DE60129846T2

DE60129846T2 - Isochinolin-aroylpyrrole für die behandlung von krankheiten des zentralnervensystems

Info

Publication number: DE60129846T2
Application number: DE60129846T
Authority: DE
Inventors: John R. Norristown CARSON; Philip M. North Wales PITIS
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2021-12-12
Also published as: EP1351950A2; ES2291373T3; JP2004517893A; DK1351950T3; EP1351950B1; CY1106922T1; PT1351950E; DE60129846D1; ATE369354T1; CA2432776A1; WO2002057253A3; US20020128286A1; WO2002057253A2; AU2002243310A1; US6492387B2

Description

Diese Erfindung betrifft Verbindungen, die als Mittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems nützlich sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung Isoindolyl- und Isochinolinylaroylpyrrolverbindungen, die als Mittel oder Modulatoren für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems nützlich sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Epilepsie und neuropathischem Schmerz, und Verfahren zur Behandlung derselben.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Zustände, die unter dem Begriff "Störung des zentralen Nervensystems" eingruppiert sind, stellen einen Bereich ständigen medizinischen Bedürfnisses da. Solche Zustände schließen diejenigen Störungen ein, die mit Konvulsionen, Epilepsie, neuroprotektiven Erkrankungen, Muskelspannung und neuropathischem Schmerz verbunden sind.
Epilepsie ist weiterhin ein Bereich der Entwicklung für neue Arzneistoffe und Therapien. Die Strukturen neuerer Antikrampfmittel sind in Drugs of the Future, 1991, (16) 317-320 zusammengefasst worden. Die Auswirkung solcher Arzneistoffe und Therapien muß jedoch noch vollständig bewertet werden.
Neuropathischer Schmerz ist definiert als Schmerz, der durch aberrante somatosensorische Verarbeitung im peripheren oder zentralen Nervensystem definiert ist. Chronische oder debilitierende Zustände, wie etwa Neuralgie nach Herpes und Phantomgliedsyndrom, werden als neuropathischer Schmerz kategorisiert.
Störungen des zentralen Nervensystems sind weit verbreitet und verursachen Schmerz und Leiden. Überdies sind gegenwärtige Methoden der Behandlung solcher Störungen oft inadäquat.
Antikrampfmittel sind für die Behandlung von neuropathischem Schmerz vorgeschlagen worden. Nadin Attal, et al., Effects of Gabapentin an the Different Components of Peripheral and Central Neuropathic Pain Syndromes: A Pilot Study, Fr. Eur. Neurol. 1998, 40(4), 191-200 beschreibt das Antikrampfmittel Gabapentin mit der folgenden Formel:
US-Patent Nr. 5,760,007 beschreibt weitere Antikrampfmittel, die bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz nützlich sind. Insbesondere beschreibt die Entgegenhaltung die Verwendung des Antikrampfmittels Topiramat bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz, wobei Topiramat die folgende allgemeine Formel aufweist:
US-Patent 5,332,736 beschreibt substituierte Aroylaminoacylpyrrolverbindungen der Formel:
worin,
A gleichzeitig sowohl
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und C_1-4-Alkyl;
R² und R³ ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und C_1-4-Alkyl;
R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C_1-4-Alkyl, Phenyl-C_1-4-alkyl und substituiertem Phenyl-C_1-4-alkyl, wobei der Substituent sich am Phenyl befindet und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Methoxy, oder, in der Alternative, verbunden sind und zusammen mit besagtem Stickstoff einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
worin Y S oder O, x 3 bis 7 ist und R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Hydroxymethyl; und R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-4-Acylamino, Cyano, Trihalo-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylsulfinyl und C_1-4-Acyl, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze davon, als nützliche Antikrampfmittel.
US-Patentanmeldung 09/505916 , eingereicht am 17. Februar 2000, beschreibt Aroylaminoacylpyrrolverbindungen der Formel:
worin,
A gleichzeitig sowohl
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und C_1-4-Alkyl;
R² und R³ ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und C_1-4-Alkyl;
R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C_1-4-Alkyl, Phenyl-C_1-4-alkyl und substituiertem Phenyl-C_1-4-alkyl, wobei der Substituent sich am Phenyl befindet und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Methoxy, oder, in der Alternative, verbunden sind und zusammen mit besagtem Stickstoff einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-[Bis(4-fluorphenyl)methylen]-piperidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-1-yl,
worin Y S oder O ist, x 3 bis 7 ist und R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Hydroxymethyl; und R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C_1-4-Acylamino, Cyano, Trihalo-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylsulfinyl und C_1-4-Acyl, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze davon, als nützlich bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz sind.
WO00/48584 offenbart 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-Derivate zur Behandlung von neuropathischem Schmerz.
US-Patentanmeldung 60/215272 , eingereicht am 30. Juni 2000, beschreibt Aroylaminoacylpyrrolverbindungen von Formel (I) und Formel (II):
worin
A ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, Tri(halogen)C_1-8-alkyl und Tri(halogen)C_1-8-alkoxy; n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; R¹ C_1-8-Alkyl ist, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C_1-8-Alkoxy (fakultativ substituiert mit -SC_1-8-Alkyl), C_1-8-Acyl, Carboxy, Carbonyl (weiter substituiert mit C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, Amino oder -SC_1-8-Alkyl), Oxy (weiter substituiert mit Carbonyl-C_1-8-alkyl, Carbonyl-C_1-8-alkoxy oder Carbonylamino), Amino (fakultativ weiter substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-8-Alkyl, C_1-8-Acyl, Carbonyl-C_1-8-alkyl, Carbonyl-C_1-8-alkoxy, Sulfinyl-C_1-8-alkyl oder Sulfonyl-C_1-8-alkyl), Ureido (fakultativ weiter substituiert mit C_1-8-Alkyl), Thio (fakultativ weiter substituiert mit C_1-8-Alkyl oder Amino), Sulfinyl (fakultativ weiter substituiert mit C_1-8-Alkyl) oder Amino und Sulfonyl (fakultativ weiter substituiert mit C_1-8-Alkyl oder Amino); R₂ und R₃ Substituenten sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-8-Alkyl, R⁴ und R⁵ Substituenten sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl und Aryl-C_1-8-alkyl; wobei Aryl fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl, C_1-8-Alkoxy, Tri(halo)-C_1-8-alkyl und Tri(halo)-C_1-8-alkoxy; oder, in der Alternative, R⁴ und R⁵ mit Stickstoff zusammen verbunden sein können, um -(Heteroaryl)-(R⁶)_0-2; einen heterocyclischen Ring zu bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
worin x eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist und Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N, S, S = O, SO₂ und O; und R⁶ ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-8-Alkyl und Hydroxy-C_1-8-alkyl; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon; mit der Maßgabe, im Falle der Verbindung, bei der n eine ganze Zahl von 1 bis 5; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; R² und R³ ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Phenyl-C_1-4-alkyl und substituiertem Phenyl-C_1-4-alkyl, wobei der Substituent sich auf dem Phenyl befindet und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Methoxy; oder, in der Alternative, verknüpft sind und zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 4-[bis(4-fluorphenyl)methylen]-piperidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-2-yl,
wobei Y S oder O ist und x 3 bis 7; und R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Hydroxymethyl; dann A nicht substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl sein kann, als Mittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems.
Die Isoindolyl- und Isochinolinylaroylpyrrolverbindungen der vorliegenden Erfindung sind bisher nicht als nützliche Mittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems beschrieben worden.
Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindunng, Isoindolyl- und Isochinolinylaroylpyrrolverbindungen bereitzustellen, die als Mittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems nützlich sind. Es ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems zu lehren, unter Verwendung der Isoindolyl- und Isochinolinylaroylpyrrolverbindungen der vorliegenden Erfindung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt substituierte Isoindolyl- und Isochinolinylpyrrolverbindungen als Mittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems von Formel (I) und Formel (II) bereit:
worin
A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Aryl, Aryl(C_1-4)alkyl, Amino (fakultativ substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Amino(C_1-4)alkyl (wobei Amino fakultativ mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Halogen, Tri(halo)C_1-4-alkyl, Tri(halo)C_1-4-alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Cyano und Nitro;
R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl;
R⁴ unabhängig Wasserstoff ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und
m 2 ist;
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt diejenigen Verbindungen ein, bei denen vorzugsweise A Phenyl ist, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Phenyl, Phenyl(C_1-4)alkyl, Amino (fakultativ substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Amino(C_1-4)alkyl (wobei Amino fakultativ mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Halogen, Trifluor-C_1-4-alkyl, Trifluor-C_1-4-alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Cyano und Nitro.
Bevorzugter ist A fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Amino, N-(C_1-3-Alkyl)amino, N,N-Di(C_1-3-alkyl)amino, Amino(C_1-3)alkyl, N-(C_1-3-Alkyl)amino(C_1-3)alkyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)amino(C_1-3)alkyl, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, n-Butylthio, i-Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, i-Butylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, i-Butylsulfonyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und Hydroxypropyl.
Am bevorzugtesten ist A Phenyl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Chlor und Fluor.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt auch diejenigen Verbindungen ein, bei denen vorzugsweise R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Propyl. Bevorzugter sind R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, bei denen n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.

Veranschaulichend für die Erfindung ist eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Tabelle 1: Tabelle 1

Verb.	Verbindungsname
2	2-(3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinyl)-1-[5-(4-fluorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon;
6	1-(5-Benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-2-(3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinyl)-ethanon

und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.

Repräsentative Namen in Anlehnung an Chemical Abstracts Service (CAS) Index für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden unter Verwendung des Nomenklatursoftwareprogramms ACD/LABS-SOFTWARE^® Index Name Pro Version 4.5, geliefert von Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada, abgeleitet.
In einer anderen Sicht schließen beispielhafte Verbindungen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen ein, die in Tabelle 2 dargestellt sind (die Atomnummerierung gibt die Ringposition an, an der der (die) R⁴-Substituent(en) gebunden ist (sind)), mit der allgemeinen Formel Tabelle 2
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegenden. Das pharmazeutisch annehmbare Salz nimmt allgemein eine Form an, in der das basische Stickstoff mit einer anorganischen oder organischen Säure protoniert ist. Repräsentative organische oder anorganische Säuren schließen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Oxalsäure, Pamoasäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Salicylsäure, Saccharinsäure oder Trifluoressigsäure ein.
Überdies können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorkommen und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung einschlossen sein. Zusätzlich bilden einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d.h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln, und solche Solvate sollen im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sein.
Es ist beabsichtigt, daß die Definition irgendeines Substituenten oder irgendeiner Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig ist von seinen/ihren Definitionen an anderer Stelle in jenem Molekül. Selbstverständlich können Substituenten und Substitutionsmuster auf den Verbindungen dieser Erfindung von einem Durchschnittsfachmann ausgewählt werden, um Verbindungen zu liefern, die chemisch stabil sind und die leicht mit im Stand der Technik bekannten Techniken sowie denjenigen Methoden, die hierin angegeben sind, synthetisiert werden können.
Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendeten Begriffe werden in üblicher Weise verwendet und sind den Fachleuten bekannt. Die Begriffe, die andere Bedeutungen haben könnten, sind jedoch im folgenden definiert. Diese Definitionen treffen auf die Begriffe zu, wie sie in dieser Beschreibung verwendet werden, sofern nicht in spezifischen Fällen anders beschränkt, entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.
Ein "unabhängig" ausgewählter Substituent bezieht sich auf eine Gruppe von Substituenten, in der die Substituenten unterschiedlich sein können. Daher sollen angegebene Anzahlen von Kohlenstoffatomen (z.B. C₁-C₆) sich unabhängig auf die Anzahl von Kohlenstoffatomen in einer Alkylkette oder auf den Alkylteil eines größeren Substituenten, in dem Alkyl als eine Präfixwurzel auftaucht, beziehen.
Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigtkettige Alkylrestgruppen und der Begriff "Alkylen" bezieht sich auf entsprechende gerade und verzweigtkettige Alkylverknüpfungsgruppen. Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf O-Alkylgruppen, worin Alkyl ist, wie oben definiert.
Der Begriff Aryl bezieht sich auf einen einzelnen aromatischen Ring mit sechs Kohlenstoffgliedern oder einen bicyclischen aromatischen Ring mit zehn Kohlenstoffgliedern. Beispiele für solche Arylringe schließen Phenyl und Naphthyl ein.
Der Begriff Heteroaryl bezieht sich auf einen aromatischen Ring mit fünf oder sechs Gliedern, wobei der Ring wenigstens ein Heteroatomglied aufweist. Geeignete Heteroatome schließen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ein. Im Falle fünfgliedriger Ringe enthält der Heteroarylring ein Glied aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und kann zusätzlich bis zu zwei zusätzliche Stickstoffe enthalten. Im Falle sechsgliedriger Ringe kann der Heteroarylring von einem bis drei Stickstoffatome enthalten. Für den Fall, bei dem der sechsgliedrige Ring drei Stickstoffe aufweist, sind höchstens zwei Stickstoffatome benachbart. Beispiele für solche Heteroarylringe schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und 1,3,5-Triazinyl ein.
Die Begriffe "Aryl(C_1-4)alkyl" oder "Hydroxy(_1-4)alkyl" beziehen auf eine Alkylengruppe, die am endständigen Kohlenstoff mit einer Aryl- bzw. Hydroxygruppe substituiert ist. In ähnlicher Weise beziehen sich die Begriffe "C_1-4-Alkylthio", C_1-4-Alkylsulfinyl" und "C_1-4-Alkylsulfonyl" auf eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylverknüpfungsgruppe, substituiert mit einer endständigen Alkylgruppe.
Wann immer der Begriff "Alkyl" oder "Aryl" oder eine ihrer Präfixwurzeln in einem Namen eines Substituenten auftaucht (z.B. Aryl(C_1-4)alkyl), soll er so interpretiert werden, daß er diejenigen Beschränkungen einschließt, die oben für "Alkyl" und "Aryl" angegeben sind. Angegebene Anzahlen von Kohlenstoffatomen (z.B. C_1-6) sollen sich unabhängig auf die Anzahl von Kohlenstoffatomen in einer Alkyl- oder Cycloalkyleinheit oder auf den Alkylteil eines größeren Substituenten, in dem Alkyl als seine Prefixwurzel auftaucht, beziehen.
Der Begriff "Hydroxy" bezieht sich auf die Gruppe-OH.
Der Begriff "Halogen" oder "Halo" soll Iod, Brom, Chlor und Fluor einschließen.
Beispielhafte Substituenten schließen eine oder mehrere Alkylgruppen, wie oben beschrieben, oder eine oder mehrere Gruppen, die oben beschrieben sind als substituiertes Alkyl, ein.
Die neuartigen Verbindungen von Formel (I) und Formel (II) sind nützlich als Mittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems. Beispiele für Störungen des zentralen Nervensystems schließen Epilepsie und neuropathischen Schmerz ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Die Nützlichkeit der vorliegenden Verbindungen kann gemäß den hierin beschriebenen Verfahren bestimmt werden.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfasst. Eine weitere Ausführungsform ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Eine weitere Ausführungsform ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfasst.
Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Verbindungen von Formel (I) oder Formel (II) oder ein Salz davon, als der aktive Inhaltsstoff, mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Kompoundierungstechniken vermischt, wobei der Trägerstoff eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann, abhängig von der für die Verabreichung gewünschten Zubereitungsform, z.B. oral oder parenteral, wie etwa intramuskulär. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform kann jedes der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. So schließen, für flüssige orale Zubereitungen, wie etwa z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Färbemittel und dergleichen ein; für feste orale Zubereitungen, wie etwa z.B. Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und dergleichen ein. Wegen der Einfachheit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, wobei in diesem Fall offensichtlich feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten mit Standardtechniken zuckerbeschichtet oder magensaftresistent beschichtet werden. Für parenterale Zubereitungen wird der Trägerstoff üblicherweise steriles Wasser umfassen, obgleich andere Inhaltsstoffe z.B. für Zwecke der Unterstützung der Löslichkeit oder für Konservierung, eingeschlossen sein können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden, pro Dosierungseinheit, z.B. Tablette, Kapseln, Pulver, Injektion, Teelöffelvoll und dergleichen, eine Menge des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, die notwendig ist, um eine effektive Dosis zuzuführen, wie oben beschrieben.
Die vorliegende Erfindung schließt ein Verfahren zur Behandlung einer Störung des zentralen Nervensystems unter Verwendung der Isoindolyl- und Isochinolinylaroylpyrrolverbindungen der vorliegenden Erfindung ein.
Der Begriff "Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, das/der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment gewesen ist.
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Doktor oder anderen Kliniker gewünscht ist, was Linderung der Symptome der Erkrankung oder Störung, die behandelt werden soll, einschließt.
Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Verwendung einer aktiven Verbindung, ausgewählt aus Formel (I) und Formel (II), bereit, um eine Störung des zentralen Nervensystems bei einem Patienten, der derselben bedarf, zu behandeln, was Verabreichung einer der Verbindungen, wie hierin definiert, in einer therapeutisch wirksamen Dosis umfasst, um die Störung zu lindern. Insbesondere schließt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Verwendung einer aktiven Verbindung, ausgewählt aus Formel (I) und Formel (II), ein, um Epilepsie oder die Symptome von Epilepsie bei einem Patienten, der derselben bedarf, zu behandeln, was Verabreichung einer der Verbindungen, wie hierin definiert, in einer therapeutisch wirksamen Dosis, um Epilepsie zu hemmen, umfasst.
Eine Verbindung kann einem Patienten, der einer Behandlung bedarf, über jeden herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, oral, nasal, sublingual, okular, transdermal, rektal, vaginal und parenteral (d.h. subkutan, intramuskulär, intradermal, intravenös etc.).
Eine therapeutisch wirksame Dosis zur Verwendung der vorliegenden Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, um eine Störung des zentralen Nervensystems zu behandeln, umfasst einen Dosisbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 12.000 mg, insbesondere von etwa 0,1 mg bis etwa 4.000 mg oder bevorzugter von etwa 1 mg bis etwa 2.000 mg aktiver Inhaltsstoff pro Tag für einen durchschnittlichen (70 kg) Menschen.
Zur Behandlung von Epilepsie umfasst eine therapeutisch wirksame Dosis zur Verwendung der vorliegenden Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon einen Dosisbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 12.000 mg, insbesondere von 0,1 mg bis etwa 4.000 mg oder bevorzugter von etwa 1 mg bis etwa 2.000 mg aktiver Inhaltsstoff pro Tag für einen durchschnittlichen (70 kg) Menschen.
Im allgemeinen kann eine Verbindung mit Formel (I) und Formel (II) oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon bei der Behandlung von Epilepsie in einer ähnlichen Weise wie derjenigen verwendet werden, die für Phenytoin verwendet wird. Medizinische Aspekte der Behandlung von Epilepsie sind beschrieben in L.S. Goodman, et a1., in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 5. Auflage, Seiten 201 bis 226, Macmillan (1975).
Für orale Verabreichung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise in der Form von Tabletten bereitgestellt, die 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,50, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 und 500 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffs enthalten, für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten. Bevorzugter würde eine Einheitsdosis von etwa 10 mg bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten. Vorteilhafterweise können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosierung kann in unterteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
Es ist für einen Fachmann offensichtlich, daß die therapeutisch wirksame Dosis für aktive Verbindungen der Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon gemäß dem gewünschten Effekt variieren wird. Optimale zu verabreichende Dosierungen können daher leicht bestimmt werden und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der Stärke der Zubereitung und dem Fortschritt des Erkrankungszustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem bestimmten zu behandelnden Patienten zusammenhängen, einschließlich Patientenalter, -gewicht, -ernährung und Verabreichungszeitraum, zur Notwendigkeit führen, die Dosis auf einen geeigneten therapeutischen Spiegel einzustellen.
Verbindungen dieser Erfindung können in jeder der vorstehenden Zusammensetzungen und Dosierungsregimes verabreicht werden oder mittels derjenigen Zusammensetzungen und Dosierungsregimes, die im Stand der Technik etabliert sind, wann immer Verwendung der Verbindungen der Erfindung, um eine Störung des zentralen Nervensystems zu behandeln, für einen Patienten, der derselben bedarf, erforderlich ist.

Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendeten Begriffe werden in üblicher Weise verwendet und sind den Fachleuten bekannt. Wie hierin verwendet, haben die folgenden Abkürzungen die angegebenen Bedeutungen:

AlCl₃	Aluminiumchlorid
DCE	1,2-Dichlorethan
Et₂O	Diethylether
EtOH	Ethanol
h	Stunde
K₂CO₃	Kaliumcarbonat
MeOH	Methanol
NaBH₄	Natriumborhydrid
NaBH(OAc)₃	Natriumtriacetoxyborhydrid
NaOt-Bu	Natrium tert-butoxid
min.	Minute
2-PrOH	2-Propanol
rt	Raumtemperatur
TiCl₄	Titan(IV)-tetrachlorid

Allgemeine Synthesemethoden
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den allgemeinen Synthesemethoden, die unten beschrieben sind, synthetisiert werden und werden insbesondere in den Schemata veranschaulicht, die folgen. Da die Schemata eine Veranschaulichung sind, sollte die Erfindung nicht so verstanden werden, daß sie durch die ausgedrückten chemischen Reaktionen und Bedingungen beschränkt wird. Die Herstellung der verschiedenen Ausgangsmaterialien, die in den Schemata verwendet werden, liegt innerhalb des Könnens der Fachleute.
Vorliegende Verbindungen, die als Mittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems nützlich sind, können in zwei Kategorien einsortiert werden, diejenigen mit einem aromatischen Ring an der 2-Carbonylposition und diejenigen mit einem aromatischen Ring an der 4-Carbonylposition. Beide Kategorien von Verbindungen können durch Variationen davon hergestellt werden, was grundsätzlich dasselbe Reaktionsschema ist.
Schema A zeigt beispielhaft die Herstellung von Verbindungen mit dem fakultativ substituierten Aryl- oder Heteroarylring in der 2-Position. Bezugnehmend auf Schema A, wird im ersten Schritt ein einfaches Pyrrol, Verbindung A1, mit einem geeignet substituierten Benzoylchlorid, Verbindung A2, acyliert, um ein Benzoylpyrrol, Verbindung A3, herzustellen.
Eine Acylierungsmethode umfasst einfaches Erhitzen des Aroylchlorids, Verbindung A2, und des Pyrrols, Verbindung A1, in einem aprotischen Lösemittel, gefolgt von der Entfernung des überschüssigen Aroylchlorids durch Reaktion mit einem zweibasigen Amin und Extraktion mit HCl. In dem Fall, wo die Substituenten auf dem Pyrrol, Verbindung A1, die Ausbeute beeinträchtigen, könnte eine Vilsmeier-Acylierung (J. White und G. McGillivrey, J. Org. Chem., 1977, 42, 42-48) rasch eingesetzt werden.
Die Temperatur der Acylierung wird in Abhängigkeit von der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit und dem Substituenten auf dem Pyrrol, Verbindung A1, variieren. Vorzugsweise wird die Acylierung bei einer Temperatur von 50°C bis 250°C durchgeführt. Ein geeignetes zweibasiges Amin ist Dimethyl-3-aminopropylamin.
Anschließend wird das Benzoylpyrrol, Verbindung A3, an der 4-Position in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit dem halogenierten Alkanoylsäurechlorid, Verbindung A4, acyliert, um ein 2-benzoyl-4-halogeniertes Alkanoylpyrrol, Verbindung A5, herzustellen. Die Friedel-Crafts-Reaktion wird durchgeführt, indem das halogenierte Carbonsäurechlorid, Verbindung A4 (in der X Cl, Br oder I ist), Verbindung A3 in einem Lösemittel und ein Friedel-Crafts-Reagens, unter Rückfluß gekocht werden, gefolgt von der Behandlung mit HCl und Verdampfung des Lösemittels. Geeignete Friedel-Crafts-Reagentien schließen Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, BF₃ und TiCl₄ ein. Geeignete Lösemittel schließen Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform ein. Die Temperatur des Rückflusses könnte zwischen 30 und 150°C variieren.
Um Verbindung A7 herzustellen, wird das 2-benzoyl-4-halogenierte Alkanoylpyrrol, Verbindung A5, mit einem Isoindolyl oder Isochinolinyl, Verbindung A6, aminiert, um das substituierte Aroylpyrrol, Verbindung A7, herzustellen. Die Aminierung kann durchgeführt werden, indem die Reaktanten, Verbindung A5 und Verbindung A6, rein oder in einem Lösemittel auf eine Temperatur von 40 bis 120°C und vorzugsweise von 50 bis 90°C erhitzt werden. Geeignete Lösemittel, wenn eingesetzt, schließen Ethanol, i-Propanol oder Toluol ein. SCHEMA A
Schema B zeigt beispielhaft die Herstellung von Verbindungen mit einem aromatischen Ring in der 4-Position. Mit Ausnahme der spezifischen Eigenschaften der Reaktanten, ist jeder Schritt von Schema B analog zum entsprechenden Schritt von Schema A, wobei die Reaktionen und deren Beschreibung identisch sind. Bezugnehmend auf Schema B, wird im ersten Schritt ein einfaches Pyrrol, Verbindung B1, mit einem geeignet substituierten halogenierten Alkanoylsäurechlorid, Verbindung B2, acyliert, um ein 2-halogeniertes Alkanoylpyrrol, Verbindung B3, herzustellen. Anschließend wird das Alkanoylpyrrol, Verbindung B3, an der 4-Position in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Benzoylchlorid, Verbindung B4, acyliert, um ein 2-halogeniertes Alkanoyl-4-benzoylpyrrol, Verbindung B5, herzustellen. In der dritten Reaktion wird das halogenierte Alkanoylbenzoylpyrrol, Verbindung B5, mit einem Isoindolyl oder Isochinolinyl, Verbindung B6, aminiert, um das substituierte Aroylpyrrol, Verbindung B7, herzustellen. SCHEMA B
Die Verbindung hierin bilden leicht pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Solche Salze schließen Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Methansulfonate, Fumarate, Maleate, Citrate, Lactate und dergleichen ein. Die Fachleute werden ohne weiteres geeignete Verfahren zur Herstellung und Verwendung der Säureadditionssalze erkennen.
Spezifische Synthesemethoden
Spezifische Verbindungen, die repräsentativ für diese Erfindung sind, können hergestellt werden wie in den folgenden Beispielen, die zur Veranschaulichung und nicht zur Beschränkung angeboten sind. Auch sind Beispiele, die spezifisch verwendet werden, um Zwischenprodukte für die weitere Synthese von Verbindungen der Erfindung herzustellen, mit "Verfahren" bezeichnet. Kein Versuch ist unternommen worden, um die in irgendeiner der Reaktionen erhaltenen Ausbeuten zu optimieren. Ein Fachmann würde wissen, wie man solche Ausbeuten durch Routinevariationen in Reaktionszeiten, Temperaturen, Lösemitteln und/oder Reagentien erhöhen könnte.
Verfahren 1
2-Chlor-1-[1-methyl-5-[4-(methylsulfinyl)benzoyl]-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon
Eine Mischung von 2,5 g (0,008 mol) 2-Chlor-1-[1-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon, 1,2 g Natriumperborat-Tetrahydrat und 50 ml HOAc wurde für 3 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen CH₂Cl₂ und NaHCO₃ aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und erneut mit NaHCO₃, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch eine Säule Biotage-Flash 40L hindurchgegeben (Silicagel 9:1 CH₂Cl₂:MeOH), um 2,2 g (85%) 2-Chlor-1-[1-methyl-5-[4-(methylsulfmyl)benzoyl]-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon zu ergeben. CIMS m/z = 324 (MH⁺).
HNMR (CDCl₃) δ 8,0 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,4 (s, 2H); 4,1 (2, 3H); 2,8 (s, 3H).
Verfahren 2
2-Chlor-1-[1-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)benzoyl]-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon
Eine Mischung von 2,5 g (0,0074 mol) 2-Chlor-1-[1-methyl-5-[4-(methylsulfinyl)benzoyl]-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon, 20 ml HOAc und 1,7 ml 30% H₂O₂ wurde für 6 Tage gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, um 0,75 g (30%) 2-Chlor-1-[1-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)benzoyl]-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon zu ergeben. HNMR (CDCl₃) δ 8,1 (s, 2H); 8,0 (s, 2H); 7,7 (ar, 1H); 7,1 (ar, 1H); 4,4 (s, 2H); 4,1 (s, 3H); 3,1 (s, 3H).
Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)
2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)-isochinolinyl)-1-[1-methyl-5-[4-(methylthio)benzoyl]-1H-pyrrol-3-yl]-ethanon (Verbindung 4)
Eine Mischung von 1,5 g (0,0049 mol) 2-Chlor-1-[1-methyl-5-[4-(methyl-thiobenzoyl)]1H-pyrrol-3-yl]-ethanon, 1,7 g (0,0074 mol) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid, 1,9 ml (0,01 mol) Diisopropylethylamin und 40 ml 2-PrOH wurde für 3 h unter Rückfluß gekocht, und anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Et₂O-THF und NaHCO₃ aufgeteilt, die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch eine Säule Biotage-Flash 40 L (Silicagel, 9:1; CH₂Cl₂:MeOH) hindurchgegeben, und das Produkt wurde mit etherischem HCl in EtOH in das Hydrochloridsalz überführt, um 0,58 g (25%) Verbindung 4 zu ergeben. m.p. 231-233°C. CIMS m/z = 465 (MH⁺). HNMR (DMSO-d₆) δ 8,2 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 6,8 (d, 2H); 4,8 (bs, 2H); 4,5 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 3,7 (d, 6H); 3,65 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 2,6 (s, 3H).
Beispiel 2
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung hergestellt.

Verb. MS m/z (MH⁺)

6 359
Biologische Beispiele
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Mittel zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems nützlich. Die folgenden biologischen Beispiele legen die Verwendung der vorliegenden Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, die Verwendung als Antikrampfmittel, Antiepileptika, neuroprotektive Mittel, Muskelrelaxantien und als Mittel zur Behandlung von neuropathischem Schmerz.
Testverfahren in Mäuse-Antikrampfmodell
Die Verbindungen von Formel (I) und (II) sind nützlich als Antikrampfmittel. Die Antikrampfaktivität der vorliegenden Verbindungen wird unter Verwendung eines standardmäßigen "maximalen Elektroschocktests" (MES) bestimmt. In diesem Test wird Aktivität durch eine Blockierung des toxischen Extensoranfalls indiziert, wie beschrieben von Swinyard, et al., in J. Pharmacol. Exptl. Therap., 106, 319 (1952). Eine jüngere Beschreibung des gegenwärtigen Screenings auf Antikrampfmittel ist angegeben in Swinyard, et al., in Epilepsia, 19, 409 (1978).
Testverfahren in einem Modell für neuropathischen Schmerz
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz. Die Verwendung der Verbindungen bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz ist, wie unter Verwendung eines Tiermodells bestimmt. Dieses Modell wurde entwickelt und als erstes beschrieben von S.H. Chung und J.M. Chung, An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363 (im weiteren als das "Chung-Modell" bezeichnet).
Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die jeweils ungefähr 200 g wiegen, werden mit Isofluran anästhesiert. Der Rückenmarknerv auf der Höhe von L₅ wird durch einen Einschnitt unmittelbar links der dorsalen Mittellinie freigelegt und fest mit Seide 6-0 ligiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem chirurgischen Eingriff werden die Tiere auf mechanische Allodynie mit von-Frey-Haaren (Monofilamente, die kalibriert sind, um sich unter einer bestimmten Menge Druck zu biegen, der von 0,41 bis 15,1 g reicht) getestet. Um einen Pfotenwegzieh-Schwellenwert (PWT) zu berechnen, wird taktile Allodynie gemessen, indem der Druck aufgezeichnet wird, bei dem die betroffene Pfote von abgestuften Stimuli weggezogen wird, gemäß dem Verfahren von S.R. Chaplan, J.W. Pogrel, T.L. Yaksh, Role of Voltage-Dependent Calcium Channel Subtypes in Experimental Tactile Allodynia, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 1117-1123. Normale Ratten können wenigstens 15 g Druck widerstehen, ohne zu reagieren. Operierte Ratten können jedoch bei sowenig wie 0,25 g Druck reagieren. Der chirurgische Eingriff wird als erfolgreich angesehen, wenn das Tier mit einem PWT von weniger als 4 g, ausgeübt auf die betroffene Pfote, reagiert.
Die Scheinoperation besteht aus einem ähnlichen chirurgischen Eingriff; der Rückenmarknerv wird visualisiert, ohne ligiert zu werden. Diese Tiere werden ebenfalls auf mechanische Allodynie getestet und sollten keine Reaktion bis mehr als 15 g Kraft, ausgeübt auf die ipsilaterale Pfote, zeigen. Die Ergebnisse des Tests werden ausgedrückt als Prozent des maximalen möglichen Effekts (% MPE), berechnet als der PWT vom Zeitpunkt der Testung minus dem Basislinien-PWT, dividiert durch den maximalen PWT (15 g) minus dem Basislinien-PWT mal 100.
Die Verbindungen mit Formel (I) und Formel (II) werden auf Aktivität gegen neuropathischen Schmerz getestet, indem sie in Wasser bzw. Hydroxypropylmethylcellulose gelöst oder suspendiert werden. Postoperative Tiere zwischen 14 bis 42 Tage werden vor der Dosierung über Nacht gefastet. Tiere werden oral dosiert, und Dosierungsvolumen werden auf einer Basis von 4 ml/kg berechnet. Die eingesetzte Screeningdosis beträgt 30 mg/kg.

Claims

Verbindung von Formel (I) und Formel (II):
worin A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Aryl, Aryl(C_1-4)alkyl, Amino (fakultativ substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Amino(C_1-4)alkyl (wobei Amino fakultativ mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Halogen, Tri(halo)C_1-4-alkyl, Tri(halo)C_1-4-alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Cyano und Nitro; R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; R⁴ unabhängig Wasserstoff ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; und m 2 ist; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Phenyl ist, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Phenyl, Phenyl(C_1-4)alkyl, Amino (fakultativ substituiert mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), Amino(C_1-4)alkyl (wobei Amino fakultativ mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl), C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Halogen, Trifluor-C_1-4-alkyl, Trifluor-C_1-4-alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Cyano und Nitro.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Phenyl ist, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substiuenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Amino, N-(C_1-3-Alkyl)amino, N,N-Di(C_1-3-alkyl)amino, Amino(C_1-3)alkyl, N-(C_1-3-Alkyl)amino(C_1-3)alkyl, N,N-Di(C_1-3-alkyl)amino(C_1-3)alkyl, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, n-Butylthio, i-Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, i-Butylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, i-Butylsulfonyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und Hydroxypropyl.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A Phenyl ist, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Chlor und Fluor.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Propyl.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-(3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinyl)-1-[5-(4-fluorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]- ethanon; 1-(5-Benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-2-(3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinyl)-ethanon; und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
worin R², R³, R⁴ und R⁵ abhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus R², R³ R⁴ R⁵ H, H 6-H, 7-H F; H, H 6-H, 7-H H;

und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, die angepaßt ist, um eine Dosis von 0,01 mg/Tag bis 12.000 mg/Tag bereitzustellen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Behandlung einer Krankheit des zentralen Nervensystems, wie etwa zur Verwendung als ein Antikrampfmittel, Antiepileptikum, neuroprotektives Mittel, muskelentspannendes Mittel oder Mittel zur Behandlung von neuropathischem Schmerz, zum Beispiel zur Behandlung von Epilepsie.