KR910007969B1

KR910007969B1 - 새로운 1-피페라진카르복스아마이드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910007969B1
Application number: KR1019840004819A
Authority: KR
Inventors: 칼 콘라드 뵈르크 안데르스; 펙스 토마스; 군나르 올손 크누트; 리스베드 아브라모 아이나; 케네드 톨란드 구스타프손 벤그트; 군나트 크리스텐손 에릭
Original assignee: 에이비 페르로산
Priority date: 1983-08-10
Filing date: 1984-08-10
Publication date: 1991-10-05
Also published as: SE8304362L; KR850001741A; SE8304362D0; SE442610B

Abstract

내용 없음.

Description

새로운 1-피페라진카르복스아마이드 유도체의 제조방법

본 발명은 새로운 1-피페라진카르복스아마이드 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 화합물을 포함한 약학적 조성물에 관한 것으로, 특히 정신이상과 우울증같은 정신적질환의 치료용 신경 약물제에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 중추신경계에 치료적 활성을 가진 화합물을 제공하는데 있다.

4-위치에 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴알킬 축쇄나 기능 유도체로 치환된 약미적 활성 1-피페라진카르복스아마이드는 공지되었는데 이러한 화합물들은 일본 코카이 76 08,283호와 영국특허 제2,037,745호에 기술되었다.

또한 1-아실피페라진으로부터 유도된 다수의 부티로페논이 당해분야에 공지되었는데 이들은 중추 익제활성을 나타내는 것으로 보고되었다.

미국특허 제3,000,892호는 다음 일반식(A) 화합물들이 중추 억제 및 최면작용을 가짐을 기술하고 있다.

식중에서; Ar은 페닐, 메톡시페닐, 할로페닐, 디메톡시페닐 및 트리메톡시페닐로부터 선택한 것이고, Q는 수소, 메톡시 또는 할로겐이다.

기술된 화합물중에서 Collect. Czoch. Chom. Commun. 1975, 40(4), 1218-30에 수록된 M.Rajsner와 공동 연구자에 의한 "1-[3-(4-플루오로벤조일)프로필]-4-아실피페라진"은 다음 일반식(B)를 가진 것들이다.

식중에서; R은 OEt, Et, NH₂및 N(CH₃)₂이다. 이 화합물들은 높은 투약량에서만 나타나는 약간의 중추 억제 활성을 나타냄이 보고되었다.

스웨덴 특허 제350,497호는 식중에서 R'가 1-4 탄소원자를 가진 알킬기, 싸이클로헥실같은 환상탄화수소기 또는 벤질같은 아릴알킬기일 때 R이 OR'인 일반식(B)의 화합물을 기술하고 있는데 이 화합물들은 예컨대 신경 이완성을 갖는다.

본 발명의 화합물은 4-위치에 특별한 치환기 또는 4-위치와 아마이드기능기의 질소상에 치환기들의 특별한 결합을 갖는 1-피페라진카르복스아마이드에 의하여 상술한 것들과 상이하다.

당해 분야에 공지된 것들로부터 본 발명의 화합물이 구별되는 약리적 성질들은 다음의 "약리적 성질"이란 제목으로 기술되었다.

본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 새로운 1-피페라진카르복스아마이드류 및 약리적 허용 산부가염에 관한 것이다.

식중에서, R₁은 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로부터 선택한 것이고;

로부터 선택한 것이며 R₂와 R₃는 같거나 상이하며 수소나 저급알킬로부터 선택한 것이고; Z는 산소나 황이며; Y는 -NR₄R₅인데, 여기에서 R₄와 R₅는 동일하거나 상이하고 수소, 알킬, 알케닐, 싸이클로 알킬, 아릴, 아릴-(저급알킬)로부터 선택하거나 또는 N-원자와 함께 R₄와 R₅는 5-, 6- 또는 7-멤버로 된 포화고리를 형성하는데 여기에서 탄소원자의 하나는 O, NR₈또는 NCOR₈로 교환될 수 있다. R₆와 R₇은 동일하거나 상이하며 수소나 저급 알킬로부터 선택하고; R₈은 저급알킬이나 저급알케닐이다;

상기 정의에서 사용한 "저급 알킬"이란 용어는 1-4 탄소원자를 가진 직쇄와 분지쇄로 된 탄화수소라디칼이고; "저급알케닐"이란 용어는 2-4 탄소원자를 가진 직쇄와 분지쇄로 된 알케닐라디칼을 의미한다; "알킬"이란 용어는 1-10 탄소원자를 가진 직쇄와 분지쇄로 된 탄화수소라디칼을 의미하고; "알케닐"이란 용어는 2-10 탄소원자를 가진 직쇄와 분지쇄로 된 알케닐 라디칼을 의미한다. "싸이클로알킬"이란 용어는 3-8 탄소원자를 가진 환상 탄화수소라디칼을 의미하고; "아릴"이란 용어는 페닐과 치환된 페닐을 포함하는데, 치환된 페닐은 1-3개의 치환기를 가지며, 이 치환기는 할로겐 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 NR₂R₃로 구성된 기로부터 각각 독립적으로 선택한다; "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로 및 브로모를 포함한다.

만일 X가 CO일 때 R₄는 수소이고 R₅는 수소와 다르다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물중 R₁은 수소나 CF₃이고 치환기 m-이나 p-위치에 있는 것이 적당하다.

할로겐 원자로부터 선택한다면 R₁은 F나 Cl인데 특히 F가 적당하다.

R₁이 CF₃일 때 m- 위치에 위치하는 것이 적당하다. R₂와 R₃는 수소가 보다 적당하며 R₂와 R₃가 저급알킬기일 때에는 메틸이나 에틸 특히 메틸이 적당하다.

적당한 화합물의 한 그룹은 X가 CH₂, C=CR₆R₇또는 CHCHR₆R₇인 것이다.

X를 CHOH, CHOR₈및 CHOCOR₈로부터 선택할 때 화합물은 X가 CHOR₈또는 CHOCOR₈이며 특히 CHOR₈이 보다 적당하다.

적당한 화합물은 또한 X가 CO인 것이다. X기가 극성(X가 CO 또는 CHOH일 때와 같이)인 화합물은 보다 높은 물내의 용해도가 예상된다.

치환기 X가 비극성(X가 CH₂, C=CR₆R₇, CHCHR₆R₇, CHOR₈또는 CHOCOR₈일 때와 같이)인 화합물은 소수적 상호작용을 나타내는 경향이 크다. 비극성은 치환기 R₆, R₇및 R₈의 인쇄길이의 증가와 함께 증가한다.

Z가 S인 화합물은 Z가 0인 혼합물보다 더 비극성이므로 Z가 S인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X가 CO 또는 CHOH일 때와 같이 다른 기나 치환기가 극성일 때 특별한 흥미가 있다.

치환기 R₆와 R₇인 화합물은 이 치환기들중 하나가 수소나 메틸인 것이 적당하다.

치환기 R₄와 R₅인 화합물들은 R₄가 수소이고 R₅가 알킬이나 알케닐인 것 또는 N- 원자와 함께 R₄와 R₅가 고리를 형성하는 것이 적당하며, 특히 R₄와 R₅가 함께 9이하의 탄소원자를 포함한 것이 적당하다.

N- 원자와 함께 R₄와 R₅가 부가적인 헤테로원자(N이나 O)를 포함하는 고리를 형성할 때 6-멤버로 된 고리가 적당하고 이러한 화합물들은 부가적인 헤테로 원자가 0인 것이 적당하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물들은 염기성을 가지러 결과적으로 적당한 산 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산같은 무기산 또는 초산, 프로파노산, 글리콜산, 젖산, 말론산, 주석산, 푸마르산, 구연산, 시르트산 및 파모산같은 유기산으로 처리함에 의하여 이들의 치료적으로 활성인 무독성 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

반대로, 염형태는 알칼리로 처리함에 의하여 유리염기형태로 전환시킬 수 있다.

[제조방법]

일반식(Ⅰa,b,b',b",c,d,e,f)의 화합물들은 방법 1과 2에 따라 제조한다.

일반식(Ⅰa,c,d,e,f)의 화합물들은 방법 3에 따라 제조한다.

R₄와 R₅가 둘다 수소인 일반식(Ⅰa,b,b',b",c,d,e)의 화합물들은 방법 4에 따라 제조한다.

일반식(Ⅰa)의 화합물들은 방법 5에 따라 제조한다.

일반식(Ⅰb)의 화합물들은 방법 6에 따라 제조한다.

일반식(Ⅰb')의 화합물들은 방법 7에 따라 제조한다.

일반식(Ⅰb")의 화합물들은 방법 8에 따라 제조한다.

일반식(Ⅰc,e)의 화합물들은 방법 9에 따라 제조한다.

일반식(Ⅰb',c,d,e,f)의 화합물들은 방법 10에 따라 제조한다.

방법 11,12,13,14,15 및 16은 중간체의 제조방법을 기술한 것이다.

[방법 1]

일반식(Ⅰa,b,b',b",c,d,e,f)의 화합물들은 일반식(Ⅱ)(R₁,X,R₂및 R₃은 상술한 바와 같다)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 이소시아네이트, 일반식(Ⅳ)의 이소티오시아네이트, 또는 일반식(Ⅴ)의 카트바모일 클로라이드 또는 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킴에 의하여 제조한다.

R₄-NCO (Ⅲ) R₄-NCS (Ⅳ)

ClCONR₄R₅(Ⅴ) R_A-O-CONR₄R₅(Ⅵ)

R₄와 R₅는 상술한 바와 같다.

R_A는 페닐기이거나 또는 N-원자상의 치환기의 어느것도 수소나 아닐 때에는 치환된 페닐기(진기 음성 치환기 특히 p-니트로가 적당함)가 적당하다.

반응은 표준공정을 사용하여 실시하며 디에틸에테르, 클로로포름, 톨루엔등과 같은 유기용매내에서 실시한다. 혼합물은 0℃-11℃의 광범위한 온도범위에서 반응하나 이 온도범위 이상 및 이하에서도 실시수 있다. 반응은 염기 예컨대 트리에틸아민이나 탄산칼륨의 존재하에 실시한다.

[방법 2]

일반식(Ⅰa,b,b',b",c,d,e,f)의 화합물들은 일반식(Ⅶ)의 적당한 화합물(R₁,X,R₂,R₃및 R₄가 상술한 바와 같음)을 적당한 아민(R₄와 R₅가 상기와 같음)과 반응시킴에 의하여 제조한다.

반응은 용매로서 과량의 아민 또는 약간 과량을 저급 알칸을 (예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올) 또는 방향족 탄산수소(예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌)같은 적당한 공용매와 혼합물을 사용하여 실시한다. 반응을 이루기 위하여 가열하는데 반응성이 작은 아민을 사용할 때 가열이 필요하다.

[방법 3]

일반식(Ⅰa,c,d,e,f)의 화합물은 적당한 화합물(Ⅷ)(R₁과 X가 상술한 바와 같고, W가 할로겐, 알킬 또는 아릴-설포네이트같은 적당한 유리그룹임)을 일반식(Ⅸ)(R₂, R₃,Z 및 Y가 상술한 바와 같음)의 화합물과의 반응에 의하여 제조한다.

반응은 표준 N-알킬화 공정을 사용하여 실시하고 저급 알칸올(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올)이나 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌)같은 불활성 용매내에서 실시한다. 아민(예컨대 트리에틸아민), 알칼리 또는 알칼리토금속 탄산화물이나 중탄산화물의 부가는 반응중 유리되는 산을 중화시키는데 유용하다. 반응 촉진제로서 소량의 금속 요오드화물(예컨대 요오드화나트륨이나 칼륨)이 첨가되고 반응속도를 증가시키기 위하여 약간 상승된 온도가 필요하며 몇가지 경우 반응은 반응혼합물의 환류온도에서 실시하는 것이 적당하다.

[방법 4]

R₄와 R₅가 둘다 수소인 일반식(Ⅰa,b,b',b",c,d,e,)의 화합물들은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산성매체(예컨대 초산이나 초산과 물의 혼합물)내에서 적당한 시아네이트나 티오시아네이트(예컨대 알칼리금속 시아네이트나 알칼리금속 티오시아네이트)와 반응에 의하여 제조하며, 가열이 필요하다.

[방법 5]

일반식(Ⅰa)의 화합물은 표준 공정에 따라 유연한 산가수분해를 사용하여 일반식(Ⅰf)의 화합물로부터 제조한다. 이 반응은 적당한 산(예컨대 염산)이 첨가된 저급 알칸올(예컨대 메탄올, 에탄올등)과 물의 혼합물 같은 적당한 용매내에서 실시하며 가열이 반응을 촉진시킨다.

[방법 6]

일반식(Ⅰb)의 화합물은 예컨대 쏘디움 보로하이드라이드 같은 적당한 환원제로 일반식(Ⅰa) 화합물의 환원에 의하여 제조할 수 있다. 환원은 다음 표준공정에 의하여 제조한다. 일반식(Ⅰa)의 화합물을 환원제(예컨대 쏘디움 보로하이드라이드등)의 존재하에 적당한 용매(예컨대 에탄올등)내에서 교반하며 외부적 냉각이 필요하다.

[방법 7]

일반식(Ⅰb')(R₄또는 R₅의 어느 것도 수소가 아닌)의 화합물은 강한 염기성 조건하에서 일반식(Ⅰb)의 적당한 화합물을 일반식 R₈- W(R₈과 W는 상술한 바와 같음)의 화합물과의 반응에 의하여 제조한다. 반응은 에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔등과 같은 불활성 비수용매내에서, 또는 DMF, DMSO등과 같은 불활성 극성용매내에서, 쏘디움 또는 포타시움 하이드라이드 같은 강염기를 사용하여 실시한다. 반응은 광범위한 온도범위에서 실시하며 일반식 R₈- W의 반응성이 작은 화합물은 반응 혼합물의 환류를 필요로 한다.

[방법 8]

일반식(Ⅰb")의 화합물은 일반식(Ⅰb)의 적당한 화합물을 산 할라이드나 산 무수물같은 적당한 아실화제와 반응시킴에 의하여 제조한다. 반응은 염기(예컨대 피리딘, 트리에틸아민)의 존재하에 불활성용매(예컨대 에테르, 톨루엔)내에서 실시하거나 염기를 용매로 사용한다(예컨대 피리딘).

[방법 9]

일반식(Ⅰe)의 화합물은 표준 수소화공정을 사용하여 일반식(Ⅰb) 화합물의 수소화물을 통하여 제조된다. 반응은 수소와 적당한 귀금속 촉매의 존재하에 저급 알칸올(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판옴, 부탄올), 에틸 아세테이트, 테트라하이드로 푸란이나 디옥산같은 적당한 용매내에서 실시한다. 초산같은 산성반응 매체의 사용은 반응속도를 증가시킨다.

일반식(Ⅰc)의 화합물은 유사한 수소화공정을 사용하여 일반식(Ⅰa,b,b',b",f)의 화합물들로부터 제조된다.

[방법 10]

R₄와 R₅가 둘다 수소와는 다르고 Z가 0인 일반식(Ⅰb',c,d,e,f)의 화합물들은 R₄나 R₅의 하나가 수소이고, Z가 0인 일반식(Ⅰb',c,d,e,f)의 화합물로부터 알킬화제 R₈- W(상기에서 정의되었음)를 사용하고 방법 7에 기술한 것과 유사한 알킬화 조건을 사용한 알킬화를 통하여 제조된다.

[방법 11]

일반식(Ⅱa,c,d,e,f)의 화합물들은 일반식(Ⅷ)(R₁,X 및 W는 상기에서 정의된 것과 같음)의 적당한 화합물을 과잉의 피페라진(R₂와 R₃는 상술한 바와 같음)과 반응시킴에 의하여 제조한다.

반응은 방법 3에 기술한 바와 같은 표준 N-알킬화 공정을 사용하여 실시한다.

[방법 12]

일반식(Ⅱa,c,d,e)의 화합물들은 하기 반응 순서에 의하여 제조한다.

식중에서 R₁,X,W,R₂및 R₃는 상술한 바와 같고 R₈는 저급알킬(예컨대 메틸, 에틸, 이소부틸)이다.

(XI)을 만들기 위한 (Ⅷ)의 N-알킬화는 방법 3에 기술된 표준 공정에 따라 제조한다.

(Ⅱ)를 제조하기 위한 (XI)의 가수분해는 표준공정에 따라 실시한다. 반응은 저급알칸올(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올)같은 적당한 용매내에서 일반식(XI)의 화합물과 알칼리 수산화물(예컨대 수산화 칼륨 같은)을 교반, 가열, 및 적당히 환류함에 의하여 실시한다. 또한 가수분해는 초산내 HBr같은 산성조건을 사용하여 실시할 수도 있다.

[방법 13]

일반식(Ⅱb')의 화합물은 방법 7에 기술한 것과 유사한 반응조건을 사용하여 일반식(Ⅱb)의 화합물을 적당한 알킬화제 R₈- W(R₈과 W는 상기에서 정의된 바와 같음)와 반응시킴에 의하여 제조한다.

[방법 14]

일반식(Ⅱd)의 화합물은 적당한 위티그반응제(XII)(R₆와 R₇은 상술한 바와 같음)와 표준공정을 사용하여, 위티그반응을 통하여 일반식(Ⅱa)의 화합물로부터 제조한다.

반응은 테트라하이드로푸란이나 에테르 특히 테트라하이드로푸란 같은 불활성 용매내에서 실시하며 가열은 반응을 촉진시키고 어떤 경우 반응혼합물을 환류시킬 필요도 있다.

[방법 15]

일반식(Ⅱe)의 화합물은 방법 9에 기술한 바와 같은 표준공정을 사용하여 일반식(Ⅱd)의 화합물을 수소화함에 의하여 제조한다.

[방법 16]

일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 적당한 클로로카르바메이트 ClCO₂R_A(R_A는 상술한 바와 같음)와 반응시킴에 의하여 제조한다. 반응은 표준 아실화 조건하에서 실시하며 에테르, 클로로포름 또는 톨루엔같은 불활성 용매내에서 실시한다. 반응 혼합물은 일반적으로 냉각하며 반응중 생성되는 산을 제거하기 위하여 염기 예컨대 트리에틸아민을 첨가한다. 반응은 또한 상술한 유기용매와 적당한 염기 예컨대 산화마그네슘을 포함한 수상(水相)으로 된 두개상 혼합물을 사용하여 실시할 수도 있다.

[실시예]

다음 실시예들은 본 발명을 설명하고자 한 것이지 발명의 범위를 제한하고자한 것이 아니다. 화합물들은 수차 a : b로 표시되었는데 여기에서 a는 문제 화합물의 제조를 기술한 실시예의 수이고 b는 이 실시예에 따라 제조된 화합물의 순서를 말한다. 그러므로 화합물 1 : 2는 실시예 1에 따라서 제조된 둘째 화합물이다.

화합물의 구조는 핵자기공명분석, 질량 스펙트럼 및 원소분석에 의하여 확인된다. 용융점이 주어졌을 때 이것은 부정확하다.

[실시예 1]

4-[4-(p-플루오로페닐)부틸]-N-메틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드.

35ml의 톨루엔내 0.97g(0.017몰)의 메틸 이소시아네이트의 교반용액에 20ml의 톨루엔내 4.0g(0.017몰)의 1-[4-(p-플루오로페닐)부틸]피페라진을 5℃에서 20분간에 걸쳐 방울방울 첨가하고 혼합물을 30-40℃에서 2시간 동안 교반후 증발시키면 제목 화합물의 유리염기를 수득한다. 이것을 에탄올-에테르내에 용해시키고 에탄올성 염산으로 산성화시킨 다음 침전된 고체를 여과에 의하여 수집한 후 2-프로판올로부터 제결정화하면 용융점이 195-97℃인 4.0g의 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-메틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드(1:1)를 수득한다.

동일한 공정을 사용하여 해당하는 출발물질로부터 하기 화합물들을 제조한다(유리염기 또는 해당하는 염으로서 유리된다).

1 : 2 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-메틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 185-6℃

1 : 3 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 190-1℃

1 : 4 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-(1-메틸에틸)-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 217-18℃

1 : 5 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-프로필-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 207-9℃

1 : 6 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-(1,1-디메틸에틸)-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 7 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-싸이클로헥실-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 230℃(분해)

1 : 8 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-(p-메톡시페닐)-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 9 4-｜4-(p-클로로페닐)-4-옥소부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 10 4-(4-옥소-4-페닐부틸)-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 11 4-｜4-(m-트리플루오로메틸페닐)-4-옥소부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 12 4-｜4-(p-브로모페닐)-4-옥소부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 13 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-2,5-트랜스-디메틸-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 옥살레이트

용융점 160℃

1 : 14 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-3,5-(시스-디메틸)-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 146-8℃

1 : 15 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 193-5℃

1 : 16 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-(1-메틸에틸)-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 208-9℃

1 : 17 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-(1,1-디메틸에틸)-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 18 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-싸이클로헥실-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 252-4℃

1 : 19 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-페닐-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 245-7℃

1 : 20 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-벤질-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 189-90℃

1 : 21 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-(m-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 190-1℃

1 : 22 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-(p-메톡시페닐)-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 235℃(분해)

1 : 23 4-(4-페닐부틸)-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 201-3℃

1 : 24 4-｜4-(p-클로로페닐)부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 25 4-｜4-(m-트리플루오로메틸페닐)부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 26 4-｜4-(p-브로모페닐)부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 27 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-2,5-트랜스-디메틸-N-메틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 옥살레이트

용융점 186-7℃(분해)

1 : 28 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-2,5-트랜스-디메틸-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 1 1/2 푸마레이트

용융점 99-102℃

1 : 29 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-3,5-시스-디메틸-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 200-1℃

1 : 30 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-펜페닐｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 195-6℃

1 : 31 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-펜페닐｜-N-싸이클로헥실-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 32 4-(4-페닐-4-펜페닐)-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 33 4-｜4-(p-클로로페닐)-4-펜페닐｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 34 4-｜4-(m-트리플루오로메틸페닐)-4-펜페닐｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 35 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-펜페닐｜-2,5-트랜스-디메틸-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 36 4-｜4-(p-플루오로페닐)-5-메틸-4-헥세닐｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

1 : 37 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥테닐｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 옥살레이트

용융점 174℃

1 : 38 4-｜4-(p-플루오로페닐)-펜틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 190-1℃

1 : 39 4-｜4-(p-플루오로페닐)-5-메틸헥실｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 176-7℃

1 : 40 4-｜4-(p-플루오로페닐)옥틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 옥살레이트

용융점 150℃

1 : 41 4-｜4-(p-클로로페닐)펜틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 42 4-(4-페닐펜틸)-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 43 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-에톡시부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 44 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4,4-에틸렌디옥시-부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

1 : 45 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-2,5-시스-디메틸-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

[실시예 2]

4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-메틸-피페라진 티오카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

5.0g(0.02몰)의 1-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진을 50ml의 에테르내에 용해시키고, 10ml의 에테르내 1.55g(0.02몰)의 메틸이소티오시아네이트를 실온에서 방울방울 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하면 제목 화합물의 유리 염기가 결정화된다. 이것을 여과하여 에탄올에 용해시키고 에탄올내 염산을 첨가하여 하이드로클로라이드를 만든다. 에테르를 첨가하면 하이드로클로라이드가 침전하는데 이것을 여과하여 2-프로판올로부터 재결정화하면 용융점이 151-2℃인 4.5g의 제목 화합물(2 : 1)을 수득한다.

동일한 공정을 사용하여 해당하는 출발물질로부터 하기 화합물들을 제조한다(유리염기로서 또는 해당하는 염기로서 유리된다).

2 : 2 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-메틸-1-피페라진 티오카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 176-7℃

2 : 3 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-펜테닐｜-N-메틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

[실시예 3]

4-(4-페닐부틸)-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

60ml의 톨루엔내 4.4g(0.02몰)의 1-페닐부틸-피페라진, 3.3g(0.02몰)의 페닐-N-에틸-카르바메이트 및 4.0g의 탄산칼륨의 혼합물을 1시간 환류시키고 냉각한 후 여과하여 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에테르내에 용해시키고 EtOH내 염산을 첨가하여 생성된 하이드로클로라이드를 여과한 다음 물에 용해시킨다. 에테르로 1회 추출후 수용액을 수산화나트륨으로 알칼리화시키고 생성된 오일을 에테르로 추출한다. 에테르상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 증발시키면 제목 화합물의 유리염기를 수득한다. 이것을 에테르내에 용해시키고 EtOH내 염산을 첨가하면 하이드로클로라이드가 침전한다. 이것을 여과하여 EtOH/EtOAc 아세테이트로부터 재결정화하면 용융점이 201-3℃인 3.5g의 제목 화합물(3 : 1)을 수득한다(3 : 1은 1 : 23과 동일하다).

동일한 공정을 사용하여 해당하는 출발물질로부터 하기 화합물들을 제조한다(유리염기로서 또는 해당하는 염으로서 유리된다).

3 : 2 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-싸이클로프로필-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 211-12℃

3 : 3 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-부틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

3 : 4 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-펜틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

3 : 5 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-헥실-1-피페라진 카르복스 아마이드

3 : 6 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-(p-클로로페닐)-1-피페라진 카르복스 아마이드

3 : 7 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-싸이클로프로필-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 214-16℃

3 : 8 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-펜틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로 클로라이드

용융점 202-4℃

3 : 9 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-옥틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 215-16℃

3 : 10 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-(2-페닐에틸)-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 193-4℃

3 : 11 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N-(p-클로로페닐)-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 229-30℃

[실시예 4]

1-피롤리디노 카르보닐 -4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진 하이드로클로라이드

3.5g(8.7mmole)의 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸 ｜-1-｜카르보-(p-니트로펜옥시)｜피페라진을 20ml의 피롤리딘내에 용해시키고 실온에서 1시간 방치한다. 반응 혼합물을 100ml의 물과 약간의 리그로인을 함유한 100ml의 에테르 사이에 분배시키고 유기상을 분리하여 포화 NaCl 용액으로 3회 세척한 후 건조하여 용매를 증발시키면 제목 화합물의 유리염기를 수득한다. 이것을 EtOAc내에 용해시키고 EtOH내 염산을 첨가하면 하이드로클로라이드가 침전한다. EtOAc｜EtOH로부터 재결정화하면 용융점이 213-15℃인 2.3g의 제목 화합물(4 : 1)을 수득한다.

동일한 공정을 사용하여 해당하는 출발물질로부터 하기 화합물들(유리염기로서 또는 해당하는 염으로서 유리된)을 제조한다.

4 : 2 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N,N-디메틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 165℃

4 : 3 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-N,N-디메틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

용융점 200-2℃

4 : 4 1-몰포리노 카르보닐-4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진 하이드로클로라이드

용융점 186-7℃

4 : 5 1-(4-메틸피페라지노 카르보닐)-4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진

4 : 6 1-(4-아세틸피페라지노 카르보닐)-4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진

4 : 7 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-펜테닐｜-N,N-디메틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

4 : 8 1-피롤리디노 카르보닐-4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-펜테닐｜-피페라진

4 : 9 1-몰포리노 카르보닐-4-｜4-(p-플루오로페닐)-펜틸｜피페라진

[실시예 5]

4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-1-피페라진 카르복스아마이드 3.5g(0.015몰)의 1-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진을 10% 물을 함유한 25ml의 초산내에 용해시키고 10ml의 물내 1.6g의 시안화칼륨을 실온에서 15분간 첨가한다. 혼합물을 15시간 교반하고 50ml의 물을 첨가한 후 혼합물 0℃까지 냉각하고 80ml의 5N NaOH를 서서히 첨가한다. 4시간 교반후 결정 생성물을 여과하여 물로 세척하고 고체를 CH₂Cl₂내에 용해시킨 후 유기상을 물로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔/리그로인으로부터 재결정화하면 용융점이 82-84℃인 3.3g의 제목 화합물(5 : 1)을 수득한다.

해당하는 하이드로클로라이드는 용융점 220-1℃(5 : 2)를 갖는다.

동일한 공정을 사용하여 해당하는 출발물질로부터 하기 화합물(유리염기로서 유리된)을 제조한다.

5 : 3 4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-1-피페라진티오 카르복스 아마이드

[실시예 6]

4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

25ml의 에탄올내 14.7g의 불순한 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4,4-에틸렌디옥시-부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 용액에 25ml의 5N 에탄올성 염산을 첨가하고 혼합물을 15분간 환류한다. 냉각한 후 250ml의 에테르를 첨가하고 침전된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키면 용융점이 190-91℃인 7.0g의 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드(6 : 1)를 수득한다(6 : 1은 1 : 3 과 같다).

[실시예 7]

4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드

30ml의 에탄올내 0.9g의 쏘디움 보로하이드라이드의 교반된 슬러리에 30ml의 에탄올내 3.9g(0.012몰)의 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드를 방울방울 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반시킨 후, 묽은 염산을 서서히 첨가하고 수소가 더 이상 발생하지 않을 때 혼합물을 농축시킨다. 오일상의 잔류물을 물내에 용해시키고 에테르로 추출한다(에테르를 버린다). 수용액상을 NaOH 용액으로 염기화시키고 CH₂Cl₂로 추출한다. 유기상을 건조하여 증발시키면 제목 화합물의 유리염기를 수득한다. 이것을 에탄올내에 용해시켜 에탄올내 염산으로 산성화시키고 에테르를 첨가한다. 침전된 고체를 여과에 의하여 수집하여 2-프로판올로부터 재결정화시키면 용융점이 167-68℃인 3.1g의 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드 하이드로클로라이드(7:1)를 얻는다.

유리염기를 피리딘내에서 프로피온 물을 사용하여 아실화시켜 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-프로피오닐옥시부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드(7 : 2)를 수득한다.

동일한 공정을 사용하여 해당하는 출발물질로부터 하기 화합물들을 제조한다 (유리염기 또는 해당하는 염으로서 유리된).

7 : 3 4-｜4-(m-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시부틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스 아마이드

7 : 4 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸｜-N-메틸-1-피페라진티오 카르복스 아마이드

[실시예 8]

4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진

250ml의 이소프로판올내 18.7g(0.1몰)의 1-클로로-4-(p-플루오로페닐)부탄과 60.3g(0.7몰)의 피페라진용액을 24시간 환류시키고 용매를 증발시킨 다음 잔류물에 물을 첨가하고 에테르로 수회 추출후 합친 에테르 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수탄산칼륨상에서건조한다. 에테르를 증발시키고 잔류물을 증발시키면 비등점이 96-100℃(0.02mmHg)인 18.9g의 제목 화합물을 수득한다.

[실시예 9]

1-카르보에톡시-4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진 하이드로클로라이드

110ml의 n-부탄올내 20.2g(0.11몰)의 1-클로로-4-(p-플루오로페닐)부탄용액에 18.0g(0.11몰)의 1-카르보에톡시피페라진, 17.2g의 탄산나트륨 및 0.1g의 요오드화 칼륨을 첨가한다. 혼합물을 교반하고 24시간 환류시키면서 가열하여 반응 혼합물을 여과하여 용매를 제거한다. 잔류물을 에테르내에 용해시키고 NaCl 용액으로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조후 증류하면 비등점이 137-42℃(0.05mm)인 29.7g의 1-카르보에톡시-4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진을 수득하며 하이드로클로라이드는 용융점이 154-5℃이다.

[실시예 10]

4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진

200ml의 2-프로판올내 19.8g의 수산화나트륨용액에 30.8g(0.01몰)의 1-카르보에톡시-4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진을 첨가하고 혼합물을 교반 및 26시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고 농축한 후 오일상의 잔류물을 에테르로 처리한다. 혼합물을 여과하여 증류시키면 비등점이 112-17℃(0.01mm)인 17.2g의 1-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진을 수득한다.

[실시예 11]

4-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜-1-｜카르보-(p-니트로펜옥시)｜-피페라진

18.0g(90.076몰)의 1-｜4-(p-플루오로페닐)부틸｜피페라진을 200ml의 에테르+50ml의 EtOAc에 용해시키고 150ml의 H₂O+18g의 MgO를 첨가한 다음 혼합물을 0℃에서 세차게 교반후 100ml의 에테르내 16.0g(0.08몰)의 p-니트로페닐 클로로포르메이트를 0.5시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 생성물이 혼합물내에서 결정화하면 이것을 EtOAc내에 용해시키고 약간의 EtOH를 첨가한다. 유기층을 분리하여 1N NaOH과 포화-NaCl 용액으로 3회 세척하고 건조후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc/리그로인내에 넣으면 용융점이 85-86℃인 총 19.2g의 제목 화합물이 결정화한다. 하이드로클로라이드는 207-8℃의 용융점을 갖는다.

[실시예 12]

4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-펜테닐｜피페라진

20.0g의 "즉석 이리드(ylid)" (메틸-트리페닐 포스포니움 브로마이드와 쏘디움 아마이드의 1 : 1 혼합물)를 100ml의 테트라하이드로푸란내에 용해시키고 실온에서 10분간 교반후 20ml의 테트라하이드로푸란내에 용해시킨 10.5g(0.042몰)의 1-｜4-(p-플루오로페닐)-4-옥소부틸｜피페라진을 10분간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1야간 교반시키고 100ml의 에테르를 첨가한 다음 다시 리그로인을 첨가하면 반응중 형성된 트리페닐포스핀이 침전한다. 고체물질을 여과하여 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 증류하면 비등점이 103-6℃(0.08mmHg)인 5.5g의 제목 화합물을 얻는다.

[실시예 13]

4-｜4-(p-플루오로페닐)펜틸｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스아마이드 하이드로클로라이드

4.6g(13mmole)의 4-｜4-(p-플루오로페닐)-4-펜테닐｜-N-에틸-1-피페라진 카르복스아마이드 하이드로클로라이드를 125ml의 무수 에탄올내에 용해시키고 0.5g의 활탄상의 5% 팔라듐을 첨가한다. 혼합물을 40psi에서 실온하에 수소화시킨 다음 촉매를 여과에 의하여 제거하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올/에테르로부터 재결정화하면 용융점이 190-91℃인 2.2g의 제목 화합물을 수득한다.

[약리적 성질]

일반식(Ⅰ)의 화합물들과 이들의 약학적 활성 산부가염들은 유용한 약리적 성질을 갖는다. 이들은 인간의 정신질환 및 공격성의 치료와 돼지, 말 및 소같은 동물의 공격성을 치료하는데 유용하다. 이들은 또한 고통을 경감할 수 있고 진통제로서 적합하다. 이들은 자체 부작용이 없거나 거의 없으며 대단히 낮은 심장독성을 가지며 또한 대단히 낮은 일반 독성을 갖는다.

일반식(Ⅰ)의 상기 화합물들은 임상적으로 사용되는 신경이완제, 항-우울제 및 안정제와 다른 약리적 형태의 작용을 가진 중추신경계에 치료적 활성을 갖는다.

역효과, 특히 신경이완치료에 의하여 유발되는 비가역 만발성 디스키네시아(dyskinesia)는 항정신적 약물 치료에 심각한 단점을 야기시킨다. 그러므로 현재 정신병약에 사용되는 약과 다른 약을 긴급히 찾고 있는 실정이다.또한 보다 심각하지 않은 작은 부작용 특히 심장독성이 없는 우수한 항우울제가 요구되고 있다. 공지된 항우울제의 치료적 효과는 아직 이상적이 못되는데 대개의 경우 전기 경련적 치료가 오늘날 사용되는 어떤 항-우울제보다 더 효과적이다.

약품들이 다른 정신 약물학적 효과를 일으킬 때 같은 투약량 준위에서 d-암페타민이 유발한 상동증을 감소하는 일반식(A)와 (B)의 종래 화합물들과는 반대로 본 발명의 화합물들은 예상외로 d-암페타민이 유발한 상동증을 감소하지 않음을 발견하였다. d-암페타민이 유발한 상동증을 감소시키는 능력은 중추도파민 섭수체를 차단하는 모든 약제의 특별한 작용이 있고 인간에서 잠재적 항정신작용의 지표로서 사용한다. 그러나 줄무늬의 도파민 기능의 분열은 이러한 행동변화에 기초를 두었다고 생각된다. 신경이완의 그외의 피라미드형 부작용은 선조체내 혼란된 도파민 신경전환에 관련된 것으로 보여진다. 이것은 이러한 행동형태가 새로운 화합물의 항정신 작용보다는 잠재적 부작용을 더 예상하는 것으로 나타난다. 이런면에서 정신분열의 치료에 상당한 성공을 거두었을지라도 신경이완제는 이들의 사용에 부수되는 쓸데없는 운동근육 신경부작용에 나쁜 영향을 준다.

공지된 신경이완제와는 반대로 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 d-암페타민이 유발한 상동증을 억제하지 않거나 또는 강경증과 같은 운동복동근육신경 손상을 일으킨다. 반대로 이들은 d-암페타민이 유발한 운동 과작용을 길항시키며 이들은 탐구적 행동을 감소시키고 전통적 신경이완제에 대하여 보고된 것과 유사한 항정신제의 개발에서 가장 자주 사용하는 선발시험의 하나인 조절된 도피감응(CAR)에 활성을 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물들은 강력한 공격 억지제이다. 임상적으로 사용된 신경이완제, 항우울제 및 안정제에서와 같이 이들은 분리에 의하여 공격성을 유도한 숫놈 생쥐의 공격행동을 억제한다. 현재 치료제로 사용하는 항-우울제와 같은 화합물은 임상적으로 효과적인 항우울제에 대한 선별시험에서 쥐의 머리시달(Muricidal) 행동을 길항시킴을 나타냈다.

일반식(Ⅰ)의 화합물들은 몸부림치는 시험에서 활성이다 몸부림치는 시험은 많은 전통적 진통제의 항유해수용 효과가 나타나는 전통적 고통 시험이다. 새로운 화합물의 선별중 이 시험에서 활성이 나타날 때 이들은 강력한 진통제로서 더 주의하여야 할 가치가 있다고 한다. 진통제 목적으로서 인간에게 가장 많이 사용하는 약제인 몰핀과 같이 몸부림치는 시험에서 본 발명의 화합물은 대단히 현저한 항유해수용 효과를 나타낸다. 또한 본 발명의 화합물들은 신체적 종속을 나타내지 않는 몰핀과는 대조적으로 나타난다.

정신질환과 고통의 치료제로서 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 약학적 활성 산부가염의 약효는 다음 시험결과가 입증한다.

시험 1 : 격리가 유발한 공격행동시험

오랜기간 격리된 숫놈 생쥐를 짝지어 주었을 때 서로 공격적 행동을 나타낸다(Yen, C. Y. etal., Arch. Int. Pharmacodyn. 123, 179, (1959) : Valzelli, L., Adv. Pharmacol. 5, 79(1967). 이 시험에서 연구한 임상적으로 사용된 모든 신경이완제와 항우울제는 이들의 활성도가 다를지라도 이러한 공격행동을 억제하였다. 또한 진정제 예컨대 디아제팜은 이러한 공격행동에 활성이다. 이러한 시험의 임상적 상관관계는 진정 및 항불안작용 뿐만 아니라 항우울성을 나타낸다(Duncan, R.L. etal., J Med. Chem. 13, 1(1970).

이러한 종류의 정서적 행동은 뇌내연부(緣部) 구조에 위치하는 것으로 공지되었기 때문에 이러한 형태의 공격이 흥미가 있다(MacLean, P.D., Psychosom. Med. 11, 338(1949).

체중이 20-22g인 숫놈 NMRI 생쥐를 음식 및 물과 함께 3주간 마크롤론 장내에 격리시키고 장사이에 판을 넣어 시각적 접촉을 방지한다.

공격성을 시험하기 위하여 생쥐를 비어커(높이 14cm와 직경 14cm인)의 중앙에서 짝을 지어준다. 한쌍이 5분내에 싸움의 확실한 징후를 보인다면 공격성이라 간주한다. 이러한 싸움은 물거나 발성에 의한 특징이 있다. 싸움이 시작되자마자 생쥐를 분리하여 이들의 집상자로 가져온다(매초마다 생쥐를 표시한다). 만일 두 생쥐중 하나만이 공격행동을 나타낸다면 공격하는 것들끼리 짝을 지어주고 공격을 나타내지 않는 동물은 버린다. 싸움을 나타내는 짝을 이룬 생쥐의 빈도는 넌중 시간에 따라 50-100퍼센트로 변한다. 시험물질을 피하주사에 의하여 투여하고(0.2-0.4ml/20g) 주사후 30분에 생쥐를 짝지어주고 5분간 시험한다.

보고된 ED₅₀-치(mg/kg)는 투약후 30분에 50%의 쌍이 공격행동을 나타낸 투약량이다.

시험 2 : 조절된 회피감응(CAR)

CAR에서 시험화합물의 효과는 이탈리아의 우고바슬사에서 제조한 북상자내에서 평가한다. 체중이 150g인 암놈 쥐를 15W 램프로부터의 라이트가 온으로 스위치(조절된 자극-CS)되었을 때 한 구분으로부터 다른 구분으로 피함에 의하여 전기 쇼크(조절되지 않은 자극-US)를 피하는 훈련을 시킨다. 이들이 CS에 감응할 때 조절된 감응(CR)을 유도했다고 간주한다. 3주간의 훈련 후 80% 이상 안정한 CR을 나타내는 쥐들을 시험에 사용한다.

6마리 쥐의 그룹을 시험화합물의 여러 가지 투약량으로 피하주사로 투여하고 투여후 1시간 30분에 각 쥐를 시험상자에 넣고 CR 상에서의 효과를 평가한다. ED₅₀-값은 50%의 동물이 CR를 억제하는 투약량을 말한다. 조절된 감응을 조절하는 메카니즘은 대단히 복잡하고 양쪽 카레콜아민 인자 및 홀몸인자가 중요하다.

시험 3 : 몸부림치는 시험

몸부림치는 시험은 진통성의 시험에 종종 사용된다(Witkin, L. B. etal., J. Pharmacol. Exp. Ther. 133. 400(1961)). 초산(0.5% 15ml/kg)을 생쥐에 근육주사하면(NMRI) 이들은 예외없이 뒷다리를 뻗치는 특징이 있는 몸부림치는 행동을 한다. 초산의 주사 20분 전에 시험하고자 하는 화합물을 각 투약량으로 6마리의 암놈 생쥐에게 피하적으로 투여한다. 10분후 생쥐의 행동을 5분간 관찰한다. ED₅₀-치는 5분간의 관찰중 50% 동물의 몸부림치는 행동을 막는 투약량이다.

[표 1]

격리가 유발한 공격행동 시험

a) 메르크 색인 10판 2163

b) 메르크 색인 10판 9202

c) 메르크 색인 10판 496

d) 메르크 색인 10판 2967

[표 2]

조절된 회피감응

a) 메르크 색인 10판 2163

b) 메르크 색인 10판 9202

[표 3]

몸부림치는 시험

a) 메르크 색인 10판 6129

표 1, 2 및 3에 수록된 화합물들은 본 발명을 제한하는 목적으로 주어진 것이 아니고 단지 일반식(Ⅰ)의 범위내 화합물의 유용한 약리적 작용을 예로든 것이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물과 이들의 약학적 활성 산부가염들은 인간의 정신질환조절에 유용하다. 예를 들면 이들은 정신분열, 조병(躁病) 또는 노쇠성 정신병, 퇴축정신병이나 기관 정신병 뿐만 아니라 우울정신병의 예방 및 치료에 유용하다.

본 신규화합물은 또한 정신적 저능 및 행동적으로 혼란된 환자와 관련된 공격적 행동과 공지되었거나 공지되지 않은 병리학적인 다른 형태의 공격성의 예방과 치료에 유용하다.

본 새로운 화합물은 동물 특히 돼지의 공격 행동의 치료에, 그리고 공격의 폭발없이 동물내에서 자연적으로 단계적인 발전을 촉진하게 하고 또한 성나고 긴장된 동물을 조용하게 하는데 매우 유용하다.캐

일반식(Ⅰ)의 상술한 약리적 활성 화합물의 효과적인 양을 투여의 통상 경로에 따라 약리적 허용담체내 용액, 유화액, 현탄액, 환약, 정제 및 캐캡슐과 같은 경구적 형태 및 소독한 용액같은 비경구적 형태로 치료목적을 위하여 인간이나 동물에 투여한다. 활성물질의 비경구적 투여를 위한 담체부형제는 소독되어야 하며, 비경구적으로 허용할 수 있는 액체는 예컨대 물 또는 비경구적 허용오일 예컨대 아라킨 오일이 있다.

경미한 치료를 요하거나 비교적 작은 체중을 가진 대상체에 투여하는 경우 극소량의 본 발명 활성물질이 효과적일지라도, 단위 투약량은 보통 2mg 이상 특히 치료하고자 하는 상태, 환자의 나이와 체중뿐만 아니라 약물치료에 대한 감응에 따라 25, 50, 100mg이나 그 이상이 적당하다.

단위 투약량은 0.1-200mg 특히 10-50mg이 적당하고, 매일 투약량은 10-400mg이 적당하다. 물론 정확한 개인적 투약량뿐만 아니라 매일의 투약량은 의사나 수의사의 지시하에서 표준의학 원리에 따라 결정된다.

본 발명의 모든 약리적 활성화합물을 위한 대표적인 투약형태는 하기와 같다.

적당한 캡슐형태의 예 :

캡슐당, mg

염과 같은 활성성분 10

락토스 250

전분 120

마그네슘 스테아레이트 5

총계 385

활성성분의 양이 보다 많을 경우 사용하는 락토스의 양이 감소된다.

적당한 정제형태의 예 :

정제당, mg

염과 같은 활성성분 10

감자전분 90

콜로이드 실리카 10

활석 20

마그네슘 스테아레이트 2

젤라틴의 5% 수용액 25

총계 157

주사에 의한 비경구적 용도를 위한 용액은 약 0.5-5중량%의 농도로 활성물질의 수용성 약리적 허용염의 수용액으로 제조된다. 이러한 용액은 하한 안정화제와 완충제를 포함하며 여러 가지 투약량 단위 앰플로 편리하게 제공된다.

약학적 제제는 또한 일반식(Ⅰ)의 약리적 활성화합물 이외의 다른 치료적으로 유용한 물질을 포함한다.

Claims

디에틸에테르, 클로로포름이나 톨루엔 같은 유기용매 속에서 또한 트리에틸아민이나 탄산칼륨 같은 염기의 존재하에서 1-[4-(p-플루오르페닐)부틸]피페라진이나 1-페닐부틸-피페라진 같은 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 이소시아네이트나, 구조식(Ⅳ)의 이소티오시아네이트나, 구조식(Ⅴ)의 염화 카르바모일 또는 구조식(Ⅳ)의 화합물중 선택된 하나의 화합물과 반응시켜서 구조식(Ⅰ)의 신규한 1-피페라진-카르복스아마이드 유도체를 제조하는 방법.

(여기서, R₁은 수소, 할로겐 또는 트리플루오르메틸중에서 선택한 것이고

중에서 선택한 것이고, R₂와 R₃는 서로 같거나 상이하며 수소 또는 1 내지 4탄소원자를 가진 직쇄 혹은 분지쇄 탄화수소 라디칼인 저급알킬중에서 선택한 것이며, Z는 산소나 황이고, Y는 NR₄R₅이고 이때의 R₄와 R₅는 서로 같거나 상이하고 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴-(저급알킬)중에서 선택한 것이거나 또는 N-원자와 함께 5- 또는 6- 또는 7-원(5-,6-또는 7-membered) 포화고리를 형성하는 것으로써 이 고리의 탄소원자중 하나는 O, NR₈, 또는 NCOR₈로 치환할 수 있고, R₆과 R₇은 같거나 상이하며 수소나 저급 알킬중에서 선택하고, R₈은 저급알킬 또는 2 내지 4탄소원자를 가진 직쇄 혹은 분지쇄 알케닐라디칼인 저급알케닐이다)

R₄-NCO (Ⅲ) R₄-NCS (Ⅳ)

ClCONR₄R₅(Ⅴ) R_A-O-CONR₄R₅(Ⅵ)

(여기서, R₁, X, R₂, R₃, R₄및 R₅는 상기의 정의와 같고 R_A는 페닐기이거나 또는 N-원자상의 치환기들이 수소가 아닌 것을 조건으로 할 때 p-니트로기 등의 음전기성 치환물 같은 치환된 페닐기이다)