Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dziesieciowodoroizochino- liny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklopropylometylowy lub dyklobutylome- tylowy, a R' oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 5 atomach wegla, grupe hydroksylowa lub grupe alkanoiloksylowa, w której rodnik alkilowy za¬ wiera 1—3 atomów wegla, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków zkwasami. 10 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne ja¬ ko srodki znieczulajace agonistyczne i antagoni- styczne.Wiadomo juz od dawna, ze nieznaczne zmiany *5 chemiczne w czasteczce morfiny prowadza do otrzymywania agonistycznych srodków znieczula¬ jacych o silnie zróznicowanej mocy dzialania i o róznej zdolnosci powodowania nalogu. Na przyk¬ lad kodeina, bedaca eterem metylowym morfiny, 20 jest stosunkowo lagodnym srodkiem znieczulaja¬ cym agonistycznym, o malej tendencji powodowa¬ nia nalogu. Z drugiej zas strony heroina, bedaca dwuacetylowa pochodna morfiny, jest silnym srodkiem agonistycznym i w bardzo znacznym 25 stopniu powoduje wpadanie w nalóg. Poza tym, juz w roku 1915 Pohl stwierdzil, ze jezeli rodnik metylowy przy atomie azotu w kodeinie zastapi sie rodnikiem allilowym, to otrzymana N-allilo- norkodeina ma antagonistyczne dzialanie narko- 30 tyczne. W roku 1940 otrzymano syntetycznie N-al- lilonormorfine, zwana nalorfina i stwierdzono, ze ma ona wysoce specyficzna zdolnosc przeciwdzia¬ lania oslabiajacemu wplywowi morfiny. Inne pro¬ ste zmiany chemiczne w czasteczce morfiny umo¬ zliwiaja wytwarzanie wielu cennych leków i dzie¬ ki temu mozna uzyskiwac srodki silnie znieczu¬ lajace i/lub o mniejszym dzialaniu powodujacym wystepowanie nalogu.Poza zmianami pierscienia morfiny na drodze chemicznej, w takim samym celu prowadzono i inne próby, mianowicie wytworzono ^zwiazki o czesciowej tylko budowie morfiny. Takim zwiaz¬ kiem jest na przyklad meperydyna, szeroko sto¬ sowana jako srodek znieczulajacy. Opracowano tez szereg innych zwiazków majacych czesciowa struk¬ ture morfiny i niektóre z nich maja dobre wla¬ sciwosci znieczulajace, a inne, zwlaszcza z rodni¬ kiem allilowym przy atomie azotu, dzialaja anta- gonistycznie narkotyzujaco. Spodziewano sie przy tym, ze w ten sposób bedzie mozna wytwarzac zwiazek o czesciowej budowie morfiny majacy zarówno agonistyczne jak i antagonistyczne dzia¬ lanie narkotyzujace, przy czym dzieki tej drugiej wlasciwosci zwiazek taki mialby znacznie zmniej¬ szona sklonnosc powodowania nalogu. Dwa nie¬ dawno opracowane srodki znieczulajace, a mia¬ nowicie pentazocyna i fenazocyna, wykazuja za¬ równo dzialanie antagonistyczne jak i agonistycz¬ ne, ale w pewnej mierze powoduja powstawanie 98 2183 nalogu zwiazanego z przyjmowaniem srodków nar¬ kotyzujacych.Jednym ze zwiazków o czesciowej strukturze morfiny moze byc dziesieciowodoroizochinolina z grupa hydroksylowa przylaczona do atomu wegla, 5, znajdujacego sie w miejscu polaczenia obu pier- "" scieni, w pozycji para do atomu azotu. Próba wy¬ twarzania takiego zwiazku jest opisana przez Boe- kelheide w J. Am. Chem. Soc. 69, 790 (1947). W publikacji tej opisano zwiazki, które zgodnie z ów- lfl czesna nomenklatura okreslano jako 10-fenylodzie- sieciowodoroizochinoliny. Sam proces tej syntezy jest jednak niedogodny, a jego przebieg niezbyt jasny. Proces wytwarzania dziesieciowodorochino- lin alkilowanych w pozycji 8 lub 10 jest opisany 15 przez Sugimoto i inn., J. Pharm. Soc. Japon. 75, 177J1965), CA. 1956 18146. W publikacji tej jako zwiazek o czesciowej strukturze morfiny wymie¬ niono 10-/m-hydroksyfenylo/3-metyloizochinoline, która zgodnie z obecnie stosowanym nazewnic- twem okresla sie jajco l-metylo-3a-/m-hydroksy- fenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochino- line, ale nie podano syntezy tego zwiazku. W pu¬ blikacji tej faktycznie nie opisano wytwarzania zadnej dziesieciowodoroizochinoliny, lecz jedynie wytwarzanie analogów dziesieciowodorochinoliny.W belgijskim opisie patentowym nr 802557 opi¬ sano ogólna metode wytwarzania podstawionych — przy azocie 3a-fenylodziesieciowodoroizochinolin, a w szczególnosci 3a-fenylo-, 3a-/m-metoksyfeny- lo/- i 3a-/m-hydroksyfenylo/-l-metylodziesieciowo- doroizochinolin, 3a-/m-metoksyfenylo/- i 3a-/m-hy- droksyfenylo /-1-fenyloetylodziesieciowodoroizochi- nolin i. 1-cykloheksylornetylo-3a-fenylodziesiecio- % wodoroizochinoliny. Aczkolwiek opisano ogólnie N- -cykloalkilometylo-3a-podstawione-fenylodziesiecio- wodorochinoliny, to jednak nie opisano wytwa¬ rzania zadnego z tych zwiazków. Najbardziej zbli¬ zonymi zwiazkami, które wytworzono i zbadano, sa 3a-/m-hydroksyfenylo/-dzeisieciow©doroizochino- lina i 3a-/m-metoksyfenylo/-dziesieciowodoroizo-~ - chinolina, przy czym zwiazki te dzialaja agoni- ' stycznie znieczulajaco, ale nie maja wlasciwosci antagonistycznych. 45 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasci¬ wosci znieczulajace zarówno agonistyczne jak i antagonistyczne.Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri R' maja wy- 50 zej podane znaczenie sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R" oznacza grupe hydroksyl Iowa lub alkoksylowa, z halogenkiem cykloalki- lokarbonylowym o ogólnym wzorze R"'—C/OZX, w 55 którym R"' oznacza rodnik cyklopropylowy lub cyklobutylowy a X oznacza atom chlorku lub bro¬ mu, a ^nastepnie redukuje sie grupe karbonylowa, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza grupe hydroksylowa, ewen- M tualnie przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1, w którym R' oznacza grupe alkoksylowa lub alka- noiloksylowa.Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza grupe alkoksy- w 4 Iowa lub hydroksylowa, przy czym te ostatnie sa najcenniejsze.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz-. ku ewentualnie przeprowadza sie w ich sole ad¬ dycyjne z kwasami, które daja sole dopuszczalne farmakologicznie. We wzorze 1 symbol R' jako rodnik a1koksyIowy o 1—3 atomach wegla ozna¬ cza grupe metoksylowa, etoksylowa lub propoksy- lowa, a jako grupe alkanoiloksylowa oznacza gru¬ pe acetoksylowa, propionoksylowa lub butyroksy- lowa.Farmakologicznie dopuszczalne sole aminowych zasad ó wzorze 1 wytwarza sie z takimi kwasami nieorganicznymi jak na przyklad kwas solny, azo¬ towy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodo- wodorowy, azotawy lub fosforawy, albo z kwasa¬ mi organicznymi, w tym równiez z kwasami ali¬ fatycznymi jedno- lub dwukarboksylowymi, pod¬ stawionymi fenylokarboksylowymi, hydroksyalka- nodwukarboksylowymi, aromatycznymi lub alifa¬ tycznymi i aromatycznymi kwasami sulfonowymi.Takimi farmakologicznie dopuszczalnymi solami sa na przyklad siarczany pirosiarczany, wodoro¬ siarczany, siarczyny, wodórosiarczyny, azotany, fo¬ sforany, jedno- lub dwuwodorofosforany, metafo- sforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, fluorki, octany, propioniany, kapryniany, kapry- lany, akrylany, mrówczany, izomaslany, kapronia- ny, enatoniany, propiolany, szczawiany, malonia- ny, bursztyniany, suberymiany, sebacyniany, fu- marany, maleiniany, sole kwasu migdalowego, bu- tynodwukarboksylowego-1,4 heksynodwukarboksy- lowego-1,6, benzoesowego, chlorobenzoesowego, me- tylobenzoesowego, dwunitrobenzoesowego, hydro- ksybenzoesowego, metoksybenzoesowego, ftalowe¬ go, tereftalowego, kwasów benzenosulfonowych, toluenosulfonowych, chlorobenzenosulfonowych, ksylenosulfonowych, kwasu fenylooctowego, feny- lopropionowego, fenylomaslowego, cytrynowego, mlekowego, p-hydroksymaslowego, glikolowego, jablkowego, winowego-, metanosulfonowego, pro-r panosulfonowego, naftalenosuifonowego- i lub naf- talenosulfonowego-2.Podstawniki czlona laczacego, mianowicie rod¬ nik fenyIowy w pozycji 3a, podstawiony w pozy¬ cji meta oraz wodór w pozycji 7a, moga znajdo¬ wac sie wzgledem siebie w polozeniu cis lub trans, to znaczy oba podstawniki moga byc po tej samej „stronie" pierscienia dziesieciowodoroizochi¬ noliny (cis) lub po „stronie" przeciwnej (trans).Poza tym oba atomy wegla w pozycjach 3a i 7a sa niesymetryczne, na skutek czego kazdy zwiazek 0 wzorze 1 moze wystepowac w postaci 4 optycz¬ nyeh" izomerów, jako pary cis-dl i trans-dl. Wzór 1 obejmuje zarówno izomery optyczne, racematy cis-dl i trans-dl i poszczególne enancjomery, to jest wszystkie znane izomery, przy czym zarówno poszczególne izomery jak i ich mieszaniny sa uzy¬ teczne jako srodki znieczulajace o dzialaniu ago- nistycznym lub antagonistycznym, aczkolwiek po¬ miedzy tymi izomerami moga byc duze róznice w sile dzialania znieczulajacego agonistycznego lub antagonistycznego. Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1 o konfiguracji trans, to jest para racemiczna trans-dl- i poszczególne-• 5' izomery trans, z których trans-1 maja wlasciwo¬ sci najcenniejsze.Schematy 1 i 2 przedstawiaja przebieg reakcji stosowanych do wytwarzania produktów wyjscio¬ wych o wzorze 2, przy czym niektóre z reakcji przedstawionych na tych schematach stosuje sie równiez do przeprowadzania grupy hydroksylo¬ wej R' w zwiazku o wzorze 1 w grupe alkoksy- lowa lub alkanoiloksylowa. 2- /|3-cyjanoetylo/-2-/m-metoksyfenylo/-cyklohek- sanon, wytwarzany' na przyklad metoda Boekel- heide, J. Am. Chem. Soc. 69 790 (1947), poddaje sie hydrolizie i otrzymany w#olny kwas poddaje sie reakcji z chloromrówczanem etylu w obecno¬ sci trójetyloaminy i na otrzymany bezwodnik kwa¬ sowy dziala sie azydkiem sodowym. Otrzymany azydek acylowy rozklada sie w warunkach powo¬ dujacych przegrupowanie Curtiusa, przy czym otrzymuje sie izocyjanian, który przez utrzymy¬ wanie w stanie wrzenia z kwasem w srodowisku wodnym przeksztalca sie w imine o wozrze 3 (schemat 1).Pierwsze stadium procesu, to jest hydrolize po¬ chodnej cykloheksanonu, prowadzi sie korzystnie w silnie kwasnym, srodowisku, stosujac kwas mi¬ neralny, na przyklad 12n roztwór kwasu, solnego w 60—70°/o roztworze wodnym kwasu octowego.Mozna tez stosowac inne kwasy mineralne na przyklad siarkowy lub fosforowy, jak równiez . prowadzic reakcje bez dodatku kwasu octowego, tflydrolize te mozna wprawdzie prowadzic równiez. w srodowisku alkalicznym, ale wówczas trzeba stosowac ostrzejsze warunki procesu, w celu prze¬ prowadzenia amidu powstajacego jako produkt po¬ sredni, w wolny kwas\ Mozna tez stosowac roz¬ puszczalniki 9 wyzszej temperaturze wrzenia, na przyklad glikol dwuetylenowy.Drugi etap procesu, to jest wytwarzanie chlor¬ ku kwasowego lub.bezwodnika kwasowego, mozna prowadzic stosujac dowolny lagodnie dzialajacy srodek chlorujacy, na przyklad chlorek oksalilu, chlorek tionylu lub korzystnie chloromrówczan etylu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku, stosujac dodatek srodka wia¬ zacego chlorowodór, na przyklad trójetyloaminy.Reakcje otrzymanego chlorku lub bezwodnika kwasowego z azydkiem sodowym prowadzi sie w znany sposób, ale mozna tez za pomoca bezwod¬ nej hydrazyny wytwarzac najpierw hydrazyd, na który dziala sie kwasem azotowym, otrzymujac azydek acylowy. Produkt ten poddaje sie przegru¬ powaniu Curtiusa przez ogrzewanie w temperatu¬ rze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna w benzenie lub toluenie w ciagu 1—24 godzin. Przez zakwaszanie otrzymanego izocyjanianu otrzymuje sie bezposrednio pochodna 3H-indolu o wzorze 3.Do zakwaszania stosuje sie stezony kwas - mine¬ ralny, na przyklad solny lub siarkowy i ogrzewa w ciagu 12—r24 godzin. Produkt w postaci wol¬ nej zasady o wzorze 3 wyosobnia sie przez alka- 60 lizowanie mieszaniny poreakcyjnej na przyklad wodorotlenkiem sodowym lub weglanem sodowym.Otrzymany produkt stanowi 3a-/m-metoksyfenylo/- -3H-indol lub 3a-/m-metoksyfenylo/-3H-benzo[b"|- -pirol. 65 218 6 Zwiazek o wzorze ,3 metyluje sie otrzymujac z ilosciowa wydajnoscia sól iminiowa o wzorze 3a. po czym sól te poddaje sie reakcji z dwuazome- tanem, otrzymujac równiez z ilosciowa wydajno- scia sól azyrydyniowa o wzorze 4. Sól te podda¬ je sie przegrupowaniu, otrzymujac mieszanine izo¬ merów o wzorach 5a i 5b. Przez reakcje izomeru o wzorze 5a z wodorkiem borosodowym w kwasie octowym otrzymuje sie pochodna dziesieciowodoro- 0 izochinoliny o wzorze 6 lub 6a, przy czym otrzy¬ mana mieszanina zawiera glównie racemat trans-dl o wzorze 6. Równiez przez uwodnianie w obecno¬ sci tlenku platyny otrzymuje sie glównie racemat trans-dl, natomiast przez uwodornianie zwiazku 0 o wzorze 5a w obecnosci 5% palladu na weglu otrzymuje sie mieszanine racematów cis-dl i trans-dl (40—60), która mozna latwo rozdzielac wytracajac racemat trans-dl w postaci soli z kwa¬ sem pikrynowym, poniewaz racemat cis-dl nie J0 tworzy nierozpuszczalnego pikrynianu.Pierwsza z reakcji przedstawionych na schema¬ cie 2, to jest proces alkilowania zwiazku o wzo¬ rze 3, prowadzi sie korzystnie za pomoca cztero- fluoroboranu trójmetylooksoniowego, ale mozna stosowac i inne srodki alkilujace, na przyklad siarczan dwumetylu lub jodek metylu, po czym otrzymany siarczan lub jodek poddaje,sie reakcji z kwasem fluoroborowym. Sól czwartorzedowa o 0 wzorze 3a poddaje sie reakcji z dwuazometanem, otrzymujac, sól l-azonio-l-metylo-4-fenylowa, to jest m/podstawiony/-fenylotrójcyklo/4,2,l,01-9/dekan.Dwuazometan wytwarza sie in situ lub dodaje do roztworu w znany sposób. Sól azyrydyniowa o wzorze 4 poddaje sie przegrupowaniu przez ogrze¬ wanie -w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze okolo 200°C, przy czym dluzsze ogrzewanie w wyzszej temperaturze daje zasadniczo taka sama wydajnosc. Produkt przegrupowania, to jest sól 40 aminowa, traktuje sie alkaliami, takimi jak wo¬ dorotlenek sodowy lub weglan sodowy, otrzymu¬ jac N-metyloosmiowodoroizochinoliny o wzorach 5a i 5b (85—15) w postaci wolnych zasad. Przez reakcje tych zasad, jak wyzej wspomniano, otrzy- 45 muje sie odpowiadajace im dziesieciowodoroizochi- noliny o wzorach 6 i6a. % Zwiazki rodnika metoksylowego grupe wodorotlenowa, wy¬ twarza . sie przez odalkilowanie, na przyklad za 50 * pomoca bromowodoru w kwasie octowym.Zwiazki o wzorze 1, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze pochodna N-metylowa o wzorze 6 podda¬ je sie reakcji z chloromrówczanem fenylu, otrzy¬ mujac karbaminiah, przez którego hydrolize otrzy¬ muje sie drugorzedowa amine o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru. Przez alkilowanie tej drugorzedowej aminy znanym sposobem za po¬ moca odpowiedniego halogenku cykloalkilowego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklopropylometylowy lub cyklo- butylornetyIowy. Mozna tez przez reakcje drugo¬ rzedowej aminy z srodkiem acylujacym o wzorze cykloalkil—C/O/Cl wytwarzac amid, który nastep¬ nie redukuje sie za pomoca wodorku glinowolito-98 218 wego lub innego srodka redukujacego, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza grupe alkoksylowa nie bedaca grupa metyloksylowa, mozna wytwarzac stosujac jako produkt wyjscio¬ wy 2-/2-cyjanoetylo/-2-/m-alkoksyfenylo/-cyklohek- sanon, w którym grupe alkoksylowa stanowi gru¬ pa etoksylowa lub propoksylowa, albo tez stosujac jako produkty wyjsciowe pochodne m-hydroksyfe- nylowe i poddawac je reakcjom stosowanym przy wytwarzaniu eterów fenolowych.Zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza gru¬ pe alkanoiloksylowa, wytwarza sie znanymi spo¬ sobami acylowania ze zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R' oznacza grupe hydroksylowa. Do acylo¬ wania stosuje sie na przyklad bezwodniki alkilo¬ we o wzorze (alkil—C=020, mieszane bezwodni¬ ki o wzorze alkil—C(O)—O—(O)—C—CFs lub chlorki kwasowe o wzorze alkil—C(0)C1 i fenol lub korzystnie fenolan metalu alkalicznego.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem .wedlug wynalazku maja wlasciwosci znieczulajace zarówno agonistyczne jak i antago¬ nistyczne. Mianowicie, dzialaja one u ssaków znie- 8 czulajaco, ale równoczesnie dzieki dzialaniu anta- gonistycznemu zmniejszaja znacznie sklonnosc do wpadaia w nalóg. Mozna uwazac, ze ich dzialanie antagonistyczne stanowi zabezpieczenie przed przy¬ zwyczajaniem sie do tego srodka, powodowanym przez jego dzialanie narkotyczne.W tablicy 1 podano wyniki badania zdolnosci niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku do inhibitowania skrecania ogo¬ na u myszy, którym uprzednio wstrzyknieto do¬ otrzewnowe kwas octowy. Badania te prowadzi sie znana metoda ustalania wlasciwosci znieczu¬ lajacych. W kolumnie 1 tablicy podano nazwy ba¬ danych zwiazków i ich srednia dawke inhibituja- ca I.D50, w kolumnie 2 podano wielkosc dawki zwiazku w mg/kg, w kolumnie 3 sposób podawa¬ nia badanego srodka, przy czym S.C. oznacza wstrzykiwanie podskórne, a Or oznacza podawa¬ nie doustne. W kolumnie 4 podano zdolnosc inhi¬ bitowania w procentach, przy czym wyniki ustala¬ no po uplywie 1/2 godziny od podania srodka, a wyniki oznaczone w rubryce 3 za pomoca „+" ustalono po uplywie 1/4 godziny.Tablica 1 Badany zwiazek Dawka mg/kg Sposób podawania Inhibitowanie /o 1 Maleinian trans-dl-1-cyklobutylometylo<-3a-/m-hydroksyfenylo/- -l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiecio-wodoroizochinoliny I.D.50 podskórnie v 1,0 mg/kg Maleinian trans- dl-l-cyklepropylometylo-3a-/m-metoksyfeny- lo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny I.D.50 podskórnie = 10—20 mg/kg doustnie = 20—50 mg/kg Maleinian trans-dl-1-cyklopropylometylo-3a/m-hydroksyfcnolo/ -l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny I.D.50 podskórnie = 2— 5 mg/kg doustnie = 20—50 mg/kg Trans-dl-1-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksyfenylo/-li2,3,3a, 4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinolina — wolna zasada I.D.50 podskórnie = 2—5 mg/kg Maleinian trans-d/+ /-l-cyklopropylometylo-3a-/-hydroksyfenoylo/ -l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny Maleinian trans-1/—/-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksyfenylo/- -1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny 100 2 1 100 100 100 50 50 100 100 2 100 50 2 50 100 2 SC S.C.S.C.S.C.Or.Or.S.C.S.C.S.C.Or.+ Or.Or+ Or Or Or+ S.C.S.C.S.C.S.C.S.C.Or Or Or S.C+ S.C.+ S.C.+ S.C+ S.C+ S.C+ S.C+ 100 100 96 46 100 36 100 64 89 69 79 87 13 100 99 72 66 6 92 56 46 70 43 nie dziala 44 51 72 4798 218 Inhibitujace dzialanie zwiazków wymienionych w tablicy 1, za wyjatkiem zwiazku nr 5, to jest izomeru trans-d (+), ulega zablokowaniu przy po¬ daniu naloksonu, co swiadczy o tym, ze zwiazki te dzialaja znieczulajaco jak leki makowcowe.Znieczulajace wlasciwosci zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku wykazuja rów¬ niez wyniki innej próby, stosowanej w celu okre¬ slenia znieczulajacych wlasciwosci leków makow- cowych, mianowicie próba naglego odsuwania ogo¬ na przez szczury, którym podraznia sie ogon za pomoca ciepla, na przyklad drutu rozgrzanego elektrycznie. Reakcje szczurów okresla sie w po¬ równaniu z próba kontrolna, to jest bez stosowa¬ nia leku. W tablicy 2 podano wyniki uzyskiwane przy podskórnym stosowaniu badanych zwiazków, a w tablicy 3 — przy stosowaniu doustnym. W ko¬ lo lumnach 4 obu tablic podano przedluzenie czasu po uplywie którego szczur reaguje usuwajac ogon, w stosunku do czasu zanotowanego w próbie kontrolnej {yl sekundach), a w kolumnach 5 po¬ dano wartosc „p", to jest poziom znaczenia wyni¬ ków, przy czym za najdluzszy czas uwaza sie 30 sekund, to jest w przyblizeniu 24—25 sekund od czasu uzyskiwanego w próbie kontrolnej.-Wszystkie badane zwiazki stosuje sie w wod¬ nych roztworach i wiecej niz jedna wartosc po¬ dana dla • okreslonej dawki oznacza, ze badanie prowadzono wielokrotnie. Przecietnych wyników nie podano w tablicach. W kolumnie 4 znak 4- oznacza, ze po przedluzeniu o 20 sekund próbe przerywano, a znak + + oznacza przerwanie pró¬ by, gdy przedluzenie czasu reakcji wynioslo 15 se¬ kund.Tablica 1 t Badany zwiazek Nazwa i Maleinian trans-dl-l-cyklobutylometylo-3a-/m-hydroksyfe- nylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizocinholiny Maleinian trans-dl-l-cyklopropylometylo-3a-/m-metoksyfeny- lo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinolony | Maleinian trans-dl-l-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksyfe- nylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny 2 - Dawka mg/kg ~" 2 0,25 0,5 1,0 2 80 0,5 1,0 2,0 3,0 ,0 7,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 40,0 50,0 | Czas obserwacji (minuty) 3 . 60 60 " 60 120 " ' | Przedluzenie czasu (reakcji) 1 * 0,71 0,21 0,46 1,63 0,17 2,17 2,50 0,96 . 17,88 23,04 22,13 1,75 1,05 j 0,75 1 0,50 2,21 2,04 1,21 . 2,50 3,60 4,25 4,50 1,50 3,90 ,17 3,70 4,40 4,25+ 3,90 4,85++ | Wartosc „P" , ~ 0,02 0,04 0,05 0,001 0,5 0,001 • 0,001 0,01 0,001 0,001 0,001 0,02 o,i 1 0,1 0,2 0,001 0,02 0,01 0,01 0,01 0,001 - 0,001 0,01 0,01 0,001 0,001 0,001 0,01 0,01 0,01 198 218 11 12 ciag dalszy tablicy 2 1 * 1 j Maleinian trans-d/+/-l-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksyfe- nylo/-l,2,3,3a-4,5,6,7,7a,i8-dziesieciowodoroizochinoliny 1 * 1 Maleinian trans-lf—/-l-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksy- fenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a-8-dziesieciowodoroizochinoliny ¦ " 1 ^ 60 100 1 200 50 100 0,1 0,5 1,0 2,0 ,0 ,0 j 50 | 1 3 ' 15 * 45 60 60 90 120 180 60 120 60 120 1 30 ¦ 60 120 180 • 60 90 120 180 | 1 4 4,95++ 4,85+ 6,08+ 4,0 6,50++ ,98 ,10++ ,75 3,00 3,65 1,20 1,85 2,45 1,80 4,40+ 4,15 | 5,65 0 0,25 1,30 2,25 0,10 0,50 1,55 3,50 1,15 85 1,30 0 1,25 3,30 2,10 2,75 3,45 3,55 2,95 6,65+ ,95+ 1,0 0 0 7,30+ ,80 6,70 3,25 7,90 3,0 2,55 4,0 1,50 7,35 | 1 5 1 0,01 0,001 0,001 0,01 0,001 0,001 0,01 0,001 0,001 0,01 0,05 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,001 | 0,5 0,01 0,05 0,5 0,1 0,02 0,01 0,05 0,2 0,01 0,05 1 0,001 0,01 0,01 0,01 0,001 0,001 0,001 0,001 0,05 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,01 0,01 0,01 0,01 0,001 198 218 13 14 Tablica 3 1 Badany zwiazek 1 Nazwa i Maleinian trans-dl-l-cyklobutylometylo-3a-/m-hydroksy- fenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny Meleinain trans-dl-l-cyklopropylometylo-3a-/m-metoksyfeny- lo/-l,2,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny Maleinian trans.dl-1-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksyfe- nylo)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny Dawka mg/kg 2 50 80 50 * 100 Czas obserwacji (minuty) 3~ 60 60 120 120 45 45 45 45 45 60 90 120 "180 45 Przedluzenie czasu reakcji 4 0,43 0,63 0,21 1,71 1,04 12,42 1,10 0,20 8,05 1,19 0 0,90 0,95 1,45 0,54 1,17 1,33 2,10 0,30 2,83 2,73 2,88 . 4,25 4,92 ,08 1,50 3,83 3,17 2,25 ,63 2,25 1,79 2,42 1,38 1,17 0,13 0,55 2,45 4,85 7,46 ,45+ 4,50 3,45 4,05 6,79 4,38 1,45 Wartosc *„P" i 0,3 0,01 0,4 0,001 0,01 0,01 0,01 0,5 0,2 0,05 0,2 0,05 | 0,01 1 0,2 0,01 0,01 0,02 0,3 0,001 0,001 0,01 0,001 0,001 0,001 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,001 0,01 0,05 0,05 0,2 1 0,01 | 0,01 0,001 0,001 0,001 0,001 0,01 0,001 0,001 0,05 198 218 16 j 1 r f 1 ' Maleinian trans-d/+/-l-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksy- fenylo/-l ^^^a^^^ó^jTa^-dziesieciowodoroizochinoliny ~ Maleinian trans-1/—/-l-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksyfe- nylo/-l,2,3,3a,4,5,6/7,7a,8-dziesiedowodoroizochinoliny . 1 2 1 200 300 100 150 200 50 100 200 1 3 45 45 60 ' 15 1 30 45 60 120 60 120 180 . dalszy ciag tablicy 3 1 ^ 2,38 7,75 1 2,05 7,25+ 7,13+ 2,75 1,42 ,79 7,75 0. 0 0,40 .0 0 0,35 0,30 0,30 1 • 5 0,001 0,001 ' 0,01 0,001 0,001 0,01 0;01 0,01 0,001 0,3 0,3 o,i 0,5 0,5 dawka smiertelna ' | 60 60 60 60 120 60 60 120 | 0,20 0,65 1,30 1 2,25 2,80 0,80 3,15 4,90+ ,40 2,65 | 0,4 0,01 0,001 00,1 0,001 0,05 0,001 0,001 0,001 0,001 1 Podane wyzej dzialanie mozna w kazdym przy¬ padku blokowac przez podawanie naloksonu.Zdolnosc zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku do antagonizowania dzialania morfiny, a wiec leku makowcowego, mozna wy¬ kazac za pomoca nieco zmienionej próby odsu¬ wania ogona szczura. Próbe te prowadzi sie w sposób opisany wyzej, lecz z ta róznica, ze do ogrzewania drutu zamiast pradu o natezeniu 6A stosuje sie prad o natezeniu 7A, a to w celu zmniejszenia wymiernych efektów agonistycznych srodka antagonistycznego. Badane zwiazki -podaje sie grupom szczurów w róznych ilosciach przed rozpoczeciem próby i na 10 minut przed rozpo¬ czeciem oznaczania szczurom podaje sie morfine w ilosci 5 mg/kg. Dowodem dzialania antagoni¬ stycznego jest skrócenie czasu reakcji zwierzecia w stosunku do tego, którego nalezaloby oczeki¬ wac po podaniu morfiny. Równoczesnie zas dowo¬ dem dzialania antagonistycznego jest skrócenie czasu tej reakcji w stosunku do tego, którego na¬ lezaloby oczekiwac jako skutku dzialania morfi¬ ny dodanego do skutku dzialania znieczulajacego podanego w tablicach 2 i3. v Szczególnie silne dzialanie antagonistyczne wy¬ kazuja zwiazki o wzorze-1, w którym R oznacza rodnik cyklopropylometylowy. Na przyklad, trans- -dl-l-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksyfenylo/ -1, 2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinolina w po¬ staci wolnej zasady podawana doustnie w ilosci 50 mg/kg, na 36 minut przed badaniem zmniej¬ sza znieczulajace dzialanie morfiny, podanej w 40 45 50 55 ilosci 5 mg/kg na 10 minut przed badaniem. Sól tej zasady z kwasem maleinowym równiez anta¬ gonizuje dzialanie morfiny. W wyniku szeregu prób stwierdzono, ze najnizsza dawke tego nalei- nianu zmniejszajaca znieczulajace dzialanie mor¬ finy podanej podskórnie w ilosci 5 mg/kg jest 2,5—5,0 mg/kg, a przy podawaniu doustnym 5— —10 mg/kg. Dawki podskórne tego maleinianu w wysokosci 50 mg/kg podawane na 30 i 60 minut przed wprowadzeniem próby blokuja bardzo sku¬ tecznie znieczulajace dzialanie morfiny w dawce mg/kg.Optyczne izomery tego zwiazku równiez wyka¬ zuja podobne dzialanie antagonistyczne. Na przy¬ klad maleinian trans- -3a-/m-hydroksypropylo/ -l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesie- ciowodoroizochinoliny wykazuje w próbie prowa¬ dzonej opisanym wyzej sposobem antagonistyczne dzialanie przy dawce podskórnej w ilosci 100 mg/kg, podanej 60 minut przed próba. Izomer 1(—) wykazuje dzialanie antagonistyczne przy dawce podskórnej 1—2 mg/kg, co potwierdza równiez próba wykonywana na myszach metoda Strauba, po podaniu myszom morfiny. Próba ta polega na tym, ze na 15 minut przed badaniem myszom po¬ daje sie morfine w ilosci 40 mg/kg, a nastepnie w róznych odstepach czasu podaje sie badane zwiazki. Maleinian trans-dl-1-cyklopropylometylo- 3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiecio- wodoroizochinoliny w analogicznej próbie bloku¬ je calkowicie dzialanie morfiny wstrzyknietej podskórnie w ilosci 40 mg/kg, jezeli sól te podaje98 2 17 sie podskórnie w ilosci 50 mg/kg na 15 minut przed próba, a w 80% jezeli podaje sie, go na minut przed próba. Izomer 1(—) równiez blo¬ kuje w 100% przy dawkach 50 i 20 mg/kg, poda¬ wanych 15 lub 30 minut przed próba. Antagoni- 5 styczne dzialanie wykazuje równiez trans-dl-1-cy- klopropylometylo-3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5, 6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinolina.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku podawane myszom podskórnie wykazuja 10 toksycznosc LDso wynoszaca okolo 180—220 mg/kg, a przy podawaniu doustnym 290—400 mg/kg. Izo¬ mer 1(—) trans-dl-l-cyklopropylometylo-3a-/m-hy- droksyfenylo /-l, 2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoro- izochinoliny jest mniej toksyczny niz mieszanina 15 dl, zas izomer ot(+) ma toksycznosc w przyblize¬ niu taka jak mieszanina dl.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac do wywolywania znieczu¬ lenia u ssaków w dawkach 10—100 mg pozajeli- ^ ixwo lub doustnie. Srodki do podawania doustnego zawieraja odpowiednia ilosc soli zwiazku o wzo¬ rze 1 z nietoksycznym kwasem, zmieszanej ze skrobia* lub innym rozcienczalnikiem i umieszczo¬ nej w teleskopowych kapsulkach zelatynowych. 25 Srodki te mozna tez stosowac w postaci tabletek wytwarzanych znanymi sposobami. Pozajelitowo •zwiazki te podaje sie korzystnie domiesniowo lub podskórnie, w postaci wodnych roztworów lub zawiesin farmakologicznie dopuszczalnych soli ** zwiazków o wzorze 1. Ogólnie biorac preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem we- r dlug wynalazku podaje sie sposobami stosowanymi przy podawaniu morfiny, kodeiny, metadonu, me- perydyny i innych leków makowcowych. Dawka racematów dl i izomerów wynosi 10—100 mg, ko¬ rzystnie 25—50 mg.'Przyklad I. Mieszanine 368 g 2-/0-cyjano- etylo/-2-/m-metoksyfenyIo/-cykloheksanonu, 200 ml lodowatego kwasu octowego, 850 ml 12n roztwo¬ ru wodnego kwasu solnego i 850 ml wody .utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 19 godzin* To czym chlodzi do tempera¬ tury pokojowej i dodaje tyle lodu, aby objetosc cieczy wyniosla 11 litrów. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu okolo 30 minut, przy czym wytraca sie 2-/p-karboksyetyló/-2-/m-metoksyfeny- lo/-cykloheksanon. Osad ten odwirowuje sie, prze¬ mywa woda i suszy, otrzymujac okolo 280 g pro- _ duktu, który po przekrystalizowaniu z wody top- ^ nieje w temperaturze 143—144°C.Okolo 225 g otrzymanego 2-/p-karboksyetylo/-2- -/m-metoksyfenylo/-cykloheksanonu miesza sie z 125 g trój etyloaminy i okolo 20 g siarczanu so¬ dowego i do mieszaniny wkrapla roztwór 99 g chloromrówczanu etylu w 3250 ml, bezwodnego eteru, przeksztalcajac grupe karboksylowa w gru¬ pe bezwodnika kwasowego. Nastepnie miesza sie w temperaturze okolo 0°C w ciagu 1 godziny, po czym wkrapla sie 89 g azydku sodowego.w 350 ml 09 wody. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie do¬ datkowo w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, po czym oddziela sie warstwe organiczna i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2-/B-azydoformyloetylo /-2-/m-metoksyfenylo/cyklo- 65 18 heksanon o konsystencji oleistej. Produkt ten roz¬ puszcza sie w 3,5 litra benzenu i utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 1/2 godziny, po czym odparowuje benzen pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostaly izocyjanian poddaje sie hydrolizie, ogrzewajac go w ciagu nocy z 1200 ml wody, 1200 ml lodowatego kwasu octowego i 1200 ml 12n kwasu solnego. Nastepnie miesza¬ nine chlodzi sie i silnie alkalizuje za pomoca 50% roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ekstrahuje sie eterem, wyciag suszy i odparowuje do sucha, otrzymujac 143,2 g 3a-/m-metoksyfeny- lo/-2,3,3a,4,5,6,7,7-siedmiowodoroindolu, który de¬ styluje w temperaturze okolo 140°C pod cisnie¬ niem 0,07 mm Hg.Okolo 341 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 600 ml ketonu metyloetylowego i do roz¬ tworu wkrapla sie 184 ^siarczanu dwumetylu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Nastepnie w ciagu 1/2 godziny dodaje sie 1100 ml wody i mieszanine utrzymuje .sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 3 go^ dzin, po czym silnie alkalizuje 50%< roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, chlodzac równo¬ czesnie od zewnatrz. Nierozpuszczalny w alkaliach l-metylo-3a-/m-metoksyfenylo/ -1,2,3,3a,4,5,6,-sied- miowodoroindol ekstrahuje sie eterem, wyciag plu¬ cze woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 325,4 g produktu o tempe¬ raturze wrzenia okolo 144°C (0,4 mm Hg). 325,4 g otrzymanego l-metylo-3a-/m-metoksyfe- nylo/-l,2,3,3a,4,5.6,-siedmiowodoroindolu rozpuszcza sie w 2500 ml eteru i do roztworu wkrapla mie¬ szajac 50% mieszanine kwasu fluoroborowego w bezwodnym etanolu az do zakwaszenia wobec czer¬ wieni Kongo jako wskaznika.* Warstwe eterowa oddziela sie i warstwe wodna pozostawia do kry¬ stalizacji. Wydzielony fluoroboran l-metylo-3a-/m- -metoksyfenylo.7-2, 3, 3a,4,5,6,7-siedmiowodoroindoli- nowy odsacza sie, przemywa eterem i rozciera z bezwodna mieszanina etanolu z eterem. Po odsa¬ czeniu osad suszy sie, otrzymujac okolo 392 g fluoroboranu. 55 g otrzymanego fluoroboranu rozpuszcza sie w 500 ml chlorku metylenu i chlodzi do tempe¬ ratury okolo 0°C, po czym w ciagu 5 godzin do¬ daje sie roztwór dwuazometanu, otrzymany z 103 g N-metylo-N-ilitrozoamidu kwasu p-tolueno^ sulfonowego i pozostawia mieszanine do ogrzania sie do temperatury pokojowej "i miesza w ciagu nocy.-rOleista warstwe zawieraja 1-azonia-l-mety- lo-4-/ m-metoksyfenylo /-trójcyklo [4,2,01—9] dekan. oddziela sie i rozciera z 1000 ml eteru, popluczy¬ ny eterowe odrzuca sie, a pozostaly olej ogrzewa w kulistej kolbie o pojemnosci 500 ml w tempe¬ raturze 200°C pod cisnieniem atmosferycznym, otrzymujac l-metylo-3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a, 4,5,6,7-osmiowodoroizochinoline. Produkt ten roz¬ puszcza sie w bezwodnym etanolu i dodaje nad¬ miar 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, po czym ekstrahuje eterem, wyciag suszy i odparowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przedestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac l-metylo-3a-/m-metoksyfe-98 2 19 nylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7-osmiowodoroizochinolina o tem¬ peraturze wrzenia 168°C/0,5 mm Hg. 163 g otrzymanego produktu, 90 g wodorku bo- rosodowego i 4500 ml czterowodorofuranu miesza sie, chlodzi do temperatury okolo 5°C i utrzymu- 5 jac mieszanine w temperaturze vponizej 10°C wkrapla 1630 ml kwasu octowego. Nastepnie mie¬ sza sie w ciagu 1 1/2 godziny w temperaturze oko¬ lo 5°C, po czym stopniowo ogrzewa az do stanu wrzenia i w tym stanie utrzymuje pod chlodnica 10 zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie silnie alkalizuje za pomoca okolo 3 litrów 25% roztwo¬ ru wodnego wodorotlenku sodowego. Po oddzie¬ leniu warstwy czterowodorofuranowej przemywa sie warstwa wodna 3 porcjami po 2 litry eteru, 15 laczy warstwe czterowodorofuranowa z roztwora¬ mi eterowymi i odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 3,5 litra eteru, przemywa 3 porcjami po 2 litry wody, suszy i odparowuje do sucha pod zmniej- 20 szonym cisnieniem, otrzymujac 162,3 g 1-metylo- -3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiecio- wodoroizochinoliny. W celu oczyszczenia wytwa¬ rza sie sól tej zasady z kwasem pikrynowym i po¬ nownie uwalnia zasade przez utrzymywanie w 25 stanie wrzenia z nasyconym roztworem wodnym , wodorotlenku sodowego w ilosci 1000 ml na 30 g pikrynianu. Wolna zasade ekstrahuje sie benze¬ nem i wyciag destyluje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac czysty produkt o temperaturze 30 wrzenia 145^179°C/0,1 mm Hg. Pikrynian tej za¬ sady przekrystalizowany z uwodnionego etanolu topnieje w temperaturze 161—162°C. Calkowita wydajnosc tego procesu, w którym stosuje sie re¬ dukcje za pomoca wodorku borosodowego, wyno- 35 si 90% wydajnosci teoretycznej.Proces redukcji osmiowodorochinoliny mozna tez prowadzic w inny sposób, a mianowicie 66,7 g 1- -metylo-3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7-osmio- wodorochinoliny rozpuszcza sie w 650 ml bezwod- 40 nego etanolu, dodaje 5 g katalizatora w postaci tlenku platyny i uwodarnia pod cisnieniem wodo¬ ru wynoszacym 4 atm. Wydajnosc l-metylo-3a- -/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowo- doroizochinoliny wynosi okolo 96% wydajnosci 45 teoretycznej. Produkt oczyszcza sie przeprowa¬ dzajac go przez sól z kwasem pikrynowym w sposób wyzej opisany.W celu odszczepienia rodnika metylowego w pozycji 1, 8 g l-metylo-3a-/m-metoksyfenylo/-l,2, 50 3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny rozpu¬ szcza sie w 64 ml chlorku metylenu, dodaje roz¬ twór 5,6 g chloromrówczanu fenylu w 16 ml chlor¬ ku metylenu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, 55 po czym pozostawia na noc. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie 100 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mieszajac ogrzewa w ciagu 15 minut przy czym wytraca sie 60 nierozpuszczalna w srodowisku zasadowym 1-fe- nylokarboksy-3a- /m-metoksyfenylo /-l, 2,3,3a,4,5,6,7, 7a,8-dziesieciowodoroizochinolina. Osad odsacza sie, ekstrahuje eterem, wyciag plucze woda, i ekstra¬ huje 240 ml 10% kwasu solnego, a nastepnie 250 •• ml wody, w celu usuniecia nie przereagowanej N-metylodziesieciowodoroizochinoliny. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy i odparowuje. Do po¬ zostalosci dodaje sie 240 ml bezwodnego etanolu i 50 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku po¬ tasu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 66 godzin. Nastepnie skladniki lotne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc ekstrahuje eterem. Wyciag su¬ szy sie i odparowuje i otrzymana 1-fenylokarbo- ksy-3a- /m-metoksyfenylo/ -l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dzie- sieciowodoroizochinoline rozpuszcza sie w 250 ml % kwasu solnego. Roztwór przemywa sie ete¬ rem, odrzuca popluczyny, a wodny roztwór sil¬ nie alkalizuje 50% roztworem wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy su¬ szy sie, odparowuje eter i pozostalosc przedesty- lowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ,5 g 3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dzie- sieciowodoroizochinoliny o temperaturze wrzenia okolo 148°C/0,2 mm Hg. ,2 g swiezo przedestylowanego produktu roz¬ puszcza sie w 40 ml 50% wodnego rotzworu kwa¬ su , bromowodorowego z dodatkiem 40 ml 50% wodnego roztworu kwasu octowego i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym chlodzi roz¬ ciencza okolo 250 ml wody, alkalizujac 50°/o roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH okolo 10,4 i miesza z mieszanina n-butanolu z benzenem (3 : 1). Nierozpuszczalna w alkaliach 3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiecio- wodoroizochinolina rozpuszcza sie w warstwie or¬ ganicznej. Warstwe te oddziela sie, suszy i odpa¬ rowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 5 g 3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2,3, 3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny. Produkt przekrystalizowany z dwumetyloformamidu top¬ nieje z objawami rozkladu w temperaturze 212— —214°C.Analiza produktu Obliczono 76,67% C, 9,65% H, 6,39% N.Znaleziono 76,88% C, 9,35% H, 6,24% N.Przyklad II. 10 g 3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2, 3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny i 11,7 ml trójetyloaminy rozpuszcza sie w 170 ml dwu¬ metyloformamidu i do otrzymanego roztworu wkrapla sie 11,4 g chlorku cyklopropylokarbonylu, po czym mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 65—80°C w ciagu okolo 2 godzin, nastepnie chlo¬ dzi i wlewa do okolo 1000 ml wody. Otrzyma¬ na l-cyklopropylokarbonylo-3a-/m-hydroksyfenylo/- -l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoline eks¬ trahuje sie-3 porcjami po 1000 ml eteru, wyciagi laczy, przemywa 3 porcjami po 300 ml nasyco¬ nego roztworu wodnego chlorku sodowego i 200 rnl wody, po czym suszy i odparowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem. , Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml czterowodorofuranu i otrzymany roztwór wkrapla do roztworu 6,5 g wodorku gli- nowolitowego w 300 ml czterowodorofuranu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin.Nastepnie dodaje sie okolo 75 ml octanu etylu, w celu usuniecia nadmiaru wodorku glinowoli-21 towego, a w celu rozlozenia i wytracenia soli nie¬ organicznych dodaje sie nasyconego roztworu wi¬ nianu amonowego.Po oddzieleniu roztworu w czterowodorofuranie przez dekantacje, odsacza sie osad soli i przemy- wa go 3 porcjami po 500 ml czterowodorofuranu.Polaczone wyciagi i popluczyny odparowuje sie -do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ mana l-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksyfenylo/- -l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoline roz¬ puszcza sie w 3 litrach eteru. Roztwór plucze sie 3 porcjami po 350 ml nasyconego roztworu wod¬ nego chlorku sodowego i 300 ml wody, po czym «uszy i odparowuje eter pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do oleistej pozostalosci dodaje sie octanu «tylu, otrzymujac krystaliczna 1-cyklopropylomety- lo-3a-/m-hydroksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesie- tnowódorofcochinoline, która po przekrystalizowa- niu z octanem etylu topnieje w temperaturze 164— —166°C.Analiza produktu. Wzór C19H27NO Obliczono 79,97% C, 9,54% H, 4,91 % N, Znaleziono 79,72% C, 9,63% H, 4,62% N. 2 otrzymanej zasady wytwarza sie maleinian o temperaturze topnienia 146—148°C; Analiza produktu. Wzór C23H81NO5 Obliczono: 68,80% C, 7,78% H, 3,49% N, Znaleziono: 68,52% C, 7,80% H, 3,68% N.W analogiczny sposób wytwarza sie maleinian l-cyklobutylometylo-3a-/ m-hydroksyfenylo/ -1,2,3, 3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny o tem¬ peraturze topnienia 136^138°C.Analiza produktu. Wzór C24H33NO5 Obliczono: 69,37% C, 8,01% H, 3,33% N, Znaleziono: 69,19% C, 7,79% H, 3,08% N. t Równiez w analogiczny sposób wytwarza sie maleinian l-cyklopropylometylo-3a-/m-metoksyfe- nylo/-lj2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny o temperaturze topnienia 93—95°C.Analiza produktu. Wzór C24H33NO5 Obliczono: 69,37% C, 8,01% H, 3,33% N, Znaleziono: 69,17% C, 7,69% H, 3,29% N.Przyklad III. 36,2 g l-metylo-3a-/m-meto- N fcsyfenylo / -1, 2, 3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizo- chinoliny i 23,4 kwasu L(+)-migdalowego rozpu¬ szcza sie w 100 ml izopropylenu, po czym odparo¬ wuje rozpuszczalnik i pozostalosc przekrystalizo- "wuje z 1000 ml wody, otrzymujac 21,1 g krysta¬ licznego produktu. Produkt ten odsacza sie i prze- krystalizowuje z mieszaniny zawierajacej 23% acetonu i 72% eteru izopropylowego. Próbke soli lcwasu migdalowego traktuje sie nadmiarem In roztworu wodorotlenku sodowego. Nierozpuszczal¬ na w warstwie alkalicznej- trans- 1(—)-l-metylo- -3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiecio- wodoroizochinoline oddziela sie i ekstrahuje ete¬ rem. Wyciag odparowuje sie i skrecalnosc optycz¬ na otrzymanej zasady oznacza sie w znany spo¬ sób. Proces przekrystalizowania soli kwasu L(+)- -migdalowego z wspomnianej wyzej mieszaniny 28% acetonu i 72% eteru izopropylowego prowa¬ dzi sie dalej az do chwili, gdy próbki trans¬ it—) -l-metylo-3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a4,5,6,7, 7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny po powtórnej krystalizacji wykaza sie nie zmnieniajaoa sie skre- 8 218 22 calnoscia optyczna. Otrzymana trans- 1(—)-metylo- -3a-/m-metoksyfenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesiecio- wodoroizochinolina ma skrecalnosc optyczna [a] = —48,1°.Analiza produktu w postaci soli z kwasem L(+)- -migdalowym Obliczono: 72,96% C, 8,08% H, 3,40% N, v Znaleziono: 72,67% C, 8,21% H, 3,23% N.Ppisany wyzej proces powtarza sie stosujac za- miast" kwasu L(+)-migdalowego kwas D(—)-mig- dalowy, przy czym otrzymuje sie trans- d(—)-l- metylo-3a-/m-metoksyfenylo/-l, 2, 3,3a, 4,5,6,7,7a,8- -dziesieciowodoroizochine o skrecalnosci optycznej [a] = +47,6°.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, odszczepia sie rodnik metylowy od obu izomerów trans 1(+)- i trans d(—)-l-me¬ tylowa- /m-metoksyfenylo/-l, 2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dzie- sieciowodoroizochinoliny, otrzymujac odpowiednio izomery trans 1(+) i trans d(—)-.3a-/m-hydroksy- fenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,9-dziesieciowodoroizochino- liny. Przez acylowanie poszczególnych izomerów przy atomie azotu za pomoca chlorku cyklopro- pylokarbonylu i nastepnie redukcje otrzymanych amidów wodorkiem glinowolitowym w sposób opi¬ sany w przykladzie II otrzymuje sie maleinian trans- 1(—)-l-cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksy- fenylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochino- liny i maleinian trans d(+)-l-cyklopropylometylo- -3a-/m-hydroksyfenyló/ -1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesie- ciowodoroizochinoliny.Pierwszy z tych izomerów ma temperature top¬ nienia 107,5—109°C i skrecalnosc optyczna [et]_»L aro 350 = —12,7°; [a] ^-=—3,8°, a analiza produktu daje nastepujace wyniki: Obliczono: 68,80% C, 7,78% H, 3,48% N, Znaleziono: 68,70% C, 7,62% H, 3,31% N.Drugi z tych izomerów ma temperature topnie- 40 nia 109,5—110°C i skrecalnosc optyczna [a]-2^ = +16,2°; M-fp=+5,9°, a analiza produktu daje nastepujace wyniki: . obliczono: 68,80% C, 7,78% H, 3,49% N, znaleziono: 68,56% C, 7,62% H, 3,26% N. 45 Trans- 1(—)-l-cyklopropylometylo-3a-/m-meto- ksyfenylo /-l, 2, 3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizo- chinoline i jej izomer trans- d(+) wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie II z odpowied¬ nich trans- l(-) i trans d(+)-3a-/metoksyfenylo/- 50 -l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoroizochinolin, któ¬ re wytwarza sie przez odszczepienie tylko rodni¬ ka metylowego od atomu w trans- 1(+) i trans- d(—)-l-metylo-3a-/m-metoksy?enylo/-l,2,3,3a,4,5,6,7, 7a,8-dziesieciowodoroizochinolin, wytworzonych 55 sposobem opisanym w przykladzie I.Optycznie czynne izomery szeregów cis- dl, to jest cis- d(+)-l-cyklobutylo-3a-/m-metoksyfenylo/- -l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dziesieciowodoro]zochinoline, cis- K_) ~i-Cyklopropylometylo-3a-/m-hydroksyfenylo/- 60 l^^a^e^^M-dziesieciowodoroizochinoline, jak równiez izomery trans- dl-1-cyklobutylowe, wytwa¬ rza sie sposobem analogicznym do wyzej opisanego.Przyklad IV. Sole zasad o wzorze 1 z nie¬ toksycznymi kwasami innymi niz kwas migdalo- « wy lub maleinowy wytwarza sie rozpuszczajac98 218 23 wolna zasade w eterze i dodajac roztwór równo¬ waznika odpowiedniego kwasu równiez w eterze.Wytwarzane w ten sposób sole, na przyklad siar¬ czany lub fosforany, sa nierozpuszczalne w eterze i mozna je odsaczac. Mozna tez rozpuszczac ami¬ nowa zasade w etanolu i dodawac równowaznik kwasu równiez w etanolu. W takim przypadku, wytworzone sole rozpuszczalne w mieszaninie re¬ akcyjnej wyosabnia sie przez odparowanie rozpu¬ szczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. W ten sposób mozna wytwarzac sole takie jak na przy¬ klad chlorowodorki, siarczany, bromowodorki, fo¬ sforany, wodorofosforany, dwuwodorofosforany, octany, maleiniany, bursztyniany, winiany, cytry¬ niany, benzoesany i p-toluenosudfoniany N-cyklo- alkilometylo-3a- ./m-hydroksyfenylo/-1, 2, 3,3a,4,5,6,7, 7a,8-dziesieciowodoroizochinoliny i ich pochodnych m-alkoksylowych lub m-acyloksylowych. PL