DD143255A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidinen und -2-imino-hexa-hydropyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidinen und -2-imino-hexa-hydropyrimidinen Download PDF

Info

Publication number
DD143255A5
DD143255A5 DD79212402A DD21240279A DD143255A5 DD 143255 A5 DD143255 A5 DD 143255A5 DD 79212402 A DD79212402 A DD 79212402A DD 21240279 A DD21240279 A DD 21240279A DD 143255 A5 DD143255 A5 DD 143255A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
bis
group
general formula
dimethylphenyl
imino
Prior art date
Application number
DD79212402A
Other languages
English (en)
Inventor
Lajos Toldy
Zoltan Zubovics
Mariann Kuerti
Inge Schaefer
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DD143255A5 publication Critical patent/DD143255A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D247/00—Heterocyclic compounds containing rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, according to more than one of groups C07D229/00 - C07D245/00
    • C07D247/02—Heterocyclic compounds containing rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, according to more than one of groups C07D229/00 - C07D245/00 having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F24—HEATING; RANGES; VENTILATING
    • F24C—DOMESTIC STOVES OR RANGES ; DETAILS OF DOMESTIC STOVES OR RANGES, OF GENERAL APPLICATION
    • F24C15/00—Details
    • F24C15/10—Tops, e.g. hot plates; Rings
    • F24C15/101—Tops, e.g. hot plates; Rings provisions for circulation of air
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F24—HEATING; RANGES; VENTILATING
    • F24C—DOMESTIC STOVES OR RANGES ; DETAILS OF DOMESTIC STOVES OR RANGES, OF GENERAL APPLICATION
    • F24C3/00—Stoves or ranges for gaseous fuels
    • F24C3/04—Stoves or ranges for gaseous fuels with heat produced wholly or partly by a radiant body, e.g. by a perforated plate
    • F24C3/047—Ranges

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten 1,3~Diaryl-2-iraino-imidazolidinen bzw. -hexahydropyrimidinen der

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3~Diaryl-2-imino-imidazolidinen und -^-imino-hexahydropyrimidinen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1 , 3-Diaryl-2-iiaino-imidazolidinen und -2-imino-hexahydropyrimidinen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben wert- " volle biologische Eigenschaften, insbesondere diuretische und antiphlogistiscbe Wirkung. Sie werden als Arzneimittel angewandt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus der Literatur wurden bisher nur drei ähnliche Verbindungen bekannt. Eine derartige Verbindung ist das 1,3-Diphenyl~2-imino-imidazolidin, welches von Traube und Wedekind £Ber. 32, 1385 (19OO)j durch die Umsetzung von Phenylcyanamid mit 1,2-Dibroniäthan, partielle Hydrolyse des entstandenen Äthylen-bis-phenylcyananiids und spontanen Ringschluß j ferner von V/anzlick u. Mitarb. /Tßer. £8, 317O (1965)J durch alkalisches Spalten von 2f21~bis-(1" ,3U-Diphenyl)-imidazolidiniumhalogeniden hergestellt wurde. Die beiden
7.9.1979 55 4-19/11
- 2 - AP C Ο? D/212
anderen bekannten ähnlichen Verbindungen gehören zum 4-Oxo-imidazolidin-Q^yp; es sind das 1j3-Diphenyl~2-imino-4— oxo-imidaaolidin und das 1-Phenyl-2--imino-3-(p-nitropbenyl) -4--oxo-imi&azolidin. Diese. 4—Oxo-Derivate wurden nach der US-PS Hr. 2 557 9II bzw. nach Hoegberg und Adams /*J. Am. Chem, Sog. £2.» 294-2 (1951)Ü durch Umsetzen eines Arylcyanamid-Metallsalzes mit dem entsprechend substituierten Chloracetanllid hergestellt«,
In der Literatur ist nur von den zwei letzteren Verbindungen erwähnt, daß sie bakterielle Wirkungen haben; über etwaige biologische Wirkungen der erstgenannten Verbindung sind in der Literatur keine Angaben zu finden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von neuen substituierten 1,3-Diaryl-2-imino-imidazolidinen und -2-imino-bexabydropyridinen mit wertvollen biologischen Eigenschaften«
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangskoraponenten und geeignete Reaktionsbedingungen zur Herstellung von neuen substituierten i,3-Diaryl~2-imino~ imidaaolidinen und ~2-imino-hexahydropyrim.idinen ausfindig zu machen« ι
Erfindungsgemäß werden neue wertvolle biologische Eigenschaften zeigende substituierte 1,3-Diaryl~2-imino- \
1 2402 -3-
7.9.1979
55 4-19/11
AP C 07 D/212 4-02
imidazolidine und -2-imino-bexabydropyriniidine der allgemeinen Formel I
herstellt, worin
R^ und R-* unabhängig voneinander unsubstituierte oder 1 bis 3 Substituenten tragende Phenylgruppen, wobei diese Substituenten niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/ oder unsubstituierte oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituierte niedere Alkylgrunpen sein können,
Wasserstoff, unsubstituierte oder durch Hydroxylgruppen, 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkanoyloxygruppen, Niederalkyl-sulfonyloxygruppen, Arylsulfonyloxygruppen, freie oder verätherte Mercaptogruppen (wobei die verätherte Mercaptogruppe aus gegebenenfalls durch Mono- oder Di-niederalkyl-aminogruppen substituierten ITiederalkyl-mercaptanen, aus gegebenenfalls durch Aminogruppen substituierten Mercapto-niederalkan-carbonsäuren oder aus durch eine Mercaptogruppe substituierten, 3 bis 7-Sliöcb?igen, 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome enthaltenden Heterocyclen ableitbar sein kann), Cyanogruppen, Nitrogruppen, unsubstituierte oder gegebenenfalls durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen oder durch .2 bis 6 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, besonders ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom enthaltende pi, ca -Alkylen-
7.9.1979 55 419/11 - 4 - AP G 07 D/212
gruppe substituierte Aminogruppe, oder durch eine Gruppe der allgemeinen Formel -CO-Y- worin Y eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierte niedere Alkoxygruppe bedeutet - substituierte niedere Alkylgruppe, ferner eine Carboxylgruppe, eine mit.einer niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe veresterte Carboxylgruppe oder eine Formylgruppe, ···
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, oder K und R zusammen eine Oxo gruppe oder Methylengruppe,
R Wasserstoff, Cyanogruppe, unsubstituierte oder durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen oder niedere Alkoxycarbonylgruppen substituierte niedere Alkylgruppe, unsubstituierte oder durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen und/oder niedere Alkoxycarbonylgruppen substituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder Amidinogruppe, ferner eine Gruppe der allgemeinen Formel
7 7
R -CO-, worin R Wasserstoff, eine unsubstituierte oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome oder durch eine oder zwei Niederalkyl·? oder Niederalkoxygruppen substituierte Aryloxy- oder Aralkyloxygruppe, eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedere Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine höchstens 10 Kohlenstoffatome enthaltende mono- oder polycyclische Cycloalkylgruppe bedeutet, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R -SO2-, worin R für eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe steht, und
η 0 oder 1 bedeuten
mit der Maßgabe, daß wenn R und R^ unsubstituierte Phenyl-
7.9.1979 55 419/11 12402 -5- AP C 07 D/212
2 3
gruppen bedeuten und η = 0, dann R und Ir andere Bedeutungen als Wasserstoff oder eine Oxogruppe haben, sowie von isomeren Formen, Isomerengemischen, therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen und mit anorganischen Salzen gebildeten Komplexen dieser Verbindungen,
Die in den obigen und in den noch folgenden Definitionen erwähnten niederen Alkyl- und Alkoxy gruppen können 1 bis 5 Kohlenstoff atome und die niederen Acyl oxy gruppen 2 bis 5 Kohlenstoffatome in geraden oder verzweigten Kohlenstoffketten enthalten. Die in den Definitionen erwähnten Halogenatome können Jod-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome sein.
Demgemäß können in der allgemeinen Formel I die Substituenten R und R unabhängig voneinander z.B. die folgenden Gruppen vertreten: Phenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2.,3~D,imethylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2~Chlor-6-methylphenyl-, 3-Trifluormethy!phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4~Methoxyphenyl-, 2,6~Di-
äthylphenyl- oder 2,6-Dichlorphenylgruppe; R kann z.B. Wasserstoff, Methyl-, n~Butyl-, Hydroxymethyl-, Mereaptomethyl-, Fluormethyl-, Chlormethyl-, Broromethyl-, Jodmethyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Methoxymethyl-, Methylmercaptomethyl-, Carboxymethyl-mercaptomethyl-, (ß-Diäthylaraino-äthyl)-mercaptomethyl-, 2-Thienyl~mercaptomethyl-, Aminoraethyl-, 3-Aminoäthyl-, Diäthylamino-methyl-, Morpholinomethyl-, Cyanomethyl-, Carboxamido-methyl-, Carboxymethyl-, Äthoxycarbonyl-methyl-, (ß-Hydroxyäthoxy)-carbonylmethyl-, Nitromethyl-, Carboxyl-, Ivlethoxycarbonyl-, (ß-Hydroxyäthoxy)-carbonyl- oder Formylgruppe; R und'R können unabhängig .voneinander z.B. Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, und R" kann z.B. Wasserstoff, Cyano-, Methyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, η-Butyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluor-
7.9.1979 55 419/11 -β - AP C 07 D/212
acetyl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, 1-Adamantylcarbonyl-, Benzolsulfonyl-, ρ-Toluolsulfonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Halogenatome, niedere Alkylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen), Carboxymethyl-, Äthoxycarbonyl-methyl-, ß-Hydroxyäthyl-, Carboxamido-, II-Methyl-carboxamido-, H-(äthoxycarbonyl)-carboxamido-, Thiocarbamöyl-, M-(äthoxycarbonyl )-thiocarbamoyl·», Amidino-, N-(äthoxycarbonyl)-amidino- < bedeuten.
1 2
amidino- oder Έ -(äthoxycarbonyl)-N -methyl-amidinogruppe
Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten und der oben angegebenen Definition entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wertvolle diuretische und antiphlogistische (entzündungshemmende) Wirkungen zeigen.
Die der obigen Definition entsprechenden neuen substituierten 1,3-Diaryl-2~imino-iiniäazolidine bzv/. 2»Imino-hexahydropyrimidine der allgemeinen Formel I, sowie die isomeren Formen, Isomerengeiaische, therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze und mit anorganischen Salzen gebildeten Komplexe dieser Verbindungen werden erfindungsgemäß derart hergestellt, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
R4 R3
Il
R1 -NH(CH^)-CH-- C-SH-R5 ^n.
IT
7.9.1979 55 419/11 - 7 - AP C 07 Ό/212
worin R , R , R , R , R und η die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogencyan umsetzt, wobei man an der Stelle von R Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R , R , R , R , R^ und η die obigen Bedeutungen haben, erhält; oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel III
E4 R3
Il
R1 - H - (Oh*) - CH - C - NH - R5 (III)
ι . ι,
— O JtI
M-RD
12 3 4 5 worin R , R^, R , R , R und η die obigen Bedeutungen haben und RD Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Desulfurierung mit einem Schwermetalloxyd cyclisiert; oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV ^
R1 - Έ - (CH2)n - CH - C - W - R5 (IY)
I I
CH-C
I !
CU R2 CM ; ' ..
worin R , R , R-5, R4, R5 und η die obigen Bedeutungen haben, durch partielle Hydrolyse zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R^, R^, R^ un η die obigen Bedeutungen haben, R und R^ miteinander gleich sind und Rb Wasserstoff bedeutet, cyclisiert; oder
7.9.1979 55 419/11 - 8 - AP C 07 D/212 402
d) Verbindungen der allgemeinen Formel V
E1 - HH - (CH2)n -OH-O-X (?)
worin E , B , R-% E und n die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom bedeutet f mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel B -ML-CH", worin E-^ die obige Bedeutung hat j umsetzt;
und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Y/eise in eine andere, ebenfalls der obigen Definition der allgemeinen Formel I entsprechende Verbindung überführt; und/oder gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I die Base der -allgemeinen Formel I freisetzt;
und/oder gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz oder in einen mit einem anorganischen Salz gebildeten Komplex überführt; und/oder ge?iünschtenfalls die isomeren Formen der erhaltenen Verbindungen voneinander trennt.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsweise der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens -werden Verbindungen der
Ί ? λ U- 5
allgemeinen Formel II, worin R , R , R-% R , Έτ und η die obigen Bedeutungen haben? in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Äthanol, n-Propanol, Isopropanol. n-Butanol5 Benzol,
7.9.1979
. 55 419/11 12402 -9- AP C 07 D/212 402
Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur .und dem Siedepunkt des Eeaktionsgemiscb.es, besonders bei etwa 80 0C - 13O 0C, mit etwa 1,0 bis 3,0 molaren Mengen (auf die eingesetzte Menge der Verbindung der allgemeinen Formel II berechnet) "von einem Halogencyan umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Forme 1 II sind teilweise aus der Literatur - vgl. z.B. S. L. Sapbiro u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 80, 3734 (1958); US-PS Hr. 2 '993 83I * I. K. Lewis uc Mitarb., J. Org. Chem. 2^, II83 (1964);
A. E. Schouten, See. trav. chim., ^5, 541 (1937); E. Daniels u. B. Do Martin, J. Org. Chem., 2£, 178 (1962); A. F. McKay u. 3. J. Tarlton, J. Am. Chem. Soc. 24$ 2978 (1952) - schon bekannt, bzw. können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, ·
Die Variante b) des erfindungsgemäiBen Verfahrens wird zweckmäßig derart ausgeführt, daß man die Verbindungen der all-
Λ O O. JjL ς
gemeinen Formel III, worin R , R , R-%. R , S und. η die obigen Bedeutaugen haben und R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppe bedeutet, in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel, z.3e in Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, bei etwa 80 0C bis 140 0C mit einem Schwermetalloxyd, . zeB. mit Quecksilber(II)-oxyd oder Ble.i(II)-oxyd behandelt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können nach an sich bekannten Methoden - vgl. z.B. DE-OS 2 140 405;
B, T. iOlmore u. J. H. Ogle, J. Chem. Soc. 12^8,' 1141 - hergestellt werden»
Die Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vorteilbaft derart ausgeführt werden, daß man die Verbindungen ·
7.9.1979 55 419/11 - 10 - AP C 07 D/212
der allgemeinen Formel IV, worin R , E , R-5, R', R^ und η die obigen Bedeutungen haben und die Substituenten R und W miteinander gleich sind, unter den in der oben zitierten Arbeit von Traube und Wedekind angegebenen Reaktionsbedingungen partiell hydrolysiert, wobei während dieser Reaktion auch ein spontaner Ringschluß stattfindet und so eine entsprechende, an der Stelle von R Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können auf die in der oben zitierten Arbeit von Traube und Wedekind beschriebene Weise hergestellt werden.
Die Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhaft derart ausgeführt, daß man Verbindungen der all-
1 2 λ 4-
gemeinen Formel V, worin X, R , R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, oder auch ohne Anwendung von Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von einer Base, z«Bo von'Na.triummethylat, Natriumätbylat oder Kalium-tert.butylat, bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und etwa 100 0C mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel R-ITH-ON, worin Br die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei als Produkt die entsprechende, an der Stelle von R Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird«.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R6 eine unsubstituierte oder durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxyl- oder niedere Allcoxycarbonylgruppen substituierte niedere Alley!gruppe enthalten, können erfindungsgemäß derart hergestellt werden, daß man an der Stelle von R Wasser-
7.9.1979 55 4-19/11 11 - . AP C 07 D/212 402
stoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I,
1 2 λ 4- 5
worin E1H, R , E , E und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Metbylathylketon, Acetonitril, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einer Verbindung der allgemeinen Pormel R -Z, worin B dem im Bndprodukt gewünschten Substituenteü R entspricht und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Gruppe der allgemeinen Pormel
Q Q
R^-SO2O- und Ή/ eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituierte niedere Alkylgruppe, zweckmäßig eine Trichlormethylgruppe, vertritt, umsetzt. Als SäurebindemitteJ. kann in dieser Reaktion irgendeine Base, z.B. Natrium--oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder auch ein Überschuß des Ausgangsstoffes verwendet werden; die Reaktionsteiaperatur kann zwischen der Raumtemperatur und etwa 150 0C variieren.
Bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R eine Gruppe der allgemeinen Formel R-CO- oder R -SO2- (worin E' bzw. E die oben
angegebenen Bedeutungen haben) enthalten, läßt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R Wasserstoff enthalten, in einem geeigneten Lösungsmittel, ζ.Β« in Chloroform, 1,2-Dicbloräthan oder Pyridin, bei einer Temperatur zwischen O 0C und etwa 100 0C, in Gegenwart von einer Base, z.Bv von Triäthylamin oder von einem Überschuß der Ausgangsverbindung als Säurebindemittel, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-CO-Z bzw, R -SO2-Z, worin R' bzw. R und Z die obigen Bedeutungen haben, reagieren,,
7.9.1979 55 419/11
40? " 12 ~ ΑΈ> c °7 D/212
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von E eine durch eine niedere Alkylgruppe oder niedere Alköxycarbonylgruppe substituierte Thiocarbamoylgruppe enthalten, -werden erfindungsgemäß derart hergestellt, daß man an der Stelle von S Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, 1,2-Bichloräthan oder Aceton, bei einer Temperatur zwischen etwa 20 C und.80 0C mit dem entsprechenden Isothiocyanat umsetzt« Gewünschtenfalls kann man die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen in Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfozyd bei Temperaturen zwischen 0 0C und etwa 100 0C mit Methyljodid umsetzen und so in das entsprechende S-Methyl-isothioharnstoffderivat überführen; das letztere kann dann gewünschtenfalls durch Umsetzen mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin bei Temperaturen von etwa 50 0C bis 250 °< geführt werden.
50 0C bis 250 0C in das entsprechende Gutanidinderivat über-
Bei der Herstellung von an der Stelle von R eine Pormylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I,
1 λ 4 5 6 worin E1 B-% E , E , E und η die oben angegebenen Be-
deutungen haben, wird eine an der Stelle von E eine Hydroxymethylgruppe und an der Stelle von E eine Gruppe
7 der allgemeinen Formel E-CO- enthaltende Verbindung.der
13 4 5 7
allgemeinen Formel I, worin E , R , E , E und η bzw, R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen der Baumtemperatur und etwa 100 0C5 mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z.Bo mit Mangandioxyd oder Bariummanganat oxydiert; das erhaltene Produkt kann dann
7.9.1979 55 419/11 12402 -^3- AP G 07 D/212
gewünschtenfalls zur Abspaltung der Gruppe E'-CO- in Wasser oder in niederen Alkoholen oder in Gemischen davon, bei etwa 20 0C bis 120 0C mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Citronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure behandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle
von E eine Carboxylgruppe enthalten, können erfindungsgemäß derart hergestellt werden, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R eine Hydroxymethylgruppe und sn der Stelle von E eine R-CO-Gruppe (worin E die oben angegebene Bedeutung bat) enthalten, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykol-dimetbyläther oder Wasser, oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln, in Gegenwart von einer Bgse, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydrozjd, bei etwa 0 C bis 50 0C, mit einem Oxydationsmittel, vorteilhaft mit Kaliumpermanganat, oxydiert; aus
2 dem erhaltenen, an der Stelle von E eine. Carboxylgruppe und an der Stelle von E eine E -CO-Gruppe enthaltenden Produkt der allgemeinen Formel I kann anschließend ge~
n wünschtenfalls die.R'-CO-Gruppe auf die im vorigen Absatz beschriebene Weise, durch Behandlung mit"einer Säure abgespaltet werden. Die auf diese Weise erhaltenen Carbonsäuren können gewünschtenfalls in einem niederen aliphatischen, ein- oder mehrwertigen Alkohol, bei 0 0C bis etwa 100 0C mit einer Säure, zweckmäßig mit wasserfreier Salzsäure, bebandelt und so in den entsprechenden Jüster übergeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle
ρ von R eine durch niedere Alkoxygruppe substituierte nie»
7.9.1979 55 419/11 - 14 - AP G 07 D/212 4-02
dere Alkylgruppe enthalten, werden erfindungsgemäß derart hergestellt, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I,
welche an der Stelle von E eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von R eine R -CO-Gruppe enthalten (wobei in diesen Formeln R , R-% E , R^ und η bzw. R' die oben angegebenen Bedeutungen haben), in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Acetoiij Methyläthylketon, Dimethylformamid oder Dimethyl« sulfoxyd, in Gegenwart von einer Base, z.B. von Natriumhydrid, Kalium-terte.butylat oder Silberoxyd, mit einem niederen Alkylhalogenid umsetzt und gewünschtenfalls an— schließend die R'-CO-Gruppe auf die oben beschriebene Weise abspaltet.
Die an der Stelle von R eine durch eine niedere Acyloxygruppe substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von R eine R -CO-Gruppe enthaltenden Verbindungen der all-
1 "3 4- 5 9
gemeinen Formel I, worin R , R-% R , R^ und η bzw, R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden aus den ent-
sprechenden, an der Stelle von R eine durch Hydroxylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I derart hergestellt, daß man diese Ausgangsstoffe mit einem Überschuß des Anhydrids einer niederen A3.kancarbonsäure bei 100 0C bis 150 0C erwärmt, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, in welchen die Substituenten R und R° gleiche Acylgruppen enthalten;
gewünschtenfalls kann aus solchen Verbindungen die in R die Hydroxylgruppe veresternde Acylgruppe durch Behandlung bei Raumtemperatur mit Natrium« oder Kaliumhydroxyd in Methanol, Äthanol, V/asser oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel selektiv abgespalten werden,,
7.9.1979 55 419/11 2 12 4 0 2 - 15 - AP C 07 D/212 4-02
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
welche an der Stello von E eine durch niedere Acylo:xygruppe substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von R Wasserstoff7 enthalten, werden Hydrohalogenide von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle
v*on R eine durch Hydroxylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von R Wasserstoff enthalten, in geeigneten Lösungsmitteln, z.B. in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäure-triamid, bei Temperaturen zwischen etwa -20 0C und +50 0C mit dem entsprechenden Säurechlorid umgesetzt.
Die an der Stelle von R eine durch Halogen substituierte niedere Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allge- . meinen Formel I werden erfindungsgemäß derart hergestellt,
daß man eine entsprechende, aber an der Stelle von R eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe
6 7 7
und an der Stelle von R eine R'-CO- Gruppe (worin R' die oben angegebene Bedeutung bat) enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt.des Reaktionsgemisches mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Thionylchlorid, Pbosphorpentachlorid, Chlormethylen-(dimethylammonium)-chlorid, Brommethylen-(dimethylammonium)-bromid, Tripbenylphosphin-dibroüiid oder Triphenylphosphin-dijodid behandelt. Diese Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Dimethylformamid) durchgeführt werden;
7 gewünschtenfalls kann man anschließend die R -CO- Gruppe auf die oben beschriebene Weise abspalten.
7.9.1979 • 55 4-19/11
- .16 - AP C 07 D/212 402
Die an der Stelle von E eine durch ein Halogenatom, beson_ ders ein'Chloratom, substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von R eine R-CO- Gruppe (worin E' die oben angegebene Bedeutung hat) enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können in eine entsprechende, aber
in der Gruppe E durch ein anderes Halogenatom substituierte Verbindung der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden, wenn:man sie in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol, etwa in Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder in Dimethylformamid, Dirne thylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäure-triamid, bei 0 0C bis etwa 150 0C mit einem, das einzuführende Halogenatom enthaltenden Alkalihalogenid, z.B. mit Natrium- oder Kaliumbromid bzw. ITatrium- oder Kaliumiodid, behandelt. Die an der Stelle von R anwesende E'-CO- Gruppe kann gewünschtenfalls anschließend auf die oben beschriebene Weise abgespalten werden.
Die an der Stelle von E eine durch eine freie oder verätherte Mercaptogruppe substituierte Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß derart hergestellt werden, daß man an der
Stelle von E eine durch ein Halogenatom substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von R eine R --CO-Gruppe (worin R' die oben angegebene Bedeutung hat) enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, zeB. in Aceton oder Methyläthylketon, bei etwa 20 0C bis 80 0C mit einem Alkalimetallsalz von Thiobensoesäure, z.B. mit Natrium- oder Ealiumtbiobenzoat, umsetzt und anschließend von dem erhaltenen S-Benzoylderivat die Benzoylgruppe durch Behandeln in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen aliphati-
' 7.9.1979 55Μ9/ΛΛ 2t 2 40 2 " 17 ~ AP G 07 D/212 402
sehen Alkohol, mit einer Base, z.B. mit Natriummethylat oder Natriumäthylat, abspaltet; anschließend kann man die an der Stelle von E anwesende B'-CO- Gruppe gewunschtenfalls abspalten und/oder die Mercaptogruppe nach üblichen Methoden veräußern,
Die an der Stelle von E eine durch eine verätherte Mercaptogruppe substituierte niedere Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfin— dungsgemäß auch derart hergestellt werden, daß man aktive Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche
an der Stelle von E eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe enthalten, mit einem Metallsalz des entsprechenden Mercaptans umsetzt.
Die an der Stelle von E eine durch ein Halogenatom substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von E eine R'-CO- Gruppe (worin P/ die oben angegebene Bedeutung hat) enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können, wenn man sie in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Diäthylätber, Diäthylenglykol-dimethyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfosyd, SuIfölen oder Hexamethylpbosphorsäure-triamid, bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und etwa 15© 0C mit einem Alkalimetallnitrit, z.B. Natriumnitrat oder Kaliumnitrit, oder mit einem Sdelmetallnitrit, z,B« mit Silbernitrit, umsetzt, in die entsprechende, an der Stelle von E eine durch eine ITitrogruppe substituierte niedere Alkylgruppe enthaltende Verbindung übergeführt werden; gewunschtenfalls kann man anschließend aus dem Produkt die an der Stelle von E .
7 stehende E-CO- Gruppe auf die oben beschriebene Weise
abspalten« ..·....
7.9.1979 35 419/11 - 18 - AP C 07 D/212
Aus den an der Stelle von R eine durch ein Halogenatom substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von
6 7 7
R eine R'-CO- Gruppe (worin R' die oben angegebene Bedeutung hat) enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann man durch Umsetzen mit einem 5- Ms 10-rnolaren "Überschuß (auf die Menge des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel I berechnet) von einem Alkalimetallcyanid, vorzugsweise von.ütfatriumcyanid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z,B0 in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäure~triamidj bei etwa 80 0C bis 150 0C, die entsprechende, aber an der Stelle von R eine durch eine Cyanogruppe substituierte niedere Alkylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen; gewünschtenfalls kann man dann die erhaltene Verbindung durch basische Hydrolyse bei RaumteiaOeratur in die ent-
sprechende, an der Stelle von R eine durch eine Carboxamid-» gruppe substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von R° Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I überführen. Das letztere Produkt' kann man dann gewünschtenfails in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Äthanol, Isopropanol, Butanol, Wasser oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittelf bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit einer Säure, z.B. mit Salzsäure oder Schwofelsäure3
behandeln und so die entsprechendes an der Stelle von R eine durch eine Carbor^ylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe und an der Stelle von R Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, welche dann geminschtenfalls durch Behandlung mit einem Überschuß von einem ein- oder zweiwertigen niederen aliphatischen Alkohol, bei Temperaturen zwischen etwa 0 0C und 100 0C, in Gegenwart von.einer wasserfreien anorganischen Säure, z.B. Salz-
7.9.1979 55 419/11 212402· ~19- AP G 07. D/212 402
säure, in den entsprechenden Ester übergeführt werden.kann.
Die an der Stelle von R eine durch eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe substituierte niedere Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen-Formel I können erfindungsgemäß derart hergestellt werden, daß man eine
an der Stelle von R eine durch ein Halogenatom substituierte niedere Alkylgruppe·und an der Stelle von R eine R'-CO- Gruppe (worin R' die oben angegebene Bedeutung hat) enthaltende Verbindung der allgemeinen Pormel I in einem, geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Acetonitril, ..Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Sulfolan oder Hexamethylpbosphorsäure-triamid, oder auch ohne Lösungsmittel, bei etwa O C bis 150 C mit wasserfreiem Ammoniak oder niederem aliphatischen primären oder sekundären Amin oder mit einem 2 bis 6.Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel- oder zweites Stickstoffatom, enthaltenden cyclischen Amin um-
setzt und dann gewünschtenfalls die R-GO- Gruppe des erhaltenen Reaktionsproduktes auf die oben beschriebene Weise abspaltet.
Die an der Stelle von R eine durch eine primäre Äminogruppe substituierte niedere Alkylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß auch derart hergestellt werden, daß man eine an der Stelle von R- eine durch eine Carbosamidogrtippe substituierte niedere Alkylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen
1 "3 4- 5 6
Porinel I, worin R , R-% R , R , R und η die obigen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyätban oder Diätbylenglykol-dimethyläther, mit dem Hydrid eines Metalls
7.9.1979 : 35 419/11
12 4 0 2 - 20 - AP C 07 D/212
oder eines nichtmetallischen Elementes, oder mit einem komplexen Metallhydrid reduziert. Zu dieser Reduktion kann besonders Boran als vorteilhaftes Reduziermittel eingesetzt werden, .
Die an der Stelle von R eine Cyanogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß derart hergestellt werden, daß man eine an der Stelle von R Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen
1 2 λ 4 5
Formel I, worin H , R , R-% R , Br und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, zeB. in Benaol, Toluol, Xylol, Chloroform oder 1,2-Dichlorätban, bei etwa 0 C bis 50 0C mit einem Halogencyan, z.B. mit Bromcyan oder Chlorcyan, umsetzt. Die auf diese Weise hergestellte, an der Stelle von R eine Cyanogruppe enthaltende Verbindung der" allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls in die entsprechende, an der Stelle von R- aber eine Carboxamidogruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, wenn man sie in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder Wasser, oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und dem"Siedepunkt des Reaktionsgemisches j mit einer wäßrigen Mineralsäure, z.B. Salzsäure oder Schwefelsaure, behandelt« Wenn man diese, an der Stelle von R eine Carboxamidogruppe enthaltenden Verbindungen, der allgemeinen Formel I dann z,B. in Chloroform oder 1,2-Dicbloräthan, bei etwa 50 0C mit einem niederen Alkylester . der Chlorameisensäure oder der Pyrokohlensäure umsetzt, so wird die entsprechende, an der Stelle von R einen durch eine niedere Jklkoxycarbonylgruppe substituierten Carboxamidorest enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten«,
. 7.9.1979 55 419/11
240 2 ~21 ~ ~ AP c °7 D/212
Die an der Stelle von R einen durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Carboxamidorest enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß derart, hergestellt, daß man an der Stelle von R Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin R1 E1 Br9 R1 R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, besonders in einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. in Chloroform oder 1,2-Dichloräthan, bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit einem ITiederalkyl-isocyanat reagieren läßt.
Die in der Form von Salzen erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus ihren Salzen derart freigesetzt werden, daß man das Salz in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln, mit einer starken Base, z.B. mit wäßriger iJatriumhydroxyd- oder Kaliumhydroxydlösung oder mit methanoliscber Natriummethylatlösung behandelt; die freigesetzte Base-der allgemeinen Formel I kann durch Filtrieren oder durch Ausschütteln mit Chloroform aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden die Basen der allgemeinen Formel I zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Acetonitril, gelöst und dann die Lösung mit der z.B. mit Äthanol oder Isopropanol hergestellten Lösung der betreffenden Satire versetzt. Das erhaltene Säureadditionssalz kann entweder durch Filtrieren oder durch das teilweise oder vollständige Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden« <
7.9.1979 55 419/11 - 22 - AP C 07 D/212 402
Einige Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel'I können auch derart hergestellt werden, daß man die Base zu einer mit Wasser oder mit einem niederen Alkanol bzw, mit Gemischen davon hergestellten und auf etwa 60 0C bis 100 0C erwärmten Lösung der entsprechenden Säure zusetzt und das sich während des Abkühlens in kristalliner Form ausscheidende Salz durch Filtrieren abtrennt.
Die mit anorganischen Salzen gebildeten Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I können derart hergestellt werden, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I und das entsprechende anorganische Salz separat in geeigneten Lösungsmitteln, z.Bo in Acetonitril, Äthylacetat oder in einem niederen Älkanol, löst und die beiden Lösungen bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und etwa 100 G miteinander vermischt; das während des Abkühlens kristallisierende komplexe Salz kann dann durch Filtrieren abgetrennt werden»
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R und R-5 voneinander verschieden sind, insbesondere wenn eines von R und S-^ .Wasserstoff und das andere einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten vertritt, zeigen eine chirale Struktur am Kohlenstoffatom in der 4-Stellung und existieren daher in optisch isomeren Formen, Diese optischen Isomere können derart voneinander getrennt werden, daß man . die razemische Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol oder Äthylacetat, mit einer 0,5 bis 1,0 molaren Menge (auf die eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel I berechnet) einer geeigneten optisch aktiven Säure, z.B. d-Weinsäures oder 0,0-Dibenzoyl-d-weinsäur e, behandelt und die erhaltenen diastereomeren Salze
7.9.1979-55 419/11
- 23 - AP C 07 D/212.4-02
durch Kristallisieren bzw. durch Aufarbeiten der Mutterlaugen voneinander trennt. Aus den auf diese Weise getrennten und gegebenenfalls zwecks Reinigung umkristallisierten Salzen können dann die optisch aktiven Basen in der üblichen V/eise freigesetzt werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Pormel I zeigen, wie es oben schon erwähnt wurde, wertvolle antiphlogistische und diuretische Wirkungen. So zeigt z.B. das 1,3-Bis-(2f,6I-dimethylphenyl)-2-imino-A—methyl-imidazolidin-fumarat an Ratten, in dem Carraghenin-Sohlsnödem-Test /!"vgl, Lence und Mitarb., Arch. Int. Pharmacodyn. I36, 237 (I962); C. A. Winter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med, 11_, 544 (1962)3 bei oraler Verabreichung einen .SDr-Q-v/ert von 11 mg/kg, während das als Referenzsubstanz eingesetzte Indomethacin (i-p-Chlorbenzoyl-Jp-ßiethoxy-^- methyl-indol-3-yl-essigsäure) unter gleichen Bedingungen einen ED^-Wert von 20 mg/kg zeigte. Dieselbe neue Verbindung zeigt auch bedeutsame antiphlogistische Aktivität in dem sogenannten adjuvanten Arthritis-Test [vgl. B. B. Efewbould, BiSb. J. Pharmacol. Cbemother. 21., 137 (1963)3, sowie in dera Vatte-Granulom-Test [vgl. C. A. Winter, J. Pharm. j£xp. Ther. 14-1, 369 (1963)J , unter den in der zitierten Literatur angegebenen Bedingungen.
Die erwähnte neue Verbindung ist auch aus toxikologischem Gesichtspunkt wesentlich vorteilhafter, als das Indomethacin, ' da ihr LD Cq-Wert an Ratten p.o. 15Ο mg/kg beträgt, während der LDcQ-Wert von Indomethacin 20 mg/kg ist, wobei die neue Verbindung auch viel weniger ulcerogen (Magengeschwulsterregend) ist j als das Indomethacin, und die Magensäuresekretion mäßig hemmt. Auf Grund dieser Eigenschaften kann
7.9.1979 55 4-19/11 - 24 - AP C 07 D/212 4-02
die erwähnte neue Verbindung viel sicherer ääür Behandlung von Entzündungskrankheiten verwendet werden als das Indomethacin, Eine weitere interessante Eigenschaft der erwähnten neuen Verbindung ist, daß ihr Wirkungsmechanismus sich wesentlich von dem Wirkungsmechanismus der bekannten nicht-steroidalen antiphlogistischen Mitteln vom Carbonsäure-Typ unterscheidet, indem sie die Funktion des Enzyms Prostaglandin-synthetase nicht hemmt und ihre Wirkung nicht durch Hemmung der Serotonin- (oder Histamin-)Rezeptoren ausübt. .
Ebenfalls hohe antiphlogistische Wirkungen zeigen z.B, auch die folgenden erfindungsgemäßen neuen Verbindungen:
1,3~Bis-(2 *,6'-dimethylphenyl)^-imino-^—chlormethyl-
. -imidazolidin, 1,3-Bis-(2',6f-dimethylphenyl)~2-imino-iinidazolidin~4-
-carbonsäure,
1s3-Bis-(2',6I-dimethylphenyl)-2-imino-imidazolidin-4—
. -acetamid, 1,3~Bis-(4f-c hlorphenyl)-2-101^0-4—methyl-imidazolidin
LlTid .·- ·....
^_(4i-Ghlorphenyl)~2-imino~3-(2t ,6f-dimetbylphenyl)-4— -methyl-imidazolidin.
Einige erfindungsgemäße neue Verbindungen.zeigen eine vorteilhafte diuretische Wirkung, welche z.B, nach der Methode von Lipschits £vgl. Arch. int. Pbarmacodyn. 132.5 241 (1962)5 nachgewiesen werden kann. So verursachte z*B. der Ί'-Γ1',3'~ bis-(2.",6"-DiTiiethylph8nyl)-4:-iaethyr-i!ttidazolicLin-2T-yliden}-3-ätho:iycarbonyl-thiobarnstoff die in der nachstehenden iabelle I angegebene Steigerung der Urinexkretion
7.9.1979
55 419/11
12 4 0 2 - 25 - AP C .07 D/212
von Batten im Lipschitz-Test (zum Vergleich ist auch der mit Harnstoff unter den gleichen Bedingungen erzielte Wert angegeben; die Daten zeigen, daß eine orale Dose von 25 mg/kg der neuen Verbindung eine etwa gleich große Steigerung der Urinexkretion verursachte, wie die vielfach größere Dose 960 mg/kg von Harnstoff):
Tabelle 1 Zahl der Tiere Urin, ml/kg in 5 Stunden
6 6 - 5,82 11,54
Verbindung Dose mg/kg p.o.
Kontroil Harnstoff 960
1-^I1,3'-BiS-(^",6M-di- .
methylphenyl) -A-' -nie tbylimidazolidin-2'-ylidenj-
-3-äthoxycarbonyl-thio- . '
harnstoff 25 6 11,16
Einige erfindungsgemäße neue Verbindungen zeigen ferner die wertvolle Eigenschaft, daß sie während der Diurese verhältnismäßig wenig Kaliumionen aus dem Organismus ausscheiden lassen, so daß der Quotient Fatrium/Kalium.vorteilhaft hohe Werte zeigt. Zur Untersuchung dieser Wirkung wurde der von Eagawa fj. Pharmacol, exp. Thero 1^6, 123 (1959)J ausgearbeitete Test an Ratten verwendet. Der im Versuch durch die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOOA) herabgesetzte Quotient Natrium/Kali^ wurde durch die Verabreichung von_in der nachstehenden Tabelle 2 angegebenen Dosen von den zwei in der Tabelle angegebenen neuen Verbindungen wiederhergestellt, und zwar in der gleichen Größenordnung, wie von gleich großen Dosen des zum Ver-
7.9.1979 ·- 33 419/11 -26 - AP C 07 D/212
gleich eingesetzten Wirkstoffes Spironolacton (i7~Bydroxy-7-ciercapto-3~o:KQ~17< >i -pregn-4-en~21-carbonsäure- ^-lacton-7-acetat).
Tabelle 2
Verbindung Hormon- Dose Zahl
Hormon- Dose z>ahj substit. ug/CDier der ^g/Tier Tien
Tiere γ s-c· p·0· im Urin
DOCA 12,5 ' - 4 0,75
Spironolacton . 12$5 480 4- 1,17
-dimethylphenyl)-^+-· .
-raethyl-imidazolidin- ' . ·
-2f-ylidenj-3-äthoxy- carbonyl-thioharnstoff 12,5 480 8 1,02
DOCl .12,5 - 4 0,88
Spironolacton 12,5 480 4 1,19
1,3-Bis-(2t 16'-dime-
thylphenyl)-2-äthoxy-
carbonyl-iniino-4— .
-methyl-imidazolidin 12,5 480 8 1,19
Die in der Tabelle 2 zusammengefaßten Ergebnisse sind besonders deshalb beachtenswert, weil es aus ihnen klar ersichtlich ist, daß bei-diesen neuen Yerbindungen, welche keine Steroidstruktur habens die Kalinn-Retention bei der Diurese nicht.mit den unerwünschten, meistens hormonalen Nebenwirkungen der zum Steroid-Typ gehörenden Verbindungen ähnlicher Wirkungsrichtung verbunden ist.
Sine starke diuretische Wirkung mit .Kelium-Retention «ird
7.9.1979 55 4-19/11 212 4 0 2 - 27 ~ AP C 07 D/212 402
auch durch das 1,3-Bis-(2!,6'-dimethyl-phenyl)-2-(p~methoxy- -benzylo:sy-carbonyl)-imino-4-methyl-iniidazolidin aufgezeigt.
Einige weitere erfindungsgemäße neue Verbindungen, z.B. das 1,3-Bis-£2f ,6l-dimethylphenyl)-2-imino~4-methyliraidazolidin, das 1,3-Bis-(2',6'-dimethylpbenyl)-2-imino- -4-,5cis~dimethyl-imidazolidin, der 1,3-Bis-(2f,6'-dimetby!phenyl)^-imino-imidazolidin-A—carbonsäure- -methylester und das 1-(2',3'-Dimeΐhylphenyl)~2-imino-3- -(4 l-chlorphenyl)-4—methyl-imidazolidin zeigen ebenfalls ähnliche mit Kaliumion-Setention verbundene diuretische Wirkungen.
Einige weitere erfindungsgemäße neue Verbindungen, z.B. das 1,3-Bis-(2',6'-dime thy !phenyl)-2-imino~4--methyl- -imidazolidin steigern in vitro die spontane Aktivität des isolierten Gebärniutterhorns von Ratten (vgl. Gaddum, Brit. J, Pharm. 1954-, 240), oz\vo des longitudinalen glatten Ileum-Moskels von Meerschweinchen (vgl. Paton u. Vizi, Brit. J. Pharm. 1969, 10). . .
Auf Grund ihrer oben beschriebenen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in der Therapie zur Behandlung von Entzündungskrankheiten und zum Hervorrufen von Diurese eingesetzt werden. Zu diesen Zwecken können sie in verschiedenen, zur enteralen oder parenteralen Verabreichung bzw. zur lokalen Behandlung geeigneten Arzneiraittelformen als Wirkstoffe verwendet werden; besonders vorteilhaft können sie in zur oralen Verabreichung dienenden Präparaten, z.B. Tabletten, Dragees oder Kapseln und in zur lokalen Behandlung dienenden Arzneimittelformen, z.B€ in Salben eingesetzt werden.
7.9.1979 55 419/11 - 28 - AP C 07 D/212
Die erf indungsgeinäßen neuen Verbindungen werden in den erwähnten Arzneimittelpräparaten entweder als einziger wirkstoff oder in Kombination mit anderen ähnliche biologische Wirkungen zeigenden Wirkstoffen verwendet. Zur Herstellung von solchen Arzneimittelpräparaten werden die üblichen pharmazeutischen Methoden und die üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet. So werden z.B. in zur oralen Verabreichung geeigneten Tabletten neben den Wirkstoffen Trägerstoffe, wie Glukose, Lactose oder Mannit, Bindemittel, z.B. Gelatine, Gummi arabicum, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Pektin oder Polyvinylpyrrolidon, den Zerfall der Tabletten fördernde Zusätze, z. B. Stärke, Ultraamylopektin, Alginsäure oder kolloidales Siliciumdioxyd, sowie Gleitstoffe, z.B. Talk, Magnesiumstearat oder Polyoxyäthylen eingesetzt.
Die tägliche Dose der erfindungsgemäßen neuen Wirkstoffe kann im allgemeinen zwischen etwa 0,1 rag/kg und 20 mg/kg, vorteilhaft zwischen etwa 1 mg/kg und 10 mg/kg, liegen, in konkreten Fällen kann "aber die tatsächlich anzuwendende Dosierung innerhalb der oben angegebenen Grenzen unter Berücksichtigung des Zustandes, des Alters, des Körpergewichtes usw. der Patienten bestimmt werden.
Ausführungsbeispiel
Die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sowie die weiteren Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens werden durch die nachstehenden Beispiele näher, veranschaulicht, wobei aber die Erfindung in keiner Weise a.uf den konkreten Inhalt dieser Beispiele beschränkt ist.
7.9.1979 55 419/11' 2 1 2 4 O 2 ~ 29 - AP C 07 D/212
Beispiel 1
1,3-Bis-(2f,6'-dime thylphenyl)-2-imino-imidazolidin Methode Δ)
In einem mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter aasgerüsteten Vierhals-Rundkolben werden 72,5 S (0,27 Mol) 1,2-Bis-(2l,6'-dimethylphenylamino)-äthan in 500 ml Xylol gelöst, dann wird bei 110-115 0C Innentemperatur, unter Rühren, innerhalb von etwa anderthalb Stunden die Lösung von 33,9 g (0,32 Mol) Bromcyan in 200 ml Xylol tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird anschließend noch eine Stunde bei 110-115 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der erhaltene niederschlag abfiltriert, mit Xylol und anschließend mit Diäthyläther gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden auf diese Weise 100,5 g 1i3-Bis-(21,6I-dimethylphenyl)-2-imino-imida.zolidin-hydrobromid (99,4 % d. Th.) in der Form von bei 289-29Ο 0C schmelzenden farblosen Kristallen erhalten.
Zur Freisetzung der Base wird das auf die obige V/eise erhaltene Salz in etwa 1 Liter Wasser gelöst, die Lösung abfiltriert und das Filtrat mit 10-N wäßriger Hatriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gründlich 'gewaschen und bei 4Ο-5Ο 0C getrocknet. Ss werden 71,0 g 1,3~Bis-(2',6'-diniethylphenyl)-2~imino-imidazolidin (89,6 % d. Tb.) erhalten, F. I88-I9O 0C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1,2-Bis-(2',6'-dimethyl-. phenyl-amino)-äthan kann z.B. mit dei? von Shapiro et al. beschriebenen Methode (loc. cit.) hergestellt werden.
7.9.1979 55 419/11 - 30 - AP C 07 D/212 4-02
Methode B) . -
Es wird auf die im Absatz A) beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von Xylol Cblorbenzol als Lösungsmittel verwendet wird. In diesem Fall wird das 1,3-Bis-(2',6if -dimethylphenyl)-2-imino-imidazolidin-hydrobromid in 85,7%iger Ausbeute erhalten.
Methode C) .
In einem mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten Vierhals-Rundkolben werden 31,8 g (0,3 Mol) Bromcyan in 3OO ml Xylol gelöst, dann wird bei 50-55 . C, etwa in einer Stunde die Lösung von 26,85 g (0,1 Mol) 1,2-Bis-(2',6f~dimethylphenylamino)-äthan in 150 ml Xylol tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird an-' schließend noch eine Stunde bei 50-55 0C gerührt, dann abgekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit Xylol, dann mit Diäthyläther gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden auf diese Weise 32,5 S bleichdrappfarbiges 1,3-Bis™(21,6'-dimethylphenyl)-2-imino~ imidazolidin-hydrobromid erhalten. Dieses Salz wird in etwa 7OO ml siedendem Äthanol gelöst, die Lösung.mit Aktivkohle geklärt und abfiltriert, und dann wird das auf diese Weise gereinigte Produkt durch die Zugabe von 700 ml wasserfreiem Diäthyläther gefällt. Ausbeute: 30,5 g (81,5 % d. Th.); F. 292-294 0C.
Methode D)
0,5 g (1,53 misiol) 1-(2i i6t-Dimethylphenyl)-1-Z'ß-2l,6'-Dimethylphenylaniinc-äthyl]-thioharnstoff werden in 3O ml
55 9/ 1 24 O 2 - 31 - AP C 07 D/212
Xylol gelöst, die Lösung mit 0,5 S gelbem Quecksilber(II)- -oxyd versetzt und 4- Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen Bestandteile durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Bückstand erhaltene dicke gelbe Öl (0»5 g) wird in 5 nil 1-IT wäßriger Salzsäure gelöst, die Lösung filtriert und mit 2-N wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ss werden auf diese Weise 0,32 g 1,3-bis-(2t.,6i-Dimethylphenyl)-2- -imino-itnidazolidin (71,3 % d. Th.) erhalten; F. I87-I89 0C.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-(2',6f-Dimethyl- -phenyl)-1-£ß-(2f ,-6 t-dimethylphenylamino)-äthyIj -thioharnstoff wird auf die folgende Weise hergestellt: a) 3j6 S (22 mlvlol) Benzoyl-isothiocyanat (vgl.: D. T. Elmore und J. R. OgIe, loc. cit.) werden in 4-0 ml wasserfreiem Aceton gelost und die Lösung bei Raum- temperatur, etwa in 20 Minuten mit der Lösung von 5,35 g (2OmMoI) 1,2-Bis-(2f,6!-dimetbylphenylamino)-äthan in 30 ml wasserfreiem Chloroform tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt, dann über Macht stehen gelassen und am nächsten Tag 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend werden die Lösungsmittel abdestilliert, und das als Rückstand erhaltene halbfeste Produkt (10,7 g) wird mit 30 ml Isopropanol bei 50 0C verrieben, wobei das Produkt kristallisiert. Ss werden auf diese v/eise 7,2 g 1-Benzoyl-3-(2J,6'-dimethy!phenyl)-3-Γβ-(2',e'-dimethyl- -phenylatnino)-äthylj-thioharnstoff (83,4 % d. Th.) in der Form von farblosen Kristallen erhalten; F. 135-136 0G,
7.9.1979
" -.. 55 419/1.1 - 32 - AP C 07 D/212
b) Zu der .Lösung von 3,0 g (^3,6'mMol) Kaliuinhydroxyd im Gemisch von 30 ml Wasser und 50 ml Äthanol werden 2,16 g (5 mMol) nach Absatz a) hergestellter 1-Benzoyl-3~ -(2f,6J~dimethylphenyl)~3-£ß~(2f,ö'-dimethylphenylamino)- -äthy 13-thioharnstoff zugesetzt, und dös Gemisch wird 3 Stunden unter .Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 3OO ml JSiswasser gegossen, das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 40-50 0C getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,31 g 1-(2! ,6»~Dimethylphenyl)-1-£ß-(2* ,6'- -dimetbylphenylamino)-äthyl3-thioharnstoff (80,3 %. d. Th.) erhalten; F. 146-148 0C. Itfach dem Umkristallisieren aus ...Cyclohesan schmilzt das reine Produkt, bei 1AU9~15O 0C.
Beispiel 2 , . ,
1,3-Bis-(2*,6!-dimethylphenyl)-2-imino-hexahydropyrimidin
2,0 g (7,1 mMol) 1,3-Bis-(2',6f-dimethylphenylamino)-propan Vv'erden in 20 ml n~Butanol gelöst und die Lösung bei 110-115 0C unter Rühren, etwa in einer halben Stunde mit der Lösung von 0,75 g (7>1 mMol) Bromcyan in 10 ml n-Butanol tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird bei derselben Temperatur noch 2 Stunden weiter gerührt, dann abgekühlt, und mit je 10 ml Wasser fünfmal ausgeschüttelt. Der pH-Wert der vereinigten wäßrigen Phasen wird mit konzentrierter wäßriger Aainoniumhydroxydlösung auf 8-8,5. eingestellt. Der unreagierte Ausgangsstoff (0,4 g, P.: 68-71 0C) wird durch Filtrieren entfernt, das wäßrige Filtrat mit 2-N Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit je 30 ml Chloroform dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt,, siit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rück-
7.9.1979 55 419/11 912 4 0 2 .'" 33 - ΔΡ G °7 D/212
stand werden.0,8 g 1,3-Bis-(2!,6l-dimethylphenyl)-2-imino- -hexahydropyrimidin (36,7 % <3·· T'h.) erhalten; das aus · Isopropanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 181-~183 0C.
Das als Ausgangsstoff dienende 1,3-Bis-(2T,6f-diniethylphenyl- -amino)-propan kann z.B. nach der von Saphiro u. Mitarb. (loc, cit.) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die in den nachstehenden Beispielen 3 bis 31 beschriebenen weiteren ähnlichen Verbindungen werden aus den entsprechend substituierten Äthylendiamin- bzw. Propylendiaminderivaten, nach der Methode A) von Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 3 . :
1,3-Bis-(2' ,5t-diniethylphenyl)-2-iiiiino-4~methylriEiidazolidin
P. 124-125 0C; Ausbeute: 84,4 %%
Das als Ausgangsverbindung einzusetzende 1,2-Bis~(2',6'- -dimethylpbenylamino)-propan kann nach den nachstehend beschriebenen vier verschiedenen Methoden hergestellt werden:
Methode A)
Aus 2,6-Diraethylanilin und 1,2-Dibrompropan ausgehend, nach dem von Saphiro u. Mitarb, (loc. cit») beschriebenen Verfahren kann die gewünschte Verbindung in 18,6%iger Ausbeute hergestellt werden.
Methode B) . . .
a) 100 g (0,558 Hol) iT-(ß-KydroxyproPyl)-256-dimethyl-~ anilin (welches z.B. aus 2",6-Dimethylanilin und 1,2-
7.9.1979 55 419/11 - 34 - ' AP C 07 D/212
-Epoxyprppan, nach der in der niederländischen Patentschrift ITr. 6 507 312 beschriebenen Methode, in Ausbeute hergestellt werden kann; Kp. 120-125 0C/1 mm Hg) werden in 1000 ml wasserfreiem Benzol gelöst- und die Lösung bei Raumtemperatur, in Stickstoff atmosphäre mit der Lösung von 123 ml (202.g; 1,7 Mol) Thionylchlorid in 200 ml wasserfreiem-·Benzol tropfenweise versetzt. Anschließend wird das Gemisch unter Rühren, in. Stickstoff- atmosphäre 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann in Eiswasser abgekühlt, mit 100 ml Wasser tropfenweise versetzt und anschließend.mit 10-IT wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH = 9 eingestellt. Die Phasen werden dann getrennt, die wäßrige Phase mit je 200 ml Benzol dreimal extrahiert, die Benzolphasen werden vereinigt, mit je 3OO ml Wasser dreimal gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und das als Rückstand erhaltene dunkelbraune Öl in zwei etwa gleichgroße Teile geteilt und im Vakuum destilliert. Auf diese Weise werden 85 g lT-(ß-Cblorpropyl)-2,6-dimethylanilin (77 % d. Th.) in der Form von farblosem Öl erhalten; Kp. 105-108 0C /0,8 mm Hg. b) 86 g (0,435 Mol) nach Absatz a) hergestelltes JSf-(B- -Chlorpropyl)-2,6-dimethylanilin, 110 ml (107,4 g; 0,88 Mol) 2,6-Dimethylanälin und 4,2 g (25 inMol) Kaliumiodid werden miteinander vermischt und das Gemisch bei 140™ 145 C . in Stickstoffatmosphäre 3 Stunden gerührt. Während des Abkühlens, etwa bei 80 0G wird das Reaktionsgemisch mit 3OO ml Isopropanol versetzt, dann unter weiterem Rühren vollständig abgekühlt und anschließend über Nacht stehen gelassen« Am nächsten Tag wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit auf 5 °0 abge-
. 7.9.1979
' .. 55 419/11
212 4 0 2 - 35 - ' AP C 07 D/212
kühltem Xsopropanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 67,1 g rohes 1,2-Bis-(2',6'-dimethylphenyl- -amino)-propan-hydrochlorid (42,4 % d« Th.) erhalten. Das bei dein Abfiltrieren dieses rohen Produkts erhaltene Filtrat ??ird mit 200 ml 20%iger wäßriger Salzsäure versetzt und 24 Stunden stehen gelassen." Ss wird ein weiterer Niederschlag erhalten, dieser wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet; auf diese Weise werden weitere 48 g rohes 1-Bis-(2f,6!-dimethylpbenylamino)-propan-hydrochlorid (weitere 34,6% d. Th.) erhalten, so daß die Gesamtausbeute 83.O % beträgt. Die beiden Teile des erhaltenen Hydrochlorids werden vereinigt, im Gemisch von 500 ml Dimethylformamid und 250 ml Wasser gelöste und die Lösung mit 10-N wäßriger Uatriumhydrosydlösung auf pH = 10 eingestellt. Dann werden 2 Liter 7/asser zugegeben, der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Auf diese V/eise werden 87,15 S 1,2-Bis-(2f ,6'-.-dimethylphenylamino)-propan (7Q»9 % <1. Th.) in zur weiteren Verarbeitung genügender Reinheit erhalten; i. 52-55 °C.
Methode C) . · . .
a) 100 g (0,558 Mol) H-(ß-Hydroxypropyl)-2,6-dimethyl-.anilin werden in 5OO ml wasserfreiem Chloroform gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen mit Siswasser, unter +25 0C, tropfenweise mit dem Gemisch von 250 ml (712 g; 2,63 LIoI) Phosphortribromid und 250 ml wasserfreiem Chloroform versetzt. Dieses Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und unter j3is~ wasser-Kühlung tropfenweise mit 100 ml Wasser versetzt und anschließend der pH-Wert des Gemisches mit 10-N wäßriger
7.9.1979 55 419/11 - 36 - AP C 07 D/212
Natriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit je 300 ml Chloroform dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden -vereinigt, mit je 500 ml Wasser viermal gewaschen, über.wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert; das als Rückstand erhaltene rohe Produkt ist genügend rein zur weiteren Verarbeitung. Es werden auf diese Weise 118,2 g H-(ß-Brompropyl)-2,6-dimetbylanilin (87,5 % d. Th.) erhalten; unter 0,3 mm Hg Druck siedet dieses Produkt bei.102-106 0C. . .
b) 106, 8 g (0,441 Mol) nach Absatz a) hergestelltes N-(B-Brompropyl)-2,6-dimethylanilin, 110 ml (107,4 g; 0,88 Mol) 2,6-Dimethylanilin und 1,6 g (10 mMol) Kaliumiodid 'werden miteinander vermischt und das Gemisch in Stickstoffatmosphäre, bei 100-105 0C 3 Stunden gerührt. Hach dem Abkühlen werden 600 ml 10%ige wäßrige SaIzsäurelösung zugegeben und das Gemisch über ^acht stehen - gelassen. Am nächsten Tag wird der erhaltene Nieder- . schlag (ein Gemisch des Hydrochlorids und des Hydrobromids der gewünschten Verbindung) durch Filtrieren .abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wird aus dem erhaltenen Salzgemisch die Base auf die im Absatz b) der Methode B) beschriebene Weise freigesetzt. Ss werden auf diese Weise 93»8 g 1,2-rBis~ -(21 j6{-diiaetbylphenylamino)-propan (75,3 % d-· Th'.) erhalten; F. 54«56 0C.
Methode D) . .
10$0 g-(0,0556 Mol) N-(ß-Eydro2ypropyl)-2,6-dimethylanilin und 8j5 ml (6,2 g; 0,0612 Mol) Triethylamin werden in
7.9.1979 55 419/11 212 4 0 2 ~ 37 - APC 07 D/212
50 ml 1,2-Dichlorätban gelöst, und die Lösung wird bei 5-10 0C, unterRühren, mit der Lösung von 4,8 ml (7,1 g; 0,062 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml 1,2-Dicbloräthan tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird dann bei 5-10 0C noch eine halbe Stunde gerührt, das ausgeschiedene Triäthylaminsalz wird abfiltriert, mit 1,2-Dichloräthan nacbgevvaschen und das Piltrat in Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu der Lösung von 13»9 ^l O3»6 g; 0,112 Mol) 2,6-Dimethylanilin in 20 ml 1,2-Dicbiorätban, unter Rübren bei 80-85 °C zugegeben. Das Gemisch wird unter Rübren eine Stunde unter Rückfluß gekocht, das ausgeschiedene 2,6- -Dimetbylanilinsalz abfiltriert und aus dem Piltrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene dicke Öl wird mit 150 ml 1-N Salssäurelösung eine Stunde gerührt; das Salz des gewünschten Produkts kristallisiert während dieser Zeit aus der Lösung. Das rohe kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus dein auf diese Weise erhaltenen rohen Salz (13,5 g) wird die Base auf die im Absatz b) von Methode B) beschriebene V/eise freigesetzt; es werden 9,4 g 1,2-Bis-(2f,61- -dimetbylphenylamino)-propan (60 % d. Th.) erbalten; P. 53-55 0C
BeiSOJel 4 - ·
1,3~Bis-(2f,6l-dimetbylpbenyl)-2-imino-4-n-butyl-imidazolidin
Beispiel 5 :.. ·.
1,3-Bis-(2 *,6'-dimethy!phenyl)~2~imino-4-trifluormetbyl- -imidazolidin
7.9.1979 55 419/11
4 O 2 " 38 " AP C 07 D/212
Beispiel 6
1,3-Bis-(2',6'-dimethylpbenyl)-2-imino-4—hydroxymethyl- -imidazolidin '....."- '
F. 244-245 0C; Ausbeute: 96,8%.
Das zur Herstellung dieser Verbindung als Ausgangsstoff einzusetzende 2,3-Bis-(2',6'-dimethyIpbenylamino)-1-propanol wird auf die folgende Weise hergestellt:
Das Gemisch von 109 g (0,5 Mol) 2,3~Dibrom-1-propanol, 248 ml (242,4 g; 2,0 Mol) 2,6-Dimethylanilin und 1,0 g (6 HiMo 1) Kaliumiodid wird in Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei 140-145 0C.gerührt, dann während des Abkühlens, etwa bei 80 0C mit 100 ml Isopropanol und anschließend mit 500 ml 2C%iger wäßriger Salzsäurelösung versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, am nächsten Tag wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Niederschlag (170 g) wird in 15ΟΟ ml Methanol gelöst, die.Lösung mit 10-N wäßriger Natriumhydroxydlösung bis pH =10 alkalisch gemacht und dann mit 1500 ml Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser-gewaschen und getrocknet; auf diese Weise werden 99 g-rohes 2,3~Bis-(2',e'-dimethylphenylamino)~1-propanol (66,4% d. Th.) erhalten, das aus Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 92-94 0C.
1,3-Bis~(2',6f-dimethy!phenyl)-2-imino-hexahydropyrimidin
Diese Verbindung wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode A) in 39,6 % Ausbeute erhalten; P. 184-186 0C.
7.9.1979 35 419/11 - 39 - ' AP C 07 D/212
Das Produkt ist identisch mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindang. .
Beispiel 8 .
1,3-Bis-(2' ,6f-dimethylpbenyl)-2-imino-4-methyl-he:xahydropyrimidin ......
F. 194-196 0C; Ausbeute: 88,6 %, .
Das als Ausgangsstoff einzusetzende 1,3-Bis-(2f,6f-dimethylpbenylamino)-butan kann z.B. nach der von Saphiro u. Mitarb. (loc. cit.) beschriebenen Methode aus 2,6-Dimethylanilin und 1,3-Dibrombutan hergestellt werden; Kp.: 159-I6O 0C / 0,1 mm Hg. Das Hydrochlorid schmilzt bei 178-180 0C; Ausbeute: 4516 %.
Beispiel 9 . . . ·
1,3-Bis-(2',6}-dimethylphenyl)-2-imino-4,4-dimethylimidazolidin . .
F. 171-174 0C; Ausbeute: 38,9 %.
Das als Ausgangsstoff einzusetzende .1s2-Bis-(2!,6'-dimethylphenylamino)-2-methyl-propan kann auf die folgende Weise
hergestellt werden: ·
a) Das Gemisch von 7,0 g (0,037.MoI) Ii-Methacryloyl-2,6- -dimethylanilin (welches z.Be aus 2,6-Dimethylanilin durch Acylierung mit Methacrylsäurechlorid in Diäthyläther hergestellt vierden kann; P« 110-112 0C) und 9,3 ml (9»1 Si 0,075 Mol) 2,6-Dimethylanilin wird in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei 220 0C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 80 ml 1-H Salzsäurelösung verrieben, das auskristallisierende rohe Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das
7.9.1979 55 419/11 - 40 - AP C 07 D/212
erhaltene rohe"Produkt wird in 200 ml heißem Isopropanol gelöst, der unlösliche Teil durch Filtrieren entfernt und das Filtrat abkühlen gelassen, wobei sich das Produkt in kristalliner 3?orm ausscheidet. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet; das Gewicht des auf diese Weise erhaltenen Produkts ist 4,0 ge Das liltrat wird auf 20 ml Volumen eingeengt, wobei aus der konzentrierten Lösung weiteres 1,1 g Produkt auskristallisiert. Auf diese Weise werden -insgesamt 5»1 S N~r<^(2,6-Dimethylphenylamino)~iso- . butyryl.7~2,6™dimethylanilin (44,3 % d· Tb·) erbalten,7 P. 141-143 0C.
b) Zu 24 ml 1,68~molarer Lösung von Boran in Tetrahydrofuran wird-bei 5-10 0C, unter Rühren die Lösung von 4,Og (Oj0129 Mol) nach Absatz a) hergestelltem W-/>^- -(2 j6-Dimethylphenylamino)-isobutyryl^-2,6-dimethylanilin in. 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt und anschließend das Gemisch 4 Stunden .unter Rühren gekocht. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit weiteren 8 ml der obigen Lösung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt und weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. !lach dem Abkühlen werden unter Biskühlung 25 ml 2O/5ige Salzsäurelösung zugetropft, dann wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert-, das zurückgebliebene wäßrige Gemisch mit 200 ml Wasser verdünntj mit 5-N wäßriger Hatriumhydroxydlösung alkalisch gemacht and mit je 70 ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit je 20 ml Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet imd das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Ölige Rückstand wird mit Diisopropyläther verrieben, wobei 158 g unreegierte
7.9.1979
: 55 419/11
2 1 2 4 O 2 - 41 - AP O 07 D/212
Ausgangsverbindung auskristallisiert. Diese wird durcb Filtrieren entfernt, und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise wird das rohe 1,2-Bis-(2f,6l-dimetbylpbenylamino)~2-mθthyl-propan in quantitativer Ausbeute (auf die umgesetzte Menge der Ausgangsverbindung berechnet) erhalten. Das durch das Hydrochlorid-Salz (P. 150-152 0C) gereinigte Produkt schmilzt bei 3O-3I 0C.
Beispiel 10 , .
1,3~Bis-(2',6'-dimethy!phenyl)~2-imino-4,5-c is-dimet hyl- -imidazolidin . ...
Pumarat: P. 220-221 0C; Ausbeute: 49,1 %.
Das zur Herstellung dieser Verbindung als Ausgangsstoff erforderliche meso-2,3~Bis-(2',6'-dimethylphenylamino)- -butan und das im Beispiel 11 als Ausgangsstoff einzusetzende razemische 2,3-Bis-(2',e'-dimethylpbenylamino)- -butan werden auf die folgende-Weise hergestellt: a) Das Gemisch von 37,2 ml (36,2 g; 0,3 Mol) 2,6-Dimethylanilin, 13,1 ml (12,9 g; 0,15 Mol) 2,3-Butandion und 100 ml Äthanol wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 80 ml Wasser und 20 ml Essigsäure versetzt und das Gemisch bei 0 0C bis +5 0C 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgeraisch wird über i^acht stehen gelassen, am nächsten Tag wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 34,0 g rohes 2,3-Bis-(2',6t~dimethylphenyliminO)-butan (77,5 % d. Tb.) erhalten, P. 78-86.0O. 25acn Umkristallisieren aus Äthanol werden 25,1 g reines, bei 88-9Ο 0C schmelzendes
7.9.1979 35 419/11 - 42 - AP C Ο? D/212
Produkt (57,2 % d. Th.) erhalten. .
b) 30 g (0,103 Mol) nach Absatz a) hergestelltes 2,3-Bis- -(21 ,6'-diffiethylphenylimino)-butan werden in 600 ml Methanol suspendiert,und zu der lebhaft gerührten Suspension werden bei Raumtemperatur, innerhalb einer halben Stunde 11,6 g (0,308 Mol) festes Natriuinborbydrid in kleinen Portionen zugesetzt. Anschließend wird das Gemisch unter Rühren eine Stunde unter Rückfluß gekocht,, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit weiteren 11,6 g Natriurnborhydrid auf die oben beschriebene Weise, in kleinen Portionen versetzt. Nach einer Stunde Kochen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert j der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit je 200 ml Benzol dreimal extrahiert. Die Benzolpbasen werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (31,3 g) wird in 5OO ml Isopropanol gelöst, mit der Lösung von 15 g Salzsäure in 100 ml Isopropanol versetzt und das Gemisch bei 0 0C 2 Stunden stehen gelassen. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit gekühltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 26,4 g Hydrocblorid des gewünschten Produkts erhalten. Dieses Hydrochlorid wird in 3OO ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit konzentrierter wäßriger Ammoniumbydroxydlösung alkalisch gemacht, mit 1 Liter Wasser Verdünnt und dann mit je 200 ml Diäthyläther dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit je 100 ml Wasser dreimal gewaschen,.mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand werden 18,8 g Geraisch von razemischem und raeso~2,3-Bis-(2' ,6'--dimethylphenylamino)-butan (68,8 % d~,- Th4) erhalten.
7.9.1979 55 419/11 t 2 4 O 2 - 43 - AP Q 07 D/212
Das auf obige Weise erhaltene Gemisch wird an einer 500 g Silicagel enthaltenden Säule chromatographiert; die Säule wird mit einem 8:1 Gemisch von Benzol und Äthylacetat eluiert. Bs werden 10s0 g meso-2,3-Bis- -(2J 6'-dimetbylpbenylamino)-butan (32,9 % d. !Tb.); = 0,9; Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus n-Hexan:
100-101 0C) sowie 6,4 g razemisches 2,3-Bis-(2!,6'-di~ metbylphenylamino)-butan (21,1 % d. Th.; Rf = 0,75; Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Petroläther: 41-43 0C) erbalten,
Beispiel 11 ; .
1,3-Bis-(2', 6'-dime tbylphenyl)-2-imino-4,5-trans-dimethyl- -imidazolidin .
F. 155-157 0O (Fumarat); Ausbeute: 58,2 %.
Das als Ausgangsstoff einzusetzende rasemische 2,3-Bis- -(2',6T-dimethylpbenylamino)-butan wird auf die nach Beispiel 10 beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 12 - ; '
1,3-Bis-(2f,6'-dimethylphenyl)-2-imino-imidazolidin F. 123-125 0C; Ausbeute: 54,2%. .
Das als Ausgangsverbindung dienende 1s2-Bis-(2f,3f- -dimethyj-pbenylainino)-propan wird auf die folgende Weise hergestellt:
43 ml (94 g; 0,5 Mol) 1,2-Dibromäthan werden in 500 ml Xylol gelöst, zu der gekochten und gerührten Lösung werden tropfenweise, innerhalb von anderthalb Stunden 246 ml
7,9.1979 55 419/11. - 44 - Ap C 07 D/212 402
(242,4 g, 2,0 Mol) 2,3-Dimethylanilin zugegeben, dann wird das Gemisch eine weitere Stande bei 140 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen j am nächsten Tag wird der Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet (Produkt A: 259,3 s)· Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit gekühltem Isopropanol verrieben, abfiltriert, mit gekühltem Isopropanol gewaschen und getrocknet (Produkt B: 30 g). Die Produkte A und B werden vereinigt, in 1000 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung unter Eiskühlung und Rühren mit 10-N wäßriger--Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit 2 Liter Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden"auf diese Weise 84·,3 g 1,2-Bis-(2',3'- -dimethylphenylamino)-ätban (62,8 % d. Th.) erhalten;
p. 130-133 0C.
Beispiel I3 · . . .
1,3~Bis-(2',3'-dimethylphenyl)-2-imino-4—methyl-imidazolidin Difumarat F. 162-164 0C; Ausbeute: 59,2 %.
Die Ausgangsverbindung 1,2-Bis-(2',3t-dimetbylphenylamino)- -propan wird auf die folgende Weise hergestellt:
a) Aus 2,3-Dimethylanilin und 1,2-Epoxypropan wird nach dem im Beispiel 3, Methode B), Absatz a) beschriebenen Verfahren N-(ß-Hydro25ypropyl)-2,3"-dimethylanilin hergestellt; Kp. 153-155 °G / 1 mm Hg; Ausbeute: 71,8 %.
b) Aus dem nach dem vorigen Absatz hergestellten N-(B- -Hydroxypropyl)-2,3~<3-iiftethylanilin wird noch dem im Beispiel 3» Methode-C), Absatz a) beschriebenen Verfahren N~(ß~Brompropyl)-2,3~d.imetbylanilin erhalten; Kpe I34-I36 0C / 1 mm Hg; Ausbeute:"65,1 %. .
7.9.1979 ^5 419/11 4 O 2 - 45 - AP C 07 D/212
e) Aus dem nach dein vorigen Absatz hergestellten B-(ß-Brompropyl)-2,3-dimethylanilin und aus 2,3-Dimethylanilin ausgebend, nach dem im Beispiel 3» Methode C), Absatz b) beschriebenen Verfahren erhält man das gewünschte 1,2-Bis-(2',3'-dimethylpbenyD.amino)-propan; Schmelzpunkt des Hydrobromids 204-208.0C, Ausbeute: 84,2 %. .
Beispiel 14 . .
1-(2f,6f-Dimethylphenyl)-2-imino-3-(2t,3t-dimethylpbenyl)-4- -metbyl-imidazolidin .
Difuaarat: P. 186-188 0C; Ausbeute: 95,4 %.
Die Ausgangsverbindung 1-(2f,6f-Dimethylphenylamino)-2- -(2f,3'-dimethylphenylamino)-propan wird auf die folgende Weise hergestellt:
Das Gemisch von 29,5 g (0,15 Mol) lT~(ß-Chlorpropyl)-2,6- ~dimethylanilin - hergestellt nach Beispiel 3, Methode B), Absatz a) -, 37,2 ml (36,3 g; 0,3 Mol) 2,3-Dimetbylanilin und 0,5 g (3 mMol) Kaliumiodid wird in Stickstoffatmosphäre, bei 100-105 0C 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 30 111I Isopropanol verrührt, der erhaltene niederschlag abfiltriert, mit gekühltem Isopropanol gewaschen und getrocknet, iSs werden auf diese Weise 14,25 g 2,3-Dimethylanilin-hydrochlorid (30,2 % d, Th.) erhalten. Das bei dem. obigen Filtrieren erhaltene Piltrat wird mit 200 ml Wasser versetzt und dann mit 20%iger wäßriger Salzsäurelösung, angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltrier υ, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden.auf diese weise 3°j2 g 1-(2T,G'-Dimethylphenylamino)- -2-(2',3!-dimetbylphenylamino)-propan-dihydrochlorid 7 % d,, Th,) erhalten; aus diesem Salz wird auf die im
7.9.1979 55 419/11 ~ 46 - AP C 07 D/212
Beispiel 3, Methode B), Absatz c) beschriebene Weise die ölige Base bei Raumtemperatur freigesetzt und durch Extraktion mit Chloroform aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Beispiel 15
1-(2f,3f-Dimetbylphenyl)-2-imino-3-(2l,e'-dimetbylphenyl)-^- -metbyl-imiaazoliain . ...
Difumarat: F. 165-167 0C; Ausbeute: 54,6%.
Die Ausgangsverbindung 1-(2! ,3!-Dimethylphenylamino)-2- -(2f,6l-dimethylpbenylamino)-propan wird auf die folgende V/eise hergestellt:
Aus dem nach Beispiel I3, Absatz b) hergestellten N-(ß- -Brompropyl)-2,3-dini9thyl~anilin und aus 2,6-Dimetbylanilin wird nach dem im Beispiel 3» Methode C), Absatz b) beschriebenen Verfahren die gewünschte Verbindung in 29,0 % Ausbeute erbalten; Hydrocblorid: F. 182-184 0C.
Beispiel 16 : · . .
1,6-Bis»(2I,4',6l-trimetbylphenyl)-2"imino-4-methylimidazolidin :
P. I88-89 0C; Ausbeute: 71,0 %.
Die Ausgangsverbindung 1,2-Bis-(2f,4',6f-trimethylphenylamino)-propan kann auf die folgende Weise hergestellt.
werden: : '
a) Aus 2,4,6-Trimetbylanilin und 1,2-Spoxypropan wird nach dem im Beispiel 3, Methode B), Absatz a) beschriebenen Verfahren N~(ß-Hydroxypropyl)-2,4,6-trimethyl-anilin · hergestellt; Kp. I3O-135 0C / 0,4 mm Hg; Ausbeute: 45,1 %.
7.9*1979 55 419/11 21 2 4 0 2 " 47 " AP GT 07 D/212 402
b) Aus dem auf obige Weise hergestellten N-(ß-Hydroxypropyl)- ~2,4,6-trimethyl--anilin wird nach dem im Beispiel 3, Methode B), Absatz a) beschriebenen Verfahren N-(ß-Chlorpropyl)-2,4,6-trimetbyl-anilin hergestellt; Kp. 110-118 0C / 0,3 mm Hg; Ausbeute: 87,6 %,
c) 32,75-6.(0,155 Mol) K-(ß-Chlorpropyl)-2,4,6-trimethyl- -anilin werden in Gegenwart von 1,0 g (6 mMol) Kaliumiodid mit 41,8 g (0,31 Mol) 2,4,6-Trimethylanilin auf die im Beispiel 3» Methode B), Absatz b) beschriebene 7/eise umgesetzt. Das Eeaktionsgemisch wird dann mit 50 ml Diäthyläther vermischt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 24,8 g 2,4,6-Trimethylanilinhydrocblorid (46,6 % d, Th.) gewonnen«, Das Filtrat wird mit einer Salzsäurelösung von etwa 15 g/100 ml Konzentration angesäuert und 2 Stunden.bei einer Temperatur zwischen 0 0C und +5 0C gehalten. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert j mit gekühltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 50,3 g 1,2-Bis-(2',4', 6i-trimethylphenylaDiino)-propan~dihydrochlorid (84,8 % d. Tb.) erhalten; F. 172-173 %. Aus diesem Salz wird die Base auf die im Beispiel 3, Methode B), Absatz b) beschriebene Weise freigesetzt und durch Extraktion mit . Chloroform aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Beispiel-17 . .
1~(2l i6f-Dimethylphenyl)-2-imino~3-(2!,4l^'-trimethylphenyl)~4-methyl-imidazolidin.
P. 147,5-150 0C; Ausbeute: 63,7 %e
Die Ausgangsverbindung 1-(2!,6'~Diiaetbylphenylamino)-2- -(21,4',6'~triniethylpbenylamino)-propan wird aus dem nach
7.9.1979 55 419/11 212 4 0 2 -^S- ΔΡ C 07 D/212 402
Beispiel 3, Methode B), Absatz a) hergestellten N-(ß-chlorpropyl)-2j6-dimethylanilin und aus 2,4,6-Trimethylanilin, nach dem im Beispiel 16, Absatz b) beschriebenen Verfahren hergestellt; Dibydrocblorid: P. 128-130 0C; Ausbeute: 87,6%.
Beispiel 18 . : :
1-(2' ,4' ,^l-Trimethylphenyl)-2~imino-3-(2l ,6'-kirnethylphenyl)- -4-metbyl-iniidazolidin . . - .
P. 191-193 °C; Ausbeute: 83,9 %.
Die Ausgangsverbindung 1-(2!,4',e'-'Trimetbylpbenylamino)-2-(2f,6'-diinethylphenylamino)-propan wird aus dem nach Beispiel 16, Absatz b) hergestellten H-(ß-Chlorpropyl)-2,4,6- -trimethylanilin und aus 2,6-Dimethy!anilin, nach dem im Beispiel 16, Absaiz c) beschriebenen Verfahren hergestellt; Hydrochlorid: P. 174-177' °C; Ausbeute: 65,6%.
Beispiel 19 :
1,,3-Bis-(2f ,6'-diäthylphenyl)-4-methyl-imidazolidin Hydrochlorid: P, 143-145 0C; Ausbeute: 44,8 %.
Die Ausgangsverbindung 1,2-Bis-(2!,ö'-Diäthylphenylamino)-propan wird auf die folgende Weise hergestellt:
a) Aus 2,6-Diäthylanilin und 1,2-3po>:ypropan wird nach dem im Beispiel 3, Methode B) Absatz a) erwähnten Verfahren N-(ß-Hydroxypropyl)-2,6-=diäthylanilin hergestellt; Ep. 137-145 0C / 1 mm Hg; Ausbeute: 44,7 %.
b) Aus dem auf obige Weise erhaltenen IT-(ß-Hydroxypropyl)-2,6-diäthylanilin 'wird nach dem im Beispiel 3> Methode B), Absatz a) beschriebenen Verfahren ET-(ß-Chlorpropyl)-2,6-diäthyl-anilin hergestellt; Kp, 114-120 0C / 1 mm Hg; Ausbeute: 69,1 %.
7.9.1979. 55 419/11
12 4 0 2 - 49 - AP.C 07 D/212
c) Das Gemisch von 46,3 g.(0,205 Mol) N-(ß-Chlorpropyl)-2,6~diätbyl-anilin, 61,2 g (0,41 Mol) 2,6-Diäthylanilin and 1,66 g (10 mMol).Kaliumiodid wird-in Stickstoffatmosphäre, bei 140-145 0C 4 Stunden gerührt. NaGh dem. Abkühlen wird das Gemisch mit 150 ml Isopropanol versetzt, 2 Stunden bei.O1 C bis +5 C gerührt, dann wird das ausgeschiedene 2,6-Diätbylanilin-hydrocblorid abfiltriert, mit gekühltem Isopropanol gewaschen und getrocknet (19,2 g - 25f2 %). Das Eiltrat wird mit einer Lösung von Salzsäure in Isopropanol (Konzentration etwa 15 g/100 ml) angesäuert, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit abgekühltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Das erhaltene rohe Produkt (72 g) wird aus Methanol-umkristallisiert; es werden 29,4 g einheitliches 1,2~Bis-(2',6f-diäthylpbenylamino)-propan-di~. hydrochlorid (34,8 % d. Th.) erhalten; 3?. 161-167 0C, Aus diesem Salz wird die Base nach der im Beispiel 3, Methode B)1 Absatz c) beschriebenen Methode freigesetzt und durch iSxtraktion mit Chloroform aus dem Reaktionsgemisch isoliert«
1,3~Bis~(4'-metboxyphenyl)-2-imino-imid3 zolidin P. 194-195-0C; Ausbeute: 91,0%.
Die Ausgangsverbindung 1?2"-Bis-(4l-methoxyphenylamino)- -propan kann z.B. nach der yon McKay und Tarlton (loc. citt) beschriebenen Methode, in 91,Obiger Ausbeute (die in der zitierten Literatur angegebene Ausbeute beträgt 97»9 %) hergestellt werden«
7.9.1979 21 2 40 2 -50- AP C 07 D/212 402
Beispiel 21 '
1 ,3-Bis-(4'-niethoxypbenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin F. 154-156 0C; Ausbeute: 85,5 %.
Die Ausgangsverbindung 1,2-Bis-(4J-metho:xyphenylamino)-propan wird aus 4—Methoxyaailin und "1,2-Dibrompropan, nach dem von McKay und Tarlton £loc. cit.) beschriebenen Verfahren hergestellt; P. 82-84 0C; Ausbeute: 32,7 %,
Beispiel 22 - .
1-(2' ,6t-Dimethylphenyl)-2-iniino-3-(4l-metboxyphenyl)-4— riaethyl-iniidazolidin
Difumarat: P. 150-152 0C; Ausbeute: 61,2%.
Die Ausgangsverbindung 1-(2',6!-Dimethylpbenylamino)-2-(4t-methoxyphenylamino)-propan wird aus dem nach Beispiel 3, Methode B), Absatz a) hergestellten li-(ß-Chlorpropy_l)-2,6- -dimethyl-anilin und aus 4-Methoxyanilin nach dem im Beispiel 16, Absatz c) beschriebenen Verfahren hergestellt, mit dem Unterschied, daß die Reaktion bei 100-105 0C durchgeführt und das 4-Methoxyanilin-hydrochlorid durch Verreiben des Reaktionsgemisches mit Äthylacetat kristallisiert wird. ' : Auf diese ?/eise wird das 1-(2' ,6'-Dimethylphenylamino)~2-(4t~ -methoxyphenylamino)-propan in 64,0 % Ausbeute erhalten; das Dihydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 160-170 0C.
Beispiel 23 . .
1,3-Bis-(3f-trifluormethyl-pbenyl)-2-imino~4-methyl-imidaaolidin - . .
P. 67-69 0C; Ausbeute: 44,4%.
7.9.1979 55 419/11 - 51 - AP C 07 D/212 402
Das zur Herstellung dieser Verbindung als Ausgangsstoff einzusetzende 1,2-Bis-(3'-trifluormethyl-phenylamino)-propan kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
a) Aus 3-Trifluormethyl~anilin und 1,2-3po2:ypropan ausgehend, nach dein im Beispiel 3» Methode B), Absatz a) beschriebenen Verfahren wird ff-(ß-Hydro>rypropyl)-3-trifluormethyl- -anilin hergestellt; Kp. 112-118 °C/0,5 mm Hg; Ausbeute:
61,5 %.
b) Aus dem nach dem obigen Absatz a) hergestellten N-(B- -Hydrosypropyl)-trifluormethyl-anilin ausgehend, nach dem im Beispiel 3, Methode B), Absatz b) beschriebenen Verfahren wird N-(ß-Chlorpropyl)-3~trifluormetbyl-anilin · hergestellt, Kp. 102-103 0C / 0,4 mm Hg; Ausbeute:.81,0 %.
c) Aus dem nach dem obigen Absatz b) hergestellten N-(ß- -Chlorpropy^^-^ifl^o^Qkhyl-anilin und aus 3-Trifluormethyl-anilin ausgehend, nach dem im Beispiel 16, Absatz c) beschriebenen Verfahren wird das gewünschte 1,2-Bis-(3l-trifluormethyl-phenylamino)~propan in 76,6 % Ausbeute erhalten; das Dihydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 116-120 0C.
Beispiel 24
1-(2f,6'~Dimethylphenyl)-2-imino-3-(3t-trifluormethyl-phenyl)- -4-methyl-iiaidazol ...--.
Pumarat: P. 86-9O 0C; Ausbeute: 80,6 %.
Die Ausgangsverbindung 1-(2*, 6l~Diinethylphenylamino)-2-(3'-trifluormethyl-phenylamino)-propan wird aus dem nach Beispiel 3, Methode B), Absatz a) hergestellten IT-(ß-Chlorpropyl)-2,6-diraetfcrylanilin und aus 3-Trifluormethyl-anilin, nach dem in Beispiel 165 Absatz c) beschriebenen Verfahren hergestellt, mit dem Unterscbiedj daß das 3~Trifluormethy!~
7.9.1979. 55 419/11 - 52 - AP C 07 D/212'4-02
-anilin-hydrocblorid durch die Zugabe von Benzol aus dem Reaktionsgemisch in kristalliner Porni isoliert wird. Das Dibydrocblorid des auf diese Weise erhaltenen 1~(2!,6*~ -Dimethylphenylamino)-2-(3f-trifluormethyl-phenylamino)- -propans schmilzt bei 160-166 °C; Ausbeute: 4-2,4 %.
Beispiel 25 : :
1-(3'-Trifluornietbyl-phenyl)-2~iiiiino-3-(2' ,6'-dimethylphenyl)-4-methyl-iraidazolidin .. . ·.-' Pumarat: P. 146-149 0C; Ausbeute: 28,4 %.
Die Ausgangsverbindung 1-(3'-Trif1uormetbyl-phenylamino)-2-(2! ,6t~diiaetbylphenylamino)-propan wird aus dem nacb Beispiel 23, Absatz b) hergestellten H-(ß-Chlorpropyl)-3- -trifluormethyl-anilin und aus 2,6~Dimethylanilin, nacb dem im Beispiel 16, Absatz c) beschriebenen Verfahren hergestellt, mit dem Unterschied, daß das 2,6—Dirnethylanilin- -bydrocblorid durch die Zugabe von Ä'tbylacetat aus dem Eeaktionsgemiscb kristallisiert wird. Das auf diese Weise hergestellte 1-(3l~Trifluormetbyl-phenyl3mino)-2-(2t,6'- ~dimethylphenylamino)-propan-dihydrochlorid schmilzt bei 95-98 0C; Ausbeute: 55,6 %.
Beispiel 26 . . :
-l_(2'-Chlor™6T-metbylphenyl)-2-imino-3-(2t ,ö'-dimethylphenyl)-4-methyl-iffi.idazolidin · .-Pumarat: P. 173-175 0C; Ausbeute: 40,5 %.
Die Ausgangsverbindung 1~(2l-Cblor~6t-methylphenylamino)- -2-(2!,6'-dimethylphenylamino)-propan kann auf die folgende Weise-hergestellt v^erden:
7.9.1979
• · 55 419/11
- 53 - AP C 07 D/212 402
a) Aus 2-Chlor-6-methyl-anilin und 1,2-J3poxypropan wird nach Beispiel 3, Methode B), Absatz a) fl-(ß-Hydroxypropyl) -^-cblor-G-rnethyl-anilin hergestellt; Kp. 118-122 0C / 0,2 mm Hg; Ausbeute 30,1 %.
b) Das nach Absatz a) hergestellte N-(ß-Hydxoxypropyl)-2- -cblor-6-metbyl-anilin wird nach Beispiel 3, Methode B), Absatz a) weiter umgesetzt, es wird Äf-(ß-Chlorpropyl)-2- -chlor-6-niethyl-anilin erhalten; Kp. 106-108 0C / 0,7 mm Hg; Ausbeute: 83,4%. · ,
c) Aus dem auf obige Weise hergestellten rohen lT-(ß-Chlorpropyl)-2-cblor-6~methyl-anilin und aus 2,6-Dimethylanilin wird nach Beispiel 16, Absatz c) das 1-(2'-CbJLOr-6I~methyl-phenylamino)-2-(2',6'-dimethylphenylamino)- -propsn hergestellt; die unter vermindertem Druck abdestillierte. Base siedet unter 0,4 mm Hg bei 177-180 0C; Ausbeute: 24,2 %,
Beispiel 27
1,3-Bis-(4f-chlorphenyl)-2-1EiInO-^-HIe thyl-imidazolidin P. 117-119-°C; Ausbeute: 76,5%.
Die Ausgengsverbindung 1,2-Bis-(4'-chlorphenylamino)-propan wird auf die folgende Weise hergestellt:
a2 Aus 4-Chloranilin und 1,2-3poxypropan wird nach dem im Beispiel 3, xMethode B), Absatz a) erwähnten Verfahren lT-(ß-Hydro>:ypropyl)-4-chlor-anilin hergestellt; Kp. 158-164 0C /0,3 mm Hg; Ausbeute: 61,0 %.
b) Aus dem auf obige Weise hergestellten H-Cß-Hydroxypropyl1)- -4-chlor-anilin wird nach Beispiel 3, Methode B), Absatz, a) -li-(ß-Chlorpropyl)~4-chlor-anilin hergestellt; Kp. 120-123 0C / 0,4 mm Hg; Ausbeute: 50,0 %.
7.9^1979 55 419/11 4 O 2 ~ 54 - JLP C 07 D/212
c) Aus dem auf diese Weise' erhaltenen N~(ß~Chlorpropyl)-4~ -ch.lOr-anilin.und aus 4-Chlor anilin/wird nach Beispiel 16, Absatz c) das 1,2-Bis~(4t-Chloxphenylainino)-propan hergestellt; P# 77-80 0C; Ausbeute: 84,9%.
Beispiel 28 . . .
1-(.2 ♦ ,6 t-Dimethylphenyl)~2-imino-3-(4t-chlorphenyl)-4-methylimidazolidin ....·' . „
Pumarat F, 168-171 0C; Ausbeute: 64,1 %,
Die Ausgangs-verbindung 1-(2' ,6'-Dimethy!phenylamino)-2-(4 '-chlor phenyl amino) -propan kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
Das Gemisch von 28,2 g (0,143 Mol) N-Cß-Chlorpropyl)-2f6- -dimethylanilin — hergestellt nach Beispiel 35 Methode B)1 Absatz a) -, 36,4 g (0,285 Mol) 4-Chloranilin und 1,6 g (10 mMol) Kaliumiodid wird in Stickst off atmosphäre, bei 140-145 0G 3 Stunden lang gerührt* Anschließend, während des Abkühlens, etwa bei 60 0C werden 30 ml Äthylacetat dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet (Niederschlag A? 14,0 g)„ Das bei dem Abfiltrieren des Niederschlags A erhaltene Elitrat wird mit einer Lösung von 15 g Salzsäure in 100 ml Isopropanol angesäuerts der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet (.Niederschlag B: 28?8 g). Die Niederschläge A und B werden vereinigt, mit 100 ml Wasser verrieben, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (25,7 g) wird aus Methanoi umkristallisiertj es werden 21,4 g reines 1-(2',6'-Dimethy!phenyl«
7*9.1979 55 419/H - 55 - AP C 07 D/212 402
andno)-2-(4f-chlorphenylaEdno)-prcpan-hydrochlorid (46,0 % do Th.) erhalten; F. 170-176 .0C, Aus diesem SaIs wird die Base auf die im Beispiel 3t Methode B), Absatz b.) beschriebene V/eise freigesetzt und durch Extraktion mit Chloroform aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Beispiel 29
1-(4'-Chlorphenyl)-2-imino-3-(2',6'-dimethy!phenyl)~4~methyl- -simid azo lidin
Difumarat: F. 155-157 0C; Ausbeute: 43,9 %·
Die Ausgangsverbindung 1-(4t-Chlorphenylamino)-2-(2f,6'- -dimethylphenylamino)-propan wird aus dem nach Beispiel 27, Absatz b) erhaltenen lT-(ß-Chlorpropyl)-4-chlor-anilin und aus 2,6-Dimethy!anilin, nach dem im Beispiel 25 für die Herstellung der Ausgangsverbindung beschriebenen Verfahren hergestellt; das Hydrochlcrid dieser Verbindung schmilzt bei 170-178 0C; Ausbeute: 50,9%.
Beispiel 30
1-(2f,3'-Dimethylphenyl)-2-imino-3-(4'-chlorphenyl)-4»methyl-
-imidazoüdin
F. 82-84 0G; Ausbeute: 82,6 %.
Die Ausgangsverbindung 1-(2',3!-Di]aethylphenylamino)-2-(4'·'·'Chlorphenylamino)-propan kann in der Form von Hydroohlorid aus dem nach Beispiel 13» Absatz b) hergestellten N-(B-Brompropyl)-2,3-dimethylanilin und aus 4-Chloranilin, nach dem im Beispiel 3, Methode C), Absatz b) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, mit dem Unterschiedj daß anstatt der dort erwähnten wäßrigen Salzsäurelösimg eine
7.9.1979 55 4-19/11 - 56 - AP G 07 D/212
isopropanolische Salzsäurelösung verwendet wird· Das erhaltene 1-(2', 3f -Dirnetbylphenylainino)-2-(4l -chlorphenyland.no)- -propan-dihydroChlorid schmilzt bei 147-151 0C, -
Aus dem auf obige Weise erhaltenen Dihydrochlorid T??ird die Base auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise freigesetzt; UV 55-58 0Cj Ausbeute! 35,9 %.
Beispiel 31 '" ' '
1-(2* ,6» -Dimethylphenyl)-2-imino-'3-phenyl-^}—methyl-imidazoli-
Hydrobromid: P. 190-195 °C; Ausbeute: 52,3 %\
Die Ausgangsverbindung 1-(2f ,6'-Dimethy!phenyl)-2-phenylaraino-vpropan wird aus dem nach Beispiel 3, Methode C), Absatz a) hergestellten N-(ß-Brompropyl)-2,6-Dimethyl-anilin und aus Anilin, nach dein im Beispiel 3» Methode C), Absatz b) beschriebenen Verfahren hergestellt; Kp. 116-120 0C / 1,5 mm Hg; Ausbeute: 41,0%.
1,3-Bis-(2! ,6l-dimethylphenyl)-2-inethyliiiiino-imidazolidin Methode A)
3$4 g (10 mMol) 1-Methyl-3-(2t,6s-dimethylphenyl)~3-Cß-(2' ,6'-dimethylphenylamino)-"äthy 13-thioharnstoff werden in 50 ml Xylol gelöst, die Lösung mit 3,0 g gelbem Quecksilber (H)-oxyd versetzt und 1 Stunde unter Kuckfluß gekocht. Nach dem Abkühlen v?ird der anorganische Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem illtrat unter vermindertem Druck abdestilliert, Der Rückstand vd.rd durch
7.9.1979 55 419/11 - 57 - AP C 07 D/212
Verreiben mit η-Hexan zum Kristallisieren gebracht, abfiltriert, mit n-Eexan gewaschen und bei 40-50 0C getrocknet, Bs v/erden auf diese Weise 2,23 g 1,3-BIs-^1,6'-dimethyl~ phenyl)-2~methyliinino--imidazolidin (72,6 % d. Th.) erhalten; F. 180-181 0C.
Die Ausgangsverbindung 1-Methyl-3-(2' ,G'-dimethylphenyl)- -3-£ß-(2* ,6f -dime thy lphenylamino)-ä thy I] -thioharnstoff wird auf die folgende Weise hergestellt: .
Das Gemisch von 10,0 g (37,2 mMol) 1,2-Bis-(2»,6*-dimethylphenylamino )-äthan, 2,9 g (39»7 mMol) Methylisocyanat und 100 ml Chloroform wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene dicke öl kristallisiert während des Stehens. Das rohe Produkt wird mit Cyclohexan verrieben, abfiltriert und getrocknet. Es werden auf diese Weise 9,41 g 1-Methyl-3-(2',6t-dimethylphenyl)~3~ -/3S~(dimethylphenylamino)-äthylj -thioharnstoff erhalten; P. 103-1Oi? 0U; Ausbeute: 74,1 %.
Methode B)
8,3 g (28j3 mMol) nach Beispiel 1, Methode a) hergestelltes 1,3-Bis-(2',6T-dimethy!phenyl)-2-imino-imidazolidin werden mit 150 ml Methylethylketon, 10,0 g (0,1 Mol) Kaliurahydrogencarbonat und 1,85 ml (4?26 g; 30 mllol) Methyljodid vermischt und das Gemisuh bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt* Der erhaltene niederschlag wird abfiltriert und aus dem Piltrat wird das Lösungsmittel unter vermindertcm Druck abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit dem ursprünglich erhaltenen Fieuerschlag vereinigt, in 15O ml
- 7.9.1979 55*19/11
- 58 - AP C 07 D/212
Wasser suspendiert und 2 Stunden stehen gelassen· Dann weiden die ungelösten Teile durch Filtrieren abgetrennt; es werden auf diese Weise 10,15 g rohes 1,3-Bis-(2',6V-dime thy!phenyl) -2-me thylimino-imidazolidin-hydr ο j odid (82,4% d. Th.) erhalten.
Das rohe Salz wird in 300 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Amberlite IRÄ 410 Anionenaustauscherharz in Chlorid-Phase Stunden bei Raumtemperatur gerührt« Dann wird das Harz abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und aus dem Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert» Das als Rückstand erhaltene Hydrochloridsalz (6,7 g; 69,1 % d. Th.) wird aus dem Gemisch von Isopropanol und Äthyl~ acetat umkristallisiert. Das 1,3-Bis~(2!,6'-diinethy!phenyl)- ^-methylimino-imidazolidin-hydrochlorid wird in der Form von farblosen, bei 307-308 0C, schmelzenden Kristallen erhalten* · .
Aus dem entsprechend subst-ituierten, an der Stelle von R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgehend, nach der Methode B) vom Beispiel 32 werden die in den Beispielen 33 "$&& 3^ angegebenen Verbindungen hergestellt.
1,3~Bis-(2 x ,6! imidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 3 erhaltenen 1 $3-Bis-(2 * ,6f-dimethyiphenyl)-2~imino-4-mQthyl-iinidazolidin hergestellt? Fe 98-100 0C;. Ausbeute? 81,7%,
7.9.1979 55 419/11 - 59 - AP C 07 D/212 402
Beispiel 34
1,3-Bis-(2f ,6f-dimethylphenyl)-2-methylii!dno-hexahydropyrimidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 2 hergestellten 1,3~Sis~(2f, 6' -dimethylphenyi)-2-hexahydropyrimidin ausgehend hergestellt; Hydrochlorid; F. 146-150 0O; Ausbeute: 67,4 %.
Beispiel 35
1,3-Bis-(2I,6'-dimethylphenyl)-2-(ß$ß,ß~trifluoräthyl)- -imino-4-methyl-imidazolidin
6,15 S (20 mMol) nach Beispiel 3 hergestelltes 1,3-Bis- -(2* ,6 '-dime thy lphenyl)~2-iraino-4-methyl-iEddazolidin herden in 50 ml Xylol gelöst, mit 2,81 g (10 mMol) Trichlormeth8msulfonsäure-(ß,ß,ß~trifluoräthyl)-ester versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Xylol und anschließend mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 2,7 g Trichlorinethansulfonsauresalz der Ausgangsverbindung zurückgewonnen, Έ* 275-277 °G·
Aus dem illtrat werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abd^stilliert und der Rückstand durch Verreiben mit Diäthyläther zum Kristallisieren gebracht. Neben den auf diese Weise erhaltenen 1,45 6 Produkt wird durch das Einengen der Diäthyläther-Mutterlauge weiteres 1,0 g 1,3-Bis~ -(2f,6f-dimethylphenyl)-2-(ßsß,ß-trifluoräthyl)-imino-4- -methyl-imidazolidin (Gesaintausbeute, auf den angesetzten Ausgangsstoff berechnetι 43,1 %) erhalten; P. 105-106 0O.
7.9.1979 55 419/11
- 60 - AP C 07 D/212 402
Beispiel 36
1,3-Bis-(2' ,6 *-dimethylpheriyl)~2-n-butyliinino-4—methyl- -imidazolidin
6,0 g (19,5 mMol) nach Beispiel 3 hergestelltes 1,3-Bis- ~(2' ,6f -dime thylphenyl)-2-iinino-4-methyl-imidazolidin und 3,3 g (24 mMol) n-Butylbromid werden in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, die Lösung bei 100-105 0C 6 Stunden gerührt, dann übsr Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tag wird das Gemisch auf 3OO ml ELswasser gegossen, und dann mit je 50 33Il Diäthylather dreimal ausgeschüttelt, um die Verunreinigungen zu entfernen. Die wäßrige Phase wird mit je 50 ml Chloroform dreimal extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand (7»0 g) aus Äthylacetat umkristallisiert und mit heißem Dioxan verrieben. Es werden auf diese Weise 3,9 g 1,3~Bis-(2',6'-dimethylphenyl)-2~(n-butylimno)-4-methyl-imidazolidin (45,0 % d. Th.) erhalten; F. 216-218 0C.
Beispiel 37
1,3-Bis~(2' ,6' -dime thylphenyl)-2-f ormylimino-imidasolidin
5,0 g (17,0 mMol) nach Beispiel 1, Methode A) hergestelltes 1,3~Bis~(2f,6'-dimethylphenyl)-2-imino-imidazolidin werden in 50 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur tropfenweise mit der Lösung von 7»5 g (85 HiMoI)' Ameisensäure-Essigsäure-anhydrid (Acetylformiat) in 30 ml wasserfreiem Chloroform versetzt. Das Gemisch wird anschließend bei 4-5-50 0C 4 Stunden gerührt, dann unter
7.9.1979 55 419/11 - 61 - ΛΡ Ο 07 D/212
Eiswasserkühlung mit 10 ml IQ&Lger Natriumhydrogencarbonat-, lösung tropfenweise versetzt, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches während der Zugabe unter +10 0G bleiben soll. Die wäßrige Phase wird dann abgetrennt, die Chloroformphase mit je 50 ml Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden auf diese Weise 4,6 g 1,3~Bis-(2',6'-dimethy!phenyl)~2- -formyliinino-imidazolidin (84 % d« The) erhalten; das. aus Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 306-008 0G.
Beispiel 38
1,3-Bis-(2f ,6 t-dimethylphenyl)«2-acetimino-imidazolidin
10,0 g (34,1 mMol) nach Beispiel 1, Methode a) hergestelltes 1,3-Bis-(2f,6'-dimethylphenyl)-2-iminc-imidazolidin werden mit 100 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren 2 Stunden unter' Rückfluß gekocht.. Der Überschuß von Essigsäureanhydrid wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert; als Rückstand v/erden 9,7 g rohse 1,3-Bis-(2',6*-dimethylphenyl)-2- -acetimino-imidazolidin (81,5 % ά· Th.) erhalten. Das aus wäßrigem Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei. 200-201 0C.
Auf die im Beispiel 38 beschriebene Weise werden aus den entsprechend substituierten, an der Stelle von R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I die in den Beispielen 39 und 40 angegebenen analogen Verbindungen hergestellt.
7.9.1979 55 4-19/11 - 62 - AP C 07 D/212
1,3-Bis~(2! ,61~dimethylphenyl)-2--acetiiid.no-4-inethylimidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 3 hergestellten 1,3~Bis-(2 · ,6f-äiffiethylphenyl)-2-imino-4-methyi-iiniäazoliclin hergestellt; P. 181-182 0C; Ausbeute: 86s0 %.
,3-Bis-(2' ,6 t-dimethylphenyl)-2-acetiraino~4-aceto:xymethyl-
Diese Yerbinäung wird aus dem nach Beispiel 6 hergestellten 1s 3-Bis-(2 *,6·-dimethylphenyl)~2-imino-4-nydroxymethyi-imidazolidin hergestellt; F. 163-164 °0; Ausbeuteϊ 87?7 %·
1,3-Bis-(2',6f-dimethylphenyl)-2-acetiraino~4—hydroxymethylimidazolidin
7»0 g (17,2 mlvlol) nach Beispiel 40 hergestelltes 1,3-Bis- ~(2' ,6t-diiröhylphenyl)-2-acetimno-4--acetoxynietliylimidazolidin werden in 50 ml Äthanol gelöstf und zu dieser Lösung wird die Lösung von 7»0 g (175 mMol) Watriumhydroxyd in 100 ml Äthanol auf einmal zugegeben. Anschließend wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 300 ral Eiswasser gegossen und mit je 100 ml Chloroform viermal extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt j mit je 100 ml Wasser dreimal gewaschen und über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilüert und der Rückstand aus Dioxan uinkristallisiert«, Es werden auf diese Weise
7.9.1979 - 63 - APC 07 D/212
5»8 S 1,3-Bis-(2f ^'-
methyl-imidazolidin (92,1 % d. Th.) erhalten.
Beispiel
1,3-Bis-(2' ,6f -dimethylphenyl)-2-trif luoracetimino-4- -methyl-imidazolidin
3,1 g (10 mMol) nach Beispiel 3 hergestelltes 1,3-Bis- -(2f ,6 !-dimethylphenyl)-2-ii2iino^-methyl~iinidazolidin werden in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wird die Lösung von 1,53 ml (2,31 g; 11 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid in 10 ml wasserfreiem Benzol bei 15-20 0C tropfenweise zugesetzt und das Gemisch bei Haurntemperatur eine Stunde gerührt. Anschließend wird die Lösung mit ^e 20 ml Wasser dreimal gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben, das feste Produkt abfiltriert, mit abgekühltem Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,15 g 1,3-Bis- -(2f ,6 t-dimethylphenyl)-2-(trif luoracetylino.no)-4-metloyl- -imidasolidin (28,5 % d. Th.) erhalten; P. 232-235 °C Aus der ätherischen Mutterlauge werden durch fraktionierte Kristallisation 0,25 g 1,3-Bis-(2f,6l-dimethylphenyl)-2- -imino-4-methyl-iniidazolidin-trifluoracetat (5j9 % d. Th. ; P. 145-147 0C) und 1,55 g 1,3-Bis-(2f,6'-dimethylphenyl)- -2-imino-4-methyl-imidazolidin~bis-trifluoracetat (29,0 % d. Th.; P. 89-92 0C) erhalten.
t3~Bis-(2' ,6*-d.imeth^)henyl)~2"benzoylimino-iniidazoiidin
7.9.1979 55 419/11 - 64 - ΔΡ C 07 D/212
Das Gemisch von 1,0 g nach Beispiel 1, Methode A) hergestelltem 1,3~Bis-(2f,6l-dimethylphenyl)-2-imino-imidazolidin, 10 ml 1,2-Pichloräthan, 0,33 ml (0,32 g; 4,0 mMol) wasserfreiein Pyridin und 0,46 ml (0,56 g; 4,0 mMol) Benzoylchlorid wird auf einem siedenden Wasserbad 2 Stunden lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit je 10 ml Wasser dreimal, darm mit je 10 ml 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ebenfalls dreimal und zuletzt mit je 10 ml Wasser wieder dreimal gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird auf diese Weise 1,0 g rohes 1,3-Bis-(2f,6f-dimethylphenyl)-2-benzoylimino-imidazolidin (74,1 % de Th.) erhalten; das aus wäßrigem Methanol umkristallieierte Produkt schmilzt bei 176-178 0C*
Auf die im Beispiel 43 beschriebene Weise, aus den entsprechend substituierten, an der Stelle von R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I und aus den- entsprechenden Säurechloriden ausgehend werden die in den nachstehenden Beispielen 44 bis 48 angegebenen analogen Derivate hergestellte
BeiSTi el 44
1,3~Bis-(2f ,6l-dimethylphenyl)-2-»(p-chlorbenzoyl-imino)- -iraidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 1, Methode A) gewonnenen 1,3-Bis~(2',6'-dimethy!phenyl)-2-aminoimidazolidin hergestellt; F. 155-156 0G; Ausbeute: 59,6 %t
- 7.9.1979 55 419/11 212402 -65- AP C 07 D/212
Beispiel
1,3-Bis-(2«,6 '-dimethylphenyl^-Cp-chlorbenzoylimino)-^- -methyl-imidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 3 gewonnenen 1,3-Bis-(2f ,6 t^imethylphenyl5-2-i3iiino-4--methyl-imidazolid hergestellt; F. 128-130 0G; Ausbeute: 73,7 %·
Beispiel 46
1,3-Bis-(2' ,e^dimetliylphenyD-^-Cp-chlorbenzoylimino)- -hexahydropyrimidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 2 gewonnenen 1,3-Bis-(2f ,6'-dimethylphenyl)-2-iicd.no-hexahydropyrimidin hergestellt; F. 229_230 0C; Ausbeute: 60,0 %m
Beispiel 4?
1 j3-Bis-(2',6l-dimethylphenyl)~2-(1'-adamantoyl-imino)- -imidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 1, Methode A) gewonnenen 1,3-Bis-(2' ,6'-dimetn^lpheny!)-2-iminoimidazolidin hergestellt; F. 261-263 0C; Ausbeute: 40,1 %.
Beispiel 48
1,3-Bis-(2',6!-dimethylphenyl)-2-(benzolsulfonyliinino)- -imidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 1, Methode A) gewonnenen 1,3-Bis-(2l,6'-dimethylphenyl)-2-iminoimidazolidin hergestellt; F. 223-224 0C; Ausbeute: 65,5 %·
7.9.1979 55 419/11 - 66 - AP C 07 D/212
Beispiel 4-9 .
1,3~Bis-(2f,€ }^imethylphenyl)-2-ätho:^carbonyl-iinino-4- -niethyl-imi&azolidin .
6,15 S (20 eMoI) nach Eeispiel 3 hergestelltes 1,3-Bis-.. -(2f ,6' -dimethy!phenyl)-2-iiidno-4-inethyi-imidazolidin wenden in 60 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Dieser Lösung v/M bei Raumtemperatur, unter Eühren die Lösung von 1,0 ml (1j38 g; 10,5 mMol) Chlorameisensäure-äthylester tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 5 Stunden weiter gerührt und anschließend mit ge 50 ml Wasser dreimal ausgeschüttelt. Die abgetrennte Benzolphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene dicke, gelbe Öl wird aus Di— isopropylätlier kristallisiert. Es werden auf diese Weise 2j7 g 1s3-Bis~(2l,6'-dimethylphenyl)-2-äthoxycarbonylimino™ ~4~methyl-i3rüidazolidin (71,2 % d. Th.) erhalten; F. 124-125°G,
Nach der im Beispiel 49 beschriebenen Methode werden aus den entsprechend substituierten, an der Stelle von R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgehend j, die in den nachfolgenden Beispielen 50 bis angegebenen analogen Verbindungen, hergestellt.
1,3~Bis~(2' S6i-diaethylphenyl)»2-äthoxycarbonylimino- -hexahydropyrimidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 2 gewonnenen 1,3~Bis-(2' ,6! -dimethylphenyl)-2-imino~hexahydropyrimidin hergestellt.
7.9.1979 55 419/11 1 2 4 G 2 - 67 - ' AP C 07 D/212
Beispiel 31
1,3-Bis-(2' ,6l-dimeth7lphenyl)-2-ät;hoxycarbonyliinino-4~ -methyl-hexahydropyrimidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 8 gewonnenen 1,3-Bis-(2' ,6'-dimethylphenyl)-2-imino-4—methyl-hexahydropyrimidin hergestellt.
Beispiel 52
1,3-Bis-(2',6'-dimethylphenyl)-2-athoxycarbonylimino- -imidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 1, Methode A) gewonnenen 1,3-Bis-(2',6'-dimethylphenyl)-2-iminoimidazolidin hergestellt«
Beispiel 53
1,3-Bis-(2' ,6' -dimethylphenyl)-2-ätho2q7carbonylimin) -Λ,5~cis-dimethyl-imidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 10 gewonnenen 1,3-Bis-(2f ,6 '»dimethylpheii,7l)~2-iiaino-4,5-cis-dimethyl- -imidazolidin hergestellt.
Beispiel 54
1,3-Bis-(2f,6'-dimethylphenyl)-2-äthoxycarbonylimino™ -4,5-trans-dimethyl-imidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 11 gewonnenen 1,3-Bis-(2 *,6' -dimethylphenyl)-2-iirdno-4,5-trans-dimethyl- -imidazolidin hergestellt.
7.9.1979 55 419/11
12 40 2 - 68 - AP C 07 D/212
Beispiel 55
1,3-Bis-(2',6f-dimethylphenyl)~2-äthoxycarbonylimino- -4,4-dimethyl-iniidazolidin
Diese "Verbindung wird aus dem nach Beispiel 9 gewonnenen 1,3-Bis-(2» ,6 '-dime thy lphenyl)-2-11^0-4,4-dimethyl- -imidazolidin hergestellt.
Beispiel |?6 '
1,3-Bis-(2'j 3 t-dimethylphenyl)-2-äthoxycarbonylimino- -4-methyi-imidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 13 gewonnenen 1,3-Bis~(2', 3f -dime thy !phenyl) -2 -inrLno-^—methyl-imidazoli din hergestellt,
Beispiel 57
1,3~Bis-(2f ,6' -dimethylphenyl)-2-äth£)xycarbonylimino- -»4-hydr oxyiae thyl-imidazolidin
Diese Verbindung mrd aus dem nach Beispiel 6 gewonnenen 1,3-Bis-(2' i6'~dimethylphenyl)~2-imino-4—hydroxymethyl- -imidazolidin hergestellt.
Beispiel 58 .
1,3-Bi s™(4' -chlorphenyl) ^-äthoxycarbonylimino-^—ine thyl- -imidaaolidin
Diese Verbindung viird aus dem nach Beispiel 27 gewonnenen 1,3~Bis~(4' -chlorphenyl)"-2~imino-Ji—methyl-iniidaaolidin hergestellt.
7.9.1979 55 419/11 - 69 - AP C 07 D/212
Beispiel 59.
1,3-Bis-(4f~methoxypheiQrl)-2-äthoxycarbonylii!iino-4-methyi- -imidazolidin ' _ .
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 21 gewonnenen 1,3~Bis-(4' -methoxyphenyl)-2--iinino-4-methyl--iriiidazolidin hergestellt.
Nach der im Beispiel 49 beschriebenen Methode, aber anstatt von Chlorameisensäure-äthylester mit entsprechenden anderen Chlorameisensäureestern werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die in den nachstehenden Beispielen 60 und 61 angegebenen analogen Verbindungen hergestellt.
Beispiel 60
1,3-Bis-(2f ,6t-dimethylphenyl)-2-phenoxycarbonylimino-4- -me t hy l-inddaz oli di η
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 3 gewonnenen 1,3~Bis-(2',6J-dimoth7lphenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin und aus Chlorameisensäurephenylester hergestellt. F. 165-166 °0; Ausbeute: 61,2 %. .
Beispiel 61
6f-dimethylphen7l)-2"'benz7loxycarbonyliinino-
(2 , -4-inethyl-imiäazoiidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 3 gewonnenen 1,3-Bis-(2',6f -»dimethylphenyl)-2-imino-4-methyl-iiüidasoliain
7.9.1979
^ 55 419/11
£ - 70 - AP C 07 D/212
und aus Chlorameisensäurebenzylester ausgehend hergestellt; F. 74-75 °C| Ausbeute: 43,4%.
Beispiel 62
1,3-Bis~(2f ,ö'-dimethylpheny^^-Ctert.butyloxycarbonylindno)-4-methyl-imidazolidin
5»9 g (19j2 inMol) nach Beispiel 3 hergestelltes 1,3-Bis- ~(2',6'~dimethylphenyl)-2-indno~4~methyl-imidazolidin werden in 60 ml Dime thy !formamid gelöst, die Lösung mit 20 mMol tert.-Butyloxycarbonyl—azid versetzt und das Gemisch bei 100-105 °G 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen viird das Reaktionsgemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit je 80 ml Diäthyläther dreimal ausgeschüttelt; die vereinigten Ätherphasen werden zweimal mit je 50 ial Wasser, dann zweimal mit je 50 ml IJSiger Essigsäure und zuletzt wieder zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über viasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diäthyläther wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und die als Rückstand erhaltene gelbe, klebrige feste Substanz durch Verreiben mit Diisopropyläther gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt (1,51 s) wird aus Diisopropyiäther umkristallisiert; F. 158-159 0C. Die oben erwähnten wäßrigen und wäßrig-essigsauren Waschflüssigkeiten werden vereinigt, alkalisch gemacht und abfiltriert; auf diese Weise werden 3S3 g unreagierter Ausgangsstoff 1,3-Bis- -(2' ,6 '-diinethylphenyl)--2-iirano-4—methyl-imiäazolidin zurückgewonnen. Die auf den umgesetzten Ausgangsstoff berechnete Ausbeute des gewünschten Produkts beträgt 43,7 %»
7.9.1979 55 419/11
2 1:2 4 O 2 - 71 - ap c 07 D/212
Beispiel 63 .
1,3-B:ls-(2' ,6 '-dime thy !phenyl)-2-acetimino-imidazolidin- -4-carbonsäure
5»0 g (13,7 mMol) nach Beispiel 41 hergestelltes T,3-Bis- ~(2' ,6 t-dimethylphenyl)-2-acetimin0"4—hydro:^ymsthyl din werden in 150 ml Dioxan suspendiert und mit der Lösung von 1jO g (25 mMol) Natriumhydroxyd in 250 ml Wasser versetzt; zu diesem Gemisch werden dann bei Raumtemperatur, innerhalb von etwa 4 Stunden, in kleinen Portionen 11,0 g (69,6 mMol) festes Kaliumpermanganat zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Arn nächsten Tag wird das ausgeschiedene Mangandioxyd abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen; das Filtrat wird mit je 100 ml Chloroform dreimal ausgeschüttelt, die Chloroformphasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand werden 1,05 g unreagierter Ausgangsstoff (21,0 % d. Th.) zurückgewonnen.
Die mit Chloroform ausgeschüttelte wäßrige Phase wird mit 2O?5iger wäßriger Salzsäure auf pH = 4 angesäuert und mit je 100 ml Chloroform dreimal ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab-.destilliert und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben«, Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Bs werden auf diese Weise 3>0 g 1,3-Bis-(2f ,6i~dimetlTylphenyl)-2"acetiraino-imidazolidin-i{·- «carbonsäure (57»7 %<> bzw. auf die umgesetzte Ausgangsverbindung berechnet 73f2 % d. Thn) erhalten; F. 210-217 0C
7.9.1979 55*19/11 72 - AP C 07 D/212
Dieses rohe Produkt ist -für die weiteren Umsetzungen genügend rein.
Beispiel 64 ·
1,3~Bis~(2' ,6'-dimethylphenyl)-2-acetimino-imidazolidin-4- -carbonsäure-methylester
Oj3 S (O»79 mMol) nach Beispiel 63 hergestellte 1,3-Bis- ~(2',6 '-dimethy !phenyl) ~2-acetimino-imidazolidin-4-carbonsäure werden in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther.bis verbleibender Gelbfärbung versetzt. Fach 15 Minuten Stehen werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Ä'thylacetat und η-Hexan kristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,17 g 1i3-Bis-(2f,6'~dimethylphenyl)~2-acetimino-imidazolidin-4-carbonsäure-methylester (54*8 % d. Th.) erhalten; F. 145-148 0C.
Beispiel. 65 . '
1,3-Bis-(2' ,6'-dimethylphenyl)-2-imino-imidazolidin~4- -carbonsäure
8,0 g (21,1 mMol) nach Beispiel 63 hergestellte 1,3-Bis- -(2' ,6f-dimethylphenyl)-2-acetimino-imidazolidin-/l—carbonsäure werden in 200 ml 1-U wäßriger Salzsäurelösung auf einem siedenden Wasserbad 3 Stunden erwärmt, dann über Nacht bei +5 0C stehen gelassen. Am nächsten Tag wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit abgekühlter 1-N wäßriger Salzsäurelösung gewaschen und getrocknet. Es werden 2,2 g 1,3-Bis~(2' l6l-äimethylphenyl)-2-imino-imidazoliäin-. ~4~carbonsäure~hydrochlorid erhalten; F-.. 288-292 0C.
7.9.1979 55 419/11 -73- AP C 07 D/212
Dieses rohe Produkt ist für die weitere Umsetzung genügend rein; nach Umkristallisieren aus 1-N wäßriger Salzsäurelösung erhöht sich der Schmelzpunkt auf 3I6-3I8 0C. Durch Einengen der wäßrig-sauren Lösung werden noch 4,4 g rohes Produkt (P. 246-256 0C) erhalten; nach Umkristallisieren aus 1-IT wäßriger Salzsäurelösung können daraus 2,9 g» hei 292-2960G schmelzendes, praktisch reines Produkt erhalten werden. Die auf solches praktisch reines Produkt berechnete Gesamtausbeute beträgt 71,8 % d. Th.
Beispiel 66
1,3-Bis-(2f ,6'-dimethylphenyl)-2-imino-iiaidazolidin-4-carbonsäure-methylester
1|7 g (4,55 inMol) nach Beispiel 65 hergestelltes 1,3-Bis- -(2' ,6' -dimethy!phenyl)-2-indno-imidazolidin-A-carbonsäurehydrochlorid werden in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wird auf 0 0G bis -5 0G abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Stunde lang wasserfreies Salzsäuregas in die Lösung geleitet und anschließend das Gemisch 24 Stunden bei +5 0O stehen gelassen« Die in der Lösung schwebenden flockigen ungelösten Teile werden abfiltriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Diäthyläther verrieben, der Niederschlag abfilfcriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,6 g 1,3-3is-(2' ,6'-dimethylphen7/l)-2-imino-iinidazolidin~ -4-carbonsäure-methylesterhydrochlorid (90,9 % d. Th.) in der Forin von farblosen, hygroskopischen'Kristallen erhalten; F. 113-115 0C (in verschlossenem Rohr).
7.9.1979 55 419/11
AP C 07 D/212 402
1,3~Bis~(2' ,6'~dimethylphenyl)-2~imino-iinidazolidin-4- ~earbonsäure-(ß~hydroxyäthyl)-ester
Es wird nach Beispiel 66 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von Methanol Ithylenglykol eingesetzt wird. Auf diese Weise wird als Produkt 1,3-Bis-(2f,6*-dimethylphenyD^-imino-imidazolidin-^i—carbonsäure-Cß-hydroxyäthyl)· -ester-hydrochlorid erhalten; diese Verbindung schmilzt in verschlossenem Rohr bei 109-110 0C; Ausbeute: 82,2 %.
Beispiel_68
1,3~Bis-(21,6 '-dimetbylphenyl)-2-cyanimino~4·-methyl- -irnidazolidin
20,0 g (65, 1 mMol) nach Beispiel 3 hergestelltes 1,3-Bis- ~(2' ,6' -dime thy !phenyl) ~2-iE2ino-4-methyl"iinidazolüirj%'er den in 200 ml Benzol gelöst. Die unter Kühlen mit kaltem Wasser gerührte Lösung wird tropfenweise, in einer häLben Stunde mit der Lösung von 3»^ S (34,2 mMol) Bromcyan in 40 nil Benzol versetzt. Das Gemisch v/ird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tag wird der Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet« Bs werden auf diese Weise 31,7 mMol unreagierte Ausgangsverbindung (48,7 %) in der Form von Bromwasserstoffsäuresals zurückgewonnen. Das benzolische Piltrat wird mit je 50 ml Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft* Als Rückstand werden 7r85 g sandfarbiges, kristallines rohes Produkt erhalten,
7.9.1979 55 419/11 - 75 - AP C 07 D/212
welches dann aus Isopropanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden 6,4 g reines 1,3-Bis-(2f,6f-dimethylphenyl)-2-cyanimino-4-methyl-imidazolidin (29,4 %, bzw. auf die umgesetzte Menge der Ausgangsverbinduiig berechnet 57,7 % d. Th.) erhalten; F, 243-246 0C.
Nach der im Beispiel 68 beschriebenen Methode werden aus den entsprechend substituierten, an der Stelle von E Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen ."Formel I ausgehend, die in den nachstehenden Beispielen 69 bis angegebenen analogen Verbindungen hergestellt.
Beispiel 69.
1,3-Bis-(2f ,6f-dimethylphenyl)-2-cyanimino-imidazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 1, Methode A) gewonnenen 1,3~Bis-(2',6'-dimethylphenyl)-2-imino~ -imidazolidin hergestellt; F. 340-342 0C; Ausbeute: 42,7 %.
Beispiel 70 '
1,3-Bis-(2' ,6 '-diine thy !phenyl )-2-cyanimi no-4-hydroxymet hyl™ -imidasolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 6 gewonnenen 1,3»BiS"(2' ,6' -dimethylphenyl)-2-iI:lino-z ^»h5' dro3ς7methyl- -imidazolidin hergestellt, mit dem Unterschied, daß anstatt von Benzol Äthanol als Lösungsmittel verwendet und das erhaltene rohe Produkt durch Chromatograph!eron an einer Silicagel-Säule gereinigt und als Sluat ein 120:6:20:11 Gemisch von Äthylacetat, Essigsäure, Pyridin und Wasser verwendet wird. P. 199-201 0Cj "Ausbeute: 16,9 %.
7.9.1979. 55 419/11 76 - AP C o7 D/212
Beispiel 71
1,3-Bis-(2 *, 3f -dime thylphenyl) -2-cyanimino-iniiäazolidin
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 12 gewonnenen 1,3--Βί8~(2* »31-dimethylphenyl)~2-imino--iinidazoliäin hergestellt; F. 203-205 0C; Ausbeute: 87,4 %.
Beispiel 72
1-Πfj 3'-Bis-(2",6"-dimethy!phenyl)-4'-methyl-imidazolidin- -2*-ylide'nJ-harnstoff .
6,4 g (19,3 mMol) nach Beispiel 68 hergestelltes 1,3-Bis- -(21,6'-dimethy !phenyl)-2-cyanimino-il·-nlethyl-iβraidazolidin werden in einem Gemisch von 60 ml Äthanol und 2,0 ml konz. Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird das Gemisch auf 200 ml Biswasser gegossen und über Facht stehen gelassen. Bie ungelösten Teile werden abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Der pH-Wert des Pi1trats wird mit lOJSiger. wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0-7,5 eingestellt und die so neutralisierte Lösung mit je 100 ml Chloroform dreimal ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit je 50 ml Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Cyclohexan verrieben, der feste Teil abfiltriert, mit Cyclohexaii gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 4,0 g 1-£i %3'-Bis-(2H ,6"-dimethylphenyl)-4-!-methyl- -imidazoliäin-2l-ylid8nj-harnstoff (59,2 % d, Th.) erhalten; Fe 117-120 0C.
7.9.1979 55 419/11 212402- 77- APC 07 D/212 402
Beispiel 73
S 3 t-Bis-(2ll,6n-dimethylpheayI)-4' -methyl-imidazolidin- -2' -yiidenj -3-me thyl-harnstoff
2,0 g (6,5 mMol) nach Beispiel 3 hergestelltes 1,3-Bis- -(2' ,6 t-dimethylphenyl)-2-imino-z}—methyl-imidazoliäin •werden in 30 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, mit 0,5 g (8,6 mMol) Methylisocyanat versetzt und das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit je 10 ml Wasser dreimal gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit heißem Cyclohexan verrieben; nach dem Abkühlen wird der feste Teil abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet« Ss werden auf diese 7/eise 1,83 g 1-£i',3l-Bis-(2",6n-dimethylphenyl)-4f- -methyl-imidazolidin^'-ylidenJ^-methyl-Harnstoff (77S2 % d. Th.) erhalten; F. 153-155 0C
Beispiel ψ\-
1,3-Bis-(2f ,6Y'-dimethylphenyl)-2-acetimino-4-chlormethyl- -imidazolidin
10,2 g (27,9 mMol) nach Beispiel 4-1 hergestelltes 1,3-Bis- -(2' ,6 '-dimethylphenyl)-2-acetimino-4-hydro^Tnethyl-imidazolidin werden in 100 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert, und zu dieser Suspension werden bei Raumtemperatur, etwa in 5 Minuten, in mehreren Portionen 3Λ B (42,1 mMol) frisch hergestelltes festes Chlormethylen-dimethylammoniumchlorid (vgl. D. R. Hepburn u. H. R. Hudson, J*. C. S, Perkin I 1976, 754) zugegeben; anschließend wird das Gemisch unter Rühren drei Stunden unte.r Rückfluß gekocht» Das
7.9.1979 55 419/11 - 78 - AP C 07 D/212 4-02
Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann auf etwa 30 ml Gesamtvolumen eingeengt. Die zurückgebliebene Lösung wird mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 2-N wäßriger Ämmoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit je 100 ml Chloroform dreimal ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit je 50 ml ?/asser dreimal gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Diäthyläther verrieben, das feste Produkt abfiltriert und getrocknet. Es werden auf diese Weise 8,0 g rohes, bei 142-145 0C schmelzendes und für die weiteren Umsetzungen genügend reines 1,3-Bis-"(2l,6 t-diiaethylphenyl)-2-acetimino-4-chlormethyl-imidazoli din (74,7 %' d. Th.) erhalten. Das aus Cyclohexan umkristallisierte Produkt schmilzt bei 147-149 0C.
Beispiel
1,3-Bis-(2f ,6' ~dimethylphenyl)-2-acetimino-4-chlormethyl- -imidazolidin
Das Gemisch von 30,0 g (82,1 mlvlol) nach Beispiel 41 hergestelltem 1,3-Bis-(2! ,6'-dimethylphenyl)-2-acetiniino-4"- -hydroxymetbyl-imidazolidin, 3OO ml 1,2-Dichloräthan und 6,3 sil (S2j1 mllol) Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur. unter Rühren mit 7j2 ml (11,9 g; 100 inMol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Anschließend wird das Gemisch? ebenfalls bei Raumtemperatur, 3 Stunden gerührts dann unter Eiskühlung tropfenweise mit 50 ml Wasser und anschließend mit 50 ml 2-Ή wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Die organische Phase wird aligetrennt, mit je 50 ml Wasser zweimal gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert
7.9.1979 55 419/11 2124Ö2 -79- APC 07 D/212 402
und der feste Rückstand mit heißem Cyclohexan mehrmals extrahiert. Die vereinigten Cyclohexanextrakte werden bis zum Abkühlen stehen gelassen, dann wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Bs werden auf diese Weise 18,0 g 1,3~Bis-(2',6{- -dimethylphenyl)-2-acetimino-4-chlormethyl-imidazolidin (57,1 % d. Th,) erhalten; F. 140-145 0C.
Beispiel 75
' 1,3-Bis-(2t ,6!-dimethylphenyl)-2-imino-4-chlormethyl- -imidazolidin
4,0 g (10j4 mMol) nach Beispiel 74 hergestelltes 1,3-Bis- ~(2r,5 l-dimethylphenyl)-2-acetimino-4-chlormethyl-imidazoli· din werden in 20 ml 20/fdger wäßriger Salzsäurelösung auf einem siedenden Wasserbad anderthalb Stunden erwärmt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Äthanol versetzt, das Ethanol abdestilliert, und diese Behandlung wird noch einmal wiederholt. Der schließlich erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Diisopropyläther umkristallisiert.' Auf diese Weise werden 3j55 g 1,3-Bis-(2* ,6t-dimetbylphenyl)-2'-imino-4— chlorine thyl-imidazole din- -hydrochlorid (90,3 % ä. rfh.) erhalten; das Produlct schmilzt in verschlossenem Rohr bei 296-298 0C,
1,3-Bis-(2f ,δ'-dimethy!phenyl)-2-imino~4-carboxamidomethyl- ~imidazoliöi.n
7.9.1979 55 419/11 - 80 - AP G 07 D/212 4-02
Das Gemisch von 4,0 g (81,6 mMol) Natriuincyanid, 80 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd und 3>1 S (8,1 mMol) nach Beispiel 74- hergestelltem 1,3-Bis-(2f,6'-dimethylphenyl)- ~2~acetimino-4-chlormethyl-imidazolidin wird eine Stunde bei 100-105 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tag wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 2,8 g rohes, bei 90-96 C schmelzendes, für die weitere Umsetzung genügend reines 1,3-Bis- -(2f ,6f-dimethyIphenyl)-2~ird.no-4-carboxamidomethyl- -imidazolidin (98,6 % d. Th.) erhalten? nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 100-102 0G.
1,3-Bis~(2i ,6 '-dimethylphenyD^-acetimino-^-cyanomethyl'- --imidazolidin -
0,15 g (0,43 mMol) nach Beispiel 77 hergestelltes 1,3-Bis- -(2',6 t~dimethylphenyl)-2-imino~4-carboxaxd.domethyl- -imidazolidin werden in 3 ^l Essigsäureanhydrid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 30 ml V/asser gegossen und mit je 20 ml Chloroform dreimal ausgeschüttelt; die Chloroformphasen werden vereinigt, mit je 10 ml Wasser dreimal gewaschen^ über wasserfreiem Kaliumcarbonat .getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft«, Der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert; auf diese Weise werden 0,15 S 1,3-BiS-^'S6!-dimethylphenyl)-2-acetimino-4-cyanomethyl- -imidazolidin (93,3 % cu ΐη.) erhalten; 3?. 138-141 0C.
7.9.1979 55 419/11 2 1 2 4 O 2 - δ1 - AP O 07 D/212
Beispiel 79
1,3-Bis-(2! ,6 t~dimethylphenyl)-2-iraino-imidazolidin-4- -essigsäure
2,2 g (6,3 mMol) nach Beispiel Ψ? hergestelltes 1,3-Bis- -(2 · ,6 '-dime thy !phenyl)-2-imino-4- carboxamidomethyl-,imidazolidin werden in 20 ml konz. Salzsäure auf einein siedenden Wasserbad eine halbe Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit je 10 ml Chloroform dreimal ausgeschüttelt und die wäßrige Phase unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Eückstand (1,55 g) wird in 30 ml Acetonitril gelöst, die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand v;ird durch Verreiben mit Diisopropyläther zum Kristallisieren gebracht; auf diese Weise werden 1,2 g 1,3-Bis-(2f,6'-dimethy!phenyl)-2-iinino-imidazolidin-4~ -essigsäure-hydrochlorid-monohydrat (46,9 % ^. Th.) erhalten; F· I34-I3S 0C.
Wenn man das auf obige Weise erhaltene Produkt mit Äthylacetat bei Raumtemperatur 2 Tage stehen läßt, so erfolgt eine Umesterung, und es wird der bei 142-144 0C schmelzende 1,3-3is-(2',6'-dimethy!phenyl)-2-imino-iniidazolidin-4-essigsäure-äthylester erhalten.
Beispiel 80
1,3~Bis-(2',6'-dimeth5rlphenyl)-2-imino~imidazolidin-4- -essigsäure-(ß-hydrcxyäthyl)-ester~hydrochlorid
Aus dem nach Beispiel 79 hergestellten 1,3~Bis-(2',6'- -dimethylphenyl)-2-»imino-iiiiidasolidin-4-essigsäure-hydrochlorid-monohydrat ausgehend, nach dem iia Beispiel 57 be~
7.9.1979 55 419/11 - 82 - AP Q 07 D/212 Λο2
schriebenen Verfahren wird das 1,3-Bis-(2f,6f-dimethy1-phe]^l)-2-inrino-iinidazolidin-4-essigsäiire-(ß--hydrox5räthyl)- -ester-hydrochlorid in 91 »Ö /Siger Ausbeute erhalten; EV 106-109 0G.
Beispiel 81 . ' '."r¥
1,3-Bis-(2 · ,6!-dimethylphenyD^-iinino-^-acetoxymethyl- -imidazolidin
5j4 S (16,7InIiOl) nach Beispiel 6 hergestelltes 1,3-Bis- ~(2' ,61^imethylphenyl)-2-imino-^-hydroxymethyl-iniidazolidin werden in 60 ml Methanol gelöst, die Lösung mit einer isopropänolischen Salzsäurelösung von etMa 15 g/100 ml Konzentration auf pH = 3 angesäuert, und dann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Rückstand wird das salzsaure Salz der Ausgangsverbindung (6,0 g; 100 % d. Th.) erhalten; F. 219-220 0C.
Das auf obige Weise erhaltene Salz wird in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 2,45 ml .(1,82 'g; 18 mMol) wasserfreiem Triäthylamin versetzt, und dann v/erden zu diesem Gemisch bei 0 0O bis -5 0O 1,30
g; 18,2 mMol) Äcetylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird bei derselben Temperatur eine Stunde und anschließend bei -15 0C bis -20 0G eine weitere Stunde gerührt, dann wird das ausgeschiedene Triäthylaiüin-hydrochlorid abfiltriert und mit wenig abgekühltem Dimethylformamid nachgewaschen. Die Menge des auf diese Weise zurückgewonnenen Triäthylaminsalzes beträgt 2,1 g (85,0 % d. Th.).
7.9.1979 55 419/11. - 83 - AP C 07 D/212 4-02
Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das als Rückstand erhaltene Öl durch'Verreiben mit Äthylacetat zum Kristallisieren gebracht. Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Ss werden auf diese Weise 6,1 g 1,3~Bis-(2',6'-dimethylphenyl) · ~2~iiiano-4-aceto:xymethyl-imidazolidin-hydrochlorid (91,0 % d. Th.) erhalten; F. 184-186 0C. Das aus Isopropanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 187-188 0C.
Beispiel 82
1,3-Bis-(2f ,6 t-dimethylphenyl)-2-acetimino-4-brommethyl- -imidazolidin
4,4-5 g (20,5 mMol) Brommethylen-dimethyl-amnioniumbromid (vgl. D. R, Hepburn u. H. R. Hudson, loc. cit.) -werden in 50 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur, unter Rühren mit 5»0 g (13>7 mMol) nach Beispiel 41 hergestelltem 1,3-Bia-(2',6'-dimethylphenyl)~2-acetimino~4-hydroxymethyl-imidazolidin auf 'einmal versetzt. Innerhalb von einigen Sekunden entsteht eine homogene gelbe Lösung, woraus nach etwa einer Minute ein farbloser Niederschlag sich auszuscheiden beginnt. Dieses Gemisch wird 'unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann über Hacht stehen gelassen. Am nächsten Tag wird der Riederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet; auf diese Weise werden 6,5 mMol unreagierter Ausgangsstoff (47*4 %) zurückgewonnen.
Das FiI tr at wird mit 100 ml v/asser verdünnte mit 50 Chloroform versetzt und mit 2-IT wäßriger Ilatriumhydrosyd-
7.9.1979 55
2 - 84 - AP C 07 D/212 402
lösung alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase rä.rd abgetrennt, mit je 50 ml Chloroform noch zweimal ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden vereinigt, mit je 3° ml Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene klebrige, feste, rohe Produkt wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,7 S 1,3-Bis- -(2' ,6 '-dimethylphenyl)-2-acetimino-4-bronmethyl-i]nida2olidin (29,0 %, bzw. auf die umgesetzte Menge der Ausgangsverbindung, berechnet 55,1 % d. Th.) erhalten; Έ. 171-174 °0.
Beispiel 83 '
1,3-Bis-(2' ,6f-dimethylphenyl)-2-imino~4-brommethylimidazolidin
Aus dem nach Beispiel 81 hergestellten 1,3~Bis-(2f,6'- ~dimethylphenyl)~2-acetiirdno--4-brommethyl--imidazolidin ausgehend, kann nach der im Beispiel 66 beschriebenen Methode (mit dem Unterschied, daß anstatt von 20%iger Salzsäure eine 1-N wäßrige Salzsäurelösung verwendet wird) das 1,3-Bis-(2! ,e'-dimethylphenyD^-imino-il—brommethyl- -imidazolidin-hydrochlorid hergestellt werden; S1. 116-118 0C (Zers.); Ausbeute: 91,3 %. -
(+)-1,3~Bis-(2' ,6 '-dime thy !phenyl)-2-imino-4-methyl- -imidazolidin
6,15 g (20 mMol) nach Beispiel 3 hergestelltes razemisches 1,3~Bis-(2f j 6 '-dimethylpheriyl)-2-imino-4-methyl-iciidazolidin
7.9.1979 55 419/11 1 -2 4 O 2 ~ 85 " AP C 07 D/212
werden in 50 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung -wird bei 60 0O die ebenfalls auf 60 0C erwärmte Lösung von 3,0 g (20 mMol) d-Weinsäure in 20 ml Äthanol auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Tage stehen gelassen*, dann werden die erhaltenen großkörnigen Kristalle abfiltriert, mit abgekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Ss werden 5»8 S bei 186-189 0O schmelzendes rohes Salz (63,4 % d. Th.) erhalten; £<]p0 =.+3,5 ° (c = 1, Methanol).
Das auf obige Weise erhaltene rohe Salz wird aus Äthanol fünfmal umkristallisiert; es werden 0,7 g (+)~1,3-Bis- -(2 *,6'-dimethylphenyl)-2-imino-4-me thyl-imidazclidin-d- -tartrat (7»7 % d. Th.) erhalten; die Hauptmenge dieses Salzes schmilzt bei 181-182 °0, bei weiterem Erwärmen kristallisiert wieder die Schmelze, um dann bei 223-225 0G endgültig zu schmelzen; £"<?!j ^ = +6,7 (e = 1, Methanol).
Das auf.obige Weise erhaltene Salz wird in Wasser gelöst, die Lösung mit 10-N wäßriger Natriumhydrosydlösung alkalisch gemacht und die gefällte, optisch reine rechtsdrehende Base abfiltriert, mit Y/asser gründlich ge\?aschen und getrocknet; F. 122-124 0C; £<J ^0 = +22,4 ° (c = 1, Methanol).
Beispiel^.
(+)- und (-)-1,3-Bis-(2f,6f-dimethylphe]^l)-2-imino-4~ rmethyl-imidazolidin
10,0 g (32,53 inMol) nach Beispiel 3 hergestelltes razemisches 1,3-Bis-(2' ,6 ' -dimethylphsnyl)-2-imino-^i-methyl- -imidazolidin werden in 350 ml Äthylacetat gelöst und bei 60 0C mit der ebenfalls auf 60 0G erwärmten Lösung von
7.9.1979 55 4-19/11
12 4 0 2 - 86 - AP C Ο? D/212
6,1 g (16,22 inMol) Dibenzoyl-d-Weinsäure in 150 ml Äthylacetat auf einmal versetzt. Das Gemisch wird eine Woche bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Bs werden 8,5 g rohes Salz (auf die razemische Base berechnet. 39»3 % d. Th.) erhalten; F. 117-119 0C; /VJ |° = +66,1 ° (c = 1, Methanol).
Das auf obige Weise erhaltene rohe Salz wird in 100 ml' Isopropanol gelöst, die Lösung mit 500 ml Äthylacetat versetzt und bei Raumtemperatur 2 Tage stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit Ithylacetat gewaschen und getrocknet. Es werden aif diese Weise 5,9 g bei 123-125 0C schmelzendes, reines (+)-1,3-Bis~ -(2' ,6!-dimethy!phenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin- -dibenzoyi-d-tartrat (27,2 % d. Th.) erhalten; £o£j |0= = +68,4 ° (c =_1, Methanol).
Das auf obige Weise erhaltene reine Salz wird in 50 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 2-H wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, mit 300 ml Wasser versätzt und über !facht bei +5 0 stehen gelassen. Am nächsten Tag werden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 2,2 g (+)-1,3-Bis-(2f,6'-dimethylphenyl)- ^-imino-^-methyl-imidazolidin (22,0 % d. Th,) erhalten; F. 119-121 0C; l^J^ = +22,2 ° (o.= 1, Methanol). .
Aus der ursprünglichen Äthylacetat-Mutterlauge der Salzbildung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit wasserfreiem Diäthyläther
7.9.1979 55 419/11 - 8? - AP. O 07 D/212
verrieben und die ungelösten Teile durch nitrieren entfernt« Aus dem ELltrat wird der Diäthyläther unter vermindertem Druck abdestilliert und der Eückstand aus Cycle— hexan kristallisiert. Auf diese Weisejwerden 0,7 g (7,0 % d. The) (-)-1,3-Bis-(2t,6f-dimethylphenyl)-2-imino-^l- -methyl-imidazolidin von 81,Seiger optischer Reinheit erhalten; F. 119-122 0C- C<LJ^ = -18,3 ° (c = 1S Methanol).
Beispiel 86
1,3-Bis~(2' ,6 l-dimethylphe^yl)-2-acetiϊQino»4-methylen-
0,43 g (1 mMol) nach Beispiel 81 hergestelltes 1,3-Bis- -(2' ,61-dimethylphen3' l)-2-acetimino-z^-brommθthyl~imidazolidill v/erden in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst, die Lösung mit 0,5 ml 2-N methanolischer Natriummethylatlösung versetzt und das Gemisch unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand mit V/asser verrieben. Die -ungelöste feste Substanz wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet«, Es werden 0j31 g 1,3-Bis-(2' ,6t-dimethylphenyl)-2--acetiinino-4-methylen- -imidazolidin (89,5 % d. Th.) erhalten; F. 203-206 0C.
Beispiel 87
1,3~Bis-(2' j6'-dimethylpheny^^-indno^-metl^l-iinidazoliäin- -fumarat-hydrat
Die Lösung von 1$28 g (0,011 Mol) Fumarsäure in 40 ml Wasser wird bei 80-85 0C unter Rühren, in mehreren Portionen mit
7.9.1979 55 419/11
i 9 A Ü 9 - 88 ~ AP C 07 D/212
I & ^f V 4
3,07 S (0,010 Mol) festem, nach Beispiel 3 hergestelltem 1,3-Bis-( 2f, 6 · -dimethylphenyl) -2~iinino-4-inethyl-imidazolidin versetzt» Die erhaltene bleichgelbe Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, dann wird die Kohle aus der noch heißen Lösung abfiltriert. Während des Abkühlens scheidet sich das 2,5 Mol Wasser (auf das Salz berechnet) enthaltende Hydrat von 1,3-Bis-(2' ,6'-dimethylphenyl)-2-imino-4-methyl- -imidazolidin-fumarat in kristalliner Form aus der Lösung. Das kristalline Produkt-wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3»7 g (79»1 % d. Th.); das Produkt schmilzt bei 85-92 0C, dann kristallisiert wieder bei dem weiteren Erwärmen über 130 0G und schmilzt endlich bei 165-167 0O.
Beispiel 88 ;
•4j 3-Bis-(2f ,6f -dimethylphenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin- -~Kupfer(I)-bromid-iIomplexverbindung, CpQlU1-N-J . 0,75 OuBr
1,8 g (0,0125 Mol) Kupfer(I)-bromid werden in 100 ml wasserfreiem Aceton unter Kochen gelöst, die ungelösten Seile werden abfiltriert und die erhaltene klare Lösung tropfenweise zu einer gerührten und siedenden Lösung von 3>O7 g (0,01 Mol) nach Beispiel 3 hergestelltem 1,3~Bis-(2!,6'- -dimethylphenyl)~2-imino-4-methyl-imidazolidin in 100 ml wasserfreiem Äthylacetat zugesetzt* Das Gemisch wird unter Rühren noch eine weitere halbe Stunde gekocht, dann wird die auf diese Weise erhaltene grüne Lösung abgekühlt und auf etwa 50'nil Volumen eingeengt. Die zurückgebliebene Lösung wird mit 200 ml Ithylanetat versetzt und das kristallisierende Produkt abfiltriert (1,9 g) ; E1. 255-257 °0.
7.9.1979 55 419/11 -89- APC 07 D/212 402
Aus dem ültrat kristallisieren während 2 Tage Stehen noch weitere 1,55 S desselben Produkts. Die auf die organische Base berechnete Ausbeute beträgt 77 % d. Th.
Beispiel 89
1,3-Bis-(2' ,6 l-dimethylphenyl)-2-methoxycarbonyiimino-4-rmethyl-imidazolidin
Diese Verbindung vjird aus dem nach Beispiel 3 hergestellten 1,3-Bis-(2f,6'-dimethylphenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin und aus Chlorameisensäuremethylester ausgehend, in allen Einzelheiten nach der im Beispiel 49 beschriebenen Methode hergestellt; F. 141-142 0C; Ausbeute: 65,8 %.
Beispiel 90
1,3~Bis-(2' ,6'-dimethylphenyl)-2-(p-chlorbenzyloxycarbonyl)- -imino-4-methyl-imidazolidin
Diese Verbindung vdrd aus dem nach Beispiel 3 hergestellten 1,3~Bis-(2',61-dimethylphenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin und aus Chlorameisensäure-(p-chlorbenzyl)-ester ausgehend, in allen Einzelheiten nach der im Beispiel 49 beschriebenen Methode erhalten; P. 140-142 0C; Ausbeute: 13,7 %·
Auf ähnliche Weise wird auch das entsprechende 2-(o-chlorobenzyloxycarbonyl)-imino-Derivat hergestellt.
Beispiel 91
1,3-Bis-(21,6f-<limethylphenyl)-2-(p~metho:iybenzyloxycarbonyl)' -imino-4-methyl»imidazolidin
7.9.1979 55 419/11
212 49 2 ~ 90 - . AP C 07 1/212 4-02
Diese Verbindung wird aus dem nach Beispiel 3 hergestellten 1,3-Bis-(2' ,6'-dimethylphenyl)-2-iniino-4-iaethyl-imidazolidin und aus Chlorameisensäure-(p-metho:xybenzyl)-ester ausgehend, in allen Einzelheiten nach der im Beispiel 4-9 beschriebenen Methode erhalten; P. 135-137 0C; Ausbeute: 18,6 %.
Beispiel 92
1,3~Bis-(2f ,6'r-dimethy!phenyl)-2-(äthoxycarbony!methyl)- -imino~4~methyl-imidazolidin · -
Die Lösung von 6,14 g (0,02 Mol) nach Beispiel 3 hergestelltem1,3-Bis-(2f ,6 f-dimethylphenyl)-2-imino-4—methyl- -imidazolidin und 2,4 ml (3»6 S» 0,02 Mol) Bromessigsäure- -äthylester in 50 ml wasserfreiem Acetonitril wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Bückstand wird mit 30 ml Ithylacetat verrieben und das kristalline rohe Produkt .abfiltriert (6,2 g Hydrobromid). Dieses rohe Produkt wird in Wasser gelöst, die Lösung mit konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht, der ausgeschiedene Fiederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 3»1 S 1,3-Bis-(2',6'- -dime thylphenyl)-2-( äthoxycarbonylme thyl)-imino-4-me thyl-"•imidazoiidin erhalten; F. II6-II9 0G. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 120-121,5 0C.
Das wäßrige Mitrat wird mit wäßriger Ratriuinhydro:<ydlösung alkalisch gemacht, wobei 1,0 g unreagierte Ausgangsverbindung zurückgewonnen werden. Somit beträgt die auf den umgesetzten Ausgangsstoff berechnete Ausbeute 4-7,1 %·
7.9.1979 55 4-19/11 212 4 0 2 - 91 - . AP C 07 D/212 4-02
Beispiel 93
1,3-Bis-(2' ,6 '- -imidazoliain
0,4 g )0,001 Mol) nach Beispiel 92 hergestelltes 1,3-Bis™ ~(2T,6'-dimethy!phenyl)-2-(äthoxycarbony!methyl)-imino-4- -methyl-imidasolidin werden in 5 dl Äthanol gelöst, und mit der Lösung von 0,4- g (0,01 Mol) gepulvertem Natriumhydroxyd in 5 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann in Wasser gegossen, die wäßrige'Lösung mit 1-N Salzsäurelösung neutralisiert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird in 5 Eil Isopropanol gelöst, die Lösung filtriert und mit 30 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt« Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Arn nächsten Tag werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,30 g 1,3-Bis-(2!,6'-dimethy!phenyl)-2-carbo2qymethylimino-4--methyl-imidazoiidin (32,1 % d. 1Bi.) erhalten; F. 307-310 0C.
Beispiel 94-
1,3-Bis-(2 ' ,6 '-dimetloy!phenyl)-2-acetimino-4—mercaptomethyl- -imidazoiidin
1,0 g (0,0021 Mol) 1,3-Bis-(2',6t-dimethylphenyl)-2-acetimino~ -4—benaoylmercaptomethyl-imidazoliäin wird in 10 ml Methanol gelöst, mit 1,1 ml 2-N methanolischer Natriurmnethylatlösung
7.9.1979 55 419/11 -•92 - AP C 07 D/212
versetzt und das Gemisch, zwei Tage lang bei aumtemperatur gerühmt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt, die abgetrennte Chloroformphase mit'Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus wäßrigem Ithanol umkristallisiert. Bs werden auf diese Weise 0,63 g 1,3-Bis~(2f,G'-dimethylphenyl)^- -acetiinino-4—mercaptomethyl-imidazolidin (78,8 % d. Th.) erhalten; nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 208-210 0O.
Das als Ausgangsverbindung benötigte S-Benzoylderivat kann auf die folgende V/eise hergestellt werden:
3,5 S (0,0082 Mol) nach Beispiel 82 hergestelltes 1,3-Bis- -(2* ,6 !-dimethylphenyl)-2-acetiiaino-4-brommethyl--iinidazolidin werden in 70 ml wasserfreiein Aceton gelöst, mit 1,45 g (0,0082 Mol) Kaliumthiobenzoat und 0,33 g (0,002 Mol) Kaliumiodid versetzt und das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Das ausgeschiedene anorganische Salz wird durch Filtrieren entfernt, und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand v/ird mit Cyclohexan verrieben, das kristalline Produkt abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 3,4 g 1,3~Bis-(2t,6'-dimethylphenyl)-2~acetimino~4-benzoylmercaptomethyl~imidazolidin (85,2 % d, Th.) erhalten; F. 110-113 0C.
1,3-Bis-(2',6f-dimethy!phenyl)-2-imino-4-(ß-aminoäthyl)-imidazolidin
7.9.1979 55 419/11 - 93 - AP 0.07 D/212 4-02
Zu dem Gemisch von 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 10 ml einer 1,68-molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran wird bei 5-10 0G unter Rühren die Lösung von 2,4 g (0,0068 Mol) nach Beispiel 77 hergestelltem 1,3-Bis- -(21,61-dimethylphenyl)~2-iiaino-imidaz;olidin-il—acetamid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur und anschließend eine Stunde unter Rückfluß gerührt, dann unter Kühlung in Eis mit 7 ml 20%iger wäßriger Salzsäure-' lösung tropfenweise versetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdostilliert, der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit 5-Ή wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert. Es werden auf diese Weise 2,0 g rohes 1,3-Bis-(2',6!-dimethylphenyl)-2-imino-4-(ß~ -anlinoätl3yl)-imidazolidin (87,0 % d. Th.) erhalten; das aus Diisopropyläther umkristallisierte Produkt schmilzt bei 128-129 0C
Beispiel 96
1,3-Bis-(-2' ,6 t-dimethylphenyl)-2-imino-4-oxo-imidazolidin
6,3 g (0,0443 Mol) 2,6-Dimethylphenyl-cyanamid werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 4,8 g (0,0048 Mol) Kalium-tert.-butylat versetzt und das Gemisch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 8,7 g (0,0443 Mol) N-Chloracetyl-2,6- -dimethyl-anilin (F. 145-146 0C; hergestellt durch Acylieren von 2,6-Dimethylanilin mit Chloracetylchlorid) zugegeben und das Gendsch bei 100 0G 2 Stunden gerührt. Nach dem
7.9.1979 55 419/11 - 94 - AP C 07 D/212
Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltrisrt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wird in einer 10%igen isopropanolischen Salzsäurelösung gelöst und das entstandene Salz durch die Zugabe von Diäthyläther gefällt. Es werden auf diese Weise 1,7 g reines 1,3-Bis-(2',61- ~dimethylphenyl)--2-iinino-4-oxo-iiiiidazolidin-hydrochlorid (12,5 % d· rDh.) erhalten; F. 219-221 0C.
Das als Ausgangsstoff benötigte 2,6-Dimethylphenyl-cyanamid (F. 120-122 0O) kann aus 1-(2' ,6'-DimethylphenyD-thioharnstoff, nach der Methode von Rathke £ßer. , 12, 773 (1879); Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, 12. H, 368 (1929)J hergestellt werden.
Beispiel 97
1~C1f ,3 f-Bis-(2" ,6n-dimethylphenyl)-4-methyl-imidazolidin- -2·-ylidenj ~3-athoxycarbonyl-harnst off
1,0 g (0,00285 Mol) nach Beispiel 72 hergestellter 1"Γ1'»3'" -Bis-( 2", 6 "-dime t hylphe nyl)-4f -methyl -imidazolidin~2'-yliden]- -harnstoff wird in 10 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und die Lösung mit 0,65 ml (0,72 g; 0,00443 Mol) Pyrokohlensäure-diäthylester versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann werden das Lösungsmittel und der Überschuß des Esters unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene öl wird in 10 ml Diäthyläther gelöst, die ungelösten Stoffe werden durch Filtrieren entfernt und das Piltrat auf etwa 2 ml Volumen eingeengt. Der Rückstand wird über Uacht stehen gelassen. Am nächsten Tag wird das kristalline Produkt abfiltriert,
7.9.1979 55 4-19/11 12 402 -95- AP C 07 D/212 402
mit wenig Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,5 g 1-£1',3'-Bis-(2",6u-dimethy!phenyl)- -4'-methyl-imidazolidin-2'-yüdenj-3-äthoxycarbonyl-harn- * stoff (41,7 % d. Th.) erhalten; F. 123-125 0C.
Beispiel 98 _
1-pf ,3f-Bis-(2" ,6n-dim£thylphenyl)-4f-methyl-iinidazolidin- -2'-ylidenj-3"ö.thoxycar"bonyl-thioharnst of f
Aus 8,3 g (0,085 Mol) Kaliumrhodanid und 8,1 ml (9,23 g; 0,085 Mol) Chlorameisensäure-methylester wird nach der von Elmore und 6gle (loc.cit.) beschriebenen Methode Äthoxycarbonyl-isothiocyanat hergestellt, das Produkt in Aceton gelöst und diese Lösung bei 0 0C bis +5 0O tropfenweise unter Eühren zu der Lösung von 24,6 g (0,08 Mol) nach Beispiel 3 hergestelltem 1,3-Bis-( 2f ,6 '-dime thy !phenyl) -2-ImInO^- -methyl-imidazolidin in .100 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 0 0C bis 5 0C gerührt, anschließend v.'ird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das als Bückstand erhaltene öl durch Verreiben mit Isopropanol zum Kristallisieren gebracht. Das rohe kristalline Produkt wird aus Methanol zweimal umkristallisiert; es werden 10,0 g 1-(/l' ,3'-Bis-(2n, 6"-dime thy !phenyl)- -4f-methyl-imidazolidin-2 t-ylidenjf-3-ätho2Qrcarbonyl-tliioharnstoff (28,5 % d. Th.) erhalten; P. 99-101 0C.
Beispiel 99
1-£1f,3'-Bis-(2",6"-dimethylphenyl)-4'-methyl-inidazolidin- -2' -yliden] ^-methyl^-äthoxycarbonyl-isothioharnstoff
7.9.1979 55 419/11 t 2 4 0 2 - 96 - AP C 07 D/212
0»5 S (0,00114 Mol) nach Beispiel 98 hergestelltes 1-£1',3'- -Bis-(2" ,6tt-dimethylphenyl)-4l-methyl-iiniäazoliäin-2 '- -ylidenj^-äthoxycarbonyl-thioharnstoff werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, die Lösung bei O 0G bis 5 0C mit 0,10 ml (0,23 g; 0,0016*Mol) Methyljodid versetzt und das Gemisch bei derselben Temperatur eine halbe Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml Eiswasser gegossen, mit der Lösung von 0,2 g Kaliumhydrogencarbonat in 3 ^- Wasser versetzt, das ausgeschiedene farblose kristalline Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,5 g 1-Γ11,3t-Bis-(2",6"-dimethylphenyl)-4'-methyl-imiäazolidin- -2'-yliden]-2-methyl-3-äthoxycarbonyl-isothioharnstoff (96,9 % d. Th.) erhalten; F. 114-116 0C.
Beispiel 100
1-£1f ,31-Bis-(2",6ll-dimethylphenyl)-4t-methyl-imidazolidin- -2'-ylidenJ-3-methyl-guanidin
1»° S (0,003 Mol) nach Beispiel 68 hergestelltes 1,3-Bis- -(21,61-dimethylphenyl)-2-cyanimino-4-metliyl-imidazolidin wird mit 5,0 g-(0,074 Mol) Methylamin-hydrochlorid vermischt und das Gemisch in einem Bombenrohr aus Stahl 8 Stunden auf 200-210 0C erhitzt. Nach dem Abkühlen v/ird das Gemisch mit 100 ml Wasser verrieben,und die ungelösten Teile (0,25 g) werden durch Filtrieren entfernt. Aus dem wäßrigen Mitrat wird der gelöste Teil der unreagierten Ausgangsverbindimg durch Ausschütteln mit Diäthyläther entfernt, dann wird die abgetrennte wäßrige Phase mit je 30 ^l Chloroform dreimal extrahiert, die Chloroformphasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
7.9.1979 - 55 419/11 - 97 - AP G 07 D/212
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Salz (0,7 g) wird in Tetrahydrofuran gelöst und durch Zugabe von Diäthyläther wieder gefällt. Es werden auf diese Weise 0,45 S 1-£1!,3'-Bis- ~( dime thy !phenyl) -4' -me thyl-imidazolidin-2' -ylidenj -3-me thyl- -guanidin (41,3 % d. Th.) erhalten; P. 163-167 0C
Beispiel 101
1,3-Bis-(2',6l-dimethylphenyl)-2-(ß~hydroxyäthyl-iiaino)-4» -saethyl-imidazolidin
β,14 s (0,02 Mol) nach Beispiel 3 hergestelltes 1,3-Bis- -(2 · ,6 l-dimethylphenyl)-2-imino-il—methyl-imidazolidin werden in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 1,5 ml (1,8 g; 0,022 Mol) Ithylenchlorhydrin und 0,35 g (0,002 Mol) Kaliumiodid versetzt und das Gemisch bei 100-105 0C 6 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgeinisch auf 3°0 ^- Eiswasser gegossen, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, zuerst mit Wasser, dann mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Auf diese V/eise werden 1,6 g Produkt in Form von Hydrochlorid erhalten; das aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisierte Salz schmilzt bei 288-291 0C.
Die wäßrige Mutterlauge des obigen rohen Produkts wird mit wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert;aus dem Äther-Extrakt werden 2,0 g unreagierte Ausgangsverbindung zurückgewonnen.
Die auf die umgesetzte Ausgangsverbindung berechnete Ausbeute beträgt 34,3 %,
7.9.1979 55 4-19/11
12 4 0 2 ~ 98 - AP C 07 D/212 402
Beispiel 102
Tabletten zur oralen Verabreichung, mit je JO mg Wirkstoffgehalt werden z.B. in der folgenden Zusammensetzung hergestellt: 1,3~Bis-(2f,6'-dimethy!phenyl)-2-imino-4-methyl-
-imidazolidin-fumarat-hydrat 4-5,7 mg
Milchzucker 44,3mg
Kartoffelstärke : '.· 13,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
kolloidales Siliciumdioxyd 1,0 mg
Magnesiums te arat 1,0 mp;
Gesamtgewicht pro Tablette 110,0 mg
Beispiel 103
Eine zur lokalen Anwendung geeignete Salbe mit 0,5 % Wirkstoffgehalt kann z.B. in der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden: 1,3~Bis-(2* ,6! -dimethylphenyl)-2-imino-4--methyl-
-imidazolidin-fumarat-hydrat 0,76 g
destilliertes Wasser 72,00 g
Cetyl-stearylalkohol 12,00 g
Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat · 4,00 g
Paraffinöl , 4,00 g
Vaselin 2,00 g
2O/5ige alkoholische Lösung von p-Hydroxy-
benzoesäure-methylester 2,00 g
Das Gemisch der obigen Bestandteile wird mit destilliertem Wasser auf 100 g aufgefüllt, homogenisiert und nach der üblichen pharmazeutischen Methode zur Salbe verarbeitet.

Claims (3)

  1. 212 4 0 2 - 99 -
    Erfindung s anspruch
    1·- Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3-Diaryl- -2-imino-iinidazolidinen bzw. -hexahydropyrimidinen der allgemeinen Formel I
    R'
    worin
    R und R"^ unabhängig voneinander unsubstituierte oder 1 bis 3 Substituenten tragende Phenylgruppen, wobei diese Substituenten niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder unsubstituierte oder durch 1-3 Halogenatome substituierte niedere Alkylgruppen sein können,
    R T/asserstoff, unsubstituierte oder durch Hydroxylgruppen, 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkanoylo3Qrgruppen, Niederallcyl-sulfonylosygruppen, Arylsulfonylosgrgruppen, freie oder verätherte Mercaptogruppen (-wobei die verätherte Mercaptogruppe aus gegebenenfalls durch Mono- oder Di-niederalkylaminogruppen substituierten Hiederalkyl-mercaptanen, aus gegebenenfalls durch Aminogruppen substituierten Mercapto-niederalkan-carbonsäuren oder aus durch eine Mercaptogruppe substituierten, 3 bis 7-glisdrigen, 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome enthaltende Heterocyclen ableitbar sein kann), Cyanogruppen, Nitrogruppen, unsubstituierte oder gegebenenfalls durch eine oder zwei gleiche oder ver-
    7.9.1979. 55 419/11
    .- 100 - AP C 07 D/212 402
    schiedene niedere Alkylgruppen oder durch 2 bis 6 Kohlenstoffatome, und·gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, besonders ein Stickstoff-, .Schwefel- oder Sauerstoffatom enthaltende «?4,cO -Alkylengruppe substituierte Aminogruppe, oder durch eine Gruppe der allgemeinen formel -CO-Y - worin Y eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch Hydro^l gruppen substituierte niedere Alkoxygruppe bedeutet substituierte niedere Alkylgruppe, ferner eine Carboxylgruppe, eine mit einer niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe veresterte Carboxylgruppe oder eine Formy!gruppe,
    "3 Zl
    R-' und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, oder R und H^ zusammen eine Oxogruppe oder Methylengruppe,
    R Wasserstoff, Cyanogruppe, unsubstituierte oder durch 1 bis 3 Halogenatome, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen oder niedere Alkoxycarbonylgruppen substituierte niedere Alkylgruppe, unsubstituierte oder durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen und/oder niedere Alkoxycarbonylgruppen substituierte Carbamoyl-, Thiocarbamoyl- oder Amidinogruppe, ferner eine Gruppe
    7 7
    der allgemeinen Formel R-CO-, worin R Wasserstoff, eine unsubstituierte oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome oder durch eine oder zvjei Ni ed er alkyl- oder Niederalkoxygruppen substituierte Aryloxy- oder Aralkyloxygruppe', eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedere Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine höchstens 10 Kohlenstoffatome ent-. haltende mono- odor polycyclisch^ Cycloalky!gruppe
  2. 7.9.1979 55 41.9/11
    2 1 2 4 O 2 " 101 " AP C 07 D/212 402
    bedeutet, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R -SO2-, worin R für eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe steht, und
    η O oder 1 bedeuten,
    15'
    mit der Maßgabe, daß, wenn E und Ir unsubstituierte
    2 Ί Phenylgruppen bedeuten und η = O, dann E und RJ andere Bedeutungen alsWasserstoff oder eine Oxogruppe haben, sowie von isomeren Formen, Isomerengemischen, therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen und mit anorganischen Salzen gebildeten Komplexen dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
    ITH - Έ?P
    -MH- (CH0V -OH-G- ITH - Έ? (II)
    1 2 λ 4 c
    worin R , R , R , 3 , R-' und η die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogencyan umsetzt, wobei man an der Stelle von R° V/asserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R , R , R^, R , R^ und η die obigen Bedeutungen haben, erhält; oder b)' Verbindungen der allgemeinen Formel III
    R1 - N - (CH9) -CH-O- KH - R^ (III)
    I L
    C=S R^
    worin E1, R2, R3, Ε/μ, R5. und η die obigen Bedeutungen
  3. 7.9.1979 55 419/11 - 102 - AP C 07 D/212 402
    haben und E Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Desulfidierung mit einem Schwermetalloxyd cyclisiert; oder
    c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    - E1 - N - (CHpV - CH - G - N - IK (IV)
    I I I
    CK R2 CN
    1 2 ^ 4 5
    worin R , R, R-% R , ~Rr und η die obigen Bedeutungen haben, durch partielle Hydrolyse zu einer Verbindung
    1 2 ? 4 S der allgemeinen Formel I, worin R , R , R-% R , Ir
    und η die obigen Bedeutungen haben, R und R"^ miteinander gleich sind und R Wasserstoff bedeutet, cyclisiertj oder
    d) Verbindungen der allgemeinen Formel V
    1 « · I
    R1 - NH - (CH^ - CH-C-X (V)
    I ρ
    R^
    worin R , R , R^, R und η die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel R-^-HH-CN, worin Ή? die obige Bedeutung hat, umsetzt;
    und gevjünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise in eine andere, ebenfalls der obigen Definition der allgemeinen Formel 1 entsprechende Verbindung überführt; und/oder gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I die Base der
    12 4 0 2 -
    allgemeinen Formel I freisetzt;
    und/oder gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein therapeutisch anwendbares Säure additions s al ζ oder in einen mit einem anorganischen Salz gebildeten Komplex überführt; und/oder gewünschtenfalls das in Form eines Isomerengemisches erhaltene Produkt in die einzelnen Isomere zerlegt.
DD79212402A 1978-04-21 1979-04-21 Verfahren zur herstellung von substituierten 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidinen und -2-imino-hexa-hydropyrimidinen DD143255A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78GO1400A HU180240B (en) 1978-04-21 1978-04-21 Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD143255A5 true DD143255A5 (de) 1980-08-13

Family

ID=10996854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD79212402A DD143255A5 (de) 1978-04-21 1979-04-21 Verfahren zur herstellung von substituierten 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidinen und -2-imino-hexa-hydropyrimidinen

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4284642A (de)
JP (1) JPS54154765A (de)
AU (1) AU4622079A (de)
BE (1) BE875695A (de)
CA (1) CA1110626A (de)
DD (1) DD143255A5 (de)
DE (1) DE2916140A1 (de)
DK (1) DK163379A (de)
ES (1) ES479707A1 (de)
FI (1) FI791289A (de)
FR (1) FR2423485A1 (de)
GB (1) GB2022577B (de)
HU (1) HU180240B (de)
IL (1) IL57081A0 (de)
IT (1) IT1166756B (de)
NL (1) NL7903129A (de)
NO (1) NO791334L (de)
PL (1) PL126933B1 (de)
SE (1) SE7903450L (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191408B (en) * 1984-04-25 1987-02-27 Egis Gyogyszergyar,Hu Process for preparing new imino-thiazolidine derivatives
JPH0784461B2 (ja) * 1986-12-19 1995-09-13 日本バイエルアグロケム株式会社 殺虫性ニトロイミノ又はシアノイミノ化合物
US5385946A (en) * 1986-07-10 1995-01-31 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Method for treating hypertension with disubstituted granidine compounds
US5312840A (en) * 1986-07-10 1994-05-17 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
WO1991018868A1 (en) * 1990-05-25 1991-12-12 STATE OF OREGON, acting by and through the OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and onbehalf of the OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITY Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US6025355A (en) * 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
DE10036121A1 (de) * 2000-07-25 2002-02-07 Merck Patent Gmbh N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
NZ528961A (en) * 2001-04-20 2005-04-29 Bayer Cropscience Ag Novel insecticidal azoles
DE10119423A1 (de) * 2001-04-20 2002-10-24 Bayer Ag Neue insektizid wirkende Azole
WO2007066496A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzoylurea compound and use thereof
EP2001853A1 (de) * 2006-03-24 2008-12-17 NeuroSearch A/S Neuartige guanidinderivate und ihre medizinische verwendung
WO2014139861A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Universität Bayreuth Complexes for the catalytic oligomerization of olefins

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2557911A (en) * 1950-04-19 1951-06-19 American Cyanamid Co Method of preparing glycocyamidines
FR1185256A (fr) * 1956-10-30 1959-07-31 Chemie Linz Ag Procédé de préparation de dérivés de l'imidazol

Also Published As

Publication number Publication date
US4369325A (en) 1983-01-18
FI791289A (fi) 1979-10-22
BE875695A (fr) 1979-10-19
IL57081A0 (en) 1979-07-25
NL7903129A (nl) 1979-10-23
IT1166756B (it) 1987-05-06
FR2423485A1 (fr) 1979-11-16
PL126933B1 (en) 1983-09-30
US4284642A (en) 1981-08-18
JPS54154765A (en) 1979-12-06
DE2916140A1 (de) 1979-10-31
PL215062A1 (de) 1980-03-24
CA1110626A (en) 1981-10-13
GB2022577B (en) 1982-12-01
ES479707A1 (es) 1980-08-16
HU180240B (en) 1983-02-28
DK163379A (da) 1979-10-22
IT7922036A0 (it) 1979-04-23
NO791334L (no) 1979-10-23
AU4622079A (en) 1979-10-25
GB2022577A (en) 1979-12-19
SE7903450L (sv) 1979-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1620262C3 (de) Spiro [4.5] decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4051141A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
DD143255A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidinen und -2-imino-hexa-hydropyrimidinen
NZ190623A (en) Substituted 2-aminothiazoles and pharmaceutical compositions containing them
DD201790A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-aryl-5-isothiazolen
CH646972A5 (en) Process for the preparation of new 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0110869A1 (de) Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE3514843C2 (de)
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
DE3721222A1 (de) Glycinderivate
DE3445192A1 (de) 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo(5,4-c) pyridinderivate, verfahren zu deren hestellung und pharmazeutische mittel
DE2322561A1 (de) Trisubstituierte imidazole
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
CH625217A5 (de)
DE3027619A1 (de) 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyradin- 5(6h)-on-derivate
EP0156091B1 (de) Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
DE2734270C2 (de)
GB1592453A (en) Aminoalkyl esters of carbarimidothioic acid and compositions having immunosuppressant activity
RU1824396C (ru) Пиперидиламид 3,5-дибром-4-аминобензолсульфонилсукцинаминовой кислоты, про вл ющий нейролептическое и мочегонное действие
DE2150901A1 (de) 2-Oxobenzofurancarboxamide
HU184253B (en) Process for producing 4-amino-3-quinoline carboxylic acids and esters
US4010161A (en) Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates
DD247452A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-phenyl-4-phenyl-1-piperazin-carboxamidin und verwandten verbindungen