JPS582956B2 - ７及び７−８置換された４，５αエポキシモルフイナン−６−オン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本願発明は構造式 で特徴づけられる７及び７−８置換された４，５α一エ
ポキシモルフイナン−６−オン化合物を開示する。

上記でＲ′はシクロプ口ピルメチル又はシクロプチルメ
チルであり、Ｒ″はＨ又はβ−メチルである。

これらの化合物は混合された鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉ
ｃｓ）及び麻酔拮抗薬（ｎａｒｃｏｔｉｃ ａｎｔａｇ
ｏｎｉｒｔｓ）として有用である。

ある種の公知の麻酔性の鎮痛薬は、下記の基本的環系を
有する種類の４，５α一エポキシモルフイナン化合物に
属している。

〔ここで原子は上記の如く番号がつけられている〕。

この種類の２種の最もよく知られている化合物は下記の
構造を有するモルフイン及びそれの３−メチルエーテル
並びにコデインである： これらの各化合物の６一水酸基が酸化されてオキソ基と
なるときには、化合物はそれぞれ簡便にモルフイノン及
びコデノンと称せられる。

後者の化合物のＮ−メチル基を他の置換基で置換すると
きには、それらはそれぞれＮ一置換されたノルモルフイ
ノン及びノルコデイノンと称せられる。

これらの化合物を記すために一般的に使用されている２
つの型の命名法がある。

慣習名、例えばモルフイン又はモルフイノン、は簡潔さ
及び明確さのために広く、認められており、そして使用
されている。

正確さが要求される場合にはケミカルアブストラクツの
命名法が好適でありそして使用されている。

これらの化合物を示す構造式において、点線は対象原子
の面より下にある共有結合（α一配置）を表わすために
使用され、一方くさび型又は濃く強調されている線は該
面より上での共有結合（β−配置）に相当する。

モルフイン及びそれの関連物は主として苦痛の軽減用に
（すなわち鎮痛薬として）使用される。

それらは麻酔性であり、そして依存誘発性（ｄｅｐｅｎ
ｄｅｎｃｙ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ）を有
しており、他の副作用（嘔吐、便秘、発汗、呼吸減少、
縮瞳）を生じ、従って理想的な鎮痛薬ではない。

モルフインのようではない、適当な形態の鎮痛活性（作
用性（ａｇｏｎｉｓｔ］）及び麻酔拮抗性（ｎａｒｃｏ
ｔｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）を有する化合物は、中
程度ないし大きな苦痛の処置用の苦痛治療剤としての能
力を有し、薬物依存性の傾向を伴なわない。

８一位置に水素原子以外の置換基を有する唯一ノ公知の
４，５α一エポキシモルフイナン化合物は、Ｃ−８のと
ころにハロゲン、窒素又は酸素原子を有するものである
。

工一（Ｙｅｈ）他（Ｊ．Ｐｈａｍ，Ｓｃｉ，６：９０２
（１９７６））は、β−ハローモルフイド、すなわち６
，７−ジデヒドロー４，５α一エポキシ−８−ハロー１
７−メチルーモルフイナン−３−オールを報告しており
、それらは鎮痛性化合物である。

ラパポート（Ｒａｐａｐｏｒｔ）及びバーバー（Ｂａｒ
ｂｅｒ）（米国特許４，０５４，５６６：Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９：１１７５（１９７６））はコデイノン
の製造において中間生成物として使用される８−クロロ
、８−プロモ及び８−アイオドコデイノンの製造を報告
している。

セキ（Ｓｅｋｉ）（Ｃｈｅｍ，Ｐｈｅｒｍ，ＢｕｌＩ，
１４４４５（１９６６））は、コデイノンに関連して８
一位置で第三級アミン基又はハロゲン基により置換され
ている種々の化合物を報告している。

ワイス（Ｗｅｉｓｓ）（Ｊ，Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．ｌ２；
１５０５〔１９５７〕）は８，１４−ジヒドロキシ−７
，８−ジヒドロモルフイノン及び同様なコデイノン同族
体を報告している。

タダ（Ｔａｄａ）他（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．Ｃ２２）、１８
０５（１９６９））は、８−ヒドロキシエトキシ−１４
−ヒドロキシコデイノン及び同様な８−メトキシエトキ
シ同族体を報告している。

８一位置に水素原子を有する化合物も報告されている。

ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジヒドロモル
フイノン及びジヒドロモルフイノンは前から知られてい
る（メルク・インデックス、９版、Ｎｏ．３１４８，４
６７２．３１５５４７００）、ゲーテス（Ｇａｔｅｓ）
及びモンツカ（Ｍｏｎｔｚｋａ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ，７：１２７（１９６４））は７，８−ジヒドロ−１
７−シクロプロピルメチルノルコデイノン及び７，８−
ジヒドロ−１７−シクロプロピルメチルノルモルフイノ
ンを合成し、後者の化合物は麻酔拮抗性を有している。

テルフオード（Ｔｅｌｆｏｒｄ）他（Ｊ，Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ，１３３；１０６（１９
６１）、以下では”テルフオード”）は７８−ジヒドロ
ーＮ−アリルノルコデイノン（１７−アリルー４，５α
一エポキシ−３−メトキシモルフイナン−６−オン）を
報告しており、そしてそれが弱い鎮痛性を有することを
開示している。

スモール（Ｓｍａｌｌ）他は米国特許２，１７８，０１
０（１９３９年１０月３１日に発行）中に、ジヒドロテ
ベイン をヨウ化メチルマグネシウムと、還流エーテル溶液中で
１０８時間反応させると、酸加水分解を含む処理後に混
合物を与え、それから４５〜５８％の粗生成物収率（再
結晶化後１５〜１７．５％）でメチルジヒドロテベイノ
ン がそして９′〜１１％の収率（再結晶化後５〜６％）で
イソメチルジヒドロテベイノン が単離できることを開示している。

スモール他はまた、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３、２０４
（１９３８）中に、ジヒドロコデイノンエノールアセテ
ート をヨウ化メチルマグネシウムと２４時間にわたって沸騰
エーテル中で反応させて７４％の収率の■及び正確な受
収率は記されていない幾らかの■を与えることも報告し
ている。

７−メチル化合物■はこれらの反応の少量生成物であり
そして得にくいという点に注意すべきである。

７一ケトンのモルフイナン核中ヘの導入及び同時に生じ
る４，５−エポキシ結合の分裂は、リアリツク（Ｒｅａ
ｒｉｃｋ）及びゲーテスによりテトラヘドロン・レター
ズ、５０７（１９７０）中に報告されている。

彼らは、連１４−プロモコデインをクレイセンスアルカ
リ（Ｃｌａｉｓｅｎｓ ａｌｋａｌｉ＞で処理して７−
ケトモルフイナン■ を与える方法を報告している。

サワ（Ｓａｗａ）他は、テトラヘドロン、１５、１４４
（１９６１）中に、天然産出アルカロイドであるシノメ
ニン により特徴づけられているデスオキシシノメニン及び式 により特徴づけられているデスオキシジヒドロンノメニ
ンの製造を報告している。

エポキシ結合の分裂を伴なわない、４，５−エポキシモ
ルフイナン核への７一置換基の導入は、数人の研究者に
より報告されている。

ペントリイ（Ｂｅｎｔｌｅｙ）他はＣｈｅｍ，Ｃｏｍｎ
．ＪＣＳ Ｃ，５７（１９６９）中で、塩化二トリルを
メタノール中でテバインと反応させて７−ヒドロキシイ
ミノネオピノンのジメチルケタールを与える方法を報告
している。

メタノール・クロロホルム中でのＡｇＮＯ２の存在下で
のテバインとヨウ素の反応は、７β−アイオドネオピノ
ンのジメチルケタールを与える。

レスター（Ｌｅｓｔｅｒ）他はテトラヘドロン、２０、
１４０７（１９６４）及び２１、７７１（１９６５）中
で、１４−ヒドロキシージヒド口コデイノンをエタノー
ル性ＨＣｌ含有クロロホルム中で亜硝酸アミルと反応さ
せることにより７−ヒドロキシイミノ誘導体に転化でき
ることを報告している。

この化合物はエチレンケタールに転化でき、そして加水
分解されて７一ケトー６−ケタールとなり、それはさら
にジメチルスルホキソニウムメチリドと反応してオキシ
ランを与える。

本発明は、構造式 〔式中、Ｒ′はシクロプロピルメチル又はシクロプチル
メチルであり、そしてＲ“はＨ又はβ−メチルであり、
但し条件としてＲ′がシクロプロピルメチルであるとき
にはＲ“はＨであり、そしてＲ′がシクロブチルメチル
であるときにはＲ“はβ−メチルである〕 により特徴づけられている７及び７−８置換された４，
５α一エポキシモルフィン−６−オン化合物を呂含して
いる。

本特許出願で請求されている７一置換された化合物は、
公知の鎮痛薬であるジヒドロモルフイナン及びジヒドロ
コデイノン並びに混合された麻酔作用薬一拮抗薬である
Ｎ−シクロプロピルメチルージヒドロコデイノン及びー
ジヒドロモルフイノンとは、７α一位置におけるメチル
基の存在によりそして任意にＴＲ−５４３０の場合には
８β一位置におけるメチル基の存在により、異なってい
る。

この系の一化合物である７α−メチルーＮ−シクロプ口
ピルメチルジヒドロモルフイノン〔１７ーシクロプロピ
ルメチル−４，５α一エポキシ−３−ヒドロキシ−７α
−メチルモルフイナン−６−オン、ＴＲ−５４０２）は
特に有用な作用一拮抗性能〔ＥＤ５９＝０．４２，ＡＤ
５ｏ＝１．６３）を有する。

一般的に式Ｉにより特徴づけられている化合物の製造は
、下記の反応式Ｉ及び実施例１により記されている。

反応式Ｉに従い、テバイン１２をリチウムジメチルクプ
レートと反応させて、３，６ージメトキシ−７β，１７
−ジメチル−４−ヒドロキシ−５．６，８．１４−テト
ラデヒドローモルフイナン貝を与え、それは加水分解さ
れて、Ｂ／Ｃシス及びトランスα，β一不飽和ケトンリ
及びυの混合物となる。

この反応の少量生成物であるＢ／Ｃトランス化合物１５
は閉環されず、そして最も簡便にはこの段階でクロマト
グラフイにより希望するシス異性体１４から分離される
。

化合物１４は次に接触手段により還元されて７α−メチ
ル誘導体１６ａとなるか、又はリチウムジメチルクプレ
ートと反応して１６ｂを与える。

８一メチル基の導入は、コデイノンへの共役付加を行な
うのに普通必要な量（１。

２５当量）より過剰の有機銅試薬（２．５当量）を必要
とする。

公知の条件と同様な条件を使用して１７−メチル基はシ
アン官能基で置換されるが、但しシアン化合物口への明
確な転化を得るためには過剰の臭化シアンを使用しなけ
ればならない（２．４対１．２５当量）。

ノル化合物１８への加水分解は普通還流している２ＮＨ
Ｃｌ中で進行する。

ノル化合物１８はシクロプ口ピルメチルもしくはシクロ
ブチルブロマイドを用いて標準的反応条件下でアルキル
化されて１９を与える。

化合物１９を氷酢酸中で２尚量の臭素で処理すると、中
間生成物である１−プロモー５β−プロモ化合物２０を
与え、それは学離されない。

この中間生成物をクロロホルム溶液中で冷たい希水性水
酸化ナトリウムで処理する。

４−ヒドロキシ基のアニオンをＳＮ２風に５β一臭素と
置換させて４，５−エポキシ結合を閉じて、２１を与え
る。

希望する化合物２１がクロマトグラフイにより約５０％
の収率で単離される。

他の高級臭素化同族体が主な不純生成物である。

化合物Ｊはラボボルト（Ｒａｐｏｐｏｒｔ）のＪ．Ｍｅ
ｄ，Ｃｈｅｍ（９ １１７１．１９７６）に記されてい
るのと同様な条件下で、すなわちｐＨ〜４．５の水性酢
酸ナトリウム緩衝液を用いて、水性緩衝液中で水素化す
ることにより脱臭素化される。

中件又は酸素溶酸中での水素化は、実質的な量の環分裂
生成物１９を与える。

三臭化ほう素の使用により２２の３−メトキシ基は分裂
されて３−フェノール２３を低いかもしくは中程度の収
率で与える。

この反応の主な不純物は４，５−エポキシ開裂生成物で
あり、それはエポキシ結合の不安定さを反映している。

下記の実施例においては、特定化合物の番号は反応式１
で使用されている番号に相当している。

実施例Ｉ Ａ ７，８−ジデヒド口−７，１７−ジメチル−４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ−モルフイナン−６−オン（１
４） リチウムジメチルクプレートをエーテル（１ｌ）中でア
ルゴン雰囲気下で０°以下でヨウ化鋼（９５．２ｇ、０
．５モル）及びメチルリチウム（１モル、エーテル中）
から製造した。

これに薄流状で、テバイン（１２、１２４．６ｇ，０．
４モル）の塩化メチレン（９０．０ｍ／）中溶液を加え
た。

混合物を０°以下で１５分間攪拌し、次に室温に暖めた
。

飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｌ）を加え、その後濃縮ＮＨ，
ＯＨ（１５０ｍ／）を加えた。

３０分間攪拌した後に、有機相を分離し、そして希ＮＨ
４０Ｈ溶液で２回洗浄した。

水相を塩化メチレンで２回抽出し、一緒にした有機相を
乾燥し、蒸発させて、主として化合物１３（３，６−ジ
メトキシー７β，１７−ジメチル−４−ヒドロキシ−５
．６，８．１４−テトラヒドローモルフイナン）を含有
している泡を与えた。

１３を含有している泡を９０係水性酢酸（５０ｏｍ／）
と共に３０分間９５°に加熱した。

混合物を水中で冷却し、次に濃ＮＨ４０Ｈ（１１）中に
注いだ。

この塩基性溶液を３部分のクロロホルムで抽出し、有機
抽出物を希ＮＨ４０Ｈで逆洗浄し、有機相を乾燥し、蒸
発させて濃いシロップとした。

シロップを懸濁媒体及び溶出溶媒として３０：１メタノ
ール・クロロホルムを使用して大きな焼結ガラスブツヒ
ナーロート中に充填されたシリカゲルＧ（４００ｇ）の
沈殿したスラリーを通して濾過することにより分別した
。

最初の留分は１４及び１５の混合物を含有していた。

主として１４からなる後の方の留分をためそして蒸発さ
せて９５ｇのフォームを与えた。

フォームを酢酸エチルから再結晶化させて、化合物１４
を得た。

１４の半一酢酸エチル溶媒化合物の白色釧状物を得た。

融点１８３〜１８５°ｏＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．
５８，２Ｈ（芳香族）；６．４０、広い一重線、２Ｈ（
Ｈ−８及び−ＯＨ）；４．３０、二重線、ＩＨ（Ｈ−５
α，Ｊ＝１５，Ｈｚ）：３．７６、ｓ，３Ｈ（ＣＨ３０
−）；２．４０，ｓ，３Ｈ（ＣＨａＯ−） ：２．４０
，ｓ，３Ｈ（ＣＨ３Ｎ−）；１．６０、多重線、３Ｈ（
７ＣＨ３−）。

Ｂ ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−７α−メチルモル
フイナン−６−オン（１６ａ） １４（２２．１，７０ミリモル）の９５％エタノール（
２００ｍ／）中溶液に、濃ＨＣｌ（１２ｍ／）及び活性
炭上の１０％パラジウム（２．０ｇ）を加えた。

混合物を５０ｐｓｉの初期圧カで水素の吸取がやむまで
、水素化した。

混合物を触媒から濾過し、そして濾液を蒸発させて少容
量として。

残渣を水中に溶解させ、溶液を濃ＮＨ４０Ｈで塩基性と
し、そして３部分のクロロホルムで抽出した。

クロロホルム抽出物を希ＮＨ４０Ｈで洗浄し、乾燥し、
蒸発させて、濃いシロップを与え、それは酢酸エチルの
添加により結晶化した。

結晶を集めそして乾燥して１４．４ｇ（６５％）の１６
ａを白色針状物として与えた。

融点１６３〜１６５°。

アセトンから再結晶化させると、分析的に純粋なし１６
ａを半−アセトン溶媒化合物状で与えた。

１６６〜１６７°。ＮＭＲ：δ６．５５，ｓ，２Ｈ（芳
香族） ；６．４０、広い、ＩＨ（ヒドロキシルＨ）；
４．２２，ｄ，ＩＨ（Ｈ ５α，Ｊ＝１３Ｈｚ）；３．
７７（ＣＨ３０−）；２．３８（ＣＨ３Ｎ）；０．８７
，ｄ，３Ｈ（７α一ＣＨ３，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３・０．５Ｃ３Ｈ６０に対する分析：
計算値： Ｃ，７１．４８；Ｈ，８．１９；Ｎ，４．０
７。

実測値： Ｃ，７１．６９；Ｈ，８．２７；Ｎ，４．１
２。

Ｃ ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−７α，８β，１７
−トリメチルモルフイナン−６−オン（１６ｂ） 塩化メチレン（４００ｍ／）中の化合物１４（２０．０
ｇ、６４ミリモル）を、製造されたリチウムジメチルク
プレート（１６５ミリモル）のエーテル（８００ｍ／）
中溶液に、氷塩浴中で冷却しながらアルゴン雰囲気下で
加えた。

混合物をこの温変で１時間攪拌し、その後それを飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ溶液（１ｌ）中に注入した。

濃ＮＨ４０Ｈを添加してｐＨを〜１２にしそして３０分
間攪拌した後に、有機相を分離し、そして希ＮＨ４０Ｈ
で２回洗浄した。

水相を別の塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機相を
乾燥し、蒸発させて、定量的収率の１６ａを濃いシロッ
プ状で与えた。

ＮＭＲ：δ６．６３，ｓ，２Ｈ（芳香族）；４．２５，
ａ，ＩＨ（Ｈ−５α，Ｊ＝１３ Ｈ）；３８０（ＣＨ３
０−）；２．４３（ＣＨ３Ｎ−）；１８０：非対称性ｔ
，３Ｈ（８β−ＣＨ３，Ｊ＝６ Ｈ）；０．９０、対称
性ｄ，３Ｈ（７α−ＣＨ３，Ｊ＝６Ｈ）。

シロップ状の遊離塩基をエタノール中に溶解させそして
過剰の濃ＨＣｌを加えることによりこの物質の一部分を
塩酸塩に転化した。

溶液を蒸発乾固し、そして残渣をエタノール、】：１容
量／容量エタノール：ベンゼンを次いでベンゼンと共沸
させた。

残渣を酢酸エチルから結晶化させて、１６ｂＨＣｌを与
えた。

融点２５９〜２６２℃。

Ｃ２ｏＨ２７ＮＯ３・ＨＣｌに対する分析：計算値二Ｃ
，６５．６５；Ｈ，７．７１；Ｎ，３．８３：Ｃｌ，９
．６９ 実測値： Ｃ，６４．０１；Ｈ，７．３５；Ｎ，３．８
３：Ｃｌ，１０．０１ Ｄ ４−ヒドロキシ−３−ノトキシー７α−メチルモル
フイナン−６−オン（１８ａ） １６ａ（１３．０ｇ％４１．２ミリモル）の、粉末状無
水炭酸カリウム（８．５ｇ、６１．８ミリモル）含有ク
ロロホルム（１５ｍ／）中の急速攪拌溶液に、臭化シア
ン（５．５９、５１．９ミリモル）のクロロホルム中溶
液を滴々添加した。

混合物を室温で３０分間攪拌し、次に２時間還流させた
。

冷却された混合物を固体物質から濾過し、そして濾液を
蒸発乾固し，エタノールで５〜６回共沸させて１７ａを
含有している・泡を与えた。

泡を２ＮＨＣｌ（２５０ｍ／）と共に８時間還流させた
。

冷却された溶液を濃ＮＨ４０Ｈで塩基性とし、そして３
部分のクロロホルムで抽出した。

クロロホルム抽出物を処理して１３．６ｇの泡を与え、
それを３：】クロロホルム−２％濃ＮＨ４０Ｈ含有メタ
ノールを用いてシリカゲルＧ（５０ｏｇ）上でクロマト
グラフにかけた。

未変化の１６ａを溶出して７．３ｇ（５９％）の１８ａ
が泡状で得られた。

この物質はさらに同定せずにアルキル化実験で使用され
た。

Ｅ １７−シアノー７α，８α−ジメチル−４−ヒドロ
キシ−３−メトキシモルフイナン−６一オン（１７ｂ） １６ｂ（２４．１ｇ、７３ミリモル）の、粉末状無水炭
酸カリウム（２９．０ｇ、２１０ミリモル）含有クロロ
ホルム（２５．０ｍ／）中の急速攪拌溶液に、臭化シア
ン（１８．６ｇ、１７５ミリモル）のクロロホルム中溶
液を滴々添加した。

混合物を３０分間攪拌し、次に２時間還流させた。

冷却された溶液を濾過して不溶性物質を除き、そして濾
液を蒸発乾固した。

残渣をエタノールと共に５〜６回蒸発させた後に、結晶
が生成した。

結晶を沸騰エタノール中に溶解させた。冷時に一夜保っ
た後に溶液から１１．９ｇ（４４％）の１７ｂが２回の
収穀物として得られた。

融点２０６〜２０９℃。

Ｆ ７α，８β−ジメチル−４−ヒドロキシー３−メト
キシモルフイナン−６−オン（１８ｂ）１７ｂ（７．５
ｏｇ、２２ミリモル）及び２ＮＨＣｌ（２２５ｍ／）の
混合物を７時間還流させた。

冷却された溶液を濃ＮＨ４０Ｈの添加により塩基性とし
、そして３部分のクロロホルムで抽出した。

クロロホルム抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
て、定量的収率の１８ｂを泡状で与え、それは薄層クロ
マトグラフイによると均一であった。

この物質はさらに同定することなく下記の如きアルキル
化反応で使用された。

Ｇ １７−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−３
−メトキシ−７α−メチルモルフイナン＝６−オン（１
９ａ−ＣＰＭ） ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１８ａ（５．００ｇ、１６．６
ミリモル）、ＮａＨＣｌ３（２．９０ｇ、３４．６ミリ
モル）及びシクロプロピルメチルプロマイド（２．８０
ｇ、２０．８ミリモル）の混合物をアルゴン下で２時間
にわたって１００°に加熱した。

混合物を冷却し、不溶性物質から濾過し、そして濾液を
高真空下で蒸発させた。

残渣を希ＮＨ４０Ｈ中に溶解させそして３部分のトルエ
ンで抽出した。

トルエンを蒸発させて、４．８９ｇ（８３％）の結晶性
１９ａ−ＣＰＭを与えた。

エタノールから再結晶化させると、分析的に純粋な１９
ａ−ＣＰＭを与えた。

融点１７６．５〜１７８°ｏＮＭＲ：δ６．５６，ｓ，
２Ｈ（芳香族）：６．１７，ｓ，ＩＨ，（ヒドロキシプ
ロトン）４．２３，ｄ，ＩＨ，（Ｈ−５α，Ｊ＝１２．
５Ｈｚ）：３．７８（ＣＨ３０−）：１．３０，ｄ，（
Ｈ−５β）；０．８７，ｄ，３Ｈ（７α一ＣＨ３，Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、 Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３に対する分析： 計算値： Ｃ，７４．３３；Ｈ，８．２２；Ｎ，３．９
４。

実測値： Ｃ，７４．０６；Ｈ，８．３４；Ｎ，４．０
１ｏＨ １７−シクロプロピルメチル−７α，８β一ジ
メチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシモルフイナン−
６−オン塩酸塩（１９ｂ−ＣＰＭ）ＤＭＦ（１００ｍｌ
）中の１８ｂ（７．２０、２２．８ミリモル）、ＮａＨ
ｃＯ３（３．８４ｇ、４５．７ミリモル）及びシクロプ
ロビルメチルプロマイド（３．７０ｇ、２７．４ミリモ
ル）の混合物をアルゴン下で２．５時間にわたって１０
０°に加熱した。

混合物を１９ａ−ＣＰＭに関して記されている如く処理
して、８．３１．９（９９％）の１９ｂ−ＣＰＭを泡状
で与えた。

ＮＭＲ：δ６．９０（芳香族）；６．３５、広いｓ，Ｉ
Ｈ（ヒドロキシルプロトン）；４．２３（Ｈ−５α）；
３７８（ＣＨ３０−）；１．１０、非対称性ｄ、（８β
一ＣＨ３，Ｊ−５Ｈｚ）；０．９２対称性ｄ、（７α−
ＣＨｓ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

遊離性塩基をエタノール中に溶解させ、過剰の濃ＨＣＩ
を加え、その後蒸発乾固することにより、泡をＨＣｌ塩
に転化した。

残渣を１：１エタノールートルエンと共に共沸させ、次
にトルエンと共沸させ、最後にアセトンから結晶化させ
て、８．２４．９（９０％）の１９ｂ−ＣＰＭ・ＨＣＩ
を与えた。

融点１９４〜１９５°。アセトンから再結晶化させて、
１９ｂ−ＣＰＭ・ＨＣｌの分析試料を半−アセトン溶媒
化合物として与えた。

アセトンの存在は、ＤＭＳＯ−ｄ６中で行なわれた１９
ｂ−ＣＰＭ−ＨＣｌのｎｍｒにより確認された。

Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３・ＨＣＩ・０．５Ｃ３Ｈ６０に対す
る分析： 計算値： Ｃ，６７．６８；Ｈ，８．１０；Ｎ，３．２
４ｏ実測値： Ｃ，６７．９０；Ｈ，８．０９；Ｎ，３
．２８ｏＩ １−プロモー１７−シクロプロピルメチル
ー４．５α一エポキシ−３−メトキシ−７α−メチルモ
ルフイナン−６−オン（２１ａ−ＣＰＭ）１９ａ−ＣＰ
Ｍ（３．５９ｇ、１０ミリモル）の氷酢酸（７０＋ｍ／
）中の攪拌溶液に、臭素（１．Ｏｍｌ、２０ミリモル）
の酢酸（２０ｍ／）中溶液を４５分間にわたってゆっく
りと滴々を添加した。

混合物を１．５時間攪拌し、次に真空中で４５〜５０°
濃縮して濃いシロップとした。

シロップヲクロロホルム（１００ｍ／）中に溶解させ、
そして水浴中で攪拌されているＩＮ ＮａＯＨ（１００
ｍｌ）の溶液に加えた。

別の５０％ＮａＯＨを使用することにより混合物をｐＨ
１４に調節し、次に冷時に１０分間攪拌した。

クロロホルム層を分離し、水相をクロロホルムで２回洗
浄し、そして一緒にした有機相を希ＮＨ４０Ｈで逆洗浄
した。

乾燥された有機相を蒸発させて、４．９ｇの白色の泡が
得られ、それを溶出剤として１５：１クロロホルム−０
．５％濃度ＮＨ４０Ｈを含有しているメタノールを用い
てシリカゲルＧ （４ｏ０ｇ）上でクロマトグラフにかけた。

主生成特を含有している均一留分を集めて、２．４３ｇ
（５６％）の２１ａ−ＣＰＭを泡状で与えた。

ＮＭＲ：δ６．９２：ＩＨ，ｓ（Ｈ−２）；４．６８，
ＩＨ，Ｓ（Ｈ−５）；３．９３（ＣＨ３０−），３．１
６，ＩＨ、広い；０、９６，３Ｈ，ｄ（７αＣＨｓ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ） ｒ．１−フロモー１７−シクロプロピルメチル−７α，
８β−ジメチル−４，５−エポキシ−３−メトキシモル
フイナン−６−オン（２ｌｂ−ＣＰＭ） １９ｂ−ＣＰＭ（５．２０ｇ、１２．８ミリモル）のＨ
ＣＩ塩を遊離塩基に転化しそして氷酢酸（１００ｍ／）
中に溶解させた。

この溶液に４５分間にわたって、臭素（１．３ｍ／、２
８ミリモル）の酢酸（２５ｍ／）中溶液に加えた。

攪拌を１時間続け、その後混合物を４５〜５０°で蒸発
させて泡とした。

泡をクロロホルム（１５０ｍ／）中に溶解させ、そして
水浴中で冷却されている急速攪拌されているＩＮ Ｎａ
ＯＨ（１００ｍ／）に加えた。

ＸＯ分後に、クロロホルム層を分離し、水相を別の２部
分のクロロホルムで洗浄し、そして一緒にした有機相を
逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、６、２３ｇの泡を与え
た。

泡をクロマトグラフにかけた（５００ｇのゲル、２０：
１クロロホルム−０．５％濃度ＮＨ４０Ｈ含有メタノー
ル）。

薄層クロマトグラフイにより均一であるとされた主生成
物含有留分を一緒にして３，３２ｇ（５８％）の２１−
ＣＰＭを泡状で与えた。

ＮＭＲ：８６．８７，ＩＨ，ｓ（芳香族）；４．７２，
ＩＨ，ｓ（Ｈ−５）；３．９３（ＣＨ３０−）；３．７
３，１Ｈ，広い；１．０４−０．９０，６Ｈ、鋭い多重
線（７α，８βＣＨ３′ｓ）。

Ｋ １７−シクロフチルメチル−４，５α一エポキシ−
３−メトキシ−７α−メチルモルフイナン−６−オン塩
酸塩（２２ａ−ＣＰＭ）（ＴＲ−５３９４） 化合物２０ａ−ＣＰＭ（１．９０ｇ、４．４ミリモル）
を活性炭上の１０％パラジウム（４００ｍ９）の存在下
でエタノール（５０ｍ／）及び２Ｎ酢酸−１．５Ｎ酢酸
ナトリウム（１５０ｍ／）の混合物中で５０ｐｓｉにお
いて２時間水素化した。

触媒を濾過により除去した後に、濾液を冷却し、そして
濃ＮＨ４０Ｈの添加により塩基性とした。

溶液を３部分のクロロホルムで抽出し、一緒にした有機
相を逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、１．５５ｙ（１ｏ
ｏ％）の２２ａ−ＣＰＭの遊離塩基を泡状で与え、それ
は薄層クロマトグラフイによると均一であった。

ＮＭＲ：δ６、６０，２Ｈ，鋭い狭い二重線（芳香族、
Ｊ＝ＩＨｚ）：４．６５，ＩＨ，ｓ（Ｈ−５）；３．９
２（ＣＨ３０−）、３．４２，ＩＨ，広い０．９６，３
Ｈ、対称性二重線（７α−ＣＨ３，Ｊ＝６Ｈｚ）。

この物質をＨＣｌ塩に転化し、それを５〜６滴の水を含
有しているアセトンから結晶化させて、２２ａ−ＣＰＭ
ＨＣｌを半水塩状で与えた。

Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ３・ＨＣＩ・０．５Ｈ２０に対する分
析；計算値：Ｃ，６６．２７；Ｈ，７．３３；Ｎ，３．
５０実測値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，７．５６；Ｎ，３．
５２ｏＬ−１７−シクロプロピルメチル−７α，８β一
ジメチル−４，５−エポキシ−３−メトキシモルフイナ
ン−６−オン塩酸塩（２２ｂ−ＣＰＭ）（ＴＲ−５４１
０） １４（３．３２，９，７．４２ミリモル）のエタノール
（５０ｍ／）及び２Ｎ酢酸−１．５Ｎ酢酸ナトリウム緩
衝液（１５０ｍ／）中溶液を、活性炭上の１０％パラジ
ウム（０．７０ｇ）の存在下で５０ｐｓｉにおいて２時
間水素化した。

触媒を濾過により除き、濾液を冷却しそして過剰の濃Ｎ
Ｈ４０Ｈの添加により塩基性とした。

混合物を３部分クロロホルムで抽出し、一緒にした抽出
物を希ＮＨ４０Ｈで逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、２
．５５ｇ（９３％）の２２ｂ−ＣＰＭの遊離塩基をガラ
ス状で与え、それは薄層クロマトグラフイによると均一
であった。

ＮＭＲ：８６．６２，２Ｈ、鋭い二重線（芳香族、Ｊ＜
ＩＨｚ）：４．６７，ＩＨ，ｓ（Ｈ−５）：３．９２（
ＣＨ３０−）：３．６３，ＩＨ、広い；多重線６Ｈ中心
、０．９７，７α，８βメチル基このガラスをＨＣＩ塩
に転化し、それはエタノールから結晶化して、純粋な２
２ｂ−ＣＰＭ・ＨＣｌ、融点２５６〜２５８℃を与えた
。

ｃ２３Ｈ２９ＮＯ３・ＨＣｌに対する分析；計算値：
Ｃ，６８．３９；Ｈ，７．４９；Ｎ，３．４７ｏ実測値
： Ｃ，６８．０６；Ｈ，７．３４；Ｎ，３．４３ｏＭ
１７−シクロプロピルメチル−４，５α一エポキシ−
３−ヒドロキシ−７α−メチルモルフイナン−６−オン
（２３ａ−ＣＰＭ）（ＴＲ−５４０２） ２０°に冷却されているＢＢｒ３（１．６ｍ／，４．２
６ｇ、１７ミリモル）のクロロホルム（４０ｍ／）中溶
液にアルゴン下で、温度を２０°に調節しながら２２ａ
−ＣＰＭ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２０（１．００ｇ、２．５
ミリモル）のクロロホルム（３０ｍ／）中溶液に急速に
加えた。

冷却浴を除き、そして懸濁液を室温で１５分間攪拌した
。

次に懸濁液を氷一濃ＮＨ４０Ｈ（２０ｍ／）スラリー中
に注ぎ、そして２０分間攪拌した。

生成した懸濁液を４部分のクロロホルムで抽出し、そし
て曇ったクロロホルム抽出物を希アンモニアで洗浄し、
乾燥し、蒸発させて、６８０■の泡を与えた。

泡をクロマトグラフにかけた（６０ｇのゲル、１０：１
クロロホルム−１％濃度ＮＨ４０Ｈ含有メタノール）。

未反応の出発物質の溶出後に、２５０ｍｇ（３０％）の
２３ａ−ＣＰＭが泡状で得られた。

ＮＭＲ：δ６．６７，２Ｈ，ｄ（芳香族 Ｊ二３ＨＺ）
；４．７０，ｓ（Ｈ−５）：０．９３，３Ｈ，ｄ（７α
一ＣＨ３，Ｊ−７ Ｈｚ）。

この泡はイソプロビルアルコールから結晶化してＴＲ−
５４０２を与えた。

融点２０９〜２１１ｏ Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３に対する分析； 計算値：Ｃ，７４．３１；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１３
ｏ実測値：Ｃ，７３．６５；Ｈ，７．９９；Ｎ，４．１
５。

Ｎ １７−シクロプロピルメチル−７α，８β−ジメチ
ル−４，５α一エポキシ−３−ヒドロキシモルフイナン
−６−オン塩酸塩Ｃ２３ｂ−ＣＰＭ）（ＴＲ−５４１６
） ２２ｂ−ＣＰＭの遊離塩基（１．７７ｇ、４．３８ミリ
モル）のクロロホルム（２５ｍ／）中溶液をアルゴン下
で、ＢＢｒ３（３０ミリモル）のクロロホルム（４０ｍ
／）中の攪拌溶液に２０°において加えた。

混合物を室温で２０分間攪拌し、次に氷及び濃アンモニ
アのスラリー中に注いだ。

５分後に、有機相を分離し、塩基性の水相をクロロホル
ムで５〜６回洗浄した。

クロロホルム抽出物を普通の方法で処理して１．３２ｇ
の泡を与えた。

泡をクロマトグラフにかけて、８８７〜（６６％）の２
３ｂ−ＣＰＭの遊離塩基を泡状で与えた。

ＮＭＲ：δ４．７０，ｓ，ＩＨ，Ｈ−５。

泡をＨＣｌ塩に転化し、それを熱アセトン中に溶解させ
、溶液を冷却し、そしてエーテルの添加により２３ｂ−
ＣＰＭ−ＨＣＩを沈殿させた。

Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ３・ＨＣｌに対する分析：計算値：Ｃ
，６７．７７；Ｈ，７．２４；Ｎ，３．５９。

実測値：Ｃ，６６．３８；Ｈ，７．２４；Ｎ，３．６２
。

０ １７−シクロプチルメチル−４−ヒドロキシ−３−
メトキシ−７α−メチルモルフイナンー６一オン（１９
ａ−ＣＢＭ） ＤＭＦ（５０ｍ／）中で１００°においてアルゴン下で
ＮａＨＣＯｓ（２．００ｇ、２５ミリモル）の存在下で
１８ａ（３．７０ｇ、１２．３ミリモル）をシクロブチ
ルメチルブロマイド（２．２４ｇ、１４．７ミリモル）
と６時間反応させ、そして処理した後に、４．５０ｇ（
９９％）の１９ａ一ＣＢＭを泡状で与えた。

ＮＭＦＬ：δ６．６０：２Ｈ，ｓ，（芳香族）；５．５
，ＩＨ、広い（ヒドロキシル）４、２４，ＩＨ，ｄ（Ｈ
−５α，Ｊ＝１３ Ｈｚ）：３．７ ６（ＣＨ３０−）
０．８６，３Ｈ，ｄ（７α−ＣＨ３，Ｊ＝６．５ Ｈｚ
）Ｐ １７−シクロプチルメチル−７α，８β−ジメチ
ル−４−ヒドロキシー３−メトキシモルフイナン−６−
オン（１９ｂ−ＣＢＭ） ＤＭＦ（１５０ｍ／）中でＮａＨＣＯ３（６．１０ｇ、
７２．６ミリモル）の存在下で１８ｂ（１１．４６ｇ、
３６。

３ミリモル）をシクロブチルメチルブロマイド（６．５
０ｇ、４３．６ミリモル）と１００°において８時間反
応させることにより製造した。

前記の如く処理して、１１．７９ｇ（８５％）の１９ｂ
−ＣＢＭを泡状で与え、それをＨＣｌ塩に転化し、それ
をアセトンから結晶化させて、８．０７ｇの１９ｂ−Ｃ
ＢＭ ＨＣｌを０．５モルのアセトンを含有している白
色結晶状で与えた。

融点１８１〜１８７°。

それはこの塩のＤＭＳＯｄ３中のｎｍｒスペクトルによ
り示された。

Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３・ＨＣｌ・０．５Ｃ３Ｈ６０に対す
る分析； 計算値：Ｃ，６８．２３；Ｈ，８．２８；Ｎ，３．２５
ｏ実測値：Ｃ，６８．０７；Ｈ，８．１１；Ｎ，３．２
９ｏＱｌ−プロモー１７−シクロプチルメチル−４，５
α一エホキシ−３−メトキシ−７α−メチルモルフイナ
ン−６−オン（２１ａ−ＣＢＭ）１９ａ−ＣＢＭ（４．
３９ ｇ、１１．８７ミリモル）の氷酢酸（１００ｍｌ
）中溶液に、４５分間にわたって、臭素（１．２ｍｌ、
２４ミリモル）の氷酢酸（２０ｍｌ）中溶液をゆっくり
と滴々添加した。

混合物を４５分間攪拌し、次に４５〜５０゜で蒸発させ
てシロップ状にした。

シロップをクロロホルム（１００ｍｌ）中に溶解させ、
そして急速に攪拌されている冷たいＩＮＮａ−ＯＨ（１
５０ｍｌ）中に注いだ。

１０分間攪拌した後に、クロロホルム層を分離した。

水相を別の２部分のクロロホルムで洗浄し、一緒にした
有機抽出物を逆洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、泡
を得、これをクロマトグラフにかけた（５００ｇのゲル
、２５：１のクロロホルムー０．５％濃度ＮＨ４０Ｈ含
有メタノール）。

主スポットを含有する純画分を集め蒸発させて２．８７
ｇ（５４％）の２１ａ−ＣＢＭを泡として得た。

ＮＭＲ：δ６．８７９１Ｈ（芳香族）；４．６４、ＩＨ
、ｓ、（Ｈ−５）、３．９０（ＣＨ３０−）、３．１７
、ＩＨ，広い；０．９７、３Ｈ、ｄ（７α一ＣＨ３、Ｊ
＝６．５ Ｈｚ）。

Ｒ １−ブロモー１７−シクロプチルメチル−７α，８
β−ジメチル−４，５α一エポキシ−３−メトキシモル
フイナン−６−オン（２１ｂ−ＣＢＭ）化合物１９ｂ−
ＣＢＭ ＨＣＩ（６．００ｇ、１４．３ミリモル）を遊
離塩基に転化し、氷酢酸中に溶解させ、そして前記の如
く臭素（１．ｍｉｌ、３０ミリモル）の酢酸（２５ｍｌ
）中溶液で処理した。

前記の如くさらに処理し、そして水酸化ナトリウムと反
応させると、泡を与え、それをクロマトグラフにかける
と２．２０ｇ（３３％）の２ｌｂ−ＣＢＭを泡状で与え
た。

ＮＭＲ：δ６、８３、ＩＨ（芳香族）、４．６７、ＩＨ
（Ｈ−５）３．９０（ＣＨ３０−）；３．４３、ＩＨ、
広い；０．９４、６Ｈ、複雑な多重線（７α、８β−Ｃ
Ｈ３）。

Ｓ １７−シクロプチルメチル−４，５α一エポキシ−
３−メトキシ−７α−メチルーモルフイナン−６−オン
塩酸塩（２２ａ−ＣＢＭ）（ＴＲ−５４０３） 活性炭上の１０％パラジウムを含有してぃるエタノ−ル
（５０ｍ）及びＨＯＡｃ−ＮａＯＡｃ緩衝液（１００ｍ
ｌ）中で化合物 ２１ａ−ＣＢＭ（２．７７ｇ、６．２
０ミリモル）を５０ｐｓｉで水素化し、そして前記の如
く処理して２．１２ｇ（９３％）の２２ａ−ＣＢＭを泡
状で与えた。

ＮＭＲ：δ６．６５、２Ｈ，鋭いｄ（芳香族Ｊ＜Ｉ Ｈ
ｚ）；４．６３、ＩＨ，ｓ，（Ｈ−５）：３．９３、３
Ｈ（ＣＨ３０−）、０．９７、３Ｈ，ｄ（７α一ＣＨ３
、Ｊ＝６．５ Ｈｚ）。

泡をＨＣＩ塩に転化し、それはメタノールー酢酸エチル
から結晶化した。

得られた吸湿性物質を同じ溶媒混合物から再結晶化させ
て、吸湿性の結晶性２２ａ−ＣＢＭ−ＨＣｌを与え、そ
れは分析すると半水塩であった。

Ｃ２３Ｈ２，ＮＯ３・ＨＣｌ・０．５Ｈ２０に対する分
析； 計算値：Ｃ，６６．９３；Ｈ、７．５７；Ｎ、３．４０
実測値：Ｃ，６６．９９；Ｈ，７、４７；Ｎ，３．４０
Ｔ １７−シクロプチルメチル−７α，８β−ジメチル
−４．５α一エポキシ−３−メトキシモルフイナン−６
−オン（２２ｂ−ＣＢＭ）（ＴＲ−５４２９） エタノール（５０ｍｌ）及び酢酸塩緩衝液（１５０ｍｌ
）中の化合物２ｌｂ−ＣＢＭ（２１０ｇ、４．５６ミリ
モル）を炭素上の１０％パラジウム（０．５０ｇ）の存
在下で水素化した。

普通の方法で処理して、定量的収率の２２ｂ−ＣＢＭを
与えた。

この物質は遊離塩基又はＨＣｌ塩状では結晶化しなかっ
た。

遊離塩基をクロマトクラフにかけると分析用の泡として
得られた。

Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ３に対する分析； 計算値：Ｃ、７５．５６；Ｈ、８．１９；Ｎ、３．６７
，実測値；Ｃ、７４．７１；Ｈ、８．０８；Ｎ、３．８
６，Ｕ １７−シクロプチルメチル−４，５α一エポキ
シ−３−ヒドロキシ−７α−メチルーモルフイナンー６
−オン塩酸塩（２３ａ−ＣＢＭ） （ＴＲ−５４０４） ２２ａ−ＣＢＭの遊離塩基（１．０３ｇ、２．３ミリモ
ル）のクロロホルム（３０ｍｌ）中溶液を２０゜におい
てアルゴン下で、三臭化ほう素（１．６ｍｌ）のクロロ
ホルム（３０ｍｌ）中溶液に加えた。

混合物を２０分間攪拌し、次いで氷及び濃ＮＨ４０Ｈの
スラリ−（２０ｍｌ）中にそそいだ。

混合物を２０分間攪拌し、層を分離し、そして水相をさ
らに２部分のクロロホルムで抽出した。

一緒にした有機相を逆洗浄し、乾燥し、蒸発させて、１
．００ｇの泡を与えた。

泡をシリカゲルＧ（７５ｇ）上で溶出剤として８：１ク
ロロホルム−１％濃度ＮＨ４０Ｈ含有メタノールを用い
てクロマトグラフにかけて、５５８ｍｇ（５６％）の２
３ａ−ＣＢＭを泡状で与え、それは結晶化できなかった
。

泡をＨＣＩ塩に転化し、最後にエタノール中に溶解させ
、木炭で処理し、瀘過し、蒸発させて、フォームとしそ
れを分析用に乾燥した。

化合物２３ａ−ＣＢＭ・ＨＣｌは半水塩状で最もよく分
析された。

Ｃ２２Ｈ２，ＮＯ３・ＨＣｌ・０．５ Ｈ２０に対する
分析； 計算値：Ｃ、６６．２７；Ｈ、７．３２；Ｎ， ３．５
１。

実測値：Ｃ１６６．３３；Ｈ，７．２４；Ｎ，３．３３
。

Ｖ １７−シクロプチルメチル−７α，８β−ジメチル
−４，５α一エポキシ−３−ヒドロキシモルフイナン−
６−オン（２３ｂ−ＣＢＭ）（ＴＲ−５４３０） 遊離塩基２２ｂ−ＣＢＭ（６９０■、１．８ミリモル）
のクロロホルム（１０ｍｌ）中溶液をアルゴン下で三臭
化ほう素（１．Ｏｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中
溶液に加えた。

不溶性ゴムを含有している生成した混合物を室温で２０
分間保ち、次に水浴中で玲却した。

メタノール（５ｍｌ）をゆっくりと滴々添加して、透明
溶液を与え、それを濃縮して少容量とした。

溶液を水性アンモニアで希釈し、そしてクロロホルムで
５回抽出した。

クロロホルム抽出物を普通の方法で処理して、９１３■
の褐色の泡を与えた。

この泡をクロマトグラフにかけて、４１３ｍｇ（６２％
）の２３ｂ−ＣＢＭを泡状で与えた。

泡を分析用に高真空中で乾燥した。

Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ３・Ｈ２０に対する分析；計算値：Ｃ
，７１．６６；Ｈ１８．１１；Ｎ，３．６３実測値：Ｃ
、７２．６２；Ｈ，８．０１；Ｎ，３．２８。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７６−６．４３＜２４、
ｍ、芳香族）；６．１０（１４，ｓ，ＨＯ−）４．７０
（ＩＨ，ｓ，Ｈ５）；０．９３（６Ｈ，非対称ｄ，７α
ＣＨ３，８βＣＨ３）、 質量分析：ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋，９）、３１２（一０Ｃ
４Ｈ７，１００） 製薬学的評価 前記の実施例中に製法が記されている化合物を評価して
下記の生物学的活性を測定した：（Ａ）はつかねずみに
おける鎮痛効果（酢酸苦痛試験） （Ｂ）ねずみにおける麻酔拮抗性（改変されたねずみの
しっぽふり試験） 試験Ａ 酢酸はつかねずみのたうち（Ｗｖｉｔｈｅ）試験化合物
の鎮痛効果をはっかねずみにおいて、ビー・ジエー・ア
ール・ウィットル（Ｂ．Ｊ．Ｒ．Ｗｈｉｔｔｌｅ）のＢ
ｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：２４６（１９
６４）に記されている酢酸苦痛試験の使用により測定し
た。

この試験では、各々５匹の雄のＣＤ・１はつかねずみ（
１８〜２２ｇ）からなる少なくきも３群に皮下投与で、
化合物の溶解度により蒸留水中でＨＣｌで酸性化された
蒸留水中に溶解された試験薬を与えた。

全ての場合、投薬の１５分後に、蒸溜水中０．５％の酢
酸０．４ｍｌを腹腔内に投与した。

酢酸注射の５分後から開始して２０分間隔でのたうち（
Ｗｖｉｔｈｅ）の数を測定し、そして酢酸だけを与えら
れた対照群におけるのたうち（Ｗｖｉｔｈｅ）の数を比
べた。

のたうち（Ｗｖｉｔｂｅ）の％抑制は下記の如く計算さ
れた。

％抑制 ＥＤ５０服用量、すなわち苦痛数を５０％減じるのに必
要な服用量を、％抑制率をプロピット（ｐｒ−ｏｂｉｔ
）として対数服用量に対してプロットした図から測定し
た。

９５％の信頼限度をこれらの結果を基にして計算すると
、１６〜８４％抑制の範囲内であった。

リッチフィールド・ジェー・ティー（Ｌｉｔｃｂｆｉｅ
ｌｄ Ｊ．Ｔ．）及びウイルコキソンエフ（Ｗｉｌｃｏ
ｘｎ Ｆ．）のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．９６，９９〜１１３（１９４．９）参照。

試験Ｂ 麻痺性の拮抗筋活性の評価 試験化合物の麻酔拮抗効果は、ハリス（Ｈａｒ−ｒｉｓ
）及びピエルソン（Ｐｉｅｒｓｏｎ）のねずみのしっぽ
ふり試験の変法により測定された［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１４３、１４１（１９６４）
）。

Ｃの研究用に、雄のアルビノウイスターねずみ（１００
〜１２０ｇ）を使用した。

ねずみのしっぽは光電管を覆うように置いた。

ランプ及び光電管と連結しているタイマー付きの反射器
中で熱をランプにより与え、タイマーは光が当ると接続
しそして光電管が未被覆だと切れるようになっていた。

ねずみのしっぽに当る光の強さがねずみの調節反応時間
が２〜４秒間であるように調節するために、加熱用ラン
プ中に加えられている加減抵抗器（ｒｈｅｏｓｔａｔ）
を使用した。

この範囲外の調節反応時間の動物は除外された。

反応時間のうちの相当な割合（１０匹のねずみ毎に２匹
より多い）が２〜４秒間の範囲外であるときのみ加減抵
抗器で調節した。

各回毎に５匹のねずみの群を使用し、そして薬の皮下注
射の６０分及び３０分前に２回の調節時間を測定した。

１０秒間の切断時間を用いた。

ねずみが１０秒内にしっぽをふらないなら、それを熱源
から除いた。

最後の調節実験の３０分後に、試験薬を腹腔内に与えた
。

その１０分後にモルフインのＥＤ３ｏ服用量を皮下投与
した。

動物をモルフィン注射の２０分後に再試験した。

対照用動物にはビヒクル及びモルフインだけを与えた。

データは下記の如く計算された。

ＸＭＲＴは平均反応時間であると定義されている。

テークを対数プロビット紙にプロットし、そしてＡＤ５
ｏ値すなわち９５％の信頼限度内でモルフイン効果を５
０％抑制するのに必要な服用量、をリツチフィールド及
びウイルコキソンの方法により測定した。

これらの実験の結果を表Ｉに示す。

Ｒ’及びＲ″は本発明の化合物に対する前記の式Ｉのも
のをさしている。

Ｒ′の項において、ＣＢＭはシクロブチルメチルを示し
、モしてＣＰＭはシクロプロピルメチルを示す。

この表の目的のために、ＩＡは指示されている服用量で
は１不活性である“ことを意味する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 〔式中、Ｒ／はシクロプロピルメチル又はシクロプチル
   メチルであり、そしてｒはＨ又はβ−メチルであり、但
   し条件としてＲ′がシクロプロピルメチルであるときに
   はｒはＨであり、そしてＲ′がシクロプチルメチルであ
   るときにはＷはβ−メチルである〕 により特徴づけられている、７及び７−８置換された４
   ，５α一エポキシモルフイナン−６−オン化合物。 ２ 有機又は無機の酸付加塩の形の、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ Ｒ’がシクロプロピルメチルであり、そしてＲ″が
   Ｈである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 塩酸付加塩の形の特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ５ Ｒ／がシクロブチルメチルでありそしてＲ″がβ一
   メチルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 特許請求の範囲第５項記載の化合物の塩酸付加塩。