DE69611788T2 - Diphenylmethylenpiperidin-derivate - Google Patents
Diphenylmethylenpiperidin-derivateInfo
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf Diphenylmethylenpiperidinderivate, die Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe psychotischer Störungen.
- Verwandte Diphenylmethylenpiperidinderivate sind im Stand der Technik bekannt. Vor allem sind verwandte Verbindungen in der USP 4,540,780 und in der davon abgetrennten USP 4,666, 905 offenbart, die Diphenylmethylenpiperidinderivate nennen, die als anti-Emetikum, anti-Histaminikum, Lungen- und antispasmisches Agenz geeignet sind.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Diphenylmethylenpiperidinderivate der Formel
- worin n 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Bevorzugter haben die Diphenylmethylenpiperidinderivate der Erfindung beide Fluoratome in der para-Position des Benzolrings befestigt.
- Eine bevorzugte Verbindung ist das Diphenylmethylenpiperidinderivat mit der Formel
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Die Diphenylmethylenpiperidinderivate der Erfindung sind Dopaminrezeptorantagonisten mit einer starken antipsychotischem Aktivität, wie in vivo in dem Apomorphinklettertest (ACT) gezeigt wird. Die Fähigkeit der Dopaminrezeptorantagonisten die Verhaltenswirkungen in Nagetieren zu inhibieren, die von Dopaminagonisten wie Apomorphin verursacht werden, ist ein gut etabliertes Kriterium zur Vorhersage der antipsychotischen. Wirkung dieser Medikamente im Menschen (siehe z. B. W. C. Bowman und M. J. Rand, Textbook of Pharmacology, 2. Ausg., 1980, 15, 6). Ein in dieser Hinsicht besonders relevanter Test ist der ACT, der die Fähigkeit eines Dopaminantagonisten das Kletterverhalten in Mäusen zu inhibieren misst und der durch subkutane Verabreichung von Apomorphin induziert wird. Die Aktivität in diesem Test wurde weitgehend als Vorhersage antipsychotischer, d. h. antischizophrener Aktivität verwendet (siehe z. B. J. T. Strupczewski et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1119).
- Die Verbindungen dieser Erfindung (Eingänge 1 und 2) wurden mit verschiedenen verwandten Diphenylmethylenpiperidinderivaten gemäß USP 4,540,780 (Einträge 3-15) verglichen und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Tabelle I:
- Die fünf Verbindungen der Tabelle I, die ihre höchste Aktivität nach subkutaner Verabreichung haben, wurden in dem ACT nach oraler Verabreichung getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II dargestellt. Tabelle II:
- Wie in Tabelle II gezeigt, besitzen die Verbindungen dieser Erfindung eine gute orale Aktivität im Vergleich zu den Diphenylmethylenpiperidinderivaten gemäß USP 4,540,780. Darüber hinaus zeigen die hier beanspruchten Verbindungen keine Katalepsie, was vorhersagt, dass sie keine unerwünschten extrapyramidalen Nebenwirkungen haben.
- Die Verbindungen der Erfindungen können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Verfahren analog zur Herstellung wie sie in der USP 4,540,780 offenbart wird.
- Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung ist die Kondensation von 4-Bis-(2-, 3-, oder 4-fluorphen yl)methylenpiperidin oder einem Salz davon (zum Beispiel Hydrochlorid), dessen Synthese in der USP 4,540,780 mit 1-(4-Halo-1-oxobutyl)pyrrolidin (n = 1) oder 1-(4-Halo-1-oxobutyl)piperidin (n = 2) offenbart ist, worin Halo ein geeignetes Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod ist, wonach die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.
- Die neuen Verbindungen der Erfindung können aus der Reaktionsmischung in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze isoliert werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch durch Behandlung der freien Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure wie HCl, HBr, HI, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Ascorbinsäure erhalten werden.
- Die Verbindungen der Erfindung können enteral oder parenteral verabreicht werden und für Menschen vorzugsweise in einer täglichen Dosierung von 0,001-10 mg pro kg Körpergewicht. Gemischt mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, wie zum Beispiel in der Standardreferenz Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. Ausg., Mack Publishing Company, 1990, siehe insbesondere Teil 8; Pharmazeutische Präparate und, ihre Herstellung) beschrieben, können die Verbindungen in feste Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten gepresst oder in. Kapseln oder Suppositorien verarbeitet werden. Mittels pharmazeutisch geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen auch als ein Injektionspräparat in Form einer Lösung, Suspension, Emulsion oder als ein Spray, z. B. ein Nasenspray verabreicht werden.
- Zur Herstellung von Dosiseinheiten, z. B. Tabletten, wird die Verwendung herkömmlicher Zusatzstoffe wie Füllmittel, Farbstoffe, polymere Bindemittel und ähnliche in Betracht gezogen. Im allgemeinen kann jeder pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoff, der nicht mit der Funktion der aktiven Inhaltsstoffe interferiert, verwendet werden.
- Geeignete Trägerstoffe, mit denen die Zusammensetzungen verabreicht werden können, schließen Laktose, Stärke, Cellulosederivate und ähnliches oder Mischungen davon ein, die in geeigneten Mengen verwendet werden.
- Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- Eine Lösung aus Ethylisonipecotat (25 g; 0,165 mol) in Dichlormethan (250 ml) und Triethylamin (50 ml) wurde in einem Wasserbad gekühlt und Triphenylmethylchlorid (48,7 g; 0,175 mol) wurde portionsweise zugegeben. Kurz nach Beendigung der Zugabe bildete sich ein Präzipitat. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben (74,0 g). Dieses Ö wurde mit Methanol pulverisiert, um das Produkt als cremefarbene Kristalle in 97%-iger Ausbeute (61,9 g); Schmpkt. 164ºC zu ergeben.
- 1-Brom-4-fluorbenzol (154 ml; 1,402 mol) in entwässertem Ether (640 ml) wurden einer Lösung aus Magnesiumspänen (34,1 g; 1,404 mol) in entwässertem Äther (250 ml) gegeben und die Mischung bei einer Rate unter Stickstoff gerührt, die einen leichten Rückfluss ergab. Die Lösung wurde gekühlt, 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung wurde während 40 Minuten tropfenweise eine Lösung aus 1-(Triphenylmethyl)-4- piperidincarboxylsäureethylester (90 g; 0,225 mol) in entwässertem Tetrahydrofuran (1,2 l) gegeben. Nach einer Stunde wurde das Kühlbad entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rückfluss 30 Minuten erhitzt, in Eiswasser gegossen und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gefiltert um Unlösliches zu entfernen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, um ein Öl zu ergeben, das nach Pulverisierung mit heißem n-Hexan das Produkt in Kristallform ergab (68,0 g); Schmpkt. 243ºC.
- α,α-Bis-(4-fluorphenyl)-1-(triphenylmethyl)-4-piperidinmethanol (67 g; 0,123 mol) wurde in Salzsäure (1 l; 2 mmol/l) gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, der präzipitierte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in entwässerten Diethylether resuspendiert. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, gefiltert und der Feststoff wurde aus Methanol/Ether kristallisiert, um das Produkt (28,3 g)als Weise Kristalle zu ergeben; Schmpkt. 83ºC.
- Eine Lösung aus 4-Chlorobutyrylchlorid (0,68 ml; 6,07 mmol) in entwässertem Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten und gerührten Lösung aus Pyrrolidin (0,57 ml; 6,83 mmol) und Triethylamin (1 ml) in entwässertem Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach einer Stunde wurde Wasser zugegeben und die Dichlormethanlösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um 1-(4-Chloro-1-oxobutyl)-pyrrolidin zu ergeben, das zusammen mit 4-[Bis-(4-fluorphenyl)methylen]- piperidinchlorwasserstoff (2,0 g; 6,2 mmol) und Kaliumcarbonat (2,15 g; 15,55 mmol) in Dimethylformamid gelöst wurde, und die Mischung wurde 2 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat gereinigt und zur Trockne eingedampft, um 1-[4-[4-[Bis-(4-fluorphenyl) methylen]-1-piperidinyl- 1-oxobutyl]-pyrrolidin als ein orange-gelbes Gummi (2, 33 g) zu ergeben. Dieses Produkt wurde in Methanol gelöst, Oxalsäure (0,73 g) wurde zugegeben und die Lösung wurde auskristallisiert, um 1-[4-[4-[Bis-(4-fluorphenyl)methylen]-1- piperidinyl]-1-oxobutyl]-pyrrolidin-ethandioatsalz zu ergeben. Dieses Material wurde aus Methanol/Ether rückkristallisiert, um Material (0,85 g) zu ergeben, das in die freie Base rückgewandelt und auf Silicamaterial chromatographiert wurde. Elution mit Dichlormethan/Methanol ergab reines Material, das in Ether gelöst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt wurde. Das Präzipitat wurde aus Methanol/Ether kristallisiert, um 1- [4-[4-[Bis-(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl-1-oxobutyl]- pyrrolidinchlorwasserstoffsalz zu ergeben (0,40 g); Schmpkt. 107ºC.
- Auf gleiche Weise wurde die gereinigte freie Base in Ether/Methanol (55/3, V/V) gelöst und die gerührte Lösung wurde mit einer Lösung aus Methansulfonsäure (1,05 mol Eqiv.) in Ether behandelt. Das Produkt wurde als Gummi präzipitiert, das unter Rühren auskristallisierte. Nach Zugabe von weiterem Ether wurde der Feststoff filtriert und getrocknet, um 1-[4- [4-[Bis-(4-fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl-1-oxobutyl]- pyrrolidinmethansulfonsäuresalz zu ergeben; Schmpkt. 157- 158ºC.
- 4-Chlorbutyrylchlorid in Dichlormethan wurde einer eisgekühlten Lösung aus Piperidin (1,8 ml; 17,6 mmol) und Triethylamin (2,5 ml) in Dichlormethan (40 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten unter Kühlen, dann bei Umgebungstemperatur 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 1-(4-Chloro-1-oxobutyl)piperidin als blassgelbes Öl (2,1 g) zu ergeben.
- Eine Mischung aus 4-[Bis-(4-fluorphenyl)methylen]piperidinchlorwasserstoff (3,5 g; 11 mmol), hergestellt wie im vorherigen Beispiel beschrieben, das obengenannte 1-(4-Chloro-1- oxobutyl)-plperidin (2,1 g; 11 mmol) und. Kaliumarbonat (3,3 g; 24 mmol) in Dimethylformamid (40 ml) wurden 6 Stunden bei 80ºC erhitzt und die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, um ein Gummi zu ergeben, das auf Silicamaterial chromatographiert wurde. Elution mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak ergab das Produkt als freie Base, das in Ethylacetat gelöst wurde und eine Lösung aus Fumarsäure (0,25 g) in Methanol wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei 5ºC stehengelassen, bis Kristallisation auftrat, die gebildeteten Kristalle wurde n gesammelt, um das Produkt (0,88 g); Schmpkt. 145ºC zu ergeben.
- Mäuse, die mit Apomorphin-HCl behandelt wurden, tendieren dazu, eine vertikale Position entlang der Wand eines Maschendrahtzylinders einzunehmen, stehend oder kletternd. Von diesem Kletterverhalten wird angenommen, dass es durch Apomorphin-vermittelte Stimulation der Dopaminrezeptoren ausgelöst wird. Viele Medikamente beeinflussen das Kletterverhalten, Dopaminantagonisten inhibieren es jedoch im allgemeinen in Dosen, die nicht mit der spontanen motorischen Aktivität und/oder motorischen Koordination bei Mäusen interferieren. Testverbindungen, die dieses Kletterverhalten verändern, können antipsychotische Aktivität haben.
- Die verschiedenen. Behandlungen sind zufällig über die Mäuse verteilt. Jedes Experiment besteht aus 1+n Behandlungsgruppen:
- 1 ist eine Kontrollgruppe aus 12 Mäusen, die Apomorphin und Bindemittel subkutan erhalten oder es ist eine Kontrollgruppe aus 12 Mäusen, die das Apomorphin subkutan und das Bindemittel oral erhalten; n sind (gewöhnlich 4) Verbindungsgruppen von 12 Mäusen, die Apomorphin und die Testverbindung subkutan erhalten oder sie sind Verbindungsgruppen von, die Apomorphin subkutan und die Testverbindung oral erhalten.
- Die Experimente werden in 3 Läufen von jeweils 20 Mäusen durchgeführt.
- Die Mäuse werden markiert und gewogen, die Testverbindung oder das Bindemittel subkutan verabreicht und die Mäuse in kleine Macrolon-Käfige von 17 · 11 · 13 cm, 5 Mäuse pro Käfig, verbracht, oder die Testverbindung oder das Bindemittel werden oral verabreicht und die Mäuse in Macrolon-Käfige von 29 · 11 · 13 cm, 5 Mäuse pro Käfig, verbracht. Nach 30 Minuten werden 0,75 mg/kg Apomorphin-HCl subkutan denjenigen Mäusen verabreicht, die subkutan mit der Testverbindung oder dem Bindemittel behandelt würden, oder 0,75 mg/kg Apomorphin-HCl wird subkutan denjenigen Mäusen verabreicht, die oral mit der Testverbindung oder dem Bindemittel behandelt wurden, und die Mäuse wurden einzeln in einen Maschendrahtzylinder (Durchmesser 12 cm, Höhe 14 cm) verbracht. 10 Minuten nach der Behandlung mit Apomorphin wurde das Kletterverhalten einer jeden Maus beobachtet und als Punktzahl ausgedrückt, gemäß der folgenden Auswertung:
- 4 Pfoten auf dem Boden 0 Punkte
- 1 oder 2 Pfoten, die Wand haltend 1 Punkt
- 3 oder 4 Pfoten die Wand haltend 2 Punkte
- 20 Minuten nach der Behandlung mit Apomorphin wurde das Kletterverhalten beobachtet und wiederum nach Punkten bewertet.
- Für jede Behandlungsgruppe wurde die mittlere Punktzahl pro Maus bestimmt. Die Punkte der Kontrollgruppe sollte mindestens 1,0 sein, wenn nicht, wird der Versuch verworfen. Das Endergebnis pro Gruppe wird als Prozentangabe im Vergleich zur Kontrollgruppe angegeben.
- Die Ergebnisse dieses Tests für die vorliegende Verbindung sind in Tabelle 1 (subkutane Verabreichung der Testverbindung) und in Tabelle 2 (orale Verabreichung der Testverbindung) festgehalten:
Claims (7)
1. Diphenylmethylenpiperidinderivat der Formel
worin n 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon.
2. Diphenylmethylenpiperidinderivat nach Anspruch 1, worin
sich beide Fluoratome in der para-Position des Benzolrings
befinden.
3. Diphenylmethylenpiperidinderivat nach Anspruch 1 oder 2
mit der Formel
oder eine pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Diphenylmethylenpiperidinderivat nach einem der
Ansprüche 1-3 zur Verwendung in einer Therapie, insbesondere zur
Verwendung als Dopaminantagonist zur Behandlung oder
Prophylaxe psychischer Störungen.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung; welche das
Diphenylmethylenpiperidinderivat nach einem der Ansprüche 1-3 umfaßt
und pharmazeutisch annehmbare Hilfsmittel.
6. Verfahren zur Herstellung des
Diphenylmethylenpiperidinderivats nach einem der Ansprüche 1-3, worin 4-bis-(2-,3-,
oder 4-Fluorphenyl)methylenpiperidin oder ein Salz davon mit
1-(4-Halo-1-oxobutyl)pyrrolidin (n = 1) oder 1-(4-Halo-1-
oxobutyl)-piperidin (n = 2) kondensiert wird, worin Halo ein
geeignetes Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod ist, wonach
die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch
annehmbares Salz umgewandelt wird.
7. Verwendung des Diphenylmethylenpiperidinderivat nach
einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung oder Prophylaxe psychotischer Störungen.
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