SE441750B - N-substituerade 6-oxamorfinaner - Google Patents

Description

8003442-4 vari Rl är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, -CH2-CECH, '°“2"<:+fl6' l-CH -ca=cx, 2 I - Cl -ca:-4:] , - CH /“ 3 -CH2-CH¥CH2, -CH2-CH=C . \~cH I 3 5 CH3 R -cxz-<:2§ , -cnz-5<:] , -cuz-<:LCn2, -cnz-<::>, ca -ca -c=c/ 3 , 2|\ cu C33 -cxz-$=cu2 , CH 3 3 2 , s E” [L J: -cnz , -CH2 ca: , -cuz ÉkR , -Clizmlzs ' Ü* ÉEHG. eller h Ü I RS där R6 är väte eller CH3, och vari R2 är väte, lägre alkyl, alkanoyl , cinnamoyl , a. 8003442-4 . o o O u \ ll \ -É_® r-C f ->° f 'C _ ' , _. o o (ß _u , \ ' _11 , \ _C_© , CQNO ß-o g Q fw -cn -cxx -N Ö f "°' 2 2 \._/ wa f? -CHZ-O-Clis eller ~C-CH2"'© ; och vari R3 är väte eller lägre alkyl, och farmacutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. Föreningarna upp- ges vara analgetiska medel, narkotikumantagonister eller mellanprodukter vid framställning av dylika medel.Den amerikanska patentskriften 3 959 290, som baserar sig på en continuation-in-part-ansökan till nyssnämnda amerikan- ska patentskrift, innehåller en i allt väsentligt iden- tisk beskrivning.

Den amerikanska patentskriften 4 016 167 avslöjar substi- tuerade 6,8-dioxamorfinaner med formeln å: 8003442-4 vari Rl är väte, lägre alkyl, lägre alkenyl, -c-cfi Q - /CHB 2 = ,_ -CHZ-CHaCdZ, .-C;{2-C11=C\ l CH3 -Cíl 6 . CH _ 6 R 3 v C32 GW . -cnz-ø ¿ -cu2-Ä<] . -cn2-cu=c|:n, -cnz-Qm . -cxxz-O, i CL 2 cn _ ,/ 3 enig 1 -CH2-<|2=<-\ , -cu2-c=cu2 , CH I CH3 - 3 C33 ._ ' _. | 6 CH* [L [I czxz , C112 (m2 , -C52 j-n ' -Cflïw eller -CHZ flis I RB där Rs är väte eller CH3, och vari Rz är väte, lägre alkyl, lägre alkanoyl, cinnamoyl, -g /\ ”lå /\_9°| 'g I _.. ' _' “N 8003442-4 o o ons -cnz-cnz-N::§ , -c-o-cx3 , cu3 o -cH2-o-cu3 eller -å-cxxz-G , R3 är väte eller lägre alkyl och R4 och R5 är lika eller olika och vardera är väte, lägre alkyl eller trifluorme- tyl eller R4 och R5 eller en spiroalkylgrupp med 3-7 kolatomer, och farma- sammantagna är en karbonylfunktion ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. Förening- arna uppges ha analgetisk agonist-antagonist-aktivitet eller vara användbara mellanprodukter.

KORT SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Uppfinningen avser 6-oxamorfinaner med formeln N-Rl XXXV R 0 vari Rl är väte, lägre alkyl, cyklopropylmetyl eller cyklobutylmetyl och R är väte eller lägre alkyl, och 8003442-4 farmaceutiskt godtagbara salter därav. Föreningarna framställes genom totalsyntes utgående från den kända föreningen 6-karbometoxi-8-metoxi-3-metyl-11-oxo- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-bensazocin /5-karbo- 7metoxi-2'-metoxi-2-metyl-9-oxo-6,7-bensomorfan/.

Läkemedelsmissbruk av ungdom, som söker spänning, eller av människor, som söker fly från vardagslivets realite- ter, har blivit allt vanligare i vårt samhälle. En klass av vitt missbrukade läkemedel utgör narkotiska analgetika såsom kodein, morfin, meperidin, etc. Det är på grund av den stora potentiella begärligheten hos dessa medelsom den farmaceutiska industrin och regeringar har satsat mycken tid och pengar på att försöka upptäcka och utveckla nya icke-begärliga analgetika och/eller narkotikumanta- gonister.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är därför att till- handahålla nya icke-begärliga analgetika och/eller narko- tikumantagonister. Ett ytterligare ändamål med föreliggan- de uppfinning är att tillhandahålla ett syntesförfarande, som icke är beroende av opiumalkaloider såsom utgångsmate- rial. Ändamâlen med föreliggande uppfinning uppnås genom till- handahâllandet av föreningarna med ovan angivna formel XXXV och deras totalsyntes utgående från 6-karbometoxi- 8-metoxi-3-metyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano- 3-bensazocin. 8003442-.

Vid en föredragen utföringsform av uppfinningen har föreningarna en struktur enligt formeln XXXV, där R1 är väte, metyl, cyklopropylmetyl eller cyklobutylmetyl och R2 är väte eller metyl, eller ett farmaceutiskt godtag- bart salt därav.

Vid en mera föredragen utföringsform av uppfinningen har föreningarna en struktur enligt formeln XXXV, där R 2 är cyklopropylmetyl och R är väte eller metyl, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Vid en annan mera föredragen utföringsform av uppfin- ningen har föreningarna en struktur enligt formeln XXXV, aär RI är eyklebutylmetyl een 1:2 är väte eller metyl, el- ler ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

En synnerligen föredragen utföringsform är en förening enligt formeln XXXV,där Rl är cyklopropylmetyl och R2 är väte (och i synnerhet (-)-isomeren av nämnda förening), eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Ytterligare en synnerligen föredragen utföringsform är en förening enligt formeln XXXV, där Rl är cyklobutylmetyl ock R2 är väte (och i synnerhet (-)-isomeren av nämnda före- ning), eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

Ytterligare en synnerligen föredragen utföringsform är en förening enligt formeln Xwflh där Rl är cyklopropylmetyl och R2 är metyl (och i synnerhet (-)-isomeren av nämnda förening), eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 8003442-4 DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Föreningarna enligt föreliggande uppfinning innehåller en 6-oxamorfinankärna, som numreras och åskådliggörs av följande planformei Ehuru ovan angivna kärna och strukturformeln XXXV ovan ritats i plan form är 6-oxamorfinanerna optiskt aktiva föreningar och kan existera såsom den racemiska (i)-bland- ningen eller såsom de separata (+)- och (-)-isomererna.

De optiska isomererna av föreningarna enligt formel XXXV kan grafiskt åskådliggöras på följande sätt: N-al H och 11,0/ Rzo š l/] \o M XXXV (+) xxxv Av bekvämlighetsskäl kommer normalt de plana formlerna att användas genomgående i denna beskrivning och patent- krav. Det torde emellertid vara underförstått att dylika plana formler eller användningen av uttrycket “6-oxamor- finan" är avsedda att innefatta den racemiska blandningen och de separata (+)- och (-)-isomererna, såvida icke annat 8003442-4 anges.

I föreliggande sammanhang avses med uttrycket "lägre alkyl" en rak- eller grenkedjig alkylgrupp, som inne- håller 1-6 kolatomer, exempelvis metyl, propyl, iso- butyl, etc. Uttrycket "farmaceutiskt godtagbart salt" definieras såsom ett salt av en förening enligt upp- finningen med någon av de oorganiska eller organiska syror som vanligtvis används för framställning av ogiftiga salter av läkemeldel innehållande aminfunktboner Exempel hârpâ är sådana salter som erhålls genom att man blandar en förening enligt formeln XXXV med klorväte- syra, svavelsyra, salpetersyra, fosforsyra, fosforsyrlíg- het, bromvätesyra, maleinsyra, äppelsyra, askorbinsyra, citronsyra, vinsyra, pamoinsyra, laurinsyra, stearin- syra, palmitinsyra, oljesyra, myristinsyra, lauryl- svavelsyra, naftalensulfonsyra, linolsyra, linolensyra eller liknande.

Föreningarna enligt uppfinningen framställs medelst en totalsyntes, som innefattar ett flertal steg enligt föl- jande reaktionsschema.

Reaktionsschema I NCH3 NCH3 Exempel l > C 0 steg (a) Cu 02 CH O CH30 Co2CH3 3 COZCH3 II 80Û3442f-4 10 C53 Exemgel l 9 NCHB H Steg (c) H 2 /f Cflzwfgfls 'cuzcnzon CH 0 CH 0 3 C02CH3 3 CHZOH III ' IV NCH 3 ~Ncu3 Exemgel 2 > CH 0 3 H0 ° ' o V I v: Exempel 3 ä”.

/NC O 1* Exempel 3 E C330 O CH30 VII VIII 8003442-4 ll í? * *<1 _NCHZJ\J Exempel 4 Steg Ia) > CH 0 CH Q 3 o 3 o IX X ucuz-Q H XI 0 VIII Exempel 5 Steg (a) CH 0 XII 8005442-4 12 en 0 JäsämæäLJL_¿> 3 steg (b) H0 O XIII XIV NCHáí NCH3 Exemgel 6 > 0 steg (a) CH O CHCOZCZHS 3 C02CH3 C830 cozcxa (-)-I II, (*)-serien 8003442-1 13 ~ C53 Ncs3 Exemgel 6 à *H Steg (c) / H /. / ficgzçgzgzgs CB O ”cxzcuzoa 3 cH30 COZCH3 cxzon (-)-111 (-)-Iv O F NCHB NICI < C-)-V (-)-v11 NR H cxso 0 ca o (-)-VIII 8003442-4 14 Nca -<] 2 Exem el 8 steë2T5T%> HO o (-)-xx Det ovan skisserade förfarandet innebär således att man i tur och ordning (A) behandlar en förening med formeln NH R O O vari R4 är lägre alkyl, med ett alkylerings- eller acy- leringsmedel med formeln X - (Z) - W vari W är väte, lägre alkyl, cyklopropyl eller cyklobutyl och vari Z är H -C- eller -CH2- och X är klor, brom eller jod, i ett inert organiskt lös- ningsmedel i närvaro av en lämplig bas för framställning av en förening med formeln N-(Z)-W 4 XXII R 0 0 vari R4, Z och W har ovan angivna betydelser, och att man i det fall Z är en karbonylgrupp 7 (B) behandlar föreningen XXII med ett reduktionsmedel, som utgörs av litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, di- boran eller natrium-bis(2-metoxietoxi)aluminiumhydrid, i 8003442-4 ett inert organiskt lösningsmedel för framställning av en förening med formeln -cuz-w R-:o xxIII O vari R4 och W har ovan angivna betydelser,och att man, om så önskas (C) spjälkar eterfunktionen i förening XXII eller före- ning XXIII med natriumtioetoxid, bromvätesyra, bortri- fluorid eller pyridinhydroklorid i ett inert organiskt lösningsmedel för framställning av en förening med formel: N-(Z)-W H° xxIv 0 vari Z och W har ovan angivna betydelser,och att man, om så önskas (D) acylerar föreningen XXIV med ett acylerande derivat av en syra med formeln vari R5 är lägre alkyl,.i ett inert orga- niskt lösningsmedel för framställning av en förening med formeln.

N-(m-w XXV R 0 0 vari R5, Z och W har ovan angivna betydelser. 8003442-4 16 I utgångsmaterialet XXI för ovan angivna förfarande kan R4 vara lägre alkyl. I reaktionsschemat I ovan innehåller det initiella utgångsmaterialet (I) en metoxigrupp i mot- svarande ställning och ger således den förening med for- meln VIII som även innehåller en metoxigrupp i motsvaran- de ställning (dvs. en förening med formeln XXI, vari R4 är metyl), för användning såsom utgângsmaterial vid ovan angivna förfarande. Föreningar med formeln XXI, vari R är en annan lägre alkylgrupp än metyl, kan framställas utgående från förening VI i reaktionsschema I ovan i en- lighet med nedan angivna reaktionsschema, som åskådliggör framställningen av motsvarande etoxiförening. Motsvarande propoxiförening, butoxiförening, etc. kan framställas på liknande sätt genom användning av den lämpliga allylhali- den ifråga, exempelvis propyljodid eller butyljodid.

Reaktionsschema II N-C33 N-CH3 Exemgel 9; Steg (a) R H° - cnñco 0 0 vI XXVI XXVIII 8003442-4 17 O I N Joe-G flfl Exempel 9 ä CH5C}&p _ Steg (e) O CH3CH2O èï] xxxx xxx Alternativt kan produkter med formeln XXXV, vari R2 är en annan lägre alkoxigrupp än metoxi, framställas utgående från föreningen med formeln VIII i enlighet med nedan an- givna reaktionsschema, som åskådliggör framställningen av den förening med formeln XXXV vari Rl är cyklopropylmetyl och R2 är etoxi.

Reaktionsschema III NH NH Exempel 10 Steg (a) à cnšo H° O O XXXI VII S”.

N-C~< 0 N 'è Exempel 10 > CH3CH20 Steg (c) L\o HO XXXIII O XXXII 8003442-4 1 e N-cH2'-<] cxšqngo XXXIV Med uttrycket “inert organiskt lösningsmedel" avses i föreliggande sammanhang ett organiskt lösningsmedel, som icke deltar i reaktionen i annan utsträckning än att det kvarstår oförändrat efter reaktionen. Dylika lösningsme- del är metylenklorid, kloroform, dikloretan, tetraklor- metan, bensen, toluen, eter, etylacetat, xylen, tetra- hydrofuran, dioxan, dimetylacetamid, dimetylformamid och liknande, när en syrahalid utnyttjas. När en alkylerings- reaktion utförs kan det inerta lösningsmedlet även innefat- ta lägre alkanoler, Såsdn lïletanol, etanol, n-propanøl, isopro- panol och liknande.

Uttrycket "lämplig bas" innefattar oorganiska salter, så- som NaOH, KOH, KZCO3, Na2CO3, NaHCO3, KHCO3 och liknande, och sådana tertiära aminer som vanligtvis utnyttjas som protonacceptor vid acyleringsreaktioner. Dylika aminer är tri(lägre alkyl)aminer, exempelvis trimetylamin , trietyl- amin och liknande, pyridin, dimetylanilin, N-metylpiperi- din och liknande.

Godtagbara inerta lösningsmedel för användning i reduk- tionssteget (B) vid förfarandet ovan innefattar bl.a. dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran, bensen, xylen, toluen och liknande.

Samtliga föreningar enligt föreliggande uppfinning är nya och värdefulla på grund av sina egenskaper såsom analge- tiska medel och/eller narkotikumantagonistmedel eller så- som mellanprodukter vid framställning av föreningar med dessa biologiska egenskaper. Vissa av dessa föreningar upp- 8003442-4 19 visar även potent antitussiv verkan eller ADH (diure- tísk antihormon)-inhiberande verkan.

Det är väl känt inom narkotikumanalgetikaområdet att det är möjligt för vissa föreningar att uppvisa både agonist- och antagonistegenskaper. En agonist är en förening, som imiterar ett narkotikumanalgetikum och uppvisar analgetis- ka egenskaper. En antagonist är en förening, som motverka: de analgetiska och euforiska egenskaperna hos ett narkoti- kumanalgetikum. Det är möjligt för en förening att upp- visa båda dessa egenskaper. Ett bra exempel härpå är cyklazocin.

Försök in vivo har utförts med många av föreningarna en- ligt föreliggande uppfinning. I tabell l nedan anges det antal mg per kilo kroppsvikt som krävdes för att framkal- la en agonist- eller antagonistverkan hos 50% av de under- sökta mössen (ED50).

Tabell l Test- ED50 (mg/kg subkut.) 95% konfidensintervall förening Agonist-verkan Antagonist-verkan Fenylkinon- Oximorfon 2 inducerade "Straub Tail" konvulsioner )-V 1,32 >20 )-vI 0,34 >40 )-vIII ~ 40 >40 )-X 0,38 10 )-XI 0,037 0,76 »XIII 0,38 ~1s J-xïv 0,015 ~ 6 )-X 0,14 av 6 )-xI 0,028 0,44 I I+ l+ I+ l+ l+ l+ l-l- eøsßßaêßeææ 8003442-4 20 (l) 50% reduktion av antalet fenylkínoninducerade konvulsioner Åšiegmund, E.A. gt al.: Prcc. Soc.

Biol. & Med. gå (1957) 7227. (2)_ Antagonism av oximorfoninducerad (2 mg/kg sub- kutant) “Straub Tail" hos 50% av mössen.

Vid mera utförliga provningar jämfördes en föredragen förening enligt föreliggande uppfinning, nämligen före- ningen (-)-l7-cyklopropylmetyl-3-hydroxi-6-oxamorfinan- [T-)-Xl7, med buprenorfin, butorfanol och morfinsulfat med avseende på den analgetiska och antitussiva verkan och med buprenorfin, butorfanol och naløxon med avseende på antagonistverkan.

Tabell 2 nedan visar att de analgetiska potenserna av samtliga tre antagonistanalgetika var ungefärligen lika vid subkutan administrering, medan den orala potensen av (-)-XI var uttalat bättre än för butorfanol och lik- värdig med potensen av buprenorfin. Det orala/parenterala analgetiska potensförhållandet för (-)-XI var jämförbart med samma förhållande för buprenorfin och ungefärligen tio gånger bättre än förhållandet för butorfanol. De parenterala/intraventrikulära potensförhållandena anty- der att (-)-XI och butorfanol penetrerar järnblodbarriä- ren snabbare än både morfin och buprenorfin och i ungefär- ligen samma grad jämfört med varandra.

Tabell 3 visar att (-)-XI är ca två gånger så potent som butorfanol när det gäller att blockera verkningarna av opioiderna, oximorfon och morfin. En jämförelse av de orala /parenterala potensförhållandena med avseende på antago- nistaktiviteten visar även att det orala/parenterala för- hållandet av (-)-XI är överlägset förhållandet av butor- fanol och är ungefärligen lika med förhållandet av bupre- norfin. De mycket låga orala/parenterala potensförhållan- dena för naloxon är i överensstämmelse med dess relativa frånvaro av oral verkan hos människa utom i ytterst höga_ doser. 8003442-'4 21 mb Hmvmww M >z>HnmHHmW Z wo | Bw\rw Amww wo:mwnw:mw:nmH fiobdnwmwoømfi row wo Wo=<=Hmwo:mfi row wo mnmärmwwmømm md wunn wo : _ Ecm nwnnm rom Hwnnm wofimnwsw wav! mcvl wav! mzdwnnmsn wo Cnmzn mflvwflnmøn wc Fcnmdn wcdrcnwnn wo Fcnmnn AIVINH o.O~w o.wo fiw o.oN~ owmw ww o.oom o.H~ Hm wflwflmfloflmwb ovomw okw Hu o-øww Dvwm wN ovoow i. oiuw I. __; Wflnoflmwflofi o~O»w www www 0.0ßc N.H mw ovowm o~mw mm Zofimwnlmoß ouwm w~H HN o.~o H.o wo ovww m.~ wa H=nnm wnnn dmfln. ^|v|NH Ouooww Nw wcwnwsofimwø o.ooo» mw wcnoflmwsow c.oøwu N» Zoflmwslmoß o.oowN ww 8003442- 4 22 Tabell 3 ANTAGONIST-AKTIVITET EDSO - mg/kg (952 konfidensintervall) Oxímorfonínducerad po Morfin-antagonism po Förening "Straub Tail" Råttsvansvíftning sub sub- subkutant po kut. subkutant po kut.

(-) -XI 0 , 44 14 32 0 , 26 ~ 3 12 Butorfanol 0,98 55 56 0,43 22 51 Buprenorfín 0,46 EB -~ 0,063 0,92 15 Naloxon 0,09 13 144 0,010 2,7 270 EB = ej bestämd Tabell 4 nedan visar att (-)-XI är ett potent antitussivt medel vid test på icke-anestetiserad hund utnyttjande subku- tan administrering. Dess ED50-värde antyder att den är l,7 gånger så potent som butorfanol och ungefärligen 7 gånger så potent som morfinsulfat vid subkutan administre- ring. Föreningen synes vidare ha en signifikant längre aktivitetsduration än både butorfanol och morfinsulfat. 8003442-4 23 Tabell 4 Jämförande antitussiva verkningar av (-)-XI, butorfanol och morfinsulfat på icke-anestetiserad hund Förening och Procentuell inhibering av hostsvar dos (mg/kg subk.) N 15 so 60 120 180 240 300 min But°rfan°11 0,1 5 90 96 92 s4 04 41 za Morfin-so42 0,1 0 sz 70 es 67 41 41 32 (-)-x13 0,05 1 100 100 100 100 100 100 100 (-)-X1 0,02 3 90 99 se 70 67 67 64 <->-x1 0,01 2 se se se se sz so 24 (-)-XI 0,005 1 1 sz 1s 41 41 av sa l En 0,01 mg/kg subk; ZED = 0,04 mg/kg subk. 50 50 3 ED 0,006 mg/kg subk. 50 De orala antitussiva ED50-värdena för ovan tre angivna föreningar på icke-anestetiserad hund har fastställts vara följande: Butorfanol EDSO = 0,32 mg/kg po Morfinsulfat ED50 = 0,62 mg/kg po (-)-XI EDSO = 0,04 mg/kg po Dessa värden antyder att (-)-XI är 8 gånger så potent som butorfanol och 16 gånger så potent som morfinsulfat vid oral administrering.

Buprenorfin och föreningen (-)-XI testades även med av- seende på fysikalisk beroendeframkallning hos möss. Vid primärförsök avseende fysikalisk beroendeframkallning uppvisade möss, som hade behandlats under tvâ dygn med upprepade subkutana injektioner av antingen (-)-XI eller 8003442-4 24 buprenorfin, icke abstinens vid tillförsel av naloxon.

Ingendera förening uppvisade således någon fysikalisk be- roendeframkallning vid denna testmodell. Föreningarna testades därefter såsom ersättningsmedel för morfin på morfinberoende möss. Föreningen (-)-XI visade inget tecken på att ersätta morfin i doser om 3-54 mg/kg sub- kutant. Försöken visade emellertid att buprenorfin full- ständigt ersatte morfin vid doser om l mg/kg subkutant eller därunder. På basis av denna testmodell kan fast- slås att det fysikaliska beroendeframkallandet av före- ningen (-)-XI hos människa är noll eller av mycket ringa grad. Djurförsöksdata antyder emellertid att buprenorfin är morfinliknande hos människa.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utfö- ringsexempel, vari temperaturangivelserna avser Celsius- grader.

Exemgel l 3-metoxi-l7-metyl-6-oxamorfinan (V) CH3 CH 0 (a) ll-karbetoximetylidin-6-karbometoxi-8-metoxi-3- metyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-bensazocin (II) En lösning av 9 g (0,04 mol) trietylfosfonoacetat i 50 ml bensen sattes långsamt till en suspension av 1,92 g av en 50% dispersion av Nafl i mineralolja (0,04 mol) i 50 ml bensen och blandningen omrördes under 45 minuter. En lös- ning av ll,6 g (0,04 mol) 6-karbometoxi-8-metoxi-3-metyl- ll-oxo-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-bensozacin ÅTI), 8ÛÛ3442'4 25 framställd medelst förfarandet enligt exempel 5 i den amerikanska patentskriften 4 016 1617 1 so m1 bensen tillsattes och blandningen omrördes på oljebad vid 450 under 3 timmar. Blandningen fick svalna över natten (18 timmar) och späddes därefter med lO0 ml vatten.

Bensenskiktet avskildes, tvättades med en mättad nat- riumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat, fil- trerades och koncentrerades. Återstoden upptogs i aceto- nitril, tvättades med n-pentan och koncentrerades för er- hållande av 14 g av en olja. Gasvätskekromatografi-ana- lys antydde att materialet innehöll ca 88% av en bland- ning av isomerer av den i rubriken angivna föreningen. (b) lhl-karbetoximety1-6-karbometoxi-8-metoxi-3-metyl- l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-bensazocin (III) Det i steg (a) framställda råmaterialet (II, 14 g) upp- togs i 200 ml etanol och hydrerades vid ett tryck av 3,15 kgkmg unkn'användning av 3,5 g av en katalysator bestå- ende av lO% palladium på kol till dess den teoretiska mängden väte hade upptagits (efter ca 40 timmar). Kata- lysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet kon- centrerades, varvid man erhöll ett kristallint material.

Detta material omkristalliserades ur etanol-vatten, varvid man erhöll 8 g av den rena i rubriken angivna föreningen; gasvätskekromatografi-analys antydde en renhet överstigan- de 98%; smältpunkt 117-11s°.

Analys Beräknat för C20H27NO5: C 66,46 H 7,53 N 3,88.

Funnet: C 66,17 H 7,38 N 3,98. 8003442-4 26 (c) lld-(2'-hydroxietyl) -6-hydroximetyl-8-metoxi-3- metyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-bensazocin (IV) En lösning av4,lg(0,0ll4 mol) av produkten (III) från steg (b) i tetrahydrofuran sattes till en suspension av 1,7 g LiAlH4 i l00 ml tetrahydrofuran. Denna blandning återloppskokades under 19 timmar. Efter kylning behandla- des denna blandning försiktigt med 5 ml av en mättad vattenlösning av natriumsulfat och uppvärmdes under om- röring till dess det fasta materialet hade blivit vitt.

Detta fasta material avlägsnades därefter genom filtre- ring och filtratet koncentrerades. Den kristallina åter- stoden omkristalliserades ur en l0:l-blandning av aceton och metanol, varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 161-1620.

Analys Beräknat för Cl7H25NO3: C 70,07 H 8,65 N 4,81.

Funnet: C 70,43 H 8,76 N 4,64. (d) 3-metoxi-17-metyl-6-oxamorfinan (V) ll,6 g (0,04 mol) av det i steg (c) framställda materialet (IV) behandlades med 100 ml l0N svavelsyra och upphetta- des 4 timmar på ångbad. Lösningen kyldes i isbad, alkali- serades med koncentrerad ammoniumhydroxid och extrahera- des med metylenklorid. Extrakten torkades över magnesium- sulfat, filtrerades och koncentrerades. GLC-analys av den erhållna oljan antydde ofullständig omsättning. Förfaran- det owæxupprepades, varvid man erhöll en olja (9,8 g), som vid GLC-analys visade sig ha en renhet av ca 99%. Denna olja omvandlades till ett hydrokloridsalt i 2-propanol; smältpunkt 255-2600 (sönderdelning). 8003442-4 27 Analys Beräknat för Cl7H23NO2-HC1: C 65,91 H 7,80 N 4,53.

Funnet: C 65,57 H 7,83 N 4,39.

Exemgel 2 3-hydroxi-17-metyl-6-oxamorfinan (VI) CH3 H0 VI 0 En blandning av 0flw2nwl av produkten (V) från exempel 1, (steg (d)), och 0,03 mol natriumtioetoxid (framställd ut- gående från natriumhydroxid och etylmerkaptan) i 30 ml dimetylformamid återloppskokades 3 timmar under kväve.

Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck. Den kyl- da återstoden behandlades med vatten, surgjordes med ättiksyra, alkaliserades därefter med kaliumkarbonat och extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades över natriumsulfat, filtrerades och koncentrerades. Återstoden kristalliserades ur acetonitril och omvandlades därefter till ett fumaratsalt i l-propanol (NMR-analys antydde 3/4 fumarsyra per mol bas), smältpunkt 213-2230 (sönder- delning).

Analys Beräknat för Cl6H2lN02~3/4 (C4H4O4): C 65,87 H 6,99 N 4,05.

Funnet: C 65,36 H 7,22 N 3,84; H20, 0,76. 8003442-4 28 Exemgel 3 3-metoxi-6-oxamorfinan (VIII) ¿ NH CHSO VIII En âterloppskokande blandning av 0,029 mol av produkten (V) från exempel 1, steg (d), (erhâllen utgående från 8,9 g av hydrokloridsaltet) och 10 g kaliumkarbonat i 100 ml toluen behandlades med en lösning av 13,5 g (0,086 mol) fenylklorformiat i 50 ml toluen. Denna blandning åter- loppskokades under 40 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och behandlades med vatten. Skikten separerades och det organiska extraktet tvättades med en mättad natriumklorid- 2 lösning, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades, varvid man erhöll l7-karbofenoxi-34me- toxi-6-oxamorfinan (VII) i form av en råprodukt. Detta material behandlades med en blandning av 400 ml 2-propa- nol, 100 ml vatten och 48 g kaliumhydroxid och återlopps- kokades under 40 timmar. 2-propanolen avlägsnades under reducerat tryck. Återstoden späddes med vatten och extra- herades med metylenklorid. Extrakten torkades över magne- siumsulfat, filtrerades och koncentrerades, varvid man er- höll den i rubriken angivna föreningen som en råprodukt, som renades i form av vätefumaratsaltet genom omkristal~ lisation i l-propanol; 9,8 g, smältpunkt 231-2330.

Analys Beräknat för Cl6H2lN02°C4H4O4: C 63,98 H 6,71 N 3,73.

Funnet: C 64,19 H 6,94 N 3,71. i 8003442-4 29 Exempel 4 l7-cyklopropylmetyl-3-hydroxi-6-oxamorfinan (XI) auf-Q no XI o (a) l7-cyklopropylmetyl-3-metoxi-6-oxamorfinan (X) En lösning av den fria basen av produkten (VIII) från exempel 3 (0,005 mol erhållna från 1,9 g av vätefumarat- saltet) i 30 ml metylenklorid och 1,5 ml trietylamin be- handlades med en lösning av 0,58 g (0,0055 mol) cyklo- propylkarbonylklorid i 5 ml metylenklorid. Efter omrö- ring 2 timmar behandlades denna blandning med utspädd klorvätesyra. Skikten separerades och metylenkloridskik- tet tvättades med vatten. Vattenskikten extraherades med tvâ ytterligare portioner av metylenklorid. Extrakten kom- binerades, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades, varvid man erhöll l7-cyklopropylkarbonyl- 3-metoxi-6-oxamorfinan (IX) såsom en olja. Denna olja upp- löst i 20 ml tetrahydrofuran sattes till en suspension av 0,57 g litium-aluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran.

Blandningen återloppskokades under 18 timmar. Till den kylda blandningen sattes försiktigt 1,8 ml av en mättad vattenlösning av natriumsulfat och några droppar utspädd natriumhydroxid. Reaktionsblandningen uppvärmdes till des: det fasta materialet hade blivit fullständigt vitt. Fast natriumsulfat tillsattes och det fasta materialet avlägs- nades genom filtrering och tvättades väl med etylacetat.

Koncentrering av filtraten gav 1,5 g av den i rubriken an- givna produkten, som omvandlades till ett hydrokloridsalt i etanol (1,5 9); Smältpunkt 259-264°. 8005442-4 30 Analys Beräknat för C20H27NO2-HCl: C 68,66 H 8,08 N 4,01.

Funnet: C 68,38 H 8,02 N 4,02. (b) l7-cyklonronylmetyl-3-hydroxi-6-oxamorfinan (XI) Produkten (X) från steg (a) avmetylerades för framställ- ning av den i rubriken angivna produkten under användning av natriumtioetoxid i dimetylformamid, varvid det i exem- pel 2 beskrivna allmänna förfarandet användes. Den erhåll- na produkten omvandlades till ett hydrokloridsalt i 2- propanol, som innehöll några droppar vatten; smältpunkt 1400 (sönderdelning av hydratet).

Analys Beräknat för Cl9H25N02-HCl-l/2 (H2O): C 66,17 H 7,89 N 4,06; H20, 2,55.

Funnet: C 66,00 H 7,78 N 4,01; H20, 2,83.

Exemgel 5 l7-cyklobutylmetyl-3-hydroxi-6-oxamorfinan (XIV) enl-O 'x no ' xxv o (a) 17-cyklobutylmetyl-3-metoxi-6-oxamorfinan (XIII) Det allmänna förfarandet enligt exempel 4, steg (a), upp- repades med undantag av att den däri använda cyklopropyl-ä 8003442-4 31 karbonylkloriden ersattes med en ekvimolär mängd cyklo- butylkarbonylklorid. Den i rubriken angivna föreningen renades såsom hydrokloridsaltet i etanol; smältpunkt 202- 2oe°.

Analys Beräknat för C2lH29N02'HCl: C 69,31 H 8,31 N 3,85.

Funnet: C 69,38 H 8,56 N 4,02. (b) 17-cyklobutylmetyl-3-hydroxi-6-oxamorfinan (XIV) Produkten (XIII) från steg (a) avmetylerades för fram- ställning av den i rubriken angivna produkten under an- vändning av natriumtioetoxid i dimetylformamid, varvid man använde det i exempel 2 beskrivna allmänna förfaran- det. Den i rubriken angivna produkten renades såsom en kristallin bas i 95% etanol; smältpunkt 197-1980.

Analys Beräknat för C20H27NO2: C 76,64 H 8,68 N 4,47.

Funnet: C 76,60 H 8,51 N 4,51.

EXGITIDQ l 6 (-)-3-metoxi-l7-metyl-6-oxamorfinan [Y-)-Y] CH 0 (-)QV 8003442-4 32 (a) ll-karbetoximetylidin-6-karbometoxi-B-metoxi-3- metyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-bensazocin ÅII, (~)~isomer-serie? Det allmänna förfarandet enligt exempel l, steg (a), upprepades med undantag av att den däri använda race- miska 6-karbometoxi-8-metoxi-3-metyl-ll-oxo-l,2,3,4,5,6- hexahydro-2,6-metano-3-bensazocinen (I) ersattes med en ekvivalent mängd av motsvarande (-)-isomer (framställd enligt exempel 40 i den amerikanska patentskriften 4 016 167). Den i rubriken angivna produkten erhölls i ett 82% utbyte såsom en olja (ca 93% renhet) av en iso- mer (cis/trans)dubbelbindningsblandning, som användes direkt i efterföljande steg utan att den optiska vrid- ningen bestämdes. (b) (-)-lbdfiubenmdnetyl-6-karbometoxi-8-metoxi-3-mety1- l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-bensazocin [T-)-II§Z Produkten från steg (a) behandlades medelst förfarandet enligt exempel l, steg (b), för erhållande av den i rub- riken erhållna föreningen med smältpunkten 107-l08°; [ujš2-44,s°; ¿7=e_7šâ5-191° (c 1,0; metanol).

Analys Beräknat för C20H27NO5: C 66,46 H 7,53 N 3,83.

Funnet: C 65,94 H 7,42 N 3,71; H20, 0,53. (c) (-)-lldr(2'-hydroxietyl)-6-hydroximetyl-8-metoxi-3- metyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-bensazocin ip.) Produkten ÅR-)-II§7 från steg (b) behandlades medelst för- farandet enligt exempel 1, steg (c), för erhållande av den 8003442-4 33 i rubriken angivna produkten i ett 87% utbyte med smält- punkten 1ss-1as°; [åzjšz-smf; [ujšäs-zsf (c 1,15; kloroform).

Analys Beräknat för Cl7H25NO3: C 70,07 H 8,65 N 4,81.

Funnet: C 70,20 H 8,86 N 4,63. (d) (-)-3-metoxi-17-metyl-6-oxamorfinan ¿R-)-27 Produkten [R-)-IY7 från steg (c) behandlades medelst för- farandet enligt exempel l, steg (d) [Endast 4 timmars uppvärmning krävdeáf, för erhållande av den i rubriken an givna produkten i 89% utbyte. Den isolerades såsom ett vätemaleatsalt ur etylacetat-aceton med smältpunkten 156- 1s9°; ¿b4_71š2-1s,2°; ¿u_7šš51o2,3° (c 1,04; metanol).

Analys Beräknat för Cl7H23N02-C4H4O4: C 64,76 H 6,99 N 3,60.

Funnet: C 64,39 H 6,91 N 3,46.

Exemgel 7 (-)-3-metoxi-6-oxamorfinan ÅK-)-VIII? H C H3° m-vm 8003442-4 34 Det allmänna förfarandet enligt exempel 3 upprepades med undantag av att den däri använda 3-metoxi-l7-metyl-6- oxamorfinanen (V) ersattes med en ekvimolär mängd av mot- svarande (-)-isomer (framställd enligt exempel 6) för framställning av den i rubriken angivna föreningen. Den isolerades såsom (+)-vätetartratet ur metanol med smält- punkten 252-2620 (sönderdelning); ¿ï{7š2 00; ¿É§]šš5-41,60 (c l,l7; vatten).

Analys Beräknat för Cl6H2lN02'C4H6O6: C 64,65 H 7,23 N 4,19.

Funnet: C 63,69 H 6,96 N 4,03; H20, 1,07.

Exempel 8 (-)-l7-cyklopropylmetyl-3-hydroxi-6-oxamorfinan [K-)-XI7 cnz-Q H0. (-)-xI 0 (a) (-)-l7-cyklopropylmetyl-3-metoxi-6-oxamorfinan ÅR-)-X7 Det allmänna förfarandet enligt exempel 4, steg (a), upp- repades med undantag av att den däri använda 3-metoxi-6- oxamorfinanen (VIII) ersattes med en ekvimolär mängd av motsvarande (-)-isomer (framställd enligt exempel 7 ovan) för framställning av den i rubriken angivna föreningen.

Den isolerades såsom ett kristallint (-)-vätetartrat-hemi- metanolat ur metanol med smältpunkten 190-l92°; [æ_7š2-49,s°; ¿Z:e]šâ5-17s° (c 1,02; vatten). 8003442-4 35 Analys Beräknat för C20H27NO2'C4H6O6'l/2(CH4O): C 61,36 H 7,36 N 2,92.

Funnet: C 61,03 H 7,39 N 2,77. (b) (-)-l7-cyklopropylmetyl-3-hydroxi-6-oxamorfinan LH-XQ Produkten [I-)-X7 från steg (a) avmetylerades medelst det i exempel 2 beskrivna allmänna förfarandet för framställ- ning av den i rubriken angivna produkten. Den renades så- som ett kristallint (-)-tartrat-hemihydrat ur metanol-vab ten med smältpunkten 243-2490 (sönderdelning); [azjšz -s1,1°; ßejšâs-zzsP (c 1,13; vatten).

Analys Beräknat för (Cl9H25NO2)2'C4H606'l/2(H2O): C 66,55 H 7,58 N 3,70 H20, 1,17.

Funnet: C 66,47 H 7,55 N 3,64 H20, 1,26.

Exemgel 9 3-etoxi-6-oxamorfinan (XXX) NH CX3CHè0 8003442-4 36 (a) 3-acetoxi-l7-metyl-6-oxamorfinan (XXVI) En blandning av 0,01 mol av produkten (VI) från exempel 3 (i form av den fria basen) och 20 ml ättiksyraanhydrid upphettades vid l00° under 2 timmar. Överskottet ättik- syraanhydrid avlägsnades under reducerat tryck. Återsto- den behandlades med utspätt natriumkarbonat och extrahe- rades med metylenklorid för erhållande av den i rubriken angivna föreningen. (b) 3-acetoxi-17-karbofenoxi-6-oxamorfinan (XXVII) En blandning av 0,01 mol av föreningen (XXVI) från steg (a) ovan, 4 g kaliumkarbonat och 0,03 mol fenylklorformi- at i 50 ml toluen återloppskokades under 24 timmar. Den kylda reaktionsblandningen behandlades med vatten. Toluen- skiktet avskildes, torkades över magnesiumsulfat, filtre- rades och koncentrerades för erhållande av den i rubriken angivna produkten såsom en oren olja, som användes di- rekt i efterföljande reaktion. (c) l7-karbofenoxi-3-hydroxi-6-oxamorfinan (XXVIII) En kyld lösning av 0,01 mol av föreningen (XXVII) från steg (b) ovan i 25 ml 2-propanol (ca 100) behandlades med en lösning av 3 g kaliumhydroxid i 25 ml vatten och omrör- des under kväve vid 100 under 2 timmar. Reaktionsbland- ningen surgjordes med fosforsyra och 2-propanolen avlägs- nades under reducerat tryck. Den vattenhaltiga blandningen extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen. (d) l7-karbofenoxi-3-etoxi-6-oxamorfinan (XXIX) En blandning av 0,005 mol av föreningen (XXVIII) från steg (c) ovan, 0,01 mol etyljodid och 2 g kaliumkarbonat i 20 ml g 8003442-4 37 acetonitril återloppskokades under 18 timmar. Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades. Återstoden be- handlades med vatten och extraherades med metylenklorid.

Extrakten torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades för erhållande av den i rubriken angivna föreningen. (e) 3-etoxi-6-oxamorfinan (XXX) En blandning av 0,005 mol av föreningen (XXIX) från steg (d) ovan, 6 g kaliumhydroxid, 75 ml 2-propanol och 20 ml vatten återloppskokades under 40 timmar. 2-propanolen av- lägsnades under reducerat tryck. Den erhållna blandningen extraherades med-metylenklorid. Extrakten torkades över natriumsulfat, filtrerades och koncentrerades för erhâllan de av den i rubriken angivna föreningen.

Exemgel 10 l7-cyklopronylmetyl-3-etoxi-6-oxamorfinan (XXXIV) (a) 3-hydroxi-6-oxamorfinan (XXXI) 3-metoxi-6-oxamorfinan (VIII) avmetylerades under använd- ning av natriumtioetoxid i dimetylformamid, varvid man an- vände det i exempel 2 beskrivna allmänna förfarandet för framställning av den i rubriken angivna produkten. (b) 17-cyklopropylkarbonyl-3-hydroxi-6-oxamorfinan (XXXII 0,005 mol av produkten (XXXI) från steg (a) och 1,5 ml trietylamin i 30 ml metylenklorid behandlades med en lös- ning av 0,0055 mol cyklopropylkarbonylklorid i 5 ml mety- lenklorid. Efter omröring 2 timmar behandlades blandningen med utspädd klorvätesyra. Skikten separerades, metylenklo- ridskiktet tvättades med vatten och vattenskikten extrahe- rades med två ytterligare portioner metylenklorid. De kom- 8003442-4 38 binerade metylenkloridskikten torkades över magnesiumsul- fat, filtrerades och koncentrerades för erhållande av den i rubriken angivna produkten. (c) l7-cyklopropylkarbonyl-3-etoxi-6-oxamorfinan (XXXIII) En blandning av 0,005 mol av produkten (XXXII) från steg (b), 0,006 mol etyljodid och 2 g kaliumkarbonat i 20 ml acetonitril återloppskokades 18 timmar. Blandningen fil- trerades därefter och filtratet koncentrerades. Återstoden behandlades med vatten och extraherades med metylacetat.

Extrakten torkades över natriumsulfat och koncentrerades för erhållande av den i rubriken angivna produkten. (d) l7-cyklopropylmetyl-3-etoxi-6-oxamorfinan (XXXIV) 0,005 mol av produkten (XXXIII) från steg (c) i 20 ml tetrahydrofuran sattes till en suspension av 0,57 g litium- aluminiumhydridj.20nfl tetrahydrofuran och blandningen återloppskokades under 18 timmar. Blandningen kyldes där- efter och 1,8 ml av en mättad natriumsulfatlösning och några droppar utspädd natriumhydroxid tillsattes försik- tigt. Blandningen uppvärmdes till dess det fasta materia- let hade blivit fullständigt vitt. Fast natriumsulfat till- sattes och det fasta materialet avlägsnades genom filtre- ring och tvättades väl med etylacetat. Filtratet och tvätt- vätskorna kombinerades och koncentrerades för erhållande av den i rubriken angivna produkten.

UPPGIFT OM INDUSTRIELLT TILLGODOGÖRANDE De N-substituerade 6-oxamorfinan-föreningarna enligt före- liggande uppfinning är analgetika och narkotikumanalgetika med låg begärlighet. De framställs medelst en totalsyntes utgående från 6-karbometoxi-8-metoxi-3-metyl-ll-oxo-l,2,3, 4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-bensazocin och erhålls icke e utgående från opiumalkaloider.

Claims (6)

8005442-4 39 Patentkrav

1. 6-oxamorfinaner enligt formeln N~R R O vari Rl är väte, lägre alkyl, cyklopropylmetyl eller cyklobm ylmetyl och R2 är väte eller lägre alkyl i form av de indiv: duella (+)- och (-)-isomererna och den racemiska blandningex och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

2. 6-oxamorfinaner enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Rl är väte, metyl, cyklopropylmetyl eller cyklo- butylmetyl och R2 är väte eller metyl, och farmaceutiskt ga tagbara salter därav.

3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, 2 att Rl är cyklobutylmetyl och R är väte, och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

4. (-)-isomeren av föreningen enligt krav 3 och farmaceu- tiskt godtagbara salter därav.

5. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att Rl är cyklopropylmetyl och R2 är metyl och farmaceutisk godtagbara salter därav.

6. (-)-isomeren av föreningen enligt krav 5 och farmaceu- tiskt godtagbara salter därav.