PL101143B1 - Sposob wytwarzania pochodnych 4-amino-trans-dekahydrochinoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 4-amino-trans-dekahydrochinoliny o ogólnym wzorze ii, w którym R1 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub grupe alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla; nizsza grupe dwu- alkdloaiminowa taka jak dwumetyl©aminowa; na¬ sycona grupe heterocykliczna taka jak grupa piro- lidynowa, piperydynowa lub imorfolinowa; ewentu¬ alnie podstawiona grupe fenolowa lub nienasycona Igrupe heterocykliczna, taka jak grupa fenylowa lulb pirydylowa; R2 oznacza prosty lub rozgalezio¬ ny rodndk alkilowy o 1—4 atomach wegla; ewentu¬ alnie pods,tawiona grupe fenylowa; grupe na!fitylo¬ wa; nienasycona grupe heterocykliczna taka jak 4*rupa pirydylowa, tienyiowa, metylotienylowa, fu- rylowa lub pirymidynyIowa; grupe aryloalkilowa, toka jak grupa benzylowa, fenetylowa, cynamylo- iwa lub fenylopropylowa; lub grupe alicykliczna (taka jak grupa cykloheksylowa, a R3 oznacza gru¬ pe furyloWa podstawiona niziszym alkilem, taka jak .grupa 2-imetylofurylowa; grupe arylowóalkilowa, taka jak grupa benzylowa, fenetylowa, cynamylo- wa lub fenylopropylowa; llub grupe o wzorze 2, w którym A oznacza prosty lulb rozgaleziony rodnik aflkilenowy; Y oznacza atom Itlenu lub siarki, grupe karbonylowa, kanbonylohydroksyiminowa, karbony- lohydrazynowa lub sulfotlenkowa, lub grupe o wzorze 3, R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja .atom wodoru, atom chlorowca, n|p. fluoru, chloru lulb bromu, grupe metylowa, metoksylowa lub acetylowa; n oznacza 0 lub liczbe calkowita 1—4, przy czym gdy n oznacza 0, wówczas Y oznacza grupe karbonylowa oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami.

Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy, grupe alko- ksylowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylo¬ wa lub nienasycona grupe heterocykliczna wytwa¬ rza sie, ogrzewajac w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna 4-aimino-transHdekahydrochino- line o ogólnym wzorze 4, w którym R2 i R8 maja poprzednio podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzo¬ rze R^/O/Cl, w którym R1 ima poprzednio podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci zasady, takiej jak n|p. trójetyloaimina, trójmetyloamina lub piry¬ dyna, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym takim jak np. dwuchloroetan, chlorek metylenu, benzen lulb toluen.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rod¬ nik alkilowy, ewentualnie podstawiona grupe fe¬ nylowa lub nienasycona grujpe heterocykliczna mozna wytwarzac w sposób alternatywny, ogrze¬ wajac zwiazek o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze R^CO.O.COil1, w którym R* ima poprzednio po¬ dane znaczenie, ewentualnie w obecnosci kwasu takiego jak n,p. kwas p-toluenosulfonowy lub kwas siarkowy, przy czym ogrzewanie korzystnie prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika organi¬ cznego takiego jak np. dwuchloroetan, chlorek me¬ tylenu, benzen lub toluen. 101 143101 143 Zwiazki o wzorze 1, w których R1 oznacza nizsza grupe dwualkiloaffninowa lub nasycona grupe he¬ terocykliczna mozna wytwarzac, poddajac zwiazek o wzorze 4 reakcji z fosgenem, ewentualnie w obec¬ nosci zasady, takiej jak np. trójetyloamina lub pi¬ rydyna, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak np. toluen, i wytwarzajac zwiazek o wzorze 5, który nastepnie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1!! w którym R1 ma poprzed¬ nio podane znaczenie, przy czym reakcje korzy¬ stnie prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpu¬ szczalnika organicznego, takiego jak np. benzen.

Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w zna- |TS3r §ipósóT5 lv "odpowiednie farmaceutycznie dopu- ; szczalhe sole" arMycyjne z kwasami, dzialajac na * nie odpowiednim kwasem.

, Zwiaiifi o.wzorze 4 wytwarza sie, poddajac reak- ^ cji 4-aminb-trar4-dekahydrochinoliine o ogólnym wzorze 6, w którym R2 ma poprzednio podane znaczenie, z chldrowcozwiazkiem o wzorze Hal.R8, w kitórym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu a- R8 ima poprzednio podane znaczenie. Reak¬ cje korzystnie prowadzi sie w srodowisku ciek¬ lym, które stanowi obojetny rozpuszczalnik orga¬ niczny, taki jak np. benzen, toluen, ksylen, dwu- chloroetan lub czterowodorofuran, lub w srodo¬ wisku alkoholowym, np. w butanolu lub w wod¬ nym roztworze etanolu, albo w ketonie, np. w acetonie lub w ketonie metylowoetylowym, i w obecnosci akceptora kwasu, korzystnie weglanu metalu alkalicznego, np. weglanu potafeu lub sodu.

Reakcje mozna przyspieszyc niewielkim dodatkiem jodku potasu i korzystnie prowadzi sie ja w wa¬ runkach wrzenia cieklego medium pod chlodnica zwrotna.

Zwiazki o wzorze HaljR8 Sa zwiazkami znanymi a zwiazki o wzorze 6 wytwarza isde, poddajac zna¬ ny zwiazek, 4-fceto-trans-dekahydrochinoline w obecnosci katalizatora takiego jak np. kwas p-to- luenosultfohowy, eterat trójfluorku boru, chlorek cynku, lub czterochlorek tytanu, korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak n!p. heksan, benzen lub toluen, w warunkach wrze¬ nia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, z ami¬ na o ogólnym wzorze R*-NH2, w którym R2 ma poprzednio podane znaczenie i usuwajac wode, powstajaca podczas reakcji na drodze destylacji azeotropowej.

Opisany sjposójb wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 6 daje produkt w gostaci mieszaniny izome¬ rów aksjalnych i ekwatorialnych. Mieszanine te imozna rozdzielic na dwie frakcje, wykorzystujac róznice w rozpuszczalnosci chlorowodorków tych Izomerów w wodnym roztworze o pH 3 lub na drodze chromatografii. Tym samym zwiazki o wzorze 1 i 4 mozna otrzymywac albo w postaci mie¬ szaniny ich izomerów aksjalnych i ekwatorialnych lub tez w postaci izomeru aksjalnego lub ekwa- torialnego. Dotychczas jednak nie udalo sie usta¬ lic, czy frakcje nierozpuszczalna w wodzie o pH 3 stanowi izomer aksjalny czy ekwatorialny lub ewentualnie mieszanina obu ^tych izomerów. Po¬ dobnie nie udalo sie to z frakcja rozpuszczalna w •wodzie. W zwiazku z tym, stosowane w opisie okreslenie „postac a" oznacza zwiazek o wzorze 6, którego wspólczynnik rozdzialu w pobranej prób¬ ce poddawanej chromatografii cienkowarstwowej jest mniejszy niz wspólczynnik rozdzialu odpo¬ wiedniego izomeru zwiazku o wzorze 6, oznaczo- nego dalej jako „postac b".

Wyniki rozdzialu próbki metoda chromatografii cienkowarstwowej przedstawiono na rysunku na fig. 1. Chromatografie próbki prowadzi sie w nastepujacych warunkach: io Nosnik — zel krzemionkowy Silicagel 60 F.254 produkcji firmy Merck. Grubosc nosnika 0,25 mm.

Rozpuszczalnik rozwlijajacy i nasycajacy (w atmo¬ sferze amoniaku).. — heksan — 80 ml, propanol — 20 ml — wznoszenie — (13 cm —. osad 200 /ug (roztwór chloroformowy) — wywolywanie — promieniowanie ultrafioletowe 2540 A w parach jodu.

Na fig. 1 plamka 1 oznacza postac a, a plamka 2 postac b 4-fenyloamino-trans-dekahydrochino- liny.

Okresleniem „postac a" i „postac fo" oznacza sie takze w opisie odpowiednie izomery zwiazków o wzorze 4 i 1 wytworzonych z wyjsciowego zwiaz¬ ku o wzorze 6 w „postaci a" lub „postaci b". W zwiazku z tym opisany poprzednio sposób wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1, wychodzac ze zwiaz¬ ków o wzorze 6, stosowanych jako produkty wyjs- 80 cipwe, odnosi sie równiez do „postaci a" i „po¬ staci b" zwiazków o wzorze 6, z których wytwa¬ rza sie odpowiednie izomery zwiazków o wzorze 1.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja korzystne wlasciwosci farmakologiczne zwlaszcza niektóre z nich wykazuja silne dzia¬ lanie znieczulajace, pozbawione efektów ubocznych wykazywanych przez morfine. Czyni to te zwiaz- bd bardzo przydatnymi do leczenia bólu.

Stosowanie zwiazków o wzorze 1 wytworzonych 40 sposobem wedlug wynalazku przez podawanie skutecznie dzialajacej ilosci odjpowiedniego zwiaz~ ku p wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem stanowi sposób zwalczania bólu. 45 Srodki przeciwbólowe usuwaja ból dzialajac centralnie na osrodki odczuwania bólu bez zakló¬ cania swiadomosci lub zmiany innych warunków czucia. x Srodki, stosowane do usmierzania s^mptonów so bólu dla wygody, klasyfikuje sie w dwóch ogól¬ nych grupach.

Grupa pierwsza obejmuje narkotyczne srodki znieczulajace, takie jak pochodne op/ium. Wsród nich najwieksze znaczenie lecznicze ma morfina, 55 posiadajaca liczne korzystne wlasciwosci, wsród których jedna z najwazniejszych jest dzialanie przeciwbólowe. Zaden inny lek nie jest tak pow¬ szechnie stosowany do przynoszenia ulgi w przy¬ padku silnego bólu. Niestety morfina powodujje 60 euforie, wywoluje nalóg i utrudnia oddychanie.

Jesli morfine lufo pokrewny zwiazek podaje cie w ciagu dlugiego czasu, rozwija sie tolerancja na dzialanie przeciwbólowe, tak, ze aby uzyskac rów¬ nowazne zlagodzenie bólu nalezy okresowo zwiek-, 65 szac dawke. Dlatego uwaza sie, ze nie nalezy sto-101143 sowac imorfiny i jej pochodnych tam, gdzie wy¬ starczaja inne srodki przeciwbólowe.

Zwiazki wedlug wynalazku posiadaja dzialanie przeciwbólowe i sa calkowicie pozbawione efek¬ tów ubocznych wywolanych przez morfine, mozna je wiec zalecac do stosowania w liczniejszych przypadkach niz pochodne morJiny.

Grupa druga obejmuje nienarkotyczne srodki przeciwbólowe, takie jak np« pochodne salicylowe.

Sa one zwykle mniej aktywne niz narkotyczne srodka" przeciwbólowe, nie utrudniaja jednak od¬ dychania i nie powoduja wcale lulb prawie wcale nalogu.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja wiele zalet w porównaniu z 'wiek¬ szoscia zwykle stosowanych, nie narkotycznych srodków przeciwbólowych. Ponadto, niektóre zwia¬ zki o wzorze 1 posiadaja bardzo korzystne dzia¬ lanie farmakologiczne w leczeniu zaburzen ukladu serccwo-naczyniowego, przejawiajacych s\a wy¬ sokim cisnieniem krwi.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna wiec stosowac do leczenia patologicznych zaburzen cisnienia tetniczego a zwlaszcza nadcis¬ nienia u pacjentów wymagajacych takiego lecze¬ nia, podajac im co najmniej jeden odpowiedni zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem.

Znane sa liczne odmiany choroby nadbisnienio- wej, nie znaleziono jednak dotychczas uniwersal¬ nego leku do zwalczania róznych odmian tej cho¬ roby. Poszczególne przypadki róznia sie znacznie wrazliwoscia na dzialanie róznych leków.

Znanych jest wiec wiele srodków do leczenia nadcisnienia, stosowanych w przypadku róznych odmian tej choroby. Niektóre z nich wywieraja dzialanie na zwoje mózgowe, przerywajac wzmo¬ zone napiecie ukladu wspólczulnego, powodujac tym samym relaksacje scianek naczyn krwionos¬ nych. Inne sposród nich charakteryzuja sie ra¬ czej waskim marginesem pomiedzy dawka o dzia¬ laniu terapeutycznym i toksycznym.

Wiadomo wreszcie, ze pewne srodki przeciw- nadcisnieniowe wywoluja tak nagle i gwaltowne obnizenie cisnienia, ze kontrolowanie ich dziala¬ nia jest bardzo trudne.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku nie wykazuja tych wad. W celu wykazania ich dzialania przeciwbólowego i przeciwnadoisnienio- wego, przeprowadzono nastepujace próby.

Próby dzialania przeciwbólowego. Stwierdzono, ze szczególnie korzystne dzialanie przeciwbólowe wskazuja nastepujace zwiazki o wzorze 1: 4n[(N-fenylo - N - acetylo)amiino]-l-{3^(4-fluoro- l>enzoilo)propylo] - trans - dekahydrochinolina 4-[(N-fenylo - N - butyrylo)aminol-l-i[3-(4-fluo- orobenzoilo)propylo] - trans - dekahydrochinolina (zwiazek B), 4-[(N-fenylo - N - butyrylo)amino]-l-[3^4-fluo- TobenzoHo)propyIp] - trans - dekahydrochinoilina i4-<[(N-fenyio - N - waIeryiq)amino]-l-{3-(4-£fIu- orobenzoilo>propylo] - trans - dekahydrochinolina (zwiazek D), 6 4-[(N-4^metoksyfenylo - N - propionylo)amino]- -l-:t3-(4-fluorobenzoilo>propylo] - trans - dekahy¬ drochinolina (zwiazek E).

Pierwsza próbe prowadzono sposobem opisanym przez Kostera (Fed. Proc. 18,412,1059) na partiach myszy, pozbawionych pokarmu w ciagu 18 go¬ dzin. Kazdej partii zwierzat, za wyjatkiem zwie¬ rzat kontrolnych podawano dozoladkowo dawke badanego zwiazku tak, ze kazda partia otrzymy- io wala dawke wieksza niz partia poprzednia. 30 mi¬ nut po podaniu zwiazku zwierzetom z kazdej partii jak równiez zwierzatom kontrolnym podawano dootrzewniowo 0$ ml 0,25°/* roztworu kwasu octo¬ wego na 10 g ciezaru ciala. W ciagu 20 minut po Wstrzyknieciu kwasu octowego notowano liczne charakterystyczne skrecania sie zwierzat. Brak skrecania sie zwierzecia wskazuje, ze znajduje sie ono pod wplywem srodka przeciwbólowego. f W tablicy I podano dawki AD50 badanych zwiaz- ków, tj. dawke badanego zwiazku powodujaca znieczulenie u polowy badanych zwierzat.

Tablica I Zwiazek A B C D E AD50 mg/kg 38 . 25 55 Przeprowadzono te sama próbe, stosujac 5 zna¬ nych srodków przeciwbólowych. Otrzymane wy¬ niki przedstawiono w tablicy II.

Tablica II 1 Zwiazek 1 Kwas acetylosalicy¬ lowy Antypiryna Fenacetyna Glafenina | Pentazocyna AD50 mg/kg 150 120 . 160 . • ¦ 110 45 Druga próbe prowadzi sie sposobem opisanym przez Nilsena (Acta Phanmacol. et. ,toxicol. T8,10, 50 1961) na partiach skladajacych sie z 10 myszy.

Zwierzeta podlaczono do zródla pradu elektrycz¬ nego za pomoca dwóch elektrod umieszczonych w ogonie. Okresla sie napiecie progowe^tlj. minimal¬ ne napiecie, fotóre w przypadku dwóch kolejnych 55 wstrzasów powoduje co najmniej jeden pisk zwie¬ rzecia. Nastepnie zwierzetom podaje sie dozolad¬ kowo badany zwiazek. W róznym okresie czasu po podaniu badanego zwiazku zwierzeta poddaje sie czterem kolejnymwstrzasom okreslonym wczes- 60 niej napieciem progowym. Zwierzeta, które nie piszcza po zadnym* ze wstrzasów uwaza sie za po¬ zostajace pod wplywem srocfea przeciwbólowego.

Ustalone w tej próbie dawki AD50, okreslajaca dawke badanego zwiazku, po ifctótej nie plfczczy po- 65 lowa badanych zwierzat podano w taWky III.101 143 Tablica III Zwiazek A B C AD50 mg/kg 110 70 Ta sama próbe prowadzi sie stosujac trzy zna¬ ne srodki przeciwbólowe. Otrzymane wyniki po¬ dano w tablicy IV.

Tablica IV 1 Zwiazek | AD50 mg/kg Kwas acetylosalicylowy Antypiryna Fenacetyna 1 100 400 450 Dalsze próby farmakologiczne prowadzi sie w celu ustalenia dzialania przeciwbólowego korzyst¬ nego zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wy¬ nalazku, tj. zwiazku B.

Pierwsza próbe prowadzi sie opisanym poprzed¬ nio sposobem Kostera, stosujac podskórna iniekcje badanego zwiazku. Zwiazek B porównuje sie z dwoma najwazniejszymi srodkami przeciwbólowy¬ mi otrzymujac wyniki przedstawione w tablicy V.

Tablica V Zwiazek B Pethidiine Pentazocine AD50 mg/kg | 2 7 Druga próbe prowadzi sie opisanym poprzednio sposobem Nilsena, stosujac podskórna iniekcje ba¬ danego zwiazku. •Zwiazek J3 porównuje sie z Pet¬ hidine i Pentazocine, dwoma znanymi srodkami przeciwbólowymi otrzymujac wyniki przedstawio¬ ne w (tablicy VI.

Tablica VI Zwiazek B Pethidine Pentazocine AD50 mg/kg 4 7 12 Trzecia próbe prowadzi siie sposobem opisanym przez Siegmunda i innych (Proc. Sec. Exp. Biol.

Med. 95,720,1957) na partiach skladajacych sie z sameów imyszy. U zwierzat wywoluje sie typowy zespól przez dootrzewniowa iniekcje 0,25 ml 0,02?/o wodnego roztworu 2-fenylobenzochimonu-l,4. Ze¬ spól ten charaktryzuje sie okresowymi skurczami brzucha, skrecaniem i obracaniem tulowia i wy¬ ciaganiem tylnych konczyn. Notuje sie Mosc ru¬ chów wystepujacych w ciagu 30 minut, poczyna¬ jac od pietnastej minuty od chwiM iniekcji fenylo- benzochinonu.

Badany zwiazek wstrzykuje sie na 30 minut przed iniekcja fenylobenzochinonu, tak aby kazda 40 45 55 60 65 8 kolejna partia zwierzat otrzymywala wyzsza daw¬ ke badanego zwiazku niz partia poprzednia, przy czym partia kontrolna zwierzat otrzymuje tylko fenylobenzochinon.

Okresla sie wskaznik AD50, to znaczy dawke zwiazku który co najmniej o polowe zmniejsza ilosc skretów u polowy zwierzat, w porównania do ilosci skretów obserwowanych zwierzat gru¬ py kontrolnej. Otrzymane wyniki podano w tab¬ licy VII.

Tablica VII Zwiazek B Kwas acetylosalicylowa Antypirina Fenacetyna Glafenina AD50 mg/kg | 7 50 100 80 325 .Czwarta próbe prowadzi sie sposobem opisanym przez Charliera i innych (Aren. int. Pharmacodyn. 13(4,306,1961) na partiach skladajacych sie z 10 szczurów* zwierzeta podlacza sie do zródla pradu elektry¬ cznego za pomoca dwóch elektrod, z których jed¬ na umocowana jest na ogonie a druga umieszcza sie w odbytnicy. Dla kazdego szczura okresla sie naciecie progowe, przepuszczajac prad o napieciu 2V i zwiekszajac napiecie skokowo co IV do czasu az zwierze zapiszczy. Te próbe kontrolna powtarza sie trzykrotnie w odstepach pietnastu minut. Na¬ stepnie zwierzetom podaje sie dozoladkowo bada¬ ny zwiazek i notuje sie co 10 minut w ciagu 2 go¬ dzin napiecie wywolujac pisk zwierzat, poczynajac od napiecia progowego.

Otrzymane wyniki notuje sie w skali Wintera i Flatakera, (J. Pharmacol. Exjp. Therap. 98, 305, 1950) a ustalone wskazniki AD50 podano w tab¬ licy VIII.

Tablica Zwiazek B Kwas acetylosalicylowy Antypiryna Fenacetyna Pethidine VIII AD50 mg/kg | 1300 500 750 50 Wreszcie, prowadzi sie próbe sposobem olpisanyni pirzez D'Amour i Smitha (J. Pharnu Exp.

Ther. 72, 74. 1941) na partiach z TO saimców Szczu¬ rów, kazdy o ciezarze okolo 200 g.

Swiatlo zarówki grzejnej o mocy 300 W ognis¬ kuje sie na czulbku ogona szczura w takiej odle¬ glosci aby po 4 do 6 sekundach naswietlania uzy¬ skac typowe drgawki ogona. Zwierzetom, oprócz partii kontrolnej, podaje isie podskórnie badany zwiazek, i notuje sie czas uplywajacy od poczatku naswietlania do pierwszej reakcji zwierzecia (czas reakcji), porównujac go z czasem reakcji zwierzat kontrolnych. Otrzymane wartosci AD50 podano w tablicy IX.101 9 Tablica IX ] Zwiazek B | Pethidine j Pentazocine '.

AD50 mg/kg 2.5 ,5 3,5 | Powyzsze próby wskazuja, ze zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku posiadaja da- 10 ..leko lepsze wlasciwosci znieczulajace niz znane srodki przeciwbólowe.

Badanie dzialania przeciwnadcisnieniowego.

Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe .alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozgalezio- 15 nyim posiadaja silne dzialanie przeciwnadcisnienio- we co powodulje, ze sa one przydatne ido leczenia nadcisnienia u ludzi.

Sposród zwiafeków o wzorze 1 korzystne dziala¬ cie przeciiwinadcisnieniowe wykazuje 4H[(N-fenylo- 20 -N-karboetoksy)amino] - l-[3-(4-fluorobenzoilo(pro- pylo]-tran«-dekahydro(Mnolina (zwiazek F).

W celu wykazania dzialania przeciwnadcisnienio¬ wego zwiazku F, prowadzi sie nastepujalca próbe farmakologiczna sposobem opisanym przez Chamo- 25 -to i Aoki (Jap. Circul. J. i27, '2812, 1063), uzywajac do prób samców szczurów nalezacych do rasy specjalnie hodowanej tak, aby uzyskac zwierzeta w wieku 10 tygodni i o cisnieniu krwi okolo 180 mmHg. 30 Próby dzieli sie na dwie serie. W pierwszej serM prób kazdemu zwierzeciu podaje sie dozoladkowo jedna pojedyncza dawke badanego zwiazku i mie¬ rzy sie cisnienie krwi co godzine w ciagu 6 go- -dzin od chwilli podania badanego zwiazku. W dru¬ giej serii prób, badany zwiazek podaje sie do¬ zoladkowo w ciagu jedenastu kolejnych'dni i co¬ dziennie w ciagu itego okresu czasu mierzy sie cisnienie tetnicze. W pierwszej serii prób ilosc ba¬ danego zwiazku podawanego róznym zwierzetom jest zmienna. Otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy X.

Tablica X 1 j Sposób A podawania i Dawka poje- 1 dyncza 1 Dawka dzien- i na (11 dni) Dawka mg/kg ' Maksymalny spadek cisnienia tetniczego (mm Hg) 27 44 29 Moment maksymalne¬ go spadku cisnienia tetniczego 3 godziny 4 godziny 8 dni | Wyniki te wskazuja, ze zwiazek F ma silne dzialanie przeciwnadcisnieniowe.

BU Badanie toksycznosci ostrej. Próby toksycznosci ostrej prowadzi sie na szczurach i myszach, które po podaniu jednej, pojedynczej dawki badanego zwiazku obserwuje sie w ciagu 112 dni. Otrzymuje :sie nastepujace wyniki podane w tablicy XI. 65 Tablica Xl Zwiazek B Zwiazek F Zwierze Myszy Szczury Myszy Szczury Myszy Myszy Szczury Szczury Myszy Sposób podawania dozoladkowo dozoladkowo dootrzewniowo dootrzewniowo podskórnie dozoladkowo dozoladkowo dozylnie dozylnie LD50 1 (mg/kg) 500 J 350 1 55 55 550 750 450 32 Otrzymane wyniki wypadaja bardzo korzystnie w porównaniu ze skutecznymi dawkami, dzialaja¬ cymi jak opisano poprzednio i wskazuja na duzy margines bezpieczenstwa pomiedzy dawka tera¬ peutyczna a dawka toksyczna korzystnych zwiaz¬ ków, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.

Zwiazki wedlug wynalazku w celach terapeu¬ tycznych podaje sie w postaci srodków farmaceu¬ tycznych, zawierajacych jako skladnik aktywny co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub jego far¬ maceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik i/lub zaróbke.

Do zastosowan klinicznych srodki sporzadza sie korzystnie w postaci dawek jednostkowych, odpo¬ wiednich do pozadanego sposobu podawania, np. w postaci powlekanych lub niepowlekanych tab¬ letek, kapsulek z twardej lub miekkiej zelatyny do podawania doustnego, roztworów do iniekcji lub czopków do podawania doodbytniczego.

Niezaleznie od postaci, srodki te zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub jego far¬ maceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z fcwa- sam, zmieszanym z odpowiednim stosowanym w farmacji rozcienczalnikiem lub zaróbka, stanowia¬ cymi jedna lub wiecej sposród nastepujacych sub¬ stancji: mleko, cukier, skrobia, talk, sftearynian magnezu, poliwinylcpirolidon, kwas alginowy, krze¬ mionka koloidalna lub zwiazki zaipachowe.

'Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 4 -[(N-fenylo - N - propionylo)-aniinó]-l-f3^(4-fluo- robenzoilo)-propylo]-trans-dekahydrochinoliny (po¬ stac). a) Wytwarzanie 4-fenyloamino-trans-dekahydro- Chinoliny.

Roztwór 76,8 g (0,5 mola) 4-keto-trans-dekahy- drochinoliny i 1,0 g kwasu p-toluenosultfonowego w 350 ml heksanu ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w il-litrowej kolbie, po czym dodano 46,3 g (0,5 mola) aniliny.

Ogrzewanie prowadzono do calkowitego usunie¬ cia tworzacej sie wody za pomoca^ ukladu Dean- -Starka, po czym oddestylowano 140 ml heksanu.

Roztwór pozostawiono do ostygniecia i dodano 250 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna najpierw przemyto woda, nastepnie rozcienczonym roztwo¬ rem NaOH, i na koncu znów woda. Otrzymany roztwór osuszono nad bezwodnym siarczanem so¬ du, odsaczono i usunieto rozpuszczalniki i otrzy-11 mujac 102,4 g surowej 4-fenyttoimino-trans-deka- hydrochinoliny (wydajnosc: 89%). W 1 litrowej kolbie rozpuszczono 102,4 g 4-fenyloi -dekahydrochinoliny, otrzymanej powyzej, w 190 rnl metanolu, zawierajacego 2O0 mg NaOH, przy czyim roztwór utrzymywano w okolo 20°C. Doda¬ no roztwór 20 g borowodorku sodu w 200 ml me¬ tanolu, stabilizowany 600 mg NaOll, po czym u- trzymywano temperature mieszaniny reakcyjnej —22°C w ciagu paru godzin.

W koncu ogrzewano roztwór do 40°C w ciagu 8 godzin, po czym pozostawiono do ostygniecia.

Rozpuszczalnik usunieto, a pozostalosc przeniesio¬ no do 150 ml benzenu i 260 ml wody.

Mieszanine zdekantowamo, a wodna faze wyeks¬ trahowano benzenem. Nastepnie faze organiczna wyekstrahowano 240 ml 4n kwasu solnego. Mie¬ szanine zdekantowano i dodawano. NaOH do osiag¬ niecia wartosci pH = 3. Calosc przesaczono, otrzy¬ mujac wodny kwasny -przesacz i osad, który wy¬ suszono otrzymujac 43,8 g chlorowodorku 4-feny- loaiminó-trans-dekahydrochinoliny (postac a).

Wydajnosc: 33°/o, temperatura topnienia 265— —27€°C.

Wyodrebnianie postaci b.

Kwasny wodny przesacz zalkalizowano dodajac NaOH, a nastepnie ekstrahowano benzenem. Otrzy¬ mana mieszanine zdekantowano, a faze organiczna przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i odsaczono. Benzen usunieto a po¬ zostalosc rozpuszczono w 35 ml eteru dwuetylo- wego. Otrzymany roztwór ochlodzono do tempe¬ ratury 0—5°C, odsaczono i przemyto eterem dwu- etylowym otrzymujac 9,2 g 4-fenyloaniino-trans- -dekahydrochinoliny (postac b).

Wydajnosc: 7*/o, temperatura topnienia 118— —120°C. Tym samym sposobem, ale stosujac odpo¬ wiednie substraty otrzymano nastepujace zwiazki: 10X 143 12 Rozpuszczalnik odparowano z roztworu pod zimniej szonym cisnieniem, a pozostalosc rozpusz¬ czono w 2500 ml benzenu. Otrzymany roztwór ekstrahowano roztworem 250 ml stezonego kwasu solnego w 12/50 ml wody. Otrzymana 'mieszanine: zdekantowano, po czym roztwór w kwasie solnytm mieszano w ciagu 3 godzin, alkalizowano i ekstra¬ howano benzenem. Otrzymana faze organiczna przemyto woda, wysuszono nad /bezwodnym siar¬ czanem sodu odsaczono i usunieto benzen. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w ochronie etylu, nastepnie dodano roztwór gazowego chlorowodoru w 2-pro- panolu. Wytworzony osad odsaczono, przemyto octanem etylu i wysuszono. Otrzymany surowym produkt pfrzekrystaiizowano z mieszaniny octanu etylu i metanolu i otrzymano 303 g dwuchlorowo- dorku 1-[3-(4-fluorobenzoilo)-propylo] -4-fenyloami- no-trans-dekahydrochinoliny (postac a).

Wydajnosc: 64,8°/», temperatura topnienia 204— —206°C. Tym samym sposobem, ale stosujac odpo¬ wiednie substraty, otrzymano nastepujace zwiazki, przy czym podane temperatury topnienia uzyska¬ no po rekrystalizacji ze wskazanych rozpuszczal¬ ników.

Zwiazek 4n(4^metylofenylo)-amino-trans- -idekahydrochiinolina 4-)(4-metoksyfenylo)-amino-trans- ^dekahydrochinolina 4-ibenzyIoamino-traiis-dekahydro- chinolina Temperatura topniania °C 92—94 144—145 niowykrystalizo- w«ino 4h(1nnaiftylo)-aJmino-traiis-dekahy- drochinoiina — „ — 4-cykloheksyloamino-trans-dekahy- drochinolinai —„ — b) Wytwarzanie dwuchlorowodorku l-[<3-tfiluoTo- benzoilo)jprapylo]-4-fenyloamino - trans - dekahy- drochinoliny (forma a), W kolibie 4 litrowej ogrzewano pod chlodnica zwrotna roztwór 230 g. (1 mola) 4-fenyloalmino- -trans-dekahydrochdnoiiny (forma a) w 920 mH n- -butanolu, w obecnosci 100 g. kwasnego weglanu sodu. W .czasie ogrzewania dodano" roztwór 274 g (1,12 mola) 3-chloro-l,l-etylenodioksy-l-(4-fluoro- fenyloj-totanlu w 200 ml n^buteunolu i ogrzewano pod niecia tworzacej sie wody za pomoca uklaklu Dean-Starka. Roztwór pozostawiono do ostygniecia do 50°C po czym odsaczono wytworzone sole. 40 45 50 55 60 Tablica I 65 Zwiazek Temperatura topnienia °CJ dwuchlorowodorek 1-i[3-(4-fluoro- foenzoilo)npropylo ]-4-<4-metoiksy- fenylo)-amino-trans-dekahydro- chinoliny (postac a) dwuchlorowadorek l-[3-<44ELuoro- benzoilo)-propylo]-4-(4-metylofe- nylo)-amino-traus-dekahydrochi- noliny (postac aj) chlorowodorek l-(3-behzyiopro- pylo)-4-fenyloamino-trans- deka- hydrochinoldny chlorowodorek 1- -(3-lbenzoilo)-4-fenylo-ammo-traiis- -dekahydrochinoliny ((postac a) chlorowodorek 1-[3-(4^metyloben- zoilo)-propylo-4-fenyloamino- -trans-dekahyidirochinoliny (postac a) chlorowodorek l-[3-(4-chloroiben- zoilo)-propylo]-4-fenyloalmino- -traiis-dekaihydrochinoMny (postac a) dwuchiorowodorek l-[3n(4-ifiLuoro- ibenzoiJlo)Hpropylo]-4-fenyloami- no-trans- dekahydrochinoliny (postac bj) dwuclilorowodorek l->[3-i(4-ifluoro- benzoilo)-projpylo] -4-(4-metylo- fenyllo)-amino-traiis-dekahy1dro- chinoliny (ipostac Ib) chlorowodorek l-[3^(4-bromoben- zoilo)-propylo]-4-fenyloamino- -trans-dekahydrochinoliiny (po¬ stac a) chlorowodorek l-[3-(4-metoksy- benjzoilo)-|propylo]-4-fenyloami- no-trans^dekahydrochanoliny (po- stac a) 179—182 (octan etylu/ /metanol) 188—193 (octan etylu/ /metanol) 206—208 (etanol) 226—227 (octan etylu/ /metanol) 248—249 (metanol/ /etanol) 227—230 (octan etylu) 235—238 (octen etylu) 241—243 (etanol/ /metanol) 230—232 (etanol)13 cd. tablicy I Zwiazek chlorowodorek l-(4-fluorobenzo- ilo-metylo)-4-fenyloaimino-traiis- -dekahyidrochinoliny (postac ai) chlorowodorek 1-benzcimetylo- -4-fenyIoamino-trans-dehydro- chinoliny (postac a) l dwuchlorowodorek l-[3^(2-tieno- l ilo)-propylo]-4-fenyloaimino- -trans- dekahydrochinoliny (po¬ stac a) chlorowodorek l-fenetylo-4-fe- nyloammo-trans-dehydrochino- liny (postac d) kwasny szczawian l-cynamylo-4- -4-fenyloamino-trans-dekahydro- chinoliny (postac d) szczawian l-(3-tfenylopropylo)- -4-fenyloaimiino-transHdek'hy!dro- chinoliny (ipostac a) dwuchlorowodorek l*J[3-(4-chlo- robenzoilo)-propylo-4-[(4-imeto- ksyfenylo)-almino]-trans-dekahy- drochinoliny (ipostac a) chlorowodorek l-[4-i(4-fluoroiben- zoilo)-buty!o]-4-fenyloamino- -trans-dekahydrochinoliny (po¬ stac a) -1- (2-fenoksy-etylo)-4-fenyloami- no-trans-dekahydrochinoliny (postac a) l-[3-(4-fLuoro-fenylotio)-propy- lo]-4-fenyloamino-trans-deka- . hydrochinolina (postac a) chlorowodorek l-[3^(4-fluoro- benzoilo)-propylo-4Jbenzyloami- no-transHdekahydrochinoliny (postacra) chlorowodorek l-[3-{4-fluoroben- zoilo)-propylo-4-cykloheksyIo- aimino-trans-dekahydrochinoliny (postac a) 143-(4-fluorobenzoilo)-4-(l-naf- tyloaimiino)-trans-idekahydrochi- nolina- | Temperatura | topnienia °C 255—257 (2-propanol) ±230 (rozklad eta¬ nol/metanol) 167—169 (octan etylu) 158—260 (etanol) 170—172 (2-propanol) 148—150 (2-propanol) 224—226 (octan etylu/ /me anol) 182—184 (etanol) 165—167 (metanol) 83—85 (heptan) 255—256 [ 211—214 (octan etylu) nie wykry¬ stalizowana c) Wytwarzanie chlorowodorku 4-<[(N-ifenylo- -N^pro|p(ionylo) - araiino] - 1 - i[3-i(4-fl'uorolbenzoilo)- -propyilo]-tranfeHdekahydrochinoliny.

Mieszajac, rozpuszczono 394 g i(,l mol) l-i[3-{4- ^uorolbenzoilo) - propylo] - 4 - fenyloamino-trans- -dekahyidrochinoliiny (fónma a) w 800 ml dwuchlo- roetanu w 2 litrowej kolbie. Otrzymany roztwór ochlodzono do okolo 20°C i dodano roztwór TOS ml chlorku propionylu w 105 iml dwuchloroetanu.

Nastepnie utrzymywano mieszanine reakcyjna w ° w ciagu 1 godziny, fpo czym ogrzewano ja do 45_^50°c w ciaigu 16 godzin. Roztwór chlodzono nastepnie do 10—16°C i oldlsaczona otrzymany osaki chlorowodorku 1 - D3 - <4 - (fluoroibenzoilo) - propylo]- -4-fenyloamino-trans-dekahydrochinoliny. ,Nadmiar chlorku propionylu hydrolizowano 120 ml meta- t 143 14 nolu i roztwór odparowano do suchosci. Pozosta¬ losc rozpuszczono w 150 ml acetonu, ogrzewano pod chlodnica zwrotna i oddestylowano rozpusz¬ czalnik. Ojperacje te powtórzono jeszcze dwukrot- nie. W temperaturze wrzenia rozpuszczalnika po¬ zostalosc rozpuszczono w 150 ml acetonu i! dodano roztwór 2-propanolu zawierajacy mala ilosc ga¬ zowego chlorowodoru. Otrzymany roztwór pozosta¬ wiono do krystalizacji w temperaturze pokojowej io i odsaczono otrzymany osad, przemyto acetonem i wysuszono otrzymujac 318 g surowego produktu.

Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-meta- nol (2:!I objetosciowo), otrzymano 263 g chloro¬ wodorku 4 - [i(N - fenylo-N-propionylo)-amino]-1 -[&- -(4-fluorobenzoilo)-propyloJ-tranis - dekahydrochino- liny {ipostac a).

(Wydajnosc: 540/o, temperatura topnienia 158— —il'60°C. Tym samym s|posolbem, lecz stosujac od¬ powiednie substraty, otrzymano zwiazki zestawio- ne w tablicy II. Temperatury topnienia oznaczono po rekrystalizacji ze wskazanych rozpuszczalników.

Tablica II Zwiazek chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- -acetyloi)-aimino]-l-'[3-i(4-fiuoro- ibenzoilo)-propylo]-trans-deka- hyidrochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- 4>utyrylo)-amino]-l-[3-i(4-fluoro- benzoilo)-propylo]-trans-dekahy¬ drochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- - ben zoilo)-propylo]-trans-dekahy¬ drochinoliny (postac a) szczawian 4-^[i(iN-fenylo-N-pro- pionylo)-amino]-1- [3-(4- benzoilo)-(propylo]-trans-deka- hydrochinoliny (postac a) chlorowodorek 4^[i(N^4-metylofe- nylo)-N-propionylo)-amino]-1- -'[3-i(4-fliuorobenzoilo)-propylo]- -trans^dekahydrochiholiny (po¬ stac a) chlorowodorek 4-[(N-4-metylo- Iksyfenylo)-N-propionylo)-amino ]- -1 -*[3-(4-fluorobenzoilo)-propylo]- -traps-dekahydrochinoliny (po¬ stac a) chlorowodorek 4-[<>N-fenylo-N- -acetylo)-amino]-l-(3Jbenzylopro- pylo)-trans-dekahydrocihinoliny {(postac a) chlorowodorek 4-[i(N-jfenylo-N- -propionyló)-amino]-1-(3-lbenzo- ilopropylo)-trans-dekahydrochi- noMny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- -acetylo)-amino]-1- [3-<4-metylo- ibenizoilo)-propylo]-trans-dekahy- drochinoliny (ipostac a) Temperatura | topnienia °C 168—170t (octan etylu/ /metanol) 174—175 (octan etylu/ /metanol) 1.58—160 (octan etylu/ /metanol) - 161—162 (octan etylu/ /aceton) 201—203 (octan etylu/ /metanol) 193—195 (octan etylu/ /metanol) 227^228 (octan etylu/ /metanol) 128—130 (octan etylu/ /metanol) 185—186 (octan etylu/ /metanol)101 143 16 cd. tablicy II cd. tablicy II Zwiazek Temperatura topnienia °C chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- -ipróipionylo)-aimino]-l-'[3-(4-oiie- tylolbenzoilo)-|propylo]-traiis-de- kahydrodhinoliny {postac a) •chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- -acetylo)-amino]-lH[3-(4-chloro- ibenzoiio)-propylo]-trans-deikahy- drochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- ^propiionylo)-amino]-1- [3-'(4-chlo- rolbenzoilo)iproipylo]-trans-deka- hydrochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-acetyIo-N- -fenyllo)-aimino]-l-[3-(4-fliuoro- benzoilo)-pro|pylo]-trans-deka- hydrochinoliny (postac foj} chlorowodorek 4-[(N-toenzoiio-N- fenylo)-aim'ino]-1-p-(4-filuorofoen- zoilo)-propylo]-trans-idekalhydro- ichinoliny (postac a) dwuchlorowodorek 4^MN-iiicoty- noilo-N-ifeinyflo)-aniino]-l-i[3-i(4- -filuorobenzoilo)-propylo] -trans- -dekahydrochinolina ifipostac a) dwuchlorowodorek 4h[f(N-izoniko- tynoilO;)-Nnfenylo)-anili -<(4-fluorofben1zoilo)ipropylo]-trans- -dekahydrochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[0N-2-fl-uoilo-N-' ^fenylo)-almino ]-1w[3-(4-fluoro- bemzoilo)-propylo]-trans-dekahy- drochinoliny (ipoistac a) chlorowodorek 4-[(|N-acetylo-N- Hfenylo)-aimino]-l^[3-(4-Jbromo- benzoilo)ipropylo]-trans^dekahy- drochinoliny flpostac a) chlorowodorek 4-[l(iN-fenylo-N- -ipropionylo)-amino] -1 -[3-(4-t>ro- moberjizoilo)-pro|pylo]-trans-deka- hydrochinoliny ^postac a) chlorowodorek 4-[i('N-aicetylo-N- -fenylo)-amino]-1^[3-(4-metylo- foenzoilo)-propylo]-traiis-dekahy- droehinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- -propionylo)-amino]-1j[i3-(4-meto- fesylben1zoiloi)-(piropylo]-trans-'de- kahydrochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-acetylo-N- feinylo)-amino]-1-fp(4-fhiordben- zoilometylo)-traiis-dekahyidrochi- noliny ((postac a) chlorowodorek 4-{(N-fenylo-N- -propionylo)-amino]-l-(4-fluoro- lbenzoilo-metylo)-tiuns-de!kahydro- chinoliny (postac a) chlorowodorek 4-{(N-acetylojN- -fenylo)-amiino]-1-ibenzoilomety- lo-trans-dekahydrochinoliny (po¬ stac a) 214—215 (octan etylu/ /metanol) 193—194 (octan etylu/ /metanol) 130—131 (octan etylu/ /metanol) 188—190 (octan etylu/ /metanol) 139—141 (octan etylu/ /heksan) 211—213 (keton mety- lowo-etylc- wy/heks^n) 213—215 (keton mety- lowo-etylo- wy/heksan) 230—231 (octan etylu/ /metanol) 219—221 (octan etylu/ /metanol) 143—145 (octan etylu/ /metanol) 184^-186 |(octan etylu/ /metanol) 214—216 (octan etylu/ /metanol) 236 (aceton) 225—227 (octanf etylu/ /metanol) 233—235 (octan etylu/ /metanol) 40 45 65 Zwiazek Temperatura topnienia °c| chlorowodorek 4^[ propionylo)-amino]-1-benzoilo- metylo-trans-dekahydrochmoli- ny (postac a) chlorowodorek 4-[CN-acetylo-N- -fenylo)-amino]-lH[3-4-tienoilo)- ^propylo-trans-dekahydrochino- liny (postac a) chlorowodorek 4- [(N-fenylo-N- -|prqpionylo)-aimiino]-l-'[3-f(2-tie- inoiloHpropylo]-trans-dekahydro- ichmoliny (postac a) chlorowodorek 4-i[(N-acetylo-N- -4nmetoksyfenylo)-amino]-1 -[3- -<(4-ch!orobenzoilo)-propylo]-trans- -dekahydrochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-propionyio)- -amino ]-1-p^(4-chlorobenzoilo)- -propylo]-trans-deteahydrochino- liny flpostac a) chlorowodorek 4-[i(N-acetylo-N- -fenylo-aimino]-l-t[4-(4-fluoro- (benzoilo)-Jbaitylo] -trans-dekahy- drodhinoliny (postac a) chlorowodorek 4- -propionylo)-amino]-rl -[4-(4-fkio- ro!be'nzoilo)-ibutylo-trans-dekahy- drochinoliiny (postac a) chlorowodorek 4-{(N-acetylo-N- -fenylo)-amiQio]-lHbenzylo-traJis- -dekahydrochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- -propionylo)-amino]-1 -benzylo- -trans-dekahydrochiinoliny (ipo- stac a) chlorowodorek 4-<|j(N-acetylo-N- -fenylo-amino] -1-fenetylo-trans- -dekahydrochinolijny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-fenyio-N- -propionylo)-amino]-l-fenetylo- -trans-dekahydrochinoliny (po- stac a) chlorowodorek 4-{i(N-acetylo-lN- -fenylo)-amino]-l-(3-fenylopro- ^pylo)-trans-dekahydrochinoli- iny . chlorowodorek 4-[(N-fenylo-N- -propionylo)-aimino]-l-(3-feny- lopropylo)-trans-dekahydrochino- liny (postac a) chlorowodorek 4-,[(N-acetylo-N- -fenyloamino] -1-cynamylo-trans- -dekahydrochinoliny ((postac a) chlorowodorek 4^[i(N-foenzylo-N- -propionylo)-amino]-1 -i[3H(4-fl'uoro- !benzoiilo)-propylo]-traiis-deka(hy- drochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-[(N-l-maftylo-N- -proipionylo)^amino]-l-[3-(4-fluo- robenzoilo)-propylo]-trans-deka- hydrochiinoliny ((postac a) 229 (octan etylu/ /metanol) 205—207 (octan etylu/ /metanol) 111—113 (aceton) 193—195 (octan etylu/ /metanol) 213—215 (aceton) 212—214 (aceton) 162—164 (octan etylu) 180—182 (octan etylu) 198—200 |(octan etylu/ /metanol) 232—234 (octan etylu/ /metanol) 231—233 (octan etylu/ /metanol) 196—198 (octan etylu/ /metanol) 210—212 (octan etylu/ /metanol) 136—138 (heptan) 147—149 (octan etylu/ /eter dwu- etylowy) 122—124 (octan etylu/ /metanol)101143 cd. tablicy II Zwiazek chlorowodorek 4-[(N-cykloheksy- lo-N-propionylo)-a[rnino]-l-[3-{4- ^fluorobenzoilo)-propyio]-trans- -idekahydrochinoliny (postac a) kwasny szczawian 4-i[(N-cyMo- heksylojNHpropionylo)-aimino]- -l-{3-(4-fflluorobenzoilo)-prqpy- lo]-traws-dekahydrochinoliny (postac bj) chlorowodorek 4-[('N-fenylo-N- -acetylo)-amiino]-lH[3-(4-cbloro- lbenzodlo)-jpropylo]-trans-deka- hydrochinoHny (postac a) chlorowodorek 4-{i(N-fenylo-N- -propionyio)-atmino]-l-<2-feno- ksy-etylo)-trans-dekahydrochi- noliny (postac a) chlorowodorek 4-iO(N-fenylo-N- 1 -projpionyio]-iaini)no]-l-(2-feno- ksy-etylo)-trans-dekahydrochi- noliny (postac a) chlorowodorek 4^[CN-fenylo-N- lpropionylo)-acmino]-1-i[3-(4-fll'uo- ro-fenylotio)-prQpylo]-trans-de- f kahydrochinoliny i(postac a) 4-[(N-acetylo-N-fenylo)-amino]- -1-[3-'(4-fi'Uoro-'fe!nylotio)-propy- lo]-traiis-dekahydrochinoliny (postac a) Temperatura | topnienia °C 154—156 (octan etylu/ /metanol) 178—180 (octan etylu/ /metanol) 158—160 (octan etylu/ /metanol) 158—161 (octan etylu/ /metanol) 159—161 (octan etylu/ I /metanol) 120—122 (octan etylu/ /metanol) 150—152 (octan etylu/ /metanol) Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku 4- -'[ fbenzoilo]-propyio]-trans-dekahydrochinoliny (po¬ stac a). 3,94 g (0,085 mola) chlorowodorku lH[{4-fluoro- 40 ibenzoilo) - propyio] - 4 - fenyloaniino-trans^dekahy- drochinoliny i(fonma a), otrzymanego jak w przy¬ kladzie I rozpuszczono w 20 ml dwuimetyloforma- midu i dodano do roztworu 3,5 ml chlorku pro- pionylu. Mieszanine ogrzewano do GO—<80°C w cia- 45 gu 40 godzin, po czym dodano 5 ml metainolu.

Mieszanine reakcyjna destylowano w 80°C pod zmniejszonym cisnieniem az do oddeistylowania ' 12 ml roztworu. Pozolstalosc rozpuszczono w roz¬ cienczonym NaOH. Mieszanine reakcyjna ekstra- 50 hawano eterem dwfuetylowym, po czym roztwór organiczny przemyto woda i traktowano weglem aktywnym. Odparowano rozpuszczalnik i pozosta¬ losc rozpuszczono w 150 ml acetonu w temiperatu- rze wrzenia rozpuszczalnika. Dodano roztwór 2- 55 -propanoliu, zawierajacy mala ilosc gazowego chlo¬ rowodoru, po czym otrzymany roztwór pozostawio¬ no do krytetalizaciji w temperaturze pokojowej. O- sad odsaczono, przemyto acetonem i wykuszono, otrzymajac 3,8 g surowego produktu. Po rekrysta- eo lizacji z mieszaniny octan etylu/metanol ((2:1 obje¬ tosciowo) otrzymano 3,16 g chlorowodorku 4-[(N- -fenylo - N - propionylo) - amino] - 1 - [3-(4-c0Juoro- (benzoilo)-propylo]-trans-dekahyldrochinoliny (po¬ stac a) 18 Wydajnosc: 65,1%, temperatura topnienia 158— —10O°C.

Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku 4-{(N - fenylo-N-propionylo)-amino]-l-[3-{4-fl'uoro- benzoilo)-propyio]-trans - dekahydrochinoliny po¬ stac a) Roztwór, zawierajacy 6 g (0,015 mola) l-'[3-(4- nfluorobenzoilo) - propyio]-4-fenyloamino-trans-de- kahydrochinoliny kladzie I, 45 ml bezwodnika propionowego i slad kwasu p-toluenoisulfonowego ogrzewano w 100°C w ciagu 2J0 godzin. Po ochlodzeniu dodano meta¬ nol i postepowano wedlug przykladu I (c)* otrzy¬ mujac 4,5 g chlorowodorku 4-[('N-fenylo)-N-propio¬ nylo] - amino-l-p-'(4-fluorobenzoilo)-pro(pylo]-trans- dekahydrochinoliny (postac a).

Wydajnosc: 61,6%, temperatura topnienia 158— ^160°C.

Przyklad IV. Wytwarzanie metanosulfonianu 4-.[(N - fenylo-Nnpropionylo)-amino]-l-;[3-(4-fltioro- benzoilo)-propylo]-tran!s-dekahydrochinoliny (po¬ stac a).

Roztwór benzenowy, zawierajacy 98 g (0,22 mola)) 4-l[(N-fenylo-iN-propionylo) - amino]-l-[3-i(4-fluoro- benzoilo)-propylo]-trans-dekahydrochinoliny (for¬ ma a), przygotowany jak w przykladzie I, zakwa¬ szono 30 g 69,5% wodnym roztworem kwasu me¬ tanosulfonowego, zawierajacym 2-propanol, do o- trzymania wartosci pH = 3,5 — 4. Kwasny roztwór odparowano do suchosci, a pozostalosc roz¬ puszczono w 6O0 ml toluenu. Za pomoca 'destyla¬ cji azeotropowej usunieto 100 ml toluenu i otrzy¬ mano, po krystalizacji i odsaczeniu, 104 g tmeta- nosoilfonianu 4-i[(N-fenyio-N-propionylo)-amino]-1- -![3-(4-fluorobenzoilo)-propylo] - trans - dekahydro¬ chinoliny (jpostac a).

Wydajnosc: 88%, temperatura topnienia 132— ^134°C.

Przyklad V. Wytwarzanie 4-[i(N-fenyio-N- npropionylo) - amino]-1-{4 - (4-fluorofenylo0-4-hy- drazonobutylo]-trans-dekahydrochinoliny (potetac a).

Roztwór zawierajacy 2,5 ml wodzianu hydrazy¬ ny w 15 ml etanolu zmieszano z 3,6 g (0,OQfc mola) 4-i[i(N-fenylo-NHpropioinylo) - amino]-l-[3-.(4-fluoro- benzoilo)Hpropylo]-trans-dekahy,drochinoliny (for¬ ma a) i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Roztwór zatezono, a po¬ zostalosc wlano do 100 ml wody. Wytworzony o- sald odsaczono, przemyto wOda i wysuszono. Pro¬ dukt przekrystalizowano z 2-propanolu otrzymujac 4-[(N-fenylo-N-propionylo) - amino]-lJ[4-(4-fluoro- fenylo)-4-hyd noline (postac a).

Wydajnosc: 84%, temperatura topnienia 155— ^156°C.

Przyklad VI. Wytwarzanie 4-{'(N-fenylo-N- -propionylo) - amino]-! - [4 - (4-fluorofenylo)-4- droksyiminobutylo]-trans-dekahydrochinoliny (po¬ stac a). g {0,011 mola) 4n[i(Nnfenylo-N-propionylo)-ami¬ no] -l-[3-(4-fruorofoenzoiio) - propyio] - trams-deka- hydrochinoliny, otrzymanej wedlug, przykladu I, rozpuszczono w 100 ml etanolu, (po (ez#m dodano roztwór' 3,5 g chlorowodorku hydroksyloaminy w ml wody oraz 7 g kwasnego weglanu sod?u.101 143 19 Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wlano do wody i wytwo¬ rzony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszo¬ no. Rekrystalizacja z 2-propanolu okolo 2,5 g 4- - [(N-fenylo-N-propionylo) - amino]-1 -[4-(4-fluoro- fenylo-4-hydroksyilminofoutylo] - trans - dekahy- drochinoliny (postac a).

Wydajnosc: 48a/o, temperatura topnienia — okolo 80°C.

Przyklad VII. 55 g (0,14 mola) l-^[3-(4-fluo- rotoenzoiio)-propylo]-4-fenyloamino- trans - deka- hydrocninoliny, otrzymany jak w przykladzie I, rozpuszczono w 200 mil dwuchlorooctanu. Miesza¬ jac, wkroplono 16 g chloromrówczanu etylu i mie¬ szanine ogrzewano w 50—60°C w ciagu 16 godzin calosc ochlodzono do 20°C, po czym dodano roz¬ twór gazowego chlorowodoru w 2-propanolu.

Mieszanie kontynuowano przez dalsze 2—3 minu¬ ty, calosc odparowano do suchosci i pozostalosc rozpuszczono w acetonie.

Mieszanine reakcyjna ochlodzono w 0°C w ciagu 16 godzin, po czym usunieto nadmiar ln[-3-(4-fluoro- benzoilo)HpropyIo]-4-fenylo - amino-trans-dekahy- drochinoliny przez filtrowanie. Przesacz odparo* wano do suchojsci, a pozostalosc rozpuszczono w Octanie etylu.

(Roztwór organiczny, ochlodzono w 0°C w ciagu 16 godzin, po czym odsaczono wykrystalizowany chlorowodorek 4-{(N-karboetoksy-N-fenylo)-amino]- -l-i[3-{4-fluorofoeinzoiló) -propylo] - trans - dekahy- drochinoiiny (forma a), nastepnie przekryistalizowu- jac go z mieszaniny octan etylu/metanol.

Tablica III Zwiazek chlorowodorek 4-[!(N-karbofeno- ksy-N-fenylo-amino]Hl-{3-(4-fluo- rofoenzqHo)iprK>pylo]-traas-deka- hydrochinoliny (postac a) chlorowodorek 4-<[(N-karibó(meto- ksy-l^^feftylo-amino]-1 -[3-i(4-fluo- rolbenylc4-^opylo]-trans-deka- nydrochiaaolliny (postac ai) chlorowodorek 4-[(NJkarbo-IIirz.- -fbuto!klsy-N-ifenylo-)-amino]-l- -[3^<4-fluoro!benzoiJlo)-propylo]- 1 -trans^ekahydrochinoliny (po¬ stac a) 1 chlorowodorek 4-{i(N-karfoo-*n-fou- toksy-N-fenylo)-amino]-1-[3-(4- -£iuorolbenzoilo)-própylo]-1-trans- Jdekaihydrodhinoliny (postac a) chlorowodorek 4-i[ -karibbetóksy-N-fenylo)-amino]-1- 43-(4-ffluoroberizoilo)Hpropylo]- -trans^dekahydrochinoliny (po¬ stac aj) chlorowodorek 4-[ Iksy-N-fenyló)-a)miino]-il-fenetylo- -tians-.ddeaft^FOchinoliny (po¬ stac a) Temperatura | topnienia °C 185—187 (octan etylu) 194^196 (octan etylu) 178—180 (octan etylu) 181—183 (octan etylu) 159—161 (octan etylu) 191—193 1 (octan etylu) [ Wydajnosc: 31%, temperatura topnienia: 134^- —il36°C. Tym samym sposobem, ale stosujac od¬ powiednie substraty, otrzymano zwiazki zestawio¬ ne w tablicy III.

Claims (7)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych 4-amino- -trans-dekahydrochinoliny o ogólnym wzorze 1, w 10 którym R1, oznacza prosty lub rozgaleziony rod¬ nik alkilowy lub grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, ewentualnie podstawiona grupe fe- nylowa lufo nienasycona grupe heterocykliczna ta¬ ka jak grupa furylowa lub pirydylowa, R2 ozna- 15 cza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1— —4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona gru¬ pe fenylowa, grupe naftylowa, nienasycona 'grupe heterocykliczna taka jak grupa pirydylowa, 'tieny- lowa, metyiotienylowa, furylowa lub piryimidylo- 20 wa, gruipe aryloalkilowa taka jak grupa benzy¬ lowa, fenetylowa, cynamylowa lub fenylopropylo- wa, lub grupe alicykliczna taka jak grupa cyklo- heksylowa, a Rs oznacza grupe furylowa podsta¬ wiona nizszym rodnikiem alkilowym taka jak gru- 2g pa 2Hmetylofurylowa, gruipe arylowoalkilowa taka jak grupa benzylowa, fenetylowa, cynamylowa lub fenylopropylowa, lufo grupe o wzorze 2, w którym

2. A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkile- nowy, Y oznacza atom tlenu lufo isiarki, grupe karfoonylowa, karfoanylohyidroksyiJminowa, karfoo- nylohydrazonowa lufo sulfotlenkowa, lufo grupe o wzorze 3, R4 i R5 takie same lufo rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chloru lub bromu, grupe metylowa, meto- ksylowa lub acetyiowa, a n oznacza 0 lufo liczfoe calkowita 1—4, przy czym gdy n oznacza 0, wów¬ czas Y oznacza grupe karfoonylowa, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalneij soli addy¬ cyjnej z kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R2 i R8 imaja poprzednio po¬ dane znaczenie, ogrzewa sie w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna ze zwiazkiem o wzorze

3. R^CO.Cl, w którym R1 ma poprzednio podane zna¬ czenie. 45 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak dwuchloro- etan, chlorek metylenu, foenzen lufo toluen. 50 i3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci za¬ sady, takiej jak trójetyloamina, trójmetyioamina lufo pirydyna. 55

4. Sposób wytwarzania pochodnych 4-amino- *trans- dekahydroehinolihy o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza nizsza grupe dwualkiloami- nowa, taka jak grupa dwumetyloaminowa lufo na¬ sycona grupe heterocykliczna taka Ijak grupa piroli- 60 dynowa, piperydynowa lub morfolinowa, R2 ozna¬ cza .prosty M> rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe fe¬ nylowa, grupe naftylowa, nienasycona grupe he¬ terocykliczna taka jak grupa pirylydowa, tienylo- 66 wa, metyiotienylowa, furylowa lufo pirymidylowa,101 143 21 grupe aryloalkilowa taka jak grupa benzylowa, fe- netylowa, cynarciylowa lub fenylopropylowa, lub grupe alicykliczna taka jak grupa cykloheksylowa, a R8 oznacza grupe furylowa podstawiona niczyim TOdnikiem alkilowym taka jak grupa 2Hmetylofu- rylowa, grupe arylowoalkilowa taka jak grupa (ben¬ zylowa* fenetylowa, cynamylowa lub fenylopropy¬ lowa lub grupe o wzorze 2, w którym A oznacza prosty lulb rozgaleziony roidoik alkilenowy, Y ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, grupe karbonylowa, karbonylonydroksyiminowa, karbonylohydrazono- wa lub sulifotlenkowa, lub grujpe o wzorze 3, R4 i R5 takie same lub róizne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chloru lu(b bromu, grupe metylowa, metoksylowa lub acety- lowa, a n oznacza 0 lub liczbe calkowita ii—4, przy czym gdy n oznacza 0, wówczas Y oznacza grupe karbonylowa, ewentualnie w postaci farmaceutycz¬ nie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zna- 10 15 22 mienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R2 i R8 maja poprzednio podane /znaczenie poddaje sie reakcji z fosgenem, wytwarzajac zwiazek o wzorze 5, w którym R2 i R* maja pofprzednio po¬ dane znaczenie, i zwiazek ten poddaje sie reakcji z amina o wzorze RXH, w którym R* ma poprzed¬ nio podane znaczenie.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z fosgenem w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak toluen.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaije sie reakcji z fosge¬ nem w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamd- na, trójmetyloamina lub pirydyna.

7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji z amina w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen. 1) 4-fenyloamino-tróns-dekahydrochinolina ipostac a) 2) 4-fenyloamino-trans-dekahydrochinolina (postac b) Fig. 1101143 O 1 " o R1—C-N—R2 HN—R2 Wzór 1 V5 An—Y W Wzór 2 Wzór A O Cl-C-N-R2 X Wzor 5 v yO— CH2 C ' O— CH2 Wzór 3 HN—R2 I H Wzor 6 LZG Z-d 3 w Pab., zam. 1499-78, nakl. 95+20 egz Cena 45 zl