TW419477B - Diphenylmethylene piperidine derivatives - Google Patents
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Description
4194TTi A7 B7五、發明説明（1 ) 發明背署 本發明係關於下式之二苯亞甲基哌啶衍生物、含彼之 藥學組成物、彼之製造方法、及治療或預防精神性疾病之 方法。 相關的二苯亞甲基哌啶衍生物已知於此項技藝中，尤 其是在USP 4,540, 780及USP4, 666, 905—部分所揭示之相 關化合物，所提到的二苯亞甲基哌啶衍生物具有作爲止吐 藥、抗組胺藥、肺病藥及錤痙藥之用途。 本發明係關於下式之二苯亞甲基哌啶衍生物 · 1—^i ^^^1 1 .^^^^1 1 (請先Μ讀背面之注項再填寫本頁)
，?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中η爲1或2;或其薬學上可被接受之鹽類。 較佳的本發明之二苯亞甲基哌啶衍生物，在相對於苯 環之位置上分別連接一個氟原子。 較佳的二苯亞甲基哌啶衍生物爲下式之化合物 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X Μ?公嫠） -4 - k 附件:第 85 1 092 1 8 9 4 7 f 中文說明書修正頁 號專利申請案民國 89年2月呈
五、發明說明（3表I
X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 R1 m X Y η R2 ACT ( sc): ED5 〇 (毫 克/公斤） 本發明 1 F 3 0 C 1 Η 0.5 2 F 3 0 C 2 Η 0. 5 根據US 4, 540, 780之化合物 3 Η 3 0 C 1 Η 2. 1 4 Η 3 0 C 2 Η 1 . 1 --------------------^---------*^1 - >Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 419477 A7 B7 五、發明説明（2 )
經濟部中央操準局員工消費合作社印褽 或其藥學上可被接受之鹽類3 本發明之二苯亞甲基哌啶衍生物爲多巴胺受體拮抗劑 ，具有強烈抗精神病的活性，並經由在活體內阿樸嗎啡的 攀爬試驗（ACT)證實，多巴胺受體拮抗劑在齧齒類動物上 對於因爲多巴胺興奮劑例如阿樸嗎啡所造成的行爲效應之 抑制能力，已經完善地建立成預測這些藥劑在人體上的抗 精神病效應之標準（參見例如C. Bowman及M. J. Rand， Textbook of Pharmacology, 2nA ed., 1980, 15, 6), 其中特別相關的測試爲ACT，其係在小鼠上經由皮下用藥 阿樸嗎啡之誘發後，測量多巴胺拮抗劑對攀爬行爲之抑制 能力，此測試之活性頃經廣泛地作爲抗精神病的活性之預 測值，即抗精神分裂症的活性（參見例如j.T. Strupczew-ski et al., J. Med. Chem·， 1995, 38, 1119)。 本發明之化合物（編號1及2)經與根據USP 4,540,780 之各相關二苯亞甲基哌啶衍生物（編號3 — 4-15)比較，結果 列於下表： 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） --；----1---_--士衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. -5 -
M94 77J A7 B7 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 F 4 0 C 1 Η 3.7 6 Η 2 0 C 2 Η >22 7 Η 4 0 C 2 Η 3.6 8 Η 5 0 C 2 Η 7,4 9 Η 3 0 0 2 Η 5 10 F 3 0 C 2 0Η 6.8 11 Η 4 0 C 2 (ch3)2 >22 12 Η 3 0 C 2 (C Η 3 ) 2 >22 13 F 3 C 2 Η >22 14 Η 3 Ηι C 1 Η >22 15 Η 3 Ηα C 2 Η >22 ----------I------訂 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7
化合物經由口
五、發明說明（5 ) 經由皮下用藥後，表i中有dr活性—的 服用藥進行ACT測試，其結果列於表I I 表I I : 編號 ACT (s c): ACT(po): ED5。（毫克/公斤） ED5。（毫克/公斤） 1 0. 5 2. 8 2 0. 5 1 . 4 3 2. 1 47 4 1.1 22 7 3. 6 33.8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如表II所示，與根據US 4, 540, 780之二苯亞甲基哌啶 衍生物比較，本發明之化合物具有良好的口服活性，而且 本發明之化合物沒有顯示強直性昏厥，因此可預測其不會 有不欲的錐體外副作用。 本發明之化合物可用此項技藝中已知的方法製備，例 如經由揭示在US 4 ,540, 780之類似方法製備，一種合適的 製造方法是使4-雙-(2-、3-、或4-氟苯基）亞甲基哌啶或 其鹽類（例如鹽酸鹽），其合成方法掲示在US 4,540,780, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ Η - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41941^ A7 B7五、發明説明（6 ) 與1-(4-鹵基-卜氧丁基）吡咯啶（n=l)或1-(4-鹵基-卜氧丁 基）哌啶（n = 2)進行縮合反應，其中合適的鹵素原子爲例如 氯、溴或碘，然後將所得的化合物視需要轉化成藥學上可 被接受之鹽類。 本發明之新穎化合物可從反應混合物中以藥學上可被 接受之鹽類的形式分離，藥學上可被接受之鹽類也可得自 使式I之自由態鹼用有機或無機酸處理，例如HC1、HBr、 HI、H2S〇4、H3P〇4、醋酸、丙酸、羥基乙酸、順丁烯二酸 、丙二酸、甲磺酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬 酸、苯甲酸及抗壞血酸β 本發明之化合物可經由腸道或不經腸道用藥，而且對 人體之較佳每日劑量範圍爲O.QQl-lQ毫克每公斤體重，摻 混藥學上合適的辅劑例如揭示在標準參考文獻Gennaro et a 1. , Remingtron’s .Pharmaceutical Sciences, (18^11 ed.，Mack Publishing Company, 1 9 9 0,尤其是參見 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufact-ure),本化合物可壓製成固體劑量單位，例如丸劑、片劑 ，或加工製成膠囊或栓劑，藉由藥學上合適的液體，本化 合物也能以溶液、懸浮液、乳化液的形式作爲注射製劑使 用，或作爲噴霧劑例如噴鼻劑使用》 製造劑量單位例如片劑時，可以使用習知的添加劑例 如填充劑、染色劑、聚合性黏接劑等，不會干擾活性化合 物功能的任何藥學上可被接受的添加劑通常都可使用，組 成物可以用藥的合適載劑包括適量的乳糖、澱粉、纖維素 本紙張尺度適用中^國家標承（CNS了 A4規格（210X297公釐） ~ -9 - ---,-------•衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 經濟部中失標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7 __五、發明説明（7 ) 衍生物等或其混合物。用下列實例進一步說明本發明。 實例1 製備1-(三苯甲基）_-4-峨啶羧酸Z酯 在冰浴中冷卻異哌啶酸乙酯（25克，0.165莫耳）在二 氯甲烷（ 250毫升）及三乙胺（50毫升）之溶液，並逐份添加 三苯甲基氯（48.7克，0.175莫耳），完成添加後不久就有 沈澱形成，在室溫下攪拌混合物歷時24小時，然後用水清 洗混合物，經由硫酸鈉乾燥並蒸乾，得到黃色油（74.0克） ，此油與甲醇研磨後得到乳色結晶之產物，產率97%(61.9 克）；熔點164°C。 製備α . α -雙- (4-氟苯某-1-C三苯甲基）-4-哌啶甲醇 將在無水乙醚（ 640毫升）之卜溴-4-氟苯（154毫升， 1,402莫耳）添加至鎂條（34.1克，1.404莫耳）在無水乙醒（ 2 5 0毫升）之懸浮液並在氮氣下攪拌混合物，添加的速率使 保持溫和的迴流，使溶液冷卻，在室溫下攪拌歷時45分鐘 後，在冰浴中冷卻，在此溶液中逐滴加入1-(三苯甲基）-4 -哌啶羧酸乙酯（90克，0. 225莫耳）在無水四氫呋喃（1. 2升 )之溶液歷時40分鐘，經1小時後，將冷卻浴移去，並使反 應在室溫下過夜，然後在迴流下加熱反應混合物歷時30分 鐘，倒入冰水中並用醋酸乙酯萃取產物，過濾萃取液除去 不溶物質，用水清洗，經由硫酸鈉乾燥並蒸乾而得到油， 此油與熱正己烷研磨後得到結晶之產物（68.0克）；熔點 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 一 (錆先聞讀背面之注意事項苒填寫本貫)
•1T -10 ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419477 A7 ___B7___五、發明説明（8 ) 243 0C。 製備4-[雙- (4-氟苯某亞甲基卜哌啶鹽酸_ 將α，α -雙-U-氟苯基-1-(三苯甲基）-4-哌啶甲醇（ 67克，0_123莫耳）溶解在氫氯酸（1升，2莫耳/升）並將溶 液在迴流下加熱歷時2小時，使溶液冷卻，用過濾法收集 沈澱的固體並懸浮在無水的乙醚中，將混合物攪拌歷時1 小時、過濾並使固體從甲醇/乙醚中結晶而得到白色結晶 之產物（28.3克），熔點83 °C» ' 製備l-[4-「4-「雙- (4-氩茏某）亞甲基]-卜哌啶某氬丁 某1-吡咯啶鹽酸鹽 將4-氯丁醯氯（0.68毫升，6. 07毫莫耳）在無水二氯甲 烷（10毫升）之溶液逐滴添加至冰冷並攪拌的吡咯啶（Q.57 毫升，6.83毫莫耳）與三乙胺C1毫升）在無水二氯甲烷（1〇 毫升）之溶液，經1小時後，加入水並將二氯甲烷溶液分離 ，用水清洗，經由硫酸鈉乾燥並蒸乾而得到1-(4-氯-卜氧 丁基）-吡咯啶，將其與4-[雙-U-氟苯基）亞甲基]-哌啶鹽 酸鹽（2.0克，6.2毫莫耳）及碳酸鉀（2. 15克，15.55毫莫耳 )溶解在二甲基甲醯胺並將混合物加熱至10 0 °C歷時2小時 ，將此溶液倒入水中並用醋酸乙酯萃取產物，用水清洗有 機萃取液，經由硫酸鈉乾燥並蒸乾而得到1-[4-[4-[雙-U -氟苯基）亞甲基]-卜哌啶基-1-氧丁基]-吡咯啶之橙黃色 膠體（2.33克），將此產物溶解在甲醇中，加入草酸（0.73 ^紙張尺度適G中國國家;^準（CNS ) A4规格(2Τ〇Χ29Τ公釐、 ^ 一 11 _ nn ^^^1 n^i -----^^^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4194JT. A7 B7五、發明説明（9 ) 克）並使溶液結晶而得到1-[4-[4-[雙- (4-氟苯基）亞甲基] -卜哌啶基]-卜氧丁基]-吡咯啶乙二酸鹽，使此物質從甲 醇/乙醚中再結晶而得到再度轉化成自由態鹼之物質（0.85 克），在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇熔離而得到純的物 質，將其溶解在乙醚並加入氯化氫氣體，使沈澱物自甲醇 /乙醚中再結晶而得到1-[4-[4-[雙- (4-氟苯基）亞甲基]-1 -哌啶基-卜氧丁基]-吡咯啶鹽酸鹽（G.40克），熔點107°C 〇 同樣地，將純化的自由態鹸溶解在乙醚/甲醇（55/3， 體積/體積），並在攪拌的溶液中加入甲磺酸（1.05莫耳當 量）在乙醚之溶液，產物沈澱成膠體並在攪拌後結晶，加 入更多的乙醚後，將固體過濾並乾燥而得到1-[4-[4-[雙-(4-氟苯基）亞甲基]-1-哌啶基-1-氧丁基]-吡咯啶甲磺酸 鹽，熔點 157-158°C。 實例2 製備1-U-U-『雙- (4-氟苯基）亞申基1-1-哌啶某-1-氬丁 基1-哌啶（FJ-2-丁二酸（1 : 1)鹽 在氮氣壓下，將在二氯甲烷中之4-氯丁醯氯添加至哌 啶（1.8毫升，17.6毫莫耳）與三乙胺（2.5毫升）在二氯甲烷 (40毫升）之冰冷溶液，在冷卻下攪拌混合物歷時5分鐘， 然後在環境溫度下攪拌歷時3小時，用水清洗此溶液，經 由硫酸鈉乾燥及蒸發後得到1-(4-氯-1-氧丁基）哌啶之淡 黃色油（2.1克），將前述實例製備之4-[雙- (4-氟苯基）-亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12 - * at B7 五、發明説明（10) 甲基]-哌啶鹽酸鹽（3. 5克，11毫莫耳）、上述1-(4-氯-1-氧丁基）哌啶（2.1克，11毫莫耳）及破酸鉀（3. 3克，24毫莫 耳）在二甲基甲醯胺（40毫升）之混合物在80 °C下加熱歷時6 小時，然後將反應混合物倒入水中，經由硫酸鈉乾燥及蒸 發後膠體，在矽膠上層析，用二氯甲烷/甲醇/氨溶離後得 到自由態鹼之產物，將其溶解在醋酸乙酯並加入反丁烯二 酸（0.25克）在甲醇之溶液，使溶液靜置在5 °C下直到產生
結晶，收集形成的固體而得到產物（0.88克），熔點〗45°C 〇 實例3 #小鼠h的阿樸嗎啡攀爬試驗 用阿樸嗎啡鹽酸鹽處理後的小鼠傾向於選擇處在沿著 圓管柱牆的垂直位置，駐足或攀爬，此攀爬行爲應該是因 爲多巴胺受體受到阿.樸嗎啡的刺激而引發，許多藥物可影 響攀爬行爲，但多巴胺拮抗劑通常可抑制且其劑量在小鼠 上不會影響自發性運動活性及/或運動共濟性，可調節此 攀爬行爲之測試化合物具有抗精神並的活性》 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 - ! »- -- ^^1 In .1. _ 水— - 1 — E^i ^^1 n ^^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不同的處理不規則地分佈在小鼠上，各實驗含1+n個 處理群： 1爲12隻小鼠經由皮下方式接受阿樸嗎啡及媒劑的對 照組或皮下方式接受阿樸嗎啡及口服方式接受媒劑的對照 組；n(通常爲4)爲12隻小鼠經由皮下方式接受阿樸嗎啡及 測試化合物的化合物組或皮下方式接受阿樸嗎啡及口服方 式接受媒劑的對照組。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - 419477 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 各實驗進行3次，每次20隻小鼠。 每隻小鼠經標記及秤重，測試化合物或媒劑係經由皮 下方式用藥，並將小鼠放在17x11x3公分的小Macrolon籠 子中，每個籠子有5隻小鼠：或測試化合物或媒劑係經由. 口服方式用藥，並將小鼠放在29x11x3公分的Macro Ion籠 子中，每個籠子有5隻小鼠，經30分鐘後，將0.75毫克/公 斤的阿樸嗎啡鹽酸鹽以皮下方式用藥至經由皮下方式用媒 劑或測試化合物處理過的小鼠上，或將0. 75毫克/公斤的 阿樸嗎啡鹽酸鹽以皮下方式用藥至經由口服方式用媒劑或 測試化合物處理過的小鼠上，並將小鼠單獨放在圓管柱（ 直徑12公分，高度14公分）中，用阿樸嗎啡處理經10分鐘 後，觀察各小鼠的攀爬行爲並根據下列等級用數字表示： 4爪在地板上 0 1或2爪抓住牆 1 3或4爪抓住牆 2 用阿樸嗎啡處理經20分鐘後，再度觀察各小鼠的攀爬 行爲並評分》 對每個處理群，測定每隻小鼠的平均分數，對照組的 分數必須至少是1.0,否則該試驗無效，各組的最終結果 用相對於對照組的百分比表示。 本測試化合物在此試驗之結果列在表〗（皮下方式用藥 測試化合物）及表I 1 ( 口服方式用藥測試化合物）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 7 i；,. 申請專利範圍 附件 Α8 Β8 CS D8 丨補充 :第85109218號專利申請案 正 修 月 ,0 年 9 8 本國 正民 修 圍 範 利 專 請 申 文 中 物 生 衍 啶 哌 基 甲 亞 苯二 之 式 下 種
F ίVo - I - - - I - - -- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 或 爲 η 中 其 第 圍 範 利 專 請 甲 如 2 物 生 衍 啶 。 哌 類基 鹽甲 之亞 受苯 接二 被之 可項 上 1 學 藥 其 或 ΤΤΠ 丰 在第 接圍 .1— 達霸 都利 子專 原請 氟申 個如 兩 3 中 式 其 下 置 位 之 環 苯 於 對 具 其 衍 啶 哌 基 甲 亞 苯二 之 項 •線 經濟部智慧时是苟i(工消費合作社印製
Ο
F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 1 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 或其藥學上可被接受之鹽類。 4. 如申請專利範圍第1-3項任何一項之二苯亞甲基 啶衍生物，係供治療使用，尤其是作爲多巴胺拮抗劑使用 ，供治療或預防精神性疾病。 5. —種用於治療或預防精神性疾病之藥學組成物， 其係包含如申請專利範圍第1-3項任何一項之二苯亞甲基 哌啶衍生物及藥學上可被接受之輔劑。 6. 如申請專利範圍第1-3項任何一項之二苯亞甲基哌 啶衍生物，其係用於製造供治療或預防精神性疾病之藥劑 ---------^------訂-------- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財是局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用令國國家橾來（CNS ) Α4規格{ 210X297公釐）
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