KR20020015321A - 신경 세포사 억제제 - Google Patents

신경 세포사 억제제 Download PDF

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KR20020015321A
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무라시마요시야
와타베시게오
요시이미츠노부
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스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 일반식(1)
[식중, R1은 수소 또는 히드록시기를 나타내고,
R2는 수소 또는 메틸기를 나타내고,
R3은 피리딜기 또는 1∼3개의 동일 또는 상이한 치환기를 갖는 페닐기를 나타낸다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 신경세포사 억제제에 관한다.

Description

신경 세포사 억제제{NEURONAL DEATH INHIBITORS}
1972년 커, 윌리 및 커리(Kerr, Wyllie and Currie)들은 생리적 세포사에 관하여 세포 괴사와 구별하여 초미형태적 검토(세포막의 포말화，핵의 분해 등)에 의해 아포토시스의 개념을 제창했다．그 후, 세포분열을 행하는 진핵세포에서는 특히 발달과정에서 정상조직의 항상성을 유지하는 동안에는 아포토시스는 오히려 가장 일반적인 형태인 것이 밝혀졌다.
한편，세포분열을 하지 않는 신경세포에 있어서는, 통상의 세포와 같이 생각할 수 없으나, 알츠하이머병, 파킨손병, 헌팅톤 무도병 등의 중추신경 변성질환에 있어서는 신경세포의 아포토시스의 증가가 원인으로 고려되며, 또한 허혈에 의한 뇌질환 및 뇌출혈후의 뇌장해 등에 있어서는 신경세포사의 촉진현상 아포토시스가 관여하고 있는 것으로 생각되고 있다．따라서, 신경세포사의 억제제, 특히 아포토시스에 기인하는 신경세포사의 억제제, 특히 뇌영역의 신경세포사의 억제제의 개발이 요망되는 것으로 발명자들은 생각했다．
따라서, 본 발명의 목적은 각종 신경질환의 예방 및 치료에 유용한 신경세포사 억제제, 특히 아포토시스에 기인하는 신경세포사, 그 중에서도 뇌영역의 신경세포사의 억제제를 제공하는 것에 있다．
본 발명은 신경 세포사 억제제，특히 아포토시스에 기인하는 신경 세포사 억제제，뇌신경 세포사 억제제에 관한 것이다．
도 1은 EL 마우스 뇌에서의 네피라세탐 투여 1일후의 DNA 프라그멘테이션 을 나타낸는 도이다. 도 2는 EL마우스 뇌에서의 네피라세탐 투여 5일후의 DNA 프라그멘테이션을 나타내는 도이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
상기 일반식(1)로 표시되는 화합물은 일본국특개소56-2960호공보, 일본국특개소61-280470호공보, 일본국특개평4-160496호공보, 일본국특공평3-46466호공보 등에 기재되어 있는 공지 화합물이다. 그리고, 그의 작용으로는 뇌기능 개선작용(일본국특공소62-5404호공보), 알츠하이형 치매개선작용(일본국 특개평 5-163144호공보), 뇌혈관성 치매개선작용(일본국특개평 5-163145호공보) 및 EL 마우스에서 항경련작용(나카모토 등, 제 17회 일본신경학회 대회(1993년 12월 7일, 나고야시) 프로그램 초록집제 84페이지, 연제번호 P1A20), 미토콘드리아막 안정화작용(일본국특원평8-260649호 공보)등이 알려져 있으나, 이들 화합물의 신경세포사에 대한 작용에대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
상기 일반식(1)중, R3으로 표시되는 페닐기상의 치환기에 관하여 설명한다. 할로겐 원자로서는 염소원자, 불소원자 등을 들 수 있다. 탄소수 1∼4의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, sec-부틸기, n-부틸기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있다. 탄소수 1∼4의 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 들 수 있다. 탄소수 1∼7의 알킬티오기로서는 ,메틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, sec-부틸티오기, n-헵틸티오기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬티오기를 들 수 있다.
R10으로 표시되는 치환 벤질기로서는 디메톡시벤질기 등의 1∼3개의 탄소수 1∼4의 알콕시기가 치환된 벤질기, 디메틸벤질기 등의1∼3 개의 탄소수 1∼4의 알킬기가 치환된 벤질기, 메틸메톡시벤질기 등의 1∼3 개의 탄소수 1∼4의 알킬기 및 알콕시기가 치환된 벤질기 등을 들 수 있다. 또한, R9와 Rl0이 함께 인접하는 질소원자와 함께 형성하는 치환 피롤리딘환로서는 2-옥소-피롤리딘환, 3-옥소피롤리딘 환, 2,5-디옥소피롤리딘환 등을 들 수 있다.
-S-(CH2)2-CH(R4)(R5)로 표시되는 치환 알킬티오기로서는 2-히드록시프로필티오기, 2-(N,N-디메틸아미노)프로필티오기, 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸티오기, 2-N-메틸-N-(3,4-디메톡시벤질아미노)에틸티오기, 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)에틸티오기 등을 들 수 있다.
R6으로 표시되는 탄소수 1∼3의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있다. -SO2R6로 표시되는 치환 술포닐기로서는 아미노술포닐기, 메틸술포닐기 등을 들 수 있다.
-COO(CH2)2-N(R7)(R8)로 표시되는 치환 아미노에톡시카르보닐기로서는 2-(N,N-디에틸아미노)에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R3으로 표시되는 피리딜기로서는 3-피리딜기, 4-피리딜기를 들 수 있다.
본 발명의 의약의 유효성분으로서 바람직한 화합물의 구체예는 다음과 같다.
(1) 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드,
(2) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디에틸아닐리드,
(3) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드,
(4) 2-(2-옥소-피롤리디닐)프로피온산 N-3-피리딜아미드,
(5) 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 4-이소프로필티오아닐리드,
(6) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1-프로피온산 4-(2-부틸티오)아닐리드,
(7) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 4-이소프로필아닐리드,
(8) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,4-디메틸아닐리드,
(9) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,4,6-트리메틸아닐리드,
(10) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2메톡시-5-메틸아닐리드,
(1l) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,6-디클로로아닐리드,
(12) 2-피롤리돈 아세트아미드,
(13) 1-아니소일-2-피롤리돈,
(14) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드.
상기 화합물 이외, 일본국특공평 3-46466호공보의 제 1019페이지의 표 3에 개시된 화합물도 바람직하다.
상기 화합물중, 특히 바람직한 화합물은 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드 [N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-아세트아미드, 일반 명 네피라세탐]; 2-피롤리돈 아세트아미드; 1-아니소일-2-피롤리돈; 및 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드이다.
상기 화합물(1)은 유리형태의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 산부가염 형태의 화합물의 어느 쪽을 사용하여도 좋다. 또한, 그의 임의의 수화물 또는 용매화물을 이용할 수 있다. 제약학적하게 허용되는 산부가염로서는, 예를 들면, 염산염,브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 광산, 또는 아세트산염, 말레인산염, 푸말산염, 시트르산염, 옥살산염, 숙신산염, 타르타르산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 10-캄파술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다.
상기 화합물(1)이 부제탄소를 가지는 경우, 그의 부제탄소의 입체배치는 특히한정되지 않고, 임의의 광학 활성체, 광학 이성체의 임의의 혼합물, 또는 라세미체의 어느 것을 이용하여도 좋다. 또한, 2개 이상의 부제탄소에 의한 디아스테레오 이성체의 임의의 혼합물을 이용하여도 좋다.
상기 화합물(1) 및 그의 부가염은 ,후기 실시예에 나타난 바와 같이, 마우스 뇌에서 신경세포사에 의해 생기는 DNA 프라그멘테이션을 명확히 억제하고, 신경세포사 억제제로서 유용하다. 따라서, 상기 화합물(1) 또는 그의 산부가염은 신경세포사의 증가에 의한 질환, 특히 아포토시스에 기인하는 신경세포사에 의한 질환, 특히뇌신경 세포사에 의한 질환, 예를 들면 알츠하이머병, 파킨손병, 헌팅톤 무도병 등의 중추신경 변성질환, 허혈에 의한 뇌질환 및 뇌허혈후의 뇌장해 등의 예방 및 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 의약의 투여형태는 특히 제한되지 않으며, 경구적, 비경구적으로 투여할 수가 있다. 본 발명의 의약은 유효 성분인 상기 화합물(1) 또는 그의 염을 그대로 사용하여도 좋으나, 화합물(1)과 제약학적으로 허용될 수 있는 제제용 첨가물을 함유하는 의약 조성물의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 제약학적으로 허용될 수 있는 첨가물로서는 ,예를 들면 부형제, 붕괴제, 붕괴 보조제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제, 용해 보조제, 등장화제, pH 조정제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 사용할 수 있다. 경구 투여에 적합하는 제제의 예로서는 ,예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제, 세립제, 과립제, 액제 또는 시럽제 등을 들 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제제로서는 예를 들면, 주사제, 점적제, 좌제, 흡입제 또는 첩부제등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 의약에는 1종 또는 2종 이상의 유효성분을 배합할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 특히 한정되지 않고, 치료 또는 예방의 목적, 질환의 종류, 환자의 연령이나 증상, 투여경로 등의 각종 조건에 따라 적의 투여량을선택하는 것이 가능하다. 일반적으로는 경구투여의 경우에 성인 1일당 약 19mg∼1,000mg 정도, 바람직하기로는 약 60∼900mg 정도이다. 또한, 본 발명에 특히 적합하게 이용되는 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드 [일반명: 네피라세탐〕의 급성 독성은 2,005mg/kg(숫컷 마우스, 경구)이고, 안전성이 높은 것이 증명되어 있다(일본국 특개평 5-163144호 공보).
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
30주령 주 일회의 간질발작 유발자극을 부여한 역치가 낮은 EL마우스(EL〔s〕), 유발자극을 부여하지 않고 관찰하는 한 간질발작을 일으키지 않는 EL마우스(EL〔ns〕), 콘트롤로서 DDY마우스의 각군 6마리씩의 3군을 사용했다. 노화의 영향 을 제외하기 위하여 각군을 40∼50주령의 마우스와 비교했다. 저온유지(cryostat)에서 10㎛의 절편을 젤라틴 코팅한 슬라이드 글라스에 고정하고, 0.1% 시트르산나트륨, 0.1% 트리톤 X-100중에서 4℃ 5분간 침투화했다. DNA 프라그멘테이션의 검출에 대해서는 터미널 트랜스페라제(TdT)를 이용하여 DNA 분해산물의 3'OH 말단에 플루오레세인에서 표지한 뉴클레오티드를 중합시켰다. 광학 현미경으로 검출하기 위하여 퍼옥시다제(POD) 또는 알카리포스파타제(AP) 결합 항플루오레세인 항체를 반응시켜 각각 발색시켰다. 음성 콘트롤로서 TdT(-)를, 양성 콘트롤로서 DNAaseI으로 처리한 시료를 이용했다. 시험군(30주령 EL[s])에는 네피라세탐을 1일 1회(10mg/kg) 경구투여하고, 간질발작을 콘트롤한 상태에서 네피라세탐 투여기간(1, 3, 5, 7일)과 DNA 프라그멘테이션의 발현 빈도를 비교했다.
그 결과, 음성 콘트롤인 DDY마우스에서는 30주령(adult)에서도, 40주령(노화의 영향을 받고 있음)에서도 DNA프라그멘테이션은 검출되지 않았다. 한편, 발작을 일으키고 있는 EL마우스(EL[s])에서는 30주령에서도, 40주령에서도 해마 및 두정(頭頂)피질에서 DNA 프라그멘테이션이 발견되었다. 또한, 발작을 일으키고 있지 않은 EL마우스(EL[ns])으로는 3O주령에서도, 40주령에서도 두정피질에서는 EL[s]보다도 약하고, 또한 보다 좁은 영역에서만 DNA 프라그멘테이션이 인식되었으나, 해마에서는 DNA 프라그멘테이션은 관찰되지 않았다.
EL마우스는 국재 관련성 2차성 전반화 간질발작의 모델이며, 조직장해의 정도는 가벼웠으나, 초점 복합을 형성하는 해마, 두정 피질에서의 프리 래디칼의 항진, NO의 증대, 최초기 발현 유전자(c-fos, zif)의 간질 원성획득 과정에서의 부위 특이적 발현 등이 알려져 있다. 따라서, 해마 및 두정에서의 DNA 프라그멘테이션의 국재는 마우스의 해마 및 두정에서의 신경세포의 아포토시스인 것이 명백하다.
네피라세탐의 1회 투여에서는 해마, 두정 피질에 DNA 프라그멘테이션이 관찰되었다(도 1).
이에 반하여 네피라세탐의 투여 5일후에는 두정 피질에 변화는 없었으나, 해마에서 DNA프라그멘테이션은 소실되었다(도 2). 따라서, 네피라세탐은 신경세포의아포토시스를 억제하는 것이 판명되었다.
본 발명자들은 각종 화합물을 이용하여 신경세포사에 대한 억제작용을 검토한 바, 하기 일반식(1)으로 표시되는 2-옥소-1-피롤리디닐알킬카르복실산 아미드가 우수한 신경세포사 억제작용을 가짐을 발견하고, 본 발명을 완성했다．
즉, 본 발명은 다음 일반식(1):
[식중, R1은 수소 또는 히드록시기를 나타내고,
R2는 수소 또는 메틸기를 나타내고,
R3은 피리딜기 또는 1∼3개의 동일 또는 상이한 치환기를 갖는 페닐기를 나타낸다. 여기서, 페닐기상의 치환기는 ,
할로겐 원자,
트리플루오로메틸기,
니트로기,
아세틸기,
탄소수 1∼4의 알킬기,
탄소수 1∼4의 알콕시기,
탄소수 1∼7의 알킬티오기,
식 S-(CH2)n-CH(R4)(R5)〔여기에서 n은 1 또는 2를 나타내고, R4은 수소 또는 메틸기를 나타내고, R5은 히드록시기 또는 식 -N(R9)(R10)(여기서, R9는 수소 또는 메틸기를 나타내고, R10은 메틸기, 벤질기 또는 치환 벤질기를 나타내거나, 또는 R9및 R10이 함께 인접하는 질소원자와 함께 치환 피롤리딘환을 형성한다)로 표시되는 아미노기를 나타낸다.〕로 표시되는 치환 알킬티오기,
식 -SO2R6(여기서, R6은 아미노기 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타낸다.)으로 표시되는 치환 술포닐기 및
식 -COO(CH2)2-[N(R7)(R8)(여기에서 R7및 R8은 각각 독립하여 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.)로 표시되는 치환 아미노에톡시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 기이다.〕
로 표시되는 2-옥소-1-피롤리디닐알킬카르보닐아미드 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 신경세포사 억제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 신경세포사 억제제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 신경세포사 억제를 위한 처치방법을 제공하는 것이다.
화합물(1) 또는 그의 산부가염은 신경세포사, 특히 아포토시스를 선택적으로 억제하고, 신경세포 변성질환, 예를 들면 알츠하이머병, 파킨손병, 헌팅톤 무도병 등 및 허혈에 의한 뇌질환 및 허혈후의 뇌장해의 예방 및 치료약으로서 유용하다.

Claims (18)

  1. 일반식(1)
    [식중, R1은 수소 또는 히드록시기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 메틸기를 나타내고,
    R3은 피리딜기 또는 1∼3개의 동일 또는 상이한 치환기를 갖는 페닐기를 나타낸다. 여기서, 페닐기상의 치환기는 ,
    할로겐 원자,
    트리플루오로메틸기,
    니트로기,
    아세틸기,
    탄소수 1∼4의 알킬기,
    탄소수 1∼4의 알콕시기,
    탄소수 1∼7의 알킬티오기,
    식 S-(CH2)n-CH(R4)(R5)〔여기에서 n은 1 또는 2를 나타내고, R4은 수소 또는 메틸기를 나타내고, R5은 히드록시기 또는 식 -N(R9)(R10)(여기서, R9는 수소 또는 메틸기를 나타내고, R10은 메틸기, 벤질기 또는 치환 벤질기를 나타내거나, 또는 R9및 R10이 함께 인접하는 질소원자와 함께 치환 피롤리딘환을 형성한다)로 표시되는 아미노기를 나타낸다.〕로 표시되는 치환 알킬티오기,
    식 -SO2R6(여기서, R6은 아미노기 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타낸다.)으로 표시되는 치환 술포닐기 및
    식 -COO(CH2)2-[N(R7)(R8)(여기에서 R7및 R8은 각각 독립하여 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.)로 표시되는 치환 아미노에톡시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 기이다.〕
    로 표시되는 2-옥소-1-피롤리디닐알킬카르보닐아미드 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 신경세포사 억제제
  2. 제 1항에 있어서, 유효 성분이 ,하기의 화합물:
    (1) 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드,
    (2) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디에틸아닐리드,
    (3) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드,
    (4) 2-(2-옥소-피롤리디닐)프로피온산 N-3-피리딜아미드,
    (5) 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 4-이소프로필티오아닐리드,
    (6) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1-프로피온산 4-(2-부틸티오)아닐리드,
    (7) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 4-이소프로필아닐리드,
    (8) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,4-디메틸아닐리드,
    (9) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,4,6-트리메틸아닐리드,
    (10) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2메톡시-5-메틸아닐리드,
    (1l) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,6-디클로로아닐리드,
    (12) 2-피롤리돈 아세트아미드,
    (13) 1-아니소일-2-피롤리돈,
    (14) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드.
    으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 신경세포사 억제제.
  3. 제 1항에 있어서, 유효성분이 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드, 2-피롤리돈아세트아미드, 1-아니소일-2-피롤리돈 및 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 신경세포사 억제제.
  4. 제 1항에 있어서, 유효 성분이 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 -2,6-디메틸아닐리드인 신경세포사 억제제.
  5. 제 1항에 있어서, 신경세포사가 아포토시스에 기인하는 세포사인 신경세포사 억제제.
  6. 신경세포가 뇌신경세포인 신경세포사 억제제.
  7. 일반식(1):
    [식중, R1은 수소 또는 히드록시기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 메틸기를 나타내고,
    R3은 피리딜기 또는 1∼3개의 동일 또는 상이한 치환기를 갖는 페닐기를 나타낸다. 여기서, 페닐기상의 치환기는 ,
    할로겐 원자,
    트리플루오로메틸기,
    니트로기,
    아세틸기,
    탄소수 1∼4의 알킬기,
    탄소수 1∼4의 알콕시기,
    탄소수 1∼7의 알킬티오기,
    식 S-(CH2)n-CH(R4)(R5)〔여기에서 n은 1 또는 2를 나타내고, R4은 수소 또는 메틸기를 나타내고, R5은 히드록시기 또는 식 -N(R9)(R10)(여기서, R9는 수소 또는 메틸기를 나타내고, R10은 메틸기, 벤질기 또는 치환 벤질기를 나타내거나, 또는 R9및 R10이 함께 인접하는 질소원자와 함께 치환 피롤리딘환을 형성한다)로 표시되는 아미노기를 나타낸다.〕로 표시되는 치환 알킬티오기,
    식 -SO2R6(여기서, R6은 아미노기 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타낸다.)으로 표시되는 치환 술포닐기 및
    식 -COO(CH2)2-[N(R7)(R8)(여기에서 R7및 R8은 각각 독립하여 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.)로 표시되는 치환 아미노에톡시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 기이다.〕
    로 표시되는 2-옥소-1-피롤리디닐알킬카르보닐아미드 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 신경세포사 억제제 제조를 위한 사용.
  8. 제 7항에 있어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물이 하기의 화합물:
    (1) 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드,
    (2) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디에틸아닐리드,
    (3) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드,
    (4) 2-(2-옥소-피롤리디닐)프로피온산 N-3-피리딜아미드,
    (5) 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 4-이소프로필티오아닐리드,
    (6) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1-프로피온산 4-(2-부틸티오)아닐리드,
    (7) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 4-이소프로필아닐리드,
    (8) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,4-디메틸아닐리드,
    (9) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,4,6-트리메틸아닐리드,
    (10) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2메톡시-5-메틸아닐리드,
    (1l) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,6-디클로로아닐리드,
    (12) 2-피롤리돈 아세트아미드,
    (13) 1-아니소일-2-피롤리돈,
    (14) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드.
    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 사용.
  9. 제 7항에 있어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물이 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드, 2-피롤리돈아세트아미드, 1-아니소일-2-피롤리돈 및 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 사용.
  10. 제 7항에 있어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물이 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드인 사용.
  11. 제 7항에 있어서, 신경세포사가 아포토시스에 기인하는 세포사인 사용.
  12. 제 7항에 있어서, 신경세포가 뇌신경세포인 사용.
  13. 일반식(1)
    [식중, R1은 수소 또는 히드록시기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 메틸기를 나타내고,
    R3은 피리딜기 또는 1∼3개의 동일 또는 상이한 치환기를 갖는 페닐기를 나타낸다. 여기서, 페닐기상의 치환기는 ,
    할로겐 원자,
    트리플루오로메틸기,
    니트로기,
    아세틸기,
    탄소수 1∼4의 알킬기,
    탄소수 1∼4의 알콕시기,
    탄소수 1∼7의 알킬티오기,
    식 S-(CH2)n-CH(R4)(R5)〔여기에서 n은 1 또는 2를 나타내고, R4은 수소 또는 메틸기를 나타내고, R5은 히드록시기 또는 식 -N(R9)(R10)(여기서, R9는 수소 또는 메틸기를 나타내고, R10은 메틸기, 벤질기 또는 치환 벤질기를 나타내거나, 또는 R9및 R10이 함께 인접하는 질소원자와 함께 치환 피롤리딘환을 형성한다)로 표시되는 아미노기를 나타낸다.〕로 표시되는 치환 알킬티오기,
    식 -SO2R6(여기서, R6은 아미노기 또는 탄소수 1∼3의 알킬기를 나타낸다.)으로 표시되는 치환 술포닐기 및
    식 -COO(CH2)2-[N(R7)(R8)(여기에서 R7및 R8은 각각 독립하여 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.)로 표시되는 치환 아미노에톡시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 기이다.〕
    로 표시되는 2-옥소-1-피롤리디닐알킬카르보닐아미드 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염을 투여함을 특징으로 하는 신경세포사 억제제를 위한 처치방법.
  14. 제 13항에 있어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물이 하기의 화합물:
    (1) 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드,
    (2) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디에틸아닐리드,
    (3) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드,
    (4) 2-(2-옥소-피롤리디닐)프로피온산 N-3-피리딜아미드,
    (5) 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 4-이소프로필티오아닐리드,
    (6) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1-프로피온산 4-(2-부틸티오)아닐리드,
    (7) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 4-이소프로필아닐리드,
    (8) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,4-디메틸아닐리드,
    (9) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,4,6-트리메틸아닐리드,
    (10) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2메톡시-5-메틸아닐리드,
    (1l) 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피온산 2,6-디클로로아닐리드,
    (12) 2-피롤리돈 아세트아미드,
    (13) 1-아니소일-2-피롤리돈,
    (14) 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드.
    로 이루어진 군에서 선택된 화합물인 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물이 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드, 2-피롤리돈아세트아미드, 1-아니소일-2-피롤리돈 및 4-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물이 2-옥소-1-피롤리디닐아세트산 2,6-디메틸아닐리드인 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 신경세포사가 아포토시스에 기인하는 세포사인 방법.
  18. 신경세포가 뇌신경세포인 방법.
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