TW419477B - Diphenylmethylene piperidine derivatives - Google Patents
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Description
4194TTi A7 B7五、發明説明(1 ) 發明背署 本發明係關於下式之二苯亞甲基哌啶衍生物、含彼之 藥學組成物、彼之製造方法、及治療或預防精神性疾病之 方法。 相關的二苯亞甲基哌啶衍生物已知於此項技藝中,尤 其是在USP 4,540, 780及USP4, 666, 905—部分所揭示之相 關化合物,所提到的二苯亞甲基哌啶衍生物具有作爲止吐 藥、抗組胺藥、肺病藥及錤痙藥之用途。 本發明係關於下式之二苯亞甲基哌啶衍生物 · 1—^i ^^^1 1 .^^^^1 1 (請先Μ讀背面之注項再填寫本頁)
,?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中η爲1或2;或其薬學上可被接受之鹽類。 較佳的本發明之二苯亞甲基哌啶衍生物,在相對於苯 環之位置上分別連接一個氟原子。 較佳的二苯亞甲基哌啶衍生物爲下式之化合物 本紙張尺度適用中國囤家標準(CNS ) Α4規格(2丨Ο X Μ?公嫠) -4 - k 附件:第 85 1 092 1 8 9 4 7 f 中文說明書修正頁 號專利申請案民國 89年2月呈
五、發明說明(3表I
X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 R1 m X Y η R2 ACT ( sc): ED5 〇 (毫 克/公斤) 本發明 1 F 3 0 C 1 Η 0.5 2 F 3 0 C 2 Η 0. 5 根據US 4, 540, 780之化合物 3 Η 3 0 C 1 Η 2. 1 4 Η 3 0 C 2 Η 1 . 1 --------------------^---------*^1 - >Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -6 - 419477 A7 B7 五、發明説明(2 )
經濟部中央操準局員工消費合作社印褽 或其藥學上可被接受之鹽類3 本發明之二苯亞甲基哌啶衍生物爲多巴胺受體拮抗劑 ,具有強烈抗精神病的活性,並經由在活體內阿樸嗎啡的 攀爬試驗(ACT)證實,多巴胺受體拮抗劑在齧齒類動物上 對於因爲多巴胺興奮劑例如阿樸嗎啡所造成的行爲效應之 抑制能力,已經完善地建立成預測這些藥劑在人體上的抗 精神病效應之標準(參見例如C. Bowman及M. J. Rand, Textbook of Pharmacology, 2nA ed., 1980, 15, 6), 其中特別相關的測試爲ACT,其係在小鼠上經由皮下用藥 阿樸嗎啡之誘發後,測量多巴胺拮抗劑對攀爬行爲之抑制 能力,此測試之活性頃經廣泛地作爲抗精神病的活性之預 測值,即抗精神分裂症的活性(參見例如j.T. Strupczew-ski et al., J. Med. Chem·, 1995, 38, 1119)。 本發明之化合物(編號1及2)經與根據USP 4,540,780 之各相關二苯亞甲基哌啶衍生物(編號3 — 4-15)比較,結果 列於下表: 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(210X297公釐) --;----1---_--士衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. -5 -
M94 77J A7 B7 五、發明説明(4 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 F 4 0 C 1 Η 3.7 6 Η 2 0 C 2 Η >22 7 Η 4 0 C 2 Η 3.6 8 Η 5 0 C 2 Η 7,4 9 Η 3 0 0 2 Η 5 10 F 3 0 C 2 0Η 6.8 11 Η 4 0 C 2 (ch3)2 >22 12 Η 3 0 C 2 (C Η 3 ) 2 >22 13 F 3 C 2 Η >22 14 Η 3 Ηι C 1 Η >22 15 Η 3 Ηα C 2 Η >22 ----------I------訂 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) A7
化合物經由口
五、發明說明(5 ) 經由皮下用藥後,表i中有dr活性—的 服用藥進行ACT測試,其結果列於表I I 表I I : 編號 ACT (s c): ACT(po): ED5。(毫克/公斤) ED5。(毫克/公斤) 1 0. 5 2. 8 2 0. 5 1 . 4 3 2. 1 47 4 1.1 22 7 3. 6 33.8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如表II所示,與根據US 4, 540, 780之二苯亞甲基哌啶 衍生物比較,本發明之化合物具有良好的口服活性,而且 本發明之化合物沒有顯示強直性昏厥,因此可預測其不會 有不欲的錐體外副作用。 本發明之化合物可用此項技藝中已知的方法製備,例 如經由揭示在US 4 ,540, 780之類似方法製備,一種合適的 製造方法是使4-雙-(2-、3-、或4-氟苯基)亞甲基哌啶或 其鹽類(例如鹽酸鹽),其合成方法掲示在US 4,540,780, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ~ Η - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41941^ A7 B7五、發明説明(6 ) 與1-(4-鹵基-卜氧丁基)吡咯啶(n=l)或1-(4-鹵基-卜氧丁 基)哌啶(n = 2)進行縮合反應,其中合適的鹵素原子爲例如 氯、溴或碘,然後將所得的化合物視需要轉化成藥學上可 被接受之鹽類。 本發明之新穎化合物可從反應混合物中以藥學上可被 接受之鹽類的形式分離,藥學上可被接受之鹽類也可得自 使式I之自由態鹼用有機或無機酸處理,例如HC1、HBr、 HI、H2S〇4、H3P〇4、醋酸、丙酸、羥基乙酸、順丁烯二酸 、丙二酸、甲磺酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬 酸、苯甲酸及抗壞血酸β 本發明之化合物可經由腸道或不經腸道用藥,而且對 人體之較佳每日劑量範圍爲O.QQl-lQ毫克每公斤體重,摻 混藥學上合適的辅劑例如揭示在標準參考文獻Gennaro et a 1. , Remingtron’s .Pharmaceutical Sciences, (18^11 ed.,Mack Publishing Company, 1 9 9 0,尤其是參見 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufact-ure),本化合物可壓製成固體劑量單位,例如丸劑、片劑 ,或加工製成膠囊或栓劑,藉由藥學上合適的液體,本化 合物也能以溶液、懸浮液、乳化液的形式作爲注射製劑使 用,或作爲噴霧劑例如噴鼻劑使用》 製造劑量單位例如片劑時,可以使用習知的添加劑例 如填充劑、染色劑、聚合性黏接劑等,不會干擾活性化合 物功能的任何藥學上可被接受的添加劑通常都可使用,組 成物可以用藥的合適載劑包括適量的乳糖、澱粉、纖維素 本紙張尺度適用中^國家標承(CNS了 A4規格(210X297公釐) ~ -9 - ---,-------•衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 經濟部中失標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7 __五、發明説明(7 ) 衍生物等或其混合物。用下列實例進一步說明本發明。 實例1 製備1-(三苯甲基)_-4-峨啶羧酸Z酯 在冰浴中冷卻異哌啶酸乙酯(25克,0.165莫耳)在二 氯甲烷( 250毫升)及三乙胺(50毫升)之溶液,並逐份添加 三苯甲基氯(48.7克,0.175莫耳),完成添加後不久就有 沈澱形成,在室溫下攪拌混合物歷時24小時,然後用水清 洗混合物,經由硫酸鈉乾燥並蒸乾,得到黃色油(74.0克) ,此油與甲醇研磨後得到乳色結晶之產物,產率97%(61.9 克);熔點164°C。 製備α . α -雙- (4-氟苯某-1-C三苯甲基)-4-哌啶甲醇 將在無水乙醚( 640毫升)之卜溴-4-氟苯(154毫升, 1,402莫耳)添加至鎂條(34.1克,1.404莫耳)在無水乙醒( 2 5 0毫升)之懸浮液並在氮氣下攪拌混合物,添加的速率使 保持溫和的迴流,使溶液冷卻,在室溫下攪拌歷時45分鐘 後,在冰浴中冷卻,在此溶液中逐滴加入1-(三苯甲基)-4 -哌啶羧酸乙酯(90克,0. 225莫耳)在無水四氫呋喃(1. 2升 )之溶液歷時40分鐘,經1小時後,將冷卻浴移去,並使反 應在室溫下過夜,然後在迴流下加熱反應混合物歷時30分 鐘,倒入冰水中並用醋酸乙酯萃取產物,過濾萃取液除去 不溶物質,用水清洗,經由硫酸鈉乾燥並蒸乾而得到油, 此油與熱正己烷研磨後得到結晶之產物(68.0克);熔點 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210 X 297公釐) 一 (錆先聞讀背面之注意事項苒填寫本貫)
•1T -10 ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 419477 A7 ___B7___五、發明説明(8 ) 243 0C。 製備4-[雙- (4-氟苯某亞甲基卜哌啶鹽酸_ 將α,α -雙-U-氟苯基-1-(三苯甲基)-4-哌啶甲醇( 67克,0_123莫耳)溶解在氫氯酸(1升,2莫耳/升)並將溶 液在迴流下加熱歷時2小時,使溶液冷卻,用過濾法收集 沈澱的固體並懸浮在無水的乙醚中,將混合物攪拌歷時1 小時、過濾並使固體從甲醇/乙醚中結晶而得到白色結晶 之產物(28.3克),熔點83 °C» ' 製備l-[4-「4-「雙- (4-氩茏某)亞甲基]-卜哌啶某氬丁 某1-吡咯啶鹽酸鹽 將4-氯丁醯氯(0.68毫升,6. 07毫莫耳)在無水二氯甲 烷(10毫升)之溶液逐滴添加至冰冷並攪拌的吡咯啶(Q.57 毫升,6.83毫莫耳)與三乙胺C1毫升)在無水二氯甲烷(1〇 毫升)之溶液,經1小時後,加入水並將二氯甲烷溶液分離 ,用水清洗,經由硫酸鈉乾燥並蒸乾而得到1-(4-氯-卜氧 丁基)-吡咯啶,將其與4-[雙-U-氟苯基)亞甲基]-哌啶鹽 酸鹽(2.0克,6.2毫莫耳)及碳酸鉀(2. 15克,15.55毫莫耳 )溶解在二甲基甲醯胺並將混合物加熱至10 0 °C歷時2小時 ,將此溶液倒入水中並用醋酸乙酯萃取產物,用水清洗有 機萃取液,經由硫酸鈉乾燥並蒸乾而得到1-[4-[4-[雙-U -氟苯基)亞甲基]-卜哌啶基-1-氧丁基]-吡咯啶之橙黃色 膠體(2.33克),將此產物溶解在甲醇中,加入草酸(0.73 ^紙張尺度適G中國國家;^準(CNS ) A4规格(2Τ〇Χ29Τ公釐、 ^ 一 11 _ nn ^^^1 n^i -----^^^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4194JT. A7 B7五、發明説明(9 ) 克)並使溶液結晶而得到1-[4-[4-[雙- (4-氟苯基)亞甲基] -卜哌啶基]-卜氧丁基]-吡咯啶乙二酸鹽,使此物質從甲 醇/乙醚中再結晶而得到再度轉化成自由態鹼之物質(0.85 克),在矽膠上層析,用二氯甲烷/甲醇熔離而得到純的物 質,將其溶解在乙醚並加入氯化氫氣體,使沈澱物自甲醇 /乙醚中再結晶而得到1-[4-[4-[雙- (4-氟苯基)亞甲基]-1 -哌啶基-卜氧丁基]-吡咯啶鹽酸鹽(G.40克),熔點107°C 〇 同樣地,將純化的自由態鹸溶解在乙醚/甲醇(55/3, 體積/體積),並在攪拌的溶液中加入甲磺酸(1.05莫耳當 量)在乙醚之溶液,產物沈澱成膠體並在攪拌後結晶,加 入更多的乙醚後,將固體過濾並乾燥而得到1-[4-[4-[雙-(4-氟苯基)亞甲基]-1-哌啶基-1-氧丁基]-吡咯啶甲磺酸 鹽,熔點 157-158°C。 實例2 製備1-U-U-『雙- (4-氟苯基)亞申基1-1-哌啶某-1-氬丁 基1-哌啶(FJ-2-丁二酸(1 : 1)鹽 在氮氣壓下,將在二氯甲烷中之4-氯丁醯氯添加至哌 啶(1.8毫升,17.6毫莫耳)與三乙胺(2.5毫升)在二氯甲烷 (40毫升)之冰冷溶液,在冷卻下攪拌混合物歷時5分鐘, 然後在環境溫度下攪拌歷時3小時,用水清洗此溶液,經 由硫酸鈉乾燥及蒸發後得到1-(4-氯-1-氧丁基)哌啶之淡 黃色油(2.1克),將前述實例製備之4-[雙- (4-氟苯基)-亞 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12 - * at B7 五、發明説明(10) 甲基]-哌啶鹽酸鹽(3. 5克,11毫莫耳)、上述1-(4-氯-1-氧丁基)哌啶(2.1克,11毫莫耳)及破酸鉀(3. 3克,24毫莫 耳)在二甲基甲醯胺(40毫升)之混合物在80 °C下加熱歷時6 小時,然後將反應混合物倒入水中,經由硫酸鈉乾燥及蒸 發後膠體,在矽膠上層析,用二氯甲烷/甲醇/氨溶離後得 到自由態鹼之產物,將其溶解在醋酸乙酯並加入反丁烯二 酸(0.25克)在甲醇之溶液,使溶液靜置在5 °C下直到產生
結晶,收集形成的固體而得到產物(0.88克),熔點〗45°C 〇 實例3 #小鼠h的阿樸嗎啡攀爬試驗 用阿樸嗎啡鹽酸鹽處理後的小鼠傾向於選擇處在沿著 圓管柱牆的垂直位置,駐足或攀爬,此攀爬行爲應該是因 爲多巴胺受體受到阿.樸嗎啡的刺激而引發,許多藥物可影 響攀爬行爲,但多巴胺拮抗劑通常可抑制且其劑量在小鼠 上不會影響自發性運動活性及/或運動共濟性,可調節此 攀爬行爲之測試化合物具有抗精神並的活性》 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 - ! »- -- ^^1 In .1. _ 水— - 1 — E^i ^^1 n ^^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不同的處理不規則地分佈在小鼠上,各實驗含1+n個 處理群: 1爲12隻小鼠經由皮下方式接受阿樸嗎啡及媒劑的對 照組或皮下方式接受阿樸嗎啡及口服方式接受媒劑的對照 組;n(通常爲4)爲12隻小鼠經由皮下方式接受阿樸嗎啡及 測試化合物的化合物組或皮下方式接受阿樸嗎啡及口服方 式接受媒劑的對照組。 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -13 - 419477 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(11 ) 各實驗進行3次,每次20隻小鼠。 每隻小鼠經標記及秤重,測試化合物或媒劑係經由皮 下方式用藥,並將小鼠放在17x11x3公分的小Macrolon籠 子中,每個籠子有5隻小鼠:或測試化合物或媒劑係經由. 口服方式用藥,並將小鼠放在29x11x3公分的Macro Ion籠 子中,每個籠子有5隻小鼠,經30分鐘後,將0.75毫克/公 斤的阿樸嗎啡鹽酸鹽以皮下方式用藥至經由皮下方式用媒 劑或測試化合物處理過的小鼠上,或將0. 75毫克/公斤的 阿樸嗎啡鹽酸鹽以皮下方式用藥至經由口服方式用媒劑或 測試化合物處理過的小鼠上,並將小鼠單獨放在圓管柱( 直徑12公分,高度14公分)中,用阿樸嗎啡處理經10分鐘 後,觀察各小鼠的攀爬行爲並根據下列等級用數字表示: 4爪在地板上 0 1或2爪抓住牆 1 3或4爪抓住牆 2 用阿樸嗎啡處理經20分鐘後,再度觀察各小鼠的攀爬 行爲並評分》 對每個處理群,測定每隻小鼠的平均分數,對照組的 分數必須至少是1.0,否則該試驗無效,各組的最終結果 用相對於對照組的百分比表示。 本測試化合物在此試驗之結果列在表〗(皮下方式用藥 測試化合物)及表I 1 ( 口服方式用藥測試化合物)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 7 i;,. 申請專利範圍 附件 Α8 Β8 CS D8 丨補充 :第85109218號專利申請案 正 修 月 ,0 年 9 8 本國 正民 修 圍 範 利 專 請 申 文 中 物 生 衍 啶 哌 基 甲 亞 苯二 之 式 下 種
F ίVo - I - - - I - - -- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 或 爲 η 中 其 第 圍 範 利 專 請 甲 如 2 物 生 衍 啶 。 哌 類基 鹽甲 之亞 受苯 接二 被之 可項 上 1 學 藥 其 或 ΤΤΠ 丰 在第 接圍 .1— 達霸 都利 子專 原請 氟申 個如 兩 3 中 式 其 下 置 位 之 環 苯 於 對 具 其 衍 啶 哌 基 甲 亞 苯二 之 項 •線 經濟部智慧时是苟i(工消費合作社印製
Ο
F 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4現格(210X297公釐) 1 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 或其藥學上可被接受之鹽類。 4. 如申請專利範圍第1-3項任何一項之二苯亞甲基 啶衍生物,係供治療使用,尤其是作爲多巴胺拮抗劑使用 ,供治療或預防精神性疾病。 5. —種用於治療或預防精神性疾病之藥學組成物, 其係包含如申請專利範圍第1-3項任何一項之二苯亞甲基 哌啶衍生物及藥學上可被接受之輔劑。 6. 如申請專利範圍第1-3項任何一項之二苯亞甲基哌 啶衍生物,其係用於製造供治療或預防精神性疾病之藥劑 ---------^------訂-------- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財是局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用令國國家橾來(CNS ) Α4規格{ 210X297公釐)
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