるシノメ
ニン により特徴づけられているデスオキシシノメニン及び式 により特徴づけられているデスオキシジヒドロンノメニ
ンの製造を報告している。
(1961)中に、天然産出アルカロイドであるシノメ
ニン により特徴づけられているデスオキシシノメニン及び式 により特徴づけられているデスオキシジヒドロンノメニ
ンの製造を報告している。
エポキシ結合の分裂を伴なわない、4,5−エポキシモ
ルフイナン核への7一置換基の導入は、数人の研究者に
より報告されている。
ルフイナン核への7一置換基の導入は、数人の研究者に
より報告されている。
ペントリイ(Bentley)他はChem,Comn
.JCS C,57(1969)中で、塩化二トリルを
メタノール中でテバインと反応させて7−ヒドロキシイ
ミノネオピノンのジメチルケタールを与える方法を報告
している。
.JCS C,57(1969)中で、塩化二トリルを
メタノール中でテバインと反応させて7−ヒドロキシイ
ミノネオピノンのジメチルケタールを与える方法を報告
している。
メタノール・クロロホルム中でのAgNO2の存在下で
のテバインとヨウ素の反応は、7β−アイオドネオピノ
ンのジメチルケタールを与える。
のテバインとヨウ素の反応は、7β−アイオドネオピノ
ンのジメチルケタールを与える。
レスター(Lester)他はテトラヘドロン、20、
1407(1964)及び21、771(1965)中
で、14−ヒドロキシージヒド口コデイノンをエタノー
ル性HCl含有クロロホルム中で亜硝酸アミルと反応さ
せることにより7−ヒドロキシイミノ誘導体に転化でき
ることを報告している。
1407(1964)及び21、771(1965)中
で、14−ヒドロキシージヒド口コデイノンをエタノー
ル性HCl含有クロロホルム中で亜硝酸アミルと反応さ
せることにより7−ヒドロキシイミノ誘導体に転化でき
ることを報告している。
この化合物はエチレンケタールに転化でき、そして加水
分解されて7一ケトー6−ケタールとなり、それはさら
にジメチルスルホキソニウムメチリドと反応してオキシ
ランを与える。
分解されて7一ケトー6−ケタールとなり、それはさら
にジメチルスルホキソニウムメチリドと反応してオキシ
ランを与える。
本発明は、構造式
〔式中、R′はシクロプロピルメチル又はシクロプチル
メチルであり、そしてR“はH又はβ−メチルであり、
但し条件としてR′がシクロプロピルメチルであるとき
にはR“はHであり、そしてR′がシクロブチルメチル
であるときにはR“はβ−メチルである〕 により特徴づけられている7及び7−8置換された4,
5α一エポキシモルフィン−6−オン化合物を呂含して
いる。
メチルであり、そしてR“はH又はβ−メチルであり、
但し条件としてR′がシクロプロピルメチルであるとき
にはR“はHであり、そしてR′がシクロブチルメチル
であるときにはR“はβ−メチルである〕 により特徴づけられている7及び7−8置換された4,
5α一エポキシモルフィン−6−オン化合物を呂含して
いる。
本特許出願で請求されている7一置換された化合物は、
公知の鎮痛薬であるジヒドロモルフイナン及びジヒドロ
コデイノン並びに混合された麻酔作用薬一拮抗薬である
N−シクロプロピルメチルージヒドロコデイノン及びー
ジヒドロモルフイノンとは、7α一位置におけるメチル
基の存在によりそして任意にTR−5430の場合には
8β一位置におけるメチル基の存在により、異なってい
る。
公知の鎮痛薬であるジヒドロモルフイナン及びジヒドロ
コデイノン並びに混合された麻酔作用薬一拮抗薬である
N−シクロプロピルメチルージヒドロコデイノン及びー
ジヒドロモルフイノンとは、7α一位置におけるメチル
基の存在によりそして任意にTR−5430の場合には
8β一位置におけるメチル基の存在により、異なってい
る。
この系の一化合物である7α−メチルーN−シクロプ口
ピルメチルジヒドロモルフイノン〔17ーシクロプロピ
ルメチル−4,5α一エポキシ−3−ヒドロキシ−7α
−メチルモルフイナン−6−オン、TR−5402)は
特に有用な作用一拮抗性能〔ED59=0.42,AD
5o=1.63)を有する。
ピルメチルジヒドロモルフイノン〔17ーシクロプロピ
ルメチル−4,5α一エポキシ−3−ヒドロキシ−7α
−メチルモルフイナン−6−オン、TR−5402)は
特に有用な作用一拮抗性能〔ED59=0.42,AD
5o=1.63)を有する。
一般的に式Iにより特徴づけられている化合物の製造は
、下記の反応式I及び実施例1により記されている。
、下記の反応式I及び実施例1により記されている。
反応式Iに従い、テバイン12をリチウムジメチルクプ
レートと反応させて、3,6ージメトキシ−7β,17
−ジメチル−4−ヒドロキシ−5.6,8.14−テト
ラデヒドローモルフイナン貝を与え、それは加水分解さ
れて、B/Cシス及びトランスα,β一不飽和ケトンリ
及びυの混合物となる。
レートと反応させて、3,6ージメトキシ−7β,17
−ジメチル−4−ヒドロキシ−5.6,8.14−テト
ラデヒドローモルフイナン貝を与え、それは加水分解さ
れて、B/Cシス及びトランスα,β一不飽和ケトンリ
及びυの混合物となる。
この反応の少量生成物であるB/Cトランス化合物15
は閉環されず、そして最も簡便にはこの段階でクロマト
グラフイにより希望するシス異性体14から分離される
。
は閉環されず、そして最も簡便にはこの段階でクロマト
グラフイにより希望するシス異性体14から分離される
。
化合物14は次に接触手段により還元されて7α−メチ
ル誘導体16aとなるか、又はリチウムジメチルクプレ
ートと反応して16bを与える。
ル誘導体16aとなるか、又はリチウムジメチルクプレ
ートと反応して16bを与える。
8一メチル基の導入は、コデイノンへの共役付加を行な
うのに普通必要な量(1。
うのに普通必要な量(1。
25当量)より過剰の有機銅試薬(2.5当量)を必要
とする。
とする。
公知の条件と同様な条件を使用して17−メチル基はシ
アン官能基で置換されるが、但しシアン化合物口への明
確な転化を得るためには過剰の臭化シアンを使用しなけ
ればならない(2.4対1.25当量)。
アン官能基で置換されるが、但しシアン化合物口への明
確な転化を得るためには過剰の臭化シアンを使用しなけ
ればならない(2.4対1.25当量)。
ノル化合物18への加水分解は普通還流している2NH
Cl中で進行する。
Cl中で進行する。
ノル化合物18はシクロプ口ピルメチルもしくはシクロ
ブチルブロマイドを用いて標準的反応条件下でアルキル
化されて19を与える。
ブチルブロマイドを用いて標準的反応条件下でアルキル
化されて19を与える。
化合物19を氷酢酸中で2尚量の臭素で処理すると、中
間生成物である1−プロモー5β−プロモ化合物20を
与え、それは学離されない。
間生成物である1−プロモー5β−プロモ化合物20を
与え、それは学離されない。
この中間生成物をクロロホルム溶液中で冷たい希水性水
酸化ナトリウムで処理する。
酸化ナトリウムで処理する。
4−ヒドロキシ基のアニオンをSN2風に5β一臭素と
置換させて4,5−エポキシ結合を閉じて、21を与え
る。
置換させて4,5−エポキシ結合を閉じて、21を与え
る。
希望する化合物21がクロマトグラフイにより約50%
の収率で単離される。
の収率で単離される。
他の高級臭素化同族体が主な不純生成物である。
化合物Jはラボボルト(Rapoport)のJ.Me
d,Chem(9 1171.1976)に記されてい
るのと同様な条件下で、すなわちpH〜4.5の水性酢
酸ナトリウム緩衝液を用いて、水性緩衝液中で水素化す
ることにより脱臭素化される。
d,Chem(9 1171.1976)に記されてい
るのと同様な条件下で、すなわちpH〜4.5の水性酢
酸ナトリウム緩衝液を用いて、水性緩衝液中で水素化す
ることにより脱臭素化される。
中件又は酸素溶酸中での水素化は、実質的な量の環分裂
生成物19を与える。
生成物19を与える。
三臭化ほう素の使用により22の3−メトキシ基は分裂
されて3−フェノール23を低いかもしくは中程度の収
率で与える。
されて3−フェノール23を低いかもしくは中程度の収
率で与える。
この反応の主な不純物は4,5−エポキシ開裂生成物で
あり、それはエポキシ結合の不安定さを反映している。
あり、それはエポキシ結合の不安定さを反映している。
下記の実施例においては、特定化合物の番号は反応式1
で使用されている番号に相当している。
で使用されている番号に相当している。
実施例I
A 7,8−ジデヒド口−7,17−ジメチル−4−ヒ
ドロキシ−3−メトキシ−モルフイナン−6−オン(1
4) リチウムジメチルクプレートをエーテル(1l)中でア
ルゴン雰囲気下で0°以下でヨウ化鋼(95.2g、0
.5モル)及びメチルリチウム(1モル、エーテル中)
から製造した。
ドロキシ−3−メトキシ−モルフイナン−6−オン(1
4) リチウムジメチルクプレートをエーテル(1l)中でア
ルゴン雰囲気下で0°以下でヨウ化鋼(95.2g、0
.5モル)及びメチルリチウム(1モル、エーテル中)
から製造した。
これに薄流状で、テバイン(12、124.6g,0.
4モル)の塩化メチレン(90.0m/)中溶液を加え
た。
4モル)の塩化メチレン(90.0m/)中溶液を加え
た。
混合物を0°以下で15分間攪拌し、次に室温に暖めた
。
。
飽和NH4Cl溶液(1l)を加え、その後濃縮NH,
OH(150m/)を加えた。
OH(150m/)を加えた。
30分間攪拌した後に、有機相を分離し、そして希NH
40H溶液で2回洗浄した。
40H溶液で2回洗浄した。
水相を塩化メチレンで2回抽出し、一緒にした有機相を
乾燥し、蒸発させて、主として化合物13(3,6−ジ
メトキシー7β,17−ジメチル−4−ヒドロキシ−5
.6,8.14−テトラヒドローモルフイナン)を含有
している泡を与えた。
乾燥し、蒸発させて、主として化合物13(3,6−ジ
メトキシー7β,17−ジメチル−4−ヒドロキシ−5
.6,8.14−テトラヒドローモルフイナン)を含有
している泡を与えた。
13を含有している泡を90係水性酢酸(50om/)
と共に30分間95°に加熱した。
と共に30分間95°に加熱した。
混合物を水中で冷却し、次に濃NH40H(11)中に
注いだ。
注いだ。
この塩基性溶液を3部分のクロロホルムで抽出し、有機
抽出物を希NH40Hで逆洗浄し、有機相を乾燥し、蒸
発させて濃いシロップとした。
抽出物を希NH40Hで逆洗浄し、有機相を乾燥し、蒸
発させて濃いシロップとした。
シロップを懸濁媒体及び溶出溶媒として30:1メタノ
ール・クロロホルムを使用して大きな焼結ガラスブツヒ
ナーロート中に充填されたシリカゲルG(400g)の
沈殿したスラリーを通して濾過することにより分別した
。
ール・クロロホルムを使用して大きな焼結ガラスブツヒ
ナーロート中に充填されたシリカゲルG(400g)の
沈殿したスラリーを通して濾過することにより分別した
。
最初の留分は14及び15の混合物を含有していた。
主として14からなる後の方の留分をためそして蒸発さ
せて95gのフォームを与えた。
せて95gのフォームを与えた。
フォームを酢酸エチルから再結晶化させて、化合物14
を得た。
を得た。
14の半一酢酸エチル溶媒化合物の白色釧状物を得た。
融点183〜185°oNMR(CDCl3):δ6.
58,2H(芳香族);6.40、広い一重線、2H(
H−8及び−OH);4.30、二重線、IH(H−5
α,J=15,Hz):3.76、s,3H(CH30
−);2.40,s,3H(CHaO−) :2.40
,s,3H(CH3N−);1.60、多重線、3H(
7CH3−)。
58,2H(芳香族);6.40、広い一重線、2H(
H−8及び−OH);4.30、二重線、IH(H−5
α,J=15,Hz):3.76、s,3H(CH30
−);2.40,s,3H(CHaO−) :2.40
,s,3H(CH3N−);1.60、多重線、3H(
7CH3−)。
B 4−ヒドロキシ−3−メトキシ−7α−メチルモル
フイナン−6−オン(16a) 14(22.1,70ミリモル)の95%エタノール(
200m/)中溶液に、濃HCl(12m/)及び活性
炭上の10%パラジウム(2.0g)を加えた。
フイナン−6−オン(16a) 14(22.1,70ミリモル)の95%エタノール(
200m/)中溶液に、濃HCl(12m/)及び活性
炭上の10%パラジウム(2.0g)を加えた。
混合物を50psiの初期圧カで水素の吸取がやむまで
、水素化した。
、水素化した。
混合物を触媒から濾過し、そして濾液を蒸発させて少容
量として。
量として。
残渣を水中に溶解させ、溶液を濃NH40Hで塩基性と
し、そして3部分のクロロホルムで抽出した。
し、そして3部分のクロロホルムで抽出した。
クロロホルム抽出物を希NH40Hで洗浄し、乾燥し、
蒸発させて、濃いシロップを与え、それは酢酸エチルの
添加により結晶化した。
蒸発させて、濃いシロップを与え、それは酢酸エチルの
添加により結晶化した。
結晶を集めそして乾燥して14.4g(65%)の16
aを白色針状物として与えた。
aを白色針状物として与えた。
融点163〜165°。
アセトンから再結晶化させると、分析的に純粋なし16
aを半−アセトン溶媒化合物状で与えた。
aを半−アセトン溶媒化合物状で与えた。
166〜167°。NMR:δ6.55,s,2H(芳
香族) ;6.40、広い、IH(ヒドロキシルH);
4.22,d,IH(H 5α,J=13Hz);3.
77(CH30−);2.38(CH3N);0.87
,d,3H(7α一CH3,J=6.5Hz)。
香族) ;6.40、広い、IH(ヒドロキシルH);
4.22,d,IH(H 5α,J=13Hz);3.
77(CH30−);2.38(CH3N);0.87
,d,3H(7α一CH3,J=6.5Hz)。
c19H25NO3・0.5C3H60に対する分析:
計算値: C,71.48;H,8.19;N,4.0
7。
計算値: C,71.48;H,8.19;N,4.0
7。
実測値: C,71.69;H,8.27;N,4.1
2。
2。
C 4−ヒドロキシ−3−メトキシ−7α,8β,17
−トリメチルモルフイナン−6−オン(16b) 塩化メチレン(400m/)中の化合物14(20.0
g、64ミリモル)を、製造されたリチウムジメチルク
プレート(165ミリモル)のエーテル(800m/)
中溶液に、氷塩浴中で冷却しながらアルゴン雰囲気下で
加えた。
−トリメチルモルフイナン−6−オン(16b) 塩化メチレン(400m/)中の化合物14(20.0
g、64ミリモル)を、製造されたリチウムジメチルク
プレート(165ミリモル)のエーテル(800m/)
中溶液に、氷塩浴中で冷却しながらアルゴン雰囲気下で
加えた。
混合物をこの温変で1時間攪拌し、その後それを飽和N
H4Cl溶液(1l)中に注入した。
H4Cl溶液(1l)中に注入した。
濃NH40Hを添加してpHを〜12にしそして30分
間攪拌した後に、有機相を分離し、そして希NH40H
で2回洗浄した。
間攪拌した後に、有機相を分離し、そして希NH40H
で2回洗浄した。
水相を別の塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機相を
乾燥し、蒸発させて、定量的収率の16aを濃いシロッ
プ状で与えた。
乾燥し、蒸発させて、定量的収率の16aを濃いシロッ
プ状で与えた。
NMR:δ6.63,s,2H(芳香族);4.25,
a,IH(H−5α,J=13 H);380(CH3
0−);2.43(CH3N−);180:非対称性t
,3H(8β−CH3,J=6 H);0.90、対称
性d,3H(7α−CH3,J=6H)。
a,IH(H−5α,J=13 H);380(CH3
0−);2.43(CH3N−);180:非対称性t
,3H(8β−CH3,J=6 H);0.90、対称
性d,3H(7α−CH3,J=6H)。
シロップ状の遊離塩基をエタノール中に溶解させそして
過剰の濃HClを加えることによりこの物質の一部分を
塩酸塩に転化した。
過剰の濃HClを加えることによりこの物質の一部分を
塩酸塩に転化した。
溶液を蒸発乾固し、そして残渣をエタノール、】:1容
量/容量エタノール:ベンゼンを次いでベンゼンと共沸
させた。
量/容量エタノール:ベンゼンを次いでベンゼンと共沸
させた。
残渣を酢酸エチルから結晶化させて、16bHClを与
えた。
えた。
融点259〜262℃。
C2oH27NO3・HClに対する分析:計算値二C
,65.65;H,7.71;N,3.83:Cl,9
.69 実測値: C,64.01;H,7.35;N,3.8
3:Cl,10.01 D 4−ヒドロキシ−3−ノトキシー7α−メチルモル
フイナン−6−オン(18a) 16a(13.0g%41.2ミリモル)の、粉末状無
水炭酸カリウム(8.5g、61.8ミリモル)含有ク
ロロホルム(15m/)中の急速攪拌溶液に、臭化シア
ン(5.59、51.9ミリモル)のクロロホルム中溶
液を滴々添加した。
,65.65;H,7.71;N,3.83:Cl,9
.69 実測値: C,64.01;H,7.35;N,3.8
3:Cl,10.01 D 4−ヒドロキシ−3−ノトキシー7α−メチルモル
フイナン−6−オン(18a) 16a(13.0g%41.2ミリモル)の、粉末状無
水炭酸カリウム(8.5g、61.8ミリモル)含有ク
ロロホルム(15m/)中の急速攪拌溶液に、臭化シア
ン(5.59、51.9ミリモル)のクロロホルム中溶
液を滴々添加した。
混合物を室温で30分間攪拌し、次に2時間還流させた
。
。
冷却された混合物を固体物質から濾過し、そして濾液を
蒸発乾固し,エタノールで5〜6回共沸させて17aを
含有している・泡を与えた。
蒸発乾固し,エタノールで5〜6回共沸させて17aを
含有している・泡を与えた。
泡を2NHCl(250m/)と共に8時間還流させた
。
。
冷却された溶液を濃NH40Hで塩基性とし、そして3
部分のクロロホルムで抽出した。
部分のクロロホルムで抽出した。
クロロホルム抽出物を処理して13.6gの泡を与え、
それを3:】クロロホルム−2%濃NH40H含有メタ
ノールを用いてシリカゲルG(50og)上でクロマト
グラフにかけた。
それを3:】クロロホルム−2%濃NH40H含有メタ
ノールを用いてシリカゲルG(50og)上でクロマト
グラフにかけた。
未変化の16aを溶出して7.3g(59%)の18a
が泡状で得られた。
が泡状で得られた。
この物質はさらに同定せずにアルキル化実験で使用され
た。
た。
E 17−シアノー7α,8α−ジメチル−4−ヒドロ
キシ−3−メトキシモルフイナン−6一オン(17b) 16b(24.1g、73ミリモル)の、粉末状無水炭
酸カリウム(29.0g、210ミリモル)含有クロロ
ホルム(25.0m/)中の急速攪拌溶液に、臭化シア
ン(18.6g、175ミリモル)のクロロホルム中溶
液を滴々添加した。
キシ−3−メトキシモルフイナン−6一オン(17b) 16b(24.1g、73ミリモル)の、粉末状無水炭
酸カリウム(29.0g、210ミリモル)含有クロロ
ホルム(25.0m/)中の急速攪拌溶液に、臭化シア
ン(18.6g、175ミリモル)のクロロホルム中溶
液を滴々添加した。
混合物を30分間攪拌し、次に2時間還流させた。
冷却された溶液を濾過して不溶性物質を除き、そして濾
液を蒸発乾固した。
液を蒸発乾固した。
残渣をエタノールと共に5〜6回蒸発させた後に、結晶
が生成した。
が生成した。
結晶を沸騰エタノール中に溶解させた。冷時に一夜保っ
た後に溶液から11.9g(44%)の17bが2回の
収穀物として得られた。
た後に溶液から11.9g(44%)の17bが2回の
収穀物として得られた。
融点206〜209℃。
F 7α,8β−ジメチル−4−ヒドロキシー3−メト
キシモルフイナン−6−オン(18b)17b(7.5
og、22ミリモル)及び2NHCl(225m/)の
混合物を7時間還流させた。
キシモルフイナン−6−オン(18b)17b(7.5
og、22ミリモル)及び2NHCl(225m/)の
混合物を7時間還流させた。
冷却された溶液を濃NH40Hの添加により塩基性とし
、そして3部分のクロロホルムで抽出した。
、そして3部分のクロロホルムで抽出した。
クロロホルム抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
て、定量的収率の18bを泡状で与え、それは薄層クロ
マトグラフイによると均一であった。
て、定量的収率の18bを泡状で与え、それは薄層クロ
マトグラフイによると均一であった。
この物質はさらに同定することなく下記の如きアルキル
化反応で使用された。
化反応で使用された。
G 17−シクロプロピルメチル−4−ヒドロキシ−3
−メトキシ−7α−メチルモルフイナン=6−オン(1
9a−CPM) DMF(50ml)中の18a(5.00g、16.6
ミリモル)、NaHCl3(2.90g、34.6ミリ
モル)及びシクロプロピルメチルプロマイド(2.80
g、20.8ミリモル)の混合物をアルゴン下で2時間
にわたって100°に加熱した。
−メトキシ−7α−メチルモルフイナン=6−オン(1
9a−CPM) DMF(50ml)中の18a(5.00g、16.6
ミリモル)、NaHCl3(2.90g、34.6ミリ
モル)及びシクロプロピルメチルプロマイド(2.80
g、20.8ミリモル)の混合物をアルゴン下で2時間
にわたって100°に加熱した。
混合物を冷却し、不溶性物質から濾過し、そして濾液を
高真空下で蒸発させた。
高真空下で蒸発させた。
残渣を希NH40H中に溶解させそして3部分のトルエ
ンで抽出した。
ンで抽出した。
トルエンを蒸発させて、4.89g(83%)の結晶性
19a−CPMを与えた。
19a−CPMを与えた。
エタノールから再結晶化させると、分析的に純粋な19
a−CPMを与えた。
a−CPMを与えた。
融点176.5〜178°oNMR:δ6.56,s,
2H(芳香族):6.17,s,IH,(ヒドロキシプ
ロトン)4.23,d,IH,(H−5α,J=12.
5Hz):3.78(CH30−):1.30,d,(
H−5β);0.87,d,3H(7α一CH3,J=
6.5Hz)、 C22H29NO3に対する分析: 計算値: C,74.33;H,8.22;N,3.9
4。
2H(芳香族):6.17,s,IH,(ヒドロキシプ
ロトン)4.23,d,IH,(H−5α,J=12.
5Hz):3.78(CH30−):1.30,d,(
H−5β);0.87,d,3H(7α一CH3,J=
6.5Hz)、 C22H29NO3に対する分析: 計算値: C,74.33;H,8.22;N,3.9
4。
実測値: C,74.06;H,8.34;N,4.0
1oH 17−シクロプロピルメチル−7α,8β一ジ
メチル−4−ヒドロキシ−3−メトキシモルフイナン−
6−オン塩酸塩(19b−CPM)DMF(100ml
)中の18b(7.20、22.8ミリモル)、NaH
cO3(3.84g、45.7ミリモル)及びシクロプ
ロビルメチルプロマイド(3.70g、27.4ミリモ
ル)の混合物をアルゴン下で2.5時間にわたって10
0°に加熱した。
1oH 17−シクロプロピルメチル−7α,8β一ジ
メチル−4−ヒドロキシ−3−メトキシモルフイナン−
6−オン塩酸塩(19b−CPM)DMF(100ml
)中の18b(7.20、22.8ミリモル)、NaH
cO3(3.84g、45.7ミリモル)及びシクロプ
ロビルメチルプロマイド(3.70g、27.4ミリモ
ル)の混合物をアルゴン下で2.5時間にわたって10
0°に加熱した。
混合物を19a−CPMに関して記されている如く処理
して、8.31.9(99%)の19b−CPMを泡状
で与えた。
して、8.31.9(99%)の19b−CPMを泡状
で与えた。
NMR:δ6.90(芳香族);6.35、広いs,I
H(ヒドロキシルプロトン);4.23(H−5α);
378(CH30−);1.10、非対称性d、(8β
一CH3,J−5Hz);0.92対称性d、(7α−
CHs,J=6Hz)。
H(ヒドロキシルプロトン);4.23(H−5α);
378(CH30−);1.10、非対称性d、(8β
一CH3,J−5Hz);0.92対称性d、(7α−
CHs,J=6Hz)。
遊離性塩基をエタノール中に溶解させ、過剰の濃HCI
を加え、その後蒸発乾固することにより、泡をHCl塩
に転化した。
を加え、その後蒸発乾固することにより、泡をHCl塩
に転化した。
残渣を1:1エタノールートルエンと共に共沸させ、次
にトルエンと共沸させ、最後にアセトンから結晶化させ
て、8.24.9(90%)の19b−CPM・HCI
を与えた。
にトルエンと共沸させ、最後にアセトンから結晶化させ
て、8.24.9(90%)の19b−CPM・HCI
を与えた。
融点194〜195°。アセトンから再結晶化させて、
19b−CPM・HClの分析試料を半−アセトン溶媒
化合物として与えた。
19b−CPM・HClの分析試料を半−アセトン溶媒
化合物として与えた。
アセトンの存在は、DMSO−d6中で行なわれた19
b−CPM−HClのnmrにより確認された。
b−CPM−HClのnmrにより確認された。
C23H31NO3・HCI・0.5C3H60に対す
る分析: 計算値: C,67.68;H,8.10;N,3.2
4o実測値: C,67.90;H,8.09;N,3
.28oI 1−プロモー17−シクロプロピルメチル
ー4.5α一エポキシ−3−メトキシ−7α−メチルモ
ルフイナン−6−オン(21a−CPM)19a−CP
M(3.59g、10ミリモル)の氷酢酸(70+m/
)中の攪拌溶液に、臭素(1.Oml、20ミリモル)
の酢酸(20m/)中溶液を45分間にわたってゆっく
りと滴々を添加した。
る分析: 計算値: C,67.68;H,8.10;N,3.2
4o実測値: C,67.90;H,8.09;N,3
.28oI 1−プロモー17−シクロプロピルメチル
ー4.5α一エポキシ−3−メトキシ−7α−メチルモ
ルフイナン−6−オン(21a−CPM)19a−CP
M(3.59g、10ミリモル)の氷酢酸(70+m/
)中の攪拌溶液に、臭素(1.Oml、20ミリモル)
の酢酸(20m/)中溶液を45分間にわたってゆっく
りと滴々を添加した。
混合物を1.5時間攪拌し、次に真空中で45〜50°
濃縮して濃いシロップとした。
濃縮して濃いシロップとした。
シロップヲクロロホルム(100m/)中に溶解させ、
そして水浴中で攪拌されているIN NaOH(100
ml)の溶液に加えた。
そして水浴中で攪拌されているIN NaOH(100
ml)の溶液に加えた。
別の50%NaOHを使用することにより混合物をpH
14に調節し、次に冷時に10分間攪拌した。
14に調節し、次に冷時に10分間攪拌した。
クロロホルム層を分離し、水相をクロロホルムで2回洗
浄し、そして一緒にした有機相を希NH40Hで逆洗浄
した。
浄し、そして一緒にした有機相を希NH40Hで逆洗浄
した。
乾燥された有機相を蒸発させて、4.9gの白色の泡が
得られ、それを溶出剤として15:1クロロホルム−0
.5%濃度NH40Hを含有しているメタノールを用い
てシリカゲルG (4o0g)上でクロマトグラフにかけた。
得られ、それを溶出剤として15:1クロロホルム−0
.5%濃度NH40Hを含有しているメタノールを用い
てシリカゲルG (4o0g)上でクロマトグラフにかけた。
主生成特を含有している均一留分を集めて、2.43g
(56%)の21a−CPMを泡状で与えた。
(56%)の21a−CPMを泡状で与えた。
NMR:δ6.92:IH,s(H−2);4.68,
IH,S(H−5);3.93(CH30−),3.1
6,IH、広い;0、96,3H,d(7αCHs,J
=6.5Hz) r.1−フロモー17−シクロプロピルメチル−7α,
8β−ジメチル−4,5−エポキシ−3−メトキシモル
フイナン−6−オン(2lb−CPM) 19b−CPM(5.20g、12.8ミリモル)のH
CI塩を遊離塩基に転化しそして氷酢酸(100m/)
中に溶解させた。
IH,S(H−5);3.93(CH30−),3.1
6,IH、広い;0、96,3H,d(7αCHs,J
=6.5Hz) r.1−フロモー17−シクロプロピルメチル−7α,
8β−ジメチル−4,5−エポキシ−3−メトキシモル
フイナン−6−オン(2lb−CPM) 19b−CPM(5.20g、12.8ミリモル)のH
CI塩を遊離塩基に転化しそして氷酢酸(100m/)
中に溶解させた。
この溶液に45分間にわたって、臭素(1.3m/、2
8ミリモル)の酢酸(25m/)中溶液に加えた。
8ミリモル)の酢酸(25m/)中溶液に加えた。
攪拌を1時間続け、その後混合物を45〜50°で蒸発
させて泡とした。
させて泡とした。
泡をクロロホルム(150m/)中に溶解させ、そして
水浴中で冷却されている急速攪拌されているIN Na
OH(100m/)に加えた。
水浴中で冷却されている急速攪拌されているIN Na
OH(100m/)に加えた。
XO分後に、クロロホルム層を分離し、水相を別の2部
分のクロロホルムで洗浄し、そして一緒にした有機相を
逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、6、23gの泡を与え
た。
分のクロロホルムで洗浄し、そして一緒にした有機相を
逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、6、23gの泡を与え
た。
泡をクロマトグラフにかけた(500gのゲル、20:
1クロロホルム−0.5%濃度NH40H含有メタノー
ル)。
1クロロホルム−0.5%濃度NH40H含有メタノー
ル)。
薄層クロマトグラフイにより均一であるとされた主生成
物含有留分を一緒にして3,32g(58%)の21−
CPMを泡状で与えた。
物含有留分を一緒にして3,32g(58%)の21−
CPMを泡状で与えた。
NMR:86.87,IH,s(芳香族);4.72,
IH,s(H−5);3.93(CH30−);3.7
3,1H,広い;1.04−0.90,6H、鋭い多重
線(7α,8βCH3′s)。
IH,s(H−5);3.93(CH30−);3.7
3,1H,広い;1.04−0.90,6H、鋭い多重
線(7α,8βCH3′s)。
K 17−シクロフチルメチル−4,5α一エポキシ−
3−メトキシ−7α−メチルモルフイナン−6−オン塩
酸塩(22a−CPM)(TR−5394) 化合物20a−CPM(1.90g、4.4ミリモル)
を活性炭上の10%パラジウム(400m9)の存在下
でエタノール(50m/)及び2N酢酸−1.5N酢酸
ナトリウム(150m/)の混合物中で50psiにお
いて2時間水素化した。
3−メトキシ−7α−メチルモルフイナン−6−オン塩
酸塩(22a−CPM)(TR−5394) 化合物20a−CPM(1.90g、4.4ミリモル)
を活性炭上の10%パラジウム(400m9)の存在下
でエタノール(50m/)及び2N酢酸−1.5N酢酸
ナトリウム(150m/)の混合物中で50psiにお
いて2時間水素化した。
触媒を濾過により除去した後に、濾液を冷却し、そして
濃NH40Hの添加により塩基性とした。
濃NH40Hの添加により塩基性とした。
溶液を3部分のクロロホルムで抽出し、一緒にした有機
相を逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、1.55y(1o
o%)の22a−CPMの遊離塩基を泡状で与え、それ
は薄層クロマトグラフイによると均一であった。
相を逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、1.55y(1o
o%)の22a−CPMの遊離塩基を泡状で与え、それ
は薄層クロマトグラフイによると均一であった。
NMR:δ6、60,2H,鋭い狭い二重線(芳香族、
J=IHz):4.65,IH,s(H−5);3.9
2(CH30−)、3.42,IH,広い0.96,3
H、対称性二重線(7α−CH3,J=6Hz)。
J=IHz):4.65,IH,s(H−5);3.9
2(CH30−)、3.42,IH,広い0.96,3
H、対称性二重線(7α−CH3,J=6Hz)。
この物質をHCl塩に転化し、それを5〜6滴の水を含
有しているアセトンから結晶化させて、22a−CPM
HClを半水塩状で与えた。
有しているアセトンから結晶化させて、22a−CPM
HClを半水塩状で与えた。
C22H27NO3・HCI・0.5H20に対する分
析;計算値:C,66.27;H,7.33;N,3.
50実測値:C,66.31;H,7.56;N,3.
52oL−17−シクロプロピルメチル−7α,8β一
ジメチル−4,5−エポキシ−3−メトキシモルフイナ
ン−6−オン塩酸塩(22b−CPM)(TR−541
0) 14(3.32,9,7.42ミリモル)のエタノール
(50m/)及び2N酢酸−1.5N酢酸ナトリウム緩
衝液(150m/)中溶液を、活性炭上の10%パラジ
ウム(0.70g)の存在下で50psiにおいて2時
間水素化した。
析;計算値:C,66.27;H,7.33;N,3.
50実測値:C,66.31;H,7.56;N,3.
52oL−17−シクロプロピルメチル−7α,8β一
ジメチル−4,5−エポキシ−3−メトキシモルフイナ
ン−6−オン塩酸塩(22b−CPM)(TR−541
0) 14(3.32,9,7.42ミリモル)のエタノール
(50m/)及び2N酢酸−1.5N酢酸ナトリウム緩
衝液(150m/)中溶液を、活性炭上の10%パラジ
ウム(0.70g)の存在下で50psiにおいて2時
間水素化した。
触媒を濾過により除き、濾液を冷却しそして過剰の濃N
H40Hの添加により塩基性とした。
H40Hの添加により塩基性とした。
混合物を3部分クロロホルムで抽出し、一緒にした抽出
物を希NH40Hで逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、2
.55g(93%)の22b−CPMの遊離塩基をガラ
ス状で与え、それは薄層クロマトグラフイによると均一
であった。
物を希NH40Hで逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、2
.55g(93%)の22b−CPMの遊離塩基をガラ
ス状で与え、それは薄層クロマトグラフイによると均一
であった。
NMR:86.62,2H、鋭い二重線(芳香族、J<
IHz):4.67,IH,s(H−5):3.92(
CH30−):3.63,IH、広い;多重線6H中心
、0.97,7α,8βメチル基このガラスをHCI塩
に転化し、それはエタノールから結晶化して、純粋な2
2b−CPM・HCl、融点256〜258℃を与えた
。
IHz):4.67,IH,s(H−5):3.92(
CH30−):3.63,IH、広い;多重線6H中心
、0.97,7α,8βメチル基このガラスをHCI塩
に転化し、それはエタノールから結晶化して、純粋な2
2b−CPM・HCl、融点256〜258℃を与えた
。
c23H29NO3・HClに対する分析;計算値:
C,68.39;H,7.49;N,3.47o実測値
: C,68.06;H,7.34;N,3.43oM
17−シクロプロピルメチル−4,5α一エポキシ−
3−ヒドロキシ−7α−メチルモルフイナン−6−オン
(23a−CPM)(TR−5402) 20°に冷却されているBBr3(1.6m/,4.2
6g、17ミリモル)のクロロホルム(40m/)中溶
液にアルゴン下で、温度を20°に調節しながら22a
−CPM・HCl・0.5H20(1.00g、2.5
ミリモル)のクロロホルム(30m/)中溶液に急速に
加えた。
C,68.39;H,7.49;N,3.47o実測値
: C,68.06;H,7.34;N,3.43oM
17−シクロプロピルメチル−4,5α一エポキシ−
3−ヒドロキシ−7α−メチルモルフイナン−6−オン
(23a−CPM)(TR−5402) 20°に冷却されているBBr3(1.6m/,4.2
6g、17ミリモル)のクロロホルム(40m/)中溶
液にアルゴン下で、温度を20°に調節しながら22a
−CPM・HCl・0.5H20(1.00g、2.5
ミリモル)のクロロホルム(30m/)中溶液に急速に
加えた。
冷却浴を除き、そして懸濁液を室温で15分間攪拌した
。
。
次に懸濁液を氷一濃NH40H(20m/)スラリー中
に注ぎ、そして20分間攪拌した。
に注ぎ、そして20分間攪拌した。
生成した懸濁液を4部分のクロロホルムで抽出し、そし
て曇ったクロロホルム抽出物を希アンモニアで洗浄し、
乾燥し、蒸発させて、680■の泡を与えた。
て曇ったクロロホルム抽出物を希アンモニアで洗浄し、
乾燥し、蒸発させて、680■の泡を与えた。
泡をクロマトグラフにかけた(60gのゲル、10:1
クロロホルム−1%濃度NH40H含有メタノール)。
クロロホルム−1%濃度NH40H含有メタノール)。
未反応の出発物質の溶出後に、250mg(30%)の
23a−CPMが泡状で得られた。
23a−CPMが泡状で得られた。
NMR:δ6.67,2H,d(芳香族 J二3HZ)
;4.70,s(H−5):0.93,3H,d(7α
一CH3,J−7 Hz)。
;4.70,s(H−5):0.93,3H,d(7α
一CH3,J−7 Hz)。
この泡はイソプロビルアルコールから結晶化してTR−
5402を与えた。
5402を与えた。
融点209〜211o
C21H25NO3に対する分析;
計算値:C,74.31;H,7.42;N,4.13
o実測値:C,73.65;H,7.99;N,4.1
5。
o実測値:C,73.65;H,7.99;N,4.1
5。
N 17−シクロプロピルメチル−7α,8β−ジメチ
ル−4,5α一エポキシ−3−ヒドロキシモルフイナン
−6−オン塩酸塩C23b−CPM)(TR−5416
) 22b−CPMの遊離塩基(1.77g、4.38ミリ
モル)のクロロホルム(25m/)中溶液をアルゴン下
で、BBr3(30ミリモル)のクロロホルム(40m
/)中の攪拌溶液に20°において加えた。
ル−4,5α一エポキシ−3−ヒドロキシモルフイナン
−6−オン塩酸塩C23b−CPM)(TR−5416
) 22b−CPMの遊離塩基(1.77g、4.38ミリ
モル)のクロロホルム(25m/)中溶液をアルゴン下
で、BBr3(30ミリモル)のクロロホルム(40m
/)中の攪拌溶液に20°において加えた。
混合物を室温で20分間攪拌し、次に氷及び濃アンモニ
アのスラリー中に注いだ。
アのスラリー中に注いだ。
5分後に、有機相を分離し、塩基性の水相をクロロホル
ムで5〜6回洗浄した。
ムで5〜6回洗浄した。
クロロホルム抽出物を普通の方法で処理して1.32g
の泡を与えた。
の泡を与えた。
泡をクロマトグラフにかけて、887〜(66%)の2
3b−CPMの遊離塩基を泡状で与えた。
3b−CPMの遊離塩基を泡状で与えた。
NMR:δ4.70,s,IH,H−5。
泡をHCl塩に転化し、それを熱アセトン中に溶解させ
、溶液を冷却し、そしてエーテルの添加により23b−
CPM−HCIを沈殿させた。
、溶液を冷却し、そしてエーテルの添加により23b−
CPM−HCIを沈殿させた。
C22H27NO3・HClに対する分析:計算値:C
,67.77;H,7.24;N,3.59。
,67.77;H,7.24;N,3.59。
実測値:C,66.38;H,7.24;N,3.62
。
。
0 17−シクロプチルメチル−4−ヒドロキシ−3−
メトキシ−7α−メチルモルフイナンー6一オン(19
a−CBM) DMF(50m/)中で100°においてアルゴン下で
NaHCOs(2.00g、25ミリモル)の存在下で
18a(3.70g、12.3ミリモル)をシクロブチ
ルメチルブロマイド(2.24g、14.7ミリモル)
と6時間反応させ、そして処理した後に、4.50g(
99%)の19a一CBMを泡状で与えた。
メトキシ−7α−メチルモルフイナンー6一オン(19
a−CBM) DMF(50m/)中で100°においてアルゴン下で
NaHCOs(2.00g、25ミリモル)の存在下で
18a(3.70g、12.3ミリモル)をシクロブチ
ルメチルブロマイド(2.24g、14.7ミリモル)
と6時間反応させ、そして処理した後に、4.50g(
99%)の19a一CBMを泡状で与えた。
NMFL:δ6.60:2H,s,(芳香族);5.5
,IH、広い(ヒドロキシル)4、24,IH,d(H
−5α,J=13 Hz):3.7 6(CH30−)
0.86,3H,d(7α−CH3,J=6.5 Hz
)P 17−シクロプチルメチル−7α,8β−ジメチ
ル−4−ヒドロキシー3−メトキシモルフイナン−6−
オン(19b−CBM) DMF(150m/)中でNaHCO3(6.10g、
72.6ミリモル)の存在下で18b(11.46g、
36。
,IH、広い(ヒドロキシル)4、24,IH,d(H
−5α,J=13 Hz):3.7 6(CH30−)
0.86,3H,d(7α−CH3,J=6.5 Hz
)P 17−シクロプチルメチル−7α,8β−ジメチ
ル−4−ヒドロキシー3−メトキシモルフイナン−6−
オン(19b−CBM) DMF(150m/)中でNaHCO3(6.10g、
72.6ミリモル)の存在下で18b(11.46g、
36。
3ミリモル)をシクロブチルメチルブロマイド(6.5
0g、43.6ミリモル)と100°において8時間反
応させることにより製造した。
0g、43.6ミリモル)と100°において8時間反
応させることにより製造した。
前記の如く処理して、11.79g(85%)の19b
−CBMを泡状で与え、それをHCl塩に転化し、それ
をアセトンから結晶化させて、8.07gの19b−C
BM HClを0.5モルのアセトンを含有している白
色結晶状で与えた。
−CBMを泡状で与え、それをHCl塩に転化し、それ
をアセトンから結晶化させて、8.07gの19b−C
BM HClを0.5モルのアセトンを含有している白
色結晶状で与えた。
融点181〜187°。
それはこの塩のDMSOd3中のnmrスペクトルによ
り示された。
り示された。
C24H33NO3・HCl・0.5C3H60に対す
る分析; 計算値:C,68.23;H,8.28;N,3.25
o実測値:C,68.07;H,8.11;N,3.2
9oQl−プロモー17−シクロプチルメチル−4,5
α一エホキシ−3−メトキシ−7α−メチルモルフイナ
ン−6−オン(21a−CBM)19a−CBM(4.
39 g、11.87ミリモル)の氷酢酸(100ml
)中溶液に、45分間にわたって、臭素(1.2ml、
24ミリモル)の氷酢酸(20ml)中溶液をゆっくり
と滴々添加した。
る分析; 計算値:C,68.23;H,8.28;N,3.25
o実測値:C,68.07;H,8.11;N,3.2
9oQl−プロモー17−シクロプチルメチル−4,5
α一エホキシ−3−メトキシ−7α−メチルモルフイナ
ン−6−オン(21a−CBM)19a−CBM(4.
39 g、11.87ミリモル)の氷酢酸(100ml
)中溶液に、45分間にわたって、臭素(1.2ml、
24ミリモル)の氷酢酸(20ml)中溶液をゆっくり
と滴々添加した。
混合物を45分間攪拌し、次に45〜50゜で蒸発させ
てシロップ状にした。
てシロップ状にした。
シロップをクロロホルム(100ml)中に溶解させ、
そして急速に攪拌されている冷たいINNa−OH(1
50ml)中に注いだ。
そして急速に攪拌されている冷たいINNa−OH(1
50ml)中に注いだ。
10分間攪拌した後に、クロロホルム層を分離した。
水相を別の2部分のクロロホルムで洗浄し、一緒にした
有機抽出物を逆洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、泡
を得、これをクロマトグラフにかけた(500gのゲル
、25:1のクロロホルムー0.5%濃度NH40H含
有メタノール)。
有機抽出物を逆洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、泡
を得、これをクロマトグラフにかけた(500gのゲル
、25:1のクロロホルムー0.5%濃度NH40H含
有メタノール)。
主スポットを含有する純画分を集め蒸発させて2.87
g(54%)の21a−CBMを泡として得た。
g(54%)の21a−CBMを泡として得た。
NMR:δ6.8791H(芳香族);4.64、IH
、s、(H−5)、3.90(CH30−)、3.17
、IH,広い;0.97、3H、d(7α一CH3、J
=6.5 Hz)。
、s、(H−5)、3.90(CH30−)、3.17
、IH,広い;0.97、3H、d(7α一CH3、J
=6.5 Hz)。
R 1−ブロモー17−シクロプチルメチル−7α,8
β−ジメチル−4,5α一エポキシ−3−メトキシモル
フイナン−6−オン(21b−CBM)化合物19b−
CBM HCI(6.00g、14.3ミリモル)を遊
離塩基に転化し、氷酢酸中に溶解させ、そして前記の如
く臭素(1.mil、30ミリモル)の酢酸(25ml
)中溶液で処理した。
β−ジメチル−4,5α一エポキシ−3−メトキシモル
フイナン−6−オン(21b−CBM)化合物19b−
CBM HCI(6.00g、14.3ミリモル)を遊
離塩基に転化し、氷酢酸中に溶解させ、そして前記の如
く臭素(1.mil、30ミリモル)の酢酸(25ml
)中溶液で処理した。
前記の如くさらに処理し、そして水酸化ナトリウムと反
応させると、泡を与え、それをクロマトグラフにかける
と2.20g(33%)の2lb−CBMを泡状で与え
た。
応させると、泡を与え、それをクロマトグラフにかける
と2.20g(33%)の2lb−CBMを泡状で与え
た。
NMR:δ6、83、IH(芳香族)、4.67、IH
(H−5)3.90(CH30−);3.43、IH、
広い;0.94、6H、複雑な多重線(7α、8β−C
H3)。
(H−5)3.90(CH30−);3.43、IH、
広い;0.94、6H、複雑な多重線(7α、8β−C
H3)。
S 17−シクロプチルメチル−4,5α一エポキシ−
3−メトキシ−7α−メチルーモルフイナン−6−オン
塩酸塩(22a−CBM)(TR−5403) 活性炭上の10%パラジウムを含有してぃるエタノ−ル
(50m)及びHOAc−NaOAc緩衝液(100m
l)中で化合物 21a−CBM(2.77g、6.2
0ミリモル)を50psiで水素化し、そして前記の如
く処理して2.12g(93%)の22a−CBMを泡
状で与えた。
3−メトキシ−7α−メチルーモルフイナン−6−オン
塩酸塩(22a−CBM)(TR−5403) 活性炭上の10%パラジウムを含有してぃるエタノ−ル
(50m)及びHOAc−NaOAc緩衝液(100m
l)中で化合物 21a−CBM(2.77g、6.2
0ミリモル)を50psiで水素化し、そして前記の如
く処理して2.12g(93%)の22a−CBMを泡
状で与えた。
NMR:δ6.65、2H,鋭いd(芳香族J<I H
z);4.63、IH,s,(H−5):3.93、3
H(CH30−)、0.97、3H,d(7α一CH3
、J=6.5 Hz)。
z);4.63、IH,s,(H−5):3.93、3
H(CH30−)、0.97、3H,d(7α一CH3
、J=6.5 Hz)。
泡をHCI塩に転化し、それはメタノールー酢酸エチル
から結晶化した。
から結晶化した。
得られた吸湿性物質を同じ溶媒混合物から再結晶化させ
て、吸湿性の結晶性22a−CBM−HClを与え、そ
れは分析すると半水塩であった。
て、吸湿性の結晶性22a−CBM−HClを与え、そ
れは分析すると半水塩であった。
C23H2,NO3・HCl・0.5H20に対する分
析; 計算値:C,66.93;H、7.57;N、3.40
実測値:C,66.99;H,7、47;N,3.40
T 17−シクロプチルメチル−7α,8β−ジメチル
−4.5α一エポキシ−3−メトキシモルフイナン−6
−オン(22b−CBM)(TR−5429) エタノール(50ml)及び酢酸塩緩衝液(150ml
)中の化合物2lb−CBM(210g、4.56ミリ
モル)を炭素上の10%パラジウム(0.50g)の存
在下で水素化した。
析; 計算値:C,66.93;H、7.57;N、3.40
実測値:C,66.99;H,7、47;N,3.40
T 17−シクロプチルメチル−7α,8β−ジメチル
−4.5α一エポキシ−3−メトキシモルフイナン−6
−オン(22b−CBM)(TR−5429) エタノール(50ml)及び酢酸塩緩衝液(150ml
)中の化合物2lb−CBM(210g、4.56ミリ
モル)を炭素上の10%パラジウム(0.50g)の存
在下で水素化した。
普通の方法で処理して、定量的収率の22b−CBMを
与えた。
与えた。
この物質は遊離塩基又はHCl塩状では結晶化しなかっ
た。
た。
遊離塩基をクロマトクラフにかけると分析用の泡として
得られた。
得られた。
C24H31NO3に対する分析;
計算値:C、75.56;H、8.19;N、3.67
,実測値;C、74.71;H、8.08;N、3.8
6,U 17−シクロプチルメチル−4,5α一エポキ
シ−3−ヒドロキシ−7α−メチルーモルフイナンー6
−オン塩酸塩(23a−CBM) (TR−5404) 22a−CBMの遊離塩基(1.03g、2.3ミリモ
ル)のクロロホルム(30ml)中溶液を20゜におい
てアルゴン下で、三臭化ほう素(1.6ml)のクロロ
ホルム(30ml)中溶液に加えた。
,実測値;C、74.71;H、8.08;N、3.8
6,U 17−シクロプチルメチル−4,5α一エポキ
シ−3−ヒドロキシ−7α−メチルーモルフイナンー6
−オン塩酸塩(23a−CBM) (TR−5404) 22a−CBMの遊離塩基(1.03g、2.3ミリモ
ル)のクロロホルム(30ml)中溶液を20゜におい
てアルゴン下で、三臭化ほう素(1.6ml)のクロロ
ホルム(30ml)中溶液に加えた。
混合物を20分間攪拌し、次いで氷及び濃NH40Hの
スラリ−(20ml)中にそそいだ。
スラリ−(20ml)中にそそいだ。
混合物を20分間攪拌し、層を分離し、そして水相をさ
らに2部分のクロロホルムで抽出した。
らに2部分のクロロホルムで抽出した。
一緒にした有機相を逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、1
.00gの泡を与えた。
.00gの泡を与えた。
泡をシリカゲルG(75g)上で溶出剤として8:1ク
ロロホルム−1%濃度NH40H含有メタノールを用い
てクロマトグラフにかけて、558mg(56%)の2
3a−CBMを泡状で与え、それは結晶化できなかった
。
ロロホルム−1%濃度NH40H含有メタノールを用い
てクロマトグラフにかけて、558mg(56%)の2
3a−CBMを泡状で与え、それは結晶化できなかった
。
泡をHCI塩に転化し、最後にエタノール中に溶解させ
、木炭で処理し、瀘過し、蒸発させて、フォームとしそ
れを分析用に乾燥した。
、木炭で処理し、瀘過し、蒸発させて、フォームとしそ
れを分析用に乾燥した。
化合物23a−CBM・HClは半水塩状で最もよく分
析された。
析された。
C22H2,NO3・HCl・0.5 H20に対する
分析; 計算値:C、66.27;H、7.32;N, 3.5
1。
分析; 計算値:C、66.27;H、7.32;N, 3.5
1。
実測値:C166.33;H,7.24;N,3.33
。
。
V 17−シクロプチルメチル−7α,8β−ジメチル
−4,5α一エポキシ−3−ヒドロキシモルフイナン−
6−オン(23b−CBM)(TR−5430) 遊離塩基22b−CBM(690■、1.8ミリモル)
のクロロホルム(10ml)中溶液をアルゴン下で三臭
化ほう素(1.Oml)のクロロホルム(20ml)中
溶液に加えた。
−4,5α一エポキシ−3−ヒドロキシモルフイナン−
6−オン(23b−CBM)(TR−5430) 遊離塩基22b−CBM(690■、1.8ミリモル)
のクロロホルム(10ml)中溶液をアルゴン下で三臭
化ほう素(1.Oml)のクロロホルム(20ml)中
溶液に加えた。
不溶性ゴムを含有している生成した混合物を室温で20
分間保ち、次に水浴中で玲却した。
分間保ち、次に水浴中で玲却した。
メタノール(5ml)をゆっくりと滴々添加して、透明
溶液を与え、それを濃縮して少容量とした。
溶液を与え、それを濃縮して少容量とした。
溶液を水性アンモニアで希釈し、そしてクロロホルムで
5回抽出した。
5回抽出した。
クロロホルム抽出物を普通の方法で処理して、913■
の褐色の泡を与えた。
の褐色の泡を与えた。
この泡をクロマトグラフにかけて、413mg(62%
)の23b−CBMを泡状で与えた。
)の23b−CBMを泡状で与えた。
泡を分析用に高真空中で乾燥した。
C23H29NO3・H20に対する分析;計算値:C
,71.66;H18.11;N,3.63実測値:C
、72.62;H,8.01;N,3.28。
,71.66;H18.11;N,3.63実測値:C
、72.62;H,8.01;N,3.28。
NMR(CDCl3):δ6.76−6.43<24、
m、芳香族);6.10(14,s,HO−)4.70
(IH,s,H5);0.93(6H,非対称d,7α
CH3,8βCH3)、 質量分析:m/e367(M+,9)、312(一0C
4H7,100) 製薬学的評価 前記の実施例中に製法が記されている化合物を評価して
下記の生物学的活性を測定した:(A)はつかねずみに
おける鎮痛効果(酢酸苦痛試験) (B)ねずみにおける麻酔拮抗性(改変されたねずみの
しっぽふり試験) 試験A 酢酸はつかねずみのたうち(Wvithe)試験化合物
の鎮痛効果をはっかねずみにおいて、ビー・ジエー・ア
ール・ウィットル(B.J.R.Whittle)のB
rit.J.Pharmacol.22:246(19
64)に記されている酢酸苦痛試験の使用により測定し
た。
m、芳香族);6.10(14,s,HO−)4.70
(IH,s,H5);0.93(6H,非対称d,7α
CH3,8βCH3)、 質量分析:m/e367(M+,9)、312(一0C
4H7,100) 製薬学的評価 前記の実施例中に製法が記されている化合物を評価して
下記の生物学的活性を測定した:(A)はつかねずみに
おける鎮痛効果(酢酸苦痛試験) (B)ねずみにおける麻酔拮抗性(改変されたねずみの
しっぽふり試験) 試験A 酢酸はつかねずみのたうち(Wvithe)試験化合物
の鎮痛効果をはっかねずみにおいて、ビー・ジエー・ア
ール・ウィットル(B.J.R.Whittle)のB
rit.J.Pharmacol.22:246(19
64)に記されている酢酸苦痛試験の使用により測定し
た。
この試験では、各々5匹の雄のCD・1はつかねずみ(
18〜22g)からなる少なくきも3群に皮下投与で、
化合物の溶解度により蒸留水中でHClで酸性化された
蒸留水中に溶解された試験薬を与えた。
18〜22g)からなる少なくきも3群に皮下投与で、
化合物の溶解度により蒸留水中でHClで酸性化された
蒸留水中に溶解された試験薬を与えた。
全ての場合、投薬の15分後に、蒸溜水中0.5%の酢
酸0.4mlを腹腔内に投与した。
酸0.4mlを腹腔内に投与した。
酢酸注射の5分後から開始して20分間隔でのたうち(
Wvithe)の数を測定し、そして酢酸だけを与えら
れた対照群におけるのたうち(Wvithe)の数を比
べた。
Wvithe)の数を測定し、そして酢酸だけを与えら
れた対照群におけるのたうち(Wvithe)の数を比
べた。
のたうち(Wvitbe)の%抑制は下記の如く計算さ
れた。
れた。
%抑制
ED50服用量、すなわち苦痛数を50%減じるのに必
要な服用量を、%抑制率をプロピット(pr−obit
)として対数服用量に対してプロットした図から測定し
た。
要な服用量を、%抑制率をプロピット(pr−obit
)として対数服用量に対してプロットした図から測定し
た。
95%の信頼限度をこれらの結果を基にして計算すると
、16〜84%抑制の範囲内であった。
、16〜84%抑制の範囲内であった。
リッチフィールド・ジェー・ティー(Litcbfie
ld J.T.)及びウイルコキソンエフ(Wilco
xn F.)のJ.Pharmacol.Bxp.Th
er.96,99〜113(194.9)参照。
ld J.T.)及びウイルコキソンエフ(Wilco
xn F.)のJ.Pharmacol.Bxp.Th
er.96,99〜113(194.9)参照。
試験B
麻痺性の拮抗筋活性の評価
試験化合物の麻酔拮抗効果は、ハリス(Har−ris
)及びピエルソン(Pierson)のねずみのしっぽ
ふり試験の変法により測定された[J.Pharmac
ol.Exp.Ther.143、141(1964)
)。
)及びピエルソン(Pierson)のねずみのしっぽ
ふり試験の変法により測定された[J.Pharmac
ol.Exp.Ther.143、141(1964)
)。
Cの研究用に、雄のアルビノウイスターねずみ(100
〜120g)を使用した。
〜120g)を使用した。
ねずみのしっぽは光電管を覆うように置いた。
ランプ及び光電管と連結しているタイマー付きの反射器
中で熱をランプにより与え、タイマーは光が当ると接続
しそして光電管が未被覆だと切れるようになっていた。
中で熱をランプにより与え、タイマーは光が当ると接続
しそして光電管が未被覆だと切れるようになっていた。
ねずみのしっぽに当る光の強さがねずみの調節反応時間
が2〜4秒間であるように調節するために、加熱用ラン
プ中に加えられている加減抵抗器(rheostat)
を使用した。
が2〜4秒間であるように調節するために、加熱用ラン
プ中に加えられている加減抵抗器(rheostat)
を使用した。
この範囲外の調節反応時間の動物は除外された。
反応時間のうちの相当な割合(10匹のねずみ毎に2匹
より多い)が2〜4秒間の範囲外であるときのみ加減抵
抗器で調節した。
より多い)が2〜4秒間の範囲外であるときのみ加減抵
抗器で調節した。
各回毎に5匹のねずみの群を使用し、そして薬の皮下注
射の60分及び30分前に2回の調節時間を測定した。
射の60分及び30分前に2回の調節時間を測定した。
10秒間の切断時間を用いた。
ねずみが10秒内にしっぽをふらないなら、それを熱源
から除いた。
から除いた。
最後の調節実験の30分後に、試験薬を腹腔内に与えた
。
。
その10分後にモルフインのED3o服用量を皮下投与
した。
した。
動物をモルフィン注射の20分後に再試験した。
対照用動物にはビヒクル及びモルフインだけを与えた。
データは下記の如く計算された。
XMRTは平均反応時間であると定義されている。
テークを対数プロビット紙にプロットし、そしてAD5
o値すなわち95%の信頼限度内でモルフイン効果を5
0%抑制するのに必要な服用量、をリツチフィールド及
びウイルコキソンの方法により測定した。
o値すなわち95%の信頼限度内でモルフイン効果を5
0%抑制するのに必要な服用量、をリツチフィールド及
びウイルコキソンの方法により測定した。
これらの実験の結果を表Iに示す。
R’及びR″は本発明の化合物に対する前記の式Iのも
のをさしている。
のをさしている。
R′の項において、CBMはシクロブチルメチルを示し
、モしてCPMはシクロプロピルメチルを示す。
、モしてCPMはシクロプロピルメチルを示す。
この表の目的のために、IAは指示されている服用量で
は1不活性である“ことを意味する。
は1不活性である“ことを意味する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 構造式 〔式中、R/はシクロプロピルメチル又はシクロプチル
メチルであり、そしてrはH又はβ−メチルであり、但
し条件としてR′がシクロプロピルメチルであるときに
はrはHであり、そしてR′がシクロプチルメチルであ
るときにはWはβ−メチルである〕 により特徴づけられている、7及び7−8置換された4
,5α一エポキシモルフイナン−6−オン化合物。 2 有機又は無機の酸付加塩の形の、特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 3 R’がシクロプロピルメチルであり、そしてR″が
Hである、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 塩酸付加塩の形の特許請求の範囲第3項記載の化合
物。 5 R/がシクロブチルメチルでありそしてR″がβ一
メチルである、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6 特許請求の範囲第5項記載の化合物の塩酸付加塩。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US56549 | 1979-07-11 | ||
US06/056,549 US4272541A (en) | 1978-06-02 | 1979-07-11 | 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5615290A JPS5615290A (en) | 1981-02-14 |
JPS582956B2 true JPS582956B2 (ja) | 1983-01-19 |
Family
ID=22005135
Family Applications (1)
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Country Status (6)
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JP (1) | JPS582956B2 (ja) |
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DE (1) | DE3060589D1 (ja) |
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US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
US8637648B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-01-28 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
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CN106660083B (zh) | 2014-06-30 | 2020-08-11 | 皇家飞利浦有限公司 | 使用从盐水获取的能量的防污积系统 |
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-
1979
- 1979-07-11 US US06/056,549 patent/US4272541A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-06-04 CA CA000353380A patent/CA1135691A/en not_active Expired
- 1980-06-09 IL IL60272A patent/IL60272A0/xx unknown
- 1980-07-02 EP EP80103761A patent/EP0023576B1/en not_active Expired
- 1980-07-02 DE DE8080103761T patent/DE3060589D1/de not_active Expired
- 1980-07-08 JP JP55092338A patent/JPS582956B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0023576B1 (en) | 1982-06-23 |
US4272541A (en) | 1981-06-09 |
DE3060589D1 (en) | 1982-08-12 |
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EP0023576A1 (en) | 1981-02-11 |
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