SK282635B6

SK282635B6 - [1,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinónové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy [1,2,4]triazolo[4,3-a] chinoxalinónových zlúčenín a ich použitie

Info

Publication number: SK282635B6
Application number: SK335-97A
Authority: SK
Inventors: Flemming Elmelund Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 2002-10-08
Also published as: IL115300A; ES2146769T3; WO1996008492A1; CZ75497A3; CN1083842C; AU706737B2; GR3033642T3; IL115300A0; EP0783504B1; PL319176A1; NO308796B1; NZ292107A; FI971075A0; ATE190616T1; PT783504E; CA2200055A1; CN1193974A; EP0783504A1; DK0783504T3; RU2149162C1

Abstract

[1,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinónové zlúčeniny a ich farmaceuticky prijateľné soli všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená POX'X'' alebo alkyl substituovaný COX', alebo POX'X'' a X' a X'' znamenajú nezávisle hydroxy alebo alkoxy, a R6, R7, R8 a R9 znamenajú nezávisle vodík, alkyl, halogén, NH2, NO2, CN, CF3, SO2NY'Y'', COZ', kde Z' znamená NY'Y'' alebo alkyl a Y' a Y'' znamenajú nezávisle vodík, alkyl, triazolyl, imidazolyl, piperidín, piperazinyl, morfolín, tiomorfolín, pričom kruhy sú prípadne substituované, sa používajú na prípravu liečiva na liečbu indikácií spôsobených hyperaktivitou excitačných neuroprenášačov. Ďalej je opísaný spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.ŕ

Description

Vynález sa týka terapeuticky aktívnych heterocyklických zlúčenín, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia. Presnejšie sa vynález týka [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinónových zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečbe akejkoľvek indikácie spôsobenej hyperaktivitou excitačných aminokyselín.

Doterajší stav techniky

Zo stavu techniky je známy rad podobných zlúčenín.

Tak EP-A-0040401 opisuje okrem iného triazolochinoxalin-4-óny substituované na triazolovom kruhu, napríklad alkylovou, acylovou alebo karbaloxylovou skupinou. Tieto zlúčeniny majú vhodnú antihypertenzívnu účinnosť.

US patent č. 5 153 196 uvádza niektorých antagonistov receptora excitačnej aminokyseliny a ich použitie. Zlúčeniny sú podobné triazolochinoxanónom, ktoré majú jeden substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho vodík, alkyl, aromatický alebo CF₃ na triazolovom kruhu.

Medzinárodná prihláška č. WO 93/20077 opisuje okrem iného kondenzované chinoxalinónové deriváty, prípadne substiuované na triazolovom kruhu nižším alkylom, ktorý môže byť substituovaný mono- alebo di- (nižší alkyl)-aminoskupinou.

Kyselina L-glutámová, kyselina L-aspartová a rad ostatných zo stavu techniky známych aminokyselín má schopnosť aktivovať neuróny v centrálnom nervovom systéme (CNS). Biochemické, elektroíyziologické a farmakologické štúdie dali tomuto opodstatnenie a ukázali, že kyslé aminokyseliny sú prenášačmi pre značnú väčšinu excitačných neurónov v CNS savcov.

Interakcia glutámovou kyselinou sprostredkovaná neurotransmisiou je považovaná za užitočný prístup pri liečbe neurologických a psychiatrických chorôb. Tak známe antagonisty excitačných aminokyselín majú silné anxíolytické (Stephens a kol., Psychopharmacology 90, 143 - 147, 1985), antikonvulzantné (Croucher a kol., Science 216, 899 - 901, 1982), a svalovo relaxantné vlastnosti (Turski a kol., Neurosci. Lett. 53, 321 - 326,1985).

Predpokladá sa, že akumulácia extracelulárnych excitačných aminokyselín nasledovaná prílišnou stimuláciou neurónov môže vysvetľovať neuronálne choroby, ako sú amyotrofická laterálna skleróza, Parkinsonizmus, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, epilepsia a deficiencia mentálnej a pohybovej činnosti po stavoch mozgovej ischémie, anoxie a hypoglykémie alebo poranení hlavy a miechy (McGeer a kol., Náture 263, 517 - 519, 1976; Šimon a kol., Science 226, 850 - 852, 1984; Wieloch, Science 230, 681 - 683, 1985; Faden a kol., Science 244, 798 - 800, 1989; Turski a kol., Náture 349, 414 - 418, 1981). Ostatné možné indikácie sú psychóza, svalová rigidita, zvracanie a analgézia.

Excitačné aminokyseliny vykonávajú svoju činnosť pomocou špecifických receptorov umiestnených postsynapticky alebo presynapticky. Tieto receptory sú vhodne rozdelené do troch skupín založených na elektrofyziologickom a neurochemickom dôkaze: 1. NMDA (N-metyl-D-asparát) receptory, 2. AMPA receptory' a 3. kainátové receptory. L-glutámová kyselina a L-aspartová kyselina pravdepodobne aktivujú všetky uvedené typy receptorov excitačnej aminokyseliny a možné ostatné typy.

Uvedená klasifikácia receptorov excitačných aminokyselín na NMDA, AMPA a kainátové receptory je založená na nasledujúcich elektrofyziologických a neurochemických objavoch.

1) N-Metyl-D-asparát (NMDA) receptory majú vysokú selektivitu proti excitantovi NMDA. lboténová kyselina, L-homocysteínová kyselina, D-glutámová kyselina a trans-2,3-piperidindikarboxylová (trans-2,3-PDA) majú proti týmto receptorom strednú až silnú zoslabujúcu antagonistickú účinnosť. Najpotentncjšími a najselektívnejšími antagonistami sú D-izoméry 2-amino-5-fosfonokarboxylových kyselín, napríklad 2-amino-5-fosfonovalérová kyselina (D-APV) a 3-[(+)-2-karboxypiperazin-4-yl]propyl-l-fosfónová kyselina (CPP), zatiaľ čo mierna antagonistická účinnosť sa vykazuje pri D-izoméroch dikarboxylových kyselín s dlhým reťazcom (napríklad D-2-aminoadipová kyselina) a diaminodikarboxylových kyselín s dlhým reťazcom (napríklad diaminopimelová kyselina). Synaptické odozvy indukované pôsobením NMDA boli skúmané u CNS savcov najmä v mieche (J. Davies a kol., J. Physiol. 297, 621 -

- 635, 1979) a odozvy ukázali, že sú silne inhibované Mg²⁺.

2) AMPA receptory sú selektívne aktivované AMPA (2-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónová kyselina), ostatné silné antagonisty sú quisqualová kyselina a L-glutámová kyselina. Dietylester kyseliny glutámovej (GDEE) je selektívny, ale veľmi slabý anatagonista. AMPA receptory sú pomerne necitlivé k Mg²⁺.

Dlho sa predpokladalo, že uvoľnenie glutamátu zohráva hlavnú úlohu pri neurónovej smrti spôsobenej mozgovou ischémiou (Benveniste, H a kol., 1. Neurochem. 43, 1369 -

- 1374, 1984). Je dobre známe, že prítok Ca²⁺ vyvolaný receptorom je dôležitým mechanizmom pri úbytku ischemických neuronálnych buniek, lonofór naviazaný na nonMDA receptor nie je permeabilný proti vápniku. Ale excitácia spôsobená Scafferovými kollaterálami v CA1 oblasti je spôsobená non-NMDA receptormi a táto skutočnosť je dôležitá pre prípady v postchemickej perióde. Najnovšie štúdie ukázali, že selektívne antagonisty AMPA majú ochranné účinky na nervy v globálnej ischémii v gerbile, dokonca aj keď sú podané niekoľko hodín po reperíúzii (Sheardown a kol.. Science 247, 571 - 574,1990).

Antagonisty AMPA sú preto užitočné na liečbu mozgovej ischémie.

3) Kainátové receptory. Excitačné odozvy na kainovu kyselinu sú relatívne necitlivé na antagonizmus spôsobený anatagonistami NMDA a GDEE a bolo navrhnuté, že kainová kyselina aktivuje tretiu podtriedu receptorov kyslých aminokyselín. Niektoré laktonizované deriváty kainovej kyseliny sú selektívnymi antagonistami (O. Goldberg a kol., Neurosci. Lett. 23, 187 - 191, 1981) adipeptid 3-glutamylglycín vykazuje tiež určitú selektívnosť na kainátové receptory. Ca²⁺, avšak nie Mg²⁺ je silný inhibítor väzby kyseliny kainovej.

Afinita látky na jeden alebo viac rôznych typov receptorov excitačných aminokyselín môže byť študovaná jednoduchými väzbovými pokusmi. Metóda v podstate zahrnuje inkubáciu konkrétneho rádiooznačeného ligandu a zvláštna špecifická látka bude skúmaná s mozgovým homogenátom, ktorý obsahuje receptor. Meranie obsadenia receptora sa vykoná stanovením rádioaktivity viazanej k homogenátu a odpočítaním nešpecifickej väzby.

Väzba AMPA receptora môže byť študovaná pri použití ³H-MPA ako rádioligandu.

Vplyv analógov kyseliny glutámovej na sekundárne účinky interakcií glutámového receptora môže byť študovaný in vitro pri použití fenomému depresie rozšírenia v sietnici kurčiat. Tieto pokusy poskytnú informácie pokiaľ ide o účinky (agonistaantagonista) skúšobných látok. To je v kontraste k štúdiám väzby, ktoré poskytujú iba informácie o afinite zlúčenín na receptor.

Podstata vynálezu

Teraz bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu majú afinitu k AMPA receptorom a sú antagonistami v spojení s týmto typom receptorov, čo ich robí užitočnými pri liečbe akejkoľvek indikácie spôsobenej hyperaktivitou excitačných aminokyselín, najmä neurónovej degenerácie, ako bolo pozorované pri amiotropnej laterálnej skleróze, Huntingtonovej chorobe, Parkinsonovej chorobe, epilepsii a senilnej demencii alebo mentálnej a pohybovej dysfunkcii pozorovanej po stavoch mozgovej ischémie, nedostatočnosti kyslíka, hypoglykémii a úrazoch hlavy a miechy. Ostatné možné indikácie sú psychóza, svalová rigidita, zvracanie, zápalové ochorenia a analgézia.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú predstavované všeobecným vzorcom (I)

v ktorom R¹ znamená POX'X alebo priamy alebo rozvetvený Ci_6alkyl substituovaný COX’ alebo POX'X a X' a X znamenajú nezávisle hydroxy alebo C|.,,alkoxy a R⁶, R⁷, R⁸a R⁹ znamenajú nezávisle vodík C|.6alkyl, halogén, NH₂, NO₂, CN, CF₃, SOjNY'Y, COZ', kde Ľ znamená ΝΥΎ alebo Ci_₆alkyl a Y a Y znamenajú nezávisle vodík, C^alkyl, triazolyl, imidazolyl, piperidíno, piperazinyl, morlolíno, tiomorlelíno, pričom jadrá sú prípadne substituované jedným alebo viacerými fenylmi alebo Ci_₆alkylmi a fenyl je prípadne substituovaný C₁.₆alkoxy a ich farmaceutický prijateľnými soľami.

Pojem „C|.₆alkyl“ tu znamená priamy alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, 2-butyl, terc.butyl, 3-pentyl, neopentyl alebo n-hexyl.

Pojem „C|.₆alkoxy“ tu znamená samostatný alebo v kombinácii monovalentný substituent zahrnujúci C, _talkylskupinu viazanú prostredníctvom éterového kyslíka napríklad metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, cyklopropylmetoxy, butoxy, pentoxy.

Pojem „halogén“ tu znamená fluór, chlór, bróm a jód.

Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu R¹ znamená Cj.₆alkyl substituovaný COX' alebo POX'X.

V ďalšom výhodnom vyhotovení podľa vynálezu R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle vodík, chlór, NO₂, CN, CF₃, piperidíno, morfolíno, tiomorfolíno, piperazinyl substituovaný metylom, fenylom alebo metoxyfenylom, triazolyl disubstituovaný metylom, imidazolyl disubstituovaný metylom, etylom alebo fenylom.

V ešte ďalšom uskutočnení podľa vynálezu R⁶ a R⁹znamenajú vodík. Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú:

-[etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-(4-metyl-2-fenyl-1H-imidazol-l-yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 8-(4-metyl-2-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)-1 -fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

-(etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-(2-etyl-4-metyl-1 H-imidazol-l-yl)-7-tritfluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

8-(2-etyl-4-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)-1 -fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 8-morfolíno-l-fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

8-morfolíno-1 -(1 -fosfonometyl)-7-triíluórmetyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 8-piperidíno-l-fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, l-(2-etoxykarbonyletyl)-8-morfolíno-7-trifluórmetyl- [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, l-(2-karboxyetyl)-8-morfolíno-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón.

Ostatné výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú: 8-(2,4-dimetyl-1 H-imidazol-1 -yl)-1 -fosfonometyl-7-tri fluórmetyl [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

7- kyano-8-(2,4-dimetyl-lH-imidazol-1 -yl)-1 -fosfonometyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

8- (2,4-dimetyl-l H-imidazol-1 -yl)-7-nitro-l-fosfonometyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 7-kyano-8-(2-etyl-4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonometyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

7- kyano-8-morfolíno-l-fosfonometyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

8- morfolíno-7-nitro-l-fosfonometyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 7-kyano-l-fosfonometyl-8-tiomorfolíno[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, l-fosfonometyl-8-tiomorfolíno-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 7-kyano-l-fosfonometyl-8-piperidíno[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

-fosfonometyl-8-(piperazín-1 -y l)-7-trifluórmetyl [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

7- kyano-1 -fosfonomety l-8-(piperazín-1 -y 1)[ 1,2,4] -triazolo[4,3 -a] chinoxalin-4(5H)-ón,

8- (4-feny lpiperazín-1 -y 1)-1 -fosfonomety 1-7-triíluórmetyl- [1.2.4] triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

7- kyano-8-(4-fenylpiperazín-1 -yl)-1 -fosfonomety 1[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

8- (4-(3 -metoxyfenyljpiperazín-1 -yl)-l-fosfonometyl-7-trifluórmetyl-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 8-(4-(4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl)-l-fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l ,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 8-(2,4-dimetyl-l H-imidazol-1-yl)-l-fosfonometyl-7-trifluórmety 1 [ 1,2,4]triazolo[4,3 -a] chinoxalin-4(5H)-ón,

7- chlór-8-(2,4-dimetyl-l H-imidazol-1 -yl)-1 -fosfonometyl- [1.2.4] triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

8- (3,5-dimetyl-l,2,3-triazol-l-yl)-l-fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 -fosfonometyl-7-trifluórmetyl- [1.2.4] triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

-(2-karboxyetyl)-8-(2,4-dimetyl-1 H-imidazol-1 -yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, l-(2-karboxyetyl)-8-(2-etyl-4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 1 -(2-karboxyetyl)-7-kyano-8-(2,4-dimetyl-1 H-imidazol-1 -yl)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

-(2-karboxyetyl)-8-(4-fenylpiperazin-1 -yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

-(2-karboxyetyl)-8-(2,4-dimetyl-1 H-imidazol-1 -yl)-7-nitro[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, l-(2-karboxyetyl)-7-kyano-8-morfolíno[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

-(2-karboxyetyl)-8-morfolíno-7-nitro[ 1,2,4]triazolo[4,33

-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

-(2-karboxyetyl)-8-(4-metylpiperazín-1 -yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

-(2-karboxyetyl)-7-chlór-8-(2,4-dimetyl-1 H-imidazol-1 -yl)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

-(2-karboxyetyl)-8-(4-(4-metoxyfenyl)piperazín-1 -y 1)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, l-(2-karboxyetyl)-8-piperidíno-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť v rôznych tautomémych formách. Vynález zahrnuje všetky tieto tautomérne formy.

Ďalším uskutočnením vynálezu sú farmaceutický prijateľné soli [l,2,4]triazolo|4,3-a]chinoxalinónových zlúčenín vzorca (I). Tieto soli sú odvodené od anorganických a organických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina sírová, kyselina dusičná kyselina šťaveľová, kyselina fumárová, kyselina vínna atď. Ostatné soli zahrnujú soli alkalickýh kovov, soli alkalických zemín, ako sú vápenaté alebo horečnaté soli a amónne soli.

Ďalším aspektom vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ktorá sa použije ako liečivo, výhodne ako liečivo na liečenie indikácií týkajúcich sa hyperaktivity alebo excitácie neuroprenášačov, najmä receptorov AMPA.

Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy uvedených zlúčenín. Zlúčeniny podľa vynálezu (I) sa pripravia

a) alkyláciou zlúčeniny vzorca (II)

v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú význam uvedený s benzylhalogenidom za vzniku zlúčeniny vzorca (III)

v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a halogenáciou zlúčeniny vzorca (III) za vzniku zlúčeniny vzorca (IV) v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a Q znamená Br, C1 alebo I a reakciou zlúčeniny vzorca (IV) s hydrazínom za vzniku zlúčeniny vzorca (V)

(V), v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a acyláciou zlúčeniny vzorca (V) acylchloridom všeobecného vzorca (VI)

R'-COCI (VI), v ktorom R¹ má uvedený význam pre zlúčeninu všeobecného vzorca (1), kde X' a X znamenajú C|.₆alkoxy za vzniku zlúčeniny vzorca (VII)

v ktorej R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a hydrogenolýzou zlúčeniny vzorca (VII) za vzniku zlúčeniny vzorca (VIII)

(VIII), v ktorej R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a nasleduje termálna cyklizácia a simultánna deoxygenácia za vzniku zlúčeniny vzorca (I), v ktorej X' a X znamenajú nezávisle hydroxyskupinu alebo C|.₆alkoxyskupinu alebo

b) reakciou zlúčeniny vzorca (IX)

l (ix), v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁵ majú uvedený význam a Q znamená Br, C1 alebo I so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)

R'-COCl (VI), v ktorom R¹ má uvedený význam pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde X¹ a X znamenajú C|.₆alkoxy za vzniku zlúčeniny vzorca (XI)

v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a Q znamená Br, CI alebo I a potom sa vykoná buď cyklizácia nasledovaná hydrolýzou alebo simultánna cyklizácia a hydrolýza za vzniku zlúčeniny vzorca (I), v ktorej X' a X znamenajú nezávisle hydroxyskupinu alebo C|.₆alkoxyskupinu, alebo

c) substitúciou zlúčeniny vzorca (XII)

R (XII), v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a Z znamená buď halogén alebo C^alkoxyskupinu s mono-, di- alebo trimetoxysubstituovaným benzylamínom za vzniku zlúčeniny vzorca (XIII)

R

(XIII), v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a

V a V znamenajú nezávisle vodík alebo metoxyskupinu a reakciou zlúčeniny etyloxalylchloridom za vzniku zlúčeniny vzorca (XIV)

v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a

V a V znamenajú nezávisle vodík alebo metoxyskupinu a potom buď hydrogenáciou zlúčeniny vzorca (XIV) za vzniku medziproduktu cyklizovanej N-hydroxyzlúčeniny nasledovanej deoxygenáciou alebo cyklizáciou uskutočňovanou hydrogenáciou za vzniku zlúčeniny vzorca (XV)

(xv), v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a V a V znamenajú nezávisle vodík alebo metoxyskupinu, halogenáciou zlúčeniny vzorca (XV) a reakciou vzniknutej zlúčeniny s hydrazínom a nasledujúcou acyláciou s acetylchloridom vzorca (VI), ako je definované a cyklizáciou za vzniku zlúčeniny vzorca (XVI)

v ktorej R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a V a V znamenajú nezávisle vodík alebo metoxyskupinu a hydrolýzou za vzniku zlúčeniny vzorca (I), kde X' a X znamenajú nezávisle vodík alebo C].₆alkoxyskupinu alebo

d) hydrolýzou zlúčeniny vzorca (I), v ktorej X' a X znamenajú Ci.^alkoxyskupinu s vodnou zásadou za vzniku zlúčeniny vzorca (I), kde X' znamená hydroxyskupinu a X znamená Ci_₆alkoxyskupinu alebo

e) reakciou zlúčeniny vzorca (I), kde X' znamená hydroxyskupinu alebo C|.₆alkoxyskupinu a X znamená C|_₆alkoxyskupinu s halogéntrimetylsilanom za vzniku zlúčeniny vzorca (I), v ktorej X' a X znamenajú hydroxyskupinu.

Farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripraviť štandardnými postupmi spracovaním zlúčeniny vzorca (I) s vhodnou kyselinou alebo zásadou.

Východiskové zlúčeniny, pre ktoré nie je príprava opísaná, sú buď známe zlúčeniny (napríklad uvedené v prihláške PCT DK94/00170) alebo zlúčeniny, ktoré sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.

Farmakologické vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu môžu byť ilustrované stanovením ich schopnosti na vytesňovanie rádioaktívne označovanej 2-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej kyseliny (AMPA) z receptorov typu AMPA. Antagonistické vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu sú demonštrované ich schopnosťou antagonizovať rozšírenie sietnice stimulovanej quisqualénovou kyselinou u kurčiat.

Obmedzenie účinnosti zlúčenín podľa vynálezu môže byť ukázané stanovením hodnoty IC₅₀, ktorá predstavuje koncentráciu (μΜ), ktorá spôsobí zníženie špecifickej väzby ³H-AMPA o 50 %.

Antagonizmus sa meria stanovením hodnoty IC₅₀, ktorá predstavuje koncentráciu spôsobujúcu inhibíciu depresie rozšírenia sietnice u kurčiat, stimulovanú quisqualénovou kyselinou.

Väzba ³H-AMPA (1. skúška)

500 μΐ roztopenej kiysej mozgovej vonkajšej membrány v Tris-HCl (30 mM), CaCl₂, (2,5 mM) a KSCN (100 mM), pH 7,1 sa inkubovalo pri 0 °C 30 minút s 25 μΐ ³H-AMPA (5 nM konečná, koncentrácia) a skúmanou zlúčeninou s pufrom. Nešpecifická väzba bola stanovená inkubáciou s glutámovou kyselinou (600 μΜ konečná koncentrácia). Väzbová reakcia bola zakončená pridaním 5 ml ľadom chladeného pufra a potom nasledovala filtrácia cez sklenený filter Whatman GF/C a premytie 2 x 5 ml ľadom chladeného pufra. Viazaná rádioaktivita bola meraná scintilačným čítačom. IC50 bola stanovená Ilillovou analýzou pri aspoň štyroch koncentráciách skúmanej zlúčeniny.

Depresia rozšírenia (2. skúška)

Kurčatá (3 až 10 dní staré) boli usmrtené, oči boli vylúpnuté a rozdelené podľa ekvatoriálnej roviny. Po odstránení očnej komôrky a sklovca zadná očná komôrka každého oka bola umiestnená do malej Petriho misky obsahujúcej fyziologický roztok (P. S. S.) nasledujúceho zloženia (mM): NaCl (100), KC1 (6,0), CaCl₂ (1,0), MgSO₄ (1,0), NaHCOj (30), NaH₂PO₄ (1,0), glukóza (20).

Roztok sa nasýtil 100 % kyslíka a udržoval sa pri teplote 26 °C.

Oči boli zo začiatku inkubované v normálnom P.S.S. počas 15 až 30 minút a potom premiestnené do P.S.S. obsahujúceho quisqualát (1 pg/ml). V tomto „stimulačnom roztoku“ depresia rozšírenia začne spontánne obvykle od okraja sietnice a môže byť pozorovaná okom. Čas potrebný na začiatok depresie rozšírenia v každom oku bol odmeraný.

Po ďalších 15 minútach inkubácie v normálnom P.S.S. boli oči premiestnené do normálneho P.S.S. obsahujúceho skúmanú zlúčeninu a boli inkubované 15 minút. Potom boli oči prevedené do „stimulačného roztoku“ obsahujúceho rovnakú koncentráciu skúmanej zlúčeniny. Čas potrebný na začiatok depresie rozšírenia bol opäť odmeraný. Oči boli opäť umiestnené do normálneho P.S.S. a po 15 minútach bol čas potrebný na začiatok depresie rozšírenia opäť odmeraný s cieľom zistiť stupeň zotavenia z účinku liečiva.

Zvýšenie Času potrebného na začiatok depresie rozšírenia o viac ako 30 sekúnd než pri kontrolnom čase je považovaný za 100 % inhibíciu depresie rozšírenia. Účinky liečiva sú preto vyjadrené ako percentové maximum odozvy získanej pre danú dávku. 1-hodnota testu môže byť stanovená ako koncentrácia (μΜ) testovanej látky, ktorá produkuje 50 % maximálnej inhibície.

Výsledky získané skúmaním niektorých zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke I.

Tabuľka I

Farmaceutické prípravky zahrnujúce zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podané ľuďom alebo zvieratám orálnou, rektálnou alebo parenterálnou cestou.

Účinné množstvo aktívnej zlúčeniny alebo jej farmaceutický použiteľnej soli môže byť stanovené podľa obvyklých faktorov, ako je stupeň stavu a hmotnosť cicavca vyžadujúceho liečbu.

Konvenčné excipienty sú také farmaceutický prijateľné organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné na parenterálne alebo enterálne použitie a ktoré škodlivo nereagujú s aktívnymi zlúčeninami.

Príkladmi takých nosičov sú voda, roztoky solí, alkoholy, polyetylénglykoly, polyhydroxyetoxylovaný ricínový olej, želatína, laktóza, stearát horečnatý, talok, kyselina kremičitá, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín, estery pentaerytritolu a mastných kyselín hydroxymetylcelulóza a polyvinylpyrolidón.

Farmaceutické prípravky môžu byť sterilizované a zmiešané, ak je to žiaduce, s pomocnými činidlami, ako sú mazadlá, konzervačné činidlá, stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre a farbiace činidlá a pod., ktoré nereagujú škodlivo s aktívnymi zlúčeninami.

Injektovateľné roztoky alebo suspenzie, výhodne vodné roztoky s aktívnou zlúčeninou rozpustenou v polyhydroxylovanom ricínovom oleji, sú zvlášť vhodné na parenterálne podanie.

Ampuly sú vhodné dávkové formy.

Tablety, dražé alebo kapsuly obsahujúce talok a/alebo nosiče alebo spojivá sú zvlášť vhodné na orálne podanie. Výhodnými nosičmi sú laktóza a/alebo kukuričný, a/alebo zemiakový škrob.

Sirupy, elixíry alebo pod. môžu byť použité v prípadoch, kde je požadované sladené vehikulum.

Obvykle sú zlúčeniny podľa vynálezu dávkované v jednotkovej dávkovej forme obsahujúcej 0,5 až 1000 mg aktívnej zložky spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom na jednotkovú dávku.

Dávka zlúčenín podľa vynálezu je 1 až 500 mg/deň, napríklad 50 až 100 mg na dávku pri podaní pacientom, napríklad ľuďom.

Typická tableta, ktorá sa môže pripraviť konvenčnými tabletovacími technikami zahrnuje:

Jadro:

Aktívna zlúčenina (ako voľná zlúčenina alebo jej soľ) 100 mg

Koloidný oxid kremičitý (AerosiÚ) 1,5 mg

Celulóza mikrokryštalická (AviceÚ)70 mg

Modifikovaná celulózová guma (Ac-Di-SoI^R) 7,5 mg Stearát horečnatý1 mg

Povlak:

HPMC približne9 mg *Mywacett^R 9-40 približne 0,9 mg *Acylovaný monoglycerid použitý ako plastifikátor na potiahnutie filmom.

Voľné zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré tvoria soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalických zemín môžu byť použité vo forme soli. Tieto soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalických zemín sú obvykle vytvorené reakciou zlúčeniny s ekvimolárnym množstvom alebo s prebytkom vybraného alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín ako hydroxidy, často a vhodne zmesou v prítomnosti neutrálneho rozpúšťadla, z ktorého môže byť soľ vyzrážaná alebo môže byť získaná iným vhodným spôsobom, napríklad odparením. Podávanie zlúčeniny podľa vynálezu je často výhodné vo forme soli alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín a je podávané orálne, rektálne alebo parenterálne vo forme farmaceutického prípravku spolu s farmaceutický prijateľným kvapalným alebo tuhým nosičom alebo riedidlom.

Zlúčeniny podľa vynálezu, spoločne s konvenčným adjuvantom, nosičom alebo riedidlom môžu byť spracované do farmaceutických prípravkov a ich dávkových foriem a tieto formy môžu byť použité v tuhej forme, ako tablety alebo plnené kapsuly alebo ako kvapaliny, ako roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo plnené kapsuly, všetky na orálne použitie alebo vo forme čapíkov pre rektálne použitie, alebo vo forme sterilných injektovateľných roztokov na parentálne (vrátane subkutánneho) použitie. Také farmaceutické prípravky a jednotkové dávkové formy zahrnujú obvyklé prímesy v obvyklých pomeroch s alebo bez ďalších aktívnych zlúčenín a tieto jednotkové formy môžu obsahovať účinné antagonistické množstvo AMPA aktívnej zložky úmerne s určitým rozsahom dennej dávky. Tablety obsahujúce 1 až 500 mg aktívnej zložky alebo výhodnejšie 10 až 200 mg na tabletu sú vhodné dávkové formy.

Následkom vysokého stupňa antagonistickej účinnosti AMPA a nízkej toxicity spolu predstavujúcej najvhodnejší terapeutický index, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podané subjektu, napríklad živému živočíchovi v prípade potreby takejto liečby, eliminácie, zmiernenia alebo zlepšenia indikácie, ktorá je citlivá na zmenu podmienok v AMPA receptore, napríklad sklerózy, Parkinsonizme, Alzheimerovej chorobe, Huntingtonovej chorobe, epilepsii, nedostatočnosti po ischémii, anoxii, hypoglykémii, poranení hlavy a miechy, psychóze, svalovej rigitide, emézii a analgézii, často výhodne vo forme soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalických zemín súčasne, simultánne alebo spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom, najmä a výhodne vo forme farmaceutického prípravku orálne, rektálne alebo parenterálne (vrátane subkutánne) v účinnom množstve.

Vhodné dávkové formy sú 1 až 500 mg denne, výhodne 10 až 200 mg denne, najmä však 50 až 100 mg denne, v závislosti od režimu podania, formy v ktorej sa podáva, indikácie proti ktorej je podanie určené, subjektu a telesnej hmotnosti a skúseností lekára alebo veterinára.

Takáto metóda liečby môže byť opísaná ako liečba indikácie spôsobenej hyperaktivitou excitačných neuroprenášačov a najmä AMPA receptorov v subjekte v prípade potreby, ktorá zahrnuje podanie účinného množstva AMPA antagonistickej zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli uvedenému subjektu.

Ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu na prípravu liečiva na liečbu indikácie spôsobenej alebo vzťahujúcej sa na hyperaktivitu excitačných neuroprenášačov a najmä AMPA receptorov v subjekte v prípade potreby.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

-[Etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-(4-metyl-2-fenyl-1H-imidazol-l-yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

a) 1 -Benzyloxy-3 -chlór-6-(4-mety 1-2-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)-7-trifluórmetylchinoxalin-2( 1 H)-ón, hydrochlorid

Roztok 20 % fosgénu v toluéne (18,2 ml, 35 mmol) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku l-benzyloxy-6-(4-metyl-2-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)-7-trifluórmetylchinoxalín-2,3( 1 H,4H)-diónu (8,8 g, 17,5 mmol) v 100 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a vyzrážaná tuhá látka sa izoluje filtráciou a premytím éterom sa získa 8,0 g (84 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

’H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,42 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,30 - 7,61 (m, 10H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).

b) l-Benzyloxy-3-hydrazíno-6-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazol-1 -yl)-7-trifluórmetylchinoxalin-2( 1 H)-ón

Zmes hydrochloridu l-benzyl-3-chlór-6-(4-metyl-2-feny 1-1 H-imidazol-1 -yl)-7-trifluórmety lchinoxalin-2( 1 H)-ónu (2,0 g, 3,6 mmol) a hydrazínhydrátu (0,74 g, 15 mmol) v 40 ml dichlórmetáne sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, potom sa odparí vo vákuu do sucha. Zvyšok sa rozotrie s vodou a získa sa 1,59 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 127 až 130 °C.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,21 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,27 (s, SH), 7,37 - 7,45 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H).

c) 1 -Benzyloxy-3-[2-[dietoxyfosforyi]acetyl]hydrazíno-6-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluórmetylchinoxalin-2(lH)-ón

Roztok (dietoxyfosforyl)acetylchloridu (0,67 g, 3,1 mmol) v 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku l-benzyloxy-3-hydrazino-6-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluórmetylchinoxalin-2(lHI)-ónu (1,52 g, 3,0 mmol) a suchému trietylamínu (0,43 ml, 3,1 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuránu.

Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa rozotrie s vodou a získa sa 1,8 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia > 90 °C (rozklad).

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,0 - 1,21 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,99 (d, 2H), 4,01 (kvínt., 4H), 5,40 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (s, 6H), 7,37 - 7,46 (m, 3H), 7,50 - 7,62 (m, 3H), 10,26 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H).

d) 3-[2-[(Dietoxyfosforyl)acetyl]hydrazíno]-l-hydroxy-6-(4-metyl-2-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)-7-trifluórmetylchinoxalin-2(lH)-ón

Suspenzia 1 -benzyloxy-3-[2-[dietoxyfosforyl]acetyl]hydrazíno-6-(4-mety 1-2-fenyl-1 H-imidazol-1 -y l)-7-trifluórmetylchinoxalin-2(lH)-ónu (1,8 g, 2,6 mmol) a 50 mg 5 % paládia na uhlíku v 50 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku 9 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou, filtrát sa odparí do sucha vo vákuu a zvyšok sa rozotrie s éterom a získa sa 1,51 g (97 %) zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia > 177 °C (rozklad).

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,10 - 1,22 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,98 (d, 2H), 4,00 (kvínt., 4H), 7,12 (s, 1 H), 7,18 - 7,30 (m, 5H), 7,31 (s, 1H), 7,92 - (s, 1H), 10,24 (s, 2H), 12,52 (š. s., 1H).

e) l-(Etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Roztok 3-[2-[(dietoxyfosforyl)acetyl]hydrazíno]-l-hydroxy-6-(4-metyl-2-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)-7-trifluórmetylchinoxalin-2(lH)-ónu (1,5 g, 2,5 mmol) a trifenylfosfmu (1,3 g, 5 mmol) v 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa mieša cez noc pri teplote 120 °C. Ochladená zmes sa filtruje a izolovaný produkt sa premyje éterom a získa sa 0,64 g (48 %) zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 303 až 308 °C.

‘H-NMR (DMSO-dg): δ 1,10 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,87 (kvínt, 2H), 2,72 - 3,10 (m, 2H), 4,31 (kvínt., 2H), 4,58 (dd, 2H (čiastočne zmenené)), 7,22 (s, 1H), 8,32 - (s, 1H), 9,00 (s, 1H).

Príklad 2

8-(4-Metyl-2-fenyl-1 H-imidazol-1 -yl) -1 -fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]-chinoxalin-4(5H)-ón

Brómtrimetylsilan (1 ml, 7 mmol) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku l-(etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ónu (500 mg, 0,94 mmol) v 20 ml suchého N,N-dimetylformamidu.

Roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu do sucha. Zvyšok sa rozotrie s 10 ml vody a vyzrážaná tuhá látka sa odfiltruje. Premytím malým množstvom vody a etanolu sa získa 0,45 g (95 %) čistej zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 321 -

- 325 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,35 - (s, 3H), 3,93 (d, 2H), 7,22 -

- 7,52 (m, 6H), 7,74 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).

Príklad 3

-(Etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-(2-etyl-4-metyl-1 H-imidazol-l-yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 1-benzyloxy-6-(2-etyl-4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-7-trifluórmetylchinoxalín-2,3(lH,4H)-diónu analogickým spôsobom, ako je opísané v príklade 1 s tým, že sa konečný produkt (teoreticky 10,8 mmol) spracuje nasledujúcim spôsobom. K ochladenému roztoku sa pridá 100 ml dichlórmetánu a 100 ml éteru. Vyzrážaná tuhá látka sa izoluje filtráciou a extrahuje sa vriacou vodou (2 x 100 ml). Vodná fáza sa koncentruje na približne 100 ml a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Vzniknutá zrazenina sa izoluje filtráciou a po vysušení sa získa 0,90 g (17 %) zlúčeniny uvedenej v názve. ‘H-NMR (CF3COOD): δ 1,38 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,51 (kvínt., 2H), 3,97 (d, 2H), 7,12 (s, 1 H), 7,14 - 7,45 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 8,62 - (s, 1H), 12,4 (s, 1H).

Príklad 4

8-(2-Etyl-4-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)-1 -fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa získa z 1 -(etoxyhydroxyfosforylmetyl-8-(2-etyl-4-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ónu (870 mg, 1,8 mmol) spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 2. Výťažok: 710 mg (86 %), teplota topenia > 300 °C.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,10 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,27 -

- 2,77 (m, 2H), 3,62 - 3,95 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), MS [FAB]: m/e 457 (MH⁴). (C₁₇H₁₆N₆F₃O₄P. 1/2 H₂O)

Vypočítané: C 43,88 % H 3,68 % N 18,06 Nájdené: C 44,07 % H 3,56 % N 18,02

Príklad 5

8-Morfolíno-1 -fosfonometyl-7-trifluórmetyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

a) 1 -(Etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-morfolíno-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa získa z l-(benzyloxy-6-morfolíno-7-trifluórmetylchinoxalín-2,3(lH,4H)-diónu spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 1 s tým, že konečný produkt sa izoluje nasledujúcim spôsobom. Zmes sa odparí a zvyšok sa vezme v zmesi 200 ml dichlórmetánu a 50 ml chloroformu. Vzniknutý’ roztok sa extrahuje vodou (6 x 100 ml) a vodný roztok sa odparí do sucha za zníženého tlaku azeotropickou destiláciou s 1-propanolom a získa sa surový produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.

b) 8-Morfolíno-l-fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa získa zo surového 1-(etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-morfolíno-7-trifluormetyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ónu spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 2. Teplota topenia > 300 °C rozklad (etanol).

‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,9 - 3,03 (m, 4H), 3,66 - 3,78 (m, 4H), 3,98 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).

Príklad 6 8-Morfolíno-l-(l-fosfonoetyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazo1 o[4,3-a] chinoxalin-4(5 H)-ón

a) l-(l-(Etoxyhydroxyfosforyl)etyl)-8-morfolíno-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 1-benzyloxy-6-morfolíno-7-trifluórmetylchinoxalín-2,3,( 1 H,4H)-diónu spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 5 s tým, že sa použije 2-(dietoxyfosforyl)propionylchlorid namiesto (dietoxyfosforyl)acetylchloridu. Surový produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

b) 8-Morfolíno-l-(l-fosfonoetyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo surového 1 -(1 -(etoxyhydroxyfosfory l)etyl)-8-morfolíno-7-trifluórmetyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ónu spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 2 s tým, že konečný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Teplota topenia > 300 °C (rozklad).

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,73 (dd, 3H), 2,87 - 3,02 (m, 4H), 3,68 - 3,78 (m, 4H), 4,11 - 4,38 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).

Príklad 7 8-Piperidíno-l-fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

a) 1 -(Etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-piperidíno-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 1-benzyloxy-6-piperidíno-7-trifluórmetylchinoxalín-2,3(lH,4H)-diónu spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 3 s tým, že surový produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

b) 8-Piperidíno-l-fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z l-(etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-piperidíno-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ónu spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 2.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,48 - 1,72 (m, 6H), 2,83 - 2,98 (m, 4H), 3,90 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).

Príklad 8

-(2-Etoxykarbonyletyl)-8-morfolíno-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 1-benzyloxy-6-morfolíno-7-trifluórmetylchinoxalín-2,3(lH,4H)-diónu a etylsukcinylchloridu spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 1 s tým, že konečný produkt sa spracuje nasledujúcim spôsobom. Ochladená zmes sa odparí do sucha vo vákuu a čistí sa sekundovou chromatografiou a následne dichlórmatánom a etylacetátom. Rozotrením s éterom sa získa čistý produkt, s teplotou topenia 204 až 210 °C. 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,22 (t, 3H), 2,88 - 3,00 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,61 - 3,82 (m, 6H), 4,12 (q, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,2 (š. s, 1H).

Príklad 9 l-(2-Karboxyletyl)-8-morfolíno-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón

Suspenzia 1 -(2-etoxykarbonyletyl)-8-morfolíno-7-trifluoŕmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ónu (365 mg, 0,83 mmol) v 10 ml 2N hydroxidu draselného sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín.

Vzniknutý roztok sa filtruje a filtrát sa okyslí 4M kyselinou chlorovodíkovou a získa sa zrazenina. Produkt sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a po vysušení sa získa zlúčenina uvedená v názve, s teplotou topenia 170 až 176 °C.

'H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,88 - 3,02 (m, 6H), 3,67 (t, 2H), 3,68 - 3.80 (m, 4H). 7,71 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,26 (š. s, 1H).

Claims

1. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinónová zlúčenina všeobecného vzorca (I) v ktorom R¹ znamená POX'X alebo priamy alebo rozvetvený C₁₆-alkyl substituovaný COX' alebo POX'X a X' a X znamenajú nezávisle hydroxy alebo C_b6-alkoxy a

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle vodík, C^-alkyl, halogén, NH2, NOj, CN, CF3, SO.NY'Y, COZ¹, kde Z' znamená ΝΥΎ alebo Cj.s-alkyl a Y' a Y znamenajú nezávisle vodík alebo C^-alkyl, triazolyl, imidazolyl, piperidín, piperazinyl, morfolín, tiomorfolín, pričom piperazinylové, triazolylové alebo imidazolylové kruhy sú prípadne substituované jedným alebo viacerými fenylmi alebo C^-alkylmi a fenyl je prípadne substituovaný C].₆-alkoxy a jeden z

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ je triazolyl, imidazolyl, piperidín, piperazinyl, morfolín, tiomorfolín, pričom kruhy sú prípadne substituované jedným alebo viacerými fenylmi alebo C_M-alkylom a fenyl je prípadne substituovaný C_l.₆-alkoxylom a ich farmaceutický prijateľné soli.

2. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinónovázlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ znamená Cj.₆-alkyl substituovaný COX' alebo POX’X.

3. [l,2,4]Triazolof4,3-a]chinoxalinónová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle vodík, chlór, NO₂, CN, CF₃, piperidín, morfolín, tiomorfolín, piperazinyl, piperazinyl substituovaný metylom, fenylom alebo metoxyfenylom, triazolyl disubstituovaný metylom, imidazolyl disubstituovaný metylom, etylom alebo fenylom.

4. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinônová zlúčenina podľa nároku 3, kde R⁶ a R⁹ znamenajú vodík.

5. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinónová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 4, ktorou je

1 -[etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-(4-metyI-2-fenyl-1H-imidazol-l-yl)-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

8-(4-metyl-2-fenyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, l-(etoxyhydroxyfosforylmetyl)-8-(2-etyl-4-metyl-lH-imídazol-1 -yl)-7-trifluórmetyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

8-(2-etyl-4-metyl-lH-imidazol-l-yl)-l-fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, 8-morfolíno-1 -fosfonometyl-7-trifluórmetyl[l ,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

8-morfolíno-1 -(1 -fosfonometyl-7-trifluórmetyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

8-piperidíno-1 -fosfonometyl-7-trifluórmetyl [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón,

1 -(2-etoxykarbony 1 ety l)-8-morfolíno-7-trifluórmetyl[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalin-4(5H)-ón, l-(2-karboxyetyl)-8-morfolíno-7-trifluórmetyl[l,2,4]triazolo[4,3 -a] chinoxalin-4(5H)-ón.

6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako aktívnu zložku obsahuje akúkoľvek [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinónovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, v y značujúci sa tým, že je vo forme dávkovej jednotky obsahujúcej 10 až 200 mg aktívnej zlúčeniny.

8. [l,2,4]Triazolo[4,3-a]chinoxalinónové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.

9. Použitie [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinónovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečbu indikácie spojenej s hyperaktivitou excitačných neuroprenášačov, najmä mozgovej ischémie.

10. Farmaceutický prostriedok vhodný na liečbu indikácie vzťahujúcej sa na hyperaktivitu excitačných neuroprenášačov, vyznačujúci sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinónovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

11. Spôsob prípravy [l,2,4]triazolo[4,3-a]chinoxalinónových zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje

a) alkyláciu zlúčeniny vzorca (II) v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam s benzylhalogenidom za vzniku zlúčeniny vzorca (III) v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a halogenáciou zlúčeniny vzorca (III) za vzniku zlúčeniny vzorca (IV) (IV), v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a Q znamená Br, CI alebo I a reakciou zlúčeniny vzorca (IV) s hydrazinom za vzniku zlúčeniny vzorca (V) v ktorej R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a následnú hydrogenolýzu zlúčeniny vzorca (VII) za vzniku zlúčeniny vzorca (VIII) kde R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú význam uvedený, pričom nasleduje termálna cyklizácia a simultánna deoxygenácia zlúčeniny VIII za vzniku zlúčeniny vzorca (I), v ktorej X' a X znamenajú nezávisle hydroxyskupinu alebo C|.₆-alkoxyskupinu, alebo

b) reakciou zlúčeniny vzorca (IX) (IX), v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a Q znamená Br, CI alebo I so zlúčeninou vzorca (VI)

R'-COCl (VI), v ktorom R¹ má význam uvedený, kde X' a X znamenajú C^-alkoxy, za vzniku zlúčeniny vzorca (XI) v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a acyláciou zlúčeniny vzorca (V) s acylchloridom vzorca (VI)

R¹ -COC1 (VI), v ktorom R¹ má uvedený význam pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde X' a X znamenajú C|.₆-a)koxy, za vzniku zlúčeniny vzorca (VII) v ktorej R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a Q znamená Br, CI alebo I a potom sa vykoná cyklizácia zlúčeniny vzorca (XI) nasledovaná hydrolýzou alebo simul(XI), tánna cyklizácia a hydrolýza zlúčeniny vzorca (XI) za vzniku zlúčeniny vzorca (I), v ktorej X' a X znamenajú nezávisle hydroxyskupinu alebo Ci_₆-alkoxyskupinu, alebo

c) substitúciou zlúčeniny vzorca (XII)

r’ rAr 7_X R ^XZ R (ΧΠ),

(XV), v ktorej R⁶, R', R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a Z znamená buď halogén alebo C,.₆-alkoxyskupinu s mono-, di- alebo trimetoxysubstituovaným benzylamínom za vzniku zlúčeniny vzorca (XIII) v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a V a V znamenajú nezávisle vodík alebo metoxyskupinu, ďalej halogenáciu zlúčeniny vzorca (XV) a reakciu vzniknutej zlúčeniny s hydrazínom a následnú acyláciu s acetyl chloridom vzorca (VI), ako je definované, cyklizáciou za vzniku zlúčeniny vzorca (XVI) (XIII), v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a V a V znamenajú nezávisle vodík alebo metoxyskupinu, reakciu zlúčeniny vzorca (XIII) s etyloxalylchloridom za vzniku zlúčeniny vzorca (XIV)

V ' (xiv), v ktorej R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a V a V znamenajú nezávisle vodík alebo metoxyskupinu a potom buď hydrogenáciou zlúčeniny vzorca (XIV) za vzniku medziproduktu cyklizovanej N-hydroxyzlúčeniny nasledovanej deoxygenáciou alebo cyklizáciou uskutočňovanou hydrogenáciou za vzniku zlúčeniny vzorca (XV)

V · (xvi), v ktorej R¹, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ majú uvedený význam a V a V znamenajú nezávisle vodík alebo metoxyskupinu a nakoniec hydrolýzu za vzniku zlúčeniny vzorca (I), kde X' a X znamenajú nezávisle vodík alebo C^alkoxyskupinu, alebo

d) hydrolýzou zlúčeniny vzorca (I), v ktorej X' a X” znamenajú Ci_₆alkoxyskupinu s vodnou zásadou za vzniku zlúčeniny vzorca (I), kde X¹ znamená hydroxyskupinu a X znamená C^alkoxyskupinu alebo

e) reakciou zlúčeniny vzorca (I), kde X’ znamená hydroxyskupinu alebo C₁₆alkoxyskupinu a X znamená C, _fjalkoxyskupinu, s halogéntrimetylsilanom za vzniku zlúčeniny vzorca (I). v ktorej X' a X znamenajú hydroxyskupinu.