PL169646B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych cykIopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych cykIopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169646B1
PL169646B1 PL92311241A PL31124192A PL169646B1 PL 169646 B1 PL169646 B1 PL 169646B1 PL 92311241 A PL92311241 A PL 92311241A PL 31124192 A PL31124192 A PL 31124192A PL 169646 B1 PL169646 B1 PL 169646B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
triazine
cyclopropylamino
thiomorpholino
Prior art date
Application number
PL92311241A
Other languages
English (en)
Inventor
Keulen Berend J Van
Solo Goldstein
Eric Cossement
Jean Gobert
Ernst Wulfert
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of PL169646B1 publication Critical patent/PL169646B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny, o wzorze 1, w któ- rym R1 oznacza grupe C 1-3 alkilowa lub grupe C3-5 cykloalkilowa ewentualnie podstawiona przynajmmej jedna grupa alkilowa, R2 oznacza grupe morfohnowa, tiomorfolinowa lub S, S-dioksydo-Uomorfolinowa, ich izomerów optycznych 1 ich mieszanin racemicznych jak równiez ich soli addycyjnych z nietoksycznymi farma- ceutycznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze N-cyklopropyloguanid o wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem o wzorze R 1 -COOAlk, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Alk oznacza grupe C1 -4 alkilowa 1 ewen- tualnie wytwarza sie sole addycyjne tak wytworzo- nych pochodnych z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloammo-1,3,5-triazyny, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, będących związkami o działaniu terapeutycznym.
Z japońskiego zgłoszenia patentowego nr 25786/78 znane są 2-trifluorometylo-1,3,5-tnazyny zawierające w pozycji 4 między innymi grupę alkilową, ewentualnie podstawioną grupę alkiloaminową, dialkiloaminową, cykloalkiloaminową, morfohnową lub 4-alkilo-1-piperazynylową, a w pozycji 6 takie same grupy z wyjątkiem grupy alkilowej. Według tego zgłoszenia wymienione związki wykazują działanie uspokajające 1 przeciwdrgawkowe.
Wbrytyjskim opisie patentowym nr 1053113 opisano l,2-dihydro-l-hydroksy-1,3,5-triazyny zawierające w pozycji 2 grupę iminową ewentualnie podstawioną grupą alkilową, alkenylową, cykloalkilową, fenylową lub naftylową (ewentualnie podstawioną grupą alkilową), w pozycji 4 grupę dialkiloaminową, dialkenyloaminową, N-alkiloalkenyloaminową, azyrydynylową, azetydynylową, pirolidynylową, piperydynową, heksahydroazepinylową, heptametylenoiminową, oktametylenoiminową lub morfolinową, przy czym każdy z tych heterocykli może być podstawiony jedną do trzech grup alkilowych, a w pozycji 6 atom wodoru lub grupą alkilową, alkenylową, alkoksyalkilową, cykloalkilową, fenylową lub naftylową, ewentualnie podstawioną grupą alkilową, aralkilową, alkiloaralkilową, alkoksyaralkilową lub chlorowcoaralkilową. Według tego opisu patentowego związki te są środkami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi do leczenia nadciśnienia 1 stanów wstrząsowych. Są one również inhibitorami wydzielania i depresorami ośrodkowego układu nerwowego. Związki te otrzymuje się przez utlenienie odpowiednich 1,3,5-triazyn zawierających takie same podstawniki w pozycjach 2, 4 i 6. Jednakże w opisie tym nie wspomina się, że pośrednie 1,3,5-tnazyny posiadają jakąkolwiek aktywność farmakologiczną. Ponadto nie opisano w nim żadnej 1,3,5-triazyny podstawionej grupą cyklopropyloaminową.
W zgłoszeniu europejskim nr 356413 opisano 2-ammo-4-morfolino-6-propylo-1,3,5-triazyny, w których grupa aminowa w pozycji 2 jest podstawiona różnymi grupami, np. grupą hydroksylową lub hydroksyalkilową. Związki te stosuje się w leczeniu zaburzeń myślenia 1
169 646 zachowań związanych z wiekiem i z objawami demencji, np. związanych z chorobą Alzheimera Jednakże w zgłoszeniu tym nie opisano 1,3,5-triazyn podstawionych grupą cyklopropyloaminową.
Kontynuując prace poszukiwawcze w tej dziedzinie, nieoczekiwanie stwierdzono, że sposób według wynalazku umożliwia wytwarzanie nowych 1,3,5-triazyn podstawionych grupą cyklopropyloarmnową, mających cenne właściwości farmaceutyczne, a zwłaszcza właściwości sprzyjające uczeniu się i osłabiania efektu amnezyjnego wynikającego z niewydolności cholinergicznej spowodowanej przez antagonistę cholinergicznego, takiego jak np. skopolamina. Układ cholinergiczny odgrywa dużą rolę w zjawiskach zapamiętywania i uczenia się. I tak np. podawanie młodym pacjentom środka przeciwcholinergicznego, takiego jak skopolamina powoduje wyraźne niedobory pamięciowe, podobne do obserwowanych u pacjentów starszych. Odwrotnie, środki cholinergiczne, takie jak fizostygmina, są zdolne do zwalczenia amnezji spowodowanej podaniem środków przeciwcholinergicznych (S.D. Glick i in., Behavioral Biology, 2, 245 - 254 (1972); U.Schindler i in., Drug Develop. Res., 4, 567 - 576 (1984)). Z tego względu związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą być stosowane do leczenia zaburzeń myślenia i zachowań związanych z wiekiem i z objawami demencji. W szczególności związki te znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń związanych z chorobą Alzheimera, z demencjami starczymi typu Alzheimera i z wszelką pogłębiającą się patologią pojmowania (C.G. Gottfries, Psychopharmacology, 86, 245 - 252 (1985); C.G. Gottfries, Neurobiology of Agcing, 4, 261 -271 (1983)).
Związki otrzymane sposobem według wynalazku wykazują również centralne działanie serotonergiczne, objawiające się zdolnością do wywoływania u szczura szczególnej stereotypii określanej zazwyczaj nazwą Wet Dog Shake (A.R. Green. D.J. Heal, Neuropharmacology of Serotonin, wyd. A.R. Green, Oxford Univ. Press, 1985, rozdział 12, str. 326 - 365). Wiadomo, że serotoniną odgrywa ważną rolę w regulowaniu funkcji neuroendokrynologicznej, która może ulegać zakłóceniu w takich patologiach jak depresja, niepokój i zmiany nastroju. Zmniejszenie aktywności serotonergicznej wiąże się z licznymi zmianami nastroju z funkcji somatycznych zdarzającymi się u pacjentów w stanie depresji (H.Y. Meltzer, M.T. Łowy, Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, wyd. H.Y. Meltzer, Raven Press, Nowy Jork, 1987, rozdział 52, str. 513 - 520). Związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą więc być stosowane do leczenia omówionych wyżej różnych patologii związanych ze spowolnieniem aktywności serotonergicznej.
Ponadto, na poziomie obwodowym, związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują także działanie bronchospazmolityczne i inhibitujące uwalnianie mediatorów mastocytów podczas ataku alergicznego. Co więcej, związki wytworzone sposobem według wynalazku wzmacniają efekt zmniejszenia napięcia mięśniowego przez agonistę β-adrenergicznego (np izoprenalinę) w przypadku mięśni gładkich przykurczonych histaminą, a ponadto wykazują działanie przeciwzapalne i przeciwobrzękowe. Dlatego związki te znajdują również zastosowanie w leczeniu stanów zapalnych i astmy, zwłaszcza jako alternatywa do leczenia teofiliną lub nawet środkami rozszerzającymi oskrzela, takimi jak leki β-sympatomimetyczne, o których wiadomo, że powodują podczas przedłużonego podawania odczulenie receptorów β-adrenergicznych oskrzeli, czyniąc skurcz oskrzeli u chronicznych astmatyków niewrażliwym na działanie tych leków i nieodwracalnym.
Przedmiotem mniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino- 1,3,5-triazyn o ogólnym wzorze 1, którym R1 oznacza grupę C1-3 alkilową lub grupę C3-5 cykloalkilową ewentualnie podstawioną co najmniej jedną grupą alkilową, R2 oznacza grupę morfolinową, tiomorfolinową lub S,S-dioksydo-tiomorfolinową, ich izomerów optycznych i mieszanin racemicznych, jak również ich soli addycyjnych z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, polegający na tym, ze N-cyklopropyloguanid o wzorze 2, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z estrem o wzorze IR-COOAlk, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a Alk oznacza grupę C1-4 alkilową.
169 646
Niniejszy wynalazek dotyczy również wytwarzania soli addycyjnych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyn o wzorze 1 z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Jako przykłady kwasów farmaceutycznie dopuszczalnych można wymienić kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, cytrynowy, winowy, benzoesowy, salicylowy, maleinowy, itp. Gdy cząsteczka zawiera jedno lub kilka centrów asymetrii, związki o wzorze 1 mogą mieć postać bądź mieszaniny racemicznej, bądź jednego lub drugiego enancjomeru. Wytwarzanie wszystkich tych postaci jest objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Reakcję prowadzi się poprzez ogrzewanie w temperaturze refluksu w alkoholu alifatycznym, w ciągu kilku godzin, w obecności alkoholanu metalu alkalicznego według równania przedstawionego na schemacie 1.
Związki wyjściowe o wzorze 2 otrzymuje się metodą dwuetapową:
(1) w reakcji cyklopropyloaminy o wzorze 3 z solą sodową cyjanoguanidyny o wzorze 4 dla otrzymania N-cyjano-N’-cyklopropyloguanidyny o wzorze 5 według równania przedstawionego na schemacie 2 (2) poprzez ogrzewanie w obojętnej atmosferze w ciągu kilku godzin w temperaturze blisko 160°C N-cyjano-N’-cyklopropyloguanidyny o wzorze 5 z aminą o wzorze R2H (wzór 6) otrzymując N-cyklopropylobiguanid o wzorze 2 według równania przedstawionego na schemacie 3.
—We wzorach tych R2 ma wyżej podane znaczenie.
Sole addycyjne z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami można otrzymać z pochodnych cyklopropylo-1,3,5-triazyn o wzorze 1 znanymi metodami.
Pochodne cyklopropyloamino-1,3,5-triazyn o wzorze 1, jak również ich sole addycyjne z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, wytworzone sposobem według mniejszego wynalazku, posiadają właściwości korygujące efekty niewydolności układu cholinergicznego a więc mają działanie dobroczynne naprocesy pamięciowe. Ponadto, mają centralne działanie serotonergiczne i bronchospazmatyczne; przeciwdziałają uwalnianiu mediatorów mastocytów, mają działanie przeciwzapalne i potencjalizują efekt agonisty β-adrenergicznego na rozluźnienie mięśniowe.
Próby farmakologiczne opisane poniżej wykazują te różnorodne korzystne właściwości.
1. Aktywność serotonergiczna
Zmniejszenie aktywności serotonergicznej wiąże się z pojawieniem się zakłóceń emocjonalnych, jak depresja i niepokój. Wstrzyknięcie szczurom serotoniny lub 5-hydroksytryptofanu (5-HTP), agonisty serotoniny, wywołuje u tego zwierzęcia drgania napadowe głowy, szyi i tułowia przypominające drżenie mokrego psa, który otrząsa się z wody. Zachowanie to nazywa się wet dog shake (WDS) i jest stosowane jako modelowe przy wykazywaniu własności aminergicznych, a zwłaszcza serotonergicznych, jakie posiadają środki przeciwdepresyjne [P. Bedard, C.J. Pycock, Neuropharmacology, 16, 663 - 670 (1977)]. Próbę wykonuje się rano na samcach szczurów Spraque-Dawley (± 180 g) podzielonych poprzedniego dnia na grupy po 8 zwierząt wprowadzone do klatek pobytowych. Klatka użyta do prób stanowi przezroczystą komorę 12 x 24 x 30 cm wysokości, której podłogajest pokryta warstwą piasku. Badane związki, rozpuszczone bądź w fizjologicznym roztworze soli bądź w buforze cytrynianowym o pH 5, poddaje się drogą dootrzewnową w dawce różniącej się dla każdej grupy. Grupy kontrolne otrzymują wstrzyknięcie dootrzewnowe tego samego nośnika (bądź fizjologicznego roztworu soli, bądź buforu cytrynianowego). Bezpośrednio po podaniu produktu zwierzęta umieszcza się w klatce badawczej, po 4 w grupie, i po 10 minutowym okresie przyzwyczajenia liczy się liczbę drgań (WDS) zachodzących w ciągu 30 minut. Średnie wartości rezultatów oblicza się i analizuje statystycznie metodą Manna-Whitneya.
169 646
W tabeli poniżej zestawiono średnie wartości liczby drgań dla związków według wynalazku podanych drogą dootrzewnową we wskazanych dawkach (w mg/kg).
Tabela 1
Zachowanie Wet Dog Shake
Związek Dawka (mg/kg) średnia liczba drgań
1 2,75 6,1 ± 2,3
2 1,0 19,6 ± 5,0
3 1,15 11,8 ±41,3
5-HTP/karbidopa (1) 100 4,7 ± 1,5
200 19,6 ±3,0
(1) zwierzęta zostały wcześniej potraktowane inhibitorem dekarboksylazy obwodowej, a-metylodopahydrazyną lub karbidopą (25 mg/kg drogą ip. (dootrzewnową), na 30 minut przed 5-HPT); pomiarów dokonywano po 90 - 120 minutach po wstrzyknięciu dootrzewnowym 5-HTP.
Jak wynika z tabeli, związki wytworzone sposobem według wynalazku wywołują u szczurów zachowanie wet dog shake porównywalne z zachowaniem wywołanym przez wstrzyknięcia agonisty serotonergicznego takiego jak 5-HTP w obecności karbidopy, lecz w dużo mniejszych dawkach.
2. Działanie bronchospazmolityczne
Badanie to przeprowadzono na śwince morskiej Dunkin-Hartley stosując metodę H. Konzetta i R. Roesslera [Naunyn Schniedeberg Arch. exp. Path. Pharmacol., 195.71 - 74 (1940)] i porównano równając z aktywnością teofiliny.
Świnkę morską uśpioną (uretanem) i kuraryzowaną (galaminą) umieszcza się pod oddychaniem wspomagającym. Rejestruje się ciśnienie śródtchawicowe. Powtarzające się skurcze oskrzeli wywołuje się przez sukcesywne dożylne wstrzyknięcia (co 5 minut) serotoniny, histaminy lub acetylocholiny w dawce zdolnej do spowodowania wzrostu ciśnienia śródtchawicowego od 20 do 50 cm wody. Badany związek również podaje się drogą dożylną na dwie minuty przed podaniem spazmogenu, a następnie w 3 - 4 dawkach w ilościach rosnących, w odstępach co 15 minut. Używa się zwierząt na każdy badany związek i na spazmogen.
W tabeli 2 poniżej wskazano dawki produktów (DI50 w gmol/kg) hamujące o 50%, przeciętnie dla wszystkich zwierząt, wywołane skurcze oskrzeli.
Tabela 2
Działanie bronchospazmolityczne
Związek Dawki (gmol/mg)
Serotoniną Histamina Acetylocholina
1 - 0,04
3 - 0,03 -
teofilina 4,6 5,6 10,0
Z tabeli tej wynika, że związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują bardzo dobre działanie bronchospazmolityczne w odniesieniu do skurczów oskrzeli wywołanych odpowiednio serotoniną, histaminą lub acetylocholiną.
3. Hamowanie uwalniania anafilaktycznego histaminy
Cel tego testu jest podwójny: z jednej strony, ocena in vitro hamującego działania substancji na uczuleniowe uwalnianie histaminy spowodowane przez degranulację mastocytów płuc świnek morskich, 1 z drugiej strony, wykazanie ewentualnego wpływu potencjalizacji (synergizm) aktywności hamującej agonisty β-adrenergicznego, np. izoprenaliny, na to samo
169 646 uwalnianie histaminy [E.S.K. Assem, H.D. Schild, Int. Arch. Allergy, 40, 576 - 589 (1971)]. Stosuje się świnki morskie Dunkin-Hartley, które najpierw się pasywnie uczula przez dożylne wstrzyknięcie 11 ml surowicy izologicznej antyowoalbuminy. Następnie, po 24 godzinach po wstrzyknięciu dokonuje się perfuzji płuc za pomocą buforu Tyrode’a w celu usunięcia krwi, po czym pobiera się i wykrawa wycinki po 1 mm. Wycinki te wprowadza się do rurek do badań (3 wycinki na rurkę) tak, aby otrzymać 10 doświadczalnych grup wycinków płuc na jedną świnkę morską. Grupę kontrolną dodatnią wycinków płuc stymuluje się przez dodanie roztworu owoalbuminy (0,1 mg/ml) w celu uruchomienia uwalniania anafilaktycznego histaminy. Grupa ta służy do oznaczania maksymalnej ilości histaminy (100%) jaka może być uwolniona. Grupa kontrolna ujemna nie stymulowana owoalbuminą służy do oznaczania ilości histaminy uwolnionej naturalnie (uwalnianie spontaniczne). W trzech innych grupach wycinki płuc inkubuje się w temperaturze 37°C w ciągu 30 minut w roztworze owoalbuminy w obecności trzech różnych dawek badanego związku (jedna dawka na grupę). W celu wykrycia efektu potencjalizacji związku wytworzonego sposobem według wynalazku na hamowanie uwalniania histaminy za pomocą izoprenaliny, trzy inne wycinki płuc traktuje się w taki sam sposób jak wyżej, lecz w środowisku inkubacyjnym zawierającym ponadto izoprenalinę w dawce 10'7 mola na litr. W dawce tej izoprenalina hamuje od 30 do 40% uwalnianie histaminy, co potwierdza się na grupie kontrolnej potraktowanej wyłącznie izoprenaliną w takiej samej dawce. Ponadto, dodatkową grupę kontrolną, nie stymulowaną owoalbuminą, stosuje się do oznaczania ewentualnego spontanicznego uwalniania histaminy przez najsilniejszą dawkę badanego związku. Dla każdej grupy, histaminę uwalnianą w środowisku inkubacyjnym oznacza się za pomocą spektrofluorometrn [D.P. Evans i in., Life Sci., 12, 327 - 336 (1977)]. Uzyskane wyniki pozwalają na określenie dla każdego związku minimalnej dawki hamującej (DMI) (efekt własny), tzn. dawki związku, dla której ilość uwolnionej histaminy jest mniejsza niż w grupie kontrolnej dodatniej i dla której różnica ta jest statystycznie znacząca oraz minimalnej dawki potencjalizującej (DMP), która jest dawką związku wywołującą hamowanie większe niż hamowanie izoprenaliną w dawce 10‘7 mola na litr.
W tabeli 3 poniżej podano minimalne dawki hamujące (DMI) i minimalne dawki potencjalizujące (DMP), wyrażone w gmolach/l, uzyskane w tym teście ze związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku oraz z teofiliną jako substancją odniesienia.
Tabela 3
Hamowanie uwalniania anafilaktycznego histaminy
Związek Minimalna dawka hamująca (w pmolach/l) Minimalna dawka potencjalizująca (w pmolach/l)
1 0,032 0,32
2 0,032 0,032
3 1 0,32
teofilina 100 1000,0
Z tabeli tej wynika, ze związki wytworzone sposobem według wynalazku są dużo bardziej aktywne od teofiliny dla hamowania anafilaktycznego uwalniania histaminy (efekt własny) i równocześnie wykazują, w małych dawkach, działanie potencjalizujące efekt hamowania izoprenaliny, uzyskany w dawce 107 mola na litr.
Toksyczność
Toksyczność związków wytworzonych sposobem według wynalazku oznaczono dla samca myszy NMRI za pomocą testu Irvina [S. Irwin, Psychopharmacologia, 12, 222 - 257 (1968)]. Zwiększające się dawki badanego związku podaje się drogą dootrzewnową grupie trzech myszy, az do osiągnięcia dawki śmiertelnej (dawka powodująca śmierć dwóch zwierząt na trzy w ciągu 48 godzin)
169 646
W tabeli 4 poniżej podano dawki śmiertelne uzyskane dla związków wytworzonych sposobem według wynalazku. Z tabeli tej wynika, że związki wytworzone sposobem według wynalazku, w przeciwieństwie do fizostygminy, są bardzo mało toksyczne.
Tabela 4
Związek Dawka śmiertelna (w mg/kg)
1 825
2 99,7
3 201,5
fizostygmina 0,82
5. Dawkowanie i sposób podawania
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą być podawane drogą doustną, pozajelitową lub doodbytniczą. Kompozycje farmaceutyczne stosowane do podawania tabletek (powlekanych lub nie), pigułek, drażetek, kapsułek żelatynowych, roztworów, syropów itp. Również kompozycje do podawania drogą pozajelitową są formami farmaceutycznie znanymi dla tego typu podawania, np. roztworami, zawiesinami lub emulsjami wodnymi bądź olejowymi. Kompozycje do podawania doodbytniczego zawierające związki wytworzone sposobem według wynalazku mają zazwyczaj postać czopków.
Formy farmaceutyczne takie jak roztwory do wstrzyknięć, zawiesiny do wstrzyknięć, tabletki, krople, czopki itp. sporządza się powszechnie znanymi metodami stosowanymi przez farmaceutów. Formy farmaceutyczne obejmują również kompozycje, które pozwalają na uwalniane produktu aktywnego w sposób progresywny. Związki wytworzone sposobem według wynalazku miesza się z nietoksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym stałym lub ciekłym nośnikiem i ewentualnie ze środkiem dyspergującym, dezintegrującym, stabilizującym, itp. W razie potrzeby można również dodać środki dosładzające, barwniki, itp. Zawartość procentowa produktu aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych może wahać się w bardzo szerokich granicach, w zalezności od pacjenta i sposobu podawania, zwłaszcza od częstotliwości podawania. Jeśli chodzi o dawkowanie dzienne, może ono zmieniać się w szerokiej gamie dawek jednostkowych, np. od 0,05 do 0,5 g produktu aktywnego, w zależności od drogi podawania. I tak np. gdy związek podaje się w postaci tabletek, dawkowanie może wynosić 0,1 - 0,5 g, korzystnie 0,1 g, raz lub kilka razy dziennie. Poniżej podano, jako przykład nieograniczający kompozycji zawierającej związek o wzorze 1, do podania drogą doustną, przykład składu tabletek:
związek nr 1 50 mg metyloceluloza (Methocel K4M) 200 mg laktoza sucha 154 mg aerosil 5 mg kwas cytrynowy bezwodny 60 mg talk 11 mg stearynian magnezu 20 mg.
Ponizsze przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, nie ograniczając go.
Przykład I. Wytwarzanie N-cyklopropylobiguanidów o wzorze 2
A. N-cyjano-N’-cyklopropyloguamdyna o wzorze 5
Sporządzono zawiesinę 9,36 g (0,1 mola) chlorowodorku cyklopropyloaminy i 8,9 g (0,1 mola) soli sodowej cyjanoguanidyny w 100 ml n-butanolu i 8 ml wody. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu w ciągu 2 godzin. Zawiesinę przesączono, placek filtracyjny przemyto 100 ml n-butanolu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość zmieszano z 300 ml acetonitrylu, ogrzano do wrzenia, przesączono na gorąco i przemyto placek filtracyjny acetonitrylem. Odparowuje się przesącz, a otrzymany olej powoli krystalizuje. Otrzymano 7,7 g N-cyjano-N’-cyklopropyloguamdyny. Wydajność 62%. T.t. 106°C (alkohol izopropylowy - eter dietylowy).
169 646
Analiza dla wzoru C 5H sN 4, %: obliczono: C 48,37 H 6,49 N 45,13 znaleziono: C 48,40 H 6,50 N 45,15
B. Otrzymywanie wyjściowych N-cyklopropylobiguanidów o wzorze 2
1. Chlorowodorek N-[imino(cyklopropyloamino)metylo]-4-morfolinokarboksyimidoamidu
Mieszaninę 4,0 g (32,3 mmole) N-cyjano-N’-cyklopropyloguanidyny i 3,98 g (32,5 mmole) chlorowodorku morfoliny ogrzewano w temperaturze 160°C w atmosferze azotu w ciągu 2,5 godzin. Otrzymaną stałą masę rozpuszczono w 200 ml alkoholu izopropylowego w temperaturze wrzenia, po czym przesączono na gorąco, a przesącz zatężono do pojawienia się stałej zawiesiny. Wówczas mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i dodano 200 ml eteru dietylowego. Wykrystalizował produkt reakcji. Odsączono go, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Otrzymano 6,8 g chlorowodorku N-[imino(cykIopropyloamino)metylo]-4-morfolinokarboksyimidoamidu. Wydajność 85%. T.t. 195 - 196°C.
Analiza dla wzoru C9H17N5O · HC1, %.
obliczono: C 43,63 H 7,32 N 28,27 C1‘14,21 znaleziono: 43,60 7,35 27,93 14,18.
2. Chlorowodorek S,S-ditlenku N-[imino(cyklopropyloamino)-metylo]-4-tiomorfolinokarboksyimidoamidu
Związek ten otrzymano jak związek poprzedni, przez reakcję chlorowodorku 1,1 -ditlenku tiomorfoliny (patent brytyjski nr 874 519) z N-cyjano-N’-cyklopropyloguanidyną w temperaturze 160°C w ciągu 6 godzin. Wydajność 58,4%. Otrzymany produkt o czystości 90% (chromatografia) użyto w tej postaci w następnej reakcji.
Przykład II. Otrzymywanie cyklopiOpyloamino-1,3,5-triazyn o wzorze 1
1.2-Cyklopropyloamino-4-( 1 -metylocyklopropylo)-6-morfolino- 1,3,5-triazyna (związek nr 1)
W 20 ml bezwodnego etanolu rozpuszczono 0,48 g (20 mmoli) sodu. Roztwór ten dodano do roztworu etanolowego zawierającego 2,48 g (10 mmoli) chlorowodorku N-[imino(cyklopropyloammo)metylo]-4-morfolinokarboksyimidoamidu, po czym do mieszaniny dodano 2,82 g (22 mmole) 1 -metylocyklopropanokarboksylanu etylu Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze refluksu w ciągu 88 godzin, po czym oziębiono 1 odparowano alkohol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i 200 ml dichlorometanu. Oddzielono warstwę wodną, warstwę organiczną przemyto dwa razy 50 ml wody 1 osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny eter naftowy - dichlorometan 1 : 1 (obj./obj). Otrzymano 0,49 g 2-cyklopropyloamino-4-(1-metylocyklopropylo)-6-morfolino1.3.5- triazyny. Wydajność 17%. T.t. 94 - 95°C.
Analiza dla wzoru C14H21N 5O, %: obliczono: C 61,06 H7,66 N 25,44 znaleziono: 6115 7,66 22,56
W taki sam sposób otrzymano następujące związki:
2. Chlorowodorek 2-cyklopropyloamino-4-(2-metylocyklopropylo)-6-morfohno-1,3,5-tnazyny (związek nr 2)
Czas ogrzewania: 62 godziny. Wydajność 38,7%. T.t 177 - 178°C.
Analiza dla wzoru C14H21N 5O, %:
obliczono: CC 3,93 H 7,06 N22,47 Cl’11,00 znaleziono: 54,44 7rf4 22,,9 1^27
3. Chlorowodorek S,S-ditlenku 2-cyklobutylo-4-cyklopropyloamino-6-tiomorfolino1.3.5- tnazyny (związek nr 3). Czas ogrzewania 18 godzin. Wydajność 39%. T.t. 220 - 225°C (z rozkładem)
Analiza dla wzoru C14H21N2S · HC1, %:
obliczono: C 46,73 H6,12 N 19,47 S 9,87 Cl' 8,90 znaleziono. 46,24 6,02 H,! 5^,77 8/77)
4. S,S-ditlenek 2-cyklopropyloammo-4-(2-metylocyklopropylo)-6-tiomorfolino1 ^^-triazyny (związek nr4) Czas ogrzewania: 27 godzin. Wydajność 93,9%. T.t. 180- 182°C.
169 646
Analiza dla wzoru C14H21N5O2S, %:
obliczono: C 52,01 H 6,50 N 21,67 S 9,91 znaleziono: 50,00 6,54 01,36 9,89.
5. S,S-ditlenek 0-cyklopropyloamino-4-(0,0-dimetylocyklopropylo)-6-tiomorfolino1,3,5-triazyny (związek nr 5). Czas ogrzewania: 6 dni. Wydajność 40,1%. T.t 170 - 170°C.
Analiza dla wzoru C15H23N5O2S, %:
obliczono: C5 3,41 H 6,82 N 20,77 S 9,50 znaleziono: 54,02 6,86 20,88 9,39.
6.S,S-ditlenek2-cyklopropyloamino-4-(0-n-propylocyklopropylo)-6-tiomorfolino-1,3,5triazyny (związek nr 6). Czas ogrzewania: 00 godzin w autoklawie w temperaturze 110°C. Wydajność 08,7%. T.t. 148 - 149°C.
Analiza dla wzoru C16H25N5O2S, %: obliczono: C C4,40 H 7,12 N 19,84 znaleziono: 54,71 7,10 00,05.
169 646
NH NH R2 ' Y Y +Ri-COOAlk NH NH
Wzór 2
R2xN NH © V
Ri
Wzór 1
Schemat 1
H2N-<] + NaN(CN)2
NH
Nht
Wzór 3 Wzór 6
S c h e
NH
Wzór 5 mat 2
NH NH
Y CN +R2H NH
Wzór 5 Wzór 6
NH NH R2
ΑΪΤ
NH NH
Wzór 2
Schemat 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny, o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę C1-3 alkilową lub grupę C 3-5 cykloalkilową ewentualnie podstawioną przynajmniej jedną grupą alkilową, R2 oznacza grupę morfohnową, tiomorfolinową lub S, S-dioksydo-tiomorfolinową, ich izomerów optycznych i ich mieszanin racemicznych jak również ich roli addycyjnych z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze N-cyklopropyloguamd o wzorze 2, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z estrem o wzorze R1-COOAlk, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a Alk oznacza grupę C1-4 alkilową i ewentualnie wytwarza się sole addycyjne tak wytworzonych pochodnych z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że N-cyklopropyloguanid o wzorze 2, w którym R 2 oznacza grupę S, S-dioksydo-tiomorfolinową poddaje się reakcji z estrem alkilowym o wzorze RrCOOAlk, w którym R1 oznacza grupę cyklobutylową, a Alk oznacza grupę C1-4 alkilową i ewentualnie wytwarza się sól addycyjną tak otrzymanej S, S-dioksydio-2-cyklobutylo-4-cyklopropyloamino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazyny z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
PL92311241A 1991-07-25 1992-07-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cykIopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL169646B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116039A GB9116039D0 (en) 1991-07-25 1991-07-25 Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL169646B1 true PL169646B1 (pl) 1996-08-30

Family

ID=10698941

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92295403A PL169247B1 (pl) 1991-07-25 1992-07-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92311241A PL169646B1 (pl) 1991-07-25 1992-07-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cykIopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92295403A PL169247B1 (pl) 1991-07-25 1992-07-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5258513A (pl)
EP (1) EP0527117B1 (pl)
JP (1) JP3138540B2 (pl)
KR (1) KR100221400B1 (pl)
AT (1) ATE159719T1 (pl)
AU (1) AU648424B2 (pl)
CA (1) CA2072680A1 (pl)
DE (1) DE69222903T2 (pl)
DK (1) DK0527117T3 (pl)
ES (1) ES2109332T3 (pl)
FI (1) FI923314A (pl)
GB (1) GB9116039D0 (pl)
GR (1) GR3026017T3 (pl)
HU (1) HU218207B (pl)
IE (1) IE922422A1 (pl)
NO (1) NO300683B1 (pl)
NZ (1) NZ243681A (pl)
PL (2) PL169247B1 (pl)
RU (1) RU2095353C1 (pl)
UA (1) UA27749C2 (pl)
ZA (1) ZA924920B (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025395A (en) * 1994-04-15 2000-02-15 Duke University Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders
US5643960A (en) * 1994-04-15 1997-07-01 Duke University Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US6400819B1 (en) * 1996-03-28 2002-06-04 Hitachi, Ltd. Method and apparatus for executing communication in real-time and data structure for real-time data communication
WO1998011076A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 6-methyl-2-methylamino-4-methoxy-1,3,5-triazin
US6292261B1 (en) 1998-05-22 2001-09-18 Cyberoptics Corporation Rotary sensor system with at least two detectors
US6538750B1 (en) 1998-05-22 2003-03-25 Cyberoptics Corporation Rotary sensor system with a single detector
FI105684B (fi) * 1998-08-21 2000-09-29 Neste Chemicals Oy Enantioselektiiviset kiraaliset sulfidikatalyytit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö stereoselektiivisiin epoksidointi-, syklopropanointi- ja atsiridinointireaktioihin
US6384032B1 (en) * 1999-06-17 2002-05-07 Shionogi Bioresearch Corp. Inhibitors of IL-12 production
AU781849C (en) * 1999-06-17 2006-03-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Inhibitors of IL-12 production
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
CN1098876C (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 上海赛璐化工股份有限公司 一种长碳链共聚酰胺及其制备方法
US6943161B2 (en) * 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6680315B2 (en) * 2000-06-15 2004-01-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazine compounds
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
EP1689403A4 (en) * 2003-11-10 2007-09-05 Synta Pharmaceuticals Corp HETEROARYL-hydrazone compounds
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
US9321742B2 (en) * 2011-08-08 2016-04-26 Immunomet Therapeutics Inc. N1-cyclic amine-N5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160831A (en) * 1976-08-19 1979-07-10 Ciba-Geigy Corporation Novel insecticides
EP0003749B1 (de) * 1978-02-03 1982-09-15 Ciba-Geigy Ag 2-Methylthio-4-cyclopropylamino-6-(Alpha,Beta-dimethylpropylamino)-s-triazin und die Verwendung von Triazinderivaten als Meerwasseralgizide
GB8819494D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa Use of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines for preparation of psychotropic medicaments
GB8819493D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
NO922922L (no) 1993-01-26
FI923314A (fi) 1993-01-26
DK0527117T3 (da) 1998-05-18
JPH06220026A (ja) 1994-08-09
DE69222903T2 (de) 1998-03-26
HUT66218A (en) 1994-10-28
UA27749C2 (uk) 2000-10-16
NO300683B1 (no) 1997-07-07
HU218207B (hu) 2000-06-28
FI923314A0 (fi) 1992-07-21
ATE159719T1 (de) 1997-11-15
JP3138540B2 (ja) 2001-02-26
AU648424B2 (en) 1994-04-21
CA2072680A1 (en) 1993-01-26
KR100221400B1 (ko) 1999-09-15
PL295403A1 (pl) 1993-02-08
KR930002327A (ko) 1993-02-23
GB9116039D0 (en) 1991-09-11
GR3026017T3 (en) 1998-04-30
RU2095353C1 (ru) 1997-11-10
EP0527117B1 (fr) 1997-10-29
ES2109332T3 (es) 1998-01-16
AU2053492A (en) 1993-01-28
NZ243681A (en) 1997-06-24
US5258513A (en) 1993-11-02
EP0527117A1 (fr) 1993-02-10
IE922422A1 (en) 1993-01-27
NO922922D0 (no) 1992-07-23
US5348956A (en) 1994-09-20
HU9202441D0 (en) 1992-10-28
DE69222903D1 (de) 1997-12-04
PL169247B1 (pl) 1996-06-28
ZA924920B (en) 1993-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169646B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cykIopropyloamino-1,3,5-triazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
AU665366B2 (en) Benzimidazolone derivatives as 5-HT1A and 5-HT2 antagonists
FI91401C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
PL116532B1 (en) Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid
US4985560A (en) Pyridazino(4,5-b)indolizines
JPH02108676A (ja) 加齢および痴呆症候群に伴う認識および行動障害の処置
US4565815A (en) Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
CA2022510A1 (en) 4-(n-substituted amino)-2-butynyl-1-ureas and thioureas and derivatives thereof as centrally acting muscarinic agents
JPH0723365B2 (ja) フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物
CS242894B2 (en) Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core
HU185313B (en) Process for preparing 2-/4-/diphenyl-methylene/-1-piperidinyl/-acetic acid derivatives and amides thereof
SK45196A3 (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
US5066654A (en) 2-aryl-3-heterocyclicmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines as anxiolytics and anticonvulsants
HU222246B1 (hu) Piperidin-karbaminsav-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US3549755A (en) Use of 2-trichloromethyl-4-morpholinoor piperazino-6-substituted-s-triazines for inducing depressant effects in animals
US4956367A (en) 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5-triazines
SK282635B6 (sk) [1,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinónové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy [1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalinónových zlúčenín a ich použitie
SK279469B6 (sk) (endo)-n-[[(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán--3-yl
LV10616B (en) Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
HU211645A9 (en) 6-alkyl-pyridazine derivatives, process for their preparation and compositions containing them
CS209542B2 (en) Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives
US3905980A (en) 3-Substituted-2,4-dihydro-benzodiazepines
JP2961891B2 (ja) ベンズアミド化合物およびその医薬用途
EP0536169A1 (en) [3H, 7H] THIAZOLO [3,4-A] PYRIDINE WITH ANTIASTHMATIC AND ANTI-INFLAMMATION-RESISTANT EFFECT ON THE BREATHWAY.
CA2008571A1 (en) Pyridazino[4,5-b]indolizines