JPH02108676A - 加齢および痴呆症候群に伴う認識および行動障害の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、加齢および痴呆症候群に伴う、！！識および
行動障害の処置への、２−アミノ−４−七ルホリノ−６
−プロピル−１，３，５−トリアジンおよびその非毒性
で医薬的に許容される酸付加塩の使用に関する。

４位がアミノ基、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アリールもしくはアラールキル基によるモノもしく
はジ置換アミノ基、または窒素含有異項環基により置換
され、６位がアルキル、アリールまたはアラールキル基
によって置換されている２−アミノ−１，３，５−トリ
アジンは、日本特許出願第６９６８８／７４号によって
既に知られている。この特許出願によれば、これらの化
合物はフルチコイドとくにグルココルチコイドの分泌を
増大させる性質を有するという。

に、　Ｗａｋａｂａｙａｓ旧ら（有機合成化学協会雑誌
、２旦：２５２〜２６０．１９７０；Ｃｈｅｗ、＾ｂｓ
ｔｒ７２：１００６５３ｖ、１９７０）は、２位の基が
１〜１７個の炭素原子を含有し、またトリクロロメチル
、トリブロモメチルもしくは２−クロロエチルでもよく
、一方、４および６位の基が同一の基、もしくはヒドロ
キシル基で置換されていてもよい基、またはピペリジノ
もしくはモルホリノのような窒素含有異項環基である２
−アルキル−４，６−ビス（アルキルアミノ）−１，３
，５−トリアジンの除草活性についてさらに研究してい
る。この群の代表的な化合物は、２・−メチル−４゜６
−ジモルホリノー１．３．５−トリアジンである。しか
しながら、これらの化合物の薬理学的性質は、これらの
著者によっては検討されていない。

一方、４位がジメチルアミノ、ブチルアミノ、フェネチ
ルアミノまたはモルホリノ褪で置換され、６位が炭素原
子５〜１７個を有するフルキル基で置換されている２−
アミノ−１，３，５−トリアジンの抗ウィルス、抗細菌
、抗かび、抗けいれん、降圧、抗低酸素、抗不整脈、線
Ｈ素溶解、抗血栓、抗アレルギー、抗ヒスタシンおよび
免疫学的活性、ならびに中枢起源の抑制または刺激活性
も、■。

５ＣｉＯｒｔｉｎＯら（Ｒｏｌｌ、　Ｃｈｉｌ、　Ｆａ
ｒｔ、　１１６　：　６３７〜６４３，１９７７）によ
り研究され、報告されている。この群の代表的な化合物
は、２−アミノ−４−モルホリノ−６−ベンチルー１．
３．５−トリアジンおよび２−アミノ−４−（ジメチル
アミノ）−６−ベンチルー１．３．５−トリアジンであ
る。しかしながら、これらの化合物には興味あるＭ理学
的活性は見出されなかった。

最優に、フランス特許出願第２．２６２，５１２号には
、４位がハロゲン原子、ヒドラジノ基、ジアルキルアミ
ノアルキルアミノ基、またはたとえば置換ピペラジノ基
のような窒素含有異項環基によって置換され、６位が水
素原子、アルキルまたはフェニル基によって置換され、
２位の７ミノ基がアルキルもしくはジアルキルアミノア
ルキル基によって置換されていてもよく、またピペラジ
ン環の一部を形成していてもよい２−アミノ−１゜３．
５−トリアジンが教示されている。このフランス特許出
願によれば、これらの化合物は、ヒトまたは動物の治療
に、とくに鎮痛剤および向精神薬として使用できるとい
う。しかしながら、記載された薬理学的試験は、３種の
ピペラジン誘導体についてのデータのみが与えられてい
るにすぎず、しかもそれは鎮痛活性に閏するもののみで
ある。

これらの化合物の向精神活性の性質は明らかにされてい
ないし、また試験によって実証されてもいない。

本発明は、適当に置換された２−アミノ−４−モルホリ
ノ−６−プロピル−１．３．５−トリアジンが、それ自
体はコリン作動性作用をもたないにもかかわらず、コリ
ン模１ＪＩＩ薬たとえばオキソトレモリンによって惹起
される中枢性および末梢性のコリン作動性作用を増強す
る貴ルな性質を有することを発見し、完成されたもので
ある。さらに、これらの化合物は、たとえばスフボラミ
ンのようなコリン拮抗物質によって生じるコリン作動性
神経の４ｉ能低下を軽減する有利な性質をもつことも明
らかにされた。コリン作動系は記憶および学習現象に広
く関与している。たとえば、若年の対象にスフボラミン
のような抗コリン剤を付与すると、老年の対象に認めら
れるのに類似した記憶欠損を生じる。逆に、フィゾスチ
グミンのよろなコリン作動性物質は、抗コリン剤の投与
によって生じる健忘症に対向できる（Ｓ、Ｄ、ＧＩｉｃ
ｋら：　Ｂｅｈａｖ。

Ｂｉｏｌ、、　７　：　２４５〜２５４．１９７２；υ
。

５ｃｈｉｎｄｌｅｒら：　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ　
Ｒｅｓ、、４　：　５６７〜５７６．１９８４）。最近
では、さらに、痴呆に伴うことが多い特性のひとつがコ
リン作動系の障害と厳密に一致することは、明確な事実
として認められている１、　Ｊ、　Ｄｏｗｄａｌｌ　＆
　Ｊ、　Ｎ。

ｕａｗｔｈｏｒｎｅ編：　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　ａｎｄ　
Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｂａ５ｉｓｏｆ　Ｃｈｏｌｉｎｅ
ｒｇｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、　１９８７　、第９９章
のＡ、Ｎｏｒｄｂｅｒ（ｌらによる文献）。この理由か
ら、これらの化合物は、加齢および痴呆症候群に伴う認
識および行動障害の処置の薬剤の製造にきわめて有用で
ある。とくに、アルツハイマー病、老年痴呆アルツハイ
マー型、および進行性の認識疾患に伴う異常の治療に有
効である（ｃ、　Ｇ、　Ｇｏｔｔｆｒｉｅｓ　：Ｐｓｙ
ｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏＯｙ、８６　：　２４５〜２
５２．１９８５　：　Ｃ，Ｇ、　Ｇｏｔｔｒｒｉｅｓ　
：　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｒ＾ｏｉｎＬ４　：
　２６１〜２７１．１９８３）。

したがって、本発明は、加齢および痴呆症候群に伴うヒ
トの認識および行動障害の処置にあたり、式 で示される２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル
−１．３．５−トリアジンまたはその非毒性で医薬的に
許容される酸付加塩の有効泄を投与する新規かつ有用な
方法に関する。

式中、Ｒ１は水素原子、アルキル、アラールキルまたは
アセチル基であり、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシル基、
アルキル、ヒト０キシアルキル、アルコキシアルキル、
ジアルキルアミノ、アリール−ヒドロキシアルキル、（
ヒドロキシ−シクロアルキル）アルキル、アルカノイル
オキシアルキルルオキシアルキル シアルキル基、ＣＯＲ　　ｌ（式中、Ｒ３はアルキル、
アリール、ハロアリール、アルキルアリール、アルコキ
シアリール、アラールキルまたはアリールオキシ基であ
る）またはＣＯＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ　およびＲ５は
水素原子またはアルキル基である）であるか、あるいは
Ｒｔｉ５よびＲ２はそれらが結合する窒素原子とともに
、ヒドロキシアルキル基で置換されたアルキレンイミノ
基を表し、アルキル、アルコキシおよびアルカノイルオ
キシ基は炭素原子１〜４＃ｉ４を、シクロアルキルおよ
びアルキレンイミノ基は炭素原子４〜６個を有する。

ただし、Ｒ１がアセチル基である場合は、Ｒ２はアルコ
キシアルキル基である。

ヒドロキシアルキル基の例としては、２−ヒト０キシエ
チル、３−ヒト０キシプロピル、２−ヒト０キシエチル
、２−ヒドロキシブチル、１−（ヒドロキシメチル）プ
ロピル、２．３−ジヒドロキシプロピル、および２−ヒ
ドロキシ・−１，１ービス〈ヒト０キシメチル）エチル
基等を挙げることができる。

アリール−ヒドロキシアルキル基の例としては、２−ヒ
ドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チル基等を挙げることができる。

アルカノイルオキシアルキル ２−（アセトキシ）エチル、２−（イソブチリルオキシ
）エチル基等を挙げることができる。

（ヒドロキシ−シクロアルキル）アルキル基の例として
は、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル基等を挙
げることができる。

ヒドロキシアルキル基で置換されたアルキレンイミノ基
の例としては、２−ヒドロキシメチルピロリジノ、２−
ヒドロキシメチルピペリジノ基等を挙げることができる
。

本発明の主題を構成する治療的使用に好ましい２−アミ
ノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１。

３、５−トリアジンは、式１においてＲ１が水素原子ま
たはアルキル基であり、Ｒ２が水素原子、ヒドロキシル
基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、ジアルキルアミノもしくはアルカノイルオキシアル
キル基、またはＣＯＲ３基（式中、Ｒ３は非置換、また
はハロゲン原子またはアルキルもしくはアルコキシ基で
置換されたアリール基である）であって、アルキル、ア
ルコキシおよびアルカノイルオキシ基は炭素原子１〜４
個を有する化合物、およびその非毒性で医薬的に許容さ
れる酸付加塩である。

使用がとくに好ましい化合物には、 ２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１、３．
５−トリアジン塩酸塩、 ２−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−６−プロピル
−１．３．５−１リアジン塩酸塩、２−　［　（４−モ
ルホリノ−６−プロピル−１。

３、５−トリアジン−２−イル）アミノコエタノ−ル ２−（ヒドロキシアミノ）−４−モルホリノ−６−プロ
ピル−１．３．５−トリアジン２−［（２−メトキシエ
チル）アミノコ−４−モルホリノ−６−プロピル−１．
３．５−トリアジン （Ｓ）−３−　［　（４−モルホリノ−６−プロピル−
１．３．５−トリアジン−２−イル）アミン］−２−ブ
０パノール （Ｒ＞−３−［（４−モルホリノ−６−プロピル−１．
３．５−トリアジン−２−イル）アミノコ−２−プ０パ
ノール ２−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−４−モルホリノ
−６−プロピル−１．３．５−トリアジン Ｎ−（４−モルホリノ−６−プロピル−１．３゜５−ト
リアジン−２−イル）安息香酸アミドＭＡ酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−モルホリノ−唱−７０ビル−１
，３，５−トリアジン−２−イル）安息香酸アミド塩酸
塩 ２−　［［２−（アセトキシ）エチルＪアミノ］−４−
モルホリノ−６−プロピル−１．３．５−トリアジンが
包含される。

本発明はまた、式１の２−アミノ−４−モルホリノ−６
−プロピル−１．３．５−トリアジンの非毒性で医薬的
に許容される酸付加塩の使用に関する。医薬的に許容さ
れる酸の例としては、鉱酸たとえば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸およびリン酸、ならびに有機酸たとえば酢酸
、クエン酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸およびマレ
イン酸を挙げることができる。

式Ｉの化合物は、分子が不斉炭素原子を含有する場合、
そのラセミ型であってもＩｌ像異性体のひとつであって
もよい。これらの様々の型の使用も本発明の範囲内に包
含される。

式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２が水素原子である化合
物（上述の日本特許出願第６９６８８／７４号参照）を
除いて新規化合物である。

本発明によって使用される２−アミノ−４−モルホリノ
−６−プロピル−１．３．５−トリアジンは、慣用方法
により、さらに詳しくは以下の方法のひとつによって製
造できる。すなわら、（ａ）式■において、Ｒ１が水素
原子、アルキルまたはアラールキル基であり、Ｒ２が水
素原子、ヒドロキシル基、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アリール
−ヒト０キシフルキルまたは（ヒドロキシ−ジクロフル
キル）アルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２は
それらが結合、する窒素原子とともにヒト０キシアルキ
ル基で置換されたアルキレンイミノ基を表す場合には、
式■の２−クロロ−４−モルホリノ−６−プロピル−１
．３．５−トリアジンを次式により式ＨＮＲ，Ｒ２（Ｉ
ＩＩ）のアミンと反応させる。

ＲおよびＲ２はそれらが結合する窒素原子とともにヒト
０キシアルキル基で置換されたアルキレンイミノ基を表
す場合には、式■の２−アミノ−４−クロ０−６−プロ
ピル−１．３．５４リアジンを次式により式Ｖのモルホ
リンと反応させる。

ＣＨ２０Ｈ２０Ｈ３ （Ｉｆ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）ＣＨ２０
Ｈ２ＣＨ３ （ＩＶ）　　　　　　　　　　（Ｖ） 式中、ＲおよびＲ２は上述の意味を有する。

（ｂ）式１において、Ｒ４が水素原子、アルキルまたは
アラールキル基であり、Ｒ２が水素原子、ヒト０キシル
基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、ジアルキルアミノ、アリール−ヒドロキシアルキル
または（ヒドロキシ−シクロアルキル）アルキル基であ
るか、あるいは式中、ＲおよびＲ２は上述の意味を有し
、２は水素原子またはメチル基である。

方法（ａ）および（ｂ）は、高温で、一般には使用した
溶媒の沸点で、塩基の存在下に行われる。これらの反応
に使用される溶媒は、過剰に用いたアミン自身でもよい
し、また不活性有機溶媒好ましくはジオキサンであって
もよい。後者の場合に用いられる塩基は無機ＭＡＭまた
は反応に使用されるアミン以外の有機塩基、たとえばト
リエチルアミンである。

出発化合物として用いられる２−クロロ−４−モルホリ
ノ−６−プロピル−１．３．５−トリアジン（Ｉ［）は
公知である（近用ら：薬誌、９５Ｌ：５１２〜５２０．
１９７５）。

式■の出発化合物は、常法により、２．４−ジクロロ−
６−プロピル−１．３．５−トリアジンを式ＨＮＲＲ（
ＩＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ２は上述の意味を有する
）のアミンと反応さゼることによって製造される。

（Ｃ）式■において、Ｒ１が水素原子、アルキルまたは
アラールキル基であり、Ｒ２がＣＯＲ３基（式中、Ｒ３
はアルキル、アリール、へロアリール、アルキルアリー
ル、アルコキシアリール、アラールキルまたはアリール
オキシ基である）であり、アルキル基は炭素原子１〜４
個を有する場合には、式■１の２−アミノ−４−モルホ
リノ−６−プロピル−１．３．５−トリアジンを、次式
により、等モルの割合で、式■のＲ３−カルボニルハラ
イドと反応させる。

これらの式中、ＲおよびＲ２は上述の意味を有し、Ｈａ
Ｊはハロゲン原子好ましくは塩素原子である。この反応
はそれ自体公知であり、一般的には、たとえばジクロロ
メタン、ジクロロエタンまたはピリジンのような有機溶
媒中、室温から溶媒の沸点までの温度で、三級有機塩基
（たとえばトリエチルアミンまたはピリジン）またはＳ
機塩基のような酸受容体の存在下に行われる。

式■の出発化合物は、上述の２方法（ａ）および（ｂ）
の一方で製造できる。

（ｄ）式■において、Ｒ１が水素原子、アルキルまたは
アラールキル基であり、Ｒ２はアルカノイルオキシアル
キル、ベンゾイルオキシアルキルまたはフェニルアセチ
ルオキシアルキル基であり、アルキルおよびアルカノイ
ル基は炭素原子１〜４個を有する場合には、式■の（４
−モルホリノ６−プロピル−１．３．５−トリアジン−
２−イル）アミノアルカノールを、次式により、等モル
の割合で、式ＩＸのＲ６−カルボニルハライドと反応さ
せる。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ （■）　　　　　　　　　　　（■） これらの式中、Ｒ１は上述の意味を有し、ａｒｋはＣ１
〜Ｃ４のアルキレン基、Ｒ６は０１〜Ｃ４のアルキル基
、フェニルまたはベンジル基、ト１ａＪはハロゲン原子
好ましくは塩素原子を表す。

この反応はそれ自体公知であり、一般的には、たとえば
ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはピリジンのよう
な有機溶媒中、０℃〜２５℃の温度で、三級有機塩基（
たとえばトリエチルアミンまたはピリジン）または無機
塩基のような酸受容体の存在下に行われる。

式■の出発化合物は、上述の２方法（ａ）および（１１
）の一方で製造できる。

（ｅ）式■において、Ｒ１が水素原子、アルキルまたは
アラールキル基であり、Ｒ２が Ｃ０ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４およびＲ５は水素原子ま
たはアルキル基であり、アルキル基は炭素原子１〜４個
を有する）を表す場合には、式Ｘの（４−モルホリノ−
６−プロピル−１．３．５−トリアジン−２−イル）カ
ルバミン酸フェニルエステルを、次式により、式トｌＮ
Ｒ４Ｒ５（ＸＩ）の窒素化合物と反応させる。

ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ３ （Ｘ）　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）これらの式中
、Ｒ，、Ｒ４およびＲ５は上に足輪した意味を有する。

この反応は一般的には、ジクロロメタンのような不活性
溶媒中、−４５℃〜＋２５℃の間の温度で行われる。式
Ｘの出発化合物は上述の方１（Ｃ）に従い、式■におい
てＲ１上述の意味を有する２−アミノ−４−モルホリノ
−６−プロピル−１．３．５−トリアジンを、式■にお
いてＲ３がフェノキシ基であり、Ｈａｄがハロゲン原子
好ましくは塩素原子を表すＲ３−カルボニルハライドと
反応させることにより製造できる。

（ｒ）式■において、Ｒ１が水素原子、アルキルまたは
アラールキル基であり、Ｒ２がアミノカルボニルオキシ
アルキル基であり、アルキル基は炭素原子１〜４個を有
する場合には、アンモニアを式ｘ■の２−モルホリノ−
４−（フェノキシカルボニルオキシアルキル７ミノ）−
６−プロピル−１，３，５−トリアジンと、次式により
反応させる。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ （Ｘπ） これらの式中、Ｒ４は上述の意味を有し、ａｒｋはＣ−
Ｃ４アルキレン基を表す。

この反応は一般的に、ジクロロメタンのような不活性溶
媒中、−３５℃〜−４５℃の間の温度で行われる。式■
の出発化合物は、上述の方Ｐｉ（ｄ）に従い、式■の（
４−モルホリノ−６−プロピル−１．３．５−トリアジ
ン−２−イル）アミノアルカノールを式■のハロギ酸フ
ェニルエステルと、次式により反応させることにより製
造できる。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ （■）　　　　　　　　　　　（Ｘｌｌｉ）これらの式
中、Ｒ１は上述の意味を有し、ａｉｋはＣ−Ｃ４アルキ
レン基を表し、Ｈａｊはハロゲン原子好ましくは塩素原
子を表す。

（Ｔｌ＋）式■において、Ｒ４がアセチル基であり、Ｒ
２が７セトキシアルキル基であり、そのアルキル基が炭
素原子１〜４個を有する場合には、少なくとも２モルの
７セチルハライド好ましくはアセチルウ０リドを、１モ
ルの式ＸＩＶの（４−モルホリノ−６−プロピル−１．
３．５−トリアジン−２−イル）アミノアルカノールと
、次式により反応させる。

これらの式中、ａｌにはＣ４〜Ｃ４アルキレン基、Ｈａ
オはハロゲン原子好ましくは塩素原子を表寸。

この反応は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、室
温から溶媒の沸点までの温度で、トリエチルアミンのよ
うなＭｉｌＭの存在下に行われる。

式ＸｒＶの出発化合物は上述の２方法（ａ）および（ｂ
）の一方に従って製造できる。

非毒性で医薬的に許容される酸付加塩は、それ自体公知
の方法により、式１の２−アミノ−４−モルホリノ−６
−プロピル−１．３．５−トリアジンから製造できる。

本発明に使用される式■の２−アミノ−４−モルホリノ
−６−フェニル−１，３，５−トリアジンの製造を以下
に例示する。

２−［（４−モルホリノ−６−プロピル−１，３，５−
トリアジン−２−イル）アミノコエタノ−ル（化合物７
ン ２−クロロ−４−モルホリノ−６−プロピル−１，３，
５−トリアジン１４５．５び（０，６モル）をジオキサ
ン６００−に溶解する。この溶液に攪拌下、２−アミノ
エタノ−ル４４４ｇ（７，２８モル）のジオキサン６０
０Ｍ１溶液を、約８０分を要して演加する。ついで反応
混合物を還流下に７ＩＩ間加熱する。冷却し、生成した
２−アミンエタノ−ル塩酸塩を傾真して分離し、ジオキ
サンを減圧下に除去する。得られた残留物を５オのジエ
チルエーテルに溶解する。この溶液を水で洗浄し、この
洗浄水を再びツク０ロメタンで抽出する。有機相を合し
、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去
する。得られた固体の残留物を酢酸エチル−石油エーテ
ルの５０：５０混合物（Ｖ／Ｖ　）から再結晶する。１
３９．８グの２−［（４−モルホリノ−６−プロピル−
１゜３．５−トリアジン−２−、イル）アミノコエタノ
−ルが得られる。収率：８８％、融点９５〜９９℃ 元素分析二０１２ｔ−１２１Ｎ５０２として（％）計算
値：Ｃ５３，９１、Ｈ７，９２、 Ｎ２６．　２０ 分析値：Ｃ５４，３０、Ｈ８，１０、 Ｎ２６．　１３ ２−［（４−モルホリノ−６−プロピル−１゜３．５−
トリアジン−２−イル）アミノコエタノ−ルは、生成物
がメタノールから（融点：９７〜９９℃）またはトルエ
ンから（融点＝８９〜９０℃）再結晶されたかによって
２種の異なる結晶型になる。

第１表に掲げた式１の化合物も同じ方払で製造される。

工 上に記載した化合物の合成°に出発化合物として用いら
れる２−クロロ−４−モルホリノ−６−プロピル−１．
３．５−トリアジンは、２，４−ジクロロ−６−ブＯビ
ル−１，３，５−トリアジンに出発し、Ｔｓｕｊｉｋａ
ｗａらによって記載された方法（薬誌、９５：５１２〜
５２０．１９７５＞に従って製造された。この場合の出
発原料はＲ０旧ｒｔらの方法（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｌ、
　Ａｃｔａ、　３３　：　１３６５〜１３６９．１９５
０）に従って製造された。

Ｎ−（４−モルホリノ−６−プロピル−１゜３．５−ト
リアジン−２−イル）酢酸アミド（化合物２１） ２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１，３，
５−ｔ−リアジン１１．２９　（０，０５モル）の無水
ピリジン１００ｄ溶液に、室温で、アセチルクロリド４
９　（０，０５モル）を滴加する。

混合物を６時間攪拌し、ついで４８時間放置する。

ピリジン塩５ＩＪ１を濾去し、濾液を減圧下に蒸発させ
る。得られた残留物を１回トルエンに取り、混合物を再
び蒸発させる。ついで残留物をジクロ口メタンに取り、
この溶液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒
の蒸発後に得られた残留物をシリカ上（溶出液：９０：
１０（ｖ／ｖ）ジクロロメタン−エタノ−ル）クロマト
グラフィーで精製し、生成物を最終的に酢酸エチルから
再結晶する。５．７５ｇのＮ−（４−モルホリノ−６−
プロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）酢酸ア
ミドが得られる。

収率：４３．４％、融点＝１４１〜１４２℃（化合物２
１ａ） 塩！ｌｌｌｌ塩点融点４５〜１４６℃（イソプロピルア
ルコール−エーテル）　（化合物２１ｂ）元素分析：Ｃ
ｌ２（（１９Ｎ５０２・）ｌ　Ｃ１として（％） 計淳値：Ｃ４７，７６、Ｈ６，６３、 Ｎ２３．２２、ＣＩ　　１１．７７ 分析値：Ｃ４７，７８、Ｈ６，７３、 Ｎ２２．８０、ＣＩ　　１１．６２ Ｎ−（４−モルホリノ−６−プロピル−１゜３．５−ト
リアジン−２−イル）安息香酸アミド（塩１ｌＩＩ！塩
）　（化合物２２） ２−アミノ−４−モルホリノ−６−ブＯビル−１，３，
５−トリアジン１１．２ｇ（０，０５モルンのジクロロ
エタン２００−溶液に、室温で、ベンゾイルクロリド７
．７９　（０，０５５モル）のジクロロエタン５０ｉｄ
溶液およびトリエチルアミン５．５ｇ（０，０５５モル
）のジクロロエタン５０−溶液を順次加える。混合物を
還流下に６時間加熱し、ついで室温に冷却する。水、炭
酸水素ナトリウム水溶液、ついで再び水で洗浄する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸
発させる。（ｑられた残留物をシリカゲル上（溶出液：
９５：５（ｖ／ｖ）ジクロロメタン−エタノ−ル）りＯ
マドグラフィーに付し、最後にジエチルエーテル−ヘキ
サン５０　：　５０混合物（Ｖ／Ｖ　）から再結晶する
。生成物はジエチルエーテル中で塩ｌ！塩を生成する。

かくして、１２．１ｇのＮ−（４−モルホリノ−６−プ
ロピル−１．３．５−トリアジン−２−イル）安息香酸
アミド塩酸塩が得られる。

収率：６６．５％、融点７１９７〜１９８℃元素分析：
Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５０２・Ｈｃｌとして（％） 計算ｆＩ：Ｃ５６，１２、Ｈ６，０５ Ｎ１９．２６、ＣＩ９．７７ 分析値：Ｃ５６，３０、Ｈ６，５Ｏ Ｎ１９．１６、ＣＪ　　　９．５４ 第「表に掲げた化合物は、指示したように、化合物２１
または化合物２２のいずれかの製造に使用した方法によ
って￥Ｊ造される。

２−　［［２−（アセトキシ）エチル］アミノ］−４−
モルホリノ−６−プロピル−１．３゜５〜トリアジン〈
化合物３７） ２−［（４−モルホリノ−６−プロピル−１゜３．５４
リアジン−２−イル）アミノ】エタノ−ル（例１におい
て製造された化合物１）１３．４９　（０，０５モル）
のジクロロメタン２００ａ！溶液に、０６〜５℃で、ジ
クロロメタン５０ＩＩＩ！に溶解したアセチルクロリド
４，３ｇ（０，０５５モル）およびジクロロメタン５０
１ｄに溶解したトリエチルアミン５．５ｇ（０，０５５
モル）を同時に加える。これらの２種の試薬の添加は、
反応混合物中にトリエチルアミンに対して常に酸クロリ
ドが過剰に存在するように調節する。反応混合物を５℃
で１時間、ついで室温で１２間間攪袢する。反応混合物
を炭酸水素プトリウム水溶液および水で順次洗浄する。

＠酸す］・リウム上で乾燥し、減圧下に蒸発さＵる。残
留物はトルエン−ヘキサン１：２混合物中で結晶化する
。

得られた生成物を７１″ａ１シリカゲル上（溶出ｗｉ：
９５：５（Ｖ／Ｖｌジクロロメタン−エタノ−ル）りＯ
マドグラフィーにより精製し、ついで最後にトルエン−
ヘキサン１：１混含物から再結晶する。

９．３ｇの２−　［［２−（７セトキシ）エチル］アミ
ノ］−４−モルホリノ−６−プロピル−１゜３．５−ト
リアジンが得られる。

収率：６０％、融ｒシ：９４〜９５℃ 元素分析：Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５０３として（％）計算値：
Ｃ５４，３７，１＋７．４４、Ｎ２２．６５ 分析値：Ｃｂ／１．９８、Ｎ７．６９、Ｎ２２．６２ 第１表に掲げた化合物は同様にして製造される。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−モルホリノ−６−プロ
ピル−１．３．５−トリアジン−２イル）尿素（化合物
４１） （４−モルホリノ−６−プロピル−１．３．５−トリア
ジン−２−イル）カルバミン酸フェニルエステル５ｇ（
０，０１４５モル）の無水ジクロロメタン１００ｄ溶液
に、温度２０℃で、ジメチルアミノの気流を３１１８間
通じる。ついで、Ｕ合物を１２時間放置する。希水酸化
ナトリウム溶液および水で続けて洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧上に蒸発させる。

得られた混合物は、酢酸エチル−ヘキサン５０　：　５
０混合物（Ｖ／Ｖ）中で結晶化する。１．７ｇのＮ。

Ｎ−ジメヂルーＮ’−（４−モルホリノ−６−ブＤビル
−１，３，５−トリアジン−２−イル）尿素が得られる
。

収率：３９．９％、融点：１１０〜１１１℃元素分析：
Ｃ４３Ｈ２２Ｎ６０２として（％）計算値：Ｃ５３，０
６、Ｎ７．４Ｂ、 Ｎ２８．５７ 分析値：Ｃ５３，２０、Ｈ７，６９、 Ｎ２８．　６７ ２−［［２−［（アミノカルボニル）オキシ］エチル］
アミノ］−４−モルホリノ−６−プロピル−１．３．５
−トリアジン（化合物４２）２−モルホリノ−４−［［
２−［（フェノキシカルボニル）オキシ］エチル］アミ
ノ］−６−プロピル−　１．３．５−トリアジン１９．
４９　（０゜０５モル）を無水ジクロロメタン１００ａ
ｔに溶解し、これを液体アンモニア１１に加える。−３
５℃〜−４５℃の温度で７時間攪拌を続ける。ついでア
ンモニアを蒸発させ、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で続けて洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸発させる。

得られた残留物は、酢酸エチル−ヘキサン５０：５Ｏ混
合物（Ｖ／Ｖ　）中で結晶化する。１５．１びの２−［
［２−（アミノカルボニル）オキシ］エチル］アミノ］
−４−モルホリノ−６−プロピル−１．３．５−トリア
ジンが得られる。

収率：９７．４％、融点：１３９〜１４０℃元素分析：
Ｃ１３Ｈ２２Ｎ６０３として（％）計算値：Ｃ５０，３
２、Ｈ７，０９ 分析値：Ｃ５０，３９、Ｈ７，１５ 本例の出発化合物として使用した２０モルホリノー４−
［［２−［（フェノキシカルボニル）オキシ１エチル］
アミノ］−６−プロピル−１．３゜５−トリアジンは、
２−　［（４−モルホリノ−６−プロピル−１．３．５
−トリアジン−２−イル）アミノコエタノ−ルとり０ロ
ギ酸フエニルに出発して化合物３７の合成に用いた方法
で製造された。

収率：８５％、融点＝８３〜８４℃ 元素分析：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５０４として（％）計ｎ値：
Ｃ５８，９１、Ｈ６，４６、 Ｎ１８．０ 分析値：Ｃ５８，９９、Ｈ６，６０、 Ｎ１８．Ｉ Ｎ−［２−（アセトキシ）１チル］−Ｎ−（４−モルホ
リノ−６−プロピル−１．３．５−トリアジン−２−イ
ル）酢酸アミド（化合物４３）２−　［（４−モルホリ
ノ−６−プロピル−１゜３．５−トリアジン−２−イル
）アミノコエタノ−ル（例１において製造された化合物
１）１３．４９のジクロロエタン２５〇−中懸濁液を約
２０℃に保り、これに７セチルクロリド１１６８３Ｆ　
（０，１５モル）のジクロロエタン５０Ｍ！溶液および
トリエチルアミン１５９（０，１５モル）のジクロロエ
タン５〇−溶液を加える。この添加は次のように行う。

すなわち、まず半撤の酸りＯリドを加え、混合物を１５
分間反応させ、ついで半量のトリエチルアミンを加え、
次に残りの酸クロリドを加え、混合物をさらに１５分間
反応させ、５５℃に加熱し、最後に残りのトリエチルア
ミンを加える。得られた混合物を還流下に７時間加熱す
る。ついで室温に一夜放置する。炭酸水素ナトリウムの
水溶液および水で順次洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾
燥し、ノーリットの存在下に濾過する。溶媒を減圧下に
蒸発さゼたのち、得られた残留物をシリカ上（ＦＢ出液
：９５：５（ｖ／ｖ）ツク０ロメタンーエタノ−ル）ク
ロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物はヘ
キサン中で冷却すると結晶化する。６．３５ｇのＮ−［
２−（アセトキシ）エチル］−Ｎ−（４−モルホリノ−
６−プロピル−１．３．５−トリアジン−２−イル）安
息香酸アミドが得られる。

収率：３６．２％、融点＝４９〜５０℃元素分析：Ｃ１
６Ｈ２５Ｎ５０４として（％）計粋１：Ｃ５４，７０、
Ｈ７，１２、 Ｎ１９．９４ 分析値：Ｃ５５，２２、Ｈ７，２２、 Ｎ２０．０ ２−アミノ−４−モルホリノ−６−ブロビルー１．３．
５−トリアジン（塩酸塩）　（化合物この生成物は、Ｈ
ｕｒａｉらにより日本特許出願第６９、　６８８／７４
　号　（Ｃｈｅｗ、　　Ａｂｓｔｒ、、　　８　１　　
：　　１３６１８８ｘ、１９７４）に記載されている。

これは以下の方法で製造できる。モルホリン８７ｇ（１
モル）と２−アミノ−４−り０Ｏ−６−プロピル−１．
３．５−トリアジン８．６ｇ（０，０５モル）を混合す
る。混合物の温度は自然に５４℃に上昇する。ついでこ
の混合物を還流下に５時間加熱する。

反応混合物を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を酢酸
エチルに再溶解する。この溶液を水で３回洗浄し、つい
で硫酸ナトリウム上で乾燥覆る。

溶媒を減圧下に除去し、残留物をヘキサンから再結晶す
る。９．１ｇの２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロ
ピル−１．３．５−トリアジンが得られる。

収率：８２％、融点＝１２７〜１２８℃塩酸塩：融点＝
２１０〜２１１℃（イソプロピルアルコール−エーテル
） 元素分析二〇、。Ｈ１７Ｎ５０・ＨＣｌとして（％）計
ｔｌｆｌｆｆ：Ｃ４６，２４、Ｈ６，９４、Ｎ２６．９
７、ＣＩ　　１３．６８ 分析値：Ｃ４６，２１、Ｈ６，９０、 Ｎ２６．７８、Ｃオー１３．６１ 化合物４４の合成で出発化合物として使用した２−アミ
ノ−４−クロロ−６−プロピル−１．３゜５−トリアジ
ンは、Ｈｕｒａｉ　らの方法（日本特許出願用６９．６
８８／７４号）に従って製造した。

２−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−６−プロピル
−１．３．５−トリアジン（塩酸塩）（化合物４５） ２−クロロ−４−（メチルアミノ）−６−１０ビル−１
，３，５−トリアジン５．６ｇ（０，０３モル）のジオ
キサン５０Ｉ１１溶液に、モルホリン８．７９　（０，
１Ｅ−ル）をジオキサン５０ｄ中に含有する溶液を加え
る。混合物を還流下に５時間加熱する。ついで冷却し、
生成したモルホリン塩Ｍ塩を植入する。溶媒を減圧下に
除去し、残留物をクロロホルム中に取る。混合物を水洗
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発
させ、残留物を酢酸エチルから再結晶する。５゜３ｇの
２−（メチルアミノ）−４−モルホリノ−６−プロピル
−１．３．５−トリアジンが得られる。

収率ニア４％、融点：１３１〜１３３℃得られた生成物
を熱イソプロピルアルコールに溶解する。この溶液に、
エチルエーテルに溶解した当量の塩酸を加える。冷却す
ると塩酸塩が結晶する。結晶を濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥する。

収率ニア５％、融点：１７７〜１７８℃元素分析：Ｃ１
１Ｈ１９Ｎ５０−ＨＣｌとして（％）計篩値：Ｃ４８，
２６、Ｎ７．３１、 Ｎ２５．５９、ＣＩ　　１２．９７ 分析値：Ｃ４８，３８、Ｎ７．４０、 Ｎ２５．５７、Ｃｊ−１２，６４ 化合物４５の合成で出発化合物として使用した２−り［
１Ｏ−４−（メチルアミノ）−６−プロピル−１．３．
５−トリアジンはｒ、　Ｔｓｕｊｉｋａｗａらの方法（
薬理、９５：５１２〜５２０．１９７５）に従って製造
した。

上述のように、本発明に用いられる式■の２−アミノ−
４−モルホリノ−６−プロピル−１．３゜５−トリアジ
ン類およびその非毒性の、医薬的に許容される酸付加塩
は、コリン作動系の機能低下の影響を是正する性質を有
する。以下の実施例には、この有利な性質を、式■の化
合物がよく知られたコリン作動性化合物たとえばオキソ
トレ［リン、アレコリンもしくはフィゾスチグミンと類
似の作用を有し、またコリン拮抗物質たとえばスコポラ
ミンの作用を消失させることを示す一連の薬理的研究に
よって証明する。しかしながら、この実施例は本発明を
限定するものではないことを理解すべぎである。

例１．オキソトレモリンのコリン作動性作用のこの試験
（Ｒ，Ｃ，Ｒａｔｈｂｕｎら：　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａ　−ｃｏｌｏｇｉａ　、　４　：　１１４〜１２５
．　１９６３）の目的は、式Ｉの化合物が、マウスへの
低用量のオキソトレモリンの投与によって生じる中枢性
および末梢性コリン作動性作用を増強することを示すも
のである。

末梢性コリン作動性神経の活性化の程麿は以下の評価尺
度で定量化した唾液分泌作用によって測定する。

評点Ｏ：＠液は正常マークスによる分泌を超えない 評点１：歯の周囲にわずかに唾液が認められる評点２：
１！液が口の周囲に細かい帯を形成する評点４：唾液が
あごの下部表面を濡らす評点６：唾液が口から、たとえ
ば前肢上に流れる 中間の評点は使用せず、唾液は核観察後に拭い取った。

中枢性コリン作動性神経の活性化の程度は以下の評価尺
度で定ａ化した振戦作用によって測定する。

評点Ｏ：振戦なし 評点１：軽度の間欠的な不定期の撮戦 評点２：中等度および反復することの多い軽度の振戦 評点４：強度の扱′戦、ただし静穏な時期によって中断
される 評点６：きわめて強度のほぼ連続的な振戦雄性ＮＭＲｆ
マウス（２０〜２５ｇ）を各群５匹の４群に分け、１群
を対照群、３群を処置群とする。

試験化合物は、３群の各処置群毎に用量を変えて、オキ
ソトレモリンの投与２０分前に腹腔的投与する。

オキソトレモリンは、生理食塩溶液’ＩＯｄ／ＫＷに溶
解し、０．０５ａｙ／Ｎｙの用量ｒ１処胃群および対照
群に腹腔的投与する。この用量は、振戦および唾液分泌
を生じるオキソトレモリンのほぼ最小用量に相当する。

オキソトレモリンの投与後、動物を個別に小ケージに入
れ、コリン作動性作用が完全に消失するまで５分間隔で
規則的に観察する。

各群について、各１１５１京期に記録された偶々の評点
を合計し、これをプロットし、評点の合計を時間の函数
として示す曲線を求め、これを各群の特性とする。

各処置群について得られた曲線下の面積の平均値を、対
照群の相当する曲線下の面積の平均値と比較し、Ｈａｎ
ｎ−１’１ｈｉｔｎＯｙ法によって統計解析する。

この比較から、［最小活性用ＩＪを求めることができる
。この「！ｌ小活性用聞」は、オキソトレモリンの唾液
分泌または振戦作用がなお認められるのに必要な、換言
すれば、対照群で得られた曲線上面積より大きな面積が
得られる、化合物の最小用量である。

この試験で得られた結果は、式■の化合物が、オキソト
レモリンの唾液分泌作用を最小用量７．７〜１０７ｑ／
幻で増強し、振戦作用を８〜１１２ｍｇ／Ｎ５Ｆの最小
用量で増強することを示している。しかも、この最小活
性用量は化合物自体がコリン作動性作用を示さない用量
で、Ｉｒｖｉｎの試験で測定した致死帰よりはるかに低
いものである。

しかも、この試験により、本発明のある種の化合物は、
最小活性用ｍを投与した場合、よく知られたコリン作動
性化合物、１，２，５．６−テトラヒドロ−１−メチル
−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（アレコリン
）よりも長期に持続する作用を示す。

すなわち、式１の化合物は、オキシトレモリンの投与の
２０分侵に最小活性ｍ１を投与すると、トレモリンの唾
液分泌および撮戦作用を増強し、一方、同一条件下に７
レコリンは増強作用を示さない。

ＶＡ２．スコポラミンによって誘　される九進の阻止 初物をはじめて新しい環境に置くと、この新しい環境で
強度な探索活動を示す。この探索活動は次第に減少して
消失するが、換言すればこの新しい環境に対する馴化は
、学習の基本的形態と考えることができる。この字列の
基本的形態は、学習に促進作用または逆作用を示す薬剤
の影響を受けやすい（Ａ、　Ｐｌａｔｅｌら：　Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

７８：３４６〜３５２．１９８２）。たとえば、記憶障
害を生じる化合物のスコポラミンは、新しい環境に置い
たラットの探索活動のＡ進を誘発し、この現象はこの化
合物の中枢性抗コリン活性に関連するものである（Ｗ、
　Ｊ、　ｓｔｅｗａｒｔら：Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ−ａ
ｃｏｌｏｇｉａ　　、　　４　４　　：　　２　９　１
　〜２　９　５　　。

１９７５）。これに対し、フィゾスチグミンのようなコ
リンアゴニストは、スコポラミンによって誘発される活
動性人選を阻止する。

以下に記載する試験においては、式１の化合物を、その
溶解性に応じて、生理食塩溶液または適当なビヒクル（
一般にはｐＨ５のクエンＭｌｉｉｉ液）に取り投与する
。この試験では、式Ｉの化合物がフィゾスチグミンに匹
敵する活性を示すことを明らかにする。

この試験は、一方ではＡ、　Ｐｌａｔｅｌ　　（前出）
によって報告された基本的方法に基づき、これを１１゜
Ｊ、　　Ｔａ１Ｊ（１（３ｒら（Ｊ、　　Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ、　　ＨｅｔｈＯｄＳ、　　ｌ　Ｑ　：　２３７〜
２４５．１９８４）の記載した方法に従って測定の記録
を自動化したものである。

この試験では、雄性Ｓｔ）ｒａｇＵｅ−ＤａＷｌｅｌ／
　ＳＰＦ　（無特定病原；１６０〜２００９＞ラットを
使用する。

実験前の週には、これらの動物は正常条件下、１５匹の
動物を群として４！！！準の格子状ケージで８育し、飼
料と飲料は自由に摂取させる。

実験開始時には、ラットを各群１０匹の均一な群に分け
、１時間実験の場所に馴化させる。ついで各群の動物を
予め定められた処置に付す。

第１群には、生理食塩溶液または使用ビヒクルを同時に
２同腹腔内注射する。

第２群には、生理食塩溶液または使用ビヒクルの１１腔
内注射１回およびスコポラミン０．５η／υを溶液とし
て腹腔内注射１回を行う。

第３群には、試験化合物の溶液のｒＩ！腔内注射１回お
よび生理食塩溶液または使用ビヒクルの１２ｖ内注０４
１回を行う。

第４群には、試験化合物の腹腔内注射１回およびスコポ
ラミン０．５ＩＩＩｇ／に９の腹腔内注射１回を行う。

この処置の３０分後に、４群の動物を同時に試験する。

この目的では、各群を、格子状の床と高さ５０ｃ１１の
垂直な壁を有する方形の箱（１００Ｘ１００α）中に分
配する。これらの８箱は隅の４領域、中央の４領域およ
び端の８領域を有する。

さらに、８箱には、床から２　ｃｍ　、ｈ方に！ｖＪ物
の水平移動を記録する赤外セルを２列に、また床から上
方Ｉｏｎに動物の垂直移動を記録する赤外セルを別に２
列配置する。これらの赤外セルはマイクロプロセッサ−
に接続し、これで１群の動物が移動した平均距ｆｉ（α
）の測定および直立の平均数の測定を行い、さらに各中
央と端部領域および隅部領域内の水平移動の分布を測定
してこれらの各種領域の平均滞在時間として表す。

各試験化合物について少なくとも３種の用ｍで試験し、
これから０．５■／附のスコポラミンの腹腔内投与によ
って誘発される活動性へ進を阻害する最小活性用伊を決
定する。スコポラミンのみで処置した第２群から得られ
た値を、スコポラミンおよび試験化合物の両者で処置し
た第４群から得られた値と比較し、第４群から得られた
値を試験化合物のみで処置した第３群から得られた値と
比較する。対照の第１群は、第２群に対して投与された
スコポラミンの作用の対照として働く。認められた差は
いずれの場合もＨａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの方法により
統計的に評価する。

この試験で得られた結果は、式■の化合物がスコポラミ
ン誘発活動性のへ進に対して良好な阻止活性を有するこ
とを示している。これらの化合物について決定された最
小活性ｍ１は１〜８９ｑ／に９である。しかしながら、
測定の１５分以上前に投与した場合には不活性なフィゾ
スチグミンとは異なり、式■の化合物は測定の３０分前
に投与してもなお阻止活性を有する。すなわち、これら
の化合物の活性はフィゾスチグミンよりも持続する。

例３．脳波（ＥＥＧ）に対するスコポラミンの作用の阻
害 スコポラミンをヒトまたは動物に投与すると、正常また
は病的な加縮の過程に現れる障害に匹敵する記憶障害が
誘発される。アルツハイマー型の老年痴呆に羅患してい
る患者に、アセチルコリンエステラーゼを阻害する化合
物、フィゾスチグミンを投与することにより、記憶障害
の改善が達成されている。

ラットにスコポラミンを０．５ｊ１９／に！ｇのｍ８で
腹腔内投与すると、ＥＥＧスペクトルの変化が生じる。

これは、８１１ｚのバンドの強度の増大、２０．８〜４
０Ｈ２のバンドの強度の低下、およびＥＥＧスペクトル
の全体的強度の増大として現れる。フィゾスチグミンは
これらの変化を消失させる。

この試験の目的は、脳波の定量的な解析により、スコポ
ラミンが脳波スペクトルに対して発揮する作用を中和す
る性質が式Ｉの化合物にあることを明らかにするもので
ある（　Ｐ、　Ｅｔｅｖｅｎｏｎ　：Ｌ’ＥＩｅｃｔｒ
ｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｉｅ　　ｓｕｒ　　ｏ
ｒｄｉｎａｔｅｕｒ。

Ａｎａｌｙｓｅ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ｅｔ　５
ｔａｔｉｓｔｉｑｕｅ。

Ｃｏｐｅｄｉｔｈ、　　Ｐａｒｉｓ　　１９７８　）。

雄性７／Ｌ、ビ／　Ｓｐｒａｏｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　　
Ｓ　Ｐ　Ｅラット〈１６０〜２００ｇ＞をこの試験に使
用する。

動物が３月齢に達したとき、全身麻酔下、永久的、無菌
的に５個の皮質電極、すなわち１個の不活性電極、左お
よび右萌頭部電極各１個、左および右後頭部電極各１１
１を植え込む（Ｐ、　Ｅｔｅｖｅｎｏｎ　。

前出）。

動物が約１５月齢に達したときに試験を行う。

この間、動物は個別ケージに維持する。水と飼料は自由
に摂取させ、タ方６時から朝６時までを明期としたＭ則
的な日内サイクルに置く。同時に、脳波の記録のために
以後置かれることになる防音室のケージと、プラセボの
腹腔内投与によって実験条件とに徐々に動物を憤らす、
、薬剤は脳波記録の直前に投与する。

ラットは１群８匹に分け、ＥＥＧスペクトル１６サンプ
ルを５秒間記録する（各動物毎に２サンプル）。得られ
たスペクトルをコンピューターによって解析しく急速フ
ーリエ変換）、各群について測定が行われた１６の測定
値の平均と、各動物に誘発されたＥ［ＥＧスペクトルの
全体的強度および各種振動数バンドにおけるこの強廓の
分布（％）を求める。

この操作（スペクトルの記録）を９回反復する（総持続
時間：１２１分） 試験化合物の効果は、試験化合物、スコポラミンおよび
ブラセボをそれぞれ投与された各動物群について得られ
た結果を統計的に比較して導かれる。

以下の第１Ｖ表には、腹腔内投与した式１の化合物Ｆ［
、スコｉｌｅ　７　ミ＞　０　、５　ＩＩＩ／　ＫＩＩ
）１１１１ｊ！内投与によって生じた６、４〜９．６Ｈ
ｚ（平均８１１２）のバンドの強度の増大の低下率（％
）を示す。

第■表 ＥＥＧの６．４〜９．６Ｈ２のバンドに対するスコポラ
ミンの作用の阻止 ５．３ ２９．５ ８．８ ２．１ ３．６ ０．８８ ９．９ １１．２ ０．８ ２．７ ０．４ ５３．３ ６６．１ ６６．１ ４６．７ ５５．６ ９３．８ ５３．３ ７１．８ ９１．１ ７６．８ 結果は、式１の化合物が、フィゾスチグミンと同様、ス
コポラミンの脳波に対する作用を阻止することを示して
いる。この阻止は、毒性用間からはるかに離れた比較的
低用量でも５０％に達し、あるいは５０％を超え、この
点でフィゾスチグミンと異なっている。

４　、　　　重　　−回゛ 式１の化合物について、一方では、予め定められた基準
を達成するのに必要な試行数の低下で表される字列促進
作用を、また他方では、スコポラミンの投与によって生
じる記憶喪失を消失させる作用を明らかにする目的で試
験を行った。

この目的には、多重試行受動回避法を使用した。

この方法は、薬剤の記憶および学習に対する作用を評価
する方法としてよく知られている（Ａ。

Ｆｉｎｅら：　Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ、　　＾ｃａｄ
、　　Ｓｃｉ、　　ＵＳ＾、８２：５２２７〜５２３０
．１９８５＞。

試験は、実験中を通して標準ケージに入れた雄性Ｓｐｒ
ａｇｕｅ　Ｄａｗｌａｙラット（１６０〜２００ｇ）に
ついて行う。

使用した装置は、横３５α、高さ２５１の透明な方形の
ケージで、電流を通すことができる格子状の床を設けた
ものである。ケージの１つの隅の床には、絶縁されたゴ
ムマット（１０ｘ１７α）を置く。

化合物が学習を促進するかどうかを評価するため、以下
の試験を行う。

各動物をゴムマット上に置き、動物がケージを探索する
ためにこの位置を離れるまでの時間を記録する。探索２
０秒後に、動物の足踏に電気ショック（持続３秒）を与
えて、跳躇反応を起こさせる。ラットを直ちに装置から
取り出して、元のケージに戻す。この実験を、動物が電
気ショックを回避するために少なくとも１８０秒間ゴム
マット上に留まるようになるまで反復する。学習は、マ
ット上への残留期間が１８０秒に達するまで要する平均
試行数によって表す。

ゴムマット上に残留する１８０秒の期間は、電気ショッ
クを回ＭするためにｖＪ勘が実現できる最大の行動と考
えられる。この期間マット上に留まるラツ１へは回避反
射を取得したものとして、電気ショックを受けることが
ない元のケージに戻す。

化合物が、時間経過後の記憶の維持を促進できるか否か
を評価するために、以下の実験を行う。

各動物を、０．４．２４および２８時間の時点で４回の
試験に付す。第１の試験（時間Ｏ）では、動物をゴムマ
ット上に置き、ケージの探索のためにこの位置を離れる
までの時間を記録する。探索２０秒後、ラットの足踏に
電気ショック（持続３秒）を与え、跳躍反応を起こさせ
る。直ちにラットを装置から取り出し、元のケージに戻
す。以後の３回の試験（４，２４および２８時間の時点
）では、動物をゴムマツ［・上に置き、この位Ｉを離れ
るまでの時間を記録する。ａｖｌ）の４つの足踏が格子
上に置かれたとき、本気ショックを与え、直ちに装置か
ら取り出ず。

実験開始時に、ラットを各群１５匹の均一な４群に分け
る。各試験の３０分前に、各群の動物に予め定められた
処置を施す。

群１には、生理食塩溶液を腹腔的注射する。

群２には、試験化合物を腹腔的注射する。

群３には、スコポラミン０．５Ｎ！ＪＪｊｒ腹腔内注射
する。

群４には、スコポラミン０．５ａ！Ｆと試験化合物を同
時に腹腔的注射する。

群１および２は第１の実験に使用し、群３および４は第
２の実験に使用する。

式■の化合物についてのこの試験で得られた結果を第Ｖ
表にまとめる。この表には、試験に付した化合物の番号
（ｉｌｌ）とその腹腔内投与船をη／に９で（２欄）を
示す。

３１［１と４欄は、学習の評価に用いられた試験で得ら
れた結果である。数字は、対照動物（群１）または試験
化合物処置動物（群２）について、電気ショックを回避
するためゴムマット上に１８０秒間留まることを学習す
るまでに必要な平均試行数を示す。結果は５ｔｕｄｅｎ
ｔの検定で解析した。

５〜１２１１は、記憶維持を評価するために用いられた
実験での結果を示す。１１１５〜８の数字は、スコポラ
ミンのみで処置した群３の動物のそれぞれ０．４．２４
および２８時間の時点で認められたマット上への平均滞
在時間を示し、欄９〜１２はスコポラミンと試躾化合物
（２１１Ｉに示した用量）を同時に投与した群４の動物
についての相当する数字を示す。

スコポラミンによって誘発される記憶障害を消失させる
化合物の好ましい影響は、各ＩＩ察時のマット上への滞
在期間の増大によって証明される。

認められた差はＨａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ法により統計
的に解析号る。

この表から次のことが明らかである。

式Ｉの化合物は回避反射の学部を促進する。予め定めら
れた基準（マット上への１８０秒の最大期間の残留ンに
達するまでに必要な平均試行数は、対照群（１１３）に
比べて処置動物（ａ４）で低下する。

スコポラミンの記憶障害作用はきわめて強い、群３の動
物のマット上へのＦＡ留期間（１１５〜８）は、平均試
行数（１１１３）後に対照によって実現された１８０秒
より明らかに短いことがわかる。これらの条件下で、式
■の化合物が、スコポラミンの記憶障害作用を消失させ
る好ましい影響を生じることもきわめて明白である。ス
コポラミンと同時に式Ｉの化合物で処置した群４の動物
では、スコポラミン単独で処置した群３の動物に比べて
、各観察時においてマツトドへの残ｒｄｉＷ１間のかな
りの延長が認められる（１１Ｉ５の結果をｇ！９の結果
と、欄６の結果をａｉｏの結果と、のように比較する）
。

フィゾスチグミンは、本発明で用いられる式■の化合物
と類似の、スコポラミンによる記憶障害作用に対する好
ましい活性を発揮するが、式■の化合物と異なり、その
活性は、副作用を生じ、毒性用量にきわめて近い用役で
生じる。

例５．毒性 式１の化合物の毒性は、Ｉｒｗｉｎの試験（Ｓ、　Ｉｒ
ｖｉｎ：　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏａｉａ、
　１３　：　２２２〜２５７．１９６８）により、雄性
ＮＭＲＩマウスについて測定された。

試験化合物を用３を漸増しながら、３匹のマウス群に、
致死用ｆｆｉ　（３１！４中２匹の動物が４８時間以内
に死亡する用量）に達するまで腹腔内投与する。

第■表には、本発明に使用される式１の化合物について
認められた致死用着を示す。これらの化合物は、フィゾ
スチグミンと異なり、毒性はきわめて低いことが明らか
である。

第■表 ＞１０１２ ＞１１１４ 〉９３１ 例６．投与量と投与り法 式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口的、非経口
的まｔζは経直腸的に投与することができる。

経口投与に使用できる医薬組成物は、固体でも液体でも
よく、たとえば錠剤（コート錠または非コート錠）、火
剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、液剤、シロップ等の形
状とすることができる。また、活性物質を徐々に送達で
きる組成物とすることもできる。非経口投与に使用でき
る組成物は、この投与様式用として知られている医薬剤
型、たとえば水性または油性溶液、！Ｉ！濁液または乳
化液である。

直！！投与用には、本発明に用いられる化合物を含有す
る組成物は、一般に牛用の形状とされる。

注射用溶液、注射用懸？ｌｉｉ液、錠剤、滴剤、牛用等
のような医薬剤型は、現在、製薬業に用いられている方
法で製造される。

式Ｉの化合物は、固体または液体の非毒性の医薬的に許
容される担体、また所望により、分散剤、崩壊剤、乳化
剤、安定剤等と混合される。甘味剤、着色剤、滑沢剤お
よび各種添加物を適宜加えることもできる。

医薬組成物中の活性物質の割合は、特定の範囲内の用量
の投与に十分な量の活性治療用化合物が存在するように
、きわめて広範囲に変動させることができる。

１日用量に関しては、患者、投与様式またとくに投与回
数に応じて、広範囲の投与量単位、たとえば活性物質０
．１〜２ｇの範囲で変動させることができる。

一般的には、０．２５〜０．７５ｇ、好ましくは０．５
ｇを、１日に１〜３回、錠剤の形で投与するのが有利で
ある。

式１の化合物を含有する医薬組成物の例を以下に示すが
、これは本発明を例示するもので、本発明を限定するも
のではない。

１、経口投与用錠剤 化合物１　　　　　　　　　　　２５０ＪＩＩ９メチル
セルロース（Ｈｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ）　　　　　　　　　　２００Ｉ１ｇ乾燥乳糖　
　　　　　　　　　　１５４ｑエロジール　　　　　　
　　　　　　５ｇｇ無水クエン酸　　　　　　　　　　
６０ＩｙＪタルク　　　　　　　　　　　　　　１１ｑ
ステアリン酸マグネシウム　　　　２０ａｙ２、軟質ゼ
ラチンカプセル 活性物質５０■を含有するカプセル、約１０゜０００カ
プセル用に以下の組成の溶液をｖＡ製する。

化合物４４　　　　　　　　　　　５００ｇポリエチレ
ングリコール４００　３３００ｇグリセロール　　　　
　　　　　　２５０ｇ水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１４００　ｇ４５０ｇ この溶液をそれ自体公知の方法により、適当な大きさの
軟質ゼラチンカプセル中に加える。このカプセルは１下
用である。

３、滴剤 活性物質５　Ｍｌ／Ｉ１１を含有する滴剤用に、以下の
溶液を調製する。

化合物４５　　　　　　　　　　　５ｇ９６％エタノ−
ル　　　　　　　４５０ｇメチルパラベン　　　　　　
　　　　１ｇポリエチレングリコール４００　　５Ｃ１
５０％糖シロップ　　　　　　　４００ｇ香斜お香料食
用色素　　　　　　　０．５ｇ水を加えて全円１０００
＃Ｉｉ！とする化合物４５、メチルパラベン、香料およ
び色素を室温でエタノ−ル中に溶解する。ついでポリエ
チレングリコールと糖シロップを攪拌しながら加え、混
合物を水で全容１０００ｍにする。

この溶液を褐色ガラス瓶に充填する。甘味剤を適宜添加
してもよい。

代理人　　浅　　村　　　　　皓

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）加齢および痴呆症候群に伴う認識および行動障害
   の処置にあたり、それを必要とする患者に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１は水素原子、アルキル、アラールキルま
   たはアセチル基であり、Ｒ＿２は水素原子、ヒドロキシ
   ル基、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル
   キル、ジアルキルアミノ、アリール−ヒドロキシアルキ
   ル、（ヒドロキシ−シクロアルキル）アルキル、アルカ
   ノイルオキシアルキル、ベンゾイルオキシアルキル、フ
   ェニルアセチルオキシアルキルもしくはアミノカルボニ
   ルオキシアルキル基、ＣＯＲ＿３基（式中、Ｒ＿３はア
   ルキル、アリール、ハロアリール、アルキルアリール、
   アルコキシアリール、アラールキルまたはアリールオキ
   シ基である）またはＣＯＮＲ＿４Ｒ＿５基（式中、Ｒ＿
   ４およびＲ＿５は水素原子またはアルキル基である）で
   あるか、あるいはＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合す
   る窒素原子とともに、ヒドロキシアルキル基で置換され
   たアルキレンイミノ基を表し、アルキル、アルコキシお
   よびアルカノイルオキシ基は炭素原子１〜４個を有し、
   シクロアルキルおよびアルキレンイミノ基は炭素原子４
   〜６個を有する。ただし、Ｒ＿１がアセチル基である場
   合は、Ｒ＿２はアセトキシアルキル基である］で示され
   る２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１，３
   ，５−トリアジンまたはその非毒性で医薬的に許容され
   る酸付加塩の有効量を付与することを特徴とする方法
2. （２）治療的有効量は１日０．１〜２ｇである特許請求
   の範囲第１項に記載の方法
3. （３）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１
   ，３，５−トリアジンは２−アミノ−４−モルホリノ−
   ６−プロピル−１，３，５−トリアジン塩酸塩である特
   許請求の範囲第１項に記載の方法
4. （４）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１
   ，３，５−トリアジンは２−（メチルアミノ）−４−モ
   ルホリノ−６−プロピル−１，３，５−トリアジン塩酸
   塩である特許請求の範囲第１項に記載の方法
5. （５）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１
   ，３，５−トリアジンは２−［（４−モルホリノ−６−
   プロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ
   ］エタノ−ルである特許請求の範囲第１項に記載の方法
6. （６）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１
   ，３，５−トリアジンは２−（ヒドロキシアミノ）−４
   −モルホリノ−６−プロピル−１，３，５−トリアジン
   である特許請求の範囲第１項に記載の方法
7. （７）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１
   ，３，５−トリアジンは２−［（２−メトキシエチル）
   アミノ］−４−モルホリノ−６−プロピル−１，３，５
   −トリアジンである特許請求の範囲第１項に記載の方法
8. （８）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１
   ，３，５−トリアジンは（Ｓ）−３−［（４−モルホリ
   ノ−６−プロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル
   ）アミノ］−２−プロパノールである特許請求の範囲第
   １項に記載の方法
9. （９）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−１
   ，３，５−トリアジンは（Ｒ）−３−［（４−モルホリ
   ノ−６−プロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル
   ）アミノ］−２−プロパノールである特許請求の範囲第
   １項に記載の方法
10. （１０）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−
    １，３，５−トリアジンは２−（２，２−ジメチルヒド
    ラジノ）−４−モルホリノ−６−プロピル−１，３，５
    −トリアジンである特許請求の範囲第１項に記載の方法
11. （１１）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−
    １，３，５−トリアジンはＮ−（４−モルホリノ−６−
    プロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）安息香
    酸アミド塩酸塩である特許請求の範囲第１項に記載の方
    法
12. （１２）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−
    １，３，５−トリアジンはＮ−メチル−Ｎ−（４−モル
    ホリノ−６−プロピル−１，３，５−トリアジン−２−
    イル）安息香酸アミド塩酸塩である特許請求の範囲第１
    項に記載の方法
13. （１３）２−アミノ−４−モルホリノ−６−プロピル−
    １，３，５−トリアジンは２−［［２−（アセトキシ）
    エチル］アミノ］−４−モルホリノ−６−プロピル−１
    ，３，５−トリアジンである特許請求の範囲第１項に記
    載の方法