DE69222903T2 - Substituierte Cyclopropylamino-1,3,5-Triazine - Google Patents

Substituierte Cyclopropylamino-1,3,5-Triazine

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Cyclopropylamino-1,3,5-triazine, auf ihre Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie auf Verfahren für ihre Herstellung. Sie betrifft auch die therapeutischen Zusammensetzungen, die besagte Verbindungen enthalten.
  • Gemäß der japanischen Patentanmeldung 25786178 kennt man bereits 2-Trifluormethyl-1,3,5-triazine, die in 4-Position unter anderem einen Alkylrest, einen substituierten oder nicht substituierten Alkylaminorest, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Morpholino- oder 4-Alkyl-1-piperazinylrest und in 6-Position die gleichen Reste mit Ausnahme des Alkylrests tragen. Gemäß dieser Patentanmeldung besitzen diese Verbindungen beruhigende und krampflösende Eigenschaften.
  • Außerdem werden in GB-A-1.053.113 1,2-Dihydro-1-hydroxy-1,3,5-triazine beschrieben, die in 2-Position einen Iminorest, der gegebenenfalls mit einem Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylrest (gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituiert) substituiert ist, in 4-Position einen Dialkylamino-, Dialkenylamino-, N- Alkylalkenylamino-, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino- oder Morpholinorest, wobei jeder der besagten Heterocyclen mit ein bis drei Alkylresten substituiert sein kann, und in 6-Position ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls mit einem Alkyl-, Aralkyl-, Alkylaralkyl-, Alkoxyaralkyl- oder Halogenaralkylrest substituiert ist, tragen. Gemäß diesem Patent sind diese Verbindungen blutdrucksenkende Mittel, die für die Behandlung von Bluthochdruck und Schockzuständen geeignet sind; dies sind auch Sekretionshemmer und Depressoren des Zentralnervensystems. Diese Verbindungen werden durch Oxidation der entsprechenden 1,3,5-Triazine, die die gleichen Substituenten in den 2-, 4- und 6-Positionen tragen, hergestellt. Jedoch ist in diesem Patent nicht angegeben, daß die intermediären 1,3,5-Triazine irgendeine pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Zu dem beschreibt dieses Patent kein durch einen Cyclopropylaminorest substituiertes 1,3,5-Triazin.
  • Schließlich werden in der Anmeldung EP-A-356.413 im Namen der Anmelderin 2-Amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5-triazine beschrieben, in denen die Aminogruppe in 2-Position mit verschiedenen Resten, wie beispielsweise einem Hydroxy- oder Hydroxyalkylrest, substituiert ist. Diese Verbindungen sind bei der Behandlung von kognitiven Störungen und Verhaltensstörungen geeignet, die mit dem Alter und mit Demenz-Syndromen verbunden sind, beispielsweise die mit der Alzheimerschen Krankeit verbundenen. Jedoch werden in dieser Patentanmeldung keine mit einem Cyclopropylaminorest substituierten 1,3,5-Triazine beschrieben.
  • Unter Fortsetzung ihrer Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet hat die Anmelderin jetzt neue, mit einem Cyclopropylaminorest substituierte 1,3,5-Triazine gefunden, die pharmazeutische Eigenschaften von Wert und insbesondere die Eigenschaft besitzen, das Lernen zu begünstigen und die Amnesiewirkung, die aus einer durch einen cholinergen Antagonisten, wie beispielsweise Scopolamin, hervorgerufenen cholinerge Unterfunktion resultiert, zu verringern. Das cholinerge System ist bei den Phänomenen des Einprägens und des Lernens weitreichend einbezogen So läßt beispielsweise die Verabreichung eines Anticholinergikas, wie Scopolamin, an junge Patienten Gedächtnisschwächen auftreten, die denen ähnlich sind, die bei alten Patienten beobachtet werden. Andererseits sind Cholinergika, wie Physostigmin, in der Lage, die Amnesie, die aus der Verabreichung von Anticholinergika resultiert, zu bekämpfen (S.D. GLICK et al., Behavioral Biology, 7, (1972), 245-254; U. SCHINDLER et al., Drug Develop. Res., 4, (1984), 567-576). Deshalb können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von kognitiven Störungen und Verhaltensstörungen, die mit dem Alter und mit Demenz-Syndromen verbunden sind, verwendet werden. Insbesondere finden sie eine Anwendung bei der Behandlung von Störungen, die mit der Alzheimerschen Krankheit, mit senilen Demenzen vom Alzheimer-Typ und mit jeder fortschreitenden kognitiven Pathologie verbunden sind (C.G. GOTTFRIES, Psychopharmacology, 86, (1985), 245-252; C.G. GOTTFRIES, Neurobiology of Ageing, 4, (1983), 261-271).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen auch eine zentrale serotonerge Wirksamkeit, die durch das Vermögen, das sie aufweisen, gezeigt wird, bei der Ratte eine besondere Stereotypie hervorzurufen, die üblicherweise mit dem Namen "Wet Dog Shake" bezeichnet wird (A.R. GREEN und D.J. HEAL in "Neuropharmacology of Serotonin", Hrsg. A.R. GREEN, Oxford Univ. Press, 1985, Kapitel 12, Seiten 326 bis 365). Es ist bekannt, daß das Serotonin eine wichtige Rolle bei der Regulierung der neuroendokrinen Funktion spielt, die bei solchen Pathologien, wie Depression, Angstzuständen und Stimmungsstörungen, gestört sein kann. Eine Verringerung der serotonergen Aktivität ist mit zahlreichen Veränderungen der Stimmung und der somatischen Funktionen, die bei deprimierten Patienten plötzlich auftreten, verbunden (H.Y. MELTZER und M.T. LOWY in "Psychopharmacology: The Third Generation of Progress", Hrsg. H.Y. MELTZER, Raven Press, New-York, 1987, Kapitel 52, Seiten 513 bis 520). Die Verbindungen der Erfindung können folglich für die Behandlung dieser verschiedenen Pathologien, die mit einer Abnahme der serotonergen Aktivität verbunden sind, verwendet werden.
  • Außerdem weisen die Verbindungen der Erfindung am Rande auch eine bronchospasmolytische Wirksamkeit und eine hemmende Wirksamkeit auf die Freisetzung von Überträgerstoffen der Mastzellen bei einem anaphylaktischen Angriff auf. Zu dem potenzieren die Verbindungen der Erfindung die muskelrelaxierende Wirkung eines β-adrenergenen Agonisten (beispielsweise Isoprenalin) auf einen glatten durch Histamin kontraktierten Muskel, und sie besitzen auch eine entzündungs- und ödemhemmende Wirksamkeit. Deshalb finden die Verbindungen der Erfindung auch eine Anwendung bei der Behandlung von Entzündungsphänomenen und des Asthmas, insbesondere als eine Alternative zu einer Behandlung mit Theophyllin oder sogar mit bronchienerweitemden Mitteln, wie die β-Sympathomimetika, von denen man weiß, daß sie bei der längeren Verabreichung eine Desensibilisierung der β-adrenergen Rezeptoren der Bronchien in einem solchen Maße bewirken, daß der Bronchospasmus der chronischen Asthmatiker irreversibel unempfindlich für die Wirkung dieser Mittel wird.
  • Ganz besonders bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue substituierte Cyclopropylamino-1,3,5-triazine, die der allgemeinen Formel
  • entsprechen, in der
  • R&sub1; einen Alkylrest oder einen mit mindestens einem Alkylrest, vorzugsweise mit einem oder zwei Alkylresten substituierten oder nicht substituierten Cycloalkylrest darstellt, wobei die Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen und der Cycloalkylrest 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und
  • R&sub2; den Bis(2-hydroxyethyl)amino-, 3-Hydroxy-1-azetidinyl-, 3-Methoxy-1-azetidinyl-, 3-Oxo-1-azetidinyl-, Morpholino-, 4-Hydroxypiperidino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-S-oxid-, Thiomorpholino-S,S-dioxid-, 3-Thiazolidinyl-, 3-Thiazolidinyl-S-oxid-, 3-Thiazolidinyl-S,S-dioxid- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl- Rest darstellt,
  • sowie ihre Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  • Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Cyclopropylamino-1,3,5-triazine, die der allgemeinen Formel 1 entsprechen, in der R&sub2; den Morpholino-, Thiomorpholino- oder Thiomorpholino-S,S-dioxid-Rest darstellt, sowie ihre Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  • Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
  • - 2-Cyclopropylamino-4-morpholino-6-n-propyl-1,3,5-triazin,
  • - 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-morpholino-1,3,5-triazin-Chlorhydrat,
  • - 2-Cyclobutyl-4-cyclopropylamino-6-morpholino-1,3,5-triazin,
  • - 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin und
  • - 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino6-thiomorpholino-1,3,5-triazin-S,S-dioxid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren der substituierten Cyclopropylamino-1,3,5- triazine der Formel 1. Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man die Mineralsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure usw., und die organischen Säuren, wie Essig-, Citronen-, Wein-, Benzoe-, Salicyl-, Maleinsäure usw., anführen.
  • Wenn das Molekül ein oder mehrere Asymmetriezentren umfaßt, können die Verbindungen der Formel 1 entweder in Form eines racemischen Gemischs oder in Form des einen oder des anderen Enantiomers vorliegen. Diese verschiedenen Formen gehen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung ein.
  • Die substituierten Cyclopropylamino-1,3,5-triazine gemäß der vorliegenden Erfindung können durch das eine oder das andere der folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • (a) Man setzt ein Chlor-cyclopropylamino-1,3,5-triazin der Formel II mit einem Amin der Formel R&sub2;H (III) gemäß der Gleichung
  • um; in diesen Formeln haben R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen.
  • (b) Man setzt ein Chlor-1,3,5-triazin der Formel IV mit dem Cyclopropylamin der Formel V gemäß der Gleichung
  • um; in diesen Formeln haben R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen.
  • (c) Man setzt unter Erhitzen am Rückfluß in einem aliphatischen Alkohol während mehrerer Stunden ein N-Cyclopropylbiguanid der Formel VI mit einem Alkylester der Formel VII in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats gemäß der Gleichung
  • um; in diesen Formeln haben R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung und Alk stellt einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Ethylrest dar.
  • (d) Man oxidiert ein Cyclopropylamino-1,3,5-triazin der Formel 1, in dem R&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat und R&sub2; den Thiomorpholino- oder 3-Thiazolidinyl-Rest darstellt, um die Cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel I herzustellen, in der R&sub2; den Thiomorpholino-S-oxid-, Thiomorpholino-S,S-dioxid-, 3-Thiazolidinyl-S-oxid- oder 3-Thiazolidinyl-S,S-dioxid-Rest darstellt.
  • Die obigen Verfahren (a) und (b) werden durch Erhitzen auf hohe Temperatur während mehrerer Stunden in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan oder Isopropylalkohol, durchgeführt; im allgemeinen werden sie unter Erhitzen auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und in Gegenwart einer Base ausgeführt. Die Base, die verwendet wird, um die Salzsäure, die im Verlauf der Reaktion freigesetzt wird, abzufangen, kann entweder das bei der Reaktion eingesetzte Amin selbst oder eine andere organische Base (beispielsweise Triethylamin) oder eine mineralische Base (beispielsweise Kaliumcarbonat) sein.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden gemäß den herkömmlichen Verfahren hergestellt, indem man ein 2,4-Dichlor-6-R&sub1;-1,3,5-triazin der Formel VIII mit dem Cyclopropylamin der Formel V gemäß der Gleichung
  • umsetzt; in diesen Formeln hat R&sub1; die oben angegebene Bedeutung.
  • Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart einer mineralischen oder organischen Base, wie beispielsweise Kaliumearbonat, ausgeführt, um die Salzsäure, die während der Reaktion freigesetzt wird, abzufangen.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel IV werden ebenfalls gemäß den herkömmlichen Verfahren hergestellt, indem man ein 2,4-Dichlor-6-R&sub1;-1,3,5-triazin der Formel VIII mit einem Amin der Formel R&sub2;H (III) gemäß der Gleichung
  • umsetzt; in diesen Formeln haben R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen.
  • Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 20 ºC in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, ausgeführt.
  • Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2,4-Dichlor-6-R&sub1;-1,3,5-triazine der Formel VIII können gemäß dem Verfahren von R. HIRT et al. (Heiv. Chim. Acta, 33, (1950), 1365-1369) hergestellt werden, das darin besteht, Cyanurchlorid mit einer geeigneten Organomagnesiumverbindung der Formel R&sub1;MGX, in der R&sub1; die weiter oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Iod- oder Bromatom darstellt, umzusetzen.
  • Die bei dem Verfahren (c) verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel VI werden durch ein zweistufiges Verfahren hergestellt:
  • (1) Reaktion des Cyclopropylamins der Formel V mit dem Natriumsalz von Cyanoguanidin der Formel IX zum Erhalt des N-Cyano-N'-cyclopropylguanidins der Formel X gemäß der Gleichung
  • (2) Erhitzen des N-Cyano-N'-cyclopropylguanidins der Formel X unter inerter Atmosphäre während mehrerer Stunden auf eine Temperatur nahe 160 ºC mit einem Amin der Formel R&sub2;H (III) zum Erhalt des N-Cyclopropylbiguanids der Formel VI gemäß der Gleichung
  • in diesen Formeln hat R&sub2; die oben angegebene Bedeutung.
  • Das Verfahren (d), durch das man ein mit einem Thiomorpholino- oder 3- Thiazolidinyl-Rest substituiertes Cyclopropylamino-1,3,5-triazin der Formel 1, das gemäß einem der Verfahren (a), (b) oder (c) hergestellt wurde, oxidiert, führt zur Bildung der S-Oxid- oder S,S-Dioxid-Verbindung je nach den Arbeitsbedingungen, die für die Ausführung der Oxidation verwendet werden. Diese Oxidation wird im allgemeinen mittels Kaliumperoxomonosulfat (verkauft unter dem Namen Oxon 2KHSO&sub5; KHSO&sub4; K&sub2;SO&sub4;) ausgeführt. Wenn die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 10 und 20 ºC in Gegenwart von 1 bis 2 mol Oxon pro mol zu oxidierender Verbindung der Formel I durchgeführt wird, erhält man die S,S-Dioxid-Verbindung. Wenn dagegen die Temperatur der Reaktion zwischen -5 und +5 ºC gehalten wird und man nur etwa 0,5 mol Oxon pro mol Verbindung der Formel I verwendet, erhält man die S-Oxid-Verbindung.
  • Die Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren können aus den substituierten Cyclopropylamino-1,3,5-triazinen der Formel I durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
    • Beispiel 1. Herstellung der Ausgangs-2,4-Dichlor-6-R&sub1;-1,3,5-triazine der Formel VIII. 2,4-Dichlor-6-ethyl-1,3,5-triazin.
  • Zu einer Suspension eines Äquivalents Cyanurchlorid in Toluol fügt man tropfenweise 1,5 Äquivalente Ethylmagnesiumbromid gelöst in Diethylether (hergestellt durch Umsetzen von Magnesium mit Ethylbromid) zu, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs zwischen 10 und 15 ºC gehalten wird. Nach der Zugabe wird dieses Gemisch eine Stunde lang auf Raumtemperatur gehalten. Anschließend fügt man eine wäßrige Lösung zu, die 1,5 Äquivalente Salzsäure enthält. Man trennt die zwei Phasen, man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das 2,4-Dichlor-6-ethyl-1,3,5-triazin wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Ausbeute: 63%. Sdp.: 83 ºC/17 mbar.
  • Auf die gleiche Weise stellt man die in der Tabelle I zusammengestellten Verbindungen her. Tabelle I 2.4-Dichlor-6-R&sub1;-1,3,5-triazine
  • (1): für die Herstellung der Organomagnesiumverbindung verwendetes Lösungsmittel,
  • (2): für das Dispergieren des Cyanurchlorids verwendetes aromatisches Lösungsmittel,
  • (3): Organomagnesiumverbindung hergestellt aus Methyliodid,
  • (4): das Reaktionsprodukt wird nicht durch Destillation isoliert: nach der Zugabe der Organomagnesiumverbindung konzentriert man das Reaktionsgemisch und nimmt den Rückstand mit wasserfreiem Diethylether wieder auf. Man filtriert über neutrales Dicalite, dampft das Filtrat ein, und der Rückstand wird, so wie er ist, im folgenden Schritt verwendet.
    • Beispiel 2. Herstellung der Cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel I gemäß dem Verfahren (a). A. Herstellung der Ausgangs-Chlor-cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel II. 2-Chlor-4-cyclopropylamino-6-methyl-1,3,5-triazin (neue Verbindung).
  • Zu einer molaren Lösung von 2,4-Dichlor-6-methyl-1,3,5-triazin in Chloroform, die vorab auf -10 ºC abgekühlt wurde, fügt man 1 mol Cyclopropylamin gelöst in Chloroform zu. Nach der Zugabe läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur zurückkommen. Anschließend kühlt man das Gemisch von neuem auf 0 ºC ab und fügt eine wäßrige Lösung, die 1 mol Kaliumearbonat enthält, hinzu. Man rührt 1 bis 2 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter. Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so das 2-Chlor-4-cyclopropylamino-6-methyl-1,3,5-triazin.
  • Ausbeute: 75%. Schmp.:117-119 ºC.
  • Auf die gleiche Weise stellt man die folgenden neuen Verbindungen her:
  • 2-Chlor-4-cyclopropylamino-6-ethyl-1,3,5-triazin
  • Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand (Rohausbeute: 100%) wird, so wie er ist, im folgenden Schritt verwendet.
  • 2-Chlor-4-cyclopropylamino-6-n-propyl-1,3, 5-triazin.
  • Ausbeute: 100%. Sdp.: 125 ºC/0,4 mbar.
  • 2-Chlor-4-cyclopropylamino-6-isopropyl-1,3,5-triazin.
  • Diese Verbindung wird aus Hexan umkristallisiert.
  • Ausbeute: 74%. Schmp.: 79-80 ºC.
  • 2-Chlor-4-cyclopropyl-6-cyclopropylamino-1,3,5-triazin.
  • Diese Verbindung wird aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute (ausgehend von Cyanurchlorid berechnet): 71,5%. Schmp.: 66-67 ºC.
  • 2-Chlor-4-cyclobutyl-6-cyclopropylamino-1,3,5-triazin.
  • Rohausbeute (ausgehend von Cyanurchlorid berechnet): 23%. Das Produkt wird, so wie es ist, ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt verwendet.
  • 2-Chlor-4-cyclopentyl-6-cyclopropylamino-1,3,5-triazin.
  • Ausbeute (roh): 100%. Das Produkt in rohem Zustand wird, so wie es ist, im folgenden Schritt verwendet.
    • B. Herstellung der Cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel 1. 1.2-Cyclopropylamino-4-morpholino-6-n-propyl-1,3,5-triazin (Verbindung 1).
  • Zu einer Lösung, die 43 g (0,163 mol) 2-Chlor-4-cyclopropylamino-6-n- propyl-1,3,5-triazin in 300 ml Dioxan enthält, fügt man, wobei man auf Raumtemperatur hält, 45 ml (0,45 mol) Morpholin gelöst in 200 ml Dioxan hinzu. Nach der Zugabe erhitzt man das Gemisch ein bis zwei Stunden lang am Rückfluß Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückkommen und filtriert den Niederschlag ab. Man konzentriert das Filtrat und löst den Rückstand in Dichlormethan wieder auf. Man wäscht die Lösung mit Wasser. Man trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid gereinigt (Eluierungsmittel: 98,5 :1,5 (V/V) Dichlormethan-Ethanol), und das Produkt wird schließlich aus Diethylether umkristallisiert. Man erhält 36,2 g 2-Cyclopropylamino-4-morpholino-6-n-propyl-1,3,5-triazin. Ausbeute:
  • 85%.Schmp.: 104ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub5;O in %:
  • berechnet: C 59,29 H 8,04 N 26,59
  • gefunden: 59,20 8,15 26,43
  • Auf die gleiche Weise stellt man die in der Tabelle II zusammengestellten Verbindungen her. Tabelle II
    • (1) Chlorhydrat: hergestellt durch Zugabe eines Äquivalents Salzsäure in Diethylether zu einem Äquivalent der freien in Diethylether gelösten Base. 2. 2-Cyclopropylamino-4-methyl-6-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-1,3,5- triazin (Chiorhydrat) (Verbindung 9).
  • Zu einem Äquivalent 8-Oxa-3-azabicycio[3.2.1]octan-Chlorhydrat, suspendiert in Dioxan, fügt man 2 Äquivalente Triethylamin, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, hinzu. Anschließend fügt man 1 Äquivalent 2-Chlor-4-cyclopropylamino-6-methyl-1,3,5-triazin gelöst in Dioxan hinzu. Das Gemisch wird einige Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und filtriert den Niederschlag, der sich gebildet hat, ab. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, und der Rückstand wird in Dichlormethan wieder gelöst. Man wäscht die Lösung mit Wasser. Man trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Natriumsulfat, dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid gereinigt (Eluierungsmittel: 98 : 2 (V/V) Dichlormethan-Ethanol). Das 2-Cyclopropylamino-4-methyl-6-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-1,3,5-triazin-Chlorhydrat wird durch Addition eines Äquivalents Salzsäure an die freie Base in Diethylether hergestellt. Ausbeute: 63%. Schmp.: 220-223 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub5;O HCl in %:
  • berechnet: C 52,44 H 6,77 N 23,52 Cl&supmin; 11,92
  • gefunden: 52,40 6,74 23,43 11,84 Das in diesem Beispiel als Ausgangsprodukt verwendete 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan ist eine bekannte Verbindung; sie wurde gemäß dem Verfahren von F.H. NEWS et al. (J. Chem. Soc. 1948, 155-158) hergestellt.
  • Auf die gleiche Weise stellt man die in der Tabelle III zusammengestellten Verbindungen her. Tabelle III
  • (1) Chlorhydrat
  • (2) OABCO = 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl
  • Das 3-Azetidinon-Chlorhydrat, das als Ausgangsprodukt für die Synthese der Verbindung 17 verwendet wird, ist bekannt; es wurde gemäß dem Verfahren von H. BAUMANN et al. (Heiv. Chim. Acta, 71, (1988), 1035) hergestellt.
    • 3. a) 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 18).
  • Man mischt 12,2 g 2-Chlor-4-cyclopropyl-6-cyclopropylamino-1,3,5-triazin (0,057 mol), 5,97 § Thiomorpholin (0,057 mol) und 8 g Kaliumearbonat (0,057 mol) in 100 ml Isopropylalkohol und erhitzt das Gemisch 2 Stunden lang auf 75-80 ºC. Man kühlt ab, filtriert die Salze ab und dampft das Filtrat bis zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 200 ml Dichlormethan wieder auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man kristallisiert das erhaltene Produkt in einem 1: 2 (V/V) Ethylacetat-Hexan-Gemisch, und man erhält 13,18 g 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin. Ausbeute: 83,5%. Schmp.: 133-134 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub5;5 in %:
  • berechnet: C 56,32 H 6,86 N 25,27 S 11,55
  • gefunden: 56,06 6,93 24,90 11,40
  • Auf die gleiche Weise stellt man die folgenden Verbindungen her:
  • b) 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin-S-oxid
  • (Verbindung 19). Ausbeute: 23%. Schmp.: 167-168 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub5; in %:
  • berechnet: C 53,24 H 6,48 N 23,89 S 10,92
  • gefunden: 53,10 6,52 23,46 10,62
  • c) 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin-S,S- dioxid (Verbindung 20). Ausbeute: 17%. Schmp.: 178-179 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub2;S in %:
  • berechnet: C 50,49 H 6,15 N 22,65 S 10,36
  • gefunden: 50,72 6,18 22,56 10,35
  • d) 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-(3-thiazolidinyl)-1,3,5-triazin (Verbindung 21). Ausbeute: 61,2%. Schmp.:110-111 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub5;S in %:
  • berechnet: C 54,75 H 6,46 N 26,61 S 12,17
  • gefunden: 54,83 6,46 26,68 12,30
  • e) 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-(3-thiazolidinyl)-1,3,5-triazin-S,S- dioxid (Verbindung 22). Ausbeute: 35,6%. Schmp.: 142-143 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub2;S in %:
  • berechnet: C 48,81 H 5,76 N 23,73 S 10,87
  • gefunden: 49,11 6,78 23,69 10,96
  • Das als Ausgangsprodukt für die Synthese der obigen Verbindung 22 verwendete Thiazolidin-1,1-dioxid-Chlorhydrat wird durch ein dreistufiges Verfahren hergestellt:
    • a) N-tert.-Butoxycarbonyl-thiazolidin.
  • Einer Lösung von 8,9 g (0,1 mol) Thiazolidin in 50 ml Dioxan und 50 ml Wasser fügt man tropfenweise eine Lösung von 24 g (0,11 mol) Di-tert.- butyldicarbonat in 50 ml Dioxan hinzu, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Natronlauge zwischen 10 und 10,5 gehalten wird. Man rührt das Gemisch 6 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man filtriert die gebildeten Salze ab und verdampft das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man extrahiert den wäßrigen Rückstand mit Dichlormethan (2 x 50 ml), dekantiert, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Man erhält 16,3 g N-tert.-Butoxycarbonyl-thiazolidin. Ausbeute: 86, 2%. Sdp.: 56-57ºC/6,7 mbar.
    • b) N-tert.-Butoxycarbonyl-thiazolidin-1,1 -dioxid.
  • Man fügt bei Raumtemperatur eine Lösung von 30,7 g (0,05 mol) Oxon (2KHSO&sub5; KHSO&sub4; K&sub2;SO&sub4;) in 300 ml Wasser tropfenweise zu einer Lösung von 7,3 g (0,0385 mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-thiazolidin in 100 ml Dichlormethan und 200 ml Methanol hinzu. Man rührt das Gemisch 24 Stunden lang bei 20 ºC, dann fügt man 500 ml Wasser hinzu, extrahiert mit Dichlormethan (3 x 200 ml), trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand kristallisiert in 300 ml Isopropylether. Man erhält 6,58 g N-tert.-Butoxycarbonylthiazolidin-1,1-dioxid. Ausbeute: 74,4%. Schmp.: 106-107 ºC.
  • Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub5;NO&sub4;S in %:
  • berechnet: C 43,44 H 6,79 N 6,33 S 14,48
  • gefunden: 43,52 6,78 6,33 14,36
    • c) Thiazolidin-1,1-dioxid-Chlorhydrat.
  • Man mischt 1,8 g (0,0081 mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-thiazolidin-1,1-dioxid und 50 ml einer 2N Salzsäurelösung in Diethylether. Man rührt die Suspension 6 Stunden lang bei 20 ºC, dann läßt man 48 Stunden lang ruhen. Der weiße Niederschlag von Thiazolidin-1,1-dioxid-Chlorhydrat wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält so 0,83 g Produkt. Ausbeute: 65,3%. Schmp.:173-174 ºC.
  • Analyse für C&sub3;H&sub7;NO&sub2;S HCl in %:
  • berechnet: C 22,86 H 5,08 N 8,89
  • gefunden: 23,29 5,01 8,69
    • Beispiel 3. Herstellung der Cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel I gemäß dem Verfahren (b). A. Herstellung der Ausgangs-Chlor-1,3,5-triazine der Formel IV.
  • 2-Chlor-4-cyclopropyl-6-morpholino-1,3,5-triazin.
  • Einer Lösung von 5,7 g (0,03 mol) 2,4-Dichlor-6-cyclopropyl-1,3,5-triazin in 50 ml Chloroform, die zwischen 3 und 5 ºC abgekühlt ist, fügt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 2,61 g (0,03 mol) Morpholin in 20 ml Chloroform hinzu. Man läßt die Temperatur des Gemischs bis auf etwa 10 ºC ansteigen, dann kühlt man von neuem auf 5 ºC ab und fügt tropfenweise eine Lösung von 4,14 g (0,03 mol) Kaliumearbonat in 15 ml Wasser zu. Man rührt das Gemisch anschließend zwei Stunden lang bei Raumtemperatur. Man fügt 30 ml Wasser zu und trennt die organische Phase ab. Man wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid gereinigt (Eluierungsmittel: 96,5: 3,5 (VN) Dichlormethan-Ethylacetat) und anschließend aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so 5,5 g 2-Chlor-4-cyclopropyl-6-morpholino-1,3, 5-triazin. Ausbeute: 76,2%. Schmp.: 99-100 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;ClN&sub4;O in %:
  • berechnet: C 49,89 H 5,41 N 23,28 Cl 14,76
  • gefunden: 49,91 5,44 23,06 14,46
    • B. Herstellung der Cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel I.
  • 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-morpholino-1,3,5-triazin.
  • Zu einer Lösung von 5,1 g (0,021 mol) 2-Chlor-4-cyclopropyl-6-morpholino- 1,3,5-triazin in 50 ml Dioxan fügt man bei Raumtemperatur 2,85 g (0,050 mol) Cyclopropylamin gelöst in 20 ml Dioxan zu. Man erhitzt das Gemisch 5 Stunden lang am Rückfluß Anschließend verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 50 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser. Man trennt die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert in der Kälte in Hexan. Man erhalt 5,22 g Produkt. Dieses Produkt bildet im Ethanol-Diethylether-Gemisch ein Chlorhydrat. Man erhält 5,1 g 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-morpholino-1,3, 5-triazin-Chlorhydrat, das mit der in Beispiel 2.B.1 hergestellten Verbindung 3 identisch ist.
  • Ausbeute: 81,7%. Schmp.:183-184 ºC (Acetonitril).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub5;O HCl in %:
  • berechnet: C 52,44 H 6,72 N 23,53 Cl&supmin; 11,93
  • gefunden: 52,46 6,73 23,44 11,89
  • Beispiel 4. Herstellung der Cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel l gemäß dem Verfahren (c).
    • A. N-Cyano-N'-cyclopropylguanidin.
  • 9,36 g (0,1 mol) Cyclopropylamin-Chlorhydrat und 8,9 g (0,1 mol) Cyanoguanidin-Natriumsalz werden in 100 ml n-Butanol und 8 ml Wasser suspendiert. Man erhitzt das Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluß Man filtriert die Suspension und wäscht den Kuchen auf dem Filter mit 100 ml n-Butanol. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wird in 300 ml Acetonitril wiederaufgenommen. Man bringt zum Rückfluß, filtriert in der Wärme, und der Kuchen auf dem Filter wird mit Acetonitril gewaschen. Man dampft das Filtrat ein, und das erhaltene Öl kristallisiert langsam. Man erhält 7,7 g N-Cyano-N'-cyclopropylguanidin. Ausbeute: 62%. Schmp.: 106 ºC (Isopropylalkoholldiethylether).
  • Analyse für C&sub5;H&sub8;N&sub4; in %:
  • berechnet: C 48,37 H 6,49 N 45,13
  • gefunden: 48,40 6,50 45,15
    • B. Herstellung der Ausgangs-N-Cyclopropylbiguanide der Formel VI.
  • 1. N-[Imino(cyclopropylamino)methyl]-4-morpholincarboximidamid (Chlorhydrat). Man erhitzt ein Gemisch von 4,0 g (32,3 mmol) N-Cyano-N'-cyclopropylguanidin und 3,98 g (32,3 mmol) Morpholin-Chlorhydrat zweieinhalb Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre auf 160 ºC. Man löst die erhaltene feste Masse in 200 ml siedendem Isopropylalkohol. Man flitriert in der Wärme, und das Filtrat wird bis zum Auftauchen einer Suspension konzentriert. Dann kühlt man das Gemisch bis auf Normaltemperatur ab und fügt 200 ml Diethylether hinzu. Das Reaktionsprodukt kristallisiert. Man filtriert, wäscht das Produkt mit Diethylether und trocknet. Man erhält 6,8 g N-[Imino(cyclopropylamino)methyl]-4-moepholincarboximidamid-Chlorhydrat. Ausbeute: 85%. Schmp.:195-196 ºC.
  • Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub5;O HCl in %:
  • berechnet: C 43,63 H 7,32 N 28,27 Cl&supmin; 14,21
  • gefunden: 43,60 7,35 27,93 14,18
    • 2. N-[Imino(cyclopropylamino)methyl]-4-thiomorpholincarboximidamid-S,S-dioxid (Chlorhydrat).
  • Diese Verbindung wurde wie die vorhergehende Verbindung hergestellt, indem man das Thiomorpholin-1,1-dioxid-Chlorhydrat (britisches Patent 874519) mit N-Cyano-N'-cyclopropylguanidin 6 Stunden lang bei 160 ºC reagieren ließ. Ausbeute: 58,4%. Das erhaltene Produkt, das zu 90% rein ist (Chromatographie), wird, so wie es ist, bei der späteren Reaktion verwendet.
    • C. Herstellung der Cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel I. 1. 2-Cyclopropylamino-4-(1-methylcyclopropyl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Verbindung 24).
  • Man löst 0,48 g (20 mmol) Natrium in 20 ml wasserfreiem Ethanol. Man fügt diese Lösung zu einer Lösung in Ethanol, die 2,48 g (10 mmol) N-[Imino(cyclopropylamino)methyl]-4-morpholincarboximidamid-Chlorhydrat enthält, hinzu, dann fügt man dem Gemisch noch 2,82 g (22mmol) 1-Methylcyclopropancarbonsäureethylester hinzu. Anschließend erhitzt man das Gemisch 88 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß Man kühlt ab, verdampft den Alkohol unter vermindertem Druck, und der Rückstand wird in 50 ml Wasser und 200 ml Dichlormethan wieder gelöst. Man trennt die wäßrige Phase ab, wäscht die organische Phase zweimal mit 50 ml Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus einem 1:1 (VN) Petrolether-Dichlormethan- Gemisch um. Man erhält 0,49 g 2-Cyclopropylamino-4-(1-methylcyclopropyl)-6 morpholino-1,3,5-triazin. Ausbeute: 17%. Schmp.: 94-95 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub5;O in %:
  • berechnet: C 61,06 H 7,69 N 25,44
  • gefunden: 61,15 7,66 25,56
  • Auf die gleiche Weise stellt man die folgenden Verbindungen her:
    • 2. 2-Cyclopropylamino-4-(2-methylcyclopropyl)-6-morpholino-1,3,5-triazin (Chlorhydrat) (Verbindung 25).
  • Erhitzungszeit: 62 Stunden.
  • Ausbeute: 38,7%. Schmp.: 177-178 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub5;O HCl in %:
  • berechnet: C 53,93 H 7,06 N 22,47 Cl&supmin; 11,40
  • gefunden: 54,04 7,14 22,19 11,27
    • 3. 2-Cyclobutyl-4-cyclopropylamino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin-S,S-dioxid (Chlorhydrat) (Verbindung 26).
  • Erhitzungszeit: 18 Stunden.
  • Ausbeute: 39%. Schmp.: 220-225 ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2;S HCl in %:
  • berechnet: C 46,73 H 6,12 N 19,47 5 9,87 Cl&supmin; 8,90
  • gefunden: 46,24 6,02 19,14 9,78 8,70
    • 4. 2-Cyclopropylamino-4-(2-methylcyclopropyl)-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin- S,S-dioxid (Verbindung 27).
  • Erhitzungszeit: 27 Stunden.
  • Ausbeute: 93,9%. Schmp.: 180-182 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2;S in %:
  • berechnet: C 52,01 H 6,50 N 21,67 S 9,91
  • gefunden: 52,00 6,54 21,36 9,89
    • 5. 2-Cyclopropylamino-4-(2,2-dimethylcyclopropyl)-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin- S,S-dioxid (Verbindung 28).
  • Erhitzungszeit: 6 Tage.
  • Ausbeute: 40,1%. Schmp.: 170-172 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2;S in %:
  • berechnet: C 53,41 H 6,82 N 20,77 S 9,50
  • gefunden: 54,02 6,86 20,88 9,39
    • 6. 2-Cyclopropylamino-4-(2-n-propylcyclopropyl)-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin- S,S-dioxid (Verbindung 29).
  • Erhitzungszeit: 20 Stunden im Autoklaven bei 110 ºC.
  • Ausbeute: 28,7%. Schmp.: 148-149 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub2;S in %:
  • berechnet: C 54,70 H 7,12 N 19,84
  • gefunden: 54,71 7,10 20,05
    • Beispiel 5. Herstellung der Cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel I gemäß dem Verfahren (d). A. 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-(3-thiazolidinyl)-1,3,5-triazin-S,S-dioxid (Verbindung 22).
  • Einer Lösung von 6,58 g (0,025 mol) 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-(3- thiazolidinyl)-1,3,5-triazin (Verbindung 21) in 75 ml Dichlormethan und 150 ml Methanol fügt man tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 10 und 15 ºC eine Lösung von 30,7 g (0,05 mol) Oxon (2KHSO&sub5; KHSO&sub4; K&sub2;SO&sub4;) in 75 ml Wasser hinzu. Man rührt das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur, dann fügt man noch 3 g Oxon gelöst in 10 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden lang weiter. Man fügt 200 ml Wasser zu, extrahiert mit Dichlormethan (3 x 100 ml), trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid gereinigt (Eluierungsmittel: 98 : 2 (V/V) Dichlormethan- Ethanol). Man erhält 3 g 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-(3-thiazolidinyl)1,3,5-triazin-S,S-dioxid, das mit der in Beispiel 2.B.3.e hergestellten Verbindung identisch ist. Ausbeute: 40,7%. Schmp.: 142-143 ºC (Ethylacetat-Hexan).
    • B. 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-(3-thiazolidinyl)-1,3,5-triazin-S-oxid (Verbindung 23).
  • Einer Lösung von 11,85 g (0,045 mol) 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-(3- thiazolidinyl)-1,3,5-triazin (Verbindung 21) in 150 ml Dichlormethan und 300 ml Methanol, die auf 0 ºC abgekühlt wurde, fügt man tropfenweise und ohne 5 ºC zu überschreiten eine Lösung von 15,35 g (0,025 mol) Oxon in 150 ml Wasser hinzu. Anschließend rührt man das Gemisch noch 30 Minuten lang bei 5 ºC weiter. Man flltriert den Niederschlag der Mineralsalze über Hyflo-cel ab. Man entfernt die organische Phase durch Dekantieren, verdünnt die wäßrige Phase mit 400 ml Wasser und extrahiert sie mit Dichlormethan (2 x 200 ml). Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man nimmt den Verdampfungsrückstand in 100 ml Dichlormethan wieder auf, filtriert und konzentriert. Man erhält eine ersten Wurf von 2,83 g festem Produkt. Die wäßrige Phase wird alkalisch gemacht, und man extrahiert sie mit Dichlormethan (3 x 100 ml), trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Man erhält so 8,41 g festen Rückstand (zweiter Wurf). Die beiden Würfe werden vereinigt und durch Chromatographie über Siliciumdioxid gereinigt (Eluierungsmittel: 93 : 3 (V/V) Dichlormethan-Ethanol). Man erhält 7,66 g 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-(3-thiazolidinyl)-1,3,5-triazin-S-oxid, das in einem Ethylacetat-Hexan- Gemisch (1 : 3 V/V) kristallisiert wird. Ausbeute: 61 %. Schmp.:136-137 ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub5;OS in %:
  • berechnet: C 51,61 H 6,09 N 25,03 S 11,47
  • gefunden: 51,79 6,10 25,09 11,50
  • Wie es weiter oben angegeben wurde, besitzen die substituierten Cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel I sowie ihre Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren die Eigenschaft, die Effekte einer Unterfunktion des cholinergen Systems zu korrigieren und haben demzufolge eine günstige Wirkung auf die mnestischen Vorgänge. Außerdem besitzen sie eine zentrale serotonerge und bronchospasmolytische Wirksamkeit; sie wirken der Freisetzung von Überträgerstoffen der Mastzellen entgegen, besitzen eine entzündungs- und ödemhemmende Wirksamkeit und potenzieren die Wirkung eines β-adrenergen Agonisten auf die Muskelrelaxation.
  • Die nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Versuche zeigen diese verschiedenen vorteilhaften Eigenschaften.
    • 1. Wirksamkeit auf die mnestischen Vorgänge.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden im Hinblick darauf untersucht, einerseits ihre Eigenschaft, das Lernen zu begünstigen, die durch die Verringerung der Anzahl von Versuchen, die für das Erreichen eines bestimmten Kriteriums notwendig sind, ausgedrückt wird, und andererseits ihre Eigenschaft, der durch die Verabreichnung von Scopolamin hervorgerufenen Amnesie entgegenzuwirken, zu zeigen.
  • Zu diesem Zweck verwendete man das Verfahren der passiven Vermeidung mit mehrfachen Versuchen. Dieses Verfahren ist für die Bestimmung der Effekte, die ein Produkt auf das Gedächtnis und das Lernen ausübt, gut bekannt (A. FINE et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, (1985), 5227-5230).
  • Der Test wird an männlichen Sprague-Dawley-Ratten (160-200 g) durchgeführt, die während des Versuchs in Standardkäfigen gehalten werden. Die verwendete Vorrichtung ist ein quadratischer transparenter Käfig mit 35 cm Seitenlänge und 25 cm Höhe, der mit einem elektrifizierbaren Gitterboden ausgestattet ist. Ein isolierender Teppich (10 x 17 cm) aus Gummi ist in einer der Ecken des Käfigs auf dem Boden angebracht.
  • Für die Bestimmung, ob eine Verbindung in der Lage ist, das Lernen zu begünstigen, führt man den folgenden Versuch aus.
  • Jedes Tier wird auf den Gummiteppich gesetzt, und man notiert die Zeit, die das Tier benötigt, um sich zu entscheiden, diesen Ort zu verlassen, um den Käfig zu erforschen. Nach 20 Sekunden Erforschen erhält das Tier einen elektrischen Schlag (Dauer 3 Sekunden) in die Pfoten, der eine Fluchtreaktion verursacht. Die Ratte wird sofort aus der Vorrichtung genommen und in ihren Ursprungskäfig zurückgesetzt. Man wiederholt diesen Versuch, bis das Tier wenigstens 180 Sekunden auf dem Gummiteppich bleibt, um den elektrischen Schlag zu vermeiden.
  • Das Lernen wird durch die mittlere Anzahl von Versuchen ausgedrückt, die notwendig sind, um eine Verweilzeit auf dem Teppich von 180 Sekunden zu erreichen. Eine Verweilzeit auf dem Gummiteppich von 180 Sekunden wird als die maximale von dem Tier zu realisierende Leistung zur Vermeidung des elektrischen Schlags angesehen. Die Ratten, die während dieser Zeit auf dem Teppich bleiben, haben den Vermeidungsreflex erworben und werden in ihren Ursprungskäfig zurückgesetzt, ohne einen elektrischen Schlag zu erhalten. Zur Bestimmung, ob eine Verbindung in der Lage ist, die mnestische Retention im Verlauf der Zeit zu begünstigen, führt man das folgende Experiment aus. Jedes Tier wird vier Versuchen zu den Zeiten 0, 4, 24 und 28 Stunden unterworfen. Im ersten Versuch (Zeit 0) wird das Tier auf den Gummiteppich gesetzt, und man notiert die Zeit, die es braucht, um sich zu entscheiden, diesen Ort zu verlassen, um den Käfig zu erforschen. Nach 20 Sekunden Erforschen erhält die Ratte einen elektrischen Schlag (Dauer 3 Sekunden) in die Pfoten, der eine Fluchtreaktion verursacht. Die Ratte wird sofort aus der Vorrichtung genommen und in ihren Ursprungskäfig zurückgesetzt. Im Verlauf der drei späteren Versuche (Zeiten: 4, 24 und 28 Stunden) wird das Tier aus den Gummiteppich zurückgesetzt, und man notiert die zum Verlassen dieses Orts benötigte Zeit. Sobald die vier Pfoten des Tiers auf dem Gitter ruhen, erhält es einen elektrischen Schlag und wird sofort aus der Vorrichtung genommen.
  • Am Anfang des Experiments werden die Ratten in 4 homogene Gruppen mit 15 Tieren aufgeteilt. Dreißig Minuten vor jedem Versuch wird jede Gruppe von Tieren einer bestimmten Behandlung unterzogen:
  • - die Gruppe 1 erhält eine intraperitoneale Injektion von physiologischem Serum;
  • - die Gruppe 2 erhält eine intraperitoneale Injektion der zu untersuchenden Verbindung;
  • - die Gruppe 3 erhält eine intraperitoneale Injektion von 0,5 mg Scopolamin und
  • - die Gruppe 4 erhält gleichzeitig eine intraperitoneale Injektion von 0,5 mg Scopolamin und eine intraperitoneale Injektion der zu untersuchenden Verbindung.
  • Die Gruppen 1 und 2 werden in dem ersten Experiment (Lernen) und die Gruppen 3 und 4 in dem zweiten Experiment (mnestische Retention) verwendet. Die in diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse mit den Verbindungen der Erfindung sind in der Tabelle IV wiedergegeben. In dieser Tabelle wird die untersuchte Verbindung (Spalte 1) und die intraperitoneal verabreichte Dosis, ausgedrückt in mg/kg, (Spalte 2) angegeben.
  • In den Spalten 3 und 4 werden die Ergebnisse angegeben, die bei dem Versuch, der zur Bewertung des Lernens verwendet wird, erhalten werden. Die Zahlen zeigen die mittlere Anzahl von Versuchen an, die notwendig sind, damit ein Kontrolltier (Gruppe 1) oder ein mit der Verbindung behandeltes Tier (Gruppe 2) lernt, 180 Sekunden lang auf dem Gummiteppich zu bleiben, um den elektrischen Schlag zu vermeiden. Die Ergebnisse wurden mit dem Student-Test analysiert. In den Spalten 5 bis 12 werden die Ergebnisse angegeben, die bei dem Experiment, das zur Bestimmung der mnestischen Retention verwendet wird, erhalten werden. In den Spalten 5 bis 8 stellen die Zahlen die mittleren Verweilzeiten dar, die zu den Zeiten 0, 41 24 beziehungsweise 28 Stunden für die Tiere der Gruppe 3, die nur mit Scopolamin behandelt wurden, beobachtet wurden, und in den Spalten 9 bis 12 findet man die entsprechenden Zahlen für die Tiere der Gruppe 4, die gleichzeitig mit Scopolamin und mit der untersuchten Verbindung (mit der in der zweiten Spalte angegebenen Dosis) behandelt wurden.
  • Der günstige Einfluß einer Verbindung, einer Amnesie, die durch Scopolamin bewirkt wird, entgegenzuwirken, wird durch die Erhöhung der Verweilzeit auf dem Teppich bei jeder Beobachtung angezeigt. Die beobachteten Unterschiede werden durch das Mann-Whitney-Verfahren statistisch analysiert. TABELLE IV
  • In dieser Tabelle zeigt es sich, daß:
  • - die Verbindungen der Erfindung das Erlernen des Vermeidungsreflexes begünstigen: die mittlere Anzahl von Versuchen, die notwendig sind, um das vorbestimmte Kriterium (maximale Verweilzeit auf dem Teppich von 180 Sekunden) zu erreichen, ist für die behandelten Tiere (Spalte 4) weniger hoch als für die Kontrolltiere (Spalte 3);
  • - die Amnesiewirkung des Seopolamins ist sehr ausgeprägt: man sieht, daß die Verweilzeiten der Tiere der Gruppe 3 (Spalten 5 bis 8) deutlich geringer sind als die 180 Sekunden, die von den Kontrolltieren nach einer mittleren Zahl von Versuchen realisiert werden (Spalte 3); und unter diesen Bedingungen ist der günstige Einfluß der Verbindungen der Erfindung, der Amnesiewirkung des Scopolamins entgegenzuwirken, sehr deutlich: Die Tiere der Gruppe 4, die gleichzeitig mit Scopolamin und mit einer Verbindung der Erfindung behandelt wurden, zeigen bei jeder Beobachtung beträchtlich höhere Verweilzeiten als die Tiere der Gruppe 3, die nur mit Scopolamin behandelt wurden (vergleiche die Ergebnisse der Spalte 5 mit denen der Spalte 9, 6 mit 10 usw.).
  • - das Physostigmin übt eine günstige Wirkung gegen die Amnesiewirkung des Scopolamins aus, ähnlich derjenigen der Verbindungen der Erfindung aber in einer Dosis, die Nebenwirkungen aufweist, und sehr nahe der toxischen Dosis ist, was für die Verbindungen der Erfindung nicht der Fall ist.
    • 2. Serotonerge Wirksamkeit.
  • Eine Verringerung der serotonergen Aktivität wurde mit dem Auftreten von Gemütsstörungen, wie der Depression und dem Angstzustand, in Korrelation gebracht. Die Injektion von Serotonin oder von 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), einem Serotonin-Agonisten, bei Ratten führt bei diesem Tier zu hochgradigen Schüttelbewegungen des Kopfes, des Halses und des Rumpfes, die an das Vibrieren eines nassen Hunds, der sich schüttelt, erinnern. Dieses Verhalten wird "wet dog shake" (WDS) genannt und wird als Modell verwendet, um die aminergen und insbesondere serotonergen Eigenschaften, die man bei den Antidepressiva findet, zu zeigen (P. BEDARD und C.J. PYCOCK, Neuropharmacology, 16, (1977), 663-670).
  • Der Versuch wird morgens an männlichen Sprague-Dawley-Ratten (±180 g), die am Vorabend in Gruppen von 8 Tieren in den Aufenthaltskäfigen verteilt wurden, ausgeführt.
  • Der für die Versuche verwendete Käfig ist ein transparenter Behälter von 12 x 24 x 30 cm Höhe, dessen Boden mit einer Sandschicht bedeckt ist.
  • Die zu untersuchenden Verbindungen, die entweder in physiologischem Serum oder in einem Citratpuffer mit pH 5 gelöst sind, werden intraperitoneal in einer für jede behandelte Gruppe unterschiedlichen Dosis verabreicht. Die Kontrollgruppen erhalten eine intraperitoneale Injektion des gleichen Trägers (entweder physiologisches Serum oder Citratpuffer). Nach der Verabreichung des Produkts werden die Tiere sofort gruppenweise zu viert auf einmal in den Versuchskäfig gesetzt, und nach einer Gewöhnungsphase von 10 Minuten Dauer zählt man die Anzahl von Schüttelbewegungen (WDS), die während 30 Minuten erfolgen.
  • Die Mittelwerte der Ergebnisse werden berechnet und mit dem Mann-Whitney- Verfahren statistisch analysiert.
  • In der folgenden Tabelle V werden die Mittelwerte der Anzahl von Schüttelbewegungen angegeben, die für die in den angegebenen Dosen (in mg/kg) intraperitoneal verabreichten Verbindungen der Erfindung erhalten wurde. Tabelle V "Whet Dog Shake"-Verhalten Tabelle V (Fortsetzung) "Whet Dog Shake"-Verhalten
  • (1) die Tiere werden mit einem peripheren Decarboxylase-Hemmer, (1-Methyldopahydrazin oder Carbidopa vorbehandelt (25 mg/kg, intraperitoneal, 30 Minuten vor dem 5-HTP); die Messungen werden 90 bis 120 Minuten nach der intraperitonealen Injektion von 5-HTP ausgeführt.
  • Diese Tabelle zeigt, daß die Verbindungen der Erfindung bei der Ratte ein "wet dog shake"-Verhalten hervorrufen, das mit dem vergleichbar ist, das durch Injektionen eines Serotonin-Agonisten wie 5-HTP in Gegenwart von Carbidopa verursacht wird, aber bei deutlich geringeren Dosen.
    • 3. Bronchospasmolytische Wirksamkeit.
  • Diese Wirksamkeit wird an dem Dunkin-Hartley-Meerschweinchen durch das Verfahren von H. KONZETT und R. ROESSLER (Naunyn Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmacol., 195, (1940), 71-74) gemessen und mit derjenigen von Theophyllin verglichen.
  • Das betäubte (Urethan) und kurarisierte (Gallamin) Meerschweinchen wird unter künstlicher Atmung gelagert. Der endotracheale Druck wird aufgenommen. Wiederholte bronchiale Spasmen werden durch aufeinanderfolgende (alle 5 Minuten) intravenöse Injektionen von Serotonin, Histamin beziehungsweise Acetylcholin in einer Dosis hervorgerufen, die in der Lage ist, eine Erhöhung des endotrachealen Drucks um 20 bis 50 cm Wasser zu bewirken.
  • Die zu untersuchende Verbindung wird zwei Minuten vor der Verabreichung des Spasmogens ebenfalls intravenös und anschließend in 3 bis 4 zusätzlichen Dosen in steigenden Mengen in Intervallen von 15 Minuten verabreicht. Man verwendet 6 Tiere pro zu untersuchende Verbindung und pro Spasmogen. In der folgenden Tabelle VI erscheinen die Dosen der Produkte (DI50 in pmollkg), die im Durchschnitt über die Gesamtheit der Tiere 50% der erzeugten Bronchospasmen verhindern. Tabelle VI bronchospasmolytische Wirksamkeit
  • Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung hinsichtlich der durch Serotonin, Histamin beziehungsweise Acetylcholin hervorgerufenen Bronchospasmen eine bemerkenswerte bronchospasmolytische Wirksamkeit aufweisen.
    • 4. Entzündungs- und ödemhemmende Wirksamkeit.
  • Die Reaktion zwischen einem löslichen Antigen und Antikörpern im Organismus kann zu einer akuten Entzündungsreaktion führen, die von der Freisetzung von Histamin, der Vera nderung der Gefäßdurchlässigkeit und der Bildung eines lokalen Ödems begleitet ist.
  • Der "passive inverse Arthus"-Test (RPA) hat zum Gegenstand, die entzündungshemmenden Eigenschaften einer Verbindung auf das Fußsohlenödem, das bei der Sprague-Dawley-Ratte durch Immunkomplexe experimentell hervorgerufen wurde, zu zeigen (P.J. BAILEY und A. STURM, Biochem. Pharmacol., 32 (1983), 475).
  • Zu diesem Zweck erzeugt man die Arthus-Reaktion durch subplantare Verabreichung von 0,1 ml heterologem Antiovalbumin-Reagin-Serum in die rechte Hinterpfote und durch gleichzeitige intravenöse Injektion von 1 ml/kg Ovalbumin (25 mg/ml). Die zu untersuchende Verbindung wird 30 Sekunden vor dem Auslösen der Arthus-Reaktion in wenigstens 3 verschiedenen Dosen intravenös verabreicht. Man verwendet eine Gruppe von 6 Ratten pro Dosis zu untersuchender Verbindung.
  • Das Volumen der Pfote wird durch Plethysmometrie vor der Arthus-Reaktion und 3 bis 5 Stunden nach dem Auslösen der Arthus-Reaktion sowohl bei den Kontrolltieren als auch bei den behandelten Tieren gemessen.
  • Die Wirkung einer Verbindung auf die Verringerung des Ödems für jede Dosis und bei jeder Meßzeit (3 Stunden und 5 Stunden) wird in % des bei den Kontrolltieren beobachteten Ödems ausgedrückt.
  • In der folgenden Tabelle VII werden die Dosen an Produkten (D130 in µmol/kg) angegeben, die, im Mittel über die Gesamtheit der Tiere, das Volumen des bei den Kontrolltieren beobachteten Ödems um 30% verhindern. Tabelle VII Entzündungs- und ödemhemmende Wirksamkeit
  • Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung eine deutlich höhere entzündungs- und ödemhemmende Wirksamkeit besitzen als diejenige von Theophyllin.
    • 5. Hemmung der anaphylaktischen Freisetzung von Histamin.
  • Dieser Test hat ein doppeltes Ziel: einerseits die hemmende Wirksamkeit einer Substanz auf die anaphylaktische Freisetzung von Histamin, die durch Degranulierung der Lungenmastzellen von Meerschweinchen bewirkt wird, "in vitro" zu bestimmen und andererseits einen eventuellen Potenzierungseffekt (Synergie) auf die hemmende Wirksamkeit eines β-adrenergen Agonisten, beispielsweise Isoprenalin, auf diese gleiche Freisetzung von Histamin zu zeigen. (E.S.K. ASSEM und H.O. SCHILD, Int. Arch. Allergy, 40, (1971), 576-589).
  • Man verwendet Dunkin-Hartley-Meerschweinchen, die zuallererst durch eine intravenöse Injektion von 1 ml isologem Antiovalbumin-Serum passiv sensibilisiert werden. Anschließend, vierundzwanzig Stunden nach der Injektion, werden die Lungen mit einem Tyrode-Puffer perfusiert, um das Blut abzuziehen, dann entnommen und in 1-mm-Scheiben geschnitten. Diese Scheiben werden in Reagenzgläsern verteilt (3 Scheiben pro Glas), so daß man 10 Experimentgruppen von Lungenscheiben pro Meerschweinchen erhält.
  • Eine "positive" Kontrollgruppe von Lungenscheiben wird durch Zugabe einer Ovalbuminlösung (0,1 mg/ml) stimuliert, um die anaphylaktische Freisetzung von Histamin auszulösen, und dient zur Bestimmung der maximalen Histaminmenge (100%), die freigesetzt werden kann.
  • Eine "negative" Kontrollgruppe, die nicht durch Ovalbumin stimuliert wird, dient zur Bestimmung der Histaminmenge, die natürlich freigesetzt wird (spontane Freisetzung).
  • Bei drei anderen Gruppen werden die Lungenscheiben bei 37 ºC 30 Minuten lang in der Ovalbuminlösung in Gegenwart von drei verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Verbindung inkubiert (eine Dosis pro Gruppe). Um den Potenzierungseffekt einer Verbindung der Erfindung auf die Hemmung der Histaminfreisetzung durch Isoprenalin nachzuweisen, werden drei andere Gruppen von Lungenscheiben auf die gleiche Weise wie oben behandelt, aber das lnkubationsmedium enthält außerdem Isoprenalin in der Dosis von 10&supmin;&sup7; mol pro Liter. In dieser Dosis hemmt das Isoprenalin zu 30 bis 40% die Histaminfreisetzung, was an einer Kontrollgruppe, die nur mit Isoprenalin allein in dieser Dosis behandelt wird, nachgeprüft wird.
  • Außerdem wird eine zusätzliche Kontrollgruppe, die nicht durch Ovalbumin stimuliert wird, verwendet, um eine eventuelle spontane Histaminfreisetzung durch die höchste Dosis der untersuchten Verbindung nachzuweisen.
  • Für jede Gruppe wird das im lnkubationsmedium freigesetzte Histamin durch Spektralfluorometrie bestimmt (D.P. EVANS et al., Life Sci., L2, (1973), 327- 336).
  • Die erhaltenen Ergebnisse ermöglichen für jede Verbindung die Bestimmung einer minimalen hemmenden Dosis (DMI) (Eigeneffekt), das heißt die Dosis an Verbindung, für die die freigesetzte Histaminmenge geringer ist als diejenige der "positiven" Kontrollgruppe und für die dieser Unterschied statistisch signifikant ist, und einer minimalen potenzierenden Dosis (DMP), die die Dosis an Verbindung ist, die eine größere Hemmung als diejenige des Isoprenalins in der Dosis von 10&supmin;&sup7; mol pro Liter bewirkt.
  • In der folgenden Tabelle VIII werden die minimalen hemmenden Dosen (DMI) und die minimalen potenzierenden Dosen (DMP)&sub1; ausgedrückt in umolil, angegeben, die bei diesem Test mit den Verbindungen der Erfindung und mit Theophyllin als Referenzsubstanz erhalten werden. Tabelle VIII Hemmung der anaphylaktischen Histaminfreisetzung
  • Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung für die Hemmung der anaphylaktischen Histaminfreisetzung viel aktiver als Theophyllin sind (Eigeneffekt) und gleichzeitig bei geringen Dosen einen Potenzierungseffekt auf die bei der Dosis von 10&supmin;&sup7; mol pro Liter erhaltenen Hemmwirkung von Isoprenalin besitzen.
    • 6. Potenzierung der myorelaxierenden Wirkung von Isoprenalin auf das Ileum des Meerschweinchens.
  • (vgl. R.A. TURNER, "Screening Methods in Pharmacology", Ed. Acad. Press, San Diego, 1965, Kapitel IV, Seiten 43-47).
  • Fragmente von longitudinalen Ileummuskeln von Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (250-500 g), die an einem isometrischen Kraftanzeiger befestigt sind, werden in eine Tyrodelösung (37 ± 1ºC, pH 7,6; 5,6 mmol/l Glucose), die durch den Durchstrom eines Gasstroms (Gemisch 95% O&sub2; - 5% CO&sub2;) mit Sauerstoff angereichert wird, getaucht und werden mit einer Kraft von 1 g gestreckt. Nach Stabilisierung der Streckung werden aufeinanderfolgende Zyklen der Injektion von Histamin (Histamindichlorhydrat mit 3,2 µmol/l) mittels einer Perfusionspumpe vom Braun-Typ ausgeführt.
  • Jeder Injektionszyklus umfaßt die folgenden 6 aufeinanderfolgenden Phasen: eine Ruhephase (Dauer: 25 Sekunden), eine Phase der Histamininjektion (Dauer: 6 Sekunden), eine Periode der Muskelkontraktion (Dauer: 24 Sekunden), ein erstes Waschen mit Wasser (Dauer: 25 Sekunden), eine Periode der Stabilisierung, während der der Muskel zur Ausgangsstreckung zurückkehrt (Dauer: 35 Sekunden), der ein zweites Waschen mit Wasser folgt (Dauer: 25 Sekunden).
  • Hemmzyklus: wenn die aufeinanderfolgenden Kontraktionen, die durch die Histamininjektionen hervorgerufen werden, reproduzierbar geworden sind, wird die zu untersuchende Verbindung direkt nach dem zweiten Waschen injiziert. Die Kontraktion, die durch die folgende Histamininjektion hervorgerufen wird, wird gemessen und mit dem Mittelwert der drei vorhergehenden Kontraktionen, die durch die wiederholten Histamininjektionen erzeugt wurden (Kontrollkontraktionen) verglichen. Aus dem erhaltenen Ergebnis berechnet man den Prozentsatz der Kontraktionshemmung. Anschließend werden von neuem mehrere Histamininjektionszyklen ausgeführt, bis die Muskelkontraktionen wieder reproduzierbar werden; der Muskel ist dann zum Testen einer anderen Verbindung bereit.
  • Der Potenzierungseffekt einer Verbindung wird im Verlauf eines "Potenzierung" genannten Zyklus gemessen, der drei aufeinanderfolgende Hemmzyklen umfaßt.
  • In dem ersten Hemmzyklus bestimmt man den Prozentsatz der Kontraktionshemmung, der durch die Injektion von Isoprenalin allein in der Dosis von 10&supmin;&sup7; mol/l erhalten wird. Bei dieser Dosis liegt der Prozentsatz der Kontraktionshemmung üblicherweise zwischen 10 und 25%. Im Verlauf des zweiten Hemmzyklus bestimmt man den Prozentsatz der Kontraktionshemmung, der mit der zu untersuchenden Verbindung, die allein in einer gegebenen Dosis injiziert wird, erhalten wird. Im dritten Hemmzyklus werden Isoprenalin und die zu untersuchende Verbindung gleichzeitig injiziert, und der Prozentsatz der Kontraktionshemmung wird für die verwendete Dosis der untersuchten Verbindung berechnet. Die gleichen Experimente werden für jede der Dosen der untersuchten Verbindungen wiederholt.
  • Aus den erhaltenen Ergebnissen bestimmt man für jede untersuchte Verbindung die minimale potenzierende Dosis (DMP), die der Dosis an Produkt entspricht, für die die mit dem Gemisch Verbindung + Isoprenalin erhaltene Hemmung signifikant größer ist (p< 0,05) als die Summe jeder der erhaltenen Hemmungen, wenn die Verbindung und Isoprenalin einzeln injiziert werden.
  • In der folgenden Tabelle IX wird für die Verbindungen der Erfindung, verglichen mit Theophyllin, die minimale Dosis, ausgedrückt in µmol/l, angegeben, die die myorelaxierende Wirkung von Isoprenal in, das in der Dosis von 10&supmin;&sup7; mol/l verabreicht wird, potenziert. Tabelle IX Potenzierung der myorelaxierenden Wirkung von Isoprenalin auf das Ileum des Meerschweinchens. Tabelle IX (Fortsetzung) Potenzierung der myorelaxierenden Wirkung von Isoprenalin auf das Ileum des Meerschweinchens.
  • Diese Tabelle zeigt, daß die Verbindungen der Erfindung für die Potenzierung der myorelaxierenden Wirkung von Isoprenalin viel aktiver als Theophyllin sind.
  • 7. Wirkung auf die neutrophilen polymorphonuklearen Granulocyten. Die neutrophilen polymorphonuklearen Granulocyten (PMN) sind Zellen, die bei entzündlichen Phänomenen mobilisiert werden und die durch verschiedene Substanzen, wie beispielsweise Formylmethionyl-leucyl-phenylalanin (FMLP) oder die Prostaglandine E (PGE&sub1;), stimuliert werden können. Die PMN-Granulocyten antworten auf diese extrazellulären Stimulantien durch eine Aktivierung des Sauerstoffmetabolismus mit Freisetzung von toxischen Sauerstoffmetaboliten. Eine übermäßige Antwort der PMN-Granulocyten kann der Grund für eine schmerzhafte Entzündung sein und wird auch von einer Verringerung des Gehalts an cyclischem Adenosinmonophosphat (CAMP) in diesen Granulocyten begleitet. Daraus resultiert, daß Verbindungen, die die beschleunigte Atmung der PMN-Granulocyten hemmen oder die den CAMP-Gehalt erhöhen, als sehr wichtig für die Behandlung der Arthritis oder des Asthmas betrachtet werden können. Gegenstand des nachfolgend beschriebenen pharmakologischen Versuchs ist es zu zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung einen Doppelcharakter aufweisen: einerseits hemmen sie die Stimulierung der PMN-Granulocyten und andererseits erhöhen sie den CAMP-Gehalt in diesen Zellen.
  • - Hemmung der Stimulierung der PMN-Granulocyten.
  • Die Stimulierung der PMN-Granulocyten wird durch die Chemolumineszenz gezeigt, die die Aktivierung des Sauerstoffmetabolismus begleitet, wenn diese Zeilen in Gegenwart von Luminol (5-Amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazindion) stimuliert werden.
  • PMN-Granulocyten der Ratte (5 x 10&sup6;/m1) werden in einem Phosphatpuffer (150 µmol/Liter, pH 7,4), der Luminol in der Konzentration von 10&supmin;&sup5; mol pro Liter enthält, 15 Minuten lang bei 37 ºC, dann 5 Minuten lang in Gegenwart der zu untersuchenden Verbindung in der Konzentration von 10&supmin;&sup6; mol/Liter vorinkubiert. Die Stimulierungsreaktion der PMN-Granulocyten wird durch die Zugabe von FMLP zum Medium in der Endkonzentration von 3,2 x 10&supmin;&sup7; mol/Liter eingeleitet. Die Lumineszenz, die aus der Stimulierung resultiert, wird mittels eines Luminometers LKB 1251 gemäß dem Verfahren von C. DAHLGREN und O. STENDAHL (Infection and Immunology, 37, (1982), 34 bis 39) gemessen. Ein Versuchszyklus dauert 38 Sekunden. Die Reaktion wird für jede untersuchte Verbindung 9mal wiederholt, und man berechnet den Mittelwert der erhaltenen Ergebnisse. In der folgenden Tabelle X wird für die Verbindungen der Erfindung und für Theophyllin (Referenzverbindung) der mittlere Prozentsatz der Restchemo- lumineszenz angegeben, der bezogen auf einen Kontrollversuch berechnet wird, in dessen Verlauf die PMN-Granulocyten inkubiert und durch FMLP in Abwesenheit von zu untersuchender Verbindung stimuliert werden (100% Chemolumineszenz). Tabelle X Hemmung der Stimulation der PMN-Granulocyten. Tabelle X (Fortsetzung) Hemmung der Stimulation der PMN-Granulocyten.
  • Aus dieser Tabelle geht hervor, daß bei der Konzentration von 10&supmin;&sup6; mol/l, der Konzentration, bei der alle Verbindungen der Erfindung untersucht werden, das Theophyllin vollkommen inaktiv ist. Dagegen sieht man, daß bei dieser Konzentration die Verbindungen der Erfindung eine bedeutende Verringerung der Chemolumineszenz erzeugen und folglich eine bedeutende Hemmung der Stimulierung der PMN-Granulocyten hervorrufen.
  • Außerdem wurde beobachtet, daß man, um mit Theophyllin eine vergleichbare Wirkung zu erhalten, eine 100mal höhere Konzentration (10&supmin;&sup4; mol/l) benötigt (Restlumineszenz von 65%).
  • - Erhöhung des CAMP-Gehalts.
  • PMN-Granulocyten der Ratte (10&sup7; in 200 µl) werden 3 Minuten lang in einem Phosphatpuffer (150 pmol/Liter, pH 7,4) bei 37 ºC in Gegenwart der zu untersuchenden Verbindung in der Konzentration von 3,2 10&supmin;&sup6; mol pro Liter und von PGE&sub1; in der Konzentration von 10&supmin;&sup6; mol/Liter inkubiert. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 1 ml Propanol angehalten. Nach Zentrifugieren mit 15.000 g während 3 Minuten wird der Überstand gewonnen, eingedampft, und die cAMP-Menge im Rückstand wird durch eine radioimmunologische Bestimmung gemäß dem Verfahren bestimmt, das vom Lieferanten des zu diesem Zweck verwendeten Reagens empfohlen wird (Amersham).
  • Ein Kontrollversuch wird unter den gleichen Bedingungen, aber in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung ausgeführt.
  • In der folgenden Tabelle XI werden die CAMP-Mengen (ausgedrückt in picomol) angegeben, die im Verlauf dieser Versuche durch Vergleich mit Theophyllin, das ebenfalls in der Konzentration von 3,2 10&supmin;&sup6; moliliter verwendet wird, erhalten werden. Tabelle XI
  • Diese Tabelle zeigt, daß die Verbindungen der Erfindung aktiver sind als Theophyllin und den cAMP-Gehalt in den durch PGE&sub1; stimulierten PMN- Granulocyten beträchtlich erhöhen.
    • 8. Toxizität.
  • Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung wurde bei der männlichen Maus NMRI mittels des Irwin-Tests bestimmt (S. IRWIN, Psychopharmacologia, 13, (1968), 222-257).
  • Gruppen von drei Mäusen werden intraperitoneal steigende Dosen der zu untersuchenden Verbindung verabreicht, bis die tödliche Dosis erreicht ist (Dosis, die den Tod bei zwei von drei Tieren innerhalb von 48 Stunden hervorruft).
  • In der folgenden Tabelle XII wird die beobachtete tödliche Dosis für die Verbindungen der Erfindung angegeben. Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen der Erfindung im Gegensatz zu Physostigmin sehr wenig toxisch sind. Tabelle XII
    • 9. Dosierung und Verabreichung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung verwendbar sind, können fest oder flüssig sein, beispielsweise in Form von Tabletten (umhüllt oder nicht umhüllt), Pillen, Dragees, Gelatinekapseln, Lösungen, Sirupen usw. Desgleichen sind die Zusammensetzungen, die für die parenterale Verabreichung verwendbar sind, die pharmazeutisch bekannten Formen für diese Art von Verabreichung, beispielsweise Lösungen, wäßrige oder ölige Suspensionen oder Emulsionen.
  • Für die rektale Verabreichung liegen die Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, im allgemeinen in Form von Zäpfchen vor.
  • Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen, injizierbare Suspensionen, Tabletten, Tropfen, Zäpfchen usw. werden gemäß den gewöhnlich von den Pharmazeuten verwendeten Verfahren hergestellt. Die pharmazeutischen Formen umfassen auch die Zusammensetzungen, die es ermöglichen, das wirksame Produkt fortschreitend freizusetzen. Man mischt die Verbindungen der Erfindung mit einem festen oder flüssigen, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls mit einem Dispergiermittel, einem Auflösungsmittel, einem Stabilisator usw. Gegebenenfalls kann man dazu Süßstoffe, Farbstoffe usw. hinzugeben. Der Prozentsatz an wirksamem Produkt in den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann gemäß dem Patient und der Art der Verabreichung, insbesondere gemäß der Häufigkeit der Verabreichung in sehr weiten Grenzen variieren.
  • Die Tagesdosierung kann in einem Bereich von Einzeldosen variieren, der sich beispielsweise von 0,05 bis 0,5 g wirksamem Produkt, je nach der Art der Verabreichung, erstreckt. So kann sie beispielsweise 0,1 bis 0,5 g, vorzugsweise 0,1 g, ein bis mehrere Male pro Tag betragen, wenn die Verbindung in Form von Tabletten verabreicht wird.
  • Als nicht beschränkendes Beispiel einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel 1 enthält, die oral verabreicht werden kann, wird nachstehend eine Formulierung für Tabletten angeführt:
  • Verbindung 1 50 mg
  • Methylcellulose (Methocel K4M) 200 mg
  • trockene Lactose 154 mg
  • Aerosil 5 mg
  • wasserfreie Citronensäure 60 mg
  • Talkum 11 mg
  • Magnesiumstearat 20 mg

Claims (11)

1 - Substituierte Cyclopropylamino-1,3,5-triazine, ihre optischen Isomere und ihre racemischen Gemische, die der allgemeinen Formel
entsprechen, in der
R&sub1; einen Alkylrest oder einen mit mindestens einem Alkylrest substituierten oder nicht substituierten Cycloalkylrest darstellt, wobei die Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen und der Cycloalkylrest 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, und
R&sub2; den Bis(2-hydroxyethyl)amino-, 3-Hydroxy-1 -azetidinyl-, 3-Methoxy-1 -azetidinyl-, 3-Oxo-1-azetidinyl-, Morpholino-, 4-Hydroxypiperidino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-S-oxid-, Thiomorpholino-S, S-dioxid-, 3-Thiazolidinyl-, 3-Thiazolidinyl-S-oxid-, 3-Thiazolidinyl-S, S-dioxid- oder 8-Oxa-3-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl- Rest darstellt,
sowie ihre Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2 - Cyclopropylamino-1,3,5-triazine, die der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1 entsprechen, in der R&sub2; den Morpholino-, Thiomorpholino- oder Thiomorpholino-S,S-dioxid-Rest darstellt, und ihre Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
3 - 2-Cyclopropylamino-4-morpholino-6-n-propyl-1,3,5-triazin und seine Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
4 - 2-Cyclopropyl-4-cyciopropylamino-6-morpholino-1,3,5-triazin und seine Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
5 - 2-Cyclobutyl-4-cyclopropylamino-6-morpholino-1,3,5-triazin und seine Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
6 - 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin und seine Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
7 - 2-Cyclopropyl-4-cyclopropylamino-6-thiomorpholino-1,3,5-triazin-S,S-dioxid und seine Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
8 - Verfahren zur Herstellung substituierter Cyclopropylamino-1,3,5-triazine und ihrer Salze, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß
a) man ein Chlor-cyclopropylamino-1,3,5-triazin der Formel
in der R&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel R&sub2;H (III), in der R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder man ein Chlor-1,3,5-triazin der Formel
in der R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit dem Cyclopropylamin der Formel
umsetzt,
b) man ein N-Cyclopropylbiguanid der Formel
in der R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkylester der Formel R&sub1;-COOAlk (VII), in der R&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und c) dadurch daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Cyclopropylamino-13,5- triazine der Formel 1 in ihre Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren umwandelt.
9 - Verfahren zur Herstellung substituierter Cyclopropylamino-1,3,5-triazine und ihrer Salze, wie in Anspruch 1 definiert, mit dem zusätzlichen Merkmal, daß R&sub2; den Thiomorpholino-S-oxid-, Thiomorpholino-S,S-dioxid-, 3-Thiazolidinyl-S-oxid oder 3-Thiazolidinyl-S,S-dioxid-Rest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopropylamino-1,3,5-triazin der Formel
in der R&sub1; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R&sub2; den Thiomorpholino- oder 3-Thiazolidinylrest darstellt, oxidiert und dadurch, daß man gegebenenfalls die so erhaltenen Cyclopropylamino-1,3,5-triazine der Formel I in ihre Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren umwandelt.
10 - Cyclopropylamino-1,3,5-triazine gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines ihrer Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen, die mit der Alzheimerschen Krankheit, mit senilen Demenzen vom Alzheimer-Typ und mit jeder fortschreitenden kognitiven Pathologie verbunden sind, bei der Behandlung von Depression, Angstzuständen und von Stimmungsstörungen und bei der Behandlung von entzündlichen Phänomenen und Asthma.
11 - Therapeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Cyclopropylamino-1,3,5-triazins gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines seiner Additions-Salze von nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren in Verbindung mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Exzipienten enthalten.
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